iskemik inmede akılcı ilaç kullanımı

İSKEMİK İNMEDE AKILCI İLAÇ KULLANIMI
Prof. Dr. Nilda Turgut
Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Nöroloji AD, Tekirdağ
İnme geçiren hastalarda
inme rekürensi, MI ve vasküler ölüm riski yüksektir.
Bu olaylardan korunma inmeyi takiben hemen başlamalıdır.
Çünkü bu olaylar inmeyi takiben erken dönemde gelişebilir.
Rekürren inme
mortalite ve özürlülükte artışa,
kognitif bozulmaya
neden olmaktadır.
İnmenin akut dönemdeki bakımına yönelik gelişmelere rağmen,
primer ve sekonder korunma
inme yükünü azaltmada
en iyi yaklaşımdır.
Vasküler risk faktör kontrolü
iskemik ve hemorajik inmelerde
primer ve sekonder korunmanın
en önemli basamağıdır.
The INTERSTROKE case-control study
32 ülke, 26,919 katılımcı
(10,388 iskemik, 3059 hemorajik inme)
10 modifiye edilebilen risk faktörü belirlendi:
Hipertansiyon, sigara, diabetes mellitus, fizik aktivite,
diyet, psikososyal faktörler, abdominal obezite,
alkol, kardiak nedenler, apolipoproteinler
AHA/ASA guidelines
(American Heart Association/American Stroke Association)
İskemik inmeden sonra sekonder korumada
Kan basıncının 140/90 mmHg’nın altına düşürülmesini önermektedir.
• Ciddi bilateral karotis stenozu olan hastalarda tansiyonun düşürülmesi
inme riskini arttırabilir.
• Tansiyon hızlı düşürülmemeli, sistolik TA 130–150 mmHg arasında tutulmalıdır.
• Laküner inmesi olanlarda, sistolik TA 130 mmHg altında tutulmalıdır.
Sigara ilk inme için major risk faktörü
Yaşlılarda inme rekürrens riskini arttırmakta.
İnme / GİA geçirenlerin sigarayı bırakmaları önerilir.
❖Diabetes mellitus iskemik inme risk faktörlerinden.
❖Yoğun glisemik kontrol (HbA1c % 6 dan düşük, plazma açlık glikozu 6 mmol/L den
düşük, yüksek dozda tedavi) inme riskini standart tedaviye kıyasla azaltmıyor.
❖Sadece VKİ > 30 un üzerinde olanlar iyi.
❖Hatta hipoglisemiye neden oluyor.
AHA/ASA guidelines
American Diabetes Association guidelines
HbA1c % 7
AHA/ASA guidelines
Fizik inaktivite primer inme riskini artırmakta.
Haftada 3-4 gün, orta derecede, en az 40 dk aerobik aktivite
AHA/ASA guidelines
İnme / GİA olan hastalarda Akdeniz tipi diyet,
Tuz kısıtlaması (günde 2.4 gr’ dan az) önerilmekte.
AHA/SA guidelines
GİA, iskemik ya da kanayıcı inme
geçiren alkol bağımlısı hastalar
alkol tüketimini kesmeli veya azaltmalılar.
The Cholesterol treatment trialists' collaboration
• LDL kolesterolün statinler ile düşürülmesi majör vasküler olay riskini azaltır.
• SPARCL (Stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels):
• LDL düzeyinin 100 mg/dL’nin altına düşmesi sekonder inme korunmasında önemli
• 80 mg atorvastatin plaseboya kıyasla inme rekürrensini %16, majör
kardiyovasküler olay riskini %20 azaltmaktadır.
AHA/ASA guidelines
Treat Stroke to Target (TST) study
• İnme veya GİA geçirenlerde inme ve kardiyovasküler olay riskini
azaltmada statin kullanımını önermektedir.
• LDL düzeyi 100 mg/dL’nin altında olmalı.
İSKEMİK İNME VE GEÇİCİ İSKEMİK ATAK
❖İnme etyolojik açıdan heterojen bir hastalıktır.
❖İskemik inmelerde temelde etyolojide 3 faktör vardır:
Geniş arter aterosklerozu,
Küçük damar hastalığı
Kardiak embolism
Her biri kabaca %20-30’luk dilimden oluşur.
GENİŞ ARTER ATEROSKLEROZU
❖Sekonder koruma
❖Risk faktörü kontrolü
❖Antitrombotik tedavi
ANTİTROMBOTİK TEDAVİ
ANTİPLATELET TEDAVİ
❖Arteriyel kaynaklı iskemik inmelerde kull.
❖Arteriyel kaynak
❖ Geniş arter aterosklerozu
❖ Küçük damar hastalığı.
ANTİTROMBOTİK TEDAVİ
ANTİPLATELET TEDAVİ
❖Aspirin
❖İnme / GİA geçirmiş 6170 hasta meta-analizi;
❖Yıllık ciddi vasküler olayda %17 azalma
❖Koroner olaylarda %21 azalma
❖İnmede %17 azalma
*Hemorajik inmede ve majör intrakraniyal kanamada
artışa rağmen
❖Meta-analiz
❖GİA /iskemik inme geçirenlerde aspirinin erken dönemdeki etkisi
❖Aspirin 6 haftalık rekürren inme riskini % 60 azaltmış.
❖Ağır / fatal iskemik inme riskini % 70 azaltmış.
(dozdan, hasta karakteristiğinden, etyolojiden bağımsız)
Aspirinin etkisi uzun süre kullanımda azalmakta
12 hafta içinde
aspirin + dipridamol kompleksinin
tek başına aspirine oranla
rekürren iskemik inmeye etkisi yok
ama
daha sonra etkili
❖MI, iskemik inme veya periferik arter hastalığı olan hastalarda
klopidogrel (75 mg), aspirin (325 mg) ile karşılaştırıldı.
❖Klopidogrel ile majör vasküler olay rölatif risk azalması % 8.7 (Absolute azalma
yılda 1000 de 5)
❖İskemik inme alt grubunda klopidorel ile anlamlılığa ulaşmayan iyilik var.
❖Kanama riski her iki ilaç için de aynı.
❖Üst GİS olayları aspirin ile daha fazla, döküntü ve diare klopidogrel ile daha
fazla.
❖Randomize kontrollü çalışma meta analizi
❖ Arteriyel inme/ GİA geçiren 8622 hasta,
❖ Aspirin-dipridamol kombinasyonu, tek başına aspirin alanlara oranla inme
rekürrensinde %17 rölatif risk azalmasına neden oldu.
❖ Aspirin-dipridamol, klopidogrel ile karşılaştırıldığında iki tedavi
arasında inme rekürrensi bakımından fark yok.
❖Aspirin-klopidogrel kombinasyonu, aspirin ya da klopidogrel tek başına kullanımı
ile kıyaslandığında orta vadede inme ve vasküler olay riskini azaltmıyor.
❖Aspirin-klopidogrel kombinasyonu ciddi / yaşamı tehdit eden kanama riskini
arttırıyor.
❖Minör inme (NIHSS < 4 ) ya da GİA geçiren Çinli hastalarda 3 hafta süreyle aspirin
(75 mg/gün) ve klopidogrel (1. gün 300 mg sonra günde 75 mg) kombinasyonu
erken inme rekürrensinde tek başına aspirine kıyasla daha etkili.
❖Bu bulgu 8 randomize çalışmanın meta analizi ile desteklenmiştir.
❖3 ay ikili antiplatelet tedavi
❖Aspirin ve klopidogrel kombinasyonu inme rekürrensini azltmıştır.
❖Hemorajik inme riski artmamıştır.
❖1 yıl kombine tedavi
❖inme rekürrensini azaltmamıştır.
❖Hemorajik inme artmıştır.
AHA/ASA guidelines
• Aspirin monoterapi (50– 325 mg/d),
• Klopidogrel (75 mg/d) monoterapi,
• Aspirin (25 mg)- dipridamol (200 mg günde 2 kez) kombinasyonu
• Hepsi arteriyel iskemik inme/GİA da sekonder korumada kabul görmekte
• Diğer hastalıklara, tolerabiliteye, maaliyete göre karar verilir.
• Aspirin-Klopidogrel kombinasyonu
• Minör iskemik inme/GİA dan sonra 24 saat içinde başlanır, 21 gün
kombine kullanılır.
• Stent, KAH gibi durumlar haricinde uzun süreli kombine kullanılmaz.
Aspirin altında iskemik inme/GİA geçirenlerde
aspirin dozunun arttırılmasının
ek fayda sağladığını gösteren çalışma yok.
Antiplatelet tedavi ile iyi komplians sağlanan hasta
rekürren iskemik inme geçirdiğinde,
platelet fonksiyonları test edilir
yetersiz platelet fonksiyon inhibisyonu varsa
doz modifiye edilir, ya da ilaç değişimi yapılır.
ORAL ANTİKOAGULANLAR
❖Arteriyel iskemik inmelerde sekonder korumada Vitamin-K
antagonistleri (VKA) ve aspirin karşılaştırmalı çalışmalar
❖Anlamlı etkinlik farkı saptanmamış.
❖VKA grubunda kanama komplikasyonu belirgin yüksek bulunmuş.
❖Arteriyel iskemik inmelerde sekonder korumada Vitamin-K
antagonisti endikasyonu yoktur.
Ekstrakraniyal Karotis Hastalığı
❖ Ateroskleroza bağlı ekstrakraniyal karotis stenozu tüm inme/ GİA’ların
%15’ini oluşturur.
❖ Meta-analiz
❖Karotis arter stenozuna bağlı olarak 6 ay içinde ağır olmayan inme /
GİA geçiren hastalarda KEA ye medikal tedavi eklenmesi ipsilateral
inme riskini azaltır.
Ekstrakraniyal Karotis Hastalığı
• % 70-99 darlığı olanlar
• İpsilateral inme veya prosedural inme veya cerrahiden sonraki 30 gün içinde
ölüm bakımından KEA den en çok fayda gören grup
• %50-69 darlığı olanlarda
• KEA sınırda fayda (% 4.6, P = 0 04).
• %30-49 darlığı olanlarda
• KEA etkisi yok
• %30’dan az darlığı olanlarda
• KEA zararlı
Ekstrakraniyal Karotis Hastalığı
• near-occlusion
• 2 yılda fayda var.
• 5 yılda fayda yok
• ECST ve NASCET çalışmalarına göre fayda
• Erkeklerde,
• 75 yaş ve üzeri olanlarda,
• iskemik olayı takiben 2 hafta içinde cerrahi yapılanlarda en fazla.
❖Karotis stentleme daha az invaziv
❖Ancak aterosklerotik materyel kalkmıyor.
❖Plak fragmanları kopabilir ve embolik inme gelişebilir.
• 7572 hasta içeren meta-analiz
• Semptomatik ve asemptomatik karotis stenozu
• Stent ile KEA’den daha fazla periprosedural inme / ölüm var.
• Stentte periprosedural MI ve lokal komplikasyonlar daha az.
• 10 yıllık takip boyunca geç ipsilateral inme rekürrensini önleme
her iki prosedürde de aynı.
• Restenoz her iki preosedürde de aynı.
The Carotid stenosis trialists' collaboration
• Yaşın; stent yapılanlarda periprosedural risk üzerine güçlü etkisi var
• 60 yaş altına kıyasla, 70 yaş üzerinde 4 kat daha fazla.
• Yaş; KEA periprosedural risk üzerine daha az etkide bulunuyor.
• Her iki prosedürde yaş postprosedural riske etkisiz.
• 70 yaş ve üzeri hastalarda KEA, stentten üstün
• Başlangıçta BBT veya MR da beyaz cevher hasarı arttıkça stent
sonrası prosedural inme riskindeki artışla ilişkili bulunmuş.
AHA/ASA guidelines
• KEA
• Peri- operativ morbidite ve mortalite riski < 6% olan merkezde.
• Son 6 ay içinde GİA/iskemik inme geçiren,
• İpsilateral ağır (70%–99%) karotis stenozu olanlara önerilir.
AHA/ASA guidelines
• KEA
•
•
•
•
Peri- operativ morbidite ve mortalite riski < 6% olan merkezde
Yakın zamanda GIA/iskemik inme geçiren
İpsilateral orta derecede (50%–69%) karotis stenozu olanlarda
Yaşa, cinse, komorbiditeye göre.
AHA/ASA guidelines
• KEA ve stent % 50’den az darlığı olanlara önerilmez.
• 2 hafta içinde yapılmalı
• Hasta 70 yaş altında ise, anatomik, medikal ve cerrahi risk artıyorsa,
radyasyona bağlı stenoz varsa, KEA sonrası restenoz varsa stent KEA ye
alternatif.
İNTRAKRANİAL ATEROSKLEROZ
❖ Önemli inme sebebi, rekürren inme riski fazla.
❖ WASID (Warfarin- aspirin symptomatic intracranial disease)
İnme / GİA 569 hasta
% 50-99 intrakraniyal MCA, İCA, VA, BA darlığı olanlar
Warfarinin (INR 2–3) aspirine (1300 mg/gün) üstünlüğü yok.
❖Yüksek ölüm oranları ve warfarin kolunda majör kanama nedeni ile erken
durduruldu.
İNTRAKRANİAL ATEROSKLEROZ
• Ortalama 1.8 yıl sonra primer sonlanma (iskemik inme, beyin kanaması,
vasküler ölüm)
• her iki tedavi grubunda da % 22 hastada oldu.
• 2 yıl sonra stenotik arter alanında inme
• aspirin kolunda %15, warfarin kolunda %13 bulundu.
• %70 ve daha fazla darlığı olan hastalarda stenotik arter alanında inme riski
(1 yılda %18), %50-69 darlığı olana göre daha fazla (yılda %7-8 )
SAMMPRIS
Stenting and aggressive medical management for
preventing recurrent stroke in intracranial stenosis
çalışması
❖GİA/İnme geçiren 451 hasta
❖Majör intrakranial arterde %70-99 aterosklerotik darlık
❖Agresif medikal tedavi (aspirin 325 mg/gün ve klopidogrel 75 mg/gün 90 gün, sonra
sadece aspirin, sistolik kan basıncı < 140 mmHg, LDL < 0.7 g/L, yaşam şekli değişimi)
Wingspan stent uygulamasına göre üstün.
❖30. günde ölüm / majör inme
❖Stent %15, medikal %6
❖Çalışma erken sonlandırıldı.
❖ Ortalama 32 ay sonra primer sonlanma (ilk 30 günde inme/ölüm, 30
günden sonra aynı arter sulama alanında inme, revaskülarizasyondan
sonraki 30 gün içinde inme/ölüm)
❖Medikal %15, stent %23 (P = 0.025).
❖Stent grubunda
❖İnme (P = 0.0468)
❖Majör kanama (P = 0.0009)
medikal gruba kıyasla daha fazla.
AHA/ASA guidelines
❖Majör intrakraniyal arterde %70-99 darlığı olan, inme/GİA geçirenlerde
❖90 gün Klopidogrel 75 mg + aspirin önerilir
❖Wingspan stent sistemi, inme / GİA esnasında antitrombotik ajan
kullanan hastalar da dahil olmak üzere başlangıç tedavisi olarak
önerilmez.
AHA/ASA guidelines
❖İnme/GİA geçiren, majör intrakranial arterde orta derecede
(50%–69%) darlığı olanlarda
❖Anjiyoplasti, stent önerilmez.
EKSTRAKRANİYAL VERTEBROBAZİLER HASTALIK
❖Posterior sirkülasyon inmelerinin % 9 - 35’i.
❖İnme mekanizması tromboembolizm ya da hemodinamik.
❖Tedavi
❖ Medikal
❖ Endovasküler
❖ Cerrahi revaskülarizasyon (vertebral EA, vertebral arter transpozisyonu)
EKSTRAKRANİYAL VERTEBROBAZİLER HASTALIK
❖ VAST  GİA, minör inme geçiren, en az %50 intrakraniyal ya da
ekstrakraniyal stenozu olan 115 hasta
❖Medikal tedavi
 30 gün sonra % 2 vasküler ölüm, MI, inme
❖Medikal tedavi + stent  30 gün sonra % 5 vasküler ölüm, MI, inme
❖ 3 yıl sonra semptomatik VA sulama alanında inme
❖ Medikal tedavi
%7
❖ Medikal tedavi + stent  % 12
VIST
Vertebral artery ischemic stenting trial
European Stroke Organization Congress Mayıs 2016
❖182 hasta, %50’den fazla VA stenozuna bağlı iskemik inme/GİA
❖Stent + medikal tedavi veya medikal tedavi sadece
❖Stent
 İzlem sırasında 5 inme
❖Medikal  İzlem sırasında 12 inme (HR 0.40).
❖AHA/ASA guidelines
❖Optimal medikal tedaviye rağmen ekstrakranial VA stenozu ve semptomu
olanlarda.
stent veya açık cerrahi yapılabilir.
AORTİK ARK ATEROMU
❖ Yüksek inme riski var.
❖ Fransız çalışması 4 mm kalınlığında aortik ark plağı olanda rekürren
infarkt rölatif risk 3.8
❖ ARCH (Aortic arch related cerebral hazard) çalışması
❖ 4 mm’den kalın torakal aortada plağı olan iskemik inme/TİA, periferik
embolizmi olan hastalarda vasküler olaylar riski bakımından warfarin ve
dual antiplatelet (klopidogrel ve aspirin) arasında fark yok.
AORTİK ARK ATEROMU
❖Ortalama 3.4 yıl sonra, primer sonlanma (serebral infarkt, MI, periferik
embolizm, vasküler ölüm, intrakraniyal kanama)
❖ dual antiplatelette %7.6,
❖ warfarinde
%11.3
p=0.2
❖ 5 mm ve mobil elementi olan ateromlarda mortalite ve intraoperatif inme
çok fazla Cerrahi (endarterektomi) önerilmez.
❖ AHA/ASA guidelines Tekli antiplatelet ve statin
KÜÇÜK DAMAR HASTALIĞI
❖ Küçük damar hastalığına bağlı iskemik inmelerin sekonder
koruması
❖ Vasküler risk faktörlerinin kontrolü
❖ Tekli antiplatelet tedavi.
Küçük Damar Hastalığı
SPS3
(Secondary prevention of small subcortical stroke)
❖ Aspirin 325 mg’a, klopidogrel 75 mg/gün eklenmesi, tek başına aspirin
verilmesine kıyasla rekürren inmeyi azaltmamış.
❖ Major hemoraji ve ölüm riski artmış.
❖ Sistolik kan basıncı < 130 mmHg olmalı
KARDİYAK SEBEPLER
❖İskemik inmelerin %20 kadarı kardiyoembolizme bağlı.
❖Kardiyoemboli kaynağı kardiyopatiye göre değişkenlik gösterir.
❖Sekonder koruma altta yatan kardiyopatiye göre değişir.
ANTITROMBOTIK TEDAVİ
Oral Antikoagulanlar
❖ Vitamin K antagonistleri (VKA)
❖Yüksek etkinlik var, ama kanama komplikasyonu fazla.
❖Doz ayarı ve sık takip gerektirir (INR 2-3)
❖Vitamin K antagonisti olmayan oral antikoagulanlar
❖ Etki hızlı başlar
❖ Diyetteki K vitamini düzeyinden etkilenmez.
❖ İlaç etkileşimi az
❖ Sabit doz
❖ Ancak dabigatran (Idarucizumab ) dışında spesifik antidot yok
❖ Diğer antidotlar (andexanet alfa, against factor Xa inhibitors, ve
aripazine)
araştırma safhasında
Antiplatelet Tedavi
• Kardiyoembolizm riski düşük olan kardiyopatilerde kullanılır.
• Emboli riski çok yüksek olan mekanik kapağı olan hastalarda, ya da iki
ilacın mutlaka kullanılması gereken durumlarda (AF+MI) VKA lerine aspirin
ilavesi yapılabilir.
• Ancak intraserebral kanama riski yüksek.
❖AF si olan ve KAH stabil olanlarda
❖ Oral antikoagulan monoterapi
❖Akut koroner sendrom tedavisi alan, koroner stent takılan
hastalarda kısa süreli üçlü tedavi
❖ Oral antikoagulan, klopidogrel, aspirin
Atriyal Fibrilasyon
• AF tüm iskemik inmelerin %20 sinden, tüm kardiyo embolik inmelerin %50
sinden sorumlu.
• 80 yaş üzeri kişilerde AF ile ilişkili inme %45
• VKA’leri AF li hastaların 2/3 ünde inmeyi önler
Atriyal Fibrilasyon
• İnme risk azalması primer ve sekonder korumalarda aynı.
• Ancak absolü risk azalması sekonder korumada primer korumadan daha
fazla.
• Çünkü tedavi almayan hastalarda inme rekürrens riski (yılda %12), ilk kez
inme geçirme riskinden daha fazla (yılda % 4.5).
❖VKA leri
❖Aspirinden ve
❖Aspirin + klopidogrel kombinasyonundan üstün.
Non-VKA oral antikoagulanlarda, VKA kıyasla
risk- fayda profili
(inme, intrakraniyal kanama, mortalite, majör kanama).
daha iyi
Fakat GİS kanaması daha fazla.
AHA/ASA guideline
OAK alamayanlar:
Aspirin tek başına ya da apirin klopidogrel kombinasyonu
PATENT FORAMEN OVALE
❖Genel popülasyonda %25
❖Özellikle genç hastalarda olmak üzere PFO ve kriptojenik iskemik inme
arasında ilişki gösterilmiş.
❖ Paradoks emboli
❖ Paroksismal AF
❖ PFO tünelinde oluşan trombüsten veya atrial septal anevrizmadan direk
embolizasyon.
❖PFO 55 yaş altında kriptojenik inmelerin %50 sebebi.
❖Hasta ne kadar gençse ve aterosklerotik risk faktörü yoksa o kadar PFO
ile ilişkili inme ihtimali fazla.
• PFO ye bağlı kriptojenik inmede sekonder korumada antiplatelet tedavi, OAK,
PFO nin cerrahi kapatılması var.
• Antiplatelet ilaçlar İyi tolere edilir ve inme rekürrensini azaltır.
• PFO ile ilgili inmede sorumlu iki mekanizma olan DVT’yi ve kalpte trombüs
oluşumunu önlemede OAK lar antiplatelet tedaviden üstün.
• PFO kapatılması
• İnmeden sorumlu değilse yapılmaz.
• Kardiak perforasyon, tamponad, hava embolisi, cihaz embolizasyonu, aritmi,
trombüs formasyonu, cihazda trombüs oluşumu.
❖Şant kapatılması garanti değil 6 ay sonra %15-20 hastada rezidüel şant
kalabilir.
❖Cerrahi ya da OAK antiplateletten üstün değil
❖AAN PFO ya bağlı kriptojenik inmede OAK endikasyonu yoksa
antiplatelet.
❖Cerrahi rutin değil, ancak medikal tedaviye rağmen rekürren inme
geçirenlerde önerilir.
SERVİKAL ARTER DİSSEKSİYONU
AHA/ASA guidelines
❖Ekstrakraniyal karotis veya vertebral arter disseksiyonuna bağlı
GİA/İskemik inme geçiren hastalarda en az 3-6 ay antitrombotik tedavi
(antiplatelet ya da antikoagulan) önerilir.
❖Medikal tedaviye rağmen rekürren inme gelişirse endovasküler tedavi.
Antifosfolipid antikor saptananlarda
Antifosfolipid sendrom kriterlerini
sağlıyorsa
 antikoagulan
sağlamıyorsa  antiplatelet
KRİPTOJENİK İNME
• İskemik inme geçirenlerin %10-40’ında detaylı araştırmaya rağmen
etyolojik faktör tespit edilemez.
KRİPTOJENİK İNME
• ESUS (embolic stroke of undetermined source )
• Laküner infarkt,
• En az %50 darlık yapan ekstrakraniyal veye intrakraniyal aterosklerotik
stenoza bağlı iskemi,
• AF,
• Arterit, disseksiyon, migren/vazospazm, ilaç abuse)
dışlanmalı
KRİPTOJENİK İNME
• Sekonder korumada; vasküler risk faktörlerinin kontrolü ve aspirin önerilir.