tumer patoloji konu kitabı 5. baskı- 2009

TUMER
PATOLOJİ KONU KİTABI
5. BASKI- 2009
1
HÜCRE
Mikroorganizmalar selüler ve aselüler olarak iki ana gruba ayrılır. Selüler organizmaların temel
özelliği rep-likasyon ve yaşam için gerekli bütün biyolojik yapılara sahip olmalarıdır.
Selüler organizmalar prokaryotik ve ökaryotik olarak iki alt gruba ayrılır.
Prokaryotik hücre: Tipik özellikleri sitoplazma içinde genetik materyali ayıran bir nükleer zarfın
bulunmamasıdır (nükleus membranı bulunmaz).
Sitoplazmada membran ile çevrili organeller de genellikle yoktur; ayrıca hücre membranı dışında
hücre duvarı bulunabilir. En iyi örnek bakterilerdir.
Ökaryotik hücre: Genellikle daha büyük hücreler olup, karakteristik olarak nükleer zarfa sahiptirler
ve DNA’ya bağlı histon proteinleri içerir (nükleus bulunur). Sitoplazmada membran ile çevrili
organeller bulunur. Mantarlar, protozoalar, helmintler ve insan hücresi örnek olarak verilebilir.
Hücrenin kapladığı bütün alana protoplazma adı verilir, iki kısımdan oluşur; karyoplazma (nükleus)
ve sitoplazma (nükleus dışı alanı).
Hücre Organelleri
1. Plazma membranı (hücre membranı)
Hücreyi çevre dünyadan ayıran, en dış komponent plazma membranıdır.
Lipid (fosfolipid ve kolesterol), protein ve bunlara bağlanan oligosakkaridlerden oluşur, yarıgeçirgendir.
Membranı oluşturan fosfolipidler içinde en büyük kısmı oluşturan fosfatidilkolin (lesitin) ve ikinci
sırada fosfatidiletanolamindir (sefalin) ve bunlar membranın hidrofilik kısmını meydana getirirler.
Kolesterol ve yağ asidi zincirleri ise hidrofobik karakterdeki alanı oluşturur.
Hücre membranında bulunan taşıyıcı proteinler ATP harcayarak (aktif transport) gerekli maddelerin
dış ortamdan sitoplazma içine taşınmasını sağlarlar.
Taşıma elektrokimyasal konsantrasyon gradyanına ters ise aktif, aynı yönde ise pasif transport olarak
bilinir. Na+-K+ pompası primer aktif transportun bir örneğidir.
Hücre içine madde alınımı ayrıca endositoz, pinositoz (küçük moleküller ve su) ve fagositoz (büyük
mole-kül-ler) ile de gerçekleşir.
Hücre membranı sinyal ileti moleküllerini taşır; protein yapıda hormonlar, lokal kimyasal mediyatörler
(iltihabın parakrin medyatörleri gibi) ve nörotrans-mitter-ler (asetilkolin gibi) gibi bazı moleküller
hidrofilik olup hücreye penetre olamazlar.
Bunlar hücre membranındaki bir reseptör üzerinden etkilerini gösterirler. Aksine steroid hormonlar
(hidrofo-bik moleküller), D vitamini, NO, tiroid hormonları (çok küçük molekül) lipid bariyerleri
geçebilirler ve reseptörleri sitoplazmada ya da nükleus membranında bulunur.
2. Mitokondri
DNA’ya sahip, oksidatif fosforilasyon ve yağ asidi zincirlerini uzatabilen, temel işlevi ATP üretmek
olan çift membranlı bir organeldir.
Hücrede metabolik aktivitenin fazla olduğu bölgelerde daha yoğundur. Örneğin siliyalı hücrelerin
apikal bölgeleri, spermatozoanın orta bölgesi ve iyon transferi yapan hücrelerin tabanı gibi.
2
Fonksiyonu için gerekli enzimlerin bir kısmını kendi DNA’sı ile üretebildiğinden “otonom organel”
olarak da adlandırılır.
Kimyasal enerjiyi hücrenin kullanabileceği enerjiye çevirir (özellikle oksijenden ATP üretimi). Trisitrik
asit siklusu enzimleri mitokondri matriksinde bulunur.
Mitokondiler ayrıca steroid biyosentezi, yağ asidi oksi-dasyonu ve nükleik asit sentezi yapabilirler. M
ito kon d riya I DNA mitokondride kullanılan 13 ayrı protein kodlar (yaklaşık 16.5 kb uzunlukta) ve
intron içermez; intron içermemesi nedeni ile nükleer DNA’ya göre on kat fazla mutasyona maruz
kalır. Mitokondri gen mutasyonları yaşam boyu kişide birikir ve yaşlanmada rol oynayan
faktörlerdendir.
Mitokondrial DNA mutasyonlarına uyan fenotipler
Sensoriyonöral sağırlık
Optik atrofi
Genç yaş inmeleri (felçleri)
Miyopatiler
Kardiyomiyopatiler ve kalp ileti bozuklukları
Diabetes mellitus
Kronik progressif eksternal oftalmopleji
Laktik asidoz
Pigmentli retinopatiHücrenin hipertrofisinde hücredeki mitokondri sayısı artar, atrofide azalır. Mitokondri-ler farklı
patolojik durumlarda aşırı derecede büyüyebilirler (megamitokondri).
Megamitokondri izlenen hastalıklar: Farklı beslenme bozuklukları, Reye sendromu, alkolik karaciğer
hastalıkları, iskelet kasının metabolik hastalıkları, mito-kondriyal myopatiler.
Hücrede çok sayıda mitokondri varlığı HE (hematoksi-len + eosin) ile sitoplazmada koyu kırmızı görünüme
neden olur. Mitokondriden zengin hücreler (onkositik hücre) bu nedenle eozinofilik görülürler; tiroidin Hurt-hle
hücreleri ve hepatositler buna örnektir. Onkositik hücrelerin tümörü onkositom olarak adlandırılır. Bu tümörlerde
hücrede çok sayıda büyük mitokondri bulunur; bu nedenle tümörün hücreleri dikkat çekici derecede eozinofiliktir.
Onkositom insanda pek çok dokuda saptanabilir, benign karakterde tümörlerdir ve en sık böbrekte izlenir.
Mitokondriyal miyopatiler: Genellikle mitokondriyal DNA mutasyonlarından kaynaklanan mitokondriyal
metabolizma bozuklukları olup, hücrede ATP üretiminde bozukluk, megamitokondri ve anormal krista-lar
oluşumu ile karakterizedirler. İnsanda oksidatif fosforilasyonun beyin, kas, kalp, karaciğer, böbrek ve pankreas
adacıklarında birincil enerji kaynağı olması nedeniyle mitokondriyal gen hastalıkları öncelikle bu organları etkiler.
Sperm zigota mitokondri taşımadığı için, zigotun mitokondrileri daima anneden (ovumdan) çocuğa geçer.
Mitokondride enzimlerin fonksiyonel yerleşimi
Mitokondri dış
membran
Lipid sentezi
Yağ asidi
metabolizması
Mitokondri
iç
membran
Solunum
zinciri
Mitokondri
matriks
Mitokondri intermembranöz
boşluk
TCA siklü’sü
Nükleotid fosforilasyonu
(ADP — ATP gibi)
ATP üretimi
3
insanda hücre membranlarındaki reseptörlerin tipleri
Mekanizma
Hücre
membranında açık
ya da kapalı iyon
kanallarına bağımlı
reseptörler
Örnekler
a- Uyarıcı etkili transmitterlerin iyon kanal kapıları
• Nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChR)
• 5-Hidroksitriptamin (5-HT3) serotonin reseptörleri
• Glutamat reseptörleri
b- İnhibitör etkili transmitterlerin iyon kanal kapıları
• GABA reseptörü
• Glisin reseptörü
G-proteinine bağlı
reseptörler
acAMP
yolu b++
Ca
yolu
• Muskarinik ACh reseptörü (mAChR)
• Adrenerjik reseptörler
• Dopamin reseptörleri
• Pürinerjik reseptörler
• Metabotropik glutamat reseptörleri (mGluRs)
• GABAB reseptörleri
• TSH reseptörleri
• LH reseptörleri
• ACTH reseptörleri
• Glukagon reseptörleri
• Rodopsin reseptörleri
• Nöropeptit reseptörleri (vazopressin, anjiyotensin, bradikinin, nöropeptit Y,
nörotensin, opioid, oksitosin ve VIP reseptörleri)
Enzime bağımlı
reseptörler
• cGMP üreten
reseptörler
• Tirozinin
otofosforilasyon
u (tirozin kinaz
reseptörü)
• Tirozinin
fosforilasyonu (tirozin
kinaza eşlik eden
reseptör)
• Tirozinin
defosforilasyonu
(tirozin fosfataz
reseptörü)
• e-Serin-Treonin
fosforilasyonu (serintreonin kinaz
reseptörü)
Steroid hormon
(intrasellüler)
reseptörleri
• cGMP ile çalışan ANP (atriyal natriüretik faktör), NO
• Tirozin kinaz reseptörü ile çalışanlar (EGF, PDGF, FGF, NGF, VEGF,
insülin reseptör)
• Tirozin kinaza eşlik eden reseptör ile çalışanlar sitokin reseptörleri,
Büyüme hormonu reseptörleri, prolaktin reseptörleri, T ve B
lenfositlerindeki antijen spesifik reseptörler, IL-2 reseptörleri
• Tirozin fosfataz reseptörü ile çalışan CD45
• Serin-treonin kinaz reseptörü ile çalışanlar TGF-|3 reseptör
• Glukokortikoid reseptörleri
• Östrojen reseptörü
• Progesteron reseptörü
• Tiroid hormon reseptörü
• Retinoik asit reseptörü
• Vitamin D3 reseptörü
4
3. Ribozomlar
Hücre içinde protein sentezinin yapıldığı organellerdir Temelde hücrede üç tip ribozom bulunur:
• rRNA (ribozomun yapısında bulunan RNA, ribo-zomal RNA),
• mRNA (sentezlenecek proteini tanımlayan DNA’ dan alınan diziyi tanımlar, messenger RNA),
• tRNA (protein sentezi esnasında aminoasitleri tek tek taşıyan RNA, transfer RNA).
Aynı proteinin sentezinde bir arada çalışan ribozom grubuna polizom adı verilir.
Ribozomlar fosfat gruplarından zengin olduğundan HE boyası ile bazofilik boyanırlar. Ribozomların
biriktiği sitoplazmadaki bazofilik bölgelere, glandüler hücrelerde (sindirim sisteminde enzim üreten
hücrelerde olduğu gibi) ergostoplazm, nöronlarda Nissle cisimcikleri, diğer hücrelerde “bazofilik
cisim” adı verilir.
4. Endoplazmik Retikulum (ER)
insan hücresinde nükleus porları ER, ER ise golgi aparatı tarafından takip edilir ve golgi hücre membranı ile ilişkilidir. ER’da protein, lipid, karbonhidrat ve steroid sentezi yapılabilir.
iki alt tipi bulunur:
a- Granû’llü endoplazmik retikulum
Yüzeyinde ribozomlar (poliribozom) bulunan ER’u tanımlar. Temel görevi hücre için gerekli olan veya
hücre dışına salgılanacak olan proteinlerin sentezlen-mesidir.
Bunun yanı sıra glikoproteinlerin glikozilasyonu, fosfoli-pid sentezi ve polipeptidlerin
posttranslasyonel modifikasyonları da ER’da kısmen yapılır. Ribozomların ER yüzeyine tutunmasını
sağlayan “riboforin” adlı bir mem-bran proteinleri vardır (düz ER’da riboforin bulunmaz).
Pankreas asiner hücreleri (sindirim enzimleri üretimi), fibroblastlar (kollajen üretimi) ve plazma
hücreleri (immunglobulin üretimi) gibi protein sentezi yapan hücrelerde granüllü ER çok miktarda
saptanır.
b- Düz endoplazmik retikulum
Yüzeyinde ribozom bulunmayan ER’u tanımlar.
Karakteristik olarak üç tip hücrede düz ER bulunur
a- Adrenal korteks, Leydig, korpus luteum hücreleri gibi steroid hormon sentezleyen hücrelerde.
b- Karaciğerde oksidasyon, konjugasyon ve metilas-yonda rol alarak toksik maddelerin
detoksifikasyon veya nötralizasyonu buralarda sağlanır (karaciğerde sitok-rom P-450, düz
5
endoplazmik retikulum yerleşimlidir).
Ayrıca kolesterol biyosentezi, safra asiti sentezi ve glu-koz 6 fosfataz üzerinden karaciğerde
glikojenin yıkımında da rol alır.
c- Kas hücrelerinde sarkoplazmik retikulum adını alarak kontraksiyonu düzenleyen Ca++ iyonlarının
salınımını düzenler.
Hepatositlerde buzlu cam görünümünü oluşturan, HBsAg’nin, hepatositlerdeki düz endoplazmik
retiku-lumda aşırı derecede birikimidir.
5. Golgi Aparatı
Karbonhidratların sentezi, modifikasyonu ve kısa proteinlerin sentezini yapabilir.
Hücrede ER’u takip eder ve ER’da sentezlenen ürünlerin posttranslasyonel modifikasyonlarının
tamamlanmasını, paketlenmesini ve salınımlarının kontrolünü sağlar.
Golgi aparatı hücrenin sitoplazma membranı ile direkt ilişkilidir ve sentezinde (yenilenmesinde,
biçimlenmesinde) aktif rol alır.
Ayrıca hücrede üç önemli elemanın yapımında rol alır;
a- Golgiye ait mannoz 6-P reseptörü taşıyan parçalar geç endozom aşamasında ayrılarak, lizozomu
oluştururlar.
b- Klatrin reseptörü taşıyan parçalar ise sitoplazmik sekretuar granülleri oluştururlar.
c- Non-klatrin reseptörü taşıyan parçalar plazma mem-branına direkt olarak açılırlar ve farklı plazma
mem-bran proteinlerini oluştururlar.
Goblet hücrelerinde nükleus ile apikal sitoplazma arasında geniş alanlarda golgi aparatı bulunur. Bu
hücrelere kadeh görünümünü veren organel golgidir.
insanda goblet hücresi sindirim (en fazla kalın barsak) ve solunum sisteminde bulunur.
Fibroblastlarda kollajen tek amino asit zinciri olarak (a zincirleri) endoplazmik retikulumda üretilir,
ideal formu olan üçlü heliks yapısına ise golgide ulaşır.
Hücre içine, dışından madde alınması endositoz; hücre dışına madde atılımına ekzositoz adı verilir.
Endositozun üç temel tipi
Pinositoz: Küçük tanecikler (<150 nm) ve sıvı maddelerin hücre içine alınmasını tanımlar. Pinositik
vezikül olarak görülebilirler.
Reseptör ile ilişkili endositoz: LDL ve protein hormonlar gibi maddelerin hücre yüzeyinde
reseptörlerine bağlanmaları ve bu kompleksler aracılığı ile hücre içine alınmalarını tanımlar.
6
Fagositoz: Büyük moleküllerin (>250 nm) hücre içine alınmasını tanımlar.
Makrofaj ve polimorf nüveli lökositlerin, bakteriler, mantarlar, zedelenmiş hücreler ve gereksiz
ekstraselü-ler materyalleri hücrenin sitoplazmik uzantıları ile sararak hücre içine almalarını belirtir.
6. Lizozomlar
Membranla çevrili, hidrolitik enzimler içeren organel-ler olup sitoplazma içi sindirimde rol oynarlar.
Fagosi-tik görevi olan hücrelerde daha fazla lizozom bulunur.
Hücre dışından alınan materyalin sindirilmesine hete-rofaji denir. Burada primer lizozom, fagozom ile
birleşir ve sekonder lizozom oluşur fagolizozom (sekon-der lizozom), hücrede yabancı partiküllerin
sindiriminin gerçekleştiği yerdir.
Lizozomlarda bulunan bazı enzimler ve bunların substratları
Enzim
Ribonükleaz
Deoksiribonükleaz
Fosfataz
Glikosidaz
Aril sülfataz
Kollajenaz
Katepsinler
Substrat
RNA
DNA
Fosfat esterleri
Kompleks karbonhidratlar, glukozitler ve polisakkaritler
Sülfat esterleri
Proteinler
Proteinler
1. Hücre içi
elemanlarda
gerektiğinde lizozomlararacılığı ile yıkılır ve bu otofaji olarak
bilinir.Atrofinin tipik bir bulgusudur; atrofik hücrede otofajikvakuoller → otofagozom oluşumu izlenir.
Çizgili kasın atrofiye gidişi kas içi organellerin yıkımı (otofaji) ile karakterizedir (Brovvn -kahverengiatrofi).
2. Lizozomlar kimi zaman enzimlerini hücre dışına da salabilirler; sigara içen kişilerde akciğerde
maksimum irritasyonun geliştiği respiratuar bronşiyollerde nötro-fillerin nötral proteazlarını ortama
salarak elastik lifleri yıkmaları sonucu amfizem gelişimine yol açmaları buna bir örnektir.
3. Bazı kişilerde herediter temelli lizozomal enzim de-fektleri ile farklı makromolekû’llerin tam yıkımı
sağlanamaz; bu eritilemeyen ara ürünler lizozomlar içinde birikir.
Sonuçta hücrelerin lizozomları aşırı büyür ve hücreleri fonksiyon yapamaz hale getirir. Bu grup
7
hastalık lizozomal depo hastalıkları olarak bilinir; insanın en sık izlenen lizozomal depo hastalığı
Gaucher’dir
Depo hastalıkları
Hastalık
Detektif enzim
Birikim
Tay-Sachs
Heksozaminidaz-A
GM2 gangliosid (sfingolipidoz)
Nieman-Pick
Gaucher
Tip 2 glukojen
depo hastalığı
(Pompe)
Metakromatik
lökodistrofi
Hürler
Sfingomyelinidaz
(3-glukozidaz
a-1,4-glukozidaz
(lizozomal
glukozidaz)
Aril sü’fataz A
Sfingomyelin (Sülfatidoz)
Glukoserebrosid (Sülfatidoz)
Glikojen (glikojen depo hastalığı)
[-celi hastalığı
Fosfotransferaz
Sülfatid (Sülfatidoz)
a L- iduronidaz
Heparan sülfat, dermatan sülfat
(mukopolisakkaridoz)
Mukopolisakkarid, glikolipid (mukolipidoz)
7. Proteozomlar
Protein komplekslerinden oluşan küçük hücre içi organellerdir.
Temel fonksiyonları malforme (daha çok serbest oksijen radikal hasarı) ve/veya ubikuitin tarafından
işaretli proteinlerin hücre içi yıkımında rol alır.
Proteozomlar ubikuitin tarafından aktiflenen enzimler taşırlar.
Ubikuitin yapısı bozulmuş proteinlerin işaretlenmesi ve yıkılımını yönlendirir. Böylece onarılamayacak
hasarlı protein aminoasitlerine yıkılarak hücre tarafından tekrar kullanılır.
8. Peroksizomlar
Membranla çevrili 40 dan fazla oksidatif enzim içeren organellerdir.
Fonksiyonları uzun zincirli yağ asitlerinin beta oksidas-yon ile hücre içi yıkılmalarının
gerçekleştirilmesi, asetil KoA ve H202 (aşırı H202 katalaz enzimi tarafından yıkılır) üretimidir.
Karaciğerde safra asitlerinin hidroksilasyonunda da rol oynarlar.
insanda en sık izlenen peroksizomal hastalık X’e bağlı adrenolökodistrofidir. Bu hastalık
peroksizomlara çok uzun zincirli yağ asitlerinin transportunu sağlayan integral membran
proteinlerindeki defekt ile karakterizedir.
8
Bu yağ asitleri vücut sıvılarında birikir, sinir dokusunda birikir, myelin kılıfına zarar verir ve ağır
nörolojik bulgulara neden olur.
9. Zimojen Grandiler
Salgılanmak için depolanan, membranla çevrili, sindirim enzimlerinden oluşan sekretuar granü’lleri
tanımlar.
HÜCRENİN İSKELETİ
Sitoplazma matriksi içinde iskeleti oluşturan majör komponentler ince filaman (mikrofilament),
“interme-diate” filaman ve mikrotubû’llerdir.
Bu yapılar hücrenin yapısını, şeklini koruyup, sitoplazma içi ve hücre hareketlerinde rol oynarlar.
ince filamanlar
Aktin en güzel örnektir (4-6 nm boyutta). Aktinin glo-büler subüniti G-aktin, filamentöz subüniti Faktin olarak bilinir.
Aktin hücrede kontraksiyon oluşumunda sıklıkla miyo-zin ile birlikte çalışsa da a-aktinin, spektin,
fimbrin, fi-lamin, gelsolin, talin ile bir arada çalışabilir.
Aktin filamentleri hücrede integrin reseptörleri ile bağlantılı çalışırlar ve fokal adezyon kompleksinin
yapısına katılırlar.
İntermediate filamanlar
intermediate filamanlar beraberlerindeki proteinlerle bir arada hücrenin üç boyutlu çatısını oluştururlar
(8-14 nm boyutta).
Hücre tipleri genellikle köken aldıkları dokuya göre farklılık gösterirler.
Rutin patolojide intermediate filamentler, köken aldığı hücrenin belirlenemediği anaplastik tümörlerde
9
hücre kökeninin saptanmasında faydalanılır. Örneğin küçük yuvarlak hücreli bir çocukluk çağı tümörü
aktin ve/veya desmin pozitif ise rabdomyosarkom, malign indi-feransiye bir tümör keratin pozitifse
karsinom, vimen-tin pozitif ise sarkom olarak adlandırılır.
Mikrotubü’ller
Uzun, rijid, tubül görünümünde yapılardır. Hücrede hareketten sorumludur ve hücre içi yolları
oluştururlar.
Her mikrotubül 13 parelel protofilamandan oluşur; protofilamanlar ise heterodimer yapısındaki a ve
|3 tubulin ünitelerinden oluşur.
Heterodimerlerin polimerizasyonu için magnezyum ve GTP gereklidir.
Mikrotubüller organelerin hücre içi transportunda, sentriyol, bazal cisimcikler, kromozom
sentromerleri, siliya ve flajellanın oluşumunda rol oynar. Ortası 15 nm boşluk içerir ve protofilamentler
bunun çevresi ve 5 nm kalınlıkta bir çember oluşturacak şekilde dizilirler.
Tubû’lin heterodimerlerine bağlanan kolşisin ve podo-filotoksin mikrotubû’l oluşumunu bozar.
Vinblastin mikrotubülü depolimerize eder.
Siliya ve flajellanın hareketinde mikrotubü’lilişkili proteinin iki majör proteini dynein ve kinesin rol
oynar. Siliya ve flagella 2+9 yapısındaki mikrotubü’llerden yapılmışlardır ve bunları birleştiren yapıtaşı
dynein adlı bir proteindir.
Filamanlar
Filament
Keratin
(sitokeratin)
Hücre tipi
Epitelyal hücrelerde, saç ve
tırnakta
Fonksiyon
Hücrelerin iskeletini oluştururlar,
destek sağlarlar.
Tonofilament
Epitelyal hücre özellikle
skuamöz epitel
Desmozom ve
hemidesmozomların
Desmin
Bütün kas hücreleri
Vimentin
Mezenkimal
hücreler
(fibroblast,
lökosit,
Astrosit, schvvann ve
oligodendrogliyal hücre
Çizgili kasta Z disklerinden miyofibrillere
tutunur; düz kasta sitoplazmik
dansitelere tutunur.
Nükleer zarı çevreler, nükleer por
kompleksin sitoplazmik kısmı ile ilişkilidir.
Glial fibriller
asidik protein
(GFAP)
Nörofilaman
Nükleer laminler
A; B; C tipleri var
Glial hücre çatısını destekler
Nöronlar
Akson, dendrit çatısını oluşturur,
sitoplazmanın jel yapısını
Bütün hücrelerin
nükleusunda bulunur
Nükleer zarfın kontrol ve devamlılığını
sağlar, perinükleer kromatinin
organizasyonunu sağlar.
Hücrede hareketten sorumlu molekü’ler motorlar
Mikrotübül bazlı yapılar
Aktin bazlı yapılar
Konvansiyonel kinesin
Dyneinler
Miyozinler (l-IV)
Sentriyoller: Küçük silindirik yapılardır ve 9 adet üçlü mikrotubülden oluşur.
Siliyanın hareketsizliği, Kartegener’in immotil siliya sendromu olarak adlandırılır. Erkekte immotil
sper-matozoa (erkek infertilitesi), kronik respiratuvar enfeksiyon (bronşiyektazi) en tipik
10
bulgulardır.
Hücre sentrozomları oluşturarak mitotik aktivite süresince “spindle” ların formasyonunu sağlar.
HÜCRE NÜVESİ (NUKLEUS)
Hücrenin nüvesi nükleer zarf, kromatin, nükleolus ve nükleer matriksden oluşur. Kromatin nükleer
histon proteinlerine bağlı DNAdan oluşur.
Nükleer kromatin iki tür birikim gösterir. DNA interfaz süresince nükleus içinde kısmen dağınık olarak
bulunur ki bu görünüm kromatin olarak adlandırılır; mitoz süresince düzenli sıkıştırılmış formuna ise
kromozom adı verilir.
insan DNA’sı nükleus içine sığdırılabilmesi DNA ve his-tonlardan oluşan nükleozom adı verilen
birimlerle gerçekleşir.
Histonlar negatif yüklü DNA’ya tutunan pozitif yüklü amino asitlerden (özellikle lizin ve arginin) yapılan
basit proteinlerdir.
Heterokromatin
Kromatin granüllerinin kümelenmiş, yoğun halidir. HE (hematoksilen + eozin boyası) ile koyu renkte
görülür.
inaktif, protein sentezi düşük hücrede oluşur, sıklıkla nükleusun periferinde bulunur.
Ökromatin
Aktif transkripsiyonda, çoğalan hücrelerde izlenir. DNA’nın protein sentezi yönünde mRNA üretimi
için histonlarından ayrıldığını ve nükleusta HE ile boyanma-yan ve açık alanların varlığını tanımlar.
Nükleolus aktif proliferasyonlu hücrelerde daha belirgin ve çok sayıda bulunur. Kromozomda, mRNA
sentez alanına karşılık gelir, bu da hücrenin protein sentezini gösterir. HE ile eozinofilik boyanır.
Nüve zarfı iç ve dış olmak üzere iki yapraktan oluşur. Dış yaprak sitoplazma ile teması, iç yaprak
11
kromatinin sınırlanmasını sağlar. Fibröz lamina adlı proteinlerden yapılırlar (laminin A, B, C proteinleri
ana yapı taşıdır). Perinükleer sisterna sitoplazmadaki granüler ER ile temastadır.
Nükleer zarfta bulunan porlar iki yönlü nükleositoplaz-mik geçişte rol oynar.
insanda normal kromozom 2n=46 adettir, diploid olarak bilinir.
Matür ovum ve spermatazoada ise 1n=haploid =23 kromozom bulunur.
HÜCRE SİKLUSU:
iki ana dönem izlenir: 1) İnterfaz 2) Mitoz
1. İnterfazda, DNA replikasyonu oluşur (G0 + G-, + S+ G2) fazlarından oluşur.
G-, fazında bir önceki siklusda oluşan küçük yavru hücre normal boyutuna çıkar. RNA ve protein
sentezi yapılır (25 saat). S fazında DNA sentezlenir (8 saat). G2 fazında mitozda kullanılacak enerji
üretilir, mikro-tubüller sentezlenir. G2 + mitoz : 2.5-3 saat sürer.
2. Mitoz profaz, metafaz, anafaz ve telofaz olarak bilinen 4 aşamadan oluşur.
Profaz: Nükleer kromatin kıvrımlaşır, nüve zarfı sağlamdır.
Metafaz: Nükleer zarf ve nüve kaybolur, kromozomlar ayrışır ve dağılır, mikrotubüllere tutunur.
Anafaz: Oluşan kardeş kromatidler karşı kutuplara ilerler.
Telofaz: Oluşan yeni hücrelerin nüveleri görünür hale gelir. Kromozomlar yarı ayrışmış halini korur. Nükleol,
kromatin ve nükleer zarf yeniden oluşur.
Mayoz bölünme: Gametlerde izlenen özel bir bölünme tipidir. Kromozom sayısının diploidden
haploide inmesi ile karakterizedir.
iki aşamalı bir bölünmedir. Mayoz 1 (redüksiyonel -azaltma fazı), mayoz 2 (ekvatoriyel - eşitleme
fazı).
Mayoz 1 ‘in profazında kiasmata (“crossing över” alanları)’nın üst üste gelerek hazırlanması izlenir.
Anafaz esnasında ‘crossing över’ gerçekleşir.
Mayoz 1’de homolog kromozomların eşit ayrılmaları oluşmaz ise (kromozomda 24 ve 22 olarak
ayrılma izlenirse) bunun sonucunda çocukta trizomiler ve monozomiler gelişecektir.
Ekstraselü’ler matriks
Ekstraselü’ler matriksi oluşturan 5 komponent
• Kollajen (en fazla üretilen ekstraselüler protein)
• Elastik lifler (elastin)
• Yapısal glikoproteinler (fibronektin, laminin)
• Bazal membran
• Proteoglikanlar (glikosaminoglikan yada mukopo-lisakkaritler), ekstraselüler matriksin turgorundan
ve ekstraselüler matrikse giren çıkan maddelerin filtre edilmesinden sorumludur.
Proteoglikanlar: Bir makromolekül ailesi olup protein bir kor ve buna kovalent olarak tutunan
glukozami-no-glikanlardan oluşur.
Glukozaminoglikanlar (GAG ): Negatif yüklü, uzun, esnek olmayan, dallanmayan polisakkarid
yapıda, tekrarlayan çubuk tarzı zincirlerden oluşur ve yüksek miktarda su tutmakla karekterize
maddelerdir.
12
GAG
Tekrarlayan
birim
Süifath
amino
şeker
Hyaluronik asit
Glukuronat ve
Nasetilglukoza
min
Galaktoz ve
Nasetilglukoza
min
Glukoronat ve
Nasetilgalaktoza
min
Glukuronat ve
Nasetilglukoza
min
Glukuronat ve
Nasetilgalaktoza
min
Glukuronat ve
Nasetilgalaktoza
min
Glukuronat ve
Nasetilgalaktoza
min
Yok
Keratan sülfat
Heparan sülfat
Heparin
Kondroitin 4sülfat
Kondoroitin
6-sülfat
Dermatan sülfat
Protine
kovale
nt
bağlan
ma
Yok
Vücutta
lokalizasyon
Bütün konnektif
dokular,
sinovyal sıvı,
kartilaj, dermiş
Kartilaj, kornea,
intervertebral disk
Nasetil
gluko
zamin
N-asetil
galakto
zamin
Var
Var
Kan damarı, akciğer,
bazal lamina
Nasetil
gluko
zamin
N-asetil
galakto
zamin
Yok
Mast hücre
granülleri,
karaciğer,
akciğer, deri
Kartilaj, kemik,
kornea, kan damarı
N-asetil
galakto
zamin
Var
Kartilaj, vvharton jeli,
kan damarı
N-asetil
galakto
zamin
Var
Kalp kapakları, deri,
kan damarları
Var
Ekstraselüler matriks biri dışında bütün glukozaminog-likanlarda sülfatlanmıştır; sadece hyaluronik
asit sül-fatlı aminoşeker içermez.
Glukozaminoglikanların
(mukopolisakkaritler)
mukopolisakkaridozlar olarak bilinir
yapısal
bozukluğu
ile
giden
hastalıklar
Glikoproteinler
Ekstraselüler matrikste hücrelerin adeziv glikoprotein-leri (hücrelerin integrinleri ile bağlanırlar) ile
bağlanabilen birkaç farklı komponenti bulunan moleküllerdir.
Ana amaçları epitelyal hücrelerin integrinleri ile bağlanarak ekstraselüler matrikse tutunmalarını
sağlamaktır.
Fibronektin, laminin, enfaktin, tenaskin, kondronektin ve osteonektin; integrine bağlanabilen en
önemli gli-ko-proteinlerdir. Özellikle bazal membranın en önemli, en fazla glikoproteini laminindir.
Kollajen
Kollajen daima ekstraselüler aralıkta depolanan, fib-roblastlar tarafından üretilen bir proteindir.
Fibroblastın granüllü endoplazmik retikulumunda translasyon ile tek zincir halinde üretilen kollajenin,
13
bu aşamada C vitamini yardımı ile prolin ve lizin hidroksi-lasyonu yapılır (peptidil prolin hidroksilaz ve
peptidil lizin hidroksilaz).
Üretilen tek zincir yapısındaki kollajen golgide üçlü -heliks yapısını kazanır. Ardından prokollajen
olarak ekstraselüler aralığa atılır.
Ekstraselüler aralıkta prokollajen peptidaz ve tropo-kollajen, prokollajenin terminal propeptit
zincirlerini keser ve “kollajen” oluşur.
Son olarak fibriler formdaki kollajen bir ekstraselüler enzim olan lizil oksidaz tarafından spesifik lizil ve
hid-roksilizil artıklarının oksidasyonu sonucu, çapraz bağlar oluşturularak stabilize edilir (kollajen çok
daha sağlam hale getirilir). Bu çapraz bağlar kollajene gerginliğini ve direncini veren yapılardır.
Lizil oksidazın kofaktörü bakırdır; bakır eksikliğinde kollajenin zayıflamasının nedeni lizil oksidazın
çalışa-mamasıdır.
Kollajen bozukluğu ile giden hastalıklardan örnekler
Kollajen tipi
I
II
III
IV
V
VI
VII
IX
XI
XVII
xv/xvııı
Tip
MPS I
H
MPS I
S
MPS II
MPS lllA
MPS lllB
MPS lllC
MPS
IV-A
MPS
IV-B
MPS VI
MPS
VII
Hastalık
Osteogenesis inperfekta
Ehler danlos tip 7
Akondrogenezis tip II
Spondyloepifizyel displazi sendromu
Vasküler Ehler Danlos sendromu (tip 4)
Alport sendromu
Klasik ehler danlos sendromu (tip 1-2)
Bethlem myopatisi
Distrofik epidermolizis bülloza
Multiple epifizyel displazi
Stickler sendromu
Benign atrofik generalize epidermolizis bülloza
Knobloch sendromu
Hürler
Bozuk enzim
a-L-iduronidaz
Mukopolisakkaridüri
DS, HS
Scheie
a-L-iduronidaz
DS, HS
Hunter
Sanflippo
Iduronide sülfat sülfataz
Heparan-N- sülfat sülfataz
DS, HS
HS
Sanflippo
a-Glukozaminidaz
HS
Sanflippo
HS
Morquio A
Asetil-KoA: a-Glukosaminidaz Nasetiltransferaz
Galaktosamin-6 sülfataz
KS
Morquio B
a-Galaktozidaz
KS
Maroteaux
Lamy
Siy
Galaktosaminil 1-4- sülfat sülfataz
(aril sülfataz B)
(3-Glukuronidaz
DS
14
DS veya HS veya DS,
HS
Kollajen tipleri vefonksiyonları
Kollaje
İzlendiği doku
n tipi
Fibril formunda kollajenler
Tip 1
Deri (%80), kemik (%90), tendon, dentin ve matür
skar dokusunda
Ana fonksiyonu
Tip II
Kıkırdağın majör kollajeni (%50), intervertebral
disk, vitreous body
Basınca karşı dirençli
Tip III
Deri, kas, kan damarı, uterus, lümenli organların
yapısında bulunur, sıklıkla tip 1 kollajen ile bir arada
bulunur, ayrıca embiryoya özgü kollajendir. Granülasyon
dolusunun (onarım sürecinde ilk sentezi başlayan
kYağ
ll jdokusu,
di ) deri,
jö kkemik,
ll j plasenta,
idi
interstisyel doku,
Organlarda yaygın şekilde
yapısal eleman olarak
bulunur
TipV
Gerilmeye, strese karşı dirençli
Tip 1 kollajenle aynı
kKıkırdak,
d
Tip XI
vitrous
Fibrile bağlantılı kollajenler
Tip II kollajen ile aynı
Tip IX
Kıkırdak, vitröz cisim
Tip XII
Embriyonik tendon ve deri
Glukozaminoglikanlara
bağlanır, tip II kollajen ile
bi
d b l ile ilişkili
Tip 1 kollajen
Tip XIV
Fetal deri ve tendon
Sıkıca tutunmuş fibrillerden oluşan kollajen
Tip VII
Epitel
Derinin epidermal bazal
laminaya ve altındaki
stromaya sıkıca tutunmasını
ğl
Şebeke formunda kollajen
Tip IV
Tüm bazal membranlar
Ayrıca yukarıdaki listede yerleştirilmeyen kollajenler;
Tip VI: interstisyel dokular (konnektif dokunun majör komponenti).
Tip VIII: Endotel-Descement membran.
Tip X: Mineralize kıkırdak.
15
ince bazal tabakayı destekler,
filtrasyon
Elastik fibriller
Elastik lifler fibroblastlar ve damar duvarında düz kas hücreleri tarafından üretilirler.
Elastik liflerin ana komponenti elastin (glisin, lizin, ala-nin, valin, prolinden zengindir; ama hiç
hidroksilizin içermez) bir kor ve bunu çevreleyen mikroflamentler-den oluşur.
Elastik liflerde elastik koru çevreleyen bu mikrofla-mentlerin yapı taşı ise fibrilindir (Marfan
sendomun-da temel bozukluk fibrilindedir ve elastik lifden zengin dokularda, özellikle elastik
arterlerde patolojinin saptanması bu nedenledir).
EPİTEL HÜCRELERİ
Epitel hücreleri bir yüzleri ile bazal laminaya tutunan, yan yüzleri ile ise yanındaki hücreye sıkıca
tutunan yüzey örtücü karakterde hücrelerdir.
Bazal lamina, lamina lucida ve lamina densadan oluşur. Tip IV kollajen, laminin, fibronektin ve
proteogli-kan (heparan sülfat) ana komponentleridir.
Deride bazal lamina tip VII kollajen ile altındaki dermişin bağ dokusuna tutunur. Kas, yağ hücreleri ve
schvvan hücreleri de bazal lamina içerirler. Bazal tabaka, hücreler arası ilişkiyi hücrenin yerleşimini
ve hareketlerini düzenler.
interselüler makromoleküller ve iyonların kohezif etkisinin yanı sıra, epitel hücrelerinin yan
membranlarında interselüler bileşke bölgeleri de vardır.
En üst bölgede sıkı bağlar (zonula occludens) epitel hücrelerinin arasından herhangi bir materyalin
geçişini önler.
Zonula oklüdens ayrıca epitel hücrelerinde kontakt in-hibisyondan sorumlu katherinleri de içerir.
Kalın barsak epitel hücrelerinde bulunan ,-katherinler zonula occludensin bir parçasıdır, kontakt
inhibisyonu sağlar.
Katherinler sayesinde kurulan kontakt inhibisyon sinyali hücrenin nükleusuna APC (adenomatöz
polipozis koli) molekülü ile iletilir.
APC’nin konjenital olarak yokluğu kalın barsakta kontakt inhibisyonun kurulamaması, 100’den fazla
tubü-ler adenom oluşumu ve erken yaşta kalın barsakta multipl adenokarsinom gelişimi ile
karakterizedir.
Hücreyi çevreleyen zonula adherens hücrenin çevresine tutunmasını sağlar.
Bu iki bağ terminal barı oluşturur. Bu iki yapının altında hücrelerin birbirlerine sıkıca tutunmalarını
sağlayan desmozomlar (macula adherens) bulunur.
Komşu hücre membranlarının yakınlaşması ile neksus (gap junction) (konneksin olarak
adlandırılan, 6 adet transmembran protein ile ilişkilidir) oluşur.
Merkezinde bulunan konneksin iki hücre arasında hidrofilik kanal oluşturup hücreler arası molekül,
hormon, cAMP, GMP ve iyon transferini sağlar. Kalp kasında ritmik düzenin sağlanmasında bu
yapının önemli rolü vardır.
Epitel hücrelerinin yan membranlarında bulunan desmozomlar özellikle çok katlı yassı epitel
hücrelerinde ışık mikroskobu ile görülebilirler .
Özellikle deride (başka epitel hücrelerinde de görülebilirler) çok katlı yassı epitelin (epidermis) bazal
tabaka hücrelerinin, bazal tabakaya ve dermişteki kollajene tutunmasını sağlayan bağlara ise
hemidesmozom adı verilir.
Desmozoma karşı IgG yapısında otoantikorların izlendiği hastalık pemfigus, hemidesmozomlara karşı
16
oto-antikor gelişimi ile karakterize hastalık büllöz pemfigo-id olarak bilinir.
Hücre adezyon molekülleri
Hücreler arası bağlantıda ve hücrelerin ekstraselüler mesafedeki proteinlere tutunmasında rol alırlar.
Özellikle laminin hücrelerin ektraselüler aralığa ve özellikle de epitelyal hücrelerin bazal tabakaya
tutunmasında rol alır. Fibronektin benzer işlevi daha az oranda yapar.
Günümüzde hücre adezyon molekülleri dört alt grub-ta incelenir:
a- İntegrinler: Heterodimer yapıdadırlar ve farklı reseptörlere bağlanırlar.
b- Ig yapısındaki adezyon molekülleri: Özellikle IgG’ye benzerler
c- Katherinler; Ca++ bağlı moleküller olup homofilik reseptörler yolu ile hücre-hücre bağlantısında
rol alırlar.
d- Selektinler: Lektin benzeri alanları ile karbonhidratlara bağlanabilen reseptörlerdir.
Hücre yüzeyinde bulunan bazı yapıların özel görevleri vardır:
Mikrovillus ince barsak ve böbrekte proksimal tubül epiteli gibi emilim amaçlı epitelyal yüzeylerde
bulunur. Üzerinde PAS pozitif glikokaliks tabakası ile firçamsı kenar görünümünü oluşturur.
Emilim yüzeyini artırma amacına yöneliktir. Yapısında aktin mikrofilamanları, miyozin-1 ve kalmodülin
içerir.
Stereosilya uzun ve hareketsiz mikrovillus yapılarını tanımlar. Hücre yüzeyini artırmak ve sinyal
oluşturmaya yönelik olarak gelişmişlerdir. Epididim hücreleri ve iç kulaktaki duyarlı tüysü hücrelerde
saptanırlar.
Siliya hücre yüzeyine yerleşen, uzun, hareketli yapılar olup mikrotübül (aksonem olarak da bilinir)
içerirler. Siliya ve flagellayı oluşturan temel protein dynein’dir ve 9+2 mikrotübül dizilimi ile oluşur.
Tabanda bazal cisimciklere (terminal bar) tutunurlar. Lümendeki materyalin bir yöne hareketini
sağlarlar. Enerji mitokondri üzerinden ATP’den sağlanır ve mito-kondriler özellikle silyaların hemen
altında yerleşirler.
Flagella tek ve uzun bir siliyayı tanımlar ve insanda yalnızca spermatozoanın kuyruğunda bulunur.
Ekzokrin bezler
Ürünlerini bir kanala ya da direkt dışarıya boşaltan bezlerdir.
Unisellüler bezler epitelin bir parçasıdır ve en iyi örnek goblet hücreleridir. Goblet hücreleri solunum
(bronşioller ve alveoller hariç) ve sindirim kanalında (oral mokuza, özofagus ve mide hariç) bulunur.
Multisellüler bezler temelde basit ve kompound (bileşik, dallanan) bezler olarak ikiye ayrılır.
Önemli epitel tipleri ve saptandıkları alanlar
Tip
Basit tek sıralı epiteller
Tek sıra skuamöz
Tek sıra kübik
Tek sıra kolumnar
Lokalizasyon
Fonksiyon
Pulmoner alveol, henle ince dalı,
bovvman kapsülünün pariyatal
tabakası, iç ve orta kulak, kan ve
lenfatik damarlar, plevral ve
peritoneal kaviteler.
Pek çok glandın duktusu, över
dış yüz epiteli, böbrek toplayıcı
tubülleri
Duktus efferent, uterus, küçük
bronşlar, sindirim sisteminde mide
ve daha sonraki bölümler, safra
kesesi, glandların büyük
duktusları.
Döşeyici membran, sıvı
transportu, gaz alış
verişi, yüzeyleri
kayganlaştırma,
membranları döşeme
Sekresyon, absorpsiyon
17
Transport,
absorpsiyon,
sekresyon, korunma
Psödostratifiye
Çok sıralı (stratifiye)
epiteller
Stratifiye
skuamöz
(nonkeratiniz
e)
Stratifiye skuamöz
(keratinize)
Stratifiye kübik
Stratifiye kolumnar
Transzyonel
Trakea, primer bronş, epididim,
duktus deferens, auditory tüp,
timpanik kavite, nazal kavite,
lakrimal kere, erkek üretrası, büyük
ekstretuvar duktuslar.
Sekresyon, absorpsiyonu
kolaylaştırmak, korunma,
trasport
Ağız, epiglottis, özofagus, vokal
kord, vajina
Korunma, sekresyon
Deri
Korunma
Ter bezi duktusu
Konjunktiva, bazı büyük duktuslar,
erkek üretrasının bir kısmı
Kaliksten üretraya kadar üriner trakt
Absorpsiyon, sekresyon
Sekresyon, absorpsiyon,
koruma
Korunma, koruma
Sekretuvar proçesteki farklılığa bağlı olarak üç temel tip bez bulunur.
Bez Tipleri
Apokrin
bez
Özellik
Sekretuvar bezler en sık
bu formdadır. Glandüler hücre ürettiği sekreti sekret granülleri ile hücre
dışına atar
Sekret glandüler hücre
sitoplazmasının küçük bir kısmıyla birlikte atılır
Holokrin
bez
Glandüler hücrenin
tamamı sekretle yüklü olarak atılır
Merokrin
bez
18
Örnek
Ter
bezleri
Meme
bezleri
Aksiler ter
bezleri
Kıl
foliküllerin
e
eşlik
eden yağ
bezleri
Glandlar sekrete edilen ürüne göre de üç alt gruba ayrılır; bunlar:
Tükrük bezleri
Seröz (sudan zengin)
Mikst (seröz ve
müsinöz)
Müsinöz
Özellik
Berrak sitoplazma
Örnek
Parotis
Yuvarlak hücre santral nükleus
Submandibular
PAS pozitif veziküler sitoplazmalı.Nükleus
bazalde
Sublingual
Diffüz nöroendokrin sistem
Başta sindirim sistemi olmak üzere hemen her organda bulunan epinefrin, norepinefrin ve serotonin
gibi biyolojik aminler içeren hücrelerden oluşan bir sistemdir. Bu hücrelerin çoğu amin prekürsörlerini
alır ve aminoasit dekarboksilaz aktivitesine sahiptirler.
Bu nedenle APUD (amin öncüsü gerialımı ve dekar-boksilasyon) sistem olarak da adlandırılırlar. Bu
hücreler embriyolojik süreçte sinir sisteminden köken alırlar. Rutin incelemede immün histokimyasal
yöntem ile kromogranin, sinaptofizin ve NSE pozitifliği ile gösterilirler.
APUD sisteme dahil nöroendokrin hücreler kimi zaman organa göre özel isimler alırlar. Epidermisde
Merckel hücresi, akciğerde Kulchitsky hücreleri gibi.
Diffüz nöroendokrin sistemden kaynaklanan tümörler bugün için iki grupta incelenir: Düşük grade
nöroendokrin karsinom (karsinoid tümör) ve yüksek grade nöroendokrin karsinom. Örneğin
akciğerde Kulchitsky hücrelerinden kaynaklanan düşük grade nöroendokrin karsinom, akciğerin
karsinoid tümörü olarak; yüksek grade nöroendokrin karsinomu ise küçük hücreli akciğer karsinomu
olarak bilinir.
HİSTOLOJİK TEKNİKLER
Vücuttaki canlı ortamdan çıkarıldıktan sonra patolojik inceleme için dokuların enzimatik (otoliz) ve
bakteriyel (heteroliz) sindirime uğramaması gereklidir. Bu nedenle dokular hemen fikse edilmelidir.
Fiksasyon ile dokunun morfolojik - moleküler yapı ve özellikleri, canlı durumlarına en yakın olarak
korunmaya çalışılır. Dokuları koruyucu kimyasal maddelere fiksatif denir.
Patolojide rutin olarak dokuların fiksasyonu için %10’luk formaldehit solüsyonu kullanılır. Elektron
mikroskopik incelemeler için fiksatif olarak genellikle gluteraldehit kullanılır. Doku takip işlemlerinden
sonra kesitler parafine gömülür. Parafin bloklardan mik-rotom ile 4-6 mikron kalınlığında kesitler
yapılır ve lam üzerine alınır. Hematoksilen-Eozin ile boyanıp ışık mikroskobunda incelenir.
Hemotoksilen hücre nüvesini ve sitoplazmadaki RNA’ dan zengin bölgeleri maviye boyar. Eozin
sitop-lazmayı ve kollajeni kırmızı-pembe renkte boyar. Mito-kondriden zengin hücreler daha kırmızı
boyanırlar.
Kimyasal yapının incelenmesinde bazı özel boya yöntemleri kullanılır.
Polisakkarid ve Oligosakkaridler: Polisakkaritler serbest halde veya protein ve lipidlerle bağlı halde
bulunur. Glikojen serbest haldedir ve polisakkaritlerle birlikte periyodik asit şif (PAS) boyası ile pozitif
boyanır.
Önceden tükrük amilazı ile sindirilirse negatifleşir (di-astazlı PAS) ve diğer PAS ile boyanan
19
maddeler-den ayrılabilir.
Epitel hücrelerince üretilen glikoproteinlerin (mukus) protein içeriği ise düşüktür. Nötral glikoproteinler
PAS ile boyanırlar ve amilaz sindiriminden etkilenmezler (PAS(+), DPAS(+)). (Glikojen PAS (+),
DPAS (-) boyanır). PAS ayrıca bazal membranları ve mantarların hücre duvarlarını boyar, bu özelliği
ile rutin patolojide kullanılır.
Glukozaminoglikan ve asidik glikoproteinler ise anyo-nik olup Alsian mavisi ile boyanırlar.
Lipidler: Fiksasyon sonucunda lipidler eridiğinden fro-zen kesitleri boya için uygundur. Sudan IV,
Sudan biack, Oil Red O kullanılır.
Diğerleri: Demir için prusya mavisi, amiloid için kon-go red, nöroendokrin hücreler için gümüşlü
boyama yöntemleri (argirofilik-argentafilik), sinir sisteminin incelenmesinde altın ve gümüşlü boyalar
kullanılır.
Mantarların gösterilmesinde PAS ve methenamin sil-ver, H. Pylori’nin görülebilmesi için modifiye
giemsa ve vvarthin-starry boyaları yardımcı olur. Melanin mas-son-fontana ile boyanır.
DNA varlığıda Foulgen reaksiyonu ile kırmızı renk oluşur.
HÜCRE ZEDELENMESİ VE ADAPTASYON
Hücreler bulundukları ortamla sıkı ilişkide bulunan ve ortam değişimlerine ya da streslere uyum
sağlayarak cevap verebilen yapılardır.
Bu adaptasyon mekanizmalarının başlıcaları atrofi, hi-pertrofi, hiperplazi ve metaplazidir.
Hücreyi zorlayan çevresel değişiklikler, hücrenin adaptasyon yeteneğini aşar ise hücrede hasar
oluşur. Bu
hasar bir noktaya kadar reversibledır, daha şiddetli hasarlar ise hücre ölümüne (irreversible hasar)
yol açar.
Ayrıntıları sonra anlatılacak olan hücre ölümünün insanda iki farklı tipi vardır. Nekroz ve apopitoz .
Nekroz daima patolojiktir, apopitoz ise fizyolojik ya da patolojik olabilir.
Hücre zararının nedenleri
Hipoksi: Hücre zararının en sık nedenlerindendir. is-kemi gibi kanlanma yetersizliği ile karakterize bir
durumda olabileceği gibi, kanın oksijenlenmesini bozan ya da oksijen taşıma kapasitesini düşüren
nedenlerle de (iskemi olmaksızın hipoksinin izlenebildiği durumlar; CO zehirlenmesi, ağır anemi)
oluşabilir.
20
Uzun süreli hipoksi tablosuna hücreler adapte olabilir, örneğin femoral arter tıkanıklığına sekonder
gelişen kas atrofileri, kronik iskemideki kalp kası hücrelerinin yağlanması gibi.
Patolojide kullanılan özel boyalar
Boya
Hematoksilen Eozin
Kullanılan durum
Hücre nükleusu; özellikle
histonları Sitoplazma
Glikojen (PAS+; D.PAS-), glikoproteinler (mukus)
(PAS+, D.PAS+), bazal membran, mantarların hücre
duvarı
Glukozaminoglikan ve asidik glikoproteinler
Lipidler
Demir
Amiloid (polarize ışıkta doğrulanmalı)
Nöroendokrin hücreler için
Periyodik asit shiff (PAS)
Alsian mavisi
Sudan IV, Sudan black, Oil Red 0
Prusya mavisi
Kongo kırmızı
Gümüşlü boyama yöntemleri (argirofilikargentafilik)
Modifiye giemsa ve vvarthin-starry boyaları
Mason fontana
Elastik van giesson
Toluidin blue ve giemsa
Müsikarmen
Luksol fast blue
Foulgen
H. Pylori’nin görülebilmesi
Melanin
Kollajen ve elastik lifler
Metakromazi göstermek için (mast hücreleri)
Müsin
Myelin
DNA
Hücre zararının mekanizmaları
Hücrenin hasara verdiği cevap, hasarın şekline, süresine ve şiddetine göre değişir. Zarara uğrayan
hücrenin tipi ve adaptasyon yeteneği de bu noktada önemlidir.
Çizgili kas iskemiyi 2-3 saat, kalp kası 20-30 dakika talere edebilir.
Nöronlar için ise bu süre 3-5 dakikaya kadar düşebilir.
insan vücudunda hipoksiye en duyarlı hücreler nöronlardır.
Nöronlar içinde hipoksiye en duyarlı olanlar ise hipo-kampustaki piramidal nöronlar ve
serebellumun pürkinje hücreleridir.
Hücre hasarında bazı kritik biyokimyasal sistemler önemli rol oynarlar;
• ATP azalması veya yokluğu (hem iskemik hem tok-sik hasarda esas nedendir)
• Oksijen ve oksijen kaynaklı serbest radikallerin oluşumu.
• Hücre içi kalsiyum hemostazının bozukluğu: Pek çok hücre zararında ön planda önemlidir. Sitozolik
serbest kalsiyum artışı (dışardan gelen ya da mito-kondri ve endoplazmik retikulumdan dışarı çıkan)
fosfofipazları (membran zararı), proteazları (yapısal ve membranöz protein zararı), ATPaz’ı (ATP
azalması) ve endonükleazları (genetik mataryelin parçalanması) aktive eder.
• Membran permeabilitesinde defekt (ATP sentezinde azalma ve Ca++ nedenli fosfolipaz aktivasyonu
sonucu).
• Geri dönüşümsüz mitokondriyal hasar (sitoplazmik kalsiyum artışı, oksidatif stres ve lipid
peroksidas-yo-nu). Mitokondri hasarı sonucu mitokondri mem-branında permeabilite artar ve
mitokondri elektron transport sisteminin önemli bir proteini olan sitok-rom c sitoplazmaya geçer ki bu
apopitotik hücre ölümünü aktive eder.
İskemi ve hipoksi nedenli hücre zararı
21
Hipoksi ve iskemi çoğu kez hücre üzerinde benzer etkiye sahiptir, iskeminin yarattığı hasar,
hipoksiden daha hızlı meydana gelir.
İskemiyi takiben ilk etki hücre mitokondrilerinde oksidatif fosforilasyonun azalmasıdır. Bunun sonucu
hücre ATP’si azalır.
ATP’deki azalma üç yoldan hücreye hasar verir;
1- Na-K pompasında bozulma
Hücre içine Ca++, H20 ve Na+ girişine, hücre dışına K+ kaçışına neden olur.
Sonuçta ilk izlenen morfolojik bulgu hücrenin şişmesi (hidropik dejenerasyon, bulanık şişme),
ardından mikrovilluslarda kayıp, sitoplazmada kabarcıkların oluşumu (blebler), endoplazmik
retikulumda şişme, mye-lin figürlerin oluşumu izlenir.
Myelin figürler sitoplazmik organellerin membran-larından kaynaklanırsa intraselüler olarak izlenir
‘rever-sible hasar’ın bir bulgusudur. Hücrenin sitoplazmik membranından oluşursa ekstraselüler
olarak izlenir ‘ir-reversible hasar’ın bulgusudur ve intertisyumda fibriler eozinofilik birikimler olarak
izlenirler.
Elektron mikroskobunda saptanan ilk bulgu endoplazmik retikulumda şişmedir; bunu mitokondrinin
şişmesi izler.
2- Oksijen yokluğunda hücre enerji gereksiniminikarşılamak için glukozunu yıkar, bunun
sonucundahücre içi pH düşer ve glikojen azalır; özellikle pHdüşüşü nükleer kromatinin
kabalaşmasına neden olur.
3-ATP’deki azalma ribozomları etkiler ve ribozomlarendoplazmik retikulumdan ayrılır, protein sentezi
durur, bu hücre içi lipid birikimini artırır. Yağlanma özellikle kronik hipoksinin bir sonucudur (kalpte
kaplan yada diffüz tipte yağlanma tablosunda olduğu gibi); fakat hipokside en hızlı yağlanan organ
karaciğerdir.
Bu noktaya kadar izlenen hücresel değişiklikler rever-sibledır; tekrar oksijen sağlanırsa hücre
normale dönebilir. Eğer iskemi ağırlaşır ya da devam ederse hücre irreversible hasara girer.
Mitokondrilerdeki ağır kaybı takiben, ATP’de düşme ve hücre içi kalsiyumun aşırı artışı (hücredeki
fosfoli-pazları, proteazları, ATPazları ve endonükleazları aktif-leştirir) sonucu iki hücresel
komponentteki hasar “irreversible” tabloyu oluştururlar,
a- Membran hasarı: Hücre membranındaki fosfoli-pidlerde kayıp, hücre iskeletinde değişim ve yıkım,
serbest radikallerin oluşumu, hücre lipidlerinin yıkılması
22
b- Lizozomal enzimlerin intraselü’ler serbestleşmesi ve aktivasyonu: Ribonükleoproteinlerin
azalması sonucu bazofilide azalma, nükleer değişiklikler, proteinlerin sindirilmesi izlenir.
Hücre ölümünü izleyerek hücre komponentleri parçalanır, enzimler hücre dışına çıkar, ekstraselüler
makro-moleküller hücre içine girer.
Sonuçta hücreler myelin figürleri şeklinde fosfolipidler-den oluşan kümelere dönüşür. Bu bir süre
sonra mak-rofajlarca fagosite edilir ya da yağ asitlerine dönüşür. Yağ asitlerinin kalsifikasyonu ile
kalsiyum sabunları oluşur.
Hücre ölümünden sonra o hücreye ait proteinler plazmaya salınır. Örneğin kalp ve iskelet kasındaki
hasar kreatin kinaz artışına, safra kanalı epitelindeki hasar alkalen fosfataz artışına, karaciğer hücre
hasarı AST (aspartat aminotransferaz) ve ALT (alanin amino-transferaz) artışına yol açar. LDH,
eritrositler ve bütün insan hücrelerinin hasarında artar.
insanda ağır iskemik hasarın sonucu nekrozdur. Nekroz daima patolojiktir ve daima iltihap ile takip
edilir.
iltihabı takiben izlenen onarım süreci granülasyon dokusu ve fibrozis ile ya da rejenerasyon ile
gerçekleşir.
23
REVERSIBLE HASAR
İskemi
↓
Mitokondride oksidatif fosforilasyonda azalma
↓
ATP üretiminin azalması
a- Na-K pompasında
Hücre içi Ca girişinde
bozulma
artış
Hücre içi Na ve H20
artışı
Hücre içi K azalması
b- Glikolizde artış
c- ATP azalması, pH
da düşme ve diğer
etkiler
Hücre içi pH da düşme
Hücre içi glikojende
azalma
Ribozomların
endoplazmik
retikulumdan ayrılması
Protein sentezinde
durma
• Hücrenin şişmesi (Hidropik
dejenerasyon)
• Mikrovilluslarda kayıp
• Sitoplazmik vakuolleşme
• Endoplazmik retikulumda şişme
• Myelin figürlerin oluşumu
• Nükleer kromatinin kabalaşması
• Sitoplazmik lipid birikimi
İRREVERSİBLE HASAR
Hücre içinde glikojen deposu bittiğinde iskemik hasar devam ediyor ise hücrede irreversible hasar gelişir.
a- Membran
hasarı
• Hücre membranında ki fosfolipidlerde
kayıp
• Hücre iskeletinde değişim ve yıkım
24
• Hücresel enzimlerin kana geçişi
(CK, LDH)
• Hücre içi aşırı Ca girişi,
mitokondride Ca
b- Lizozomal
enzimlerin
hücre içinde
serbestleşmesi
• Serbest radikallerin oluşumu
• Hücre lipidlerinin yıkılması
artışı, distrofik kalsifikasyon
• Ribonükleoproteinlerin azalması
sonucu
hücrede bazofilide azalma
• Nükleer değişiklikler
• Proteinlerin sindirilmesi
• Sitoplazmik eozinofilide artış
• Karyopiknoz (büzülme)
• Karyoreksis (dağılma)
İskemi/Reperfüzyon zedelenmesi
Reversible iskemik hasarın, kan akımının tekrar düzelmesi sonucu gelişen sürecini tanımlar.
Reperfüzyonun sağlanması iskemik hücreler üzerine paradoks bir şekilde hasara neden olur. Bunun
üç mekanizması bilinmektedir:
a- Kan akımının tekrar sağlanması yüksek konsantrasyonda kalsiyumun olay yerine gelişine
neden olur.
Bu durum, zaten bozuk olan hücre permeabilitesi nedeni ile hasarlı hücre sitoplazmasında Ca”1”1”
artışına yol açar ve artmış hücre içi kalsiyumun etkisi ile ATPaz, fosfolipaz, proteaz ve endonükleazlar aktifleşir, yıkım artar.
b- Kan akımının tekrar sağlanması sonucu kan dolaşımı ile gelen inflamatuar hücreler (özellikle polimorflar) hasarlı bölgede serbest oksijen radikalleri üretip, var olan hasarı artırırlar.
c- inflamatuar hücreler tarafından oluşturulan serbest oksijen radikalleri membran hasarına, özellikle
de mitokondri membran hasarına yol açarak si-tokrom c üzerinden apopitozu uyarırlar.
Hücre zararının serbest oksijen radikalleri yolu ile gerçekleşmesi
Başlıca serbest oksijen radikalleri:
• Hidroksil iyonu (OH-)
• Superoksid (02-),
• Hidrojen peroksid (H202)
• NO
• Hidrojen (H).
Serbest oksijen radikalleri dengesiz moleküllerdir ve inorganik/organik kimyasallar ile hızla
reaksiyona girerler. Bu fazla miktarda ve dengesiz oksijen molekülleri en yakınlarında bulunan H
molekülleri ile birleşerek, suya (H20) dönüşme eğilimindedirler.
Bu esnada çevrelerindeki moleküllerden aldıkları H molekülleri sonucunda hücrede hasarlar
oluştururlar.
Serbest oksijen radikalleri sonucu gelişen hücre hasarı üç yol üzerinden gerçekleşir:
a- Proteinlerde iki ve üç boyutlu yapıları oluşturan hidrojen bağlarının kopması sonucunda,
proteinlerde denatürasyon.
b- Hücre membranlarında, gliserol omurgaya tutunan fosfolipidlerin (gliserol ile fosfolipidler arası
hidrojen bağlarının kopması) ayrılması ile mem-bran hasarı.
c- DNA’da G-S ve T-A arasındaki hidrojen bağlarının kopması sonucu DNA hasarı izlenir (radyasyon
nedenli malignitelerin çıkışı bu yolla gerçekleşir). G-S arasında üç, T-A asasında iki hidrojen bağı
bulunduğu için hasar ağırlıkla T-A arasında gerçekleşir. T-A arası bağlar koptuğunda, T karşı sıradaki
bir T ile çapraz bağ kurar ve T-T bağı diğer adıyla pirimidin dimerlerini oluşturur. Bu özellikle UV
radyasyon etkisi ile gelişen deri malignitelerinde, hücrede malig-nite gelişim yönündeki ilk adım olarak
bilinir.
25
Serbest oksijen radikalleri ile hücre hasarı gelişimine yol açan etkenler:
aRadyan enerji absorbsiyonu (UV, X ışını)
bHücrenin normal metabolik prosesleri süresince gerçekleşen redüksiyon-oksidasyon reaksiyonları
(solunum, ksantin oksidaz, fenton reaksiyonu gibi) esnasında ve özellikle demir ve bakır
metabolizması sürecinde Fe+++’in hücre içinde Fe++’e dönüştürülmesi (Fenton reaksiyonu) hücre
için büyük bir oksidatif hasardır.
cDış kaynaklı kimyasalların ve ilaçların enzimatik metabolizasyonu: Örneğin CCI4’ün CCI3’e
dönüştürülmesi gibi.
dNitrik oksit (NO), önemli bir kimyasal mediyatördür.
Endotel, makrofaj ve nöronlarda, serbest oksijen radikallerine dönüşebilir.
ef-
iskemik hasarlı bölgenin reperfüzyonu ve oksijen te- davisi
inflamasyonda PNL ve makrofajlar yolu ile oluşur.
Antioksidanlar: Serbest radikal oluşumunu baskılayan, oluşan serbest radikalleri inaktive ve
hücresel hasarlarını nötralize eden moleküllerdir.
•
Yağda eriyen vitaminler: E, A ve C vitamini
•
Sitoplazmadaki sistein ve glutatyon
•
Eser element olarak selenyum
• Demir ve bakır gibi metallerin katabolizması esnasında oluşan reaktif oksidatif hasarı etkisiz hale
getirenler: Transferrin, ferritin, laktoferrin ve serru-loplazmin gibi enzimler antioksidan etkilidir.
• Serbest radikal oluşturma potansiyeli bulunan (hidrojen peroksit ve süperoksit anyon) reaksiyonları nötralize eden enzimler de antioksidan etki gösterirler.
Katalaz (2H202 -» 02 + H20), süperoksit dismutaz (manganese- süperoksit dismutaz mitokondride,
bakır ve çinko-süperoksit dismutaz sitozolde bulunur), glutatyon peroksidaz.
Serbest oksijen radikal hasarına örnekler;
1- Retrolental fibroplazi: Respiratuar distres sen-dromu (hiyalen membran hastalığı) bulunan yeni
doğanlarda yüksek basınçlı; %100 02 uygulamasını takiben gelişen körlük.
2- Hemakromatozis tablosunda dokularda aşırı biriken demirin neden olduğu serbest radikal hasarı
Fenton reaksiyonu olarak birikir. Bronz diyabet ve mikronodüler sirozla karakterizedir.
Hemakromatoziste en sık ölüm nedeni rekstriktif kardiyomiyopatidir (bu etkilerin tamamı demirin
direkt fibroblastları uyararak kollajen sentezine neden olmasının bir sonucudur).
Demirin ürettiği serbest radikallerin hepatositler üze-rindeki tipik sonucu DNA hasarı ve hepatosellüler karsinom gelişimidir.
3- Asetaminofen hepatotoksisitesi temelde aseta-minofen nedenli oluşan serbest radikallerin sitokrom P-450 sistemini etkilemeleri ve karaciğerde nekroz ve yetersizliğe neden olmasıdır.
4- Eksojen alınan karbon tetraklorür (CCI4) karaciğerde CCl3’e dönüşür; bu yüksek oranda toksik
bir serbest radikaldir. Sonuçta otokatalitik membran fosfolipid peroksidasyonuna yol açar.
Sonuç, protein sentezinin durması ve karaciğerin hızla yağlanmasıdır.
Antioksidanların sınıflandırılması
Antioksidanın yeri
Antioksidan
26
Bütün hücre ve organel
membranları
Mitokondri
Peroksizom
Sitoplazma
Element
Çinko
Manganese
Bakır
Selenyum
E (a tacopherol) ve A vitamini, (3-Karoten
Superoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz
Katalaz
Superoksit dismutaz, C vitamini, glutatyon peroksidaz, ferritin,
serüloplasmin
Enzim
Sitoplazmik superoksit dismutazın komponentidir
Mitokondriyal superoksit dismutazın komponentidir
Sitoplazmik superoksit dismutazın komponentidir
Seruloplazminin (Fe+++ -» Fe++) komponentidir
Glutatyon peroksidazın komponentidir
NEKROZ
insan hücreleri irreversible hasara girdiklerinde HE boyası ile ışık mikroskobik morfolojik değişim,
hücre nük-leusunda büzüşme (piknozis), kromatininde dağılma (karyoreksis) ve erime (karyolizis),
sitoplazmada hipe-reozinofilik, vaküoler görünüm ve artmış sitoplazmik kalsiyum birikimidir.
Koagülasyon nekrozu sürecinde hücrelerde elektron mikroskobunda değişim 20-40 dakikada, ışık
27
mikroskobunda 4-12 saatte başlar. 1-2 gün içinde ise hücre çekirdeği tamamen kaybolur.
Ölen hücre grupları nekrotik dokuyu oluşturur ve dokularda izlenen nekroz enzimatik yıkım veya
protein denatürasyonu üzerinden özel morfolojik görünümler oluşturur.
Eğer nekroz protein denatürasyonu ile karakterize ise koagülasyon nekrozu, enzimatik sindirim ile
karakterize ise likefaksiyon nekrozu olarak adlandırılır. Bu iki temel nekrozun yanı sıra özel nekroz
tipleri de tanımlanmıştır.
insan dokusunda görülebilen 9 farklı nekroz tipi tanımlanmıştır.
1. Koagülasyon nekrozu
Nekroz, yaşayan dokudaki hücrelerin, ölümlerinden sonra izlenen morfolojik değişikliklerini tanımlar,
istemsiz ve irreversible hasarı tanımlar. En sık görülen nekroz formu koagülasyon nekrozudur.
Beyin hariç tüm vücutta damar tıkanması sonrası (ate-roskleroz gibi nedenlerle) ya da kanlanmanın
bozulmasını takiben gelişen nekroz koagülasyon nekrozudur. Kurşun başta olmak üzere ağır metal
zehirlenmeleri ve radyasyon sonrasında da izlenebilir.
Hücre şişmesi, sitoplazmik proteinlerin denatürasyonu ve hücre organellerinin yıkımı ile
karakterizedir. Hücrenin lizozomal enzimleri de denatüre olduğundan etkilenen dokuda erime
izlenmez. Dokunun çatısı korunur, hücre hayalleri seçilebilir ama ayrıntıları göz-lenemez.
Beyin dışında bütün dokularda hipoksik (ya da iske-mik) hücre ölümü koagülasyon nekrozuna yol
açar.
Apopitozun aksine koagülasyon nekrozunda yaygın doku yıkımı geliştiğinde “infarkt” olarak
adlandırılır.
a- Soluk infarkt, solid organlarda ve endarter tarzında beslenen dokularda izlenir. Böbrek, kalp ve
dalak över, testis en iyi örneklerdir.
b- Hemorajik infarkt, gevşek ve birden fazla damarla beslenen dokularda izlenir. Akciğer, barsaklar,
en iyi örneklerdir.
Venöz oklüzyon sonucu daima hemorajik infarkt gelişir. Splenik ven trombüsü, över ve testis
torsiyonları en iyi örneklerdir.
2. Kazeöz nekroz
Temelde bir koagülasyon nekrozu olup en çok tüberkülozda görülen, peynir kıvamındaki nekrozu
tanımlar.
Bir granülomatöz odağın ortasında şekilsiz, granüler, eozinofilik madde olarak görülür. Koagülasyon
nekrozunun aksine etkilenen dokuya ait çatı yıkılmıştır, nekrotik doku içinde hücre hayalleri
seçilemez.
Çatının yıkılma nedeni, nekrozun, granülomu oluşturan epiteloid histiositlerden salınan enzimler
tarafından gelişmesidir.
3. Likefaksiyon nekrozu
Enzimatik sindirimin (erime) daha ön planda olduğu nekrozu tanımlar.
Beyinde kanlanma bozukluğu ve dokularda bakteriyel ve fungal organizmaların etkisi ile (bu
organizmalarca üretilen enzimlerin eritmesi) gelişen erime, likefaksiyon nekrozuna yol açar. Püy ve
abse gelişimi bu tip nekrozun tipik bir sonucudur.
Etkilenen dokuya ait hücreler tamamen eridiği için çatı yıkılmıştır, doku eriyerek yerinde kistik bir
boşluk bırakır. Likefaksiyon nekrozu da daima inflamasyon ile takip edilir.
4. Gangrenöz nekroz
28
Ayrı bir nekroz tipi olmayıp, iskemik koagülasyon nekrozu ve buna eklenen enfeksiyöz nedenli
likefaksiyon nekrozunu tanımlar (yaş gangren). Gangrenöz nekrozun iki tipi tanımlanır
• Kuru gangren; koagülasyon nekrozu aşamasını tanımlar.
• Islak gangren; likefaksiyon nekrozu ve püy gelişimi aşamasını tanımlar.
5. Enzimatik yağ nekrozu
Akut pankreatit sonucunda lipazın plazmaya geçmesi sonucunda gelişir.
Lipolizin sonucu yağ asitleri serbestleşir, kan kalsiyumunun bu zemine çökmesi ile kalsifikasyonlar
oluşur (saponification). Bu kalsifikasyonlar radyolojik olarak kolayca görülebilirler.
Batında izlenen nekrozun boyutu ile orantılı olarak, çöken kalsiyumun miktarı artar ve hastada
hipokalse-mi gelişebilir.
Hipokalsemi kötü prognoz bulgusudur, çünkü hipokal-seminin derinliği, nekrozun boyutu ile doğru
orantılıdır.
6. Travmatik yağ nekrozu
Enzimatik yağ nekrozunun aksine enzim serbestleşmesi ile değil, yağ dokuda travma sonucu gelişir
(memede ve cerrahi uygulanan alanlarda sık izlenir).
Fokal alanlarda yağ hücrelerinin yıkılıp yerlerinde boşluklar bırakması ve uzun dönemde kalsifikasyon
ile ka-rakterizedir.
7. Fibrinoid nekroz
Sıklıkla damar duvarında görülen, immünolojik bir hasar sonucu oluşan, fibrinden zengin plazma
proteinlerinin damar dışına çıkışı ve birikimi ile karakterize bir nekrozdur.
Özellikle immün kompleks vaskülitlerinde (Henoch-Schönlein purpurası) ve romatizmal ateşte
kalpteki vejetasyonlarda, sinovya ve damar duvarında izlenir.
8. Gummatöz nekroz
Tersiyer sifilizde saptanan gomlarda (bunlar granü’lom yapısındadır) izlenen nekrozu tanımlar.
9. Postmortem nekroz (otoliz)
Dokunun kendi kendini yıkmasıdır. Ölümden sonra hücrelerden serbestleşen intrasellüler enzimlerin
sonucunda dokunun eritilmesidir.
• Koagülasyon nekrozu (en sık izlenen nekroz)
• Kazeöz nekroz: Tüberkülozda izlenen çatının yıkılması ile karakterize bir koagülasyon nekrozudur.
• Likefaksiyon nekrozu: Çatının eridiği, kistik boşluk gelişen nekrozdur (hipokside beyinde ve abse
formasyonunda bakterilerin dokuyu eritmesi ile gelişebilir).
• Gangrenöz nekroz: Koagülasyon nekrozu üzerine gelişen likefaksiyon nekrozudur.
• Enzimatik yağ nekrozu (akut hemorajik pankreatit)
• Travmatik yağ nekrozu (meme dokusunda travma)
• Fibrinoid nekroz: Vaskülitlerde damar duvarında fibrinoid madde birikimi ile karakterizedir.
• Gummatöz nekroz
• Postmortem nekroz (otoliz)
APOPİTOZ
29
Hücre ölümünün nekroz dışındaki nedenidir. Fizyolojik ve patolojik süreçlerde oluşabilir.
a- Embriyogenez sırasında implantasyon, organoge-nez ve gelişimsel involüsyon olaylarında izlenen
programlanmış hücre ölümü.
b- Erişkinlerde hormonlara bağımlı involüsyonlarda: Endometriumun menstrüel siklusu, memenin süt
salgılaması gibi hormona bağlı involüsyonlarda ya da kastrasyondan sonra prostatta olduğu gibi.
c- Prolifere hücre popülasyonlarından hücre ayıklanması (Barsak kriptleri gibi).
d- Tümör hücrelerinin ölümü, sıklıkla tümör regresyo-nu sürecinde.
e- Akut inflamasyon sürecinde nötrofillerin ölümü, immün sistem hücrelerinin ölümü, timusda otoreaktif T hücrelerinin ölümü ve foliküllerde B hücrelerinin ölümü.
f- Sitotoksik T hücreleri tarafından uyarılan hücre ölümü, özellikle organ ret reaksiyonlarında.
g- Duktal obstrüksiyon sonrası organlarda izlenen, patolojik atrofi durumları; pankreas, parotis ve
böbrek gibi.
h- Bazı viral hastalıklarda saptanan hücre hasarı, akut viral hepatitde izlenen Councilman
cisimcikleri gibi.
i- Düşük dozda ısı, radyasyon, sitotoksik antikanser ilaçları ve hipoksi gibi farklı etkenler etkisi ile
gerçekleşen hücre ölümü apopitoz ile gerçekleşirken; yüksek dozda hücre ölümü ise nekroz ile
gerçekleşir.
Apopitozda üç ayrı mekanizma işlemektedir. Bir yandan endonükleazlar ile kromatin parçalanırken
diğer yandan sitozolik proteazlar sitoplazmayı bozmakta ve aynı zamanda hücre iskeleti
yıkılmaktadır.
30
Apopitotik hücrede izlenen morfolojik değişiklikler
•
Hücre apopitozun başlangıcında büzüşür
•
Çekirdek kromatini koyulaşır, kondanse olur. (Apopitozun en karakteristik morfolojik bulgusudur)
•
Nükleus fragmanlara ayrılır.
•
Sitoplazmik tanecikler ve apopitotik cisimler (küçük, bazıları çekirdek parçaları içeren bazıları
içermeyen sitoplazmik parçacıklar) oluşur.
•
Oluşan apopitotik cisimcikler inflamasyon oluşturmadan makrofajlar tarafından fagositoz ile
temizlenirler. Apopitozu takiben iltihap gelişmez.
Apopitoz oluşumunda bir takım genler aktif rol oynarlar. Sitokrom c serbestleşmesi, erken dönemde
apo-pitoza ait morfolojik değişimlerden sorumludur.
Bax, BAD (hücreyi irreversible apopitotik yıkıma sürükler) ve p53 (sentezlenmesi apopitotik süreci
başlatır, ana görevi mitozun engellenmesidir) apopitoza yardımcı genlerdir.
BCL-2 ve BCL-XL ise apopitozu engelleyici etki gösterir. BCL-2 bir hücrede aktive olursa hücrenin
p53’ün etkisi ile apopitozunu durdurur ve hasarlı genetik materyalin onarılmasını sağlar. Bunu başarır
ise hücre normale döner; ancak başaramaz ise p53 tekrar aktive olur ve bax üzerinden apopitozu
31
gerçekleştirir.
Apopitoz nekrozdan farklı olarak aktif ve mutlak enerji gerektiren bir süreçtir.
Apopitoz ve nekrozun karşılaştırmalı özellikleri
Koagülasyon Nekrozu
Uyaran
Hipoksi ve toksinler (daima
patolojik)
Histoloji
Hücre topluluğu etkilenir
ilk neden ATP azalmasıdır
ilk morfolojik bulgu hidropik
dejenerasyondur (hücrenin
şişmesi)
Organellerde hasar vardır
Hücrede lizis ve parçalanma
Hücre artıkları makrofajlarca
fagosite edilir
Daima inflamatuar cevap gelişir
DNA yıkımı
Rastgele
Mekanizmalar
ATP yetersizliği
Protein sentezi durur
Apopitoz
Fizyolojik veya patolojik faktörler
Tek hücre etkilenir
Değişken
ilk morfolojik bulgu hücrenin büzülmesidir
Organeller intakttır
Nükleus ve sitoplazmada fragmantasyon
Apopitotik cisimcikler makrofajlar ile
fagosite edilir
inflamatuar cevap gelişmez
Diffüz internükleozomal (DNA
elektroforezinde merdiven paterni)
Gen aktivasyonu
Gerçekleşmesi için erken protein sentezi
zorunludur
Enerji gerektirir
Endonükleazlar
Proteazlar
Enerji gerektirmez
Membran hasarı
Serbest radikal hasarı
Ekstrensek Uyaranları Takiben Apopitozun Gelişme Yolları:
a- Hücre hasarları: Radyasyon, toksinler, serbest oksijen radikalleri -» DNA hasarı -* p53
aktivasyonu -* caspase sisteminin aktivasyonu -» endonükle-azların aktivasyonu ve hücre iskelet
sisteminin yıkılması -» sitoplazmada tomurcuklanma -» apopitotik cisimlerin oluşumu -* makrofajlar
ve komşu epitel hücreleri tarafından apopitotik cisimlerin fagositozu.
b- Hücreye ulaşan büyüme faktörleri veya hormonların kesilmesi -» mitokondri membranında permeabilite artışına neden olur ve mitokondri elektron transport sisteminin önemli bir çözünür proteini olan
sitokrom c sitoplazmaya geçer, (mitokondri membran permea-bilitesini koruyarak apopitozu inhibe
eden proteinler, BCL-2 ve BCL-XL, mitokondri membran permea-bilitesini artırarak apopitozu
uyaran proteinler, BAX, BAD) -» caspase sisteminin aktivasyonu -» endonük-leazların aktivasyonu
ve hücre iskelet sisteminin yıkılması -* sitoplazmada tomurcuklanma -* apopitotik cisimlerin oluşumu » makrofajlar ve komşu epitel hücreleri tarafından apopitotik cisimlerin fagositozu.
c-
Reseptör-ligand ilişkisi, FAS/FAS ligand, TNF/TNF reseptör bağlantısının kurulması -» adaptör
proteinlerin ölüm yönünde değişimi veya caspaseların uyarılması -* caspase sisteminin aktivasyonu » endonükleazların aktivasyonu ve hücre iskelet sisteminin yıkılması -» sitoplazmada tomurcuklanma
apopitotik cisimlerin oluşumu -» makrofajlar ve komşu epitel hücreleri tarafından apopitotik cisimlerin
32
fagositozu.
d- Sitotoksik T hücresinin uyarısı -» hücre içinde Granzyme B aktivasyonu -* caspase sisteminin
aktivasyonu -» endonükleazların aktivasyonu ve hücre iskelet sisteminin yıkılması -» sitoplazmada
tomurcuklanma -» apopitotik cisimlerin oluşumu -» makrofajlar ve komşu epitel hücreleri tarafından
apopitotik cisimlerin fagositozu.
33
Hasara Hücresel Düzeyde Cevap
A- Hücre iskeleti bozuklukları: Bu sistemdeki bozukluklar ya hücre ve organel hareketlerini etkiler
ya da hücre içinde fibriler materyal birikimine neden olur.
Örnekler:
Chediak - Higashi sendromu’nda, detektif mikro-tubül polimerizasyonu lökositlerde fagolizozom (ya
da sekonder lizozom) oluşumunu engelleyip bakterilerin öldürülmesini önler.
Kartagener sendromu’nda, hücrede hareketten sorumlu (flagella, siliya gibi) yapıların yapıtaşı olan
9+2 mikrotubül yapısı normal olup, bunları bağlayan dynei-nin konjenital olarak hatalı olduğu izlenir.
Spermde mikrotubül organizasyonunda bozukluk sonucu sperm hareketliliği bozulur, solunum
epitelin-deki hareketsizleşen siliyalar savunma sisteminde bozukluk yaratır (hastalar ağır solunum
sistemi enfeksiyonu ve bronşektazi adayıdırlar).
Hücre içinde intermediate filament olarak fibriler materyal birikimine, alkolik hepatit geliştiğinde
karaciğer hücreleri içinde görülen Mallory cisimleri örnek verilebilir.
Mallory cisminin epitelyal hücrelerde bulunan bir intermediate filament olan sitokeratinden oluştuğu
bilinmektedir.
Alzheimer hastalığında beyinde, nöronların sitop-lazmasında biriken nörofibriler demetler (nörofibril-
34
ler tangle) diğer bir örnektir.
B- Hücre membran iskeleti bozuklukları: Hücre membranının yapısal bozukluğunu tanımlar. Membranın temel yapı taşları spektin, aktin ve protein 4.1 adlı proteinlerdir.
Konjenital sferositoz, otozomal dominant bir hastalık olup spektinin fonksiyon görememesi sonucu
eritrositler dalakta yıkılır ve hemolitik anemi gelişir.
C- Lizozomal katabolizma: Hücrede bulunan primer lizozomlar hidrolitik enzimler içerir ve
membranlara bağlı vakuoller ile kaynaşıp sekonder lizozomları (fa-golizozomlar) oluşturur.
Heterofaji
Yabancı partiküllerin fagositozuna heterofaji adı verilir. Dış çevreden gelen materyaller hücreye
endositoz ile alınır.
Endositik vakuoller primer lizozomla kaynaşır, fagolizozom oluşur ve elimine edilir. Bu işlem sıklıkla
poli-morflar ve makrofajlarca gerçekleştirilir.
Otofaji
Hücrenin kendi organellerini fagositoz ile yok etmesine verilen addır. Bu süreçte granüllü
endoplazmik re-tikulumdan kaynaklanan bir otofajik vakuol içinde yıkılması gereken organeller ve
sitoplazma parçalarını taşır ve primer lizozomlar ile birleşip otofagolizozom-ları oluşturur. Bu
mekanizma özellikle atrofiye giden hücrelerde görülür.
Lizozomal enzimler protein ve karbohidratları tamamen parçalayabilir; ancak lipidler her zaman son
basamağa kadar parçalanamayabilir. Parçalanamayan bu lipidler (özellikle membran yapısındaki
lipidler) lizozomların içinde kalır ya da atılır.
Lipofuksin pigment granülleri, lipid peroksidasyonu sonucu ortaya çıkan sindirilememiş bu
materyallerin birikimi sonucu oluşan pigmentlere verilen isimdir.
Belirli ilaçlar lizozomal fonksiyonu bozarak “kazanılmış veya ilaçla-uyarılan lizozomal hastalık”
gelişimine neden olur. Buna neden olan ilaçlar; klorakin (lizozom içi pH artışına neden olur ki, bu da
lizozomal enzimleri inaktive eder), amiodarondur. (lizozomların fosfolipidlerine bağlanır ve onların
eritici etkilerine engel olur).
Isı Şok Proteinleri (Hsp)
Zararlı etkenlere karşı gelişen, stres altında üretimi artan proteinleridir. Bazıları hücrede hasarlı
proteini normal formuna dönüştürmek, yani onarım amaçlı olarak üretilirler, bunlar (Hsp 60 ve Hsp
90) “şaperon” olarak adlandırılırlar.
Şaperonlar stres altında (örneğin serbest oksijen radikal hasarı) üç boyutlu yapısını kaybetmiş
35
proteinlerin normal üç boyutlu formlarına dönmelerinde rol oynarlar.
Eğer proteindeki hasar onarılamaz ise irreversible de-natürasyon söz konusudur. Bu durumda hasarlı
proteini işaretleyerek proteozoma taşıyıp amino asitlerine parçalanmasını sağlayan, yıkım yönünde
çalışan stres proteini ubiquitine devreye girer. Bu mekanizma hücrenin hasara adaptasyonunu sağlar.
Hücre İçi Madde Birikimleri
Bazı durumlarda çeşitli maddeler hücre içinde sitoplazma (özellikle lizozom) ya da nükleus içinde
birikebilir. 3 ayrı tipi vardır
a- Normal bir endojenöz maddenin fazla üretilmesi ama yeterince elimine edilememesi. Örnek:
Karaciğerde yağlı değişiklikler
b- Normal ya da anormal bir endojen madde metabo-lize edilemediğinde birikir. Karaciğerde a-1
antitrip-sin proteininin mutasyona uğramış formunun üretilip sitoplazmada birikmesi, Gaucher
hastalığında glukoserebrozidlerin makrofajlar içinde birikimi gibi.
c- Parçalanamayacak bir ekzojen madde alınır ve hücre içinde birikir. Karbon-silika partiküllerinin
(antra-koz olarak da bilinirler; insanda en sık saptanan ekzojen pigmentdir) birikimi gibi.
Yağlı değişiklik (Steatoz):
Yağın uygunsuz birikimini tanımlar. Birikim özellikle karaciğer, kalp, iskelet kası ve böbrekte izlenir.
Toksinler, protein malnütrisyonu, diyabet, obezite ve anoksi nedeni ile gerçekleşebilir.
Karaciğer yağlanmasının en sık saptanan nedeni alkol kullanımıdır.
Vücuttaki yağ dokusundan gelen ya da besin yoluyla alınan yağ asitleri hepatositlere gelir. Burada
trigliserit-lere esterifiye olup kolesterol ya da fosfolipidlere dönüşür (ya da keton cisimlerine okside
olur).
Trigliseritin dışarı atılması için apoproteinlere bağlanması gerekir. Bağlandıktan sonra periferik kan
do-laşı-mına atılırlar (VLDL -* LDL).
Hepatositlerde gerçekleşen hasarlarda (özellikle protein sentezi bozulduğunda) hepatositlerde yağ
birikimi hemen daima saptanır.
Hepatosteatoz, karaciğerin yağlanmasını tanımlar; bu tablo şişmanlık, diyabet gibi çok sayıda
nedene bağlı gelişebilir.
Yağın birikimi genellikle makroveziküler formdadır ve hasta sağlığını etkilemez. Daha ağır yağ birikimle-rinde karaciğerde inflamasyon gelişir ve o zaman ste-atohepatit (yağlanma + iltihap) adını alır.
En sık nedeni alkolik hepatittir.
Yağ birikimi olan karaciğer büyür ve sarı renk alır (3-6 kg’a çıkar).
36
Hepatositlerde mikroveziküler yağlanma nadir görülür, ancak ağır hastalıklarda (Reye sendromu,
gebeliğin yağlı karaciğeri, tetrasiklin toksititesi gibi) izlenir; uygun tedavi edilmezlerse hastalar
kaybedilir.
Karaciğerdeki yağ miktarı en iyi olarak ultrason ile saptanır.
Karaciğerde yağlanma nedenleri
• Alkol
• Protein malnütrisyonu
• Diyabet
• Gebeliğin akut yağlı karaciğeri
• Konjestif kalp yetersizliği
• iskemi / anemi
• ilaçlar (steroid, metotreksat, tetrasiklin)
• Karbontetraklorür
• Obezite
Kalpte yağlanma küçük damlalar halinde görülür. Makroskobik olarak iki formdadır:
• Kaplan (tigered) görünümü: Anemi gibi uzamış hipokside makroskobik olarak seçilebilen sarı
bantlar arasında kırmızı-kahve renkte normal miyokard bantları izlenebilir.
• Diffüz yağlanma: Daha ağır hipokside ya da miyo-karditlerde (difteri) bütün miyokard hücreleri
etkilenir.
Kolesterol ve kolesterol esterleri:
Aterosklerozda kolesterol, damar duvarında subinti-mal alanda makrofajlarda ve düz kas
hücrelerinde ya da aterom plağı geliştiğinde ağırlıkla ekstraselüler olarak birikir.
Kalıtsal ve edinsel hiperlipidemik sendromlarda makrofajlarda kolesterolün aşırı birikimi izlenir.
Kolesterol yüklü bu makrofajların derialtı ya da tendonlarda oluşturduğu kitlelere ksantoma denir.
inflamasyon ve nekroz alanlarında kolesterol yüklü makrofajlar olarak fagositik hücrelerde birikim
saptanır.
Kolesterol yüklü makrofajlardan zengin iltihaplar Ksantogranülomatöz iltihap olarak adlandırılır.
Tipik olarak böbrekte saptanır ve sarı-turuncu rengi ve kitle etkisi nedeni ile renal hücreli karsinom ile
karışır.
Kolesterolozis, kolesterol yüklü makrofajların safra kesesi lamina propriyasında fokal birikimini
tanımlar. Kese makroskobik olarak incelendiğinde san r giler içerir ve cerrahide çilek kese olarak
adlandırılır.
Proteinler:
Böbrekte albümin filtrasyonunun artışı (glomerülonef-rit gibi hastalıklarda) sonucu tubül epitel
37
hücrelerinde pinositik veziküller halinde protein reabsorbe edilir, protein lizozomlarla kaynaşır ve
hücre sitoplazmasında pembe hiyalin damlacıklar şeklinde birikim izlenir. Reversible bir süreçtir.
Plazma
hücrelerinde
sentezlenen
immunglobulinler
ekstraselüler
boşluğa
atılamazlar
ise
sitoplazmada birikir ve buna Russel cisimciği adı verilir, inflamasyon-larda ya da plazma
hücrelerinin malignitelerinde izlenebilir.
Eğer bu birikim plazma hücresi nükleusu içinde saptanır ise buna Dutcher cisimciği adı verilir ve
hemen daima malignitelerde özellikle de VValdenström mak-roglobülinemisinde izlenir.
Özel proteinlerin intraselüler transport ve sekresyon-larında bozukluğa en iyi örnek a-1 antitripsin
eksikliğidir. Hatalı protein karaciğer hücrelerinde, periportal alanda endoplazmik retikulum içinde
sekrete olmadan birikir.
Üç boyutlu yapısında anormallik bulunan proteinlerin toksik boyutlu birikimleri bazı nörodejeneratif
hastalıklarda (Prion hastalıkları, Alzheimer hastalığı, Hunting-ton hastalığı, Parkinson hastalığı) ve
amiloidozlarda saptanır.
Glikojen:
Glikojen birikimi hücrede şeffaf ve vakuoller şekilde görülür ve periyodik asit-schiff (PAS) boyası ile
parlak kırmızı-mor, globüler olarak boyanır, fakat diastazlı PAS ile (D-PAS) boyanma izlenmez.
Diyabette hepatositlerde, miyokard hücrelerinde, böbrek tubül epitelinde ve pankreas Langherhans
adacıklarının beta hücrelerinde glikojen fizyolojik olarak bulunur.
Glikojen PAS (+); ancak diyastaz ile muamele sonrası uygulanan PAS boyasında DPAS ise (-)
olarak boyanır (glikojenin diyastaz nedeniyle eritilmesi sonucu).
a-1 antitripsin birikimi ise PAS ve DPAS boyası ile (+) boyanır (a-1 antitripsin bir glikoprotein
olduğundan diyastaz ile sindirilemez).
a-1 antitripsin eksikliği saptanan kişilerde karaciğerde üretilen ancak dolaşıma verilemeyen malforme
glikoprotein karaciğerde tercihen periportal mesafede birikir.
Bu birikimin biyopsilerde glikojenden ayrılabilmesi için PAS ve D-PAS pozitifliğinin gösterilmesi
gerekir.
Pigment Birikimleri:
Pigmentler ekzojen ya da endojen olabilen renkli maddelerdir.
En sık ekzojen pigment karbon ya da kömür tozudur (antrakoz). inhale edilen kömür tozları alveoler
makrofajlar ile alınıp lenfatiklere, oradan da lenf düğümlerine taşınır. Akciğer parankimi ve lenf
nodları siyah renkte görülür (antrakoz).
Dövme (tatuaj) de ekzojen pigmentlere bir örnekdir.
38
Endojen Pigmentler
a- Melanin
Epidermisdeki, nöral krest kökenli melanositler tarafından sentezlenir; tirozinaz tarafından, tirozin 3,4dihid-roksifenilalanin’e (dopa) çevrilir ve melanozom olarak bilinen organellerde polimerize edilir.
Güneş ışığı ve ACTH deride melanin sentezini uyarır.
Aşırı melanin sentezine neden olan klinik tablolar Ad-dison hastalığı (sürrenal destrüksiyonu ve
cevap olarak aşırı ACTH üretimi) ve adrenogenital send-rom-dur.
Nevüsler ve malign melanomda da melanin pigmenti bulunur.
Deride, tümör dışı nedenler ile melanosit sayısının artmasına “lentigo” adı verilir.
Albinizmde ise melanosit sayısı değişmez; fakat fonksiyon kaybı nedeni ile pigment üretimi
durmuştur.
Çiller, melazma ve güneş altında esmerleşme gibi durumlarda ise melanosit sayısı değişmez; fakat
melano-sitlerde fonksiyon ve pigment üretimi artar.
b- Bilirübin
Bilirubin safranın ana pigmentidir. Demir içermez.
Bilirübin protoporfirinden kaynaklanır ve makrofajlar-da unkonjuge (yağda erir) bilirübin (UCB);
karaciğerde işlendikten sonra ise konjuge (suda erir) bilirübin oluşur (CB). UCB veya CB’in artması
sarılık nedenidir.
UCB
primer
olarak,
hemolitik
anemilerde
(konjenital
sferositoz),
ve
hepatosit
fonksiyon
yetersizliklerinde (yeni doğan sarılığı) izlenir.
Kern ikterus UCB yükselmesinin çocukta korkulan bir sonucudur. CB ise sıklıkla viral hepatitde ve
obstrüktif sarılıklarda (büyük safra duktusu yerleşimli taşlar nedenli) yükselir.
c- Hemosiderin
Demir kaynaklıdır; demir transferrin ile taşınır, hücre içinde apoferritin ile birleşip ferritin miçellerini
oluşturur ve insanda demir, ferritin olarak depolanır.
Primer olarak kemik iliğindeki makrofajlarda izlenir. Prusya mavisi ile boyanır.
•
Lokalize hemosiderin birikimi sıklıkla kanama ya da staz gibi ekstravaze eritrositlerden
kaynaklanan demir ile ilişkilidir. Kaynak, kanamaya bağlı ekstra-vaze olan ve yıkılan eritrositlerde
ortaya çıkan hemoglobindir. Demir sıklıkla kanama ya da staz alanlarında bulunan fagositik
hücrelerin içinde saptanır.
39
• Sistemik hemosideroziste önce karaciğer, kemik iliği, dalak ve lenf nodlarında mononükleer
fagosi-titik hücrelerde; cilt, pankreas ve böbreklerde ise seyrek, dağınık makrofajlarda görülür.
Gamma Gandy cisimcikleri, dalakta uzun süreli kon-jesyonda (genellikle portal hipertansiyon-siroza
sekon-der) oluşan kapsül altı siderofibrotik odakları tanımlar. Bu odakların koyu renkte olmasının
nedeni demir içermeleridir.
Hiperparatiroidide genellikle uzun kemik metafiz-epi-fizlerinde izlenen Brovvn tümör’e kahverengi
rengini veren pigment hemosiderindir.
En sık mandibula ve femur alt uç metafiz-epifiz arası mesafede, hiperparatiroidi nedeniyle zayıflamış
kemik trabeküllerinde gelişen mikrokırıklar, kanamalar ve bunlara cevaben gelişen bağ doku
artışından oluşur.
Brown tümör gerçek bir tümör değil bir bağ doku artışı, yani skar dokusudur. Bu nedenle
hiperparatiroidi-nin tedavisi sonrası yok olmaz, küçülebilir.
Barsaktan
(duodenum)
yüksek
miktarlarda
demir
emi-limi
ile
giden
konjenital
hastalık
hemakromatozis (primer hemakromatozis) adını alır .
Yüksek miktarda demir alınımında veya demirin yetersiz uzaklaştırılmasına bağlı olarak (hemolitik
anemi
ve
ağır
transfüzyonlardan
sonra)
ön
planda
karaciğer
(kupffer
hücrelerinde)
ve
retiküloendotelyal sistemdeki fagositlerde demir birikimi saptanır. Bu tablo, hemosiderozis
(sekonder hemakromatozis) olarak adlandırılır.
Sekonder hemokromatozis adayı olan talasemi majör olgularında vücuttaki demir yükündeki artış
özellikle yersinia enfeksiyon riskini arttırır (psödoappendisit).
d- Homojentisik asit
Alkaptonürili hastalarda cilt, bağ, dokusu ve kıkırdakta birikir. Birikimin izlendiği bölgelerde doku
renginin koyulaşması okronozis olarak bilinir.
e- Lipofuksin
Özellikle kalp, karaciğer ve beyinde (uzun ömürlü hücrelerde) biriken kahve-sarı renkli zararsız bir
pigmenttir.
Lipofuksinin bir hücrede görülebilmesi için uzun süre birikim olmalıdır.
Bu nedenle lipofuksin esasen uzun ömürlü hücrelerde saptanır (nöronlar, kalp kası ve çizgili kas gibi),
ayrıca hepatositlerde de izlenir.
Lipofuksin insanda saptandığı hücrenin yaşlı olduğunu ya da çok fazla serbest oksijen radikali
aldığını gösteren bir pigmenttir.
40
Temel yapısı hücre içi ya da dışından alınan ve lizo-zomlarda birikmiş, sindirilememiş yağ asitleridir.
PATOLOJİK KALSİFİKASYONLAR
Distrofik kalsifikasyon
Hasarlı ve/veya nekrozlu dokulara kalsiyumun çökme-sidir. Hastanın serum kalsiyum seviyesi
normaldir.
Koagülasyon, likefaksiyon ve yağ nekrozlarını takiben izlenir, ilerlemiş aterosklerozda sıklıkla
rastlanır.
Aort ya da büyük arterlerin intimalarında ve orta boy musküler arterlerin mediasında yaşlanma ile
kalsifikasyon (Mönkeberg) görülebilir.
Aort kapaklarının (nadiren mitral kapak) distrofik kal-sifikasyonu aortik stenozunun önemli bir
nedenidir.
Birikim intraselüler (öncelikle mitokondride izlenir) ya da ekstraselüler olabilir. Aşırı kalsifikasyon
zamanla heterotopik kemik formunu alabilir (miyozitis ossi-fikans gibi).
Psammom cisimcikleri (papiller yapıdaki tümörlerde özellikle papiller tiroid karsinomu, överin seröz
tümörleri ve meningiomlarda), tüberküloz granülomları, tümör nekrozları ve asbestozisde akciğerde
izlenen kalsifikasyonlar distrofik kalsifikasyona örnektir.
Metastatik kalsifikasyon
Kanda artmış serum kalsiyum seviyesi sonucunda kalsiyumun normal dokulara çökmesini tanımlar.
Özellikle damar duvarlarında (metastatik kalsifi-kasyonda kalsiyumun en sık biriktiği doku),
böbrek-de (metastatik kalsifikasyonda kalsiyumun en sık biriktiği organ), akciğer ve mide
mukozasında interstis-yel dokuyu tutar. Başlangıçta çok fazla zarar vermese de masif birikimler zarar
verici olabilir
Primer hiperparatroidizm, yıkıcı kemik hastalıkları (multipl myelom, Paget hastalığı, immobilizasyon,
metastatik kanserler, lösemi), D vitamini nedenli tablolar (D vitamini intoksikasyonu, sarkoidoz,
infantın idiyopatik hiperkalsemisi), renal yetersizlik ve sekonder hiperparatroidizm gelişimi metastatik
kalsifikasyo-nun başlıca nedenleridir.
HÜCRESEL ADAPTASYON MEKANİZMALARI
1- Hiperplazi
Organ ve dokularda bir etkene bağlı hücre sayısındaki artışı tanımlar. Genellikle hipertrofi ile birlikte
gider.
Bölü’nebilme kabiliyeti olan hücrelerden oluşan dokularda izlenebilir (Epitelyal ve hematopoetik
41
hücreleri). Fizyolojik ya da patolojik olabilir.
Büyüme faktörleri (hepatosit büyüme faktörü, epi-dermal büyüme faktörü gibi) ve sitokinler (IL-6 ve
TNF-a gibi) hiperplazide önemli rol oynarlar.
Fizyolojik hiperplazi
a- Hormonal hiperplazi (Östrojen stimülasyonundan sonra endometriyum proliferasyonu)
b- Kompensatuvar hiperplazi (Parsiyel hepatektomi-den sonra karaciğerin hiperplazisi)
Patolojik hiperplazi
a- Aşırı hormon stimülasyonu (Hiperöstrojenizm ile beraber atipik endometrial hiperplazi)
b- Lokal üretilen büyüme faktörlerinin hedef hücreler üzerindeki etkileri (Yara iyileşmesinde aşırı bağ
doku proliferasyonu, virüsler (HPV gibi) ile indüklenen skuamöz epitel hücre proliferasyonu.
Stimülus kesilir ise hiperplazi kaybolur. Bu hiperpla-zinin neoplaziden ayrıldığı önemli bir yöndür.
Fakat stimülusun uzun süre devam etmesi durumunda hücrelerde otonomi kazanımı ve kansere
dönüşüm izlenebilir.
Fizyolojik tablolarda uyaran kesildiğinde hiperplazi durur. Östrojen kesildiğinde endometriyumda
prolife-rasyon (hiperplazi) durur; eğer durmuyor ve hiperplazi devam ediyor ise olay patolojiktir.
HPV’nin skuamöz epitelde oluşturduğu hiperplazi de patolojik hiperplazi için iyi bir örnektir.
2- Hipertrofi
Organellerin sayısında ve hücre boyutunda artış ile giden, hücre sayısında artış görülmeyen
büyümedir. Amaç fonksiyonel kapasitenin artırılmasıdır. Fizyolojik ya da patolojik olabilir.
Nedenleri:
a- Artmış fonksiyon ihtiyacı (Kas geliştirenlerde iskelet kası hipertrofisi, çeşitli nedenlerle kardiyak
hipertrofi gelişimi)
b- Özel hormonal uyarım (Gebelikte uterus hipertrofisi, ACTH ile adrenal kortekste hipertrofi gibi)
Hipertrofi bölünme yeteneği olmayan hücrelerde (iskelet ve kalp kasları, sinir) daha sık görülür.
•
Prostat karsinomlu erkek hastaya tedavi amaçlı östrojen verilmesi sonrası memede izlenen
büyüme ön planda hiperplazi, kadında laktasyon sırasında izlenen meme büyümesi ön planda
hipertrofidir.
•
Sirozda erkek memesinde izlenen büyüme ön planda hiperplaziye örnektir.
•
Pubertede ve postmenapozal dönemde verilen östrojen ile kadın endometrium dokusunda artış
hiperplaziye örnektir.
•
ilaca bağlı hepatositlerde P450 aktivitesinde artış, detoksifikasyon yeteneğinde artış; bir böbrek
42
çıkarıldığında diğer böbreğin büyümesi ve TSH etkisi ile tiroidde izlenen hücrelerdeki büyüme
hipertrofiye örnektir.
•
Ayakkabının ayağı vurması ile oluşan nasır, kronik sistitte mesane epitelinde; psöriaziste
epidermiste ve sigara kullananlarda bronş epitelinde izlenen değişim (hiperplaziyi takiben metaplazi
gelişir) ilk planda hiper-plazidir.
•
Hipertrofi için tipik örnekler kalp ve iskelet kasında-ki fonksiyonel kapasiteyi artırma çabasının bir
ürünüdür. Bu hücreler bölünme yetenekleri olmadığı için hipertrofiye giderler.
•
Unutulmamalıdır ki, düz kas hücreleri bölünebilir ve hiperplaziye gidebilirler, (hipertansiyonda
küçük damarlarda izlenen hiperplastik arterioloskleroz bir düz kas hücre hiperplazisi örneğidir).
•
ACTH uyarısı ile adrenal korteks hücrelerinde izlenen değişim ön planda hipertrofinin bir örneğidir.
•
Gebelikte uterusun büyümesi ise düz kas hücrelerinin hipertrofisi ile gerçekleşir.
3- Atrofi
Fonksiyonel ihtiyaçtaki azalma sonrası etkilenen organın parenkimal hücrelerinde küçülmeyi
tanımlanır. Hücrelerde atrofi sıklıkla otofaji yolu ile gerçekleşir.
Atrofik hücrelerin fonksiyonları azalır. Organellerde otofaji yoluyla kayıp olur ve hücrede otofajik
vakuoller artar. Ayrıca atrofik hücrede ubiquitine-proteazom yolu sitozolik ve nükleer proteinlerin
yıkılımında anlamlı rol alır.
Çizgili kasta izlenen kahverengi atrofi, uzun süreli atrofi -» otofaji -» hücrede otofajik vakuoller izlenir * lipofuksin birikimi sonrası gelişir.
Atrofinin olası nedenleri
• En sık neden fonksiyonel ihtiyaçtaki azalma sonucu organın küçülmesidir.
• inervasyon kaybı
• Azalmış kan akımı (iskemiye sekonder)
• Yetersiz beslenme
• Endokrin stimülasyonun kaybı
• Yaşlanma (senil atrofi), diğer nedenlerdir.
4- Metaplazi
Metaplazi matür, diferansiye bir hücrenin, sıklıkla kronik irritasyona cevap olarak bir başka matür
hücreye reversible dönüşümünü tanımlar.
Metaplazi reversibledır ve irritasyon geçtiğinde normale döner. Eğer irritasyon uzun süre devam
ederse etkilenen hücrelerde (büyük sıklıkla) metaplazi -» displazi -» insitu karsinom -» invaziv
karsinom gelişimi izlenir.
Gastro-özefageal reflü sonrası özefagusun skuamöz epitelinin mide asidine daha dirençli glandüler
43
epitele dönüşümü, sigara içen bir kişide solunum epitelinin sigaranın irritan etkisine daha dirençli olan
skuamöz epitele dönüşümü gibi.
Preneoplastik senaryoya iyi bir örnek kronik gastritlerdir. Kronik gastrit -» kronik atrofik gastrit -»
kronik atrofik gastrit zemininde intestinal metaplazi -» intes-tinal metaplazi zemininde displazi gelişimi
-» insitu karsinom -» intestinal tip gastrik karsinom.
Metaplazi sadece epitelyal dokuda izlenmez; mezenki-mal dokulardaki metaplaziye en iyi örnek
miyozitis os-sifikanstır. Çizgili kas dokusunun travmaya sekonder olarak kemik dokuya dönüşümü
tanımlar.
Miyozitis ossifikans preneoplastik olarak kabul edilmez ve irreversibledir.
Memede fibrokistik hastalık zemininde sıklıkla saptanan apokrin metaplazi preneoplastik bir lezyon
değildir.
Yaşlanma:
Yaşlanmanın olası nedenleri;
1- Mitokondrial DNA’da intron olmaması nedeniyle nükleer DNA’ya oranla 10-40 kat fazla mutasyon
oluşması ve bu nedenle mitokondride oksidatif fosforilasyonun azalması.
2- Hücrelerde nükleer genlerin mutasyonu sonucu yapısal, enzimatik proteinlerinde, hücre
reseptörleri ve transkripsiyon faktörlerinde bozulma.
3- Kromozom uçlarında bulunan telomerlerin kısalması.
Telomerler tekrarlayan kısa DNA dizileridir. (TTAGGG) kromozomların uçlarında bulunurlar.
iki önemli işlevleri vardır:
a- Kromozomun komple replikasyonunun başlamasına öncülük ederler.
b- Kromozom uçlarını füzyona ve yıkıma karşı korurlar.
Telomeraz telomeri yapabilen enzimdir ve germ hücreleri ve kök hücre gibi sürekli bölünen
hücrelerde bulunur, pek çok somatik doku hücresinde ise bulunmaz. Somatik hücrelerde sınırlı
sayıda telomer olduğundan (52 civarı) replikasyon yetenekleri sınırlıdır. Somatik hücrelerde
yaşlanmanın nedenlerinden biri de bu sınırlı bölünebilme yeteneğidir.
Werner sendromu: Otozomal resesif bir hastalıktır, 8. kromozomun kısa kolunda bir DNA helikazı
kodla-yan gende defekt bulunur. Bunun sonucu DNA’nın replikasyonu ve onarımı gerçekleşmez.
Hastalarda erken yaşta katarakt, saç kaybı, deride atrofi, osteopo-roz ve ateroskleroz ve malignite
gelişimi izlenir.
44
2. İNFLAMASYON
inflamasyon, dokunun kendini onarma çabasının bir parçasıdır. Hasarlı dokunun onarımında
inflamasyonu rejenerasyon ya da organizasyon (fibrozis, skar) veya bu iki olayın kombinasyonu takip
eder.
inflamasyon dış ve iç etkenlere karşı, damar, bağ doku ve inflamatuar hücrelerin bir arada yürüttüğü
bir reaksiyondur. Akut ve kronik formları vardır.
Akut inflamasyon birkaç saat - birkaç gün süren, va-zodilatasyon, inflamasyon alanında postkapiller
venül-lerden sıvı ve plazma proteinlerinde eksüdasyon (damar geçirgenliğinde artma), ödem gelişimi
ve poli-morf nüveli lökosit (nötrofil transmigrasyonu) göçü ile karakterizedir.
Akut inflamasyonun kardinal bulguları
• Rubor (kızarıklık, histaminin neden olduğu vazodi-latasyon nedenli)
• Tumor (şişlik, histaminin neden olduğu damar ge-çirgenliğide artış ve ödem nedenli)
• Color (ısı artışı, histaminin neden olduğu vazodila-tasyon nedenli)
• Dolor (ağrı; prostoglandin ve bradikinin nedenli)
• Fonksiyon kaybıdır.
Kronik inflamasyon ise uzun sürelidir (yıllarca sürebilir). Çoğunlukla akut inflamasyonu takip eder
ama viral enfeksiyonlarda ve otoimmün hastalıklarda inflamasyon akut başlangıcı olmadan, direk
kronik başlar.
Olay yerinde lenfosit ve makrofajların bulunduğu (mo-nonükleer inflamatuar hücre infiltrasyonu
bulunurken; nötrofiller iltihap alanında saptanmaz), kan damarı proliferasyonu, fibrozis ve skar
gelişimi ile karakterize bir reaksiyondur.
inflamasyonun sonlanması zararlı etkenin uzaklaştırılmasına bağlıdır.
Olası inflamasyon nedenleri
• Canlı etkenler: Bakteri, virüs, mantar vs.
• Kimyasal maddeler: Asit, alkali, yılan zehiri, endo-jen ve eksojen toksik maddeler
• Fiziksel etkenler: Keşi, mekanik travma, elektrik
• İmmünolojik zararlar: Antijen - antikor reaksiyonu, otoimmün hastalıklar
• Nekroz: Miyokard infarktü’sü gibi.
Nötrofiller
Dolaşan kandaki lökositlerin %60-70’ini oluştururlar. Kan yaymalarında 12-15 u,m çapta, 2-5
segmentli nü’k-leusa sahip olarak izlenirler.
Kadınlarda fazla X kromozomunun davul tokmağı tipinde bir nû’kleus segmentine tutunmuş olarak
45
izlenmesi karakteristiktir.
Nötrofil sitoplâzmasında iki tip granül bulunur:
a- Primer veya azurofilik granül
Asit
fosfataz,
arilsülfataz,
a-mannosidaz,
|3-galaktosi-daz,
kollajenaz,
|3-glukuronidaz,
miyeloperoksidaz, lizozom, laktoferrin, elastaz, katepsin G, B, D ve E içerirler.
b- Sekonder veya spesifik granüller
Alkalen fosfataz, kollajenaz, lizozim, laktoferrin, hista-minaz, vit-B12 bağlayan protein, N-formylmetionil-lö-silfenilalanin (FMLP), LFA-1, CR-3 reseptör (İC3b) içerirler.
Nötrofiller, glikojeni yıkarak, glukoz oksidasyonu üzerinden glikolitik yol ile enerji elde eder.
Sitrik asit siklusu enerji eldesinde daha az anlamlıdır. Nötrofiller bu sayede anaerobik ortamlarda
(nekrotik ve iltihaplı) yaşayabilirler.
Nötrofillerin ortalama ömrü kanda 6-7 saat, dokuda 1-2 gün civarındadır.
Akut inflamasyonun esas hücreleridirler. Kemik iliğinde miyeloid seri tarafından üretilir ve
olgunlaştığında kan dolaşımına verilirler.
Öncelikli işlevleri kemotaksise yanıt vermeleridir ve ke-motaksise bilinen en hızlı yanıt veren
hücrelerdir.
46
Bütün dokulara ve vücut sıvılarına geçebilirler. Nötro-fillerin esas fonksiyonu opsonin ile işaretli (Ig’in
Fc kısmı, C3b, kollektinler) hücre ve moleküllerin fagositozudur.
Eozinofiller
Kemik iliğinde miyeloid seri tarafından üretilen, olgunlaştığında kan dolaşımına verilen binükleer
hücrelerdir.
Kandaki granülositlerin %2-5’ini oluştururlar. Yapı ve fonksiyonları nötrofillere benzerdir.
Hareketli, kemotaksise yanıt veren ve fagositoz yapabilen hücrelerdir (nötrofillerden çok daha düşük
düzeyde). Eozinofillerin sahip oldukları pek çok enzim nötrofillerle ortaktır, ancak eozinofiller lizozim
içermezler.
Eozinofillerdeki granüllerin yarıdan fazlasını çok sayıda arginin artığı içeren “majör basic protein”
oluşturur. Bu madde özellikle parazitleri öldürmede anlamlı rol oynar.
Özellikle tip 1 aşırı duyarlılık reaksiyonlarında, parazit enfeksiyonlarında, alerjik ve ilaç
reaksiyonlarında, Hodgkin, non-Hodgkin lenfomalarda eozinofiller kanda %10 düzeylerine çıkabilir.
Bazofiller ve mast hücreleri
Kandaki granülositlerin %1 ‘inden azını oluştururlar. 12-15 İm çaptadırlar. Metakromatik olarak
boyanmaları dikkat çekicidir. Kemik iliğinde miyeloid seri tarafından üretilen, olgunlaştıklarında kan
dolaşımına verilen hücrelerdir.
Her iki hücre birbirlerine son derece benzerdir, sitop-lazmik granülleri özellikle histamin ve
heparinden zengindir. Kemotaksis ve fagositoz yetenekleri vardır ama bu nötrofillere göre son derece
zayıftır.
Mast hücreleri özellikle dokuda damarlar çevresinde bulunur.
Özellikle tip 1 aşırı duyarlılık reaksiyonu, parazit enfeksiyonu, alerjik reaksiyonlarda baş rol oynarlar.
Dolaşan kanda %10 düzeyinde bulunduklarında öncelikle miyeloproliferatif hastalıklar; özellikle de
KML düşünülmelidir.
Lenfositler ve plazma hücreleri
Kemik iliğinde lenfoid seri tarafından üretilen ve kan dolaşımına verilen hücrelerdir. T, B ve NK
hücreleri özellikle kronik inflamasyonda baş rol oynarlar.
1. T lenfositler
Lokalizasyon: Lenf nodunda parakortikal (parafolikü-ler) bölgede, dalakta periarteriolar bölgede,
47
timusta ve periferik kanda (dolaşan kandaki lenfositlerin %60-70’i T lenfosittir) bulunurlar.
Yüzeylerinde daima TCR bulunur.
Bu reseptör B lenfositlerin yüzeyinde bulunan Ig re-septö-rüne karşılık gelir ve her T hücresi için
spesifiktir ve dolayısıyla T hücrelerinde klonaliteyi (monoklonali-teyi) göstermek için kullanılır.
T hücre sitoplazmik membranında TCR, CD3 ile bağlantılıdır ve CD3, T hücreler için bilinen en geniş
(seçici) markerdır (pan T hücre markerı olarak da bilinir).
Kemik iliğinden orijin alırlar, timusa göç ederler; burada seçilir ve prolifere olarak tekrar kan
dcjlaşımına girerler.
Üç fonksiyonel alt tipi vardır; helper (yardımcı), sito-toksik ve memory (bellek);
a) CD4(+) (helper/inducer) matür T lenfositlerin%60’ını oluşturur. CD4(+) T lenfositleri sekrete ettikleri
sitokinlere göre iki alt tipe ayrılırlar:
• TH1: IL-2 ve İNFy sekrete ederek hücresel immünite-yi uyarır.
• TH2: IL-4 ve IL-5 sekrete ederek humoral immünite-yi uyarır. B lenfositlerin plazma hücresine
dönüşümünü uyarır.
b) CD8(+) (süpresör/sitotoksik) matür T lenfositlerin%30’unu oluşturur. Hücresel immünitede, T
hücrelerine bağlı sitotoksisitede temel rol oynarlar. Özellikle virüs ile enfekte hücrelerin ortadan
kaldırılmasında rol alırlar.
Tip 4 aşırı duyarlılığın T hücrelerine bağlı sitotoksisite tipinde baş rol oynarlar.
Klas 1 MHC reseptörü insanda nükleusu bulunan bütün hücreler ve trombositlerde saptanır. CD 8 (+)
T lenfositinin (sitotoksik) CD 8 reseptörleri ile karşılıklı gelerek çalışırlar.
CD 4 T lenfositleri ise insanda özellikle antijen sunma yeteneği olan makrofajlarda (beyinde mikroglia,
karaciğerde kupffer hücresi, deride langerhans hücresi, kemikte osteoklast, akciğerde alveoler
makrofaj gibi) bulunan klas II MHC reseptörü ile çalışırlar.
Bu makrofajlar CD4(+) T lenfositlerine antijeni klas II MHC reseptörü ile sunarlar. Bu hücre antijenin
niteliğine bağlı olarak Th-, ya da Th2 tipine farklılaşarak ortama farklı mediyatörler salar ve antijene
uygun hücresel ve/veya hümoral immünitenin gelişmesini sağlar.
c) Bellek T hücreleri: Antijenin niteliğini uzun süre kayıtlı tutmak ve aynı antijen ile tekrar
karşılaşıldığında hızla ve yüksek düzeyde yanıt oluşturmak için kullanılan hücrelerdir. Sıklıkla kemik
iliğinde yerleşirler.
2. B lenfositler
Lenf nodunda kortekste, dalakta beyaz pulpada foli-kül merkezlerinde bulunurlar.
48
Lenfoid foliküllerde, folikül merkezlerinde B lenfositlere antijen sunan hücreler dendritik hücrelerdir.
Bu hücreler insanda antijen sunma işini en iyi yapan hücrelerdir.
B lenfositleri ayrıca MALT’ı (mukozaya eşlik eden lenfoid doku) oluştururlar ve periferik kanda
bulunurlar (dolaşan kandaki lenfositlerin sadece %10-20’si B’dir). B hücrelerinin belirlenmesinde en
yaygın olarak kullanılan belirteçler CD20, 19 ve 79a dır.
Sitoplazmik membranlarında antijen spesifik IgM bulunur (her B lenfositi için membran yüzeyindeki
IgM spesifiktir ve klonaliteyi göstermek için kullanılır).
Bu spesifik reseptör T lenfositindeki TCR nin karşılığı olarak BCR olarak adlandırılır. Uyarı geldiğinde
T hücre ve dendritik hücrelerin yardımı ile antijene spesifik Ig üreten plazma hücrelerine dönüşüm
gösterirler.
Plazma hücreleri: Belli bir antijene karşı spesifik antikor üretmek için özelleşmiş B lenfositleridir.
Antijene karşı spesifik karakterdeki variable (değişken) kısmı değişmeden, sadece ağır zincirini
değiştirerek aynı antijene karşı IgM tipi antikor üretirken zaman içinde bu Ig’in ağır zincirini
değiştirerek, aynı antikorun antijene spesifik değişken kısmını değiştirmeden ağır zinciri değiştirerek
aynı antikorun IgG versiyonunu üretebilirler (svvitched).
Plazma hücreleri mitotik yeteneği olmayan hücrelerdir ve kemik iliğinde normalde % 5’in altında
bulunurlar.
Multiple myelomda ise kemik iliğinde %10’un üstüne çıkarlar.
3. NK hücreleri
Dolaşan kandaki lenfositlerin %10-15’ini oluştururlar. NK hücreleri CD3 negatiftir .NK hücrelerin
belirlenmesinde CD56 ve CD16 kullanılır.
NK (natural killer) hücreleri öncesinde duyarlı hale gelmedikleri virüsle enfekte hücreler ve tümör
hücrelerine saldırarak öldürebilirler.
Lenfosit alt tipleri için kullanılan markerlar
Lenfosit
Tanımlayan marker
Bütün lenfositler (T, B, NK)
B lenfositler
T lenfosit
T helper (yardımcı T)
T süpresör, sitotoksik
NK hücreleri
Monosit / makrofaj
Granülosit (Reed Sternberg
hücresi)
CD 45 (LCA)
CD19, CD20, CD21, CD79a
CD3
CD3 + CD4
CD3 + CD8
CD16, CD56
CD68
CD15, CD30
e- Makrofajlar ve antijen sunabilen hücreler
49
Kemik iliğinde miyeloid seri tarafından üretilen, olgunlaştığında kan dolaşımına verilen hücrelerdir.
Akut inflamasyonda yer alırlarsa da esas olarak kronik inf-lamasyonun temel hücreleridir.
Kemik iliğinde promonoblast, monoblast; periferik kan dolaşımında monosit; dokuya geçtiğinde ise
makrofaj olarak adlandırılırlar.
Dokuya geçen makrofajlar aktive olduklarında aktive makrofaj, epiteloid makrofaj ya da histiyositik
dev hücre halini alırlar. MSS’nde mikroglia, karaciğerde kupffer hücresi, akciğerde alveoler makrofaj,
kemikte osteoklast, deride langerhans hücresi adını alırlar.
HLA doku tipleri
Klas
1
MHC
Klas
2
MHC
HLA antijenleri
HLA-A
HLA-B
HLA-C
HLA-DR
HLA-DP
HLA-DQ
Dağılımı
Tüm nükleuslu
hücreler
Fonksiyon
Antijeni CD8 T lenfositlerine sunar.
Immün sistem
hücreleri; antijen
sunan hücreler, B
lenfositler, makrofajlar
Antijeni CD4 T lenfositlerine sunar,
immün sisteme peptid antijenlerin
sunulmasında temel rolü oynar
Temel görevleri çevrelerinde yakaladıkları ve fagosite ettikleri antijenleri immün sisteme sunmaktır
(MHC klas II reseptörleri ile CD4(+) T hücrelerine antijen sunarlar). Dendritik hücreler hemen her
organda inters-tisyumda bulunurlar; özellikle lenfoid organlarda T hücre alanlarında sık izlenirler.
Antijen sunma konusunda en başarılı hücrelerdir, iltihap durumunda iltihap alanında sayıları hızla
artar. Bugün için derideki Langerhans hücreleri dendritik hücrelerin özel bir formu olarak kabul
edilmektedir.
Dendritik hücrelerin özel bir alt tipi de lenfoid dokularda folikül merkezlerinde bulunurlar ki, bunlar
antijen sunma konusunda özellikle en yetenekli hücrelerdir.
Bu hücreler foliküler dendritik hücre olarak adlandırılırlar, kemik iliği kaynaklı değillerdir.
Kemik iliği
(Kök hücre)
Kan
Monosit
Doku
Makrofaj
Aktive
Promonoblast
Monoblast
Diferansiye
50
• Aktive makrofaj
• Epiteloid
hücreler
(epiteloid
• Dev hücreler
• Mikroglia
(beyin)
• Kupffer hücresi
(karaciğer)
• Alveoler
makrofaj
(akciğer)
• Osteoklast
(kemik)
• Langerhans
hücresi (deri)
makrofaj)
• Dendritik hücre
Hücre
Orjin
Kandaki
lökositl
er
içindeki
yeri
Kemik
iliği
%75
Akut iltihap; fagositoz
Kemotaksise en hızlı cevap
Non-spesifik yanıt
Eozinofiller
Kemik
iliği
%1
Bazofiller
Kemik
iliği
%1’den az
Akut iltihap (nötrofile benzer fakat zayıf etki)
Tip 1 aşırı duyarlılık Majör basic protein
üretimi
Dokuda mast hücresi Tip
1 aşırı duyarlılık Majör
histamin üretimi
Kemik
iliği
%20
Granülositler
Nötrofiller
Lenfosit
T lenfosit
B lenfosit
Kemik
iliği
Kemik
iliği
Makrofaj
İşi
CD4 ve CD8 pozitif T lenfositler
Hücresel immünite
Plazma hücresine dönüşüm ve antikor üretimi
%4
Kanda monosit, dokuda makrofaj
Aktive ve diferansiye makrofajlar
Epitelyal hücreye dönüşüm ve granülom yapısı
İNFLAMATUAR MEDİYATÖRLER
Kaynaklandıkları alana göre ikiye ayrılırlar:
A- Sistemik mediyatörler: Karaciğerde üretilen ve her an için dolaşan kanda inaktif olarak bulunan
ve iltihap izlenen alanda aktif hale getirilen mediyatörler-dir. iki tanedir: kompleman ve Hageman
faktör (faktör XII).
B-
Lokal
mediyatörler:
inflamasyon
alanında
inf-lamatuar
hücreler
tarafından
üretilen
mediyatörlerdir.
Primer ve sekonder olmak üzere iki alt gruba ayrılırlar:
a. inflamatuar hücreler tarafından inflamatuar etken ile karşılaşmadan önce üretilip, granüllerde
depolanan mediyatörler primer mediyatörler olarak adlandırılır
(Histamin, proteazlar (kinaz, triptaz) ve kemotaktik faktörler (ECF <eozinofil kemotaktik faktör> ve
51
NCF <nötrofil kemotaktik faktör>)
Primer mediyatörlerin sentezinin başlaması:
1- Uyarının etkisi ile cAMP üretimi
2- Perigranüler proteinlerde fosforilasyon
3- Ca++ bağlı enzimler mikrotubü’l/mikrofilament sistemini uyarır
4- Granüllere Ca++ yapışır ve içlerine su girerek gra-nü’ller şişer.
5- Granül membrana doğru hareket eder (mikrotubü’l/mikrofilament sistemi ile)
6- Önceden üretilip depolanan mediyatörler ortama atılır
7- Mediyatörlerin etkisi 5-30 dakika (max. 60 dakika) sürer.
b. inflamatuar hücreler tarafından antijen ile karşılaştıktan sonra membran fosfolipidlerinden üretimi
başlayan mediyatörler sekonder mediyatör olarak adlandırılır.
PAF (trombosit aktive edici faktör) ve araşidonik asit sistemi ürünleri (lökotrienler, prostoglandinler ve
tromboksan A2 gibi) en iyi örneklerdir.
inflamatuar hücrelerde antijenle karşılaşma sonrası endoplazmik retikulumgolgi üzerinden üretilen
sito-kinler de (interlökinler) sekonder mediyatör olarak kabul edilirler.
Akut inflamasyonda olay yerinde gelişen ilk etkilerden primer mediyatörler sorumludur. Örneğin akut
inflamasyonda vazodilatasyon, vasküler permeabilite artışından sorumlu mediyatör histamindir.
Ancak sekonder mediyatörler primer mediyatörlerin ardından üretilmekle birlikte, primerlerden çok
daha güçlüdürler. Örneğin vazodilatasyonda prostasiklin ve permeabilite artışında PAF, histaminden
binlerce kat daha güçlü mediyatörlerdir.
Lokal mediyatörler parakrin etkili moleküller olup, sadece lokal çevrede etkileri izlenir ve yarı ömürleri
oldukça kısadır.
52
53
Vazoaktif elemanlar
Histamin: Histamin akut inflamasyonda rol alan bir primer mediyatördür. Mast hücreleri, bazofiller,
eozi-nofiller ve trombositlerde yoğun olarak bulunur
Bazofiller ve mast hücrelerinden histamin salınımını uyaranlar:
• Travma ve ısı gibi fiziksel zararlar
• IgE antikorlarının Fc kısımları ile mast hücre mem-branına oturduğu durumda izlenen immün
reaksiyonlar (tip 1 aşırı duyarlılık durumları)
• Anaflatoksinler (C3a ve C5a)
• Bazı sitokinler (IL-1 ve IL-8 gibi)
• Nöropeptitlerin (P maddesi) uyarısı
Tipik etkisi postkapiller venüllerde genişleme ve venül-lerde endotel hücre kontraksiyonu sonucu
ödem oluşumuna (vasküler permeabilite artışına) yol açmasıdır (H-, reseptörleri üzerinden). Kısa
süre içinde histami-naz tarafından inaktive edilir, inflamasyonun geç fazında ve kronik inflamasyonda
rol almaz.
Histamin ve serotoninin kemotaksis etkisi yoktur.
Histamin postkapiller venüllerde dilatasyona, ama ar-teriollerde konstriksiyona neden olur; bu iltihap
bölgesinde kan akımında artışa yol açar ve hiperemi olarak adlandırılır.
Histamin akut faz sonunda etkisini yitirir; lökotrienler ve özellikle PAF geç dönemde ama kuvvetli
vasküler permeabilite artışı yapan sekonder mediyatörlerdir. Prostasiklin ise geç dönemde ama
kuvvetli vazodilatas-yon yapan bir sekonder mediyatördür.
Bradikinin (yavaş etkili kinin) histaminin yavaş bir analoğudur. Bradikininin temel etkisi düz kas
kontraksiyonu, vazodilatasyon ve ağrı oluşumudur.
Serotonin (5-HT; 5 hidroksitriptofan): Histamine benzer etkilidir. Trombositler ve enterokromaffin
(nöroen-dokrin) hücrelerde bulunur.
Serotoninin trombosit agregasyonunu uyarması ve karsinoid sendroma neden olması en önemli
özellikleridir.
Alerjik reaksiyonlarda da IgE uyarısı sonrası mast hücrelerinden salgılanan PAF, trombositlerden
serotonin salınımını uyarır.
54
Damar üzerine etkili mediyatörlerin en kuvvetlileri
Akut iltihapta damar geçirgenlik artışı
Histamin
Akut iltihapta vazodilatasyon
Damar geçirgenliğini en fazla arttıran
Vazodilatasyonda en kuvvetli mediyatör
Vazokonstrüksiyonda en kuvvetli mediyatör
Histamin
PAF (düşük dozda)
NO, prostasiklin (PGI2)
Endotelin, tromboksan A2
Plazma proteazları: Bu grupta birbiri ile ilişkili 3 sistem bulunur. Bunlar, kinin sistemi, kompleman
sistemi ve pıhtılaşma-fibrinolizis sistemidir.
Kinin sistemi
Bir plazma (sistemik) mediyatörü olan Faktör XII (Ha-geman faktör)’nin negatif yüklü yüzeyler
(kollajen, bazal membran) ve aktive trombositler tarafından, yüksek molekül ağırlıklı kininojenin
(HMVVK) kofaktörlü-ğünde aktive olması ile başlar.
Faktör XII -* Faktör Xlla’ya dönüşür.
Ardından faktör Xlla prekallikreini kallikreine dönüştürür.
Vazoaktif peptit olan kallikrein bir vazoaktif peptit olan bradikininin, yüksek molekül ağırlıklı kininojenden (HMVVK) oluşumuna neden olur.
Bradikinin düz kas kontraksiyonu, vazodilatasyon ve ağrı oluşumunu sağlar. Bradikinin dışında
ağrıdan sorumlu ikinci mediyatör prostoglandinlerdir.
Kallikrein aynı zamanda plazminojeni plazmine çevirerek fibrinolitik sistemi aktive eder. Fibrini -»
fibrin yıkım ürünlerine dönüştürür.
Plazmin kompleman sistemini uyarır (C3 -» C3a) ve fibrinin yıkımından sorumludur.
Kallikrein ayrıca inflamasyon bölgesinde kemotaktik aktiviteye yol açar ve C5’i C5a’ya direkt olarak
çevirebilir.
Faktör Xlla oluştuğu anda faktör Xl’i -» Xla’ya çevirerek pıhtılaşma sistemini aktifler.
Fakat bu sistemin fibrine kadar ilerleyebilmesi için ortamda (trombositlerin adezyonu ile ortama
salınan) Ca ve ADP bulunmalıdır.
Bütün faktörler bulunduğunda ara basamaklar sonunda, protrombinin trombine dönüşümü sağlanır
(Faktör İla).
Trombin fibrinojeni (Faktör I) fibrine dönüştürür.
Üretilen fibrin trombositleri birbirlerine bağlayarak trombosit agregasyonu sonucu oluşan yığının
sağlamlaşmasını, trombüsün oluşumunu sağlar.
55
Sonuçta Hageman faktörün uyarılması (faktör XII) dört sistemi aktifleştirir.
• Kinin sistemi
• Fibrinolitik sistem
• Kompleman sistemi
• Pıhtılaşma sistemi
Kompleman sistemi: Kompleman bağışıklık ve infla-masyonda önemli rol oynar ve en yüksek
konsantrasyonda plazmada bulunur.
Kompleman sisteminin son ürünü olan “Membran Atak kompleks” (MAC; C5-C9) adı verilen ürün
mikroorganizmaların membranlarında oluşur ve mem-branda delikler açarak, ölmelerine neden olur.
Kompleman sisteminin ana işlevi bu olsa da ara basa-maklardaki ürünler inflamasyon süreci içinde
son derece anlamlı fonksiyon görürler.
O’den C9’a kadar sıralanan kompleman komponent-leri plazmada inaktif olarak bulunur.
En önemli kompleman sistemi basamağı C3’ün akti-vasyonudur.
C3 aktivasyonu iki yoldan gerçekleşir:
1- Klasik yol
Ön planda antijen-antikor kompleksleri üzerinde komplemanın aktifleşmesini tanımlar. Bu
aktivasyonu en fazla uyaran Ig’ler IgM ve lgG3’dür.
Ig üzerine ilk oturan kompleman komponenti ise C1q’dur.
Klasik yolu başlatabilecek diğer etkenler; antikor ag-regatları, proteazlar, ürat kristalleri ve
polinükleotid-lerdir.
2- Alternatif yol
C3’ün, ön planda mikrobiyal yüzey polisakkaridleri (endotoksinler) üzerinde aktifleşmesini tanımlar;
C3 -» C3b dönüşümü ile başlar.
56
Alternatif yolu başlatabilen diğer etkenler parazitler, mantarlar, virüsler, zimosan (mantar hücre duvarı
kaynaklı), yılan zehiri ve polisakkaridlerdir. Alternatif yolda kullanılan C3 konvertaz, properdin
tarafından stabilize edilir.
Opsoninleme işlevini bildiğimiz kollektinler, bakteri ve virüslerin yüzeyinde karbonhidrat taşıyan
proteinler ile bağlanarak klasik yolun erken komponentlerini (C1r, C1s -lektin yolu-) aktive edebilirler.
Hangi yol etken olursa olsun ortak aşama C3’ün, C3 konvertaz ile C3a ve C3b’ye parçalanmasıdır.
Alternatif yolda C3 -» C3b ye, bu da faktör B ve D etkisi ile C3bBb’ye dönüşür. Bu C3 konvertaz
etkisinde-dir ve properdin tarafından stabilize edilir.
Klasik yolda C1 -» aktive C1’e döner bu da C4+C2 -* C4b2a’ya dönüştürür, bu molekül klasik yol C3
konvertaz etkisi gösterir.
C3b de (klasik yolda C4b2a3b oluşturarak; alternatif yolda C3bBb3b oluşturarak) C5’in C5a ve
C5b’ye ayrışmasına yol açar. C5b, C6, C7, C8, C9 (C5-9) MAC (membran atak kompleks)
oluşumunu sağlar.
Kompleman komponentlerinin ara ürünlerinin etkilerini toparlayacak olursak:
57
Vasküler etkiler: C3a , C4a ve C5a mast hücrelerinden histamin salgılatarak vazodilatasyona neden
olur (Anaflatoksin adını alırlar). C5a aynı zamanda araşido-nik asit metabolizmasının lipooksijenaz
yolunu aktive eder (Nötrofil ve monositlerde).
Lökosit aktivasyonu, adezyonu ve kemotaksis:
C5a integrin düzenlemesi ile adezyonu kolaylaştırır. Ayrıca nötrofil, monosit, eozinofil ve bazofiller
için kuvvetli bir kemotaktik ajandır.
Fagositoz: C3b ve C3bi fagositoza yol gösteren moleküller (opsonin) olarak görev alırlar.
Komplemanın patolojik aktivasyonu sonucu insan hücreleri hasar görebilir. Bu nedenle insan
organizması kompleman aktivasyonunu iki basamakta kontrol eder. Birincisi C1INH (C1 inhibitör),
diğeri C3 ve C5 konvertazları bloke edebilen DAF (decay-accelerating faktör) gereksiz ya da abartılı
aktivasyonları bloke edebilirler. DAF ayrıca C3b’nin proteolitik yıkımını, dolayı-sı ile etki süresini
kontrol eder.
Kompleman sistemi özet
Majör etki
Antijen antikor kompleksine bağlanabilme ve klasik yolu
başlatma
Antijenin üstüne oturarak alternatif yolu başlatan
Kompleman sisteminde opsonin olarak çalışan
Kompleman sisteminde kemotaktik olarak çalışan
Kompleman sisteminde anaflatoksinler
Kompleman sisteminde membran atak kompleksi oluşturan
58
Kompleman
C1q
C3 (C3 -* C3b)
C3b (düşük oranda C4b)
C5a
C3a, C4a, C5a
C5,C6,C7,C8,C9
C1INH eksikliği: C1INH defekti herediter anjionö-rotik ödem sendromu ile birliktedir.
Hastalarda emosyonel stres ve travma tarafından pro-voke olan deri, ekstremiteler, larinks ve
intestinal mukozada epizodik ödem gelişimi ile karakterizedir
DAF bozukluğu: Paroksismal noktürnal hemoglo-bünü’ri olgularında, DAF içeren fosfotidilinositoie
bağlı membran proteinlerinin ekspresyonunda bozulma söz konusudur.
Sonuçta hastalarda komplemana bağlı rekürren in-travasküler hemoliz gelişir. Edinsel bir kök hücre
hastalığı olup bütün kan elemanları (eritrositler, trombo-sitler ve lökositler) yıkılır.
Hastalık lösemi gelişimi için predispozandır ve tanıda Hams testi kullanılır.
Araşidonik Asit (AA) metabolizma ürünleri (Eikosanoidler)
AA metabolitleri inflamasyon ve hemostazı etkilerler. Üretim bölgelerinde lokal etkili (parakrin) ve
hızla elimine edilen moleküllerdir.
AA, linoleik asitten elde edilir ve bu madde hücre membranındaki fosfolipidlerin yapısında bulunur.
C5a gibi inflamatuar mediyatörler, mekanik, kimyasal, fiziksel zararlarla ve fosfolipazın yardımıyla
membran fosfolipidlerden serbestleşirler.
Steroidler fosfolipazları inhibe eder ve AA sentezini durdururlar.
Araşidonik asit metabolizmasında iki önemli blokaj şunlardır:
Hücre membran fosfolipidlerinden araşidonik asit dönüşümünün blokajı: Steroidlerce
gerçekleştirilir.
Siklooksijenazın blokajı: COX., ve COX2 inhibitörle-riyle (aspirin, indometazin) gerçekleşir.
Lökotrienlerin trombosit fonksiyonu üzerinde etkileri yoktur. Prostaglandinlerin de damar geçirgenliği
üzerindeki etkileri minimaldir ve bronkokonstrüktif etkileri yoktur. Kemotaksis etkisi ise lökotrien B4
tarafından gerçekleştirilir.
PGD2 mast hücrelerinde majör siklooksijenaz ürünüdür; vasodilatasyon, bronkokonstrüksiyon ve
trombosit agregasyonunu inhibe edici etkiye sahiptir; anaflak-side rol alır.
PGE2 öncelikle immünmodülatör etkilidir; lenfosit pro-liferasyonu, sitokin üretimi ve nötrofil
fonksiyonunu inhibe eder.
59
Araşidonik asit sisteminin ürünlerinin etkileri
Prostasiklin
(PGI2)
Tromboksan A2
(TXA2)
PGE2, PGD2,
PgF2a
Lökotrien B4
LTC4, LTD4, LTE4
Vazodilatasyon, trombosit agregasyonunun inhibisyonu
LXA4, LXB4
Vazodilatasyon, nötrofil kemotaksisinin inhibisyonu, monosit adezyonunun
uyarılması
Vazokonstriksiyon, trombosit agregasyonunun artması
Vazodilatasyon, potansiyel ödem
Kemotaksis
Vazokonstrü’ksiyon, bronkospazm, permeabilite artışı (slovv reacting substance of
anaphylaxis -SRS-A-).
Araşidonik asit sistemi
Etki
En kuvvetli metabolit
Diğer etkiler
Vazokonstriksiyon
Tromboksan A2 Lökotrien
C4, D4, E4
Prostasiklin (PGI2) PGE-,,
PGE2, PGD2
Lökotrien C4, D4, E4
Trombosit agregasyonunu uyarır
Vazodilatasyon
Vasküler
permeabilite artışı
Kemotaksis ve
lökosit adezyonu
Trombosit agregasyonunu inhibe eder
Vazokonstrüksiyon, intestinal ve bronş
duvarında düz kas kontraksiyonu ve
mukus ü’retimini arttırırlar. Bu etkiler ile bu
üç mediyatör beraberce anaf-laksinin
yavaş etkili maddelerini oluştururlar (SRSA; Slovv reacting substance of
anaphylaxis).
Lökotrien B4, HETE,
lipoksinler
Lizozomal enzimler
Nötrofillerde, spesifik granüller ve azurofilik gra-nüller olarak iki farklı granül bulunur.
Spesifik granüller ekstraselüler aralığa boşalırlar ve laktoferrin, lizozim, alkalen fosfataz, tip IV
60
kollajenaz, lökosit adezyon molekülleri, plazminojen aktivasyon, fosfolipaz A2 içerirler.
Azurofilik granüller myeloperoksidaz, lizozim, kat-yonik proteinler, asit hidrolaz, elastaz, nonspesifik
kollajenaz, BPI, defensinler, katepsin G ve fosfolipaz A2 içerirler.
Asit proteazlar asidik pH’dadırlar ve yalnızca fagolizo-zomlarda etkilidirler. Nötral proteazlar (elastaz,
kollajenaz ve katepsin gibi) hücre dışı matrikste etkili olup doku yıkımına yol açarlar.
Proteazların etkilerini arantitripsin (nötrofilik elasta-zın majör inhibitörü) ve a2-makroglobülin gibi
antipro-teazlar nötrleştirmeye çalışır.
Sitokinler: Lenfosit ve makrofajlar başta olmak üzere pek çok hücre tarafından salgılanırlar.
Mononükleer fagositlerden kaynaklanan sitokinler monokinler; aktive lenfositlerden üretilenler lenfokinler; Hemapoetik hücrelerce yapılan ve etkilerini pri-mer olarak lökositler üzerinde gösteren geniş
bir grup sitokinler ise interlökinler olarak adlandırılırlar.
Özellikle inflamasyonda rol oynayan, lökosit hareketlerini uyarıcı ve kemotaksisi sağlayan sitokinler
ise ke-mokinler olarak adlandırılırlar.
• İmmün sistem üzerinde pozitif etkili sitokinler: IL-2 (hücresel immünite üzerinde) ve IL-4 (humoral
immünite üzerinde)
• İmmün sistem üzerinde negatif etkili (immünsüpresif etkili) sitokinler: IL-10 ve TGF-(3
• Doğal immünite (iltihabın başlangıcında ilk saptanan sitokinler) ile birlikte bulunan sitokinler: TNF-a ve p.
IL-1, IFN-a, IFN-(3 ve IL-6.
• Eozinofilleri uyaran ve IgE üretimini arttıran; IL-5 (en güçlü), IL-4 ve IL-13
• Aktive inflamatuar hücrelerde üretilen sitokinler; IFNy, TNF-a, TNF-|3, IL-5, IL-10, IL-12.
İnterlökin-1 (IL-1) ve tümör nekrotizan faktör
(TNF-a ve (3) başlıca aktive makrofajlar tarafından sentezlenirler.
Monosit-makrofaj sistemi hücreleri tarafından bakteri ürünleri, immün kompleksler, toksinler, fiziksel
hasar ve diğer sitokinlerin etkisi ile öncelikle IL-1 salınır.
TNF-a’nın da eklenmesi ile inflamasyonun pek çok aşamasını uyaran IL-1/TNF-a kompleksi oluşur.
TNF/IL1 kompleksinin etkileri
• Akut faz reaksiyonlarını oluştururlar: Ateş, uykuya meyil, iştah kaybı, akut faz proteinlerinin
yapımında artış, hemodinamik etkiler (şok) ve nötrofili.
• Endotel üzerine etkileri: Lökositlerin endotel adezyonunda artma, prostaglandin sentezinde artma,
prokoagülan aktivitede artma, antikoagülan etkide azalma, IL-1, IL-8, IL-6 ve PDGF’de artma.
• Fibroblastlara etkileri: Proliferasyonda artış, kolla-jen sentezinde artış, kollejenazda artış,
proteazlar-da artış, PGE sentezinde artış.
• Lökositlere etkileri: Sitokin sekresyonu (IL-1, IL-6) artar.
61
Sitokinlerin immün cevap üzerine etkileri
İmmün
Akut faz
Hücresel
Humoral
Sitokin
IL-1, IL-6, TNF-a
IL-2, INF-Y
IL-4, IL-5, IL-6, IL-10
Kaynaklandığı
Makrofaj
TH-, CD4+
TH2 CD4+ helper T lenfosit
Sitokinlerin majör etkileri
Sitokin
IFNave p
INF-Y
Majör kaynak hücre
Virüsler ile enfekte hücreler
tarafından üretilirler. Bütün
hücreler üzerinde etkilidirler.
CD4(+) T lenfositlerce (TH-,
hücreleri) üretilir. Makrofaj, B
ve T lenfositler üzerinde
etkilidir.
IL-1
Monosit makrofaj sistemi
hücrelerince üretilir. Endotel
ve T hücreleri üzerinde
etkilidir.
IL-2
CD4(+) T lenfosit kaynaklıdır
(TH1 hücrelerince üretilir)
T ve B lenfositler üzerine etkilidir
Otokrin etki göstermesi bu
mediyatörün karakteristiğidir.
T lenfosit kaynaklıdır. Kemik iliği
üzerine etkilidir.
IL-3
IL-4
CD4(+) T lenfosit kaynaklıdır
(TH2 hücrelerince üretilir).
IL-5
CD4(+) T lenfosit kaynaklı (TH2
hücrelerince üretilir).
IL-6
T lenfosit kaynaklı (TH2
hücrelerince üretilir)
IL-7
Stromal ve epitelyal hücreler
Majör etki
Antiviral etki, fagositik aktivasyonu artırır.
Üretildiği hücre üzerinde etkisi yoktur; çevredeki
hücreleri 1 virüse karşı korumayı amaçlar, uyarır.
Makrofajları uyarır, fagosit aktivasyonu, class 1 ve II
MHC 1 antijenlerinin ekspresyonunu artırır.
TH2 hücrelerini bloke eder. NK hücrelerini aktive
eder.
Makrofajların damar dışına çıkmasını ve granülom
oluşu-1 munu uyarır; histiyositik dev hücre
formasyonunu uyarır.
Akut iltihabın her aşamasını uyarır (TNF ile birlikte)
Endotelde prokoagülandır, adezyon moleküllerini
artırır
Lenfositleri, sitokinleri uyarır.
TNF-a ve IL-6 ile birlikte iltihabın sistemik etkisinden
sorum-1 ludur (ateş, akut faz protein sentezini vs.)
TNF-a ile birlikte kronik iltihapta fibroblastları
uyararak, kollajen sentezini artırır.
Osteoklastik kemik cevabını uyarır.
T hücre büyüme faktörüdür (otokrin etkisi vardır).
B hücre proliferasyonunu da uyarır.
NK hücrelerinin majör uyaranıdır.
Temel etkisi hücresel immünitenin uyarılmasıdır.
Kemik iliğinde myeloid ve eritroid farklılaşmayı ve
üremeyi uyarır (mast hücre ve nötrofil üretimini
artırır).
TH2’leri uyarır; TH1’leri inhibe eder. Bu etki temelde
humoral immüniteyi uyarır.
B lenfositleri uyararak Ig üretimini arttırır.
IgE ve IgC, sentezini arttırır.
B hücre farklılaşmasını ve humoral immüniteyi
uyarır.
Eozinofil kemotaksisi, eozinofillerin
diferansiasyonunu ve IgE sentezini uyarır; alerjik
tablolarda özellikle astımda önemli rol alır.
TNF-a ve IL-1 ile iltihabın sistemik etkisinden
sorumludur B Lenfositleri, Ig sentezini, akut faz
protein sentezini uyarır.
Kemik iliğinde lenfositlerin (hem T hem B)
üretimini uyarır. B hücre farklılaşmasını, T
hücrelerinin büyümesini uyarır.
62
IL-8
Nötrofil, bazofil ve T hücre kemotaksisi.
IL-9
IL-10
T hücreler ve makrofajlar
tarafından üretilir.
Lenfositler
T lenfosit kaynaklı (TH2)
Sitokın
IL-11
Majör kaynak hücre
Kemik iliğindeki stromal hücreler.
IL-12
Makrofajlar ve B hücreleri
tarafından üretilir.
IL-13
IL-15
IL-17
IL-23
Lenfositler
Makrofaj
Bellek-aktive T lenfositler
Makrofaj
TNF-a
Makrofajlar, mast hücreleri ve TB lenfositler
TGF-p
T hücreleri, makrofajlar, B
hücreleri, mast hücreleri
Majör etki
Kemik iliğinde trombosit üretimini uyarır. Akut faz
proteinlerinin yapımını uyarır.
Th1 hücreleri ve NK hücrelerince INF-y üretimini
uyarır. NK hücrelerinin en güçlü uyaranlarındandır.
Granülomlarda makrofajların kemotaksisini uyarır.
Lenfositlerin büyümesi ve IgE sentezini uyarır.
NK ve CD8 T lenfosit proliferasyonu
Chemokin, IL-1 ve TNF üretiminde artma
inflamasyon, bellek CD4+ T hücre proliferasyonu;
INF-y üretiminde artış; Th1 diferansiasyonunda
artış
IL-1 ile birlikte akut ve kronik iltihabın her
basamağını uyarır. Fibroblastlardan kollajen
üretimini uyarır.
TNF-a ve IL-6 ile iltihabın sistematik etkisinden
sorumludur.
immünsüpressif etkilidir (antisitokin).
Kronik iltihapda fibroblastları aktive ederek
fibrozisi uyarır.
iltihap alanında rejenerasyonu baskılar.
Kemik iliğinde T hücre büyümesini uyarır.
Temelde immünsüpresif etkilidir, (özellikle T
lenfositler üzerinde immünsüpresifdir, ayrıca INFy, TNF ve IL-1 sentezini inhibe eder).
Kemokinler
Spesifik lökosit tipleri için uyarıcı ve kemotaktik etkiye sahip molekülleri tanımlar.
Aktif makrofajlar, endotel ye da fibroblastlar tarafından özellikle IL-1 ve TNF’ye cevap olarak
salgılanırlar.
Hedef hücre
• Nötrofiller
I•
Monositler
1•
Eozinofiller
1•
Lenfositler
1•
Bazofiller
Önemli kemokinler
IL-8, Gro a, |3, y
MIP-1a, MIP-1 p, MCP-1, 2,
3
Eotaksin
Lenfotaksin
IL-8, MIP-1 a, MCP-1. 3,
RANTES
Serbest oksijen radikalleri
02 - H202 ve OH~ gibi moleküller ve NO ile kombine metabolitler inflamasyonda ortaya çıktıklarında
63
şu etkilere sahiptirler:
• Endotel hücre hasarı
• Bunun sonucu gelişen vasküler permeabilite artışı
• Antiproteazların inaktivasyonu
• Çevredeki hücrelere hasar verme.
Platelet (Trombosit) Aktive Edici Faktör (PAF)
insanda vasküler permeabiliteyi artırıcı etkisi en kuvvetli mediyatör PAF’dır. PAF bir sekonder
medi-yatördür.
PAF’ın majör etkisi düşük dozlarda vazodilatasyon ve vasküler permeabilite artışıdır Vasküler
permeabilite artırıcı etkisi histaminden çok daha kuvvetlidir, 100-10000 kat; ancak unutulmalıdır ki
akut inflamasyonun vazodilatasyon ve vasküler permeabilite artırıcı etkisi başlangıçta histamin
nedenlidir.
Diğer fonksiyonları lökosit agregasyonu, lökosit adez-yonu ve lökosit kemotaksisidir.
PAF ayrıca trombosit agregasyonu ve aktivasyonunu uyarır.
Yüksek dozlarda ise etkisi değişir ve vazokonstriksi-yon ve bronkospazm oluşturur.
Nitrik oksit (NO)
NO’in çeşitli fonksiyonları vardır: Serebrospinal sıvıda nörotransmitter salimimi, makrofajlarda
partikû’llerin öldürülmesi, endotelde guanilat siklazı aktive ederek cGMP’yi artırıp düz kas gevşemesi
sağlaması gibi.
Yarı ömrü çok kısadır, bu yüzden ancak bulunduğu bölgede etki gösterebilir. L-arginin, oksijen ve
NADPH yardımıyla NOS (nitrik oksit sentaz) enzimi aracılığı ile sentezlenir.
NO’in inflamasyondaki etkileri
• Vazodilatasyon
• Trombosit agregasyonunun bütün basamaklarını engelleme
• Mikroorganizmaları öldürücü etkidir (serbest oksijen radikalleri üzerinden).
Aterosklerotik damarlarda NO yapımı bozulur; bu nedenle aterosklerotik damarlarda vazodiltasyon
yeteneği bozulur.
Nöropeptitler
Santral ve periferik sinir sisteminde taşikinin nöropep-tit grubunda iki molekül çalışır.
64
Substance P: G proteini üzerinden çalışır, akciğer ve sindirim sisteminde baskındır. Ağrı sinyallerinin
iletimi, kan basıncının regülasyonu, immün ve endokrin hücrelerde sekresyonu uyarma, vasküler
permeabilitede artışına neden olur.
Diğer molekül nörokinin A dır.
İLTİHAP
Damar Geçirgenliğinin Artışı
inflamasyonun erken safhalarında mediyatörler etkisi ile gelişen vazodilatasyon ve artmış kan akımı
damar içi hidrostatik basıncı artırır. Böylece dışarı çok az protein içeren plazma kaçışı olur
(transüda).
Geçirgenlik daha da artınca proteinden zengin bir sıvı ve hatta hücreler içeren bir sıvının damar
dışına çıkışı izlenir (eksüda).
Proteinden zengin sıvının dışarı çıkışı damar içi osmo-tik basıncı azaltır, interstisyel osmotik basıncı
artırır. Sonuç, ödem adı verilen damar dışı su ve iyon birikimidir.
Transüda
Dansitesi 1012, protein içeriği düşük ekstravasküler sıvıyı tanımlar. Hidrostatik dengesizlik ile oluşur.
Endo-tel geçirgenliği normaldir.
Eksuda
Dansitesi 1020, protein içeriği yüksek, hücre ve hücresel yıkım ürünlerini içeren inflamatuar
ekstravasküler sıvıyı tanımlar. Endotel geçirgenliği bozulmuştur.
Akut iltihabın mediyatörleri
Mediator
Kaynak
Histamin ve
serotonin
Bradikinin
C3a
C5a
Prostoglandinler
Lökotrien B4
Mast
hücre,
trombosit
Plazma
substrat
Karaciğer,
plazma
proteini
Makrofaj
Mast
hücreleri
Lökosit
Damar
geçirge
nliği
+
Kemotaksis
+
-
Ağrı
+
-
C3b opsonin
+
Diğer
mediya
törleri
potansi
yalize
eder
-
+
-
Lökosit adezyonu, aktivasyon
Vasodilatasyon, ağrı, ateş
+
Lökosit adezyonu, aktivasyonu
65
Diğer etki
-
Lökotrien C4,
D4, E4
Oksijen
metabolitleri
PAF
IL-1 ve TNF
Kemokinler
NO
Lökosit,
mast
hücresi
Lökosit
+
-
Bronkokonstrüksiyon,
vazokons-trüksiyon
+
-
Endotelyal hasar, doku hasarı
Lökosit,
mast
hücresi
Makrofaj
ve diğer
hücreler
Lökosit ve
diğer
hücreler
Makrofaj,
endotel
+
+
Bronkokonstrüksiyon
-
+
Akut faz reaktanı, endoteliyal
aktivasyon
-
+
Lökosit aktivasyonu
+
+
Vazodilatasyon, sitotoksisite
İnflamasyonun en sık karşılaşılan mediyatörleri
Vazodilatasyon
Kemotaksis ve lökosit
aktivasyonu
Damar
geçirgenliğinde artış
Ateş
Ağrı
Doku hasarı
oluşumuna yol
açanlar
Antijen
Epitop (antijen
determinant, ligand)
Hapten
Histamin (akut iltihapta, zayıf etki)
Prostoglandinler (özellikle prostasiklin)
Nitrik oksit
Erimiş bakteri ürünleri (en güçlü kemotataktik)
Kemokinler (IL-8; insan tarafından üretilen en güçlü kemotaktik)
LTB4
C5a
Vazoaktif aminler (histamin, serotonin)
C3a ve C5a
Bradikinin
Lökotrien C4, D4, E4
PAF (en kuvvetlisi)
Substance P
IL-1, TNF-a, IL-6 beraberliği hipotalamusta PGE üzerinden ateşi oluşturur.
Prostoglandinler
Bradikinin
Nötrofil ve makrofaj lizozomal enzimleri
Serbest oksijen radikalleri
Nitrik oksit
T ve B hücre klonlarında spesifik antijen reseptörlerine bağlanarak hümoral
veya
hücresel immüniteyi başlatabilen yabancı maddeleri tanımlar.
Antikor molekülü üzerindeki hipervariable reaktif alanlara (Fab) bağlanabilen
antijen molekülünün kısa zincir aminoasit ya da şeker bağlarını tanımlar.
Antijen molekülünün epitopu içeren bir parçasını tanımlar. Spesifik bir antikor
cevabına yol açar, ancak taşıyıcı molekül olmaksızın antikor sentezi başlamaz.
66
Süperantijen
Timustan bağımsız
antijen
Bazı retroviral proteinler ve bakteri toksinleri (staf. enterotoksini, toksik şok
sendromu toksin 1 gibi) antijen sunabilen hücrelerin MHC reseptörleri ile
multiple T lenfositlerine bağlanabilir. Sonuçta spesifik peptit bağlanma
alanlarından bağımsız olarak aşırı miktarda sitokin sekresyonu izlenir (IL-1
ve IL-2 gibi).
Th’ları etkilemeden B hücrelerini aktive eden antijenler için kullanılır. Bu
antijenler sıklıkla tekrarlayan üniteler içeren çok dallı polisakkaritlerdir (Gram
negatif bakterilerdeki lipopolisakkaritler gibi) ve B lenfositlerini poliklonal
olarak aktive ederler (B hücre mitojenleri olarak da bilinirler).
ÖDEM
interstisyel doku ve seröz kavitelerde eksuda veya transuda niteliğinde fazla miktarda sıvı birikimini
tanımlar.
Püy: Pürülan eksudayı tanımlar. Başlıca nötrofil lökosit ve parankim hücre debrisinden oluşur.
Damar duvarında geçirgenlik artışının mekanizmaları
1- inflamasyonun ilk 15-30 dakikasında, endotel hücre kontraksiyonu ve bunun sonucu, endotel
hücreleri arasında bulunan gap’leri açar. Bu kontraksiyon ilti-habi uyaran nedeni ile salınan histamin,
lökotrienler ve bradikinin gibi maddeler ile oluşur.
Bu hızlı kontraksiyona “ani geçici cevap” denir. Sadece 20-60 mikron çaplı venüllerin endotel
hücreleri kon-trakte olur, diğer venû’ller, arteriol ve kapillerler etkilenmez.
Akut iltihapta izlenen ödemin temel nedeni histamin etkisi ile postkapiller venü’llerde gelişen ani
geçici cevaptır.
2- inflamasyonda, TNF, IFN-6 ve interlökin-1’in yol açtığı hücresel iskelet değişimleri endotel
hücreleri arasındaki bağlantıların kapanmasına neden olur. “Junc-tional retraction” veya
“endotelial retraction” adıverilen bu olay ilk uyarandan 4-6 saat sonra oluşur ve24 saat ya da daha
fazla sürer.
Sonucunda damar duvarındaki çatlaklardan olay yerine serum sızar. Venüller ve kapillerlerde izlenir.
3- Endotel hücresinin direkt zarar gördüğü inflamas-yon durumlarında, (özellikle ciddi yaralanmalar,
yanıkve enfeksiyonlar gibi) endotel hücresinin hasarı venekrozu damar dışına kaçışa neden olur.
Hasarlı bölgede trombosit adezyonu ve trombozise yol açar.
Zarardan hemen sonra başlayabilir ve hasarlı damar ve tromboz onarılana kadar (saatler-günler)
devam eder. “Ani süreğen cevap” adı verilir.
Venül, kapiller ve arterioller etkilenir.
4- Endotel hücresine uzun süreli ve hafif ama direktzarar veren nedenler (Örn: Isı zararları,
ultraviyole,radyasyon, bazı bakteri toksinleri), endotelde hasarabelki de apopitoza neden olurlar ve
“Gecikmiş uzayan cevap” olarak bilinen tablo ortaya çıkar.
2-12 saatte başlar, venül ve kapillerleri etkiler. Saatler-günler sürer.
5- Lökosit
bağımlı
endotel
zararı:
Özellikle,
67
lökosit-lerin
adezyon
gösterebildiği
damar
bölümlerinde, ağırlıkla venüllerde izlenir, daha az oranda pulmoner ve glomerüler kapillerlerde
saptanır.
Salgılanan nötrofil kaynaklı toksik oksijen ürünleri ve proteolitik enzimler endotelde hasara neden
olur.
6- Transitoziste artış: Vezikülovakuoler organel olarak bilinen, endotel sitoplazmasında hücreler
arası bileşkelerde yerleşen ve damar içi ile çevre doku arasında bağlantı kuran kanalların etkisi ile
gelişen perme-abilite artışını tanımlar.
Bu kanalların miktarı özellikle vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) tarafından artar.
Venüllerde izlenir.
7- Anjiyogenezisi takiben yeni gelişen kan damarlarından dışarıya serum sızması izlenebilir. VEGF
nedenli gelişen yeni damarlarda çok miktarda bulunan vezikülovakuoler organel bu kaçışın nedenidir.
Endotelde adezyon moleküllerinin uyarılması
Özellikle sitokinler (IL-1 ve TNF) endotelde adezyon moleküllerinin sentezini ve yüzeyde
ekspresyonunu uyarır. Bu 1-2 saat sürecek bir protein sentezi ile ba-şa-rılır.
Bu etki ile normal endotelde bulunmayan E-selektin yapımı uyarılır.
Nötrofiller, monositler ve bazı lenfositler bu resep-tör-lere bağlanırlar. IL-1 ve TNF aynı zamanda
normal endotelde çok az sayıda bulunan ICAM-1 ve VCAM-1 ekspresyonunu da artırırlar.
AKUT İNFLAMASYON
Akut iltihapta iltihaba yol açan uyaran nedeni ile gelişen ilk vasküler değişiklik vazokonstrüksiyondur.
Vazo-konstrüksiyon nörolojik mekanizmalar ve endotel hücreleri tarafından üretilen “endotelin” ile
sağlanır.
Eğer damar bütünlüğü bozulmamış ise (kanama var ise dokulardaki kollajen ya da vVVF üzerine
oturan trombositlerden salınan tromboksan A2 nedeni ile etkilenen damarlarda vazokonstrüksiyon
devam eder) hemen ardından histaminin etkisi ile vazodilatasyon gelişir.
Vazodilatasyon bu bölgedeki kan akım hızını azaltır ve nötrofillerin merkezkaç etkisi ile damar
duvarına yakın seyretmesini sağlar; buna marjinasyon adı verilir, (iltihap süresince iltihap alanında
nötrofiller ve sıvının damar dışına çıkışı histaminin etkilediği postkapiller venüllerde gerçekleşir)
iltihabi uyaranın etkisi ile ortama salınan histamin vazodilatasyon ile aynı zamanda endotel hücre
sitoplazmasında bulunan VVeibel-Palade cisimlerinin (rolling için gerekli P-selektin reseptörlerini ve
endotel tarafından üretilen vvVF’ü taşırlar) endotel hücre yüzeyine çıkmasını sağlar.
iltihap bölgesindeki damarların endotellerinde beliren selektin, marjinasyon ile endotel yüzeyine
yakınlaşmış durumdaki nötrofillerin yüzeyindeki Sialyl Levvis X (CD15s) molekülleri ile zayıf bağlar
68
(tekli bağ oluşur) kurarlar.
Bu bağlanma nötrofilin hızının azalmasını ve endotel üzerinde yuvarlanmasını sağlar; buna “rolling”
denir.
Selektin-Sialyl Levvis X (CD15s) bağlanması ile oluşan rolling nötrofili yavaşlattıkça nötrofil daha
geniş bir yüzeyi ile endotele oturur. Bu esnada daha kuvvetli bir bağlanma (ikili bağ oluşur) olan
nötrofillerin integrin-leri ile endotel hücrelerinin immünglobülin yapısındaki ICAM ve VCAM
reseptörleri arasında bağlantı kurulur.
Bu bağlanmaya, lökositi endotel yüzeyinde sabitleştir-diği için lökosit adezyonu denir. Nötrofil artık
endotel yüzeyine oturmuş ve hareketsizdir.
Ardından nötrofiller endotel hücrelerinin arasından nötrofil ve endotel hücre yüzeyindeki CD31
(PECAM) reseptörleri ile ameboid hareketlerle damar dışına çıkar. Buna transmigrasyon
(diapedezis, emigras-yon) adı verilir.
Damar dışına çıkan nötrofilin hangi yöne gideceği ke-motaktik maddelerle yönlendirilir ve nötrofilin
kemo-taktik maddelerin etkisi ile antijenin bulunduğu bölgeye ameboid hareketler ile ilerlemesi
kemotaksis olarak adlandırılır.
Nötrofillerin iltihabi uyarana karşı hareketleri şu şekilde sıralanabilir:
Vazodilatasyon ile marjinasyon (damar duvarına yaklaşma) -» Rolling (yuvarlanma) -» Adezyon
(yapışma) -» Transmigrasyon (damar duvarını geçme, emigrasyon, diapedezis) -* Komotaksis
(etkene doğru yönlenmesi, hareketi) -» Fagositoz (etkenin hücre içine alınması) -* intrasellüler
mikrop öldürülmesi.
Akut iltihap birkaç saat-birkaç gün süren bir süreçtir, iltihap başladıktan sonraki 6-24 saat içinde
nötro-fil-ler iltihap alanında baskındır. 24-48 saat içinde nötrofiller iltihap alanında azalırken (etken temizlenememiş ise) mononükleer hücreler baskın hale geçer
ve bu hücreler kalıcıdır.
Sadece psödomonas enfeksiyonlarında nötrofiller olay yerinde 2-4 gün baskın olarak saptanabilir.
Unutulmamalıdır ki viral enfeksiyonlar ve otoimmün hastalıklarda olay yerine ilk gelen hücreler mononü’k-leer iltihap hücreleridir (lenfosit ve makrofajdan zengin, nötrofil içermeyen) ve iltihap direkt
kronik iltihap olarak başlar, aşırı duyarlılık reaksiyonlarında ise iltihap alanında eozinofiller baskın
olarak saptanabilirler.
Lökosit diapedezi (transmigrasyon) özellikle venüller-de (en yoğun olarak postkapiller venüllerde)
gerçekleşir.
69
Hücreler arasından da geçen lökositler bazal membra-nı salgıladıkları kollajenazlarla delerek damar
dışına çıkarlar. Lökositler dokuda 6-24 saat içinde baskın hale gelir.
Selektinler
Selektinler lektin alanları ile sialylated form oligosakka-ritlere (Sialyl-Levvis X gibi) tutunurlar. Bu
özellikle rol-lingin sağlanmasında temel faktördür. Selektinler bu müsin benzeri glikoproteinlere
(GlyCAM-1, PSGL-1, ESL-1 ve CD34) genellikle kovalent olarak bağlanırlar.
Endotel moleküllerin görevleri
Endoteliyal
molekül
P-selektin
Lökosit reseptörü
Majör rol
Sialyl-Levvis X
PSGL-1
Sialyl-Levvis X ESL1, PSGL-1
Rolling (nötrofil, monosit ve lenfosit)
ICAM-1 (Ig
yapısında)
CD11/CD18 (integrinler) (LFA1 ve MAC-1)
Adezyon, arrest, transmigrasyon (tüm
lökositler)
VCAM-1 (Ig
yapısında)
PECAM-1 (CD31)
a4b1 (VLA-4) a4b7 (LPAM-1)
Adezyon (eozinofil, monosit, lenfosit)
PECAM-1 (CD31)
Transmigrasyon
E-selektin
Rolling, aktive endotele adezyon (nötrofil,
monosit ve T lenfosit)
70
Kemotaksis ve aktivasyon
Ekstravazasyondan sonra kimyasal ajanlar yardımı ile lökositlerin hasar bölgesine yönlenmesi
kemotaksis olarak bilinir.
Kemotaktik ajanlar lökosit hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanır ve fosfolipid metabolitleri dizisini
uyarıp hücre içinde kalsiyumun artışına neden olarak hücre iskeletindeki kontraktil elemanları
hareketlendirir. Bu olayda filamin, gelsolin, profilin ve kalmodü’lin gibi proteinler aktif rol alır.
Lökositler psödopodlar çıkararak ara maddeye tutunur ve ameboid hareketler ile ilerler. Bu hareketin
yönü, kemotaktik ajan-reseptör etkileşmesinin hücre yüzeyinde gerçekleştiği tarafa doğrudur.
Kemotaktik ajanlar aynı zamanda lökositin aktivas-yonundan da sorumludurlar.
Kemotaksise kuvvetle neden olan mediyatörlerin başında eksojen ajanlar gelir; erimiş bakteri ürünleri
en sık izlenen ve en kuvvetli kemotaksis oluşturabilen me-diyatörlerdir. Endojen mediyatörler
arasında kemotaksis için en kuvvetli olan IL-8’dir.
Bunun ardından kuvvetli kemotaktik mediyatörler kompleman sistemindeki C5a ve araşidonik asit
sistemindeki lökotrien B4 (LTB4) dür.
Bu dört kemotaktik ajan dışında düşük kemotaktik yeteneği olan mediyatörler PAF, IL-1 + TNF,
kemokin-ler, NO’ dir.
Lökosit aktivasyonu üç temel yol üzerinden gerçekleşir; 1- Fosfolipidlerden
araşidonik
asit
metabolitlerinin üretimi, digliserol yolu ile fosfolipaz A2 aktivasyonu ve intraselüler kalsiyum artışı.
2- Lizozomal enzimlerin degranülasyonu ve sekresyo-nu sonucunda oksidatif yıkımın aktive olması.
intraselüler fosfolipaz D üzerinden lökositte DAG ve kalsiyum artışı.
3- Lökosit adezyon moleküllerinin modülasyonu. in-tegrinlerin oluşumu gibi.
Özellikle TNF lökosit aktivasyonunu anlamlı ölçüde artırır.
Fagositoz ve Degranülasyon
Kemotaksis ile damardan iltihap alanına ulaşan nöt-rofiller hangi hücre ya da antijenik yapıyı fagosite
edeceklerini opsoninin yardımı ile saptarlar. Nötrofiller sadece opsoninler ile işaretli antijen ya da
hücreleri fagosite ederler, insanda kullanılan opsoninler şunlardır;
• IgG’nin Fc parçası (özellikle yabancı partiküle karşı özel olarak oluşmuş ise)
• C3b (komplemanın opsonin fragmanı)
• Plazmada karbonhidrata bağlanan proteinler (lek-tinler)
• Kollektinler. Mikrobiyal hücre duvarına özellikle de mannoz bağlı proteinlere bağlanırlar.
71
Nötrofillerin sitoplazmik membranında Ig lerin Fc kısmına karşı (FcR) ve C3b ye karşı (CR)
reseptörler bulunur. Nötrofiller, bu opsoninleri taşıyan antijenleri yakaladığı anda hücre içine alarak
(fagositoz) yıkarlar.
Fagositoz 3 ayrı basamaktan oluşur;
1) Partikülün tanınması ve tutulması
2) Fagositik bir vakuol yardımıyla sarılması (engulfing)
3) Fagosite edilen partikülün öldürülmesi ve/veya parçalanması.
Engulfment
Bağlanan opsonize partiküller hücre tarafından sarılır. Psödopodlar bu sarımda rol oynar ve fagositik
vakuol-leri oluşturur. Oluşan fagositik vakuol lizozomal mem-branla kaynaşır ve lizozomal granü’ller
fagolizozoma boşalır. Son aşama öldürme ve parçalamadır.
Nötrofillerde bulunan en önemli öldürücü ajan serbest oksijen radikalleridir (en sık kullanılan H202
dir).
Fagositozun tetiklediği glukoz oksidasyonu, glikoje-noliz gibi olaylarda lökosit NADPH oksidazının
hızlı ak-tivasyonu oksijen metabolitlerinin üretimine neden olur.
NADPH oksidaz NADPH’ı okside eder ve 02 molekülü superoksid iyonuna döner (02~). Daha sonra
sû’perok-sid hidrojen peroside döner.
Hidrojen peroksidin (lizozomların içinde üretilir) öldürücü etkisi çok yeterli değildir.
Ancak nötrofildeki azurofilik granüllerde bulunan myeloperoksidaz enzimi (MPO), Cl~ gibi halidlerin
varlığında H202’yi HOCI (hipoklor radikali)’e çevirir.
Bakterileri halojenasyon veya proteinler ve lipidlerin oksidasyonu ile öldürürler.
H202 ve MPO ile oluşturulan HOCI nötrofillerdeki en aktif (en kuvvetli) bakterisidal sistemdir.
Nötrofillerin bakteri öldürmede en çok kullandıkları molekü’l H202’dir.
Nötrofillerin bakteri öldürmede kullanabilecekleri en kuvvetli silah HOCİ’dir.
Bütün bu reaktif oksijen ürünleri fagolizozom içinde oluşur. Daha sonra ölü mikroorganizmalar asit
hidro-lazlar yolu ile parçalanır.
Oksidatif reaksiyon dışında nötrofillerde bulunan bakteri öldürmede kullanılan diğer lizozomal
maddeler:
• Bakteriyel permeabilite arttırıcı protein (BPI)
72
• Lizozim (bütün bakterilerin glikopeptid kılıfları üzerine etkili),
• Laktoferrin (spesifik granü’ller içinde bulunur, demire bağlı bir proteindir)
• Defensin
• Majör basic protein (eozinofillerdeki katyonik protein)
Lökosit Kaynaklı Doku Zararı
Doku hasarının oluşumu:
1- Lizozomal enzimler
2- Oksijen kaynaklı aktif metabolitler
3-Araşidonik asit metabolizma ürünleri.
Lökositlerin uyardığı doku hasarına örnekler:
Akut tablolar: ARDS, akut transplant reaksiyonu, astım, glomerülonefrit, reperfüzyon hasarı, septik
şok, vaskülitler.
Kronik tablolar: Artritler, astım, ateroskleroz, kronik akciğer hastalığı, kronik rejeksiyon.
Hasarın nedenleri: Fagositoz esnasında bir kısım parçalayıcı maddeler fagolizozomdan dışarı,
hücre dışı boşluğa kaçarlar. (Regürjitasyon)
Engellenmiş fagositoz: immün komplekslerin yassı yüzeylerde bulunması durumunda (glomerül
gibi) fagositoz oluşamaz, lizozomal enzimler ortama salınır.
Sitotoksik serbestleşme
Membranolitik materyallerin fagositozu sonrası (û’rat kristalleri gibi) oluşur.
Adezyon defektleri
Lökosit Adezyon Defekti-1 (LAD-1) ve (LAD-2) MAC-1 ve LFA-1’deki |32 integrinlerde (CD18) detektif
sentez söz konusudur. Sonuç tekrarlayan bakteriyel enfeksi-yonlar ve yara iyileşmesinde gecikmedir.
LAD-2’de sialyl-Levvis X defekti vardır, bu molekül nöt-rofilin, sitokinlerle uyarılmış endotele
(selektinlere) bağlanması için gereklidir. Daha hafif seyreder. Ana bulgu tekrarlayan bakteriyel
enfeksiyonlardır.
Kemotaksis ya da fagositozdaki defektler
Chediak-Higashi sendromu, mikrotubüllerin bozukluğu ve defektif lizozom degranülasyonuyla
karakterli bir tablodur. Otozomal resesiftir ve nötropeni ile ka-rakterizedir. Nötrofiller ve diğer
lökositlerde sitoplaz-mada dev granü’ller bulunur.
Fagositik vakuollere lizozomal enzimlerin transferi bozulur, enfeksiyonlara duyarlılık gelişir,
melanositlerde azalma (albinizm), MSS hücrelerinde ve trombositler-de defekt (kanama bozukluğu)
73
saptanır.
Lökositlerde öldürücü aktivitede bozukluk
Buna iyi bir örnek kronik granülomatöz hastalık (CGD)’dır. NADPH oksidaz’da bozukluk vardır.
Stafilokokların kendi katalazları ile oksidasyona karşı geliştirdiği direnç de bu duruma örnek verilebilir.
Lökosit fonksiyon defektleri
Hastalık
Genetik nedenli
Lökosit adezyon defekti 1
Defekt
CD11/CD18 integrinde, zincir defekti (lökosit
adezyonu bozulur)
Lökosit adezyon defekti 2
Selektin reseptörü olan silyated
oligosakkaridlerde defekt (lökosit rolling’i
bozulur)
Nötrofil-spesifik granül yokluğu.
Defektif kemotaksis
Oksidatif yıkımda azalma
NADPH oksidazda (membran komponenti) defekt
Nötrofil-spesifik granül defekti
X’e bağlı kronik granülomatöz hastalık
OR kronik granülomatöz hastalık
Oksidatif yıkımda azalma
NADPH oksidazda (sitoplazmik komponentlerinde)
defekt
MPO-H202 sisteminin yokluğu
Myeloperoksidaz defisiti
Chediak-Higashi sendromu
Organel membranlarının füzyonu
(fagolizozom) için gerekli membranassociated proteinde defekt
Kazanılmış Nedenler
Termal hasar, DM, malignite, sepsis, immün
yetersizlik
Hemodiyaliz, DM
Lösemi, anemi, sepsis, diyabet, yenidoğan,
malnütrisyon
Kemotaksis defekti
Adezyon defekti
Fagositoz ve mikrosidal aktivitede defekt
Job sendromu
Visseral ve kutanöz soğuk abselerle karakterize, kronik mukokutanöz kandidiyazis, kanda ve
etkilenen dokularda eozinofili ve hipergamaglobü’linemi E’nin de görülebildiği; nötrofiller ve iltihap
hücrelerinin kemo-taksisinde bozuklukla karakterize bir hastalıktır.
Akut İnflamasyonun Gidişi: Dört formdan biri ile gerçekleşir:
•
Tamamen iyileşme (rezolü’syon): Doku destrük-siyo-nu yok ya da sınırlıysa iltihap çekilir ve
dokunun yeteneği varsa rejenerasyon başlar.
•
Skar oluşumu ya da fibrozis: Rejenere olamayan dokularda ya da kuvvetli yıkımdan sonra oluşur.
•
Apse formasyonu: Bazı bakteriyel ve fungal enfeksiyonlarda olur.
•
Kronik inflamasyona ilerleyiş.
74
Kronik inflamasyon: 3 özelliği vardır;
•
Mononükleer hücre infiltrasyonu, (makrofaj, lenfosit, plazma hücresi)
•
Doku destrüksiyonu
•
Yeni damar oluşumu ve fibrozis ile giden onarım.
Kronik inflamasyon uzun sürelidir. Akut bir enfla-masyonu takip edebileceği gibi, viral enfeksiyonlar
ve oto-immün hastalıklarda görüldüğü şekilde inflamasyon direkt kronik iltihap olarak da başlayabilir.
Kronik iltihabın oluşması beklenen durumlar
•
Dirençli enfeksiyonlar: Mikobakterium,HCV, Trepo-nema pallidum, mantarlar gibi etkenlerle
oluşur. Pa-tojeniteleri düşüktür ama gecikmiş aşırı duyarlılığa yol açıp granülomatöz inflamasyon
oluştururlar.
•
iyileşmeyen ve persistan akut iltihabı takiben.
•
Toksik ajanlara ve yabancı cisimlere uzun süre maruz kalma: Parçalanamayan silika inhalasyonu
akciğerde bu tabloyu oluşturur. Yükselen plazma lipidle-rinin ateroskleroza yol açması gibi.
•
Otoimmün hastalıklar: Hasta sürekli olarak kendi dokularına karşı antikor üretir.
•
Transplant rejeksiyonlarında da kronik iltihap izlenir.
•
Kronik İltihabın Hücreleri
Makrofajlar
Akut inflamasyonun başlangıcından sonra 24-48 saat içinde monositler bölgeye gelir. Dokuya
geçtiğinde makrofaj adını alırlar.
Makrofajları aktive edici maddeler IFN-y, endotoksin-ler, fibronektin gibi ekstraselü’ler matriks
proteinleri ve çeşitli mediyatörlerdir.
Uyarıcılar etkisi ile makrofaj büyür ve lizozomal enzimleri artar (aktivasyon). Antijen sunabilen
makrofajlar fagosite ettikleri bakteriler ile lenfatik kanallar yolu ile bölgesel lenf düğümüne gider,
buralardaki lenfoid fo-liküllere antijeni taşır. Bu lenfoid foliküllerde antijene en uygun antikoru üretecek
B lenfositi seçilerek plazma hücresine dönüşür.
Aktive makrofajın neden olduğu doku hasarı toksik oksijen metabolitleri, proteazlar, nötrofil
kemotaktik faktör, koagülasyon faktörleri, AA metabolitleri ve nitrik oksit ile gerçekleşir.
Makrofajların kronik iltihapda izlenen fibrozis etkileri ise büyüme faktörleri (TGF-|3, PDGF, FGF),
fibrojenik si-tokinler (IL-1+TNF), anjiogenezis faktör (b-FGF) ve me-talloproteinazlar ile oluşur.
IFN-y + IL-4 gibi maddeler makrofajların dev hücrelere dönüşümünü uyarır.
Antijen ile karşılaşılan bölgede antijeni fagosite eden ve CD4(+) T lenfositine sunan makrofaj IL-12 ile
T len-fositini uyarır.
75
CD4(+) T lenfosit kaynaklı dört mediyatör, granülom oluşumunda rol alır:
• IFN-y : Bu medyatör makrofajları olay yerinde toplayarak granülom oluşumunda baş rol oynar
• IL-12; granülom formasyonunda IFN-y’ya yardımcı
• IL-2; hücresel immüniteyi uyarır
• TNF; (makrofaj kaynaklı IL-1 ile birlikte iltihabın hemen her aşamasını uyarır)
Özellikle IFN-y etkisi ile kandan olay yerine geçen makrofajlar insan tarafından öldürülemeyen ya da
yok edilemeyen antijeni olay yerinde sınırlandırmak amacı ile antijeni çevreler.
Zamanla granülom biçimlenir ve makrofajlar sıkışarak birbirlerine yaslanırlar ve epiteloid görünüm
alırlar.
Granülom hemen daima yok edilemeyeni sınırlandırma amacı güder. Granülomu takiben IL-4 ve IFNy ile makrofajlardan dev hücreler oluşur (tüberkülozda izlenen Langhans dev hücreleri gibi).
insanda tanımlanan dört tip dev hücre formasyonu vardır: histiyositik, osteoklastik, langhans ve tuton
tipi.
Granülomatöz inflamasyon daima kronik enflamasyo-nun bir tipi ve farklı bir paternidir, aktif
makrofajların granülomda bir araya gelerek sıkışmaları sonucu epiteloid. bir görünüm almaları
nedeniyle bu hücrelere “epiteloid hücre” adı verilir.
Granülomların çevresi pek çok durumda lenfositlerle çevrilidir. Sarkoidoz (ve berilyozis)
granülomlarında ise çevrelerinde lenfositik hücre minimaldir ve genellikle çıplak granülom olarak
bilinirler (aynı zamanda bu granülomlar nekroz içermezler).
En iyi granülomatöz iltihap örneği tüberkülozdur; buradaki granülomlar “tüberkül” adını alır.
Karakteristik olarak santral kazeöz nekroz içerir.
Tüberkülozda nekroz basilin hücreyi öldürmesinden değil immün sistemin dokuya zarar vermesi
nedeniyle gelişir; AİDS olgularında nekroz görülmeme nedeni budur. Yabancı cisimlere karşı da
granülom gelişir (yabancı cisim granülomları).
Granülomatöz hastalıklar
Hastalık
Tüberküloz
Neden
Mycobacterium
tuberculosis
Lepra
Mycobacterium
leprae
Treponema
pallidum
Sitiliz
Kedi
tırmığı
hastalığı
Gram (-) basil
Doku reaksiyonu
Non-kazeöz tüberkül: (granülom), epiteloid hücreler,
çevresinde fibrob-lastlar, lenfositler, histiyositler ve bazen
Langhans hücreleri
Kazeöz tüberkül: ortada granüler nekroz, asit-fast basil (+)
Makrofajlarda aside dirençli basil (+), granülomlar ve epiteloid
hücreler
Gom: Histiyosit topluluğu, plazma hücreleri, ortada hücre
çatısı korunmuş nekroz
Yuvarlak , yıldız tipinde granülomlar, ortasında nekroz ve
nötrofil grupları, dev hücre nadiren görülür
76
Granülomatöz iltihap örnekleri
Bakteriyel: Tüberküloz, Lepra, Sifilitik gom, Kedi tırmığı hastalığı, Brusella, Salmonelloz, Listerioz, Q
fever.
Mantara bağlı: H. kapsülatum, Blastomikoz, Cripto-coccus neoformans, Coccidioides immitis,
hipersensi-vite pnömonileri.
Parazitik: Şistozomiyasis, Trichiniosis, Filariasis, Capil-lariasis.
İnorganik metaller ve tuzlar: Berilyozis, Silikozis, Zirconium .
Yabancı cisim: Sütur, meme protezleri, vasküler greft, yabancı cisim pnömonileri.
Bilinmeyen etken: Sarkoidoz, Crohn hastalığı, VVe-gener granülomatozisi. Dev hücreli (temporal)
arterit, primer bilier siroz, granüloma annülare, romatoid artrit.
T lenfositleri
Makrofajlar ve dentritik hücrelerce sunulan (MHC clas II reseptörleri CD4(+) T lenfosit etkileşimi)
antijenlerle etkileşip sitokinler üretirler.
iltihabın seyrini CD4(+) T lenfositleri belirler. Özellikle IFN-7 makrofajları aktive eder, olay yerinde
makrofajlar baskın hale geçer.
Makrofajlardan salınan IL-1 ve TNF ile lenfositleri daha da aktive ederler.
Diğer yandan antijene karşı en uygun yapıda antikoru taşıyan B lenfositler seçilerek plazma
hücresine dönüştürülür ve antikor yapımı başlar.
MHC klas I reseptörleri insan vücudunda nükleuslu her hücrede (ve trombositlerde) bulunur ve hücre
içinde antijen varsa bu reseptörler vasıtası ile CD8(+) T lenfositlerini uyarır ve bu hücreleri sitotoksik
olarak yıkar.
B lenfositleri
T hücrelerinin denetiminde, antikor üretme potansiyeli bulunan hücrelerdir. Antijene uygun antikor
taşıyor ise plazma hücresine dönüşür ve sürekli antikor üretimine başlar.
Eozinofiller
IgE aracılıklı immün olaylarda, parazitik enfeksiyonlarda ve ilaç reaksiyonlarında kendilerini
gösterirler.
Eotaksin gibi kemokinlerle ve adezyon molekülleri ile yönlendirilirler.
“Majör basic protein” (MBO, yüksek oranda katyonik bir protein) gibi parazitlere ve diğer hücrelere
77
çok etkili silahları vardır.
Lenfatiklerin ve lenf bezlerinin inflamasyondaki rolü
Lenfatikler endotelle döşeli, çok ince duvarlı, damar yapılarıdır, iltihap hücrelerini ve debrisleri
ortamdan uzaklaştırıp temizler, ayrıca döküldüğü lenf bezle-rindeki T ve B hücrelerine antijeni taşıma
fonksiyonu da vardır.
Ancak bir yandan enfeksiyonu da yaymaktadır. Enfeksiyon nedeni olan organizma yok edilemezse
lenfatik kanalın (lenfanjit) ve ardından lenf bezinin- iltihabı (lenfadenit) oluşur.
Eğer enfeksiyon etkeni bu lenfatik savunmayı aşarsa kan akımına karışır ve bakteriyemi gelişir.
Bakteriyemi öncelikle kalp kapakları, böbrekler, eklemler ve meninksler gibi pek çok dokuyu etkiler.
Kronik iltihabın sonuçları
• Rezolüsyon ya da iyileşme
• Fibrozis ve skar gelişimi
• Granülomlar (nekrotik ya da değil)
• Ülser gelişimi (midede H.pilori ya da NSAI sonucu)
• Fistül gelişimi
Akut ve kronik inflamasyonun morfolojik paternleri
• Seröz inflamasyon
Proteinden fakir ve sudan zengin içeriğe sahiptir. Seröz yüzeylerde (nezle), mezotelle döşeli
alanlarda ve deri blisterlerinde (herpes virüs enfeksiyonu gibi) görülür.
• Kataral iltihap
Mukozal yüzeylerin seröz iltihabına verilen isimdir. En iyi örnek nezledir.
• Fibrinöz inflamasyon
Daha ciddi hasarlarda inflamasyon bol protein içerir (özellikle fibrinojen). Hücre dışı alanda bu fibrin
eozi-nofilik (pembe) fibriler bir madde olarak görülür.
Bu proteinöz materyel ya makrofajlarla uzaklaştırılır, doku kendini yeniler (rezolüsyon) ya da
organizasyon gelişir ve sıklıkla skar (fibrozis) gelişimi tabloyu takip eder. Fibrinöz perikardit en iyi
örnektir.
• Membranöz veya psödomembranöz iltihap
Sıklıkla üst solunum yolu ve kalın barsakta izlenir. Mukozal yüzeylerin bol fibrin, nekrotik materyal ve
iltihap hücrelerini içeren bir membran oluşumu ile karakteri-zedir.
78
En iyi örnek difteri ve psödomembranöz kolittir.
• Süpüratif veya pürülan inflamasyon
İltihabın bakterinin zaferi ile sonuçlandığı, püy oluşumu ile giden tabloyu tanımlar.
Nötrofiller (bu tip inflamasyonlarda nötrofiller baskın hücre tipidir), nekrotik hücreler ve sıvıdan oluşur.
Süpüratif iltihabın iki formu vardır:
Birincisi dokuda likefaksiyon nekrozu gelişimi ve kavi-ter boşluk oluşturarak “apse” formasyununun
gelişimi: Abse odağının ortası nekrotik, çevresi nötrofiller-den yoğundur. En dışta dilate damarlar ve
fibroblastik proliferasyondan oluşan (granülasyon dokusu yapısı) bir demarkasyon zonu vardır.
İkincisi kaviter boşluk oluşturmadan dokuyu yıkarak ilerleyen flegmonöz iltihap formunun gelişimidir.
Dokuyu yıkarak ilerleyen bakteriler ve nötrofillerden oluşan ama apse oluşumu izlenmeyen iltihaba
fleg-menöz iltihap adı verilir.
Apendisitlerde perforasyon sıklıkla flegmenöz ve/veya gangrenöz inflamasyon ile birliktedir.
• Gangrenöz iltihap
Koagülasyon nekrozu üzerine yerleşen ve dokuyu eriten (likefaksiyon nekrozu oluşturan) sıklıkla
bakteriyel bir enfeksiyonu tanımlar.
• Ülserasyon
Epitelyal bir yüzeyde nekrotik doku kaybı ve bunun altında aktif kronik inflamasyonla giden iltihabi
olaydır
Çok katlı skuamöz ve değişici epitelde ülser denilebil-mesi için, epitel tabakasının bazal membranı
kaybedil-melidir.
Bazal tabakanın korunduğu doku kayıpları erozyon olarak adlandırılır.
Mide ve barsaklarda ülser tanımlamasının yapılabilmesi için muskularis mukoza kaybı gereklidir.
Muskularis mukozanın korunduğu doku kayıpları erozyon olarak adlandırılır.
Aktif ülserde yüzeyden aşağıya doğru 4 tabaka sayılabilir:
• Ülserin yüzeyinde nekrotik debris.
• Nekrozun altında, yoğun iltihap hücrelerinden oluşan inflamatuar tabaka.
• inflamatuar tabaka altında damardan zengin (neo-vaskülarize) granülasyon dokusu.
• En altta ise fibrozis.
Kronik bir ülser zamanla fibrotik ve deprese bir görünüm alır.
79
Sindirim sisteminde muskularis mukozanın izlenmediği tek organ safra kesesidir. Bu nedenle safra
kesesinde mukozal girintiler çok derin olup serozaya kadar uzanabilir. Bu durum sıklıkla kronik
kolesistitde izlenir ve Rokitanski sinüsleri olarak adlandırılır.
Seroza içermeyen sindirim sistemi kısımları ise özefagus ve rektumdur.
İnflamasyonun Sistemik Etkileri
Ateş ve terleme en belirgin etkidir.
Ateş dışında akut faz reaksiyonları adı verilen tablolar izlenir ki bunlar;
• Taşikardi (90 üstü)
• Taşipne (dakikada 20’nin üstü)
• Yapısal semptomlar (iştahsızlık, yorgunluk, güçsüzlük, sersemlik)
• Laboratuvar bulguları (lökositoz, eritrosit sedimantasyon hızında artma)
• Yavaş dalga uyku
• Kas proteinlerinin parçalanması
• Hipotansiyon
• Akut faz proteinlerinin sentezidir.
Lökositoz, özellikle IL-3 ve IL-1 + TNF-a sayesinde olur (Normal lökosit 4000-10000 hücre/mL).
Kemik iliğinden (özellikle akut iltihapta) yoğun nötro fil salınımı olursa kanda “sola kayma” dediğimiz
parçalılarda artış ortaya çıkar.
Enfeksiyöz mononükleoz, rubella, kabakulak gibi enfeksiyonlar lenfositoz yapar. Bununla birlikte
birçok viral enfeksiyon ve tifo gibi bazı bakteriyel enfeksiyonlar lökopeniye yol açabilir.
İnflamasyonda lökosit ve eritrositlerdeki değişiklikler
Akut bakteriyel enfeksiyonda aşırı nötrofil lökosit artışı ile sola kayma (bant nötrofiller %10’dan fazla
artmış), nötrofillerde toksik granülasyon (belirgin azu-rofilik granüller), sitoplazmik vakuollar
(fagolizo-zom), ve Döhle cisimleri (dilate endoplazmik rediku-luma karşılık gelen gri sitoplazmik
inklüzyonlar) izlenebilir.
Akut viral enfeksiyonlarda (enfeksiyöz mononükleoz gibi) antijenik olarak uyarılan lenfositler (atipik
lenfositler; CD8+ T lenfositleri) periferik kanda saptanır.
Eozinofili özellikle tip 1 aşırı duyarlılık reaksiyonlarında (IgE üzerinden gelişen) saptanır; ayrıca
invaziv helmin-tik enfeksiyonlarda (strongyloidiasis gibi) ve Hodgkin lenfomalarda saptanır.
Kronik enfeksiyonlar kimi zaman bakteriye! enfeksiyonlara (tüberküloz gibi), kimi zaman otoimmün
hastalıklarla (SLE gibi) veya malignitelerle bir arada olabilir. Bu tablolarda kanda sıklıkla monositozis
bulunur.
80
Kronik enfeksiyonlarda hastada kronik hastalık anemisi gelişebilir (bunun bir konak savunma sistemi
olduğu ve bakterilerin demiri kullanmasını önlemeyi amaçladığı düşünülüyor). Kemik iliğinde
depolarda demir vardır ama kullanılamaz; karaciğerde tranfer-rinin üretimi azalmıştır.
Eritrosit sedimentasyon hızında artma fibrinojen ve/veya 7 globülin üretimindeki artışa sekonderdir.
(Sedimentasyon akut ve kronik iltihapta ve ayrıca anemilerde artar. Eritrosit şekil bozuklukları (orak
hücreli anemi gibi) ve polistemi gibi eritrosit sayısının arttığı durumlarda sedimentasyon düşer.
Antikorlar
Antikor immünglobülin olarak bilinen ve prolifere ve farklılaşmış B lenfositlerinden gelişen plazma
hücreleri tarafından üretilen bir plazma glikoproteinidir.
Bütün Ig’ler iki hafif, iki ağır zincirden yapılmıştır. Bir Ig’in yapısında bulunabilen ağır zincirler aynı
zamanda Ig’e adını da verirler, bunlar; a (IgA), y (IgG), \ı (IgM), e (IgE), 6 (IgD). Dolayısıyla Ig’lerin
beş alt tipi bulunur.
İğlerde bulunabilecek iki farklı hafif zincir vardır; K (kappa) ve X (lambda). Ig’lerin ağır zincirlerinin iki
kar-boksi terminal uçları Fc kısmını olştururlar ve bu bölge Ig’in farklı hücreler tarafından (FcR; Fc
reseptörü taşıyan hücreler) tanınmasını sağlar.
Fab, Ig’in antijen ile bağlandığı bölgedir. Fab değişebilen aminoasit dizisi sayesinde antijene spesifik
olarak değişim gösterir ve spesifik immüniteyi oluşturur.
IgG
En fazla üretilen immünglobülindir, plazma İğlerinin %75’ini oluşturur. Serum yarı ömrü 18-25 gündür.
IgG
opsonizasyonda
(dolayısıyla
antijenin
makrofaj
ve
nötrofil
tarafından
fagositozunun
sağlanmasında) en önemli Ig’dir (özellikle lgG1).
Kompleman sisteminin klasik yoldan aktivasyonu özellikle IgM ve IgG (özellikle lgG3) tarafından
gerçekleştirilir.
Antikora bağlı hücresel sitotoksisitede rol alır, NK hücreleri ve makrofajları uyarır.
Anneden çocuğa plasenta ve barsak yolu ile geçer, ne-onatal immünitede rol alır.
B hücre aktivasyonu üzerinde (-) inhibisyon sağlar.
IgG ayrıca, antijenin nötralizasyonunda ve ekstrase-lü’ler alanda çalışmada en önemli Ig’dir.
IgM
Genellikle pentamer olarak bulunur ve kan İğlerinin %10’unu oluşturur.
81
IgD ile beraber B lenfositlerinin yüzeyinde bulunan spesifik antijen reseptörü olarak çalışan majör
Ig’dir.
Komplemanın klasik yoldan aktivasyonunu en kuvvetli olarak sağlar. Serum yarı ömrü 5 gündür.
IgA
Kanda çok az bulunurken genellikle göz yaşı, kolos-trum, tükrük, nazal, bronşial, intestinal, prostatik
sek-resyonlarda ve vajinal sıvıdaki majör Ig’dir.
Temel fonksiyon antijenin vücuda girişine engel olmaktır.
Sekretuvar IgA dimer yapıdadır, iki IgA’yı protein J bağlar ve bu sekretuar (ya da transport) protein
IgA’ nın mukozaları geçişine yardımcı olur. Serum yarı ömrü 6 gündür.
IgE
Sıklıkla monomer olarak bulunur. Mast hücreleri ve bazofillerin plazma membranında lokalize
reseptörler için afinite gösterirler.
IgE mast hücre yüzeyine yerleştikten sonra, antijen ile tekrar karşılaşır ise mast hücre yüzeyindeki
IgE bu antijene bağlanır ve bu mast hücresinin degranülize olmasını sağlar, yani primer
mediyatörlerini ortama salar.
Tip 1 aşırı duyarlılıkta (alerjik reaksiyonlarda) temel mekanizmayı oluşturur.
Eozinofil polimorfları ilgilendiren antikora bağımlı hücresel immünitede temel rolü oynar. Serum yarı
ömrü 3 gündür.
IgD
Plazma İğlerinin sadece %0.2’sini oluşturur. Sekrete edilmeyen sadece B lenfositlerinin yüzeyinde
spesifik antijen reseptörü olarak çalışan bir Ig’dir. IgD B lenfositlerinde antijen için majör reseptördür.
Serum yarı ömrü 2-3 gündür.
IgM
IgD
H
970
8
184
IgGı
yi
146
lgG2
lgG3
lgG4
igAi
igA2
IgE
Y2
146
Y3
165
Y4
146
o1
160
a2
160
E
18
2.0
0.5
Ağır zincir
Moleküler
ağırlık
Erişkinde
serum
seviyesi mg/ml
Fonksiyon
Nötralizasyon
1.5
0.03
9
3
1
0.5
+
-
++
++
++
++
++
-
Opsonizasyon
-
-
+++
+
++
+
+
-
82
0.000
NK hücresine
duyarlık
Mast
hücresine
duyarlık
Kompleman
sisteminin
aktivasyonu
Özellikleri
Epiteli
geçebilme
Plasentaya
geçebilme
Ekstravasküler
alana difüzyon
-
-
++
-
++
-
-
-
-
-
+
-
+
-
-
++
+++
-
++
+
+++
-
+
-
+
-
-
-
-
-
+++ (dimer)
-
-
-
+++
+
++
+/-
-
-
+/-
-
+++
+++
+++
+++
++ (monomer)
+
3. ONARIM
HÜCRE YENİLENMESİ, FİBROZİS VE YARA İYİLEŞMESİ
insan dokusunda gelişen hasarlar öncelikle iltihapla takip edilir (iltihap temelde onarımın bir
parçasıdır), iltihabı ise daima onarım izler.
insan dokusunda onarım iki şekilde gerçekleştirilir.
a- Rejenerasyon: Hasarlı dokunun ya da ölen hücrenin yerine aynı tip hücrenin (parankimal)
konulmasını tanımlar.
Rejenerasyon ölen hücreye komşu parankimal hücrelerin mitozu ile gerçekleşir.
b- Organizasyon (fibrozis ya da skar dokusu gelişimi): Hasarlı dokunun ya da ölen hücrenin yerine
kon-nektif doku gelişimini (fibroplazi veya fibrozis olarak bilinir) tanımlar.
Fibröz dokunun zamanla sağlamlaşması ile skar dokusu gelişimi izlenir.
Rejenerasyon için bir hücredeki en kritik adım; hücrenin durağan konumdan (G0), hücre siklusuna
(G-,) sokulmasıdır.
Bölünme yeteneği olan hücreler onarımda rejene-rasyonu, olmayan hücreler ise zorunlu olarak
fibrozisi kullanırlar.
Fibrozisin gelişimi için diğer nedenler dokunun çatısını yıkan ağır hasarlar ve kronik iltihaptır.
Fulminan he-patit sonrası ya da deride bazal tabakayı yıkan geniş hasarlar fibrozis ile iyileşir.
Kronik viral hepatitte karaciğerde ve Hashimoto’da ti-roidde fibrozis gelişimi kronik iltihabın bir
sonucudur. Bu dokularda rejerasyon yeteneği vardır ve korunmuştur; fakat ağır hasarlarda ve kronik
iltihapda fibrozis gelişir.
83
Kalp kası, iskelet kası ve nöronlarda ise rejenerasyon yeteneği hiç olmadığı için bütün defektler skar
dokusu ile onarılır.
REJENERASYON
Normal Hücre Büyümesinin Kontrolü ve Hasar Bölgesinde Diferansiasyon
Hücrelerin proliferasyonları doku hasarı, hücre ölümü ve mekanik deformasyonlara cevap olarak
gelişir. Hücre çoğalmasını, bulundukları mikroçevrede düzenleyen uyarıcı ve engelleyici maddeler
vardır.
Her ne kadar büyüme hücre siklusunun hızlanması ve hücre kaybının azalmasıyla karakterize ise de
en önemli düzenleyici mekanizma ya da proliferasyona en büyük katkı dinlenmekte olan hücrelerin
(G0) hücre siklusuna (G,) sokulmasıdır.
Hücre siklusu ve farklı hücre tiplerinin çoğalma potansiyelleri
Hücre siklusu 4 fazdan oluşur.
G, (presentetik faz)
S (sentetik faz - DNA sentezi -)
G2 (premitotik faz)
84
M (mitotik faz)
Stabil, bölünmeye gerek duymayan hücreler ise G0 fa-zındadır.
Hücreler çoğalma yeteneklerine göre 3 gruba ayrılır:
• Labil hücreler
Dokuda herhangi bir hasar olmadan sürekli çoğalan, bölünen hücrelerdir.
En iyi örnekleri kemik iliği hücreleri, epitel hücreleri (özellikle mukozal epitel hücreler), germ
hücreleridir.
• Stabil hücreler
Dokularda G0 fazında durup ihtiyaç olduğunda ya da hasar geliştiğinde rejenerasyon gösterebilen
(bölü-nebilen) hücrelerdir (sadece gerektiğinde bölünen hücrelerdir).
Karaciğer, pankreas, böbrek gibi organların paran-kimal hücreleri, endotelyal hücreler, fibroblastlar ve
düz kas hücreleri en iyi örneklerdir.
Altında destek doku karakterinde stroma bulunan (özellikle bazal membranı olan) parankimal
hücreler hasarı takiben rejenere olurlar.
Eğer dokudaki hasar bazal membranı yıkmış ise fib-rozis gelişimi tabloya eklenir.
• Kalıcı, bölünmeyen hücreler
Embriyolojik gelişimden sonra hiç bölünmeyen hücrelerdir. Lens hücreleri, kalp kası ve sinir lifleri en
iyi örneklerdir, iskelet kası da bu grupta olmasına rağmen çok sınırlı bir rejenerasyon kapasitesi
vardır.
Kıkırdak hücreleri ise bölünme yeteneği olduğu halde bunu en az kullanan hücrelerdir ve kıkırdak
dokusunda rejenerasyon yeteneği yoktur. Kıkırdak dokuda gelişen hasarlar rejenerasyon ile
onarılamadığından hayat boyu kalıcıdır. Osteoartrit ile gelişen kıkırdak hasarının yaşam boyu
onarılamadığını unutmayalım.
Hücre büyümesinin moleküler düzeyi
Bir hücreye büyümesi yönünde uyaran farklı tiplerdeki sinyal ileti sistemleri ile ya da yüzey
reseptörleri ile ulaşır.
Polipeptid yapıdaki büyüme faktörleri (grovvth faktörler) serumda bulunur ya da lokal olarak
parankimde üretilirler.
Grovvth faktörler (GF) hücrede bulunan normal büyüme mekanizmaları ile ilgili bir takım genleri
etkilerler. Uyarı aldığında ya da aktive olduğunda hücreyi bölünmeye götüren DNA kısımlarına
protoonkogen adı verilir (bir hücrenin bölünebilmesi için proonkojeninin uyarılması gerekir).
85
Hücreler arası sinyal iletimindeki beş genel yol
a- Otokrin sinyaller: Hücrelerin kendi sentezlediği ve salgıladığı moleküllere yanıt vermesidir.
Özellikle sito-kinler (IL-2 -» T hücresi), epitelyal hiperpla-ziler (hepatik rejenerasyon gibi) ve
tümörlerde izlenir (tümörler sıklıkla kendi büyüme faktörlerini kendileri yaparlar).
b- Parakrin sinyaller: Bir hücre tarafından üretilen moleküllerin yakın çevresindeki hücreleri direkt
olarak etkilemesi ile gerçekleşir. Yara iyileşmesi, kon-nektif doku onarımı ve iltihapda izlenir.
Makrofaj-ların kronik iltihapta çevredeki fibroblastları uyarması iyi bir örnektir.
c- Endokrin sinyaller: Endokrin organlarda üretilen hormonların kan yolu ile hedef organlara
taşınmasını tanımlar. Hipofiz ve tiroid hormonları örnektir.
d- Sinaptik sinyaller: Kas ve sinir dokuda izlenen, nörotransmitterler tarafından gerçekleştirilen
iletidir.
e- Gap junctionlar: iki epitel hücresi arasında küçük moleküllerin alışverişinin yapılabildiği alanları
tanımlar.
insan hücresinde rejenerasyonun karşılığı mitozdur ve mitozun oluşumu için ilk ve zorunlu adım
hücrenin G0’dan G/e girmesidir. Bunun olabilmesi içinde hücrede proonkojenin uyarılması gereklidir.
Proonkojenleri aktif hale geçiren uyarılar hücreye hormonlar ve mediyatörler gibi habercilerle ya da
kontakt
inhibisyon yolu ile ulaşır. Hücre yüzeyine rejenerasyon yönündeki uyarıyı taşıyan moleküller hücre
duvarında belli başlı altı reseptöre bağlanırlar;
a- İntrensek tirozin kinaz reseptörleri
Rejenerasyonu uyaran çoğu grovvth faktör için hücrelerde bulunan reseptörler bu gruptadır. Ligand
bağlanması ile tirozinler fosforile olur ve hem hücre içi sekonder molekülleri aktive ederler, hem de
ortamda bulunan diğer bazı proteinleri fosforillerler (otofosfori-lasyon). Bu bir seri proteini aktifler
bunlar: ras sinyal yolu, PI-3-kinaz yolu, protein kinaz C yolu, src ailesi tirozin kinaz yoludur.
intrensek tirozin kinaz reseptörlerine bağlanan hormonlar; insülin ve growth faktörlerdir (EGF, FGF,
NGF, IGFI, IGFII, PDGF).
b- İyon kanal reseptörleri
Asetil kolin ve GABA gibi intrensek katalitik aktivitesi olmayan ve regülatuar protein içermeyen
hormonlardır. Spesifik iyon reseptörlerini uyararak hücrede elektriksel potansiyeli değiştirir, belirli
iyonlara bağlı olarak (Ca gibi) enzimatik aktivitelerini ayarlar.
Nörotransmitterler genellikle bu gruptandır.
86
c- G-proteini ile ilişkili reseptörler
Serpentin reseptörleri olarak da bilinir, intrensek katalitik aktiviteleri yoktur. Regülatuar protein olarak
G proteinini kullanırlar. En iyi örnekler; (3-adrenerjik, cc-adrenerjik, muskarinik reseptörler, kemokinler
(IL-8 gibi), rodopsin, prostoglandinler bu gruba dahil ikinci haberci sistemi içeren hormonlar cAMP,
cGMP ve IP3 kullanırlar.
d- İntrensek tirozin kinaz aktivitesi göstermeyenler
JAK/STAT yolu olarak da bilinirler; en güzel örnekleri sitokin reseptörleridir. Sitokinler, sitokin
reseptörüne ulaştığında tirozin kinaz aktivitesi izlenmez onun yerine bir ya da birçok sitozolik protein
fosforilasyonla aktiflesin
e- İntrensek serin-treonin reseptör kinazlar
TGF-a bu grubun örneğidir, intrensek katalitik aktivite olarak serin-treonin kinaz aktivitesi gösterirler.
Regülatuar protein içermezler.
f- İntrensek guanilat siklaz reseptörleri
NO ve ANP bu grupta yer alır.
Bu reseptörleri takiben sekonder mediyatörler sinyali hücre içine taşırlar; bunlar:
a- MAP kinaz yolu (Mitojen-aktiveted protein kinaz yolu)
Hücrenin büyüme faktörleri ile bölünmesinde en önemli rolü oynar.
intrensek tirozin kinaz aktivitesi olan reseptöre uyaranın bağlanması sonrası hücre içi adaptör
proteinlerde (GRB2 ve SOS gibi) otofosforilasyon izlenir, bunlar ras proteinini aktive ederler.
Bu da GTP aktive edici proteini (GAP) uyarır, bu gu-anozin trifosfatı (GTP), GDP’a dönüştürür.
(Mutant ras molekülü GAP ve GTP ile birleştiğinde hidrolize edilemez, bu da sürekli uyarıya neden
olur, pek çok insan malignitesinde bu saptanır)
Aktive ras ayrıca Raf proteinine bağlanır, Raf, MEK (MAP kinazlardan başka birisi, diğeri ERK dir)’i
fosforil-leyerek aktifler. Bu da nükleusta c-jun ve c- fos gibi spesifik transkripsiyon faktörlerini
(proonkogenleri) fosforiller, takiben proonkojende aktif gen ekspresyo-nu izlenir; hücre G0’dan, G/e
girer.
b- Fosfoinozitid-3-Kinaz yolu
Tirozin kinaz üzerinden çalışır, fakat her tirozin kinaz uyarısı aynı sinyali taşımaz, hücre üzerinde
farklı etkileri bulunur. PI3 kinaz yolu sitoplazmada Akt üzerinden nükleusta transkripsiyonu uyarır.
c- İnositol-Lipid (IP3) yolu
87
Hem tirozin kinaz üzerinden hem de G proteininin kullandığı yedi bölümlü reseptör üzerinden çalışır.
IP3-duyarlı kalsiyum kanalları ER membranında bulunur, uyarı kalsiyum depolarının boşalmasına
neden olur.
DAG ve kalsiyum sitoplazmada protein kinaz C’yi aktive eder, bu da farklı hücre komponentlerini
fosforiller ve hücre büyümesi ve metabolizmasında rol alır.
d- cAMP yolu
Kemokinler, adrenalin ve glukagon bu yolla çalışır. Hücre yüzeyinde yedi kısımlı reseptöre tutunurlar
(G-proteini ile ilişkili reseptörler), bu yolun sekonder habercisi cAMP dir.
cAMP protein kinaz A’yı aktive eder, bu da hedef genlerin ekspiresyonunu uyarır.
e- JAK/STAT yolu
Sitokin reseptör yolunu tanımlar ve intrensek kinaz ak-tivasyonunu kullanmazlar. Sıklıkla fonksiyonel
ihtiyacın (strese cevap) karşılanması için gereken proliferatif cevabı oluştururlar.
Hücre siklusu ve siklinler
Hücrelerin hücre siklusuna girişleri siklinler tarafından kontrol edilir.
Siklinler bu işi “siklin bağımlı kinaz” (CDK) yardımı ile yaparlar. G0’dan G, ve S fazına geçen bir
hücrede CDK1 tek başına iken, S-G2 geçişinde CDK1-siklin B ile (inaktif kinaz) kompleks oluşturur.
Bu kompleks G2-M geçişi esnasında fosforillenir (aktif kinaz). Bu kompleks fosforile olduğunda DNA
rep-likasyonu, nükleer laminada depolarizasyon, mitotik spindle oluşumu izlenir.
M fazı sonunda siklin B/CDK1 kompleksi ayrılır, hücre G0’a girer. CDK inhibitörleri: p21, p27, p16’dır.
Bunlar CDK’ın aktivitesini kontrol ederek hücre siklusunu kontrol ederler (inhibitör yönde).
GrS geçişi siklusun bir diğer önemli aşamasıdır, bu aşamada CDK1 inaktiftir ve hücrenin kontrolü
retino-blastom proteininin fosforilasyonu ile sağlanır.
G, -» S fazı geçişinde siklin E; S -* G2 geçişinde siklin A ve G2 -» M geçişinde siklin B rol oynar (G2 » M geçişinde CDK1-siklin B kompleksinin fosforilasyonu gerekir.)
Hücrede rejenerasyonu (hücre bölünmesini) durduran uyaranlar
• TGF-P”. Tipik etkisi immünsüpresif etki, rejenerasyo-nun durdurulması ve fibrozisin uyarılmasıdır.
• Kontakt inhibisyon: Epitel hücrelerini birbirlerine bağlayan terminal barlarda hücreleri bağlayan en
sağlam bağ olan zonula okludensin ve zonula ad-herensin bir parçası olan katherinler kontakt inhibisyonu sağlayan moleküllerdir.
Epitel hücresinin bir başka epitel hücresine dokunduğunu ve mitozun durdurulması gerektiğini
88
nükleusa ileten reseptörlerdir.
Kontakt inhibisyonun sağlanması epitel hücrelerinde mitozu durdurur.
• p21 ve p27: CDK’ı inaktive ederek mitozu (ve rejenerasyonu) durdururlar. Apopitoza giden
hücrelerde mitozu durdurarak apopitozu başlatan molekül olan p53, mitozu durdurmak için p21’i
kullanır.
Büyüme Faktörleri:
Büyüme stimülasyonunun yanı sıra
hücre
hareketi,
kontraksiyonu
ve
farklılaşmasını da
etkileyebilirler. Çeşitli büyüme faktörleri:
Epidermal büyüme faktör (EGF) ve TGF-a: Epitelyal hücreler ve fibroblastlar için mitojendir. Tirozin
kinaz reseptör çeşitlerinden birine bağlanır (c-erb-B,). Trans-forming grovvth faktör - a da benzer
etkileri gösterir. Fibroblast büyüme faktörü (FGF): Fibroblast, düz kas hücreleri ve monosit
migrasyonunu uyarır. Trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF): He-parin ve diğer anyonik
moleküllerle sıkı bağlar kurar. Bu yüzden bazal membranlara afinitesi yüksektir. Etkin rol aldığı
durumlar: Yeni kan damarı oluşumu, yara onarımı, iskelet kası gelişimi ve akciğer matü-rasyonunun
sağlanması, hematopoezdir. TGF-Ş: inaktif olarak pek çok hücrede üretilirler (endo-tel, trombosit,
aktif makrofaj ve T hücreleri). Plazmin ile ayrıştırılarak aktive olurlar. Düşük konsantrasyonlarda
PDGF sentez ve salınımını artırmalarına rağmen, yüksek konsantrasyonlarda PDGF reseptörlerini
89
bloke ederler.
Parankimal hücre rejenerasyonunu engellerken, kemotaksisi, kollajen ve fibronektin üretimini uyarır,
metalloproteinazların yaptığı kollajen parçalanmasını engellerler. Bütün bu etkiler fibrogonez yönünde
bir rota sağlar. Kronik inflamatuar olaylarda gelişen fibro-ziste çok önemlidirler.
Vasküler Endotelyal büyüme faktörü (VEGF):
Tümör, iltihap, yara iyileşmesi ve embriyogenez olaylarında gereken anjiogenezi uyarır. Vasküler
geçirgenliği artırır.
Bu geçirgenlik ekstraselüler matrikste plazma proteinlerinin (fibrinojen gibi) birikmesini sağlayarak
fibroblast ve endotel hücrelerinin gelişmesine yataklık eder.
VEGF reseptörleri sadece endotelde bulunur. Diğer bütün hücrelere etkileri indirekttir.
Sitokinler: IL-1 ve TNF, fibroblast proliferasyonunu I uyarır.
90
Monosit kemotaksisi: PDGF, FGF TGF-P
Fibroblast migrasyonu: PDGF, EGF, FGF, TGFp, TNF, IL-1
Fibroblast proliferasyonu: PDGF,
EGF, FGF, TNF
Anjiogenezis: VEGF, FGF
Kollajen sentezi TGF-p, PDGF
Kollajen sekresyonu: PDGF, FGF, EGF, TNF, TGF-β inhib.
ORGANİZASYON
Ekstraselüler matriks (ECM) ve hücre- matriks etkileşimleri
ECM destek dokusu olduğu kadar büyüme, farklılaşma ve gelişme için hücrelere zemin hazırlayan bir ortamdır.
Fibröz yapının glikoproteinleri, proteoglikanlar ve glukozaminoglikanlardan oluşur.
Fibröz yapı proteinleri kollajen ve elastindir. ECM proteinleri, özellikle proteoglikanlar bazal membran
oluşumunda da önemlidir. Bazal membran epitel dokusundaki hücrelerin polarizasyonu ve yenilenmeleri için gerekli bir elemandır.
Genel olarak ekstraselü’ler matriksi oluşturan 5 kom-ponent:
•
Kollajen (ekstraselü’ler protein)
•
Elastik lifler (elastin)
•
Yapısal glikoproteinler (fibronektin, laminin)
•
Bazal membran
•
Proteoglikanlar (mukopolisakkaritler): Ekstrase-lüler matriksin turgorundan ve ekstraselüler matrik-se giren
ve çıkan maddelerin filtre edilmesinden sorumludur.
Bu makromoleküller iki temel organizasyon oluştururlar, interstisyel matriks ve bazal membran. interstisyel
matrikste bu ara madde zeminde epitelyal hücreler ve endotel, düz kas, ve konnektif doku hücreleri ile iç içe
bulunurlar.
Epitelyal hücreler daima bir bazal memran üzerine oturur ve bu bazal membran amorf non-fibriller kollajen içerir
(tip IV kollajen) ve ek olarak epitel hücrelerinin bazal membrana tutunması ile görevli laminin ve daha az oranda
fibronektin, ayrıca heparan sülfat ve proteoglikanları içerir.
Kollajen: Hayvanlar ve insanda en fazla miktarda üretilen ve kullanılan proteinlerdir. Kollajenler a zincir
yapısındaki üç adet polipeptidin oluşturduğu üçlü heliks yapısında bir proteindir.
Kollajen tiplerinden; tip 1, 2, 3 kollajenler interstisyel veya fibriler kollajenlerdir; tip 4, 5, 6 kollajenler non-fibriler
(ya da amorf) yapıda olup interstisyel doku ve bazal membranlarda bulunurlar.
Kollajen sentezi: Ribozomlarda sentezin ardından, endoplazmik redikulum içinde a zincir bir dizi enzima-tik
modifikasyona uğrar. Pprolin ve lizin artıklarının hidroksilasyonu gereklidir. C vitamini bu hidroksilas-yon için
zorunludur. Sonuçta kollajen yüksek hidrok-siprolin içeriği ile karakterizedir (%10 civarı). Modifikasyon sonrası
prokollajen molekülleri oluşur. Takiben golgi aparatında bunlar üçlü heliks yapısına dönüştürülürler. Bu evrede
prokollajen molekülleri hala çözünebilirdir ve N-terminal, C-terminal propeptid-leri içerirler.
91
Kollajen tek zincir halinde fibroblastın granüllü endoplazmik retikulumunda üretilir ve buralarda hidroksilasyonu
tamamlanır ve peşi sıra, üçlü heliks yapısı golgide oluşturulur.
Kollajen ekstraselüler bir proteindir ve üretilen kollajen hemen hücre dışına atılır.
Bu halde hücreden sekrete edilirler ve kısa bir süre sonra prokollajen peptidaz, terminal propeptid zincirlerini
keser ve kollajenin fibriler formasyonu oluşur. Bu tropokollajen olarak adlandırılır.
Son olarak fibriller formdaki kollajen bir ekstraselüler enzim olan lizil oksidaz tarafından spesifik lizil ve hidroksilizil artıklarının oksidasyonu sonucu stabilize edilerek karakteristik kollajen yapısı oluşur. Bu çapraz bağlar
kollajene gerginliğini ve direncini veren yapılar- I dır.
Lizil oksidazın kofaktörü bakırdır, bakır eksikliğinde I kollajenin zayıflamasının nedeni lizil oksidazın çalışa- I
mamasıdır (Menkes, EDS tip 9)
Kollajen tip 1, 2 ve 3 fibriler (fibriler kollajenler yara iyi- I leşmesinde majör rol oynarlar), tip 4 ise non-fibrilerya- I
pıdadır
Kollajen tiplerinin majör dağılım alanları:
Tip I: Deri (%80), kemik (%90), tendon ve matür skar I dokusunda
Tip II: Kıkırdağın majör kollajeni(%50)
Tip III: Kan damarı, uterus ve deride bulunur. Embri- I yoya özgü kollajendir. Granülasyon dokusunun (ona- I rım
sürecinde ilk sentezi başlayan kollajendir) majör I kollajenidir.
Tip III kollajen, retiküler liflerin ana elemanıdır. Re-1 tiküler lifler argirofilik ve PAS pozitiftir.
Glikoprotein I içeriği diğer kollajen liflerine göre fazladır.
Tip IV : Bütün bazal membranların yapısında bulunur. I
Tip V : interstisyel doku, kan damarları
Tip VI : interstisyel dokular
Tip VII : Dermo-epidermal bileşke.
Tip VIII : Endotel-Descement membran.
Tip IX: Kıkırdak.
Tip X:
Mineralize kıkırdak.
Elastin, fibrilin ve elastik lifler: Elastik lifler fibroblastlar ve damar duvarında düz kas hücreleri tara1 fından üretilir.
Elastik liflerin ana komponenti elastin (glisin, lizin, ala-nin, valin, prolinden zengindir; ama hiç
hidroksilizin içermez) bir çekirdek ve bunu çevreleyen mikrof-lamentlerden oluşur.
Bu mikroflamentlerin yapı ‘taşı ise fibrilindir (Marfan sendromunda temel bozukluk fibrilindedir ve
bunun sonucu elastik lifler patolojiktir. Marfan sendromunda aort gibi elastik arterlerde patolojinin
saptanması bu nedenledir).
92
Adhezif glikoproteinler: Bazal membranın esas yapısal elemanları laminin (bazal membranda en
yüksek oranda bulunan glikoproteindir), fibronektin ve tip 4 kollajendir.
Fibronektin özellikle hücrelerin ekstraselüler matrikse tutunmalarını sağlar ve aynı zamanda fibroblast
ve en-dotel hücre göçü ve anjiogeneziste rol alır. Fibronektin, kollajen, heparin, fibrin için özel
bağlanma bölgeleri içerdiği kadar epitelyal hücrelerde bulunan integ-rinlerin bağlandığı arjinin-glisinaspartik asit (RGD) tri-peptid dizisi taşırlar.
integrin hücre yüzeylerinde bulunan ve hücre iskeleti ile bağlantılı bir reseptör protein olduğundan,
fibronektin - integrin işbirliği hücre iskeleti komponentleri yardımı ile çekirdeği aktifler. Bu
proliferasyon, protein sentezi ve diferansiyasyonunu indükler.
Osteonektin: Tip 1 kollajeni hidroksiapatite bağlar (dişte dentinde bulunur, enamel ve kartilajda
saptanmaz).
Tenaskin: Myo-tendinöz bağlarda rol alır.
Entaktin: Ca’a bağlanmada rol oynar.
integrinler: Glikoprotein yapısındaki hücre yüzey reseptörleridir ve hücre-hücre ve hücre-matriks
adezyo-nunu ve lökosit adezyonunu sağlarlar. Ekstraselüler matrikse hücresel tutunmayı sağlayan
majör hücre yüzey reseptörleridir.
Proteoglikanlar: Glukozaminoglikanlar olarak adlandırılan bir ya da daha fazla polisakkaridin proteine
bağlanmasıyla oluşur. Dermatan sülfat ve heparan sülfatın yanı sıra hücrenin aktin iskeletine
katılarak epitelyal hücrelerin morfolojisinde pay sahibi olan synde-can’ı sayabiliriz.
Dermatan sülfat ve heparan sülfat bazal membran yapısına da katkıda bulunur. Pek çok hücrenin
ECM’ inde hyaluronik asit bulunur. Proteoglikanlar yüksek oranda su tutar ve çok dirençli yapılardır.
Özellikle eklem kıkırdağında yüksek oranda bulunurlar.
BAĞ DOKUSUYLA ONARIM
Parankimal hücrelerin ve bağ dokusunun ağır ya da süreğen bir hasara uğraması rejenerasyonun tek
başına yetmeyeceği bir onarım şeklini gündeme getirir.
Rejenere olamayan parankimal hücrelerin yerini 24 saat içinde prolifere olan fibroblastlar ve vasküler
endo-telyal hücreler alır. Bunların aralarında iltihap hücreleri de vardır.
Bu son 3 komponentin oluşturduğu doku (fibloblast-lar, damar ve iltihap hücrelerini içeren doku)
granü-lasyon dokusu adını alır.
Granülasyon dokusu 4-6. günler içinde tam olarak gelişir. Daha sonra daha fazla miktarda bağ
dokusu ortama eklenip fibrozis gelişir ve süreç skar oluşumuyla son bulur.
Bütün bu saydığımız olaylar dizisi temel olarak 3 kom-ponentten oluşmaktadır.
93
Anjiogenez (yeni damar oluşumu): Onarımı yapılacak bölgede daha önceden bulunan damarlar
dallanır ve yeni damar oluşumuna neden olurlar.
Yeni oluşan damarlarda endotel hücreleri arası bileşkeler tam gelişmediği için bölgede iltihap azalsa
da ödem bir süre devam eder.
Vaskülogenez ile ilgili iki büyüme faktörü bulunur;
1-) bFGF ve
2-) VEGF’dir. (VEGF-R2 = proliferasyon, VEGF-R1 = tüp formasyonunu sağlar)
VEGF görevleri: Anjiogenezin başlaması, vasküler permeabilite artışı, endotel hücre göçünün
uyarılması, endotel hücre proliferasyonunun uyarılması, VEGF-C lenfatik damar hiperplazisini uyarır,
plazminojen akti-vasyonu ve inhibisyonunun regülasyonu.
Fibrozis (fibroplazi): iki basamakta olur.
1-) Bölgeye fibroblastların göçü ve proliferasyonu,
2-) Fibroblastlarca ekstraselüler matriks üretilmesi.
Skarın Şekillendirilmesi
Kollajen ve diğer ECM proteinleri, matriks metallop-roteinazlar (MP) tarafından yıkılırlar. MP, çinko
iyonuna bağiı aktivite gösteren bir enzimdir ve fibroblastlar-dan, epitelyal hücrelerden, sinovyal
hücrelerden, mak-rofaj ve nötrofillerden salgılanır.
HOCI gibi kimyasallar ya da plazmin gibi proteazlar tarafından aktive edilirler.
inhibisyonları “doku metalloproteinaz inhibitörleri (TIMPs)” denen enzimler ile sağlanır. Yara
bölgesinde metalloproteinaz fonksiyonu yara debritmanı ve bağ dokusu şekillendirilmesinde kullanılır
• Matriks metalloproteinazlarının sentezini uyaranlar: PDGF, EGF, IL-1/TNF
• Matriks metalloproteinazlarının sentezini inhibe edenler: TGF-(3 ve steroidler
Sentezlenen ve ortama sekrete edilen matriks metal-loproteinazların aktivasyonunu sağlayan
plazmindir.
Anjiogenez
Kemotaksis
Monosit
Fibroblast
Endotelyal hücre
Proliferasyon
Fibroblast
EGF
vey
a
TGF
-a
+
PDGF
bFGF
TGFP
VEGF
IL-1 +
TNF
0
++
+
++
+
0
0
+
+
+
0
+
+
+
+
+
-
0
0
+
+
0
0
+
+
+
V-
0
+
94
Endoteliyal hücre
+
0
++
-
++
0/-
Kollajen sentezi
Kollajen sekresyonu
+
+
+
+
+
+
++
+
0
0
+
+
Yara iyileşmesi
insanda hasarı takiben olay bölgesinde ilk gelişen kanama ve iltihapdır.
Hasarın hemen ardından akut inflamatuar komponent başlar (akut iltihap; nötrofillerin olay yerine
gelişi); dokunun ve yaranın özelliğine göre değişik oranlarda re-jenerasyon ve/veya kollajen sentezi
izlenir.
iltihabı takiben fibroblast göçü, neo-vaskülarizasyon, iltihap hücreleri ve aktif kollajen sentezi (tip III)
ile gra-nülasyon dokusu biçimlenir.
Bu süreçte sıklıkla parankimal hücre rejenerasyonu eş zamanlı olarak izlenir. Zaman içinde kollajen,
skar (tip I kollajen) formuna dönüşürken parankimal hücrelerde çoğalarak defekti kapatmaya çalışır.
Ardından parankimal elemanların ve konnektif dokunun fonksiyonunu geri kazanmak için yeniden
şekillenmesi izlenir (remodeling).
Matriks metalloproteinazlar üzerinden gerçekleştirilen remodeling, yara gerimini, oluşturulan skarın
ideal şeklini almasını sağlar.
Uzun bir süre sonunda ise (yaklaşık 2-3 ay) gelişen skar dokusunda, kollajenin ideal hale getirilmesi
bir başka deyişle yara gerimi izlenir.
Yara gerimi myofibroblastlar tarafından gerçekleştirilir.
Yara iyileşmesi sürecinde ilk sentezlenen ve depolanan ekstrasellüler matriks komponenti “proteoglikanlar”dır.
Yara iyileşmesi sürecinde ilk sentezlenen ve depolanan kollajen “tip lll”dir
Bu süreci kabaca zaman çizelgesine oturtursak 1. günde yara bölgesinde hematom bulunur.
Birinci günün sonunda nötrofiller olay yerinde baskın hale gelir ve bu alanda fibrin birikimi izlenir.
1-2. günlerde epitelyal hücrelerde proliferasyon gözlenir.
2-3. günlerde olay yerinde yüksek oranda iltihap hücresi ve yeni gelişmekte olan granülasyon dokusu
(fibroblast göçü başlamıştır) izlenir.
4-6. günlerde olay yerinde iltihap hücreleri azalırken (enfekte olmamış yarada) tam gelişmiş
granülasyon dokusu izlenir. Yüksek oranda fibroblast, anjiogenezis ve tip 3 kollajen üretimi izlenir.
2. haftanın sonunda kollajen tip 1’e dönmeye başlar.Bu yara bölgesinin soluk ve sarı görünmesine
nedenolur.
1 ay-1 yıl süresince skar dokusunda remodeling izlenir. Skar giderek sağlamlaşır ve en ideal formunu
95
alır.
Yara gerimi: Yara bölgesinde ilk hafta sonunda normal deri geriliminin %10’u (yaralı bölgede derinin
direnci, normal deriye göre %10 civarındadır), 3 ay sonunda %70-80’i geri kazanılır. Ancak bu
noktadan daha ileri yara gerimi gelişmez. Yani maksimum yara gerimi 3. ayda gelişir ve %70-80
civarındadır.
Primer Yara İyileşmesi
Temiz, enfekte olmamış, sütüre edilmiş cerrahi yaralar bu tip iyileşmeye en güzel örnektir. Bazal
membran devamlılığında fokal bir hasar vardır ve epitel, bağ dokusu hücrelerinde kayıp nispeten
azdır.
Sonuç olarak epitelyal rejenerasyon fibrozise göre daha baskındır. Dar keşi aralığı derhal pıhtıyla
dolar ve yara yerinde bir kabuk oluşur.
1. gün: Keşi sınırlarında nötrofiller görülür ve fibrin pıhtısına doğru göç ederler. Keşi kenarındaki
bazal epitelyal hücreler çoğalmaya ve orta hat hizasına doğru kaymaya başlarlar.
2. günden itibaren epitel uçları bazal tabaka hizasında birleşmeye başlamıştır. Yüzeydeki kabuğun
altında birleşip ince epitelyal tabaka oluştururlar. Yara kenarlarında kollajen lifler görülmeye başlar.
3. günden sonra nötrofillerin yerini makrofajlar almaya başlar, granülasyon dokusu iyice şekillenmeye
başlamıştır. Kollajen fibrillerin yapımı başlar. Epitelyal hücre proliferasyonu devam eder.
4-5. günler: Granülasyon dokusu ve yeni damarlan-ma en üst seviyesine 5. günde ulaşır. Kollajen
fibrille-ri çoğalır ve insizyon hattını birleştirmeye başlar.
Epidermis normal kalınlığını almıştır. Yüzeyde keratin oluşumu saptanır.
İkinci hafta: Kollajen birikimi ve fibroblast formasyonu devam eder ve lökosit infiltrasyonu, ödem ve
da-marlanma ile diğer komponentler azalır.
İlk ay sonu: Normal epitelle döşeli minimal bir skar dokusu gelişimi izlenir. Bu bölgede deri ekleri
kaybolmuştur ve bu alanda tekrar oluşmayacaklardır. Zamanla yaranın gerilimi artar.
Sekonder Yara İyileşmesi (yara dudaklarının arası açık ise)
Ülser, infarkt, abse gibi geniş doku kayıplarında görülür. Geniş bir granülasyon dokusu oluşur ve yara
sınırlarından taşar.
Büyük granülasyon dokusu, oluşan skar dokusunun da primer iyileşmeye göre daha büyük olmasına
yol açacaktır. Ayrıca nekrotik debri de fazla olduğundan, daha hacimli bir iltihabi komponent
bulunacaktır.
Sekonder yara iyileşmesinin önemli üçüncü bir farkı da yara kontraksiyonu göstermesidir.
96
Kontraksiyonu sağlayan hücreler myofibroblastlardır.
Sekonder yara iyileşmesi primere göre daha büyük granülasyon dokusu, daha şiddetli iltihap, daha
uzun iyileşme süresi, daha büyük nedbe oluşur, yara kontraksiyonu gelişir.
Sekonder yara iyileşmesinin primer yara iyileşmesine göre farkları:
• Sekonder yara iyileşmesinde daha yüksek oranda inflamasyon bulunur.
• Sekonder yara iyileşmesinde defekti doldura-bilmek için büyük miktarda granülasyon dokusu
gereklidir.
• Sekonder yara iyileşmesinde yara kontraksiyonu daha yavaş gelişir.
• Sekonder yara iyileşmesi daha büyük skar doku gelişimi ile sonuçlanır.
• Sekonder yara iyileşmesi daha uzun sürede gerçekleşir.
Yara iyileşmesini etkileyen faktörler
Yara iyileşmesi sistemik ve lokal faktörler tarafından etkilenebilir; yara iyileşmesinde en önemli olan
lokal faktörlerdir.
Sistemik faktörler:
a- Beslenme
b- Metabolik durumlar: Diabetes mellitus (tip 1 ve 2) gibi durumlar yara iyileşmesini geciktirirler.
c- Kişinin kan dolaşımının durumu: Yara bölgesine uygun kan gönderilemiyor ya da venöz dönüş
sağlanamıyorsa
d- Hormonlar ve glukokortikoidler
Lokal faktörler
• Enfeksiyon: iyileşme gecikmesinin önemli bir sebebidir.
• Mekanik faktörler: Kötü perfüzyon (ateroskleroz) ve yabancı cisimler
• Yabancı cisimlerin yara bölgesinde bulunuşu:
Cam, çelik gibi.
• Dokunun tipi önemlidir: Labil, stabil ve kalıcı hücrelerden oluşan dokularda gelişen hasara verilen
yanıt farklılıklar içerir.
• Yara bölgesi: Örneğin vücut boşluklarındaki (plevral, peritoneal, sinovyal kaviteler) özellikle se-röz
iltihaplar
rezolüsyonla
(rejenerasyon)
iyileşebilirken;
büyük
doku
kayıplarında
dokusundan başlayan iyileşme skar gelişimi ile sonuçlanır (organizasyon).
• Radyasyon: (Hem iyonize hem de ultraviyole) yara iyileşmesini geciktirir.
Yara iyileşmesinin patolojik sonuçları
Üç tip patoloji bilinmektedir:
97
granülasyon
a- Hatalı skar formasyonu (iki sonucu vardır: yara rüptürü ve ülserasyon)
b- Aşırı miktarda kollajen birikimi, keloid (hi-pertrofik skar) adı verilen lezyona neden olur.
Keloidin sık görüldüğü bölgeler; kulak çevresi, omuz, sternum üzeridir.
Kimi durumlarda aşırı büyük granülasyon dokusu oluşabilir. Bunlar insizyon skarlarında veya travma
alanlarında izlenebilirler, aşırı fibroblast proliferasyonu sonucu gelişirler ve lokal eksizyonlarını
takiben nü’ks edebilen konnektif doku tümörleri gelişir ki bunlara des-moidler veya agresif
fibromatozisler adı verilir.
Dört formu bulunur:
•
Dupuytren kontraktû’rü: Palmar (avuç içi) kon-traktür
•
Lederhausen hastalığı: Plantar (ayak tabanı) kontra ktü’r
•
Peyroni hastalığı: Peniste kavernöz doku kon-traktürü
•
Desmoid tümör: Batın ön duvarı yerleşimlidir. Sıklıkla kadınlarda normal doğum ya da rekürren
sezaryen sonrası batın ön duvarında sıklıkla izlenir (batın ön duvarı dışında desmoid tümör, kadın
erkek eşit oranda izlenir). Diğer fibromatozislere göre daha büyük ve daha agresiftirler.
Unutulmaması gereken, desmoid tümör Gardner sen-dromunun bir komponentidir. Desmoid tümörü
olan her hasta kalın barsakta adenomatöz polip varlığı yönünden araştırılmalıdır.
Agresif fibromatozisler lokal agresif (yetersiz cerrahi çıkarım sonrası sıklıkla nü’ks eder, ama
metastaz yapmazlar) lezyonlardır.
c- Kontraktür formasyonu.
Onarıma Genel Bakış
Karaciğerde akut hepatiti takiben iyileşmede sıklıkla tam rejenerasyon izlenir. Kronik hepatitde ise
kronik iltihap sonucu gelişen fibrozis ile giden bir iyileşme izlenebilir; bu sürecin korkulan sonucu siroz
gelişimidir.
Siroz gelişse dahi hepatositlerde rejenerasyon yeteneği korunmuştur. Fulminan hepatiti takiben
gelişen sirozun nedeni ise karaciğer dokusunda izlenen ağır hasardır (makronodüler siroz gelişimi).
Böbrekte glomerül hasarı rejenerasyon ile iyileşemez, glomerül hasarı gelişmiş ise sonuç daima
glomerü-losklerozdur. Böbrek tubül epiteli; kaliksi döşeyen değişici epitel hücre tabakası
rejenerasyon gösterebilir.
Kalp ve iskelet kasının rejenerasyon yeteneği yoktur, hasar daima fibrozis (organizasyon) ile iyileşir.
Merkezi sinir sisteminde bir trombüsün tıkadığı damarın beslediği beyin alanında likefaksiyon nekrozu
gelişir, takiben yaklaşık 6 ay içinde buranın eriyip bir boşluk halini aldığı saptanır.
Bu hasarın onarımı, beynin majör destek hücreleri olan astrositlerin olay yerine göçü (Beyinde bir
98
bölgede beklenenden fazla astrosit görülmesine “gliozis” adı verilir. Beyindeki bütün hasarların
çevresinde gliozis saptanır) ile başlar.
Astrositler onarım sürecinde yüksek miktarda glial fib-riler asidik protein (GFAP) üretirler, bunu
ekstraselü’ler boşluğa atmazlar ve sitoplazmalarında bol miktarda GFAP biriktirerek büyürler.
GFAP ile dolu sitoplazmaları ile büyümüş astrositler (gemistositik astrosit olarak adlandırılırlar)
boşluğu doldururlar. Glial skar olarak bilinen bu iyileşme astro-sitlerce gerçekleştirilir.
Periferik sinir sisteminde hasar sonucu nöron ve aksonda rejenerasyon izlenmez, sadece aksonu
çevreleyen schvvann hücreleri proliferasyon yeteneğine sahiptir.
Periferik sinir kesileri sonrası sinir uçları birbirlerinden uzaklaşırlar ve schvvann hücresi prolifere olsa
da kesilen aksonun diğer ucuna ulaşamaz ve genellikle kesik sinir ucunda 2-3 cm çaplı travmatik
nöroma gelişimine neden olurlar.
Eğer cerrahi olarak kesilen sinirin iki ucu uç-uca getirilirse schvvann hücresi prolifere olarak kesinin
diğer tarafına atlayabilecek ve sinirdeki iletiyi %80 civarında I sağlayacaktır (periferik sinir kesileri
sıklıkla cerrahi müdahaleyi zorunlu kılan lezyonlardır).
Kıkırdak dokusunda onarım, avasküler yapıda olduğu için ve kıkırdak hücresinin çok nadir
bölünebilmesi nedeniyle çok güçtür.
Kıkırdak hücresi bölünebilen bir hücre olmasına karşın kıkırdak dokusu rejenerasyon yeteneği
olmayan bir dokudur. Bu nedenle kıkırdak harabiyeti geliştiğinde tedavi hasarlı kıkırdağın
çıkarılmasıdır.
Eğer bir inflamasyonu takiben damarlanma gelişirse, kıkırdakta granülasyon dokusu izlenir ki bu
kıkırdağın yapısını ve esnekliğini kaybedip fibrozis içermesine ve daha kolay zarar görmesine neden
olur.
Kemik kırıklarının onarımı özel bir tablo içerir kırığı takiben gelişen hematomu, iltihap izler.
iltihabı takiben gelişen granülasyon dokusunun kemikte özel bir adı vardır ve zaman içinde değişen
üç farklı formda izlenir:
a- ilk üretilen kollajen bütün granülasyon dokularında olduğu gibi tip III kollajendir ve bu aşamadaki
granülasyon dokusuna prokallus adı verilir.
b- Prokallusu takiben granû’lasyon dokusundaki kol-lajen, tip 2’ye döner. Bu aşamada onarım
dokusuna verilen ad fibrokartilajenöz kallustur.
c- Fibrokartilajenöz kallusu takiben onarım dokusundaki kollajen, tip 1’e dönüşür ve osseöz kallus
adını alır.
99
d- Osseöz kallusu takiben kişi kemiği kullandığı, üzerine basınç uyguladığı sürede tip 1 kollajen
zaman içinde ideal halini alacak şekilde biçimlenir; buna remodeling diyoruz
Kemikte remodeling dokudaki gibi matriks metallo-proteinazlar tarafından gerçekleştirilir (koenzimi
çinko) ve kemikte matriks metalloproteinazlar osteoklast-lar tarafından üretilir.
Osteopetrozis’de osteoklastlar bozuktur, kemikler kalın, kemik iliği mesafesi yaşlı kemik ile doludur.
Pan-sitopeni, hepatosplenomegali ve multipl kemik kırıkla-rıyla karakterizedir, ölümcül bir hastalıktır.
4. HEMODİNAMİK HASTALIKLAR TROMBOZ VE ŞOK
ÖDEM
Ödem interstisyel aralık ve normal vücut boşluklarında suyun fazla miktarda birikmesini tanımlar.
Eğer vücut boşluklarında normalden fazla su birikimi varsa hidrotoraks, hidroperikardiyum,
hidroperitone-um ve asit olarak adlandırılır.
Suyun kişide yaygın subkutan ödem ve vücut boşluklarında aşırı birikimi “anazarka” tipi ödem olarak
bilinir
Kapiller yatağın arterioler ucunda hidrostatik basınç 35 mm Hg olup, venüler uçta 12-15 mm Hg’ya
düşer.
Plazma kolloid osmotik basıncı 20-25 mmHg’dır. Böylece sıvı arterioler uçta dışarı çıkar, venüler uçta
içeri girer. Bütün sıvı venüle dönemez ve kalan sıvıda lenfatikler aracılığı ile uzaklaştırılır.
Ödem oluşumunda rol oynayan mekanizmalar
a- Yüksek kan hidrostatik basıncı
Bozulmuş venöz dönüş nedenli gelişir.
Örnekler: Konjestif kalp yetersizliği, konstriktif peri-kardit, asit (karaciğer sirozu -» portal hipertansiyon
nedenli), venöz obstrüksiyon ve kompresyon (trom-boz, dıştan bası, uzun süreli alt ekstremite inaktivasyo-nu),
arterioler dilatasyon (ısı, nörohumoral disregülas-yon)
b- Düşük plazma onkotik basıncı (hipoproteinemi)
Protein kaybettiren glomerülopatiler (nefrotik sen-drom), karaciğer sirozu (albümin üretiminin
azalması, asit), malnütrisyon (yetersiz alım ya da kayıp), protein kaybettiren gastroenteropatiler.
Dolaşımdaki plazma proteinlerinde (özellikle albümin) azalmaya bağlıdır. Azalan kan hacmi
100
aldosteron artışına neden olur, bu da sıvı tutulmasını uyarır ve ödem ağırlaşır.
c- Lenfatik obstrüksiyon (lenfödem)
inflamasyon, neoplastik, postoperatif, postradyasyon nedenli lenfatik dolaşımın bozulmasına
sekonderdir. Filariyazis, meme karsinomu operasyonunda uygulanan aksiller küretaj sonrası gelişen
kol ödemleri, meme karsinomunda meme derisinde izlenen portakal kabuğu görünümü örnekdir.
d- Sodyum ve su tutulması
Renal yetersizlik durumlarında aşırı tuz verilmesi, sodyumun artmış tubüler reabsorbsiyonu, renal
hipo-perfüzyon, artmış renin, anjiotensin, aldosteron sentezi ile beraberdir.
Tuz tutulumu artınca beraberinde su tutulumu da artacaktır, bu da damar içi hidrostatik basıncı
artıracak ve ödeme neden olacaktır.
Poststreptokoksik glomerülonefrit ve akut böbrek yetersizliğinde izlenen tablo buna uymaktadır.
Ayrıca konjestif kalp yetersizliği ve sirozda da izlenir.
e- İnflamasyon
Akut inflamasyon, kronik inflamasyon, anjiogenezis gelişen bölgelerde (granülasyon dokusu gibi)
ödem izlenir.
HİPEREMİ VE KONJESYON
• Hiperemi: Dilate arter, arteriol ve kapiller yataklardan geçen kan miktarında artışı ve kan akımında
azalmayı tanımlar. Genelde aktif ve lokal bir olaydır.
• Konjesyon: Pasif hiperemi olarak da bilinir, temel neden bozulmuş venöz drenaj sonucu venler,
venüller ve kapillerlerde kanın göllenmesi ile karakterizedir. Bu alanlarda eritrositlerde hemoglobinin
indirgenmesi sonucu mavimsi renk değişimi izlenir ki buna siyanoz adını veriyoruz.
Lokal konjesyon: Sıklıkla damar içi trombüs veya dışarıdan venöz damara bası olduğu durumlarda
gözlenen venöz dönüşün engellenmesine sekonder gelişir.
101
Sistemik konjesyon: Yetersiz sol kalp fonksiyonu sonucu akciğerlerde kanın göllenmesi kronik
konjesyon örneğidir. Akciğer interstisyumunda kapillerler dilate olur, alveol boşluklarına serum ve
eritrosit sızar.
Alveoler histiyositler eritrositleri (ya da ortaya çıkan hemosiderini) fagosite eder ve balgamda
hemosiderin yüklü makrofajlar olarak saptanırlar (kalp yetersizliği, kalp hatası hücreleri).
Ödem uzun sürer ise akciğerde interstisyel fibrozis ve pulmoner hipertansiyon gelişir.
Hemosiderin birikimi ve fibrozisle birlikteki görünüme “akciğerin kahverengi dönemi” adı verilir.
Sağ kalp yetersizliğini takiben gelişen sistemik konjesyon en ağır olarak karaciğerde kendini gösterir.
Sağ kalp yetersizliği sonucu karaciğerde sentrilobüler (santral bölge, zon 3, ilk ve en ağır etkilenen
bölgedir) hi-poksi izlenir.
Hipoksi zaman içinde portal bölgelere doğru genişler ve bu dönemde karaciğer incelendiğinde santral
bölgelerde konjesyon, periportal hepatositlerde hipoksiye sekonder yağlanma izlenir. Bu tablo
“nutmeg” (hin-distan cevizi) ya da “muskat” karaciğer olarak bilinir. Uzun süreli karaciğer
konjesyonunun sonucu kardiyak sirozdur.
Hemoraji
102
Kanın (eritrositlerin) damar dışına çıkışı hemoraji ola- I rak bilinir. Deride izlenen hemorajiler dört alt
grupta incelenir. Bunlar;
a- “Peteşi”; 1-2 mm çaplı kanamalar peteşi olarak bilinir. Sıklıkla peteşiye neden olan hastalıklar:
Lokal olarak intravasküler basınç artışı (konjesyon gibi), düşük trombosit sayısı, trombosit fonksiyon
bozukluğu gibi.
b- “Purpura”; çapı 3mm’den büyük ya da eşit olan kanamalar purpura olarak bilinir. Olası nedenleri;
travma, vaskülitler, artmış vasküler frajilite -amiloi-doz- dir.
c- “Ekimoz”; kanama odakları 1-2 cm. ye ulaşırsa ekimoz adını alırlar. Olası neden travmadır.
Kanama alanındaki eritrositlerin fagositozu ile ortaya çıkan hemoglobin (kırmızı-mavi renk) enzima-tik
olarak yıkılırsa billirubin oluşur (mavi-yeşil renk); son olarak da hemosiderine döner (sarı-kahve renk)
ve makrofajlarla temizlenir.
d- “Hematom”; kanama doku içinde birikip kitle oluşturuyor ise hematom adını alır. Hemofili ve
büyük damar yaralanmaları en sık nedendir. Masif retroperitoneal hematom, sıklıkla dissekan aort
anevrizması-nın rüptürü ile oluşur. Aşırı doku içi kanamalarda yıkılan eritrositler nedeniyle kişide
sarılık gelişebilir.
Hemostaz (kanın damar içinde tutulması)
a- ilk hasardan sonra arterioler vazokonstrüksiyon oluşur. Bu refleks nörojenik mekanizmalar ve endotel kaynaklı lokal bir vazokonstrüktör olan “en-dotelin” ile sağlanır. Geçici bir etkidir.
Dokudaki hasar aynı esnada kandaki Hageman faktörü (Faktör XII) aktive eder. Hageman faktör
pıhtılaşma sistemi ve fibrinolitik sistemi beraberce uyarır.
b- Endotel hasarı ile subendotelyal ekstraselüler mat-riks ortaya çıkar (kollajenden zengin), bu trombositlerin yapışacağı bir zemin oluşturur.
Hasarlı bölgeye çevredeki endotel hücrelerince yapılan vWF (VVeibel-Palade cisimlerinin yüzeye
çıkması sonucu) serbestleşir ve ekstraselüler matriksteki kollaje-ne oturur, trombositler direkt
kollajene oturabilirse de vVVF varlığında bu çok daha sağlam olarak gerçekleşir.
Trombositin hasarlı bölgeye özellikle vWF yardımı ile yapışmasına trombosit adezyonu diyoruz.
Adezyon gösteren trombositler yassılaşırlar, granüllerini boşaltırlar (granüllerdeki TxA2, Ca ve ADP
özellikle önemlidir.
TxA2 endotelin ile başlayan vazokonstrüksiyonun devam etmesini sağlar; ADP ve Ca ise Hageman
faktörün başlattığı pıhtılaşma sistemini aktifleyerek fibrino-jenin oluşumunu sağlar.
ADP ve TXA2 ayrıca trombosit agregasyonunu uyarır) ve hemostatik bir tıkaç oluştururlar. Bu yapı
“Primer hemostaz” olarak adlandırılır.
103
c- Hasarlı bölge çevresinden salgılanan doku faktörleri sayesinde trombosit yığınındaki trombositleri
birbirine bağlayan fosfolipid kompleksler oluşur, ayrıca pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonu sonrası
trombin ve ardından fibrin polimerize olur.
Trombositler yığınlar halinde çöker ve fibrinojene bağlanır. Bu trombosit agregasyonu olarak bilinir.
Trombin aynı zamanda daha fazla trombosit agregas-yonuna ve trombosit granül salınımına neden
olur. Bu değişiklikler “sekonder hemostaz” gelişimi olarak adlandırılır.
d- Polimerize fibrin ve trombositler solid, dirençli bir tıkaç (permanent plug) oluştururlar.
Bu süreçte t-PA (fibrinolizis) ve trombomodülin (koa-gülasyon faktörleri zincirini bloke eder) çevre
sağlam endotel tarafından salınır; amaçları gereksiz ya da tam oluşmamış pıhtının yıkılmasıdır.
Pıhtı sertleşirken içine nötrofiller ve eritrositler gibi kan elemanlarını alır ve kanın kaybedilmesine
karşı tam bir tıkaç oluşur; hemostaz sağlanmıştır.
Pıhtının oluşumu, hasarın onarımı ve hemostaz için zorunludur; fakat pıhtı oluşum sürecinin hasarlı
bölge ile sınırlı olması gerekir. Gereğinden fazla ya da gereksiz bölgelerde pıhtı oluşumu insan için
tehlikeli bir süreçtir. Bu nedenle oluşan pıhtı sınırlandırılmalıdır.
Bu beş yolla gerçekleşir:
1- Karaciğer tarafından üretilen ve dolaşan kanda bulunan antitrombin III, endotel tarafından üretilen
ve endotel hücre yüzeyinde bulunan heparin benzeri moleküle bağlanır. Bu beraberliğin kurulması
faktör IXa, Xa, Xla ve Xlla’yı bloke eder. (ayrıca doku faktörleri-faktör Vlla kompleksini inhibe eder)
2- Pıhtı hasarlı bölge çevresindeki normal endotele doğru genişlediğinde, normal endotel hücreleri
üzerinde bulunan trombomodülin, pıhtılaşma faktörlerinden trombin (faktör İla) ile bağlanır. Trom-bintrombomodü’lin beraberliği kurulduğunda protein C (karaciğerde vitamin K’ya bağlı olarak üretilir)
aktive olur ve protein C, faktör Va ve faktör VI-lla’yı proteolitik olarak yıkar. Protein S, protein C için
kofaktördür.
104
3- Endotel hücresi tarafından üretilen ve ortama sek-rete edilen PGI2 ve NO vazodilatasyon ve
trombo-sit agregasyonunda inhibisyona neden olur.
4- Endotel hücresi tarafından üretilen ve gerektiğinde ortama sekrete edilen t-PA (doku tipi
plazminojen aktivatörü) fibrinolitik etkilidir. t-PA, yine endotel tarafından üretilen aktive PAI
(plazminojen aktiva-tör inhibitörü) tarafından bloke edilir.
5- Karaciğerde üretilen ve dolaşan kanda bulunan plazminojen hageman faktör, t-PA ve trombin
tarafından plazmine çevrilir.
Plazmin fibrini yıkar, oluşan fibrin yıkım ürünleri trom-bini inhibe eder.
Aspirin siklooksijenazı irreversible olarak inhibe eder; bu da trombositlerde TXA2 üretimini azaltır; bu
trom-bosit fonksiyon bozukluğuna neden olur ve kanama zamanını uzatır.
Kumadin, protein C ve protein S ürünlerini bloke eder.
Heparin, antitrombin III ile aktive olur; faktör II ve X’u inhibe eder; PTT’de uzamaya neden olur.
K vitaminine bağlı faktörler II, VII, IX, X’ dur. (ekstrin-sik faktörler)
Trombositler
105
Hemostazda merkezi rol oynarlar, kemik iliğinde, megakaryositlerden kaynaklanan, membran
yapısında disklerdir ve integrin grubu reseptörler içerirler.
Trombositler direkt kollajene tutunabilen hücrelerdir; ancak vvVF varlığında bu tutunma çok daha
kuvvetli olur.
Trombositlerin adezyonu için en önemli molekül kolla-jen ise de proteoglikanlar, fibronektin ve birçok
gli-koprotein adezyonu başlatabilir.
Pıhtının gelişim sürecinde üç temel aşama söz konusudur: Trombosit adhezyonu, sekresyon ve
agregas-yon.
Trombosit fonksiyonları
1- Trombosit adezyonu:
Her ne kadar trombositlerde direkt kollajen reseptörleri varsa da ve fibronektine bağlanabilseler de
vWF yardımı ile adezyon (çok daha stabildir) çok daha önemlidir.
Bu aşamada iki hastalık bilinmektedir: vWF eksikliği (hastalığı) ve trombositlerde vvVF ile bağlantıyı
kuran (ya da adezyonu oluşturan) glikoprotein Ib reseptör eksikliği (Bernard-Soulier sendromu).
106
Trombositlerin yapısal özellikleri
1- Yüzey reseptörleri
• Glikoprotein llb-IX (Gplb-IX)
• Glikoprotein llb-llla (Gpllb-llla)
Trombositin vWF tutunmasını sağlar (adezyon)
Trombositin fibrinojene tutunması (agregasyon) integrin
yapısında bir reseptördür
Trombositin kollajene tutunmasını sağlar (adezyon)
• Glikoprotein la-lla (ct2pi)
2- Sitoplazmik özellikleri
• Faktör XIII
• Trombosit kaynaklı endotel büyüme
faktörü
• α granülleri
Fibrini stabilize eder
Endotel hücre proliferasyonunu uyarır
- Adezyon molekülleri taşır bunlar;
membranlarındaki P-selektin, fib-rinojen, fibronektin
ve vWF, platelet faktör 4 (heparine bağlı bir kemokin)dir.
- PDGF (düz kas hücrelerini uyarır), TGF-|3’ya karşı
reseptör; faktör XIve V içerir.
ADP, ATP, iyonize kalsiyum, histamin, serotonin ve
epinefrin içerirler
• 8 granüller
Bu iki hastalık sonucunda trombosit adezyonu yani trombosit fonksiyonu bozulur ve bu nedenle
kanama zamanı uzar ve kanama bozukluğu gelişir.
Bernard-Soulier sendromu dev trombositlerin varlığı ile karakterizedir.
vWF eksikliği kanamaya neden olan en sık izlenen genetik hastalıktır. Çoğunlukla otozomal
dominant geçişlidir. Trombositlerin vvVF olmasa da kollajene ve fibronektine tutunabilme yetenekleri
olduğu için ağır kanamalar izlenmez.
2- Trombosit sekresyonu
Adezyonu takiben trombositlerdeki a ve y granüller boşalır. Grandilerden salınan kalsiyum
koagülasyon faktörlerinin aktivasyonu için (Hageman faktör tarafından aktiflenen) gereklidir ve ADP
trombosit agre-gasyonunu uyarır.
Trombosit aktivasyonu fosfolipid komplekslerin yüzey ekspresyonunu sağlayıp kalsiyum ve intrensek
pıhtılaşma yolu için bağlayıcı bir çekirdek oluşturur.
TXA2 damarda ilk planda endotelin nedeni ile gelişen vazokonstrüksiyonun devamını sağlar.
Trombosit agregasyonu
ADP ve TXA2 trombosit agregasyonunun gelişiminde rol alır. Bu esnada pıhtılaşma faktörleri
aktifleşir, son ürün olarak trombin fibrinojeni fibrine çevirir.
Trombosit yumağı fibrin ağı ile çevrelenerek sert ve ir-reversible yapıda “sekonder hemostatik tıkaç”
olarak bilinen trombüs gelişir.
Fibrinojen trombosit agregasyonunda önemli bir ko-faktördür, ADP ile aktive trombositler agregasyon
sürecinde fibrinojene bağlanırlar.
107
Bu bağ glikoprotein reseptörlerince sağlanır (Gpllb-lll-a) ve büyük agregatların oluşumu için gereklidir.
Gpl-Ib-llla’nın yokluğu ya da inaktive olması ile gelişen trombosit aaregasyon bozukluğu Glanzmann
trombastenisi adını alır.
Trombosit fonksiyon bozuklukları
1-Adezyon bozuklukları
• Genetik
- Bernard-Souer sendromu,
- von VVİllebrand hastalığı
• Kazanılmış
- Üremi
- Kazanılmış von-Willebranc hastalığı
3- Trombosit degranülasyon bozuklukları
• Genetik
- Okulokutanöz albinizm (Hermansky-Pudlak sendromu)
- Chediak-Higashi sendromu
- Ağır 8 granül eksikliği (storage pool hastalığı)
- Kombine a ve 6 granül eksikliği (gri trombosit sendromu)
- Scott sendromu
2- Agregasyon bozuklukları
• Genetik
- Glazmann trombastenisi
- Afibrinojenemi
• Kazanılmış
- Kardiyopulmonel bypass
- Myeloproliferatif hastalıklar
- ilaçlar (aspirin ve diğer NSAİ)
• Kazanılmış
- Fibrin yıkım ürünlerinin inhibisyonu
- Disproteinemiler
- ilaç yan etkisi (tiklopidine, clopidogrel)
Hemostaz sürecinde endotel hücresinin fonksiyonları
108
Endotel hücresi bir taraftan antitrombosit, antikoa-gülan ve fibrinolitik özellikler taşırken, diğer yandan
hasar geliştiğinde prokoagülan faktörleri ortaya çıkarır.
• Endotelin antitrombotik özellikleri
a- Antitrombosit etki
Trombositlerin fonksiyona geçebilmesi için aktive olmaları gereklidir. Aktivasyonları da endotel
hücresinden salınan PGI2 ve NO ile engellenir. Prostasiklin direkt trombosit agregasyonunu inhibe
eder.
Bu iki mediyatör aynı zamanda vazodilatatördür (kan akımını artırarak trombosit adezyonuna da
engel olurlar).
b-Antikoagülan etki:
Antitrombin III (karaciğerde üretilir, membran assosi-ye heparin benzeri moleküller’in kofaktörüdür).
Antitrombin III endotelde üretilen ve endotel hücre yüzeyinde yerleşen heparin benzeri molekülle
birle-şirse, faktör Xa, Xla, Xlla ve IXa’yı inaktive eder.
Trombomodülin: (Spesifik bir trombin reseptörü, trombine direkt olarak bağlanır) Trombomodülin
trombinle bağlandığında aynı zamanda protein C akti-vasyonunu da başlatır. Protein C faktör Va ve
Vllla’yı proteolitik olarak yıkarak pıhtı oluşumunu inhibe eder.
c- Fibrinolitik etki
Çevre endotellerden salınan t-PA ile sağlanır, direkt fibrinolitik etkisi vardır, endotel yüzeyindeki fibrin
birikimlerini temizler.
Endotelin protrombotik özellikleri
Endotelyal hasar sonucu ortaya çıkan subendotelyal alandaki kollajene trombosit yapışmasına
neden olur, bu vWF tarafından kolaylaştırılır.
vWF endotel (VVeibel-Palade grandilerinde depolanır) hücrelerince yapılır ve hasar bölgesinde
plazma içinde dolaşır.
Unutulmaması gereken Faktör Vlll’in plazma içinde yarı ömrü, vWF yokluğunda çok kısadır ve hızla
yıkılır
Endotel hücreleri özellikle bakteriyel endotoksinler ve sitokinler (TNF ve IL-1) etkisiyle
tromboplastini (doku faktörleri, Fiil) sentezlerler.
Son olarak endotel hücreleri plazminojen aktivatör in-hibitörünü (PAI) sentezlerler.
Koagülasyon faktörlerinin aktivasyonu
109
Bu inaktif proenzimlerin aktive enzimlere dönüşümüyle gerçekleşen bir süreçtir. Sonunda trombin
oluşur, bu da solubl plazma proteini olan fibhnojeni, insolubl fibriller bir protein olan fibrine dönüştürür.
Her reaksiyon basamağı bir enzim, bir substrat ve bir kofaktörden oluşur.
Bu komponentlerin tamamı bir fosfolipid komplekste toplanıp Ca++ iyonuna ihtiyaç duyduklarından
bütün reaksiyonlar etkilenen bölgeye lokalize kalır.
Kan koagülasyonu ekstrensek ve intrensek olmak üzere iki yoldan gerçekleşir.
intrensek yol Hageman faktörün (FXII) aktivasyonu ile, ekstrensek yol ise doku faktörleri ile
(hücresel li-poproteinler) başlar.
Sonuçta her iki yol da faktör X’u aktive eder.
Faktör IV (kalsiyum) dışında hepsi proteindir ve çoğu inaktif proenzim olarak kanda bulunur.
Sadece faktör V ve XIII kemik iliğinde megakaryositler tarafından oluşturulur ve trombositlerde
grandiler içinde depolanır; trombositin aktivasyonu ile ortama salınırlar. Faktör V ve VIII enzim
yapısında değildir.
K vitaminine bağlı olanlar Faktör II, VII, IX, X ve protein C ve S’dir.
Tromboz
Kardiyovasküler sistem içinde pıhtılaşmış kan kitlesinin oluşumu “tromboz”, oluşan kitlenin kendisi
“trom-büs” adını alır.
Trombüs damar duvarı ile sıkı ilişkili, frajil, yüzeyi düzensiz, kuru ve matdır.
Trombüs oluşumunda predispozan faktörler: Virchovv triadı olarak bilinen faktörler bugün hala
geçerlidir
1- Endotel hasarı
Özellikle kalp ve dolaşım sistemindeki trombüs oluşumunda önemli bir nedendir.
Ülsere aterosklerotik plaklar ve inflamasyon ya da travma nedeni ile hasarlanmış damarlarda trombüs
gelişir.
Homosisteinüri, hiperkolesterolomi, sigara içindeki toksinler, hipertansiyon, immünolojik reaksiyonlar
(vaskülit) ve bakteri toksinleri bu tip trombüslerin gelişiminde etkendir.
110
Koagülasyon faktörü
Faktör 1 Fibrinjen
Faktör II Protrombin
Faktör III Doku faktörü
Faktör IV (kalsiyum)
Faktör V (proaccelerein)
Faktör VI
Faktör VII (proconvertin)
Faktör VIII (anti-hemofilik faktör)
Faktör IX (Christmas faktör)
Faktör X (Stuart-Power faktör)
Faktör XI (plasma tromboplastin
antecedent)
Faktör XII (Hageman faktör)
Faktör XIII (fibrin stabilizan faktör)
von VVİllebrand faktör
Antikoagülan proteinler
Protein C
Protein S
Trombomodulin
Antitrombin III
Yapım yeri
Hepatosit
Hepatosit
Farklı dokular
-
Kromozom
4
11
1
-
Hepatosit
Hepatosit
Hepatosit
Hepatosit, endotel hücresi
Hepatosit
Hepatosit
Hepatosit
1
1
13
X
X
13
4
Hepatosit
Trombositler
Endotel ve
megakaryositler
5
1,6
12
Hepatosit
Hepatosit
Endotel
Hepatosit
2
3
20
1
2- Normal kan akımında değişiklik
Dolaşımın herhangi bir bölgesinde staz, türbülans gibi kanın normal laminer akımında bozukluk
izlenir ise bu tromboz gelişimine neden olur. Akımdaki değişim trombosit ile damar yüzeyi arasındaki
teması arttırır.
Ülsere aterosklerotik plaklar sadece subendotelyal kol-lajeni ortaya çıkarmakla kalmaz, lokal
türbülansa da neden olur.
Anevrizma, mitral kapak stenozuna sekonder atriyal dilatasyon, miyokard infarktüsü nedeni ile
kontrakte olamayan kalp kasında trombüs gelişimi bu mantıkla gerçekleşir.
Polistemi gibi hiperviskozite sendromlarında kan yoğunluğunun artışı, kan akımında yavaşlamaya bu
da trombüse neden olur.
Orak hücreli anemi de, tıkanan damarlar nedeniyle, kan akımının bozulmasına neden olur.
3- Kan komponentlerinin değişimi (Hiperkoagülabilite)
Trombüsün morfolojisi: Trombüs, kardiyovasküler sistemde her yerde gelişebilir.
Arteriyel ve kardiyak trombüsler hemen daima endotel hasarı sonrası veya damarların dallanma
noktaları gibi türbülansın izlendiği alanlarda oluşur. Genellikle damarı tıkayıcı karakterdedir, duvara
sıkı sıkıya bağlıdır, gri-beyaz renktedir ve kolay parçalanır kıvamdadır.
Arteriyel trombüs gelişiminin en sık nedeni atero-skle-rozdur. Diğer nedenler travma, arterit,
anevrizma ve kan hastalıklarıdır.
111
Venöz trombüsler ise hemen daima staza sekonder oluşur. Daima damarı tıkayıcı karakterdedir;
genelde altda endotel hasarı olmadığı için duvara daha zayıf bağlıdır; daha çok eritrosit tuttuğu için
kırmızı renkte görülürler ve sert kıvamdadır.
Arteriyel trombüsler kan akımına ters, venöz trombüs ise kan akımı ile aynı yönde (yani her ikisi de
kalbe doğru) büyüme gösterir.
Trombüsün duvara yapışmayan kuyruk kısmı koparak, emboli yapabilirler (bu olay tromboemboli
olarak adlandırılır).
Hiperkoagülobilite tabloları
Primer (genetik)
• Sık
- Faktör V mutasyonu: (Leiden mutasyonu; 506. pozisyondaki arginin yerine glutamin geçmesi) en sık
izlenen genetik hiperkoagülobilite nedeni.
- Protrombin geninde mutasyon
- Metil-tetrahidrofolat geninde mutasyon
• Nadir
- Antitrombin III defisiti
- Protein C defisiti
- Protein S defisiti
• Çok nadir
- Fibrinolisis defektleri
Sekonder (kazanılmış)
• Tromboz için yüksek risk
- Uzamış yatak istirahati veya immobilizasyon
- Miyokard enfarktüsü
- Atriyal fibrilasyon
- Geniş doku hasarı (cerrahi, fraktür, yanık)
- Kanser
- Protez kalp kapağı
- DİK
- Heparin ile uyarılan trombositopeni
- Antifosfolipid antikor sendromu
• Tromboz için düşük risk
- Kardiyomyopati
- Nefrotik sendrom
- Hiperöstrojenik durumlar (gebelik gibi)
- Oral kondroseptif kullanımı
- Orak hücreli anemi
- Sigara kullanımı
Arteriyal trombü’s kalp bölmeleri veya aort lü’meninde saptanırsa genellikle duvarın altındaki yapılara
tutunmuşlardır ve yüzeye sıvanmış tarzda izlenirler ve “mu-rai trombü’s” olarak adlandırılır. Mural
trombüsler “Zahn çizgileri” adı verilen tabakalaşmalar içerir (açık bölgeler: fibrin, koyu bölgeler: kan
hücreleri). Anormal miyokard kasılması (olasılıkla miyokard infarktüsü sonrası, aritmiler ve dilate
kardi-yomiyopati) kardiyak mural trombüs oluşumunda en sık nedendir.
Özel durumlarda kalp kapakları üzerinde trombüs gelişebilir. Bakteriyel ve fungal kapak
enfeksiyonlarında büyük trombotik kitleler veya vejetasyonlar (enfektif endokardit) gelişebilir. Steril
112
vejetasyonlar hiperko-agülabilite durumlarında izlenebilir ve nonbak-teriyel trombotik endokardit
olarak adlandırılır.
Kalp kapaklarında gelişen trombüslerin yerleşim yerleri
Enfektif endokardit kalp kapaklarındaki bir defekte sekonder gelişir. En sık izlenen yerleşimi sıklıkla
(ülkemizde) akut romatizmal ateşi takiben geliştiği için mitral kapak üst yüz, hareketli uç
kısımlardır.
SLE olgularında kalp tutulumu sonrası (Libman-Sacks) izlenen non-bakteriyel trombotik endokardit
en sık mitral kapak alt yüzü (fonksiyonel yüz) tutar.
Mitral kapakta her iki yüz birlikte tutulmuş ise öncelikle Libman-Sacks düşünülmelidir.
Non-bakteriyel trombotik endokarditin en sık nedeni ise malignitelerdir. En sık pankreas
adenokarsinomla-rında izlenir ve en sık aort kapağını tutar.
İV ilaç kullananlar ve karsinoid sendromu gelişen kişilerde kalpte sıklıkla sağ taraf kalp kapakları
özellikle de triküspit kapağın tutulduğu unutulmamalıdır.
Kalpte trombüs gelişimine en sık neden olan dört tablo;
• Miyokard infarktüsü (en sık neden)
• Atriyal fibrilasyon
• Kardiyomiyopati
• Bakteriyel endokardit
Tipik olarak bu durumlarda mural trombüs gelişir.
Sol atriyumda mural trombüs geişimine neden olan hastalıklar; Mitral stenoz ve atriyal fibrilasyon.
Sol ventrikülde mural trombüs gelişimine neden olan hastalık miyokard infarktüsüdür.
İnsanda tromboemboli kaynakları
Kalp
- Sol ventrikül (miyokart enfarktüsünü takiben)
- Sol atriyum (fibrilasyona sekonder)
- Akut romatizmal ateş
- Kardiyomyopati
- Enfektif endokardit
- Protez kapak
Damar - Ülsere aterosklerotik plaklar
- Aort anevrizması
113
- Arteriyal protezler
Trombusü’n sonuçları
• Trombüs büyüyebilir (trombü’sler daima kalbe doğru büyür)
• Embolize olabilir (tromboembol gelişimi)
• Çözünebilir (trombolizis)
• Organizasyon (fibrozis gelişimi) ve rekanalizasyona gidebilir.
Trombusü’n yapısındaki fibrin birikimi zamanla fibrino-lizise dirençli hale geldiğinden tedavi amaçlı
kullanılabilecek t-PA gibi fibrinolitik ajanlar özellikle trombusü’n gelişiminden 6 saat sonra efektif
olmayabilir.
Eski trombü’sler fibrinden zengindirler, zamanla endo-tel hücreleri, düz kas hücreleri ve fibroblastların
bu dokuya girişi ile tıkanıklık alanındaki iki uç arasında kolla-teraller açılır (rekanalizasyon). Az
miktarda kan iske-mik ya da infarkte bölgeye geçebilir.
Bazen trombüs içinde tutulan kan elemanlarında bulunan enzimler ortama çıkarak trombüsü eritebilir,
bu özellikle anevrizmalarda ve kalp boşluklarında izlenir.
Bir anevrizma bakteriler tarafından enfekte ise miko-tik anevrizma olarak adlandırılır.
Bakteriler trombüslere ulaşabilirlerse ideal bir kültür ortamı bulurlar, üreyerek damar duvarını
zayıflatırlar ve mikotik anevrizmaların gelişimine neden olurlar. Mikotik anevrizma gelişimi için bilinen
en önemli pre-dispozan hastalık enfektif endokardittir.
Ateroskleroz nedenli gelişen en sık santral anevrizmalar olan abdominal aort anevrizmaları
oluştuktan sonra bakteriler ile enfekte olurlarsa mikotik anevrizma olarak adlandırılır. Abdominal aort
anevrizmasını en sık enfekte eden bakteriler salmonellalardır.
Klinik korelasyon: Klinik açıdan venöz trombüslerin emboli yapma, arteriyel trombüslerin ise tıkayıcı
özellikleri ön planda önemlidir.
Staz sonrası derin bacak venlerinde, trombüs gelişimine sekonder izlenen pulmoner emboli
özellikle os-teoporotik yaşlı hastalarda kırık sonrası kemik iyileşmesi için gerek duyulan uzun yatak
istrahati esnasında en sık ölüm nedenidir. Hastaların en az %50’ sinde emboli gelişmeden semptom
vermezler (kollateraller nedeni ile). Kalp yetersizliği venöz trombüs oluşumu için önemli bir
predispozandır.
Bunlar dışında travma, cerrahi, dokulardan proko-agü-lan salınımı, t-PA aktivitesinin düşmesi neden
olabilir. Özellikle postpartum periyotda ve gebelikte risk artar.
Yüzeyel venöz trombüsler özellikle alt bacakda (saphenous sistemde, bacak varisleri), klinikde
ödeme neden olurlar ve deriyi enfeksiyonlara duyarlı hale getirirler. Yara iyileşmesini geciktirirler.
Genellikle em-boliye neden olmazlar.
114
Koroner arterlerie gelişen atherosklerotik plakların rüptürü sonrası gelişen arteriyel trombüslerin arter
lü-menini total olarak tıkaması sonrası miyokard infarktü-sü gelişmesi, trombüsün en önemli klinik
sonucudur.
Tümör hücreleri tarafından üretilip, dolaşan kana sürekli geçen maddelerin (prokoagülanlar) uyarısı
ile gelişen migratuar karakterdeki (sürekli yer değiştiren) trombüslerin oluşması Trousseau
sendromu olarak adlandırılır.
Bu tabloyu oluşturan tümörler tipik olarak adeno-kar-sinom yapısındadır ve trombüs gelişimini uyaran
temel faktör tümör hücreleri tarafından üretilen müsinin yavaş yavaş kana girmesidir (bu tablonun DİK
gelişimine neden olabileceğini hatırlayalım).
Trousseau sendromunun en sık nedeni pankreas adenokarsinomlarıdır.
Akciğer karsinomları içinde de müsin üretebilen, dolayısıyla Trousseau sendromu gelişimine neden
olan kar-sinomlar ise adenokarsinomlardır.
Arteriyel trombü’sler: Kardiyak ve arteriyel tromboz olarak izlenirler ve miyokard infarktüsü,
romatizmal kalp hastalığı, atheroskleroz zemininde gelişirler.
DİK
Bütün vücutta mikrosirkülasyonda yaygın fibrin trombüslerinin oluşmasıdır. Pıhtı oluşumu (uzun
sürede yavaş yavaş gelişen tablolarda, örnek ölü fetüs re-tansiyonu ve kanserlerde) ve kanamaya
meyil (kısa sürede, hızla gelişen tablolarda, örnek amniyon sıvı em-bolisi, endotoksik şok) bir arada
bulunur.
Emboli
Kan yolu ile uzak bölgelere taşınan damar içi solid, sıvı ya da gaz kitleleridir. Embolilerin %99’u
tromboem-boli yapısındadır. Nadiren nitrojen, aterosklerotik deb-ris (kolesterol embolisi), tümör
fragmanları, kemik iliği parçaları, kurşun gibi yabancı cisimler.
Embolinin potansiyel sonucu infarkttır.
Pulmoner tromboemboli
%95 derin bacak venlerinden kaynaklanır. Boyutuna göre ana pulmoner damar, bifurkasyon ya da
küçük damarları tutabilir.
Genelde multipl olurlar, ardışık ya da aynı anda gerçekleşebilirler. Nadiren ateriyel veya ventriküler
septal defektlerden geçerek sistemik embolizasyona neden olabilirler (paradoksal emboli).
Pulmoner embolilerin çoğu küçü’kdü’r ve klinikte bulgu vermez. Emboli veya emboliler pulmoner kan
akımının %60’dan fazlasını engellerse ani ölümlere ya da akut kor pulmonale’ye neden olabilirler.
115
Orta çaptaki damarların tıkanması bronşiyal arter dallarının yeterli kanı sağlaması nedeni ile infarkta
neden olmaz, ancak iskemiye neden olurlar.
infarkt, sol kalp yetersizliği var ise izlenebilir. Tekrarlayan multipl emboliler zamanla pulmoner
hipertansiyona neden olabilirler.
Sistemtik tromboembolizm
Sistemik arteriyel dolaşım içindeki emboliyi tanımlar. %80 kadarı intrakardiyak mural trombüslerden
kaynaklanır, 2/3’ü sol ventrikül duvar infarktı nedenlidir. 1/4 kadarı ise dilate sol atriyumdan
kaynaklanır.
Kalp kaynaklı sistemik arterioler embolizasyondan en çok etkilenen bölge alt ekstremiteler (%75, en
sık tıkadığı yer femoral arterin çıkış noktasıdır) ardından beyin (%10) sonra ise barsak, böbrek,
dalak ve üst ekstremiteler gelir.
Yağ embolisi
Yağ embolisi sıklıkla uzun kemik kırıklarından sonra gelişir (kemik iliğindeki yağın kan dolaşımına
girmesi nedeni ile), fraktürü olan kişilerin %90’ında yağ embolisi gerçekleşir, ancak sadece %1
kadarında klinikte anlamlı problem yaratır.
Yağ embolisi gelişimi akut hastalık tablosuna neden olur ve hastada pulmoner yetersizlik, nörojenik
semptomlar, anemi, trombositopeni izlenir.
Klinik bulgu veren hastaların %10’u fatal seyreder. Tipik olarak travmadan 1-3 gün sonra oluşur. Ani
başlayan taşipne, dispne ve taşikardi ile karakterizedir. Pe-teşiyal tipde deri döküntülerinin (özellikle
vücudun üst yarısında) tabloya eklenmesi tipiktir.
Patogenezinde damarlarda tıkanmanın yanı sıra yağ asitlerinin endotele lokal toksik etkilerinin olması
da etkilidir. Tanı için akciğer frozen doku kesitlerine yağ boyası uygulanmalıdır.
Yağ embolisinin olası nedenleri
• Ağır travma
• Diabetes mellitus
• Orak hücreli anemi
• Pankreatit
• Hiperlipidemiler
Hava embolisi
Dolaşan kan içinde gaz baloncuklarının varlığı ile ka-rakterize tablo hava embolisi adını alır. Cerrahi
olarak ya da göğüs travması ile hava kana girebilir, klinik bulgu oluşturabilmek için en az 100 mi hava
gerekir.
116
Özel bir formu dalgıçlarda görülen dekompresyon hastalığıdır (Akut formu Caisson hastalığı olarak
bilinir). Burada tipik olarak gaz embolileri (vurgun olarak bilinir ve azotun yüksek basınçtan düşük
basınca geçişte kan içindeki eriyebilirliğini kaybedip gaz formuna dönmesi sonucu gelişir) tipik olarak
kemiklerde multipl iskemik nekrozlara neden olur.
En sık femur, tibia ve humerus etkilenir.
Amniyon sıvı embolisi
50.000 doğumda 1 görülür, izlendiğinde %80’in üstünde mortalite söz konusudur. Hastada ani ve ağır
dispne, siyanoz ve hipotansif şok izlenir. Hasta bu krizi atlatırsa pulmoner ödem ve DİK gelişimi
izlenir.
Temel neden amniyon sıvısının (plasentanın ayrılması anında negatif basıncın etkisi ile) anne kanına
girmesidir. Bu tablo sıklıkla plasenta zarlarında bir yırtık ya da uterus venlerinde rüptürü takiben
gelişebilir.
Klasik tanısı annenin pulmoner mikrosirkülasyonunda, çocuğa ait (amniyon sıvısı içine dökülmüş)
skuamöz hücreler, lanugo tüyleri, verniks caseosa yağının ve fe-tal musinin bulunuşudur.
Akciğer ödemi (diffüz alveoler hasar ile ARDS’ye kadar gidebilir) ve DİK gelişimi karakteristiktir.
DİK gelişiminde amniyon sıvısında yüksek konsantrasyonda bulunan tromboplastin esas tetiği
çeken maddedir.
Anne ölümünün majör nedeni DİK gelişimidir. Anne ölümü %80 DİK sonucu ve sadece %20
pulmoner emboli nedenlidir.
İnfarkt
infarktlar genelde hemorajik infarkt (kırmızı) ve anemik (soluk); nadiren de septik veya aseptik
infarktlar olarak sınıflandırılırlar.
İnfarkt gelişimini etkileyen faktörler
• Vasküler akımın özelliği: Bir organda dual (iki farklı sistemden kanlanma) kan akımının varlığı
infarkt gelişimini ve infarktın karakterini değiştirebilir. Akciğerde küçük pulmoner embolilerin infarkt
yaratamamaları bunun bir örneğidir.
Karaciğer ve ön kol-el de benzer yapıdadır.
Oysa dalak ve böbrek tek arter sistemi ile beslenirler ve buralarda bir vasküler tıkanma daima infarkta neden olur ve bu infarkt soluk karakterdedir.
•
Tıkanmanın derecesi: Yavaş gelişen infarktlar kol-lateral gelişimine zaman tanıdıkları için infarkt
oluşumu için olasılığı azaltırlar. En iyi örnek kalptedir. Kronik olgularda inter-arterioler anastomozlar
117
gelişerek infarkt oluşumu engellenebilir.
•
Hipoksiye duyarlılık: Nöronlar 3-4 dakika, kalp kası 20-30 dakika, iskelet kası 2 saat hipoksiye
dayanabilir, bu süre fibroblastlarda saatlercedir. Bu sûre içinde organa tekrar oksijen sağlanırsa
infarkt gelişmez.
•
Kanın oksijen içeriği: Anemik ya da siyanotik bir hastada parsiyel obstrüksiyonlar dahi infarktlara
neden olabilirler.
Hemorajik infarktlar
• Venöz oklüzyonla (över ve testis torsiyonu)
• infarkt bölgesinde kan toplanmasına izin veren gevşekyapılı organlarda (akciğer, barsak gibi)
• Akciğer, karaciğer ve barsak gibi çift sistemden kanalan organlarda
• infarkt öncesinde konjesyonu olan dokularda
• infarkt alanına, infarkt geliştikten sonra tekrar kansağlanması durumunda.
Her infarkt başlangıçta (çok kısa bir süre de olsa), infarkt alanındaki kanama nedeni ile hemorajik
görünümdedir.
Soluk infarktlar: Solid (sert) organlarda ve arteriyel tıkanmalarda izlenir. Bütün infarktlar tıkanan
damarın tepede, infarkt alanının periferinin tabanda olduğu bir üçgen görünümündedir.
Taban serozal bir yüzey ise bu bölgeyi örten bir fibri-nöz eksüda gelişir. Dış kenarların çevreden
geçen damarlardan beslenmeleri nedeni ile düzensiz sınırlıdır.
Zaman geçtikçe lezyon sınırları belirginleşir ve granü-lasyon dokusu oluştuğunda sınırlar hiperemik
görünümde izlenir. Bu yapı “demarkasyon hattı” olarak bilinir, infarktı takiben 1-3 günde gelişir.
Böbrek, dalak ve kalp soluk infarkt için en iyi örneklerdir. Safra kesesi infarktları da soluk infarkt
yapısındadır.
ŞOK
Şok ya da kardiyovasküler kollaps, ağır kanama, yaygın travma, yanık, büyük MI, masif pulmoner
emboli, ağır sepsis gibi ölümcül potansiyel taşıyan durumlarda izlenen son klinik aşamaya verilen
addır.
Nedeni ne olursa olsun şok, kalp çıkışında ya da efektif kan volümünde azalma sonucu sistemik hipoper-füzyon ile karakterizedir. Ortak sonuç ağır hipotansiyondur ve bu bütün vücut hücrelerinde
hipoperfüzyo-na ya da hipoksiye neden olur.
Şok 4 ayrı katagoriye ayrılır
Kardiyak şok: Miyokardın pompalama yetersizliğinden kaynaklanır, miyokard infarktı, ventrikül rüptürü, aritmiler, kalp tamponadı, pulmoner emboli neden olabilir.
118
Hipovolemik şok: Temel neden kan veya plazma vo-lümündeki azalmadır. Kalp atımı yetersizdir;
ağır kanamalar, travma ve yanıklar bu tabloya neden olabilir.
Septik şok: Sistemik mikrobiyal enfeksiyonlar ile gerçekleşir. En sık gram (-) bakterilerin
enfeksiyonlarında görülen endotoksik şok tarzında izlenir. Daha az oranda gram (+) bakteriler ve
mantarlar da neden olabilir. Periferik vazodilatasyon, kanın periferde göllenmesi, endotelde
aktivasyon hasarı, lökositler nedenli hasar, DİK, sitokinlerin aktivasyonu.
Nadiren ise anestezik ajanlar ve spinal kord hasarlarını takiben “nörojenik şok” gelişebilir. Temel
neden damar tonusunda kayıp ve kanın periferik göllenmesi-dir.
Ayrıca tip 1 aşırı duyarlılık reaksiyonu olarak karşı-mıza çıkan “anafilaktik şok” sistemik
vazodilatasyon ve artmış permeabilite ile karakterizedir.
Septik şokun patogenezi
USA’da yoğun bakım ünitelerinde en fazla görülen ölüm nedenidir. Mortalite oranı %25-75
arasında değişmektedir.
Lokalize bir enfeksiyonun sistemik yayılması sonrası izlenir. Pek çok tabloda neden gram (-)
bakterilerin ürettiği endotoksinlerdir. Endotoksik şok olarak da bilinir.
Endotoksinler bakteri duvarının lipopolisakkaritleridir (LPS). Bu LPS’lerin yağ asidi oranı yüksek
çekirdeği (li-pid A) ve kompleks polisakkaritlerden oluşmuş dış örtüsü (O antijeni) vardır. O antijeni
bakterinin türüne özeldir.
Gram (+) bakteriler ve mantarlarda süperantijen olarak bilinen benzer yapılar şok gelişiminde rol
alırlar.
Şok tipleri
Şokun tipi
Klinik neden
Temel mekanizma
Kardiyak şok
Miyokard enfarktüsü
Ventriküler rüptür
Aritmiler
Kalp tamponadı
Pulmoner emboli
Hemoraji
Sıvı kaybı (kusma, ishal, yanık,
travma)
Ağır mikrobiyal enfeksiyon (endotoksik
şok, gram pozitif septisemi, fungal
sepsis gibi)
Miyokard hasarı, dışarıdan basınç ile
sıkışma ve atımın
engellenmesi sonucu gelişen, miyokard
pompasında
yetersizlik
Yetersiz kan ve plazma hacmi
Hipovolemik
şok
Septik şok
Periferik vazodilatasyon, kanın göllenmesi,
endotel hasarı
/ aktivasyonu, lökositlerce oluşturulan
hasar, DİK gelişimi
LPS’ler monositler ve makrofajları aktifleştirir, ayrıca komplemanı aktive eder. Aktif monositler TNF
üretir ve bu da IL-1 üretimini uyarır.
119
Bu iki molekül beraberce endotelden sitokinlerin (IL-6 ve IL-8 gibi) ve adezyon moleküllerinin
salınımına neden olurlar.
Sonunda enfeksiyonu temizleyecek lokal akut infla-masyon başlamış olur.
Ağır olgularda LPS seviyeleri çok yüksektir buna cevap olarak mediyatörler de yüksek oranda izlenir.
TNF ve IL-1 in sistemik etkileri görülür; ateş ve akut faz reak-tanlarının üretimi gibi.
Ayrıca LPS seviyelerinin çok yüksek oluşu koagülasyon sistemini de aktif hale geçirebilir.
Sonuç sistemik vazodilatasyon, miyokard kontraktilite-sinde azalma, yaygın endotel hasarı ve
inflamatuar ak-tivasyon, sistemik lökosit adezyonu, akciğerde diffüz alveolar kapiller hasar ve DİK
oluşumudur.
Bu süreçde böbrek, karaciğer ve MSS’yi etkileyen mul-tiorgan sistem yetersizliği gelişir. Tablo
ilerlerse ölüm kaçınılmazdır.
Süper antijenler olarak bilinen bakteriyel (gram +) proteinler septik şoka benzer tabloya neden olurlar.
Sta-filococcusların neden olduğu toksik şok sendromuna neden olan “toksik şok sendromu toksin 1”
bu tablonun en iyi örneğidir.
Süperantijenler, poliklonal T hücre aktivatörleridir, şok gelişiminin nedenlerindendirler.
Şokun evreleri
Non-progresif faz
Birtakım kompleks kompansatuar mekanizmaların aktivasyonu ile hayati organların perfüzyonları
korunur.
Nörohormonal mekanizmalar kalp çıkış volümünü ve kan basıncını stabilize eder. Bunlar
baroreseptör refleksler, katekolamin salınımı, renin-anjiotensin aksının aktivasyonu, ADH salınımı ve
generalize septik uyaran aktivasyonudur.
Cevap olarak periferik vazokonstrüksiyon, taşikardi, su tutulumu izlenir. Hastanın derisi soluk ve
soğuktur.
Koroner ve serebral damarlar vazokonstrüksiyona eşlik etmezler, septik şokta ise hasta derisi ılık ve
kızarıktır.
Prog resif faz
Yaygın hipoksi oluşur, vücutta oksijen azlığı sonunda anaerobik glikoliz ve laktik asit üretimi izlenir,
pH düşer, vazomotor yanıt giderek azalır.
Arterioler dilatasyon kanın göllenmesine neden olur, kardiyak debi düşer, yaygın endotel hasarı
120
nedeni ile DİK gelişimine eğilim artar, vital organlar etkilenir.
Hastada konfüzyon ve idrar çıkışında anlamlı oranda azalma görülür.
İrreversibl faz
Bütün vücutta hücre hasarı lizozomal enzimlerin salını-mını sağlar, miyokard fonksiyonları deprese
olur.
iskemik barsakta erime ve barsak florasının sistemik dolaşıma geçişi tabloya endotoksik şokun da
eklenmesine neden olur.
Akut tubüler nekroz sıklıkla tabloya eklenir ve hasta böbrek yetmezliğinden kaybedilir. Bu aşamanın
geri dönüşü yoktur.
Şokun morfolojisi
Temel olay hipoksik hasar sonunda multipl organ sistemlerinde yetersizliğin ortaya çıkmasıdır.
En önemli organlar beyin, kalp, akciğerler, böbrek, adrenaller ve sindirim sistemidir.
• Beyin: iskemik ensefalopati (yaygın nöron ölümü ile karakterize), nekroz alanları gelişir.
• Kalp: Fokal ve yaygın koagülasyon nekrozları, su-bendokardiyal hemoraji gelişir.
Kalbin en az kanlanan yeri olan subendokardiyal bölge en ağır iskeminin izlendiği bölgedir;
121
dolayısıyla ağır vücut hipoksisine sekonder gelişen ilk kardiyak nekroz yaygın ve multifokal
subendokardiyal nekrozlardır.
Subendotelyal bölge direkt lümendeki kandan dif-füzyon ile beslendiğinden nekroz hemen hiç
izlenmez.
•
Böbrekler: Bilateral yaygın akut tubüler nekroz gelişir.
Oligüri, anüri ve elektrolit bozukluğu buna bağlı olarak tabloya eklenir.
•
Akciğerler: Hipoksik hasara nispeten dirençlidir, fakat özellikle bakteriyel sepsis ve travma
sonucugelişen şok tablolarında diffüz endotelyal hasarla birlikte “şok akciğeri” oluşur.
Şok akciğerinde tablo ARDS ile benzerdir.
•
Sindirim sisteminde ilk bulgular mukozalarda hemoraji ve nekroz gelişimidir.
Sindirim kanalında hipoksiye en duyarlı bölge mukozadır.
•
Adrenallerde ise kortikal hücrelerde lipid kaybı saptanır.
•
Karaciğerde yağlı değişiklik ve hipoksinin en ağır izlendiği bölge olan santral alanlarda (zon 3) ilk
nekrozun geliştiği görülür.
Prognoz şokun orjini ve süresine bağlıdır.
Hastalarda hipotansiyon, zayıf ve hızlı nabız atışı, ta-şipne, soğuk ve siyanotik deri saptanır.
Genç ve öncesinde sağlıklı hastalar %80 tedavi ile normale döndürülürler.
Mİ sonrası veya endotoksik şok hastalarında mortalite %70-80 civarlarındadır.
5. NEOPLAZİ
Tanımlar
Neoplazi: Dokuda kitle oluşturan, kontrolsüz ve otonom hücre artışını tanımlar (benign ve malign
ayrımı yapmaz).
Kanser: Bütün malign tümörleri tanımlar.
Tümör: Vücuttaki bütün şişlik ve kitleleri tanımlar (ne-oplastik olabilir ya da olmayabilir).
Benign : invazyon ve metastaz potansiyeli olmayan lezyonu tanımlar.
Malign: İnvazyon ve metastaz potansiyeli olan lezyonu tanımlar.
İnvazyon: Neoplastik hücrelerin komşu dokulara infil-tre olmasını tanımlar.
Metastaz: Neoplastik hücrelerin kan, lenfatik ya da vücut boşlukları yolu ile bir başka organa göçünü
tanımlar.
Karsinoma: Epitelyal hücre kökenli malign tümörü tanımlar.
Displazi: Matür bir hücrenin immatür bir hücreye dönüştüğünü tanımlar. Neoplastik hücrelerin
122
(hücrelerde farklı nükleer boyut, şekil ve boyanma özelliği, atipik mitoz içerebilirler) epitelin bir kısmını
kapladığı ancak bazal membran invazyonunun olmadığı duruma karşılık gelir. Reversibl bir tablodur;
ancak neoplaziler için prekürsördür.
Karsinoma insitu; Neoplastik hücrelerin epitelin tüm katlarını kapladığı ancak bazal membran
invazyonunun olmadığı durumu tanımlar. Reversibl bir tablodur; ancak neoplaziler için kuvvetli bir
prekürsördür. Sarkom: Mezankimal orjinli malign tümörü tanımlar.
Lösemi: Kan hücrelerinin gelişim süreci esnasında gelişen (kemik iliğinden çıkan) maligniteleri
tanımlar (lenfosit, myeloid, eritroid serilerden birinden çıkar).
Lenfoma: Lenfoid dokudan kaynaklanan maligniteleri tanımlar.
Diferansiyasyon: Hücrelerin adult (matür, ideal) forma benzerliklerini, matürasyonlarını tanımlar
(skua-möz hücreli karsinom adult epidermisteki hücreler gibi keratinizasyon gösteriyorlarsa iyi
diferansiye; hiç ke-ratin üretimi yoksa kötü diferansiye olarak tanımlanır).
Anaplazi: Bir tümörde diferansiyasyonun tamamen kaybını tanımlar.
Metaplazi: Matür bir hücre tipinin sıklıkla kronik irri-tasyona cevap olarak bir başka matür hücre tipine
dönüşmesini tanımlar.
Pleomorfizm: Hücreler veya nükleuslar arası farklı boyut, şekil ve boyanmanın varlığıdır.
Transformasyon: Normal bir hücrenin neoplastik bir hücreye dönüşümünü tanımlar.
Regresyon: Malign bir tümör içindeki bazı hücrelerin benign matür forma dönmelerini tanımlar,
insanda regresyon gösterdiği bilinen malign tümörler: Nörob-lastom, retinoblastom, malign melanom,
koryokarsi-nom.
Karsinojen: Bir maddenin direkt ya da indirekt olarak hücreyi transformasyona sokmasıdır.
Tümör süpresör gen: Hücre siklusunu kontrol eden protein yapısındaki bir molekülü kodlayan geni
tanımlar. Karsinogenezin başlaması için her iki kromozom üzerindeki genlerin de bozulması,
hasarlanması gereklidir (retinoblastom gibi).
Onkojen: Hücre siklusunu kontrol eden ya da hücrede mitoz sinyal yolunda görevli bir proteini kontrol
eden geni tanımlar. Dominant tablolar oluşturur; bir gendeki bozulma (bir mutant allel kontrol hücre
bölünmesini başlatır)
Adenoma: Glandüler epitel kaynaklı benign tümörü tanımlar (kalın barsak adenomları gibi).
Kist adenom: Büyük bir kist ve bunun duvarında yerleşmiş adenomdan oluşan benign tümörü
tanımlar.
Polip: Glandüler mukozalardan dışa doğru benign parmaksı çıkıntıları tanımlar.
123
Papillom: Glandüler olmayan epitellerden (epidermis ve değişici epitel gibi) kaynaklanan dışa doğru
benign, parmaksı çıkıntılar oluşturan lezyonları tanımlar.
Genel özellikler
Her neoplazi iki komponentten oluşur
a- Neoplastik hücreler (parankimal hücreler, kontrolsüz bölünen tümörün köken aldığı hücrelerden
klonal olarak gelişen hücreler)
b- Destek doku, yani stroma (tümör hücrelerinin salgıladığı uyaranlar ile çevre benign dokudan
gelişen ve tümörün içine ilerleyen kontrolsüz prolife-rasyon göstermeyen hücrelerdir. Damarlar —anjiogenesis- ve destek dokudan -fibrozis- oluşur).
Destek dokunun non-tümöral mezankimal hücrelerden zengin, yoğun fibrozis içermesi desmoplazi
olarak adlandırılır (meme karsinomlarında kullanılan “ski-röz karsinom” tanımı desmoplazi gösteren
invaziv duktal karsinom ile eş anlamlıdır). Bütün karsinomlarda tümörü oluşturan parankimal hücreler
epitel hücreleridir ve sıklıkla damar ve özellikle fibroblastlardan zengin stromal hücreler içerirler.
Desmoplazik bir stroma, karsinomların bir özelliğidir. Memenin invaziv duktal karsinomu, prostat ve
pankreas adenokarsinomları diğer karsinomlara oranla yoğun desmoplazi göstermesi ile tanınan
tümörlerdir. Sarkomlarda ya da lenfomalarda tümörü oluşturan parankimal hücreler mezankimal
hücrelerdir (fibrosar-komda fibrositler, rabdomyosarkomda çizgili kas hücreleri gibi) ve stromal destek
hücreler (desmoplazi) ileri derecede az oranda izlenirler. Sadece sıklıkla ince fibröz bir çatı ile damar
yapısından oluşur.
Mezankimal tümörler (sarkomlar), lenfomalar ve endokrin tümörlerde desmoplazi beklenen bir özellik
değildir.
Bifazik tümörlerde ise neoplaziyi oluşturan hücreler hem epitelyal hem mezankimal hücreleri
içermektedir. Her iki grupta da kontrolsüz proliferasyon (tümöral özellik) saptanır. Bifazik tümörlerde
hem epiteliyal hem mezankimal karakterdeki tümöral hücreler neop-lazinin parankimal hücrelerini
oluştururlar.
Bifazik karakterde olabilen malign tümörler: Mezoteliyoma, sinovyal sarkom, malign mikst
mezoder-mal tümör (uterusun karsinosarkomu).
Bifazik karakterde olabilen benign tümörler: Fibroadenom (meme), pleomorfik adenom (mikst
tümör, tükrük bezi), ameloblastom (odontojenik epitel).
Malign trifazik tümör: Wİlms tümörü.
Tümörlerin
adlandırılması:
Tümörlerin
adlandırılmalarında
“-oma”
tanımlamada kullanılır. Hemangioma, fibroma, adenoma, nöroma gibi.
124
eki
benign
tümörleri
Ancak unutulmamalıdır ki bu adlandırmanın istisnaları vardır; örneğin, “-oma” eki ile sonlanan ama
malign olan tümörler: Seminoma, lenfoma, mezoteliyoma, nöroblastoma, nefroblastoma vs. gibi.
•
Benign tümörler: Kondrom, meningioma, mol hi-datiform, pleomorfik adenom (mikst tümör),
matür teratom, dermoid kist, glomus tümörü, osteoblas-tom, filloides tümör.
• Malign tümörler: Kondrosarkom, kordoma, mezoteliyoma, malign meningioma, lösemiler,
lenfomalar, bronşiyal adenom (karsinoid tümör), mela-nom, koryokarsinom, seminom, malign mikst
tümör, malign sistosarkoma filloides, VVilIms tümörü, immatür teratom, terato-karsinom.
• Kraniofarengeoma: Rathke kesesi (damaktan yukarı doğru ilerleyerek anterior hipofizi oluşturan
uzantı) artığından (ektoderm, çok katlı yassı epitelden) gelişen bir tümördür.
Kraniofarengeoma biyolojik olarak benigndir, metastaz ve invazyon yapmaz ancak kafa içi basınç
artışına neden olarak hastanın ölüm nedeni olabilir.
Apendiks karsinoidi ise biyolojik olarak malign bir tümördür (bütün karsinoidler maligndir; ancak bazı
karsi-noidler yüksek oranda malign -mide ve pankreas kar-sinoidleri- bazı karsinoidler ise düşük
oranda maligndir
-apandiks ve rektum karsinoidleri) ancak klinik gidişi sıklıkla benign olan bir tümördür. 2 cm’den
büyük apandiks karsinoidlerinde hemikolektomi uygulandığını ve karaciğer metastazı gelişebildiğini
hatırlayalım. Meningiomların %96’sı benigndir; bu nedenle tek başına “meningiom” benign bir
lezyonu tanımlar. Eğer tümör %4’lük malign kısımda yer alırsa “malign meningioma” olarak
adlandırılmalıdır.
Mezoteliyomalar %94 oranla malign lezyonlardır. Bu nedenle mezoteliyoma tanımı malign lezyonu
tanımlar; eğer tümör %6’lık kısımda ise “benign mezoteliyoma” olarak adlandırılmalıdır.
Adenom: Glandüler epitel kaynaklı benign epitelyal bir neoplazmdır, tümöral hücrelerin glandüler
yapı oluşturmaları ile karakterizedir. Kolonun adenomatöz tümörleri, hipofiz adenomları gibi.
Fakat glandüler yapı oluşturmayan adenomlar da vardır; renal tubüler adenom, paratiroid ve sürrenal
adenomları glandüler yapı oluşturmayan adenomlara örnektir.
Kistadenom: Büyük kistik kitleler ve bunların duvarında benign glandüler epitelyal tümöral alanların
bulunduğu lezyonları tanımlar.
En tipik görülme yerleri över ve apendikstir.
Papillom: Benign epitelyal bir neoplaziyi tanımlar ve kural olarak glandüler olmayan epiteldeki (çok
katlı yassı epitel, değişici epitel gibi) benign hücresel artışın (proliferasyon), dışa doğru parmaksı
projeksiyonlar oluşturması ile karakterizedir.
HPV’nin neden olduğu skuamöz epitel lezyonları ve mesane papillomları en iyi örneklerdir.
125
Polip: Glandüler karakterdeki bir epitelde (kalın barsak, endometriyum) bu epitelin hücreleri
tarafından oluşturulan ve lümene doğru uzanan benign glandüler projeksiyonları tanımlar.
Tek başına “polip” terimi benign bir tümörü tanımlar, eğer malign bir tümör içindeki polipoid
projeksiyonlar tanımlanacak ise mutlaka “polipoid kanser”, “polipoid malign tümör” gibi malign
olduğunu gösterecek ekler ile bir arada kullanılmalıdır.
Malign tümörler insanda karsinomlar (epitelyal kökenli), sarkomlar (mezankimal kökenli), lenfoma /
lösemiler, germ hücresi kaynaklı tümörler ve beyin tümörleri olarak kökenine göre gruplara ayrılır.
Glandüler epitelin benign tümörü adenom, malign tümörü adenokarsinomdur (barsak, endometriyum
tümörleri bunlara ömekdir).
Yassı epitelin benign tümörü skuamöz hücreli papil-lom, malign tümörü skuamöz hücreli karsinom
(epi-dermoid karsinom, yassı epitel hücreli karsinom) dur. Değişici epitelin benign tümörü değişici
epitel hücreli papillom; malign tümörü değişici epitel hücreli karsi-nomdur.
Mezankimal tümörler köken aldıkları dokuya göre adlandırılırlar. Düz kas kökenli leiomyom,
leiomyosar-kom, çizgili kas kökenli rabdomyom, rabdomiyosar-kom, kemik kökenli osteosarkom gibi.
Mikst tümör tek bir germ hücre tabakasından kaynaklanan, fakat birden fazla parankimal hücre tipi
içeren tümörlerdir.
En iyi örnek tükrük bezinin mikst tümörüdür, burada izlenen farklı morfolojide epitelyal hücreler,
duktus epitelinin veya myoepitelyal hücrelerin farklı diferan-siyasyonlarından kaynaklanır.
Tümöral hücrelerin arasında kıkırdağı anımsatan kon-droid bir stroma bulunur.
Malign mikst tümör (karsinosarkom) tanımlaması ise aynı tümörde karsinom ve sarkomun iç içe
bulunmasıdır. En sık uterusda saptanır ve malign mikst mezoder-mal (müllerian) tümör olarak
adlandırılır.
Teratomlar birden fazla germ hücre tabakasından kaynaklanır ve kimi olgularda her üç germ
tabakasının parankimal hücrelerini de bir arada içerir (ektoderm: deri, nöral doku; endoderm: barsak
ve bronş benzeri yapılar; mezoderm: kemik, kıkırdak gibi). Bu tümörler totipotansiyel hücrelerden
kaynaklanır ve sıklıkla testis ve överde izlenir.
Över teratomu tamamen matür elemanlardan oluşmuş ise matür teratom (sıklıkla kistiktir ve matür
kistik teratom olarak adlandırılır) adını alır ve benign kabul edilir; dermoid kist tanımlaması geniş
alanlarda matür deriden (ve diğer matür elemanları da içerebilir) oluşan teratomu tanımlar; benign bir
lezyondur. Överin germ hücreli tümörlerinin %90’ını oluştururlar. Eğer bir över teratomunda immatür
eleman özellikle de immatür nöral doku (nöroepitelyal doku) saptanırsa malign kabul edilir.
Testis teratomları 0-5 yaş arasında ise hemen daima (immatür eleman içersin ya da içermesin)
126
benign seyir-lidir. Aksine testis teratomları 20 yaş üstünde saptanırlarsa hemen daima maligndir
(immatür eleman içersin ya da içermesin).
Testis teratomlarında maligniteyi en iyi gösteren bulgu tanı anında hastanın yaşıdır.
Blastomlar
dokuların
fetal
analoglarına
benzer
immatür
hücrelerden
çıkan
tümörlerinin
adlandırılmasında kullanılır. Retinoblastom, nöroblastom, medüllo-blas-tom, hepatoblastom gibi
hemen hepsi maligndir, fakat kondroblastom, hemanjioblastom ve osteoblas-to-mun benign tümörler
olduğu unutulmamalıdır.
Non-neoplastik iki lezyon olan koristom ve hamartom tümöre benzer şekilde tanımlanmaktadır.
Koristom: Normal doku görünümdeki ektopik artıklardır, ince barsak mukozasındaki nodüler
pankreatik hücre adaları, nazal kavitede ektopik beyin dokusunun bulunması ve adrenal hücrelerinin
böbrek kapsülü altında bulunması gibi.
Hamartom: Hamartomlar temelde bir malformasyon-dur, bir dokuda bulunması gereken öğelerin
disorga-nize ve kitle oluşturacak tarzda bulunmasıdır.
Akciğerde; kan damarları, bronşlar ve kartilajın disor-ganize şekilde tümöral kitle oluşturarak bir arada
bulunması “akciğerin kondroid hamartomu” olarak adlandırılır.
Sıklıkla erişkin yaşta ve akciğerin üst yarısında iyi sınırlı (radyolojide patlamış mısır benzeri iyi sınırlı
kitleler-coin lezyon) lezyon olarak izlenir. Eğer nevüsler sayılmaz ise (bugün için nevüsler hamartom
olarak kabul edilmiyorlar) insanın en sık izlenen hamartomlarıdır. Ayrıca kondroid hamartom
akciğerin en sık benign tümörüdür.
Hamartomlar benign lezyonlardır ve genel olarak pre-kanseröz değildirler. Ancak sindirim sisteminde
izlenen iki hamartomatöz polip bilinmelidir; Covvden sen-dromunun polipleri (daima benigndir;
malignleşmez), Peutz-Jeghers sendromunun polipleri (temelde be-nigndi, ancak %5 olasılıkla
sekonder etkiler ile malign-leşebilirler)
Benign ve Malign Neoplazilerin Karakteristikleri
Benign ve malign tümörleri birbirinden ayırmada bugün için kullanılan veriler:
• Farklılaşmanın (diferansiyasyon) kaybedilmesi ve anaplazinin bulunması
• Büyüme hızı
• Lokal invazyonun bulunması
• Metastaz gelişimi
Benign tümörler köken aldıkları hücrelerin normal morfolojilerine yüksek oranda benzer tümörlerdir
(ti-roid adenomu, lipomlarda olduğu gibi). Malign tümör hücrelerinde farklılaşma azdır, hücreler
127
normal morfolojilerine son derece az benzerler.
Bir tümörü oluşturan hücrelerde farklılaşmanın hiç olmamasına “anaplazi” (diferansiyasyonun tam
kaybı) denir ve bu malign hücreler için bir belirleyicidir, ana-plastik tümörler grade IV tümörler olarak
bilinirler.
Bir tümörde kötü farklılaşmayı (diferansiyasyondaki kaybı) gösteren sitolojik bulgular:
• Nükleer ve sellüler pleomorfizm: Tümörü oluşturan hücrelerin birbirlerine benzememelerini tanımlar
• Hiperkromazi: Tümörü oluşturan hücrelerde artmış kromaziyi ( koyu boyanma ) gösterir
• Nükleo-sitoplazmik oranın nükleus yönünde artışı
• Sayıca çok ve anormal (atipik) mitoz
• Tümör dev hücrelerinin bulunuşudur.
Displazi: Non-neoplastik, disoryante büyümeyi tanımlar. Lezyonu oluşturan hücrelerde pleomorfizm,
hi-per-kromazi ve diferansiyasyonda kayıp gibi malignite yönünde sitolojik değişimin bulunuşu fakat
bu atipik hücrelerin bazal tabakayı aşıp invazyon oluşturmadığı; epitel tabakası içinde sınırlı kaldığı
durumdur. Displazi genel olarak epitelyal hücrelerin bir özelliğidir.
Bir epitelde epitel altı bazal membran intakt iken, epitelin bütün kalınlığını oluşturan hücrelerde
displazik değişimin bulunuşuna in situ karsinom denir. Reversibl bir süreç olsa da sıklıkla invaziv
karsinomun öncüsüdür.
Displazi ve in-situ karsinom reversibl süreçlerdir.
Tümörlerde diferansiyasyon tümör hücresinin köken aldığı hücrenin fonksiyonunu ne oranda taklit
etmesine bağlıdır. Dolayısı ile iyi diferansiye bir skuamöz hücreli karsinomda tümör keratin üretirken,
kötü diferansiye tümörlerde keratin üretimi kaybolacaktır.
Adenokarsinom iyi diferansiye ise düzenli glandüler (halka formasyonu) yapılar oluşturacak, az
diferansiye ise bu özelliğini yitirecektir. İyi diferansiye hepatose-lüler karsinom hücrelerinde safra
üretimi saptanabilir; fakat kötü diferansiye olanlarda bu izlenmeyecektir.
Çok hızla büyüyen ve çok anaplastik olan tümörler spesifik fonksiyonel aktiviteye (hormonal üretim
gibi) daha düşük olasılıkla sahiptirler.
Malign tümörlerde büyüme hızı genellikle tümörün diferansiyasyon seviyesi ile orantılıdır. Bu nedenle
diferansiyasyonu az olan tümörlerin daha hızla büyümeleri beklenir.
Son derece nadir olarak ise kanserler total olarak nekroza giderek spontan ortadan kaybolabilirler
(koryo-karsinomda izlenebilir).
Malign tümörler kural olarak benignlerden daha hızlı büyürler; fakat insanda birkaç benign tümör
malign tümörlerden daha hızlı büyüyebilir.
128
Örneğin: keratoakantom derinin skuamöz hücreli kar-sinomundan daha hızlı büyür; memenin filloides
tümörü memenin klasik invaziv duktal karsinomlarından daha hızlı büyür ve inflamatuar
psödotümörler pek çok malign tümörden daha hızlı büyürler.
Hormona duyarlı dokulardan kaynaklanan tümörler hastanın hormon düzeyine bağlı büyüme
gösterebilir (Myom, meme, prostat tümörlerinde saptanabilir). Meningiomlarda progesteron, desmoid
tümörde ös-trojen ve nazofarengeal anfiofibromlarda testosteron reseptörü varlığı unutulmamalıdır.
Hızla ve progresif büyüyen malign tümörlerde kanla-namama sonucu santral iskemik nekroz
(koagülas-yon nekrozu) oluşumu beklenir. Özellikle nöro-blas-tom gibi hızla büyüyen tümörlerde,
böbrek hücreli karsinom gibi geç yakalanan tümörlerde izlenebildiği unutulmamalıdır.
Nekroz sıklıkla malign tümörlerde görülen bir bulgu olmakla beraber büyük benign tümörlerde (20 cm
çaplı uterus myomunda izlenebileceği gibi) de izlenebilir.
Pek çok benign tümör, kapsüle sahiptir ve bu tümörler kapsül ve çevre doku invazyonu
oluşturmazlar; bu nedenle cerrahi olarak kolayca çıkarılabilirler. Malign neoplazmlar ise genellikle
kapsü’lsüzdürler ve çevre dokuya progresif infiltrasyon, invazyon, destrüksiyon ve penetrasyon
oluştururlar.
Metastazın ardından malignitenin en güvenilir bulgusu lokal invazyondur. Malign tümörlerin cerrahi
çıkarılmaları kapsülsüz olmaları ve invaziv büyümeleri nedeni ile güçtür.
Benign ve Malign tümörlerin kıyaslanması
Benign
Büyüme hızı
Yavaş
Mitoz
Az
Nükleer kromatin
Normal
Diferansiyasyon
iyi
Lokal büyüme
Ekspansif
Kapsül
Sıklıkla mevcut
Doku destrüksiyonu
Minimal
Damar invazyonu
Yok
Metastaz
Yok
Konağa etki
Anlamsız
Malign
Hızlı
Çok
Artmış, kabalaşmış
Kötü
invazif
Kural olarak yoktur
Belirgin
Genellikle var
Genellikle var
Anlamlı
Metastaz
Lenfatikler, kan damarları, vücut kaviteleri yolu ile tü-möral hücrelerin normal gelişim ve yaşam
sürecinde bulunması beklenmeyen diğer organlara yayılmasını tanımlar (invazyon bir metastaz
değildir ve lokal yayı-lımı tanımlar).
Metastaz, tümörler için en güvenilir malignite bulgusudur.
Feokromasitoma, paraganglioma, dev hücreli kemik tümörü, çoğunlukla hipofiz karsinomları ve
129
paratiroid karsinomları yalnızca metastaz yaptığında malign kabul edilebilen tümörlerdir. Metastaz
yapmadıkları sürece ise benign oldukları kabul edilir; ancak kesin benign denilebilmesi için hasta tanı
sonrası uzun süre takip edilmelidir.
insanda malign olduğu halde metastaz yapmadığına inanılan iki tümör vardır: Beyin tümörleri (grup
halinde) ve derinin bazal hücreli karsinoması. Ancak her ikisinin de istisnası vardır.
Skiröz bazal hücreli karsinomlar lenf nodu metastazı yapabilir ve bazı beyin tümörleri
(medüllblastom ? karaciğer metastazı gibi) iç organ metastazı yapabilir.
Glioblastom beynin (sıklıkla astrosit kaynaklı) en sık yüksek gradeli primer malign tümörüdür. 6 ay 2 yıl içinde hastanın ölümüne neden olur. Seyri süresince hemen hiç metastaz gelişimi izlenmez.
Vücut kaviteleri yoluyla metastazın en iyi örnekleri, Krukenberg tümörü (midenin sıklıkla taşlı yüzük
hücreli karsinomunun <veya kolon karsinomlarının> övere, periton yolu ile bilateral metastazı),
psödomik-soma peritonei’dir (müsin yapan över ve apendiks karsinomları).
Özellikle vücut kaviteleri yolu ile metastaz yapma eğilimi olan tümör “mezoteliyoma” dır (kan ve
lenfatik metastaz çok nadirdir).
Vücut kavitelerini kullanarak sıklıkla metastaz yapan tümörlere bir diğer örnek ise över
karsinomlarıdır; över karsinomları batın içine dökülen tümör hücreleri ile asit ve yaygın
intraabdominal ve uzak peritoneal alanlara metastazlar oluştururlar. Beyin tümörleri içinde özellikle
medülloblastom sereb-rospinal sıvı içinden yangın merkezi sinir sistemi metastazı yaparlar (seeding
metastaz).
Lenfatiklerin invazyonu ile lenf düğümüne metastaz, sıklıkla karsinomlarda izlenir; meme
karsinomunda sıklıkla aksular lenf nodu metastazı gelişmesi gibi. Karsinomlar genellikle lenfatik
metastazın ardından hematojen metastaz yaparlar. Sarkomlar ise ön planda hematojen metastaz
yapan tümörlerdir. Osteosarkom hastalarında hemen hiç lenf metastazı olmamasına karşın, olguların
%90’dan fazlasında hematojen yolla akciğer metastazı oluşur.
Hematojen metastaz öncelikle venöz damarlarla gerçekleşir (arter duvarı daha kalın ve invazyona
daha dirençlidir), sistemik venöz dolaşımın yönü nedeni ile en sık akciğer metastazı izlenir; eğer batın
içindeki bir tümörde venöz metastaz gelişirse bu sıklıkla karaciğere olacaktır.
Arter duvarı ve kıkırdak doku yapıları nedeni ile tümör invazyonuna en dirençli dokulardır. Lenfatik
yolla metastaz yapabilen sarkomlar malign fibröz histiyositom ve daha düşük oranda alveolar rabdomyosarkomdur.
Karaciğer ve böbrek karsinomları ise lenf nodu metastazından daha sık kan yolu ile metastaz
yaparlar.
130
Sarkomlar, melanom ve meme karsinomu sıklıkla sistemik dolaşıma girerek yaygın metastaz
yaparlar.
Sindirim sistemi özellikle de pankreas tümörlerinin ise portal ven üzerinden karaciğer metastazı
yapmaları tipiktir.
Sıklıkla kemik metastazı yapması beklenen tümörler ise meme ve prostat karsinomudur.
Beyne en sık metastaz yapması beklenen tümörler ise meme ve akciğer karsinomlarıdır.
Beyin zarlarında multipl metastaz (karsinomatöz menenjit ya da leptomeningeal karsinomatozis)
tablosu oluşturan tümörler: Meme (özellikle lobüler karsi-nom), prostat, akciğer karsinomları, lenfoma,
lösemi. Kötü prognozlu bir tablodur; tanı sonrası 4-6 ay arasında survey söz konusudur.
Eğer arteriyel alana tümöral hücreler girer ise kanlanması yüksek organlar beyin, sürrenal, kemik
sıklıkla metastaz alır. Çizgili kas ve dalak kanlanması bol olmasına karşın, hemen hiç kan yolu ile
karsinom metastazı almazlar.
Ancak unutulmaması gereken metastaz sadece organların aldıkları kan miktarı ile bağlantılı değildir.
Örneğin akciğer karsinomlarının en sık izlenen hemato-jen metastazı sürrenaledir (olguların %50’den
fazlasında saptanır); olasılıkla hematojen metastazda tümör hücre yüzey reseptörleri rol almaktadır.
Paravertebral pleksus yolu ile, vertebraya tümör embolileri atarak sıklıkla metastaz yapan tümörler; tiroid, prostat ve meme karsinomlarıdır. Özellikle prostat karsinomlarının en sık hematojen
metastazlarını
paravertebral
pleksus
yolu
ile
vertebraya
(osteoblastik
nitelikte)
yaptıkları
hatırlanmalıdır.
Belirli organlarda izlenen tümörler bu organın ana ve-nine invazyon yapma, tümöral trombüs
oluşturma eğilimindedirler; böbrek hücreli karsinom, hepatoselüler karsinom en iyi örneklerdir. Oluşan
trombüsler progre-sif olarak büyüyerek sağ kalbe kadar ilerleyerek metastazlarını oluşturabilirler.
Böbrek hücreli karsinom ve hepatoselüler karsinomun lenfatikten önce hematojen akciğer metastazı
yapabildikleri unutulmamalıdır. Bu özelliğe sahip çocukluk çağı tümörü ise VVilIms tümörüdür.
2000 yılında ABD’de ölüm nedenleri
Hastalık
Kalp hastalığı
Kanser
Serebrovasküler hastalıklar
Kronik akciğer hastalığı
Kazalar
Diabetes mellitus
influenza ve pnömoni
Alzheimer hastalığı
Nefritler
Oran
%29.6 (710.760 kişi)
%23 (533.091 kişi)
%7
%5.1
%4.1
%2.9
%2.7
%2.1
%1.5
131
Epidemiyoloji
2003 ABD kanser istatistikleri: (Bu istatistiklerde prognostik anlam taşımayan derinin bazal hücreli
kar-sinomu yer almaz)
•
Kadında en sık tanı alan maligniteler: %31 meme ca, %13 akciğer; %11 kolon ve rektum, %6
uterus korpus, %4 NHL
•
Erkeklerde en sık tanı alan maligniteler: %31 prostat, %14 akciğer, %10 kolon ve rektum
ca%6 mesane, %5 NHL
•
Kadında kanser nedenli ölümler: %25 akciğer, %15 meme, %11 kolon ve rektum, %6 pankreas
•
Erkekte kanser nedenli ölümler: %31 akciğer, % 11 prostat, %10 kolon ve rektum, %5
pankreas
Kanser gelişiminde etkili epidemiyolojik nedenler
Kanser insidensi: Tanımlanan bir popülasyonda, spesifik bir zaman dilimi içinde, özel bir kanser
tipindeki yeni saptanan olguların sayısını tanımlar. 1945 sonrası Japonyada tiroid kanserinin yıllık
insidensi artmıştır.
Belirli yaş dönemlerinin en sık tümörleri
Sıklığın olduğu grup
Çocukluk çağının en sık benign tümörü
Çocukluk çağının en sık malign tümörü (0-10 yaş)
10-20 yaş aralığında en sık malign tümör
0-1 yaş aralığında en sık malign tümör
Çocukluk çağının en sık malign mezankimal tümörü
İnsanın en sık benign tümörü
İnsanın en sık öldüren malign tümörü
Kadının en sık malign tümörü
Erkeğin en sık malign tümörü
İnsanın en sık malign mezankimal tümörü
İnsanda batının en sık malign mezankimal tümörü
Tümör
Hemanjiomlar
ALL
Lenfoma
Nöroblastom
Rabdomyosarkom
Lipom
Akciğer karsinomu
Meme karsinomu
Prostat karsinomu
Malign fibröz histiyositom
Liposarkom
Kanser prevelansı: Her hangi bir tarihte, tanımlanan bir popülasyondaki bütün olgulardaki kanser
sayısını tanımlar (eski ve yeni hastaların tümü). Çevresel karsinojenlerdeki artış nedeni ile
günümüzde kanser prevelansı artıyor.
Çevresel faktörler ve coğrafik dağılım: Özel coğra-fik dağılım gösteren tümörler şöyle sıralanabilir:
Genetik neoplazi tabloları
Son 50 yılda insidansı artan maligniteler; akciğer kanseri (sigara), prostat kanseri (yaşam süresinin
132
artışı ve saptanma oranında artış), kaposi sarkomu (AİDS).
0-5 yaş arası görülmesi beklenen malign tümörler: Akut lenfoblastik lösemi (ALL), VVilms tümörü,
re tinoblastom, nöroblastom, testisin yolk sac tümörü, rabdomyosarkom.
6-15 yaş arası: Osteosarkom, Evving sarkomu, PNET, medülloblastom
25-40 yaş arası: Testis tümörleri (Seminom, terato-karsinom)
Bifazik yaş dağılımı gösteren tümörler: Hodgkin hastalığı ve nazofarenks tümörleri (birinci pikleri
10-20, ikinci pikleri 60 yaş üstünde izlenir).
•
Ağırlıkla erkeklerde izlenen tümörler: Sindirim sistemi tümörleri (orofarinks, özefagus, mide),
karaciğer, mesane, akciğer.
•
Ağırlıkla kadınlarda izlenen tümörler: Tiroid, safra kesesi, meningiom.
Preneoplastik Hastalıklar
Karaciğer sirozu (HBV, HCV, hemakromatoz) => He-patoselüler karsinom
Solar keratoz (Aktinik keratoz) => Skuamöz hücreli karsinom
Kronik atrofik gastrit (H. pylori ya da pernisiyöz anemi nedenli) => Mide karsinomu
Ülseratif kolit, Crohn hastalığı => Kolon adenokarsinomu
Kemiğin Paget hastalığı, osteomyeliti, avasküler nekrozu =*> Osteosarkom
Oral ve genital mukozada lökoplaki => Yassı epitel hücreli karsinom
Hashimoto, Graves hastalığı => Papiller tiroid karsinomu.
Yanık, skar gelişimi => Marjolin ülseri (yassı epitel hücreli karsinom)
Villöz adenomlar gibi bazı benign tümörler de karsinom gelişimi için predispozisyondur.
Gonadal disgenezi => Germ hücreli tümörler Sürekli rejeneratif hücre proliferasyonu; osteomyelit
fistüllerinin ağzından skuamöz hücreli karsinom çıkması, sirozda rejeneratif hepatositlerde hepatoselüler karsinom çıkması gibi.
Hiperplastik ve displastik proliferasyonlar; atipik endo-metriyal hiperplazi zemininden endometriyal
ade-no-karsinom çıkması, displastik bronş mukozasından skuamöz hücreli karsinom çıkması gibi.
133
Genetik geçişli malignite tabloları
Hastalık
Geçiş
Özellik
Tümör süpressör gen def ekti içerirler
Retinoblastom
OD
Bu olgularda retinoblastom umulandan daha erken yaşta (4 yaş
yerine 2 yaşında), her iki gözde ve multifokal olarak gelişir. Hastalar
10 yaşın üstünde yaşarlarsa sıklıkla osteosarkom gelişir.
Familial
OD
Normalde 50-60 yaş üstünde kolonda bir adet görülen kolon
adenomatöz
karsinomları bu hastalarda 30’lu yaşlarda ve multipl olarak saptanır.
polipozis
Ekstraintestinal tümör saptanmaz. (Gardner sen-dromu
koli
hatırlanmalıdır; kolonda multipl adenomatöz polipler, desmoid tümör,
mandibula ve kafatası kemiklerinde multipl osteomlar, sebaseöz
kistler)
MEN 1
OD
Hipofiz adenomu, paratiroid hiperplazi ve pankreasta adacık hücreli
(VVerner)
tümör
MEN 2
OD
Medüller tiroid karsinomu, feokromasitoma, paratiroid hiperplazileri
(Sipple)
MEN 3 (veya
OD
Medüller tiroid karsinomu, feokromasitoma, mukozal nöromlar ve
2B)
marfanoid görünüm
134
Genetik geçişli malignite tabloları
Hastalık
Nörofibromatozis
tip 1
VVilms tümörü
Li Fraumeni send.
G
e
ç
i
ş
O
D
O
D
O
D
DNA’nın onarımında bozukluklar
Herediter nonO
poliposis kolon
D
kanser sendromu
(Lync sendromu)
Kseroder
ma
pigmentoz
um
O
R
Bloom’s
sendromu
Fanconi anemisi
O
R
O
R
O
R
Ataksitelenjiyektazi
Ö
z
el
li
k
Beyin ve optik sinirde gliomlar, akustik nörinöm, meningiom,
feokromasitoma
Böbrekte VVilms tümörü ve diğer
konjenital anomaliler
50 yaş altında 3 majör tümör; en sık saptanan maligniteler; yumuşak
doku sarkomları, kolon karsinomu, osteosarkom, meme karsinomu,
lösemi, beyin tümörleri, adrenal korteks karsinomu
Lync sendromu 1; tümör sadece kalın barsakta
Lync sendromu 2; kolon tümörüne ek olarak ekstraintestinal tümör
gelişimimi vardır (en sık endometriyum, ardından över ve meme
tümörleri; hasta erkekse en sık böbrek kaliksinin değişici epitel hücreli
karsinomları saptanır)
Bazal hücreli ca, skuamöz hücreli ca ve melanom (en sık skuamöz
hücreli karsinom gelişir)
Kseroderma pigmentozum olgularında iç organ tümörlerinin gelişme
olasılığı toplum ile aynı düzeydedir. UV radyasyon etkisi ile gelişen
pyrimidin dimerlerinin düzeltilememesi en önemli malignite nedenidir.
Pirimidin dimerleri uvrABC enzimi tarafından tanınır ve onarımı başlar;
ardından DNA poli-meraz ve DNA ligaz onarımı tamamlar.
Akut lösemi (detektif DNA ligaz sonucu farklı kanserler), yüzde
telanjiektaziler, büyüme geriliği ve immünite yetersizliği saptanır.
Akut lösemi (özellikle AML yüksek oranda gelişir), aplastik anemi,
skuamöz hücreli karsinom, hepatosellüler karsinom
Akut lösemi, lenfoma, kadında meme ca (iyonize radyasyona özellikle
duyarlı hastalardır ve radyografi özellikle mamografi çekilmesi
kontrendikedir), immün yetersizlik.
immün yetersizlik sendromları
X’e bağlı
X
Lenfoma
agamaglobüli
R
lösemi
nemi
VVİskott-AIdrich
X
Akut lösemi,
R
lenfoma
X’e bağlı
X
EBV + B hücreli, difüz, büyük hücreli ve immünoblastik
lenfoproliferatif
R
tip lenfoma.
sendromu
*Burkitt lenfomanın da EBV ile ilişkili olduğu unutulmamalıdır. Bu tablonun dışında genetik geçiş paterni net
saptanamayan
ailesel kanserler söz konusudur, meme, over, pankreas, kolon karsinomları ve beyin tümörleri gibi.
Kanserin moleküler temeli
Normal bir hücre, DNA hasarına neden olan bir ajanla karşılaşırsa (kimyasal maddeler, radyasyon,
virüsler gibi), gerçekleşen DNA hasarı eğer hücrenin DNA onarım enzimleri ile onarılamaz ve hücre
büyümesi, apo-pitozisi kontrol eden genlerde mutasyona neden olur ise malignite için ilk adım atılmış
olur.
Üç gen grubunda oluşan genetik hasar, karsinom gelişiminin ilk aşamasıdır. Bunlar büyümeyi uyaran
onko-genlerin aktivasyonu, tümör süpresör genlerin inaktivasyonu ve apopitozisi düzenleyen
135
genlerdeki değişimdir. Karsinogenez fenotipik ve genetik seviyede çok basamaklı bir süreçte gelişir.
Mutasyon sonucu gelişen tümöral hücreler üst üste binen mutasyonlar ile farklı özellikler kazanırlar.
Bu hücreler arasından var olan ortamda en iyi yaşa-yabilen hücre (ya da hücreler) prolifere olarak
klasik malignite bulgularını gösterir.
Onkogenler, normal bireyde inaktif olan ve ürünleri neoplastik transformasyona yol açabilen
genlerdir.
Proto-onkogenler ise normal hücrede büyüme ve farklılaşmayı sağlamakla görevli genlerdir. Bunlar
ret-rovirüslerle (V-onc) veya karsinojen etkilerle (C-onc) onkogenlere dönüşebilirler.
Genetik temelli kanser sendromlarında 6 karakteristik bulgu:
• Tümör (o tümör için beklenen ortalama yaşa oranla) daha erken yaşta saptanır.
• Pozitif aile hikayesi bulunur.
• Genellikle organları bilateral tutar.
• Tutulan organda multipl primer odak saptanır.
• Aynı embriyolojik kökenden gelen diğer dokular-da da multipl tümörlerin gelişimi beklenir.
136
Onkogonlerin aktivasyonu
Kategori
Protoonkogen
Büyüme
faktörleri
SIS
PDGF-B zinciri
HST-1
Fibroblast
büyüme faktörü
INT-2
Büyüme faktör
reseptörleri
EGF-reseptör
ailesi
CSF-1 reseptör
Sinyal ileti
proteinleri
GTP-bağh
Nonreseptör
tirozin kinaz
Nükleer
regülasyon
proteinleri
Transkripsiyonal
aktivasyon
Hücre siklüs
regülasyonu
Siklinler
Sikline bağlı
kinaz
Mekanizma
Beraber bulunduğu tümör
Overekspresyon
Overekspresyon
Astrositom, osteosarkom
Mide kanseri
Ampifikasyon
Mesane kanseri, meme kanseri,
melanom
ERB-B1
Overekspresyon
ERB-B2
Ampifikasyon
ERB-B3
FMS
RET
Overekspresyon
Nokta mutasyon
Nokta mutasyon
Akciğer kanseri, skuamöz hücreli
kanseri
Meme kanseri, över kanseri, akciğer,
mide kanseri
Meme ca
Lösemi
Men 2A ve 2B, familial medüller
tiroid ca
RAS
Nokta mutasyon
ABL
Translokasyon
Akciğerin adenokarsinomu,
kolon, pankreas CA, lösemiler
KML, ALL
myc
Translokasyon
Burkitt lenfoma
N-myc
Ampifikasyon
L-myc
Ampifikasyon
Nöroblastom, küçük hücreli akciğer
karsinomu
Küçük hücreli akciğer karsinomu
Siklin D
Translokasyon
Ampifikasyon
Ampifikasyon
Mantle celi lenfoma
Meme, karaciğer, özefagus kanseri
Glioblastom, melanom, sarkom
CDK4
Kanser (tümör) süpresör genleri
Fonksiyon
Tümör
Genetik mutasyon
Büyüme inhibisyonu
Kolon kanseri
Bilinmiyor
Hücre adezyonu
Mide, meme
Familial gastrik kanser
k
i
137
Onkogen aktivasyonuna neden olan belli başlı translokasyonlar
Tümör
Translokasyonlar
KML: t(9,22)
abl / bcr
AML, ALL: t(4,11); t(6,11)
AF4/MLL, AF6/MLL
Burkitt lenfoma, T hücreli ALL: t(8,14)
c-myc / IgH
Mantle celi lenfoma: t(11,14)
cyclin D / IgH
Foliküler lenfoma: t(14,18)
IgH / bcl-2
T-hücreli ALL: t(8,14); t(10,14)
c-myc / TCR-a; Hox 11 / TCR-a
Ewing sarkomu: t(11,22)
FL-1 / EWS
Plazma
membranı
altı
Hücre
iskeleti
NF-1
17q11
NF-2
Ras sinyal
iletiminin
inhibisyonu
Schvvannomlar
Bilinmiyor
Schvvannom ve
22q12
Sitozol
APC
meningiom
Sinyal iletiminin
inhibisyonu
5q21
PTEN
Nükleus
Rb
13q1
4
P53
17p1
3
WT1
11p1
3
p16
BRCA-1
BRCA-2
13q
PI-3 kinase sinyal
iletimi
Hücre siklüs
düzenlenmesi
Hücre siklüs
düzenlenmes
i, apopitozun
bozulması
Nükleer
transkripsiyon
CDK
inhibisyonu,
hücre siklüs
regülasyonu
bozuk
DNA onarımı
Mide ca, kolon ca,
pankreas ca ve
melanom
Endometriyal ve
prostat kanseri
Retinoblastom,
osteo-sarkom,
meme ve kolon
kanseri
Pek çok insan
malignitesi
Nörofibromatozis
tip 1 ve
sarkomlar
Nörofibromatozis
tip 2,
akustik
schvvannom
Familial
adenomatöz
polipozis koli ve
kolon ca
Bilinmiyor
Retinoblastom,
osteosarkom
Lİ-Fraumeni
sendromu
VVİlms tümörü
VVİlms tümörü
Pankreas,
özefagus
kanseri
Malign melanom
Kadın meme ve
över kapşeri
DNA onarımı
Erkek ve kadın
meme kanseri
Li-Fraumeni sendromu: 50 yaş altında multipl tümör gelişimini (sıklıkla 3 farklı tümör) tanımlar. En
sık çıkan tümörler yumuşak doku sarkomları, kolon karsinomu, osteosarkom, meme kanseri, lösemi,
beyin tümörleri, adrenal korteks kanseridir.
138
Tanı için;
• Hastada 3 farklı primer kanser olmalıdır
• En az biri 45 yaş altında saptanmalıdır ve
• Hastanın birinci derece akrabalarından birinde 45 yaş altı tümör gelişimi bulunmalıdır.
P53 gen (önemli bir tümör süpresör molekül olup genomun gardiyanı olarak da adlandırılır) ürünü
olan protein, DNA hasarı ya da hipoksi durumlarında aktif-leşir ve DNA’ya bağlanır. Bu hücrede
p53’ün aktivas-yonu ile p21 (CDK inhibitörü) üretilir ve hücreyi G/de durdurur.
Mitozu durdurulan hücrede bcl-2 ile uyarılan GADD45 (DNA onarımından sorumlu) DNA’yı onarmaya
çalışır.
Eğer onarım sağlanamaz ise bax (apopitoz geni) aktif hale geçer ve hücre apopitoz ile yok olur.
DNA hasarı gerçekleşen hücrede p53 geni mutasyon nedeni ile non-aktive ise hücre siklusu
durmayacak ve DNA onarımı yapılamayacaktır. Bu mutant hücre ek mutasyonların da eklenmesi ile
malignite yönünde değişim gösterecektir.
Li-Fraumeni sendromunda hasta kişide doğumda bütün vücut hücrelerinde p53 hasarlıdır. Sonuç,
erken yaşta multipl malignitelerdir.
Sporadik olarak gelişen meme ve kolon karsinomu gibi malignitelerde ise malign hücrelerin
kontrolsüz bölünmeleri esnasında sadece malign hücrelerde p53 geni yıkılır.
Bu malignitenin agresifliğini arttırır ve sık rastlanan bir özelliktir (meme ve kolon karsinomlarında %80
p53 bozulur). Bütün insan maligniteleri söz konusu olduğunda en sık saptanan genetik bozukluk p53
ge-nindedir.
Sıklıkla p53 mutasyonunu taşıyan tümörler ise ko-lorektal, meme, küçük hücreli akciğer kanserleri,
he-pa-toselüler karsinomlar ve astrositomlardır.
NF-1 geni ürünü nörofibromin, ras üzerinden sinyal iletimini düzenler. Hastalarda çok sayıda
nörofibrom ve bunlardan kaynaklanabilen nörofibrosarkomlar gelişebilir. Çocuk NF-1 olgularında AML
gelişme olasılığı artmıştır.
NF-2 gen ürünü merlin’dir. Hastalarda bilateral akustik nörinom (schvvannom) gelişir, eğer her iki
allelde de mutasyon var ise tabloya menenjiomlar ve epan-dimomlar eklenir.
VHL (Von Hippel-ündau; 3p25) gen ürünü VHL proteinidir. Bir tümör süpresör gen olup, hasarlandığı
hastalarda herediter renal hücreli karsinom, feokromasi-toma, MSS’de hemanjioblastomlar, retinal
anjiomlar ve renal kistler gelişir. Sporadik böbrek hücreli karsi-nomda sıklıkla (%98) mutasyonu
saptanır.
Rb geni: Bir tümör süpresör gendir. G0 veya G/deki hücrelerde büyüme faktörlerinin etkisi ile (EGF,
139
PDGF gibi) siklinler aktifleşir (siklin D/CDK4,6; siklin E/CDK2) ve hipofosforile pRb, hiperfosforile
forma geçer. Bu pRb’un E2F’den ayrılmasına neden olur. E2F DP1 ile bağlanarak hücreyi S fazına
sokar, transkripsiyonu başlatır.
Aksine büyümeyi inhibe eden faktörler (TGF-p\ p53 gibi) p16 ile CDK’ı inhibe ederler, bu da pRb’un
fosfori-lizasyonunu baskılar.
Sonuçta p16 ve pRb’nın yapımı bozulur ise E2F proteinleri kontrolden çıkar ve hücre sürekli
proliferasyona gider.
Apoptozisi Düzenleyen Genler
bcl-2 programlanmış hücre ölümü, yani apopitozisin önlenmesinde prototipik bir gendir. Bcl-2 nin
neden olduğu maligniteye tipik örnek B hücreli foliküler len-fomalardır.
Burada bcl-2, t (14:18) ile Ig ağır zincir lokusuna taşınır ve B lenfositlerinin sitoplazmasında aşırı bcl-2
yapımı izlenir.
Bu üretim p53’ün apopitotik etkisini bloke ederek hücrenin apopitozunu önler. Sonuç malignite
gelişimidir.
p53 apopitozun gerçekleşmesini sağlar. İnsan neop-lazmalarında en sık izlenen kromozomal
bozukluktur.
Ancak Li-Fraumeninin aksine p53’de bozulma doğum anında ve bütün vücut hücrelerinde değil,
kişide oluşmuş bir tümörün hücrelerinde var olan mutasyon-lara ek olarak gelişen bir mutasyon
olarak saptanır. Kseroderma pigmentozum, Bloom sendromu, Ataksi telenjiyektazi ve Fanconi
anemisi diğer örneklerdir. Bu kişiler DNA’ya hasar veren ajanlara çok duyarlıdırlar; iyonize radyasyon
(Bloom sendromu, ataksi telenjiyektazi) ve nitrojen mustard (Fanconi anemisi) gibi.
Ataksi telenjiyektazi olgularında serebellumda pür-kinje hücrelerinde kayıp, immün yetersizlik ,
iyonize radyasyona duyarlılık, lenfoid malignite gelişiminde artış izlenir. ABD’de toplumun yaklaşık
%1’i heterozigot veya taşıyıcıdır.
DNA hasarı geliştiğinde p53 aktifleşip hücreyi G/de durdurur; fakat onarımı gerçekleşmez. Eğer hücre
öle-mez ise malignite olasılığı anlamlı oranda artar.
Heterozigot ataksi telenjiyektazi olgularının mamogra-fi gibi rutin radyografileri takiben malignite
riskinin arttığı söylenmektedir. Hastalar meme karsinomu için yüksek riske sahiptirler. Telomeraz ve
Kanser
Her kromozomun uç kısımlarında sınırlı sayıda (52 civarı) telomer bulunur. Kromozomun
kopyalanabilmesi için telomer bir başlangıç noktasıdır ve zorunludur. Her hücre bölünmesinde bir
telomer kullanılarak kromozom kopyalandığından, normal insan hücreleri sınırlı sayıda mitoz
gerçekleştirebilirler.
140
Stem celi gibi sürekli bölünen hücrelerde ise telomeraz adı verilen enzimler bulunur ki bu telomer
sayısını sürekli yeniler. Telomer kısalması bir tümör süpresör mekanizmadır ve telomerazın malign
hücrelerde bulunması hücrenin sonsuz bölünebilmesini ve ölümsüz oluşunu sağlar.
Multistep Karsinogenezis
En iyi örnek kolon karsinomlarıdır. Normal kolon epi-telinde APC’nin (5q) mutasyonu (APC (3katherinlerin kontakt inhibisyon yönündeki bilgilerini hücre nükle-usuna ileten molekülü tanımlar) veya
kaybı ile epitelde (3-katherinler tarafından sağlanan kontakt inhibisyo-nun kaybı ve hücrelerin sürekli
hiper-proliferasyonu izlenir.
Kolon epitelindeki devamlı proliferasyon lümene doğru sürekli büyüyen projeksiyona neden olur
(adeno-matöz polip gelişimi).
Kontakt inhibisyon sağlanamadığı için, sürekli bölünen epitel hücrelerinde mutasyon gelişme olasılığı
artmıştır.
Zamanla DNA metilasyonunun kaybının da eklenmesi ile erken adenom gelişimi izlenir, ras gen (12p)
mutas-yonunun eklenmesi ile intermediate adenom gelişimi, 18q yerleşimli tümör süpresör gende
kayıp ile geç adenom gelişimi ve 17p deki p53 gen kaybı ile karsi-nom gelişimi izlenir.
Familiyal polipozis koli olgularında kolondaki bütün hücrelerde APC bozuk olduğu ya da bulunmadığı
için binlerce polip izlenir ve hastada erken yaşta çok sayıda malign tümör gelişimi saptanır (malign
tümör gelişme olasılığı %100).
Sporadik olgularda ise ileri yaşlarda az sayıda hücrede APC bozulur, bunlardan genellikle birinde
adenom gelişimi (sıklıkla rektosigmoid kolonda) ve takiben bir adet adenokarsinom oluştuğu izlenir.
Tümör Anjiogenezisi
Yeni damar gelişimi tümöre oksijen ve besin maddelerini sağlar, ayrıca damarlar metastaz için de
gereklidir. Dolayısıyla anjiogenezis malignitenin biyolojik korelasyonu için gereklidir. En iyi bilinen
tümör kaynaklı anji-ogenik faktörler VEGF ve b-FGF (fibroblast grovvth faktör) dür.
Tümöral hücreler aşırı proliferasyon esnasında hipoksi-ye girdiklerinde hipoksi-oluşturan faktör-1
(HIF-1 Salgılarlar. HIF-1, VEGF’ün transkripsiyonunu kontrol eder. VEGF ayrıca RAS’ın kontrolü
altındadır, RAS aktivasyo-nu beraberinde VEGF üretimini de uyarır.
Tümörde ekstraselüler matrikse invazyon dört aşamada gerçekleşir:
1- Tümör hücrelerinin birbirlerinden ayrışması (tümör hücrelerinin birbirlerine tutunmalarını sağlayan
katherin adlı glikoproteinleri kaybetmesi)
2- Matriks komponentlerine tutunma; hücre yüzey reseptörleriyle laminin <integrinlerle tutunabilir
örneğin: a4f31 integrin melanom hücrelerinde sık bulunur ve metastaz yeteneklerini artırır> ve fibro-
141
nektine tutunma
3- Ekstraselüler matriksin yıkılması; stromal fibroblast-lar, makrofajlar ve tümör hücrelerinin ürettiği
pro-teolitik enzimler (metalloproteinazlar) tarafından sağlanır. Tip IV kollajenaz tarafından sağlanır.
4- Tümör hücelerinin migrasyonu.
Karsinojenler üç kategoride incelenirler
a- Kimyasal karsinojenler
b- Fiziksel karsinojenler (radyasyon, asbest ve yabancı cisimler)
c- Viral karsinojenler
Kimyasal karsinogenezis
Karsinom gelişimine neden olan kimyasal maddelerin büyük çoğunluğu prokarsinojen olarak
çevreden alınırlar ve etkili olabilmeleri için metabolik aktivasyonları gereklidir. Yalnızca bir kaç
alkilleyici ve asetilleyici ajan direkt karsinojendir.
Prokarsinojenlerin aktivasyonu mikrozomal sitokrom P-450’ye bağımlı monooksijenazlar ile yapılır.
Kimyasal karsinojenlerin karsinojenitelerini saptamak için en sık uygulanan test AMES testidir.
Direkt etkili karsinojenler
Alkalize edici ajanlar: Beta propiolakton, Dimetil sülfat, Diepoksibutan, Anti-kanser ilaçlar (siklofosfamid, klorambusil, nitrozüre ve diğerleri). Sıklıkla lenfoma, lösemi gelişimi izlenir.
Asetilleyici ajanlar: 1-asetil imidazol, Dimetilkarbamil klorid. Bu grup zayıf karsinojendir.
Ağır metaller: Nikel, krom, uranyum. Sıklıkla akciğer ve deri maligniteleri gelişir.
İndirekt etkili karsinojenler (Prokarsinojenler)
Polisiklik aromatik hidrokarbonlar: (Benzantrasen, benzopiren, dibenzantrasen, metilkolantren,
dimetil-benzantrasen) sigara içinde bulunur, akciğer ve mesane karsinomu patogenezinde rol alır.
Bilinen en güçlü karsinojenlerdendirler. Ayrıca ızgara ve tütsülenmiş etlerde de bulunurlar.
Aromatik aminler ve Azo boyaları: Beta-naftilamin ve anilin boyaları, karaciğerde p-450 oksijenaz
sistemi ile aktive edilip sıklıkla mesane değişici epitel hücreli karsinomuna nadiren de hepatoselüler
karsinom ve lösemiye neden olurlar.
Doğal olarak oluşan karsinojenler: Aflatoksin B (Aspergillus flavus tarafından üretilir) hepatoselüler
karsinom etyolojisinde rol alır. Tahıl ve fıstık depolarında ürer, kontamine besinler ile insan tarafından
alınır.
Özellikle HBV nedenli sirozu bulunan kişilerde hepatoselüler karsinom gelişimini sinerjistik olarak
arttırır. Griseofulvin, sikasin ve safrol doğal olarak oluşan kar-sinojenlere diğer örneklerdir.
142
Nitrosamidler ve amidler (işlenmiş et ürünlerinde bulunurlar): Sindirimle alınan nitritlerden
sentezlenir-ler. Sıklıkla mide olmak üzere sindirim sistemi ve beyin tümörlerinin gelişiminde rol
oynadıkları gösterilmiştir.
Radyasyon karsinogenezisi: Radyasyon ultraviyole (UV) ve iyonize olmak üzere iki farklı tipte
incelenir.
a- Güneş kaynaklı ve dalga boyu kısa radyasyon UV radyasyon olup, kısa dalga boyu nedeni ile
sadece deri üzerinde etkilidir; iç organlara etkisi yoktur. UV radyasyon majör deri karsinomları
(skuamöz ve bazal hücreli) ve melanom gelişimine en önemli predis-pozandır.
UV radyasyonun başlangıç etkisi epidermis hücrelerinde yarattığı yüksek oranda serbest oksijen
radikal hasarı nedenli DNA mutasyonlarıdır.
UV radyasyonun en tipik etkisi timin-adenin arası hidrojen bağlarının kopması (G-S arasındaki üç
hidrojen bağına oranla T-A arası iki hidrojen bağının daha kolay kopması) ve timinlerin karşı sıradaki
timinler ile patolojik bağlar kurmalarıdır. Oluşan bu patolojik tablo timin dimerleri (pirimidin dimerleri)
olarak adlandırılırlar.
Bu DNA hasarı DNA onarım enzimleri tarafından fark edilip düzeltilmezler ise kalıcı mutasyonlar
oluşur ve malignite gelişimine direkt olarak yol açar. Özellikle DNA onarım enzimleri defektli kişilerde
bu durumlarda malignite çok daha kolay gelişecektir. Deri maligni-telerinden sadece Merkel hücreli
karsinomlarda UV radyasyonun prekarsinojen etkisi göstrilememiştir.
b- iyonize radyasyon atom bombası ve radyogra-filerden sonra maruz kalınan radyasyondur. Uzun
dalga boyu nedeni ile deride minimal etki oluştururlar; esas hasarı ise iç organlarda oluştururlar.
İnsanda en hızla ü’reyen hücrelerde en fazla etkiyi gösterir (kemik iliği ve gonadlar). Bölünme
yeteneği olmayan hücrelere ise etkisi en azdır (nöronlar, kalp kası ve çizgili kas).
Radyasyon hücreler üzerinde en yüksek etkiyi bölünmenin G2 ve mitoz aşamasında gösterir.
Etkisini serbest oksijen radikalleri üzerinden gerçek-leş-tirdiği için oksijenlenmesi yüksek
dokularda etkisi daha yüksektir. Karsinogenezis radyasyonun kronik bir sonucudur.
143
Çeşitli kanserojenler ve oluşturdukları kanserler
Kanserojen
Kanser
Anilin boyaları
Benzidin
Kadminyum
Radon gazı
Klorpromazin
Dietilsitilbesterol
Berilyum
Benzen
Siklofosfomid
Fenasetin
Vinil klorid
(PVC)
Torotrast
Arsenik
Asbest
Oral kontraseptif
Aflotoksin
Polisiklik
hidrokarbon
(sigara)
Krom
Nikel
Uranyum (radon
gazı)
Nitrit ve
nitrozaminler
Mesane, üreter ve renal pelviste transizyonel hücreli karsinom
Mesane, üreter ve renal pelviste transizyonel hücreli karsinom
Prostat karsinomu
Akciğer karsinomu
Mesane karsinomu
Berrak hücreli vajinal adenokarsinom
Akciğer karsinomu
Lösemi
Mesane, üreter ve renal pelviste transizyonel hücreli karsinom
Mesane, üreter ve renal pelviste transizyonel hücreli karsinom
Karaciğerde anjiosarkom
Karaciğerde anjiosarkom, hepatosellüler karsinom
Karaciğerde anjiosarkom, deride skuamöz hücreli karsinom, akciğer karsinomu
Akciğer karsinomu (sigara ile sinerjistik etkili), mesotelioma, larinks, kolon
Karaciğer adenoma, hepatosellüler karsinom
Hepatosellüler karsinom
Küçük hücreli ve skuamöz akciğer karsinomu, oral kavite, özofagus, larinks, mesane
transizyonel hücreli
karsinom, pankreas karsinomu
Akciğer karsinomu
Akciğer, nasal kanser
Akciğer karsinomu
Mide ve özefagus karsinomu
İyonize radyasyon nedenli en sık gelişen maligniteler lösemilerdir (KLL hariç), ardından sırasıyla
tiroid (çocukluk çağında baş ve boyun ışınlanması sonrası %9 tiroid karsinomu gelişir, en sık papiller
tiroid karsi-nomu gelişir), meme, akciğer ve tükrük bezi kanseri gelir.
Deri, kemik ve özellikle de sinir sistemi ve kalp kası gibi özelleşmiş hücreler iyonize radyasyona ileri
derecede dirençlidirler. Ama unutulmamalıdır ki her hücre iyonize radyasyonun etkisi ile
malignleşebilir.
Radyologlar deri karsinomları ve lösemi için risk altındadır. Uranyum mineralleri sıklıkla akciğer
karsinomu-na neden olur.
Atom bombası etkisi ile sıklıkla gelişen maligniteler AML ve KML’dir.
Radyasyonun kronik komplikasyonları: Atrofi, da-marlanmada azalma, fibrozis, karsinojen etkidir.
Yüksek oranda radyosensitif dokular: Lenfoid, he-matopoetik, germ ve sindirim sistemi mukoza
hücreleridir. Ayrıca hızla üreyen tümör hücreleri radyosensitif-tir.
Kısmen radyosensitif dokular: Fibroblastlar, endo-tel hücreleri, elastik doku, tükrük bezi ve göz.
Yüksek oranda radyorezistan dokular: Nöronlar, kas hücreleri, kemik, kıkırdak, böbrek, karaciğer,
endokrin glandlar. Deri iyonize radyasyona dirençli fakat UV radyasyonun en yoğun etkilediği
144
dokudur.
Viral karsinogenezis: Bugün için HAV, CMV ve HIV virüslerinin maligniteye neden olmadıklarına
inanılmaktadır.
Özellikle HIV virüsünün immün sistem yetersizliği yaratarak pek çok sekonder malignitenin (beyin
lenfoma-sı, kaposi sarkomu, serviks karsinomu gibi) oluşumuna neden olduğu biliniyor; ancak HIV
virüsünün direkt kendisi karsinojen olarak kabul edilmiyor.
Prekanseröz virüslerin sıklıkla DNA virüsü olduğu (kar-sinojenik RNA virüsleri retrovirüs yapısındadır;
bilinen tek kesin örnek HTLV-1’dir; bu virüs CD4(+) T hücreli lösemi/lenfomaya neden olur.
HTLV-2 ise hairy celi lösemi/lenfoma nedenidir. Bugün için prekanseröz olduğu gösterilen virüsler:
HPV, EBV, HBV, HCV, herpes virüs tip 8’dir.
Herpes virüs tip 8, özellikle immün yetersizliği olan kişilerde Kaposi sarkomuna neden olur.
Prekanseröz virüs
Virüs
RNA
HTLV1
HTLV2
DNA
HPV
EBV
HBV,
HCV
Herpes
virüs
tip 8
HIV
Malignite
Erişkinin CD4(+) T hücreli lösemi/lenfoması
Hairy celi lösemi
Skuamöz hücreli karsinom
Burkitt, Hodgkin, Büyük hücreli lenfoma, nazofarenks karsinomu
Hepatosellüler karsinom
Kaposi sarkomu
Beyin lenfoması ??
HPV (human papilloma virüs): insanda sadece skuamöz epitel bazal tabakasında yaşayabilir. 1020 yıl gibi uzun sürede maligniteye dönüşüme neden olabilir. DNA’ya integrasyonunu takiben E1/E2
gibi erken ürünleri ile bazal tabaka hücrelerini üreme yönünde uyarır.
Ardından E6 ve E7 viral proteinlerde aşırı yapım izlenir ki bu proteinler de E7-Rb ve E6-p53
kompleksleri oluşturarak tümör süpresör gen ürünlerinin fonksiyonlarını inhibe edeler.
Bir virüsün bir insan hücresinde yaşayabilmesi için bu hücrenin yaşıyor olması ve tercihen bölünebilir
olması gereklidir.
Epidermisin (çok katlı yassı epitelin) hücre tabakalarından sadece bazal tabaka hücreleri üreyebilirdir
ve HPV’nin enfekte edip içinde yaşadığı hücre bazal tabaka hücreleridir.
Stratum korneumdaki keratin tabaka ise ölü hücrelerden oluşmakta ve virüsün yaşaması için
elverişsiz bir bariyer oluşturmaktadır.
EBV: Herpes virüs ailesindendir. Bilinen 5 malignitede rol oynar:
145
•
Burkitt lenfoma (Afrika tipi)
•
NK hücreli lenfoma
•
immün yetersizliğinde (AİDS, konjenital X’e bağlı immün yetersizlik tabloları ve transplant
hastalarında) B hücreli, diffüz büyük hücreli lenfoma
•
Bazı Hodgkin lenfoma olguları
•
Nazofarengeal karsinoma (güneydoğu Asya’da) ile ilişkilidir.
HBV bir hepatoselüler karsinom nedenidir. HBV kaynaklı hepatoselüler karsinom, doğumdan itibaren
virüsü taşıyanlar, HBV hepatiti zemininde siroz gelişenler ve rejeneratif hiperplazi bulunanlarda
özellikle saptanır.
Siroz zemininde ve sıklıkla multifokaldir. HBx proteini p53’ü bağlayarak fonksiyonunu engeller.
Aflotoksin tablonun gelişimini hızlandırır.
HBV ve HCV siroz zemininde hepatoselüler karsinoma neden olur.
Bütün onkojenik RNA virüsleri retrovirüsdür. insanda karsinom gelişimine neden olduğu kesin bilinen
tek retrovirüs HTLV-1 ‘dir (human T-cell lösemi virüs tip 1)
Virüs seksüel kontakt, kan ürünleri ve anne sütü ile geçer. 20-30 yıllık süreçte %1 olguda CD4(+) T
lenfosit kökenli lösemi gelişir.
Lösemiye ek olarak “tropikal spastik paraplazi” olarak adlandırılan demyelinizan bir hastalığa
neden olduğu bilinmektedir. Japonya ve Karayiplerde endemik-tir.
HTLV-2’nin son yıllarda Hairly lösemi ile birlikteliği gösterilmiştir.
Helikobakter pylorinin kronik atrofik gastrit üzerinden midenin adenokarsinomu için ve mide
mukozasında oluşturduğu lenfoid folikül üzerinden midede düşük grade B hücreli lenfomaya (MALT
lenfoma; insanın en sık izlenen ekstranodal lenfoması) neden olabildiği unutulmamalıdır.
Paraneoplastik sendromlar En sık izlenen paraneoplastik sendrom kaşeksi ve etken TNFa dir.
En sık endokrinopati nedenli paraneoplastik sendrom akciğer kanserinde izlenir.
Paraneoplastik sendrom malignitelerin salgıladıkları hormon ya da hormon benzeri moleküller
sonucu gelişen (invazyon ve metastaz dışı etki) sistemik etkilerini tanımlar.
Multipl myelomda izlenen hiperkalsemi bir paraneoplastik sendrom değildir; çünkü tümör tarafından
salınan bir maddeye cevaben değil, myelomun direkt kemiği eritme etkisi ile oluşur.
146
Klinik tablo
Common (palmar, plantar gibi)
Genital
(ayrıca ağız, perianal, mesane,
akciğer)
Butcher’s (meat handler’s)
immünsüprese transplant
hastalardaki kutaneöz vvartlar
Laringeal papillomlar
Oral papillomatozis (Heck’s
disease)
HPV tipi
1,2,4,7
6,11
16,
18,31,33
16
Klinik seyir
Benign
Kadın servikal displazı ve koilositozların %28’inde
invaziv serviks karsinomlarının %50’den fazlası
Eksternal genital bovvenoid papüllozislerin
%80’inden sorumlu
Buschke-Löwenstein dev kondülomu, sıklıkla habis;
servikal displazi, laringeal tümör
Penis karsinomu, anal karsinom
Endoservikal adenokarsinom
Sıklıkla benign
Sıklıkla habis, güneş ışığı kofaktör
6a, b, c,
d, e
16,18
18, 16
7,10
8
6, 11,
16,30
13
Maligniteye transforme olabilir. Akciğere yayılabilir
Benign
Paraneoplastik sendromlar
Klinik sendrom
En sık neden
Cushing sendromu
En sık → Küçük hücreli akciğer karsinomu
Pankreatik karsinom Nöral tümörler
Uygunsuz ADH
sekresyonu
sendromu
Hiperkalsemi
En sık → Küçük hücreli akciğer karsinomu
intrakraniyal neoplaziler
Trousseau
fenomeni
En sık → Pankreas adenokarsinomu
Sindirim sistemi adenokarsinomları Akciğer
adenokarsinomu
Büyük hücreli akciğer karsinomu
Timoma / timik hiperplazi
Jinekomasti
Myastenia gravis
Pür red celi aplazi
Hipoglisemi
Karsinoid sendrom
Polistemi
En sık → Skuamöz hücreli akciğer karsinomu
Meme kanseri Renal kanseri
Erişkinde → Timoma
Çocukta → Diamond-Blackfan sendromu
En sık → Fibrosarkom
Hepatoselüler karsinom insülinoma
En sık → Küçük hücreli akciğer karsinomu
Bronşial karsinoid Pankreatik karsinoid
Gastrik karsinoid
En sık → Renal karsinom
MSS’deki hemanjioblastomlar
Hepatoselüler karsinom
Neden olan
mekanizma
ACTH ve ACTH
benzeri molekül üretimi
nedenli
ADH veya ANP üretimi
Paratiroid hormon
benzeri peptit, TGF-a,
TNF-a, IL-1 üretilmesi
Müşir üretimi ve
müsinin kana geçmesi
FSH-LH üretimi
Asetilkolin
reseptörlerine karşı oto
antikor
insülin ve insülin
benzeri madde üretimi
Seratonin, bradikinin,
histamin (?) üretilmesi
Eritropoetin üretimi
İnsanda en sık karsinoid tümör apendikste saptanır. Sindirim sistemi karsinoidleri içinde apendiks ve rektum
karsinoidleri iyi prognozlu, mide, ince barsak ve pankreas karsinoidleri ise görece kötü prognozludur.
Sindirim sistemi karsinoidlerinde üretilen serotoninin sistemik dolaşıma girmeden portal ven ile karaciğere
gitmesi; ilk geçiş etkisi ile hızla yıkılmasına neden olur. Bu nedenle sindirim sistemi karsinoidlerinde karsinoid
sendrom gelişimi nadirdir.
147
Rektum karsinoidleri (serotonini direkt sistemik dolaşıma verebilmelerini sağlayan kanlanma özelliği nedeni ile)
ve karaciğer metastazı yapmaları durumunda sindirim sistemi karsinodlerinde karsinoid sendrom gelişebilir.
Kemiklerde yaygın osteoblastik metastaz varlığı hipoglisemiye neden olabilir.
Akciğerin büyük hücreli karsinomları paraneoplastik sendrom olarak FSH ve LH üretebilir.
Hipertrofik osteoartropati
• Uzun kemiklerin distal uçları, metatarsal, meta-kar-pal ve proksimal falankslarda periosteal yeni kemik oluşumu
• Komşu eklemde artrit
• Çomak parmak
Hemen bütün kronik akciğer hastalıkları ve bronkoje-nik karsinomlarda (küçük hücreli hariç) saptanabilir.
Nefrotik sendrom; farklı kanserler, tümör antijenleri ve immün kompleksler sonucunda izlenir.
Myastenia gravisi bulunun kişilerde timusta yüksek oranda timik hiperplazi (2/3 olguda) daha az oranda (1/3
olguda) timoma saptanır.
Myastenia gravise eşlik eden en sık tümör timoma iken, myastenia gravise eşlik eden en sık timus patolojisi ise
timik hiperplazi olmalıdır.
Timoma benign mediastinal bir tümör olduğundan sıklıkla paraneoplastik bulguları ile (ya da rastlantısal) tanı alır.
Özellikle “saf eritrosit aplazisi”nin (eritroid seride to-tal kayıp) erişkinde en sık nedeni timomadır. Çocukluk
çağında saf eritrosit aplazisinin en sık nedeni ise Diamond-Blackfan sendromudur.
Malignitelere bağlı gelişen hiperkoagülabilite durumları üç kategoride incelenir:
a- Venöz trombüs gelişimi: Adenokarsinomlarda üretilen müsinin kan içine girmesi ve trombüs oluşturmasıdır;
tipik klinik tablo migratuar trombofile-bittir ve Trousseau fenomeni adını alır.
En sık Trousseau fenomenine neden olan tümör ise pankreasın adenokarsinomudur.
Akciğer karsinomları içinde Trousseau fenomeni oluşturma özelliği olan ise adenokarsinomlardır.
b- DİK gelişimi: Sıklıkla AML (özellikle AML M3, pro-miyelositik lösemi) ve adenokarsinomlarda izlenir.
c- Non-bakteriyel endokardit: En sık pankreas ade-nokarsinomları nedeni ile gelişir ve en sık aort kapağını
tutur.
Malign tümör hücrelerinin ölüm nedenleri
•
Apopitozis.
•
Yetersiz kan ve besin maddeleri.
•
Konak defansı (immün sistem cevabını tanımlar ve immün sistem içinde tümör hücrelerinin ölümünden en
yüksek oranda etkili hücre NK hücreleridir).
IL-2 (hücresel immün sistemi uyararak), INF y ve TNF-a tümöre karşı gelişen immünitede en önemli mediyatörlerdir.
Tümöre karşı kazanılmış immün cevapta ise NK hücreleri ve CD8(+)T hücreleri en kuvvetli tümörosidal etkiye
148
sahiptir.
Malignitelerde grade ve stage belirlenmesinin iki ana nedeni vardır:
• Tümörün prognozu ve kilinik seyrinin saptanması
• Tümör için en uygun tedavi planını çizebilmek için kullanılır.
Bir kanserin derecesi (grade) tümör hücrelerinin di-feransiyasyonunun derecesi ve tümördeki mitoz sayısını
tanımlar.
Neoplazmın agresifliği ile orantılıdır (tümör hücreleri arasında nükleo-sitoplazmik oranın artması, pleomor-fizm
ve artmış mitoz grade’lemede kullanılır).
Genelde grade 1-4 arasında numaralandırılır.
iyi diferansiye tümörler grade 1 (bol keratin üreten skuamöz
hücreli
karsinomlar gibi);
diferansiyasyon
göstermeyen tümörlerde (anaplastik tümörler) grade 4’dür.
Bir kanserin evresi (stage) primer lezyonun boyutunu, lokal invazyonunu, bölgesel lenf nodlarına metastazının
olup olmamasını ve uzak metastazın bulunup bulunmayışını tanımlar.
Malign tümörlerde stage’in belirtilmesinde en sık kullanılan sistem TNM’dir.
Genel olarak bir kanserde stage, grade’den daha büyük klinik (prognostik) önem taşır.
Sarkomlarda ve beyin tümörlerinde ise grade prognostik açıdan daha önemlidir.
Bu tümörlerde stage genelde aynıdır, bu nedenle prognoz daha çok grade üzerinden belirlenmeye
çalışılır. Beyin tümörlerinde prognoz için en değerli veri tümörün yerleşim yeri ve grade’idir.
Kanserin laboratuvar tanısı
Patolojinin tanı amaçlı kullandığı yöntemler: Eksfoliya-tif sitoloji (smear, balgam gibi), ince iğne
aspirasyon biyopsisi ve rutin doku takibidir.
Bu yöntemler üzerinden hazırlanan prepartlar ile morfolojik tanı konulamaz ise ek yöntemler
uygulanır (örneğin demirin gösterilmesi için Prusya mavisi, amiloi-din gösterilmesi için Kongo gibi).
Tümörün köken aldığı hücrenin saptanması tümörlerin adlandırılmasında en önemli basamaktır.
Genellikle morfolojik olarak kökeni belirlenemeyen tümörlerin kökeninin araştırılması için uygulanan
im-münhistokimyasal marker’lar (özetle) şu şekilde sıralanabilir:
Sitokeratin (keratin), EMA (epitelyal membran antijen): Bir hücrede saptanması o hücrenin
epitelyal kökenli olduğunu gösterir. Bütün karsinomlar ve epitelyal benign tümörlerde pozitiftir.
Vimentin: Mezankimal kökeni gösterir. Bütün sarkomlarda pozitiftir.
Aktin ve desmin: Kas (düz ve çizgili kas) kökeni gösterir. Rabdomyosarkom, leiomyosarkom,
149
rabdomyom ve leiomyomlarda pozitiftir.
NSE (nöron spesifik antijen): Nöral doku kökeni gösterir, küçük hücreli akciğer karsinomu ve nöroblastomlarda saptanır.
• S-100: Yağ, nöral doku kökenini gösterir. Liposar-kom, schvvannomlar ve melanomlarda pozitiftir.
• LCA (lökosit common antijen; CD 45): Tüm lenfositlerde pozitiftir; tüm lenfomalar pozitif boyanır.
• CD15 ve CD30: Hodgkin hastalığında uygun morfolojideki hücrelerde beraberce saptanmaları ReedSternberg hücrelerini gösterir.
• HMB45: Aktive melanositleri gösterir, özellikle me-lanomda pozitiftirler.
• GFAP (glial fibriller asidik protein): Glial dokuda saptanır; özellikle astrositomlar kuvvetli pozitiftir.
• Faktör 8, vVVF ve CD34 vasküler köken için, endo-tel hücrelerini pozitif boyarlar; Kaposi ve anjiosarkomlar pozitiftir.
• PAP, PSA: Normal prostat ve prostat kanserlerini pozitif boyar.
• PLAP (plasental alkalen fosfataz): Seminomda pozitiftir.
• AFP: Hepatoselüler karsinom ve nonseminomatöz testis tümörlerinde (özellikle yolk sac tümöründe)
pozitiftir.
• HCG: Koryokarsinom, mol hidatiform, (trofoblastik hücrelerde) ve non-seminomatöz testis
tümörlerinde pozitiftir.
• Kalsitonin: Medüller tiroid karsinomunda pozitiftir.
• Tiroglobülin: Papiller ve foliküler tiroid karsinomunda pozitiftir.
• CEA: Kolon, pankreas, akciğer, mide ve meme kar-sinomları (hemen bütün adenokarsinomlar)
pozitiftir.
•
Kromogranin, NSE ve sinaptofizin nöroendokrin (karsinoid) tümörlerde saptanır, üç boyadan en
az
ikisinin pozitif olması tanıyı koydurur. Kromogranin nöroendokrin granüllerin majör proteinidir.
Akciğerdeki düşük malignite potansiyeline sahip nöroendokrin tümör "karsinoid tümör" olarak; yüksek
malignite potansiyeline sahip tümör ise "küçük hücreli akciğer karsinomu" olarak adlandırılır.
Bütün karsinoid tümörler ve küçük hücreli akciğer karsinomu kromogranin, sinaptofizin ve NSE pozitiftir.
•
İmmü'nglobülinler: Lenfoma, lösemi ve multipl myelom.
Lenfoid malignitelerde, tartışmalı olgularda, malignite bulgusu olarak tümöral hücrelerde monoklonalitenin
gösterilmesi
gerekir.
B
hücre
kökenli
lenfomalarda
monoklonalitenin
yüzey
immünglobülinlerine bakılarak saptanır (sıklıkla hafif zincir <kappa-lamda> daha az oranda ağır zincir
<G, A, M, D, E> monoklonalitesinin gösterilmesi ile).
150
T hücre kökenli lenfomalarda ise monoklonalite yüzeydeki TCR'ye (T hücre reseptörü) bakılarak gösterilir.
•
Katekolaminler ve metabolitleri feokromasitomada pozitiftir.
En sık tümörler
0-1 yaş arasının en sık malign tümörü
Nöroblastom
0-10 yaş arasının en sık malign tümörü
ALL (akut lenfoblastik lösemi)
10-20 yaş arasının en sık malign tümörü
Kadınların en sık saptanan malign tümörü
Erkeklerin en sık saptanan malign tümörü
En çok insan ölümüne neden olan malign tümör
0-10 yaş arası çocukluk çağının en sık sarkomu
İnsanın tüm yaşlarda en sık sarkomu
Çocukluk çağının en sık selim tümörü
Lenfomalar
Meme karsinomu
Prostat karsinomu
Akciğer karsinomları
Rabdomiyosarkom
Malign fibröz histiyositom
Hemangioma
İnsanın tüm yaşlarda en sık selim tümörü
İnsanda radyasyon tedavisi sonrası en sık izlenen
sarkom
(post radyasyon sarkomu)
İnsanda batının en sık sarkomu
0-10 arasının en sık primer kemik tümörü
15-25 yaş arasının ve tüm yaşların en sık primer kemik
tü
ö üüstünün en sık primer kemik tümörü
40 yaş
Çocukluk çağında kemiğe en sık metastaz yapan
tü
ö
Erişkinde
kemiğe en sık metastaz yapan tümör
Lipom
Malign fibröz histiyositom
10 yaş altının en sık solid tümörü
Çocukta santral sinir sisteminin en sık habis tümörü
Çocukta serebellumun en sık habis tümörü
Erişkinde santral sinir sisteminin en sık malign tümörü
Çocukta en sık izlenen non-Hodgkin lenfoma
Erişkinde en sık izlenen non-Hodgkin lenfoma
Erkek çocukta testisin en sık primer tümörü
Erkekte testisin en sık primer tümörü (üreme çağında)
60 yaş üzerinde testisin en sık primer tümörü
Çocukta testise en sık metastaz yapan tümör
20 yaş altında överin en sık primer tümörleri
20 yaş üstünde överin en sık primer tümörleri
Liposarkom
Ewing sarkomu
Osteosarkom
Kondrosarkom
Nöroblastom
Akciğer karsinomları
Beyin tümörleridir
Astrositomlar (sıklıkla düşük grade, pilositik
t it )
Medülloblastom
Astrositom (glioblastoma multiforme)
Burkit (yada lenfoblastik; sıklıkla T hücreli ALL
ye dönüş- tüğünden lenfoma olarak kabul
dil büyük
) l fhücreli B hücreli non-Hodgkin
Diffüz
lYolk
f sac
Seminom
Lenfoma
ALL (akut lenfoblastik lösemi)
Germ hücreli (özellikle teratom)
Yüzey epiteli kaynaklı özellikle seröz tümörler
151
Bazı tümör 'marker'ları
ct-Fetoprotein
(AFP)
Onkofetal bir antijendir. Hepatosellüler karsinom, germ hücreli tümörler (yolk sac,
embriyonal kar- sinom)
arAntitripsin
(AAT)
p-hCG
Enzimdir. Hepatosellüler karsinom, yolk sac tumor
p2-Mikroglobülin
Hormon. Trofoblastik tümörler (koryokarsinom, seminom, disgerminom, mol
hidatiform)
Protein. Multipl miyelom (iyi prognostik faktör), Bence-Jones protein idrardaki adı
Bombesin
Peptit. Akciğerin küçük hücreli karsinom, nöroblastom
CA15-3
Glikoprotein. Meme karsinomu
CA19-9
Glikoprotein. Pankreas karsinomu (iyi prognoztik faktör), kolon karsinomu
CA125
Glikoprotein. Överin yüzey epiteli kaynaklı tümörleri
CEA
LDH
Onkofetal bir antijendir. Kolorektal, pankreas, meme, akciğerin küçük hücreli
karsinomu
Enzim. Hodgkin, kistik teratom, başta olmak üzere non-spesifik bir tümör marker'ıdır.
NSE
Enzim. Akciğerin küçük hücreli karsinom, nöroblastom
PSA
Glikoprotein. prostat adenokarsinomu
152
BÖLÜM 2
KONU Çevre ve Beslenme Nedenli Hastalıklar İLİĞİ VE SİGARA
Aktif sigara içiciliği ile direkt bağlantılı hastalıklar:
• Maligniteler
• Akciğer karsinomu (özellikle küçük hücreli ve skuamöz hücreli karsinom)
• Sindirim sistemi maligniteleri: Dudak, oral kavite, farinks, larinks, özefagus, mide, pankreas
• Genitoüriner sistem maligniteleri: Mesane değişici epitel hücreli karsinomu, renal hücreli karsinom, uterus,
serviks karsinomu
• Lenfomalar
• KOAH (akut ve kronik bronşit, amfizem)
• Koroner kalp hastalığı: Myokard infarktüsü, konjes-tif kalp yetersizliği
• Sistemik ateroskleroz, aort ve ana dallarında ateroskleroz gelişimi
• Periferik vasküler hastalıklar: Buerger hastalığı
• Serebrovasküler hastalıklar
• Diğerleri: Peptik ülser, Osteoporoz v.s.
Gebelerde sigara kullanımı sonucu gelişme olasılığı artan durumlar: Plasental kan akımındaki azalmaya sekonder; düşük doğum ağırlığı, prematürite, spontan abortus, ölü doğum veya yüksek infant mortalitesi.
Doğum sürecinde karşılaşılma olasılığı artan durumlar: Abruptio plasenta, plasenta previa, membranlarda
prematür rüptür.
Sigara bırakıldıktan sonraki ilk 2 yıl içinde akciğer, larinks karsinomları ve miyokard infarktüsü gelişmemiş ise bu
hastalıkların gelişme riskinin anlamlı ölçüde düştüğü kabul edilir; fakat bu kişilerde riskin toplumla aynı düzeye
inmesi 5-20 yıl alır.
Sigaranın akciğerde neden olduğu skuamöz metapla-zi, displazi, insitu karsinom, kronik bronşit tabloları reversibledir; fakat amfizem bir kez gelişirse irreversible-dir. Amfizemin ilk bulgusu dispnedir; geç (özellikle kronik
bronşite oranla ileri yaşlarda bulgu verir) başlar, ancak başladığında dispne irreversibledir ve progresif olarak
artar.
Sigara içindeki en önemli karsinojen polisiklik aro-matik hidrokarbonlardır. Ayrıca karbonmonoksit ve nitrojen
oksit solunum sistemi hücrelerine direkt tok-sik etkiye sahiptir. Nikotin ise nikotinik reseptörleri uyarır sigara
bağımlılığından sorumludur.
2. EKZOJEN ÖSTROJEN VE ORAL KONTRASEPTİF KULLANIMININ ETKİLERİ
Düzenli östrojen kullanımı sıklıkla postmenapozal dönemde izlenir; böyle bir hastada gelişmesi beklenen
patolojiler:
a- Maligniteler: Endometriyal karsinom, meme karsinomu (siklik projestinlerin kullanımı bu riski arttır-maz),
153
b- Venöz tromboz ve pulmoner emboli (özellikle sentetik östrojenler bu riski artırırken düşük doz doğal östrojenlerin kullanımı bu riski artırmaz). Günümüzde
kullanılan kombine haplarda östrojen miktarı çok azalmıştır. Venöz tromboz riski 45 yaş altı ve sigara
kullanmayanlarda tamamen normale inmiştir; fakat sigara kullananlarda tromboz riski hala yüksektir.
c- Safra kesesinde kolesterol tipi taş gelişimi ve safra kesesi hastalıklarının görülme oranı artar. Safra kesesinde
iki tip taş gelişir: Kolesterol tipi (östrojen kullanımı, yüksek kalorili beslenme, obezite, hızlı kilo kaybı nedenlidir)
ve pigment tipi (hemolitik anemilerde ve iltihap durumlarında gelişen billiru-binden zengin taşlardır). Östrojen
kullananlarda pigment tipi taş gelişimi beklenmez.
Annenin gebeliği süresince dietilstilbesterol kullanımı sonucu doğan kız çocukta sıklıkla adolesan çağda %70
gibi sık bir oranda “vajinal adenozis”, nadiren de vajinal adenozisin predispozan olduğu “berrak hücreli vajinal
adenokarsinom” gelişimi gözlenir.
Oral kontraseptifler, över karsinomu gelişme riskini ve memenin fibrokistik hastalığının maligniteye dönüşüm
oranını azaltırlar.
Ayrıca trisiklikler gibi kombine haplar içlerindeki progesteronun etkisi ile endometriyum karsinomu riskini
azaltırlar.
Doğal östrojenlerin miyokard infarktüsüne karşı koruyucu etkilerine karşı, 35 yaşından büyük sigara içen
bayanlarda miyokard infarktüsü riskini hafifçe artırırlar.
3. NON TERAPÖTİK AJANLAR
Etil alkol
Etil alkolün kan düzeyi 20-30 mg/dL’de intoksikasyon bulguları başlar.
70-100 mg/dL’de ağır intoksikasyon ve 200 mg/dL civarlarında stupor ve 300^00 mg/dL’de fatal koma gelişir.
• Akut alkolizmde gelişmesi beklenen bulgular
Akut olarak yüksek doz alkol alınımında esas etki merkezi sinir sisteminde izlenirse de karaciğerde yağlı değişim
(akut yağlı değişim) ve midede eroziv gastirit tabloya eklenebilir.
Merkezi sinir sistemindeki etkisi, gama aminobütirik asidin nöral ağdaki inhibe edici etkisini ortadan kaldırmasıdır.
Kronik alkoliklerde gelişmesi beklenen patolojiler
a- Karaciğerde yağlı değişim, alkolik hepatit (santral ven çevresinde hepatoselüler nekroz, fibrozis, nöt-rofil
birikimi; Mallory cisimleri) ve uzun süre sonunda alkolik siroz gelişimine neden olabilir.
Konik alkoliklerin sadece %15’inde alkolik siroz gelişir ve başlangıçta mikronodüler, 2-3 yıl sonra ise
makronodüler karakterdedir.
Takiben portal hipertansiyon, özefagus varisleri ve hepatoselüler karsinom gelişimi beklenebilir. Alkolün en
sık steatohepatit nedeni olduğu unutulmamalıdır.
b- Merkezi sinir sisteminde tiamin eksikliğine bağlı VVernicke sendromu, ardından tiamin eksikliği ve alkolün
154
direkt toksisitesi sonucu Korsakoff sendromu oluşur.
Alkol direkt toksisite ile serebral atrofi ve beslenme bozukluğuna bağlı serebellar dejenerasyon gelişimine de
yol açar.
c- Periferik sinirlerde tiamin eksikliğine bağlı demyeli-nizasyon sonucu periferik nöropatiler gelişir.
d- Kalp: Etanol myokard üzerinde direkt hasar oluşturarak dilate kardiyomiyopatiye neden olabilir. Alkolik
kardiyomiyopati olarak da adlandırılır.
e- Akut ve kronik pankreatit gelişimi sık izlenir.
f- Akut ve kronik gastrit sıklıkla izlenir.
g- Ayrıca aspirasyon pnömonisi, kafa travması, rab-domyolizis, kaslarda güçsüzlük ve ağrı, sirozu takiben
testiküler atrofi gelişebilir.
h- Alkol ile ilişkili maligniteler: Ağız, farenks, larenks, özefagus, mide ve meme karsinomları.
Karaciğerde retinolün yıkımı arttığı için, hastalarda vitamin A eksikliği bulunur ki bu da karsinom gelişimine
neden olur.
Metanol
insan vücudunda formaldehit ve formik aside metabolize edilir, bunun sonucu metabolik asidoz gelişir.
Klinikte baş dönmesi, bulantı, kusma izlenir.
Ayrıca metanolün direkt etkisi ile retinal ganglion hücrelerinde dejenerasyon (doza bağlı görme bulanıklığı ve
körlük) ve selektif bilateral putamen nekrozuna neden olur.
Ayrıca doza bağlı olarak solunum depresyonu gelişebilir. Hastada ölüm nedeni olabilir.
Etilen glikol
insan vücudunda aldehitlere metabolize edilir, çok miktarda glikolat, oksalat, ve laktat oluşur. Böbrek tu-bülleri
kalsiyum oksalat kristalleri ile tıkanarak, obstrük-tif nefropati tablosu gelişir, bunun tipik sonucu akut böbrek
yetmezliğidir. Hastada ölüm nedeni olabilir.
Akut metanol ve etilen glikol zehirlenmesi, hastaya etanol verilerek (toksik metabolitlerin oluşumunu yavaşlatır;
dolayısıyla toksik seviyelere çıkmadan atılmalarını kolaylaştırır) tedavi edilebilir.
155
Meslek hastalıklarına yol açan maddeler
Organ
Etki
Kardiyovasküler
Kalp hastalığı
sistem
Solunum sistemi
Nazal kanser
Akciğer
kanseri Aşırı
duyarlılık
Fibrozis
Sinir sistemi
Periferik
nöropati Ataksik
yürüme MSS
depresyonu
Katarakt
Üriner sistem
Toksisite
Mesane
kanseri
Üreme sistemi
Erkek infertilite
Kadın infertilite
Teratojenez
Hemapoetik
sistem
Sindirim sistemi
Toksik madde
Karbon monoksit, kurşun, çözücüler, kobalt,
kadmiyum
izopropil alkol, odun dumanı
Radon, asbest, silika, nikel, arsenik, krom,
mustard gazı
Berilyum, izosiyanat
Silika, asbest, kobalt
Çözücüler, akrilamid, metil klorid, civa,
kurşun, arsenik, DDT Klordane, toluen,
akrilamid, civa Alkol, keton, aldehid,
çözücüler UV radyasyon
Civa, kurşun, glikol eterleri, çözücüler
Naftilaminler, aminobifenil, benzidin, oto lastik
ürünleri
Kurşun
Kadmium, kurşun
Civa, Polikloriniz bifeniller
Lösemi
Benzen, radon, uranyum
Karaciğer anjiosarkomu
Vinil klorid (ya da polivinil klorid, PVC)
Toksik ve karsinojenik metaller
Metal
Hastalık
Kurşun
Renal toksisite, anemi, periferik
nöropati, in-somnia, güçsüzlük
Asbest
Benzen
Civa
Arsenik
Berilyum
Akciğer, mezoteliyoma, larenks,
sindirim sistemi maligniteleri
(özefagus, mide, kolon)
Lösemi/lenfoma; Hodgkin
Renal toksisite, kas tremoru, demans,
serebral felç, mental retardasyon
Deri, akciğer ve karaciğerde
hemanjiosarkom
Akut akciğer irtanı, kronik akciğer
aşırı duyarlılığı, granülomlar,
akciğer karsinomu
Akciğer fibrozisi, astım
Kobalt ve
tungsten
Etilen oksit
Lösemi
Kadmiyum
Renal toksisite, prostat kanseri
Kromidyum
Akciğer ve nazal kavite kanseri
Nikel
Akciğer ve nazal kavite kanseri
156
Meslek
Batarya ya da cephane üretimi,
dökümhane, sprey boya kullananlar,
radyatör onarımı
Isıya dirençli malzeme üretimi
Yağ, boya, çözücü sanayisi
Klorin-alkali endüstrüsi
Maden, maden arıtma, yağ rafineri
çalışanları, çiftçiler
Berilyum rafinerileri, uzay eşyası üretimi,
seramik
Alet yapımı, öğütücü, elmas işçileri
Sebze-meyveleri olgunlaştırmada,
sterilizasyon, teksitil sanayi
Batarya yapımı, maden arama, kaynakçı,
lehimci
Pigment işçileri, maden arama, çelik
işçisi
Maden arama, çelik işçisi
Solunum yolu İle alınan toksinlerin etkileri
Etken
Karbon monoksit
Temizleme malzemeleri
Beyazlatıcılar (sodyum hipoklorid)
Yakıcılar (asidik ve bazik)
Kloroform, karbon tetraklorid
Siyan id
Etilen glikol
İnsektisitler
Chlorinated hidrokarbon; (DDT gibi)
Organofosfatlar
Yüksek doz civa buharı
Düşük doz uzun süre karşılaşma
Mantarlar
Amantia muscaria
Amantia phalloides
Petrol ürünleri (benzen, kerosene,
gasoline)
Patolojik etki
Hemoglobine irreversibl bağlanması sonucu sistemik hipoksi
Lokal iritan, nadiren skar
Lokal erozyon, skar
MSS’de depresyon, karaciğerde nekroz
Sitokrom oksidaz aktivitesini bloke eder, hipoksi ile hızla ölüm
MSS’de depresyon, metabolik asidoz, akut tubüler nekroz
MSS’de uyarıcı, uzun süre yağ dokuda depolanırın
Asetil kolinesteraz inhibisyonu (kas güçsüzlüğü, kardiyak
aritmi, solunum depresyonu)
Pnömoni
intention tremor, hafızada kayıp, gingivit, deri döküntüleri,
nefrotik send.
Parasempatomimetik semptomlar, bradikardi ve hipotansiyon
gibi
Gastrointestinal semptomlar, şok, konvülsiyonlar, koma
Solunum depresyonu, gastrointestinal inflamasyon, ağır
pnömoni
Kurşun: Kurşun insan vücuduna sıklıkla iki yoldan girer; kurşundan zengin boyaların yenilmesi ile (sindirim
sisteminden) veya otomobil egzozlarından çıkan kurşunun alımımı ile(solunum yolundan).
Absorbe edilen kurşunun %85’i kemik ve gelişmekte olan dişlerde birikir, %10 kadarı kanda ve geri kalanı
yumuşak dokuda birikir. Kemikte biriken kurşunun net patolojik etkisi yoktur.
Kan ve yumuşak dokulardaki kurşunun patolojik etkileri:
a- Özellikle enzim yapısındaki proteinlerin sû’lfhidril grublarına bağlanarak bunları denatü’re ederler (diğer
etkileri Ca++ sinyal iletimi ve Ca++ pompasını ve 1,25-dihidroksi vitamin D metabolizmasını bozmasıdır). Etkisini
tipik olarak hem sentezinin yapıldığı eritrosit prekürsörlerinde gösterir. Periferik kanda koproporfirin molekülü ile
demirin birleşmesini sağlayan (hem oluşumunu sağlayan) enzimlerin (aminolevulinik asit dehidretaz) yapısını
bozarak, hipokrom mikrositier anemiye neden olur. Etkilenen eritrositlerin sitoplazmasında bazofilik grandiler
görülür, bu tipik ve tanısal açıdan önemli bir bulgudur.
b- Beyin hasarı özellikle çocuklarda ve infantlarda oluşur (kan-beyin bariyerinin yetersiz gelişimi nedeniyle).
Serebral ve serebellar beyaz maddede global demyelinizasyon (çocukta epilepsi ve koma ile fa-tal seyredebilir),
perivasküler ödem ve hemoraji izlenir.
Erişkinlerde baş ağrısı, baş dönmesi, hafıza kaybı ve sinir ileti hızında azalma gelişir.
c- Periferik sinirlerde tipik tutulum bilek ve parmakların ekstasör kaslarını inerve eden sinirlerdir ve
demyelinizasyon ile karakterizedir.
El ve ayakta bilek ve parmaklarda düşük görünüm gelişebilir.
d- Böbrekte tubulointerstisyel nefrit (proksimal tu-bülleri etkiler) oluşturur ve Fanconi sendromuna (renal tubüler
asidoz) neden olabilir. Proksimal tu-bül epitel hücrelerinde izlenen eozinofilik intranük-leer inklüzyonlar; kurşun
zehirlenmesinde karakteristiktir.
e- Sindirim sisteminde kolik ağrı ve anoreksi izlenir, görülebilen tek bulgu dişgingiva sınırında oluşan kurşun
çizgisidir. Bu bulgunun saptanması tanıya yardımcıdır.
f- Çocukta kurşun zehirlenmesinin tanısında kullanılan bir diğer tanı yöntemi uzun kemik epifizinde artmış
radyodens depolanırının saptanmasıdır.
Erişkinlerde kurşun zehirlenmesi düşünülüyor ise ilk olarak periferik yaymada eritrositlerde bazofilik kırıntılar
araştırılır; kesin tanı ise kan kurşun düzeyi ile konulur. Kanda 30 fig/dL’nin üstünde bulunuşu patolojiktir.
Marihuana (esrar): Solunum yolu ile alınır. Solunum epiteli üzerine irritasyon, sigara ile birlikte kullanıldığından
bronkojenik karsinom, erkekte fertilite azalması, gebelikte kullanılırsa çocukta düşük doğum ağırlığı, artmış
lösemi sıklığı saptanır.
157
Ayrıca hücresel ve humoral immüniteyi baskılar. Kronik kullanıcılarda beklenen üç tipik tablo; kronik
bronşit, kanser gelişimi ve amotivasyon sendromudur.
Marihuana, kanser kemoterapisinde
sağlanamazsa denenebilir.
oluşan
bulantının
tedavisinde
diğer
ilaçlarla
başarı
Kokain ve “crack”: MSS uyaranıdırlar, postsinaptik reseptör alanında nörotransmitterlerin seviyesini
artıracak şekilde geri emilimlerini bloke ederler. Ayrıca dopamin ve noradrenalin sentezini artırır.
Kokain kullananlarda gelişen komplikasyonlar:
a- Mood yükselmesi, öfori, takiben irritabilite, anksi-yete, depresyon ve intihara meyil.
b- Akut kokain toksisitesi sempatomimetik ve dopa-minerjik etki sonucudur, Taşikardi, hipertansiyon,
aritmiler, hipertermi ve psikoz gelişimi izlenir. Ağır olgularda epilepsi, beyin kökünde depresyon ve
kardiyovasküler kollaps tabloya eklenir.
c- Hipertansiyona bağlı serebral hemorajiler ve dis-sekan aort anevrizması gelişimi.
d- Nazal ülserasyonlar ve septal perforasyon (septal perforasyon yapabilen diğer hastalılar:
VVegener granülomatozisi, Sjögren sendromu ve sifilis, lepra gibi enfeksiyöz hastalıklar)
e- Koroner arter hastalığı, taşikardi ve koroner va-zokonstriksiyon sonucu miyokard infarktüsü
gelişebilir
f- Nadiren hipersensitivite reaksiyonu ve mikrovas-küler vazokonstrüksiyon sonucu kardiyomiyopati
oluşabilir.
g- Myokard infarktüsü, koma ve beyin kanamasından ani ölüm gelişebilir.
h- Gebelerce kullanılırsa plasental ablasyo, prematür doğum, fetal gelişme geriliği ve ölü doğuma
neden olabilir.
Eroin: Vücutta geniş olarak bulunan (çoğu MSS’de) opioid reseptörlerini etkiler. Sonuçta doza bağlı
olarak iyilik hissi ve sedasyon yaratır. Çok yüksek oranlarda bağımlılığa neden olur.
Eroin yüksek oranda yabancı cisim içerdiği ve intra-venöz kullanıldığı için sıklıkla akciğerde, ama
uzun süre kullanılırsa bütün vücutta yaygın yabancı cisim gra-nülomları oluşumuna neden olur (bütün
vücutta yaygın gramülom yapabilen hastalıklar: tüberküloz, sar-koidoz, berilyozis ve eroindir).
Eroin kullananlarda gelişen komplikasyonlar:
a- Fiziksel bağımlılık
b- Pulmoner komplikasyonlar, aşırı duyarlılık reaksiyonları, ARDS gelişimi, ödem, enjeksiyon
alanından kaynaklanan enfeksiyon ve pulmoner embo-lizm, yabancı cisim granülomları.
c- Kan yolu ile geçen enfeksiyonlar: HBV, HCV, AİDS dışında triküspit kapakta vejetatif endokardit,
deri abseleri, sellülit, injeksiyon alanındaki ülserlerde açık yara oluşumu.
d- Kronik deri enfeksiyonlarına sekonder amiloidoz gelişimi
e- Sürekli intravenöz antijen verilmesi nedeni ile kanda antijen-antikor komplekslerinin oluşumu ve
böbrekte fokal segmental glomerüloskleroz gelişimi.
f- Diğer komplikasyonlar: Tetanus, periferik nöropa-ti, miyopati, osteomyelit, ve akut vaskülittir.
Ölüm sıklıkla solunum ve kardiyak arrestten veya pulmoner ödem sonucu gelişir.
4. FİZİKSEL HASARLAR
Yanıklar: Vücudun etkilenme yüzdesi (en önemli prognostik gösterge), yanığın derinliği ve sekonder
enfeksiyonlar prognozda önemlidir.
Yanık nedenli sistemik tablolar şöyle sıralanabilir, yanık sonrası öncelikle nörojenik şok, takiben sıvı,
elektrolit ve protein kaybı sonucu hipovolemik şok (yanık alanı %20’yi geçerse) gelişir. Zemin
enfeksiyon için çok uygun olduğundan (sıklıkla psödomonas aerugi-nosa) septik şok ve beraberinde
böbrek yetmezliği ya da ARDS gelişebilir.
158
Isı şokları (güneş çarpması), vücuttaki ısı dağılımının bozulması nedeniyle oluşan, hipovolemi,
hipotansiyon, senkop ve koma gelişebilen tabloyu tanımlar. Sıklıkla iki durumda gelişir, febril hastalar ve
uzun süre ısıya (genellikle %40) maruz kalmış dehidrate hastalar. Etkilenen kişilerde deri kuru ve
sıcaktır. Hastalarda generalize vazodilatasyon, kan volümünde azalma, hücrelerde hipoksi, yaşamı
tehdit eden hiperkalemi gelişimi izlenebilir. Beraberinde kas yıkımı, myoglobi-nüri ve akut tubüler
nekroz gelişebilir.
Donma: Soğuk ile dolaşım yavaşlar ve vücudun peri-ferinde sıklıkla ayaklarda iskemi gelişir. Zaman
içinde metabolizma yavaşlar ve ölüm oluşur.
Hava ve gaz embolisi: Skuba ile dalma, mekanik pozitif basınçlı ventilasyon desteği, hiperbarik
oksijen tedavisi ve nadiren dekompresyon (caisson) hastalığında izlenir. İntraalveolar gaz basıncında
anormal artış, al-veol duvarlarında rüptür, hava ya da gazın interstis-yum ve damarlara girmesi ile
karakterizedir. Pulmoner mediastinal ve subkutanöz amfizem gelişir. Beraberinde dolaşıma giren gaz,
obstrüksiyon embolisine neden olarak MI veya serebral infarktlara yol açar.
Dekompresyon (caisson) hastalığı: Derin deniz dalgıçları gibi yüksek atmosferik basınç altında
uzun süre çalışanlarda izlenir. Bu çalışma esnasında giderek daha çok helyum ya da azot dokularda
çözünür, eğer basınç aniden düşerse bu gazlar kandaki çözünürlükleri oksijen gibi olmadığından
hızla gaz formuna dönerler ve vücutta çok sayıda emboli oluşumuna neden olurlar.
Elektrik kazaları: insan vücudunda bütün dokular elektriği iletir, fakat dokudaki su oranı arttıkça
dokunun elektriğe geçirgenliği artar. Elektriğin yüksek dirençli bir organdan geçişi zordur ve geçişi
esnasında dirençle orantılı olarak ısı oluşturur.
Kuru deri elektriğe özellikle dirençlidir (derinin en üst tabakasını oluşturan ölü hücre tabakasında su
içeriği son derece düşüktür), fakat ıslak derinin direnci ileri derecede düşer.
Kuru deride elektrik sadece yüzeyel yanıklar oluştururken (vücuda giren elektrik az olduğundan iç
organ hasarı oluşturmaz), ıslak deride ve mukozalarda yüzeyde hiçbir bulgu vermeden (bir yanık
oluşmaksızın; ancak iç organlara yüksek oranda elektrik geçirerek) sıklıkla ventriküler fibrilasyon,
kalp bloğu veya solunum paralizisi ile ölüme neden olabilir.
İyonize radyasyon: Dalga boyu uzun olduğundan deri üzerine hemen hiç etki oluşturmadan direk iç
organlar üzerine etkilidir.
Hücrelerde serbest oksijen radikalleri ile ölüm ya da mitotik inhibisyon (reprodüktif ölüm) görülebilir.
Hücrelerde radyasyon nedenli hasar şunlara bağlıdır:
Radyasyonun farklı dokular üzerindeki etkileri:
1- Radyosensitivite: Üreme ve çoğalma potansiyeli yüksek hücrelerde etki daha yüksektir. Normal ve
tümöral hücreler arasında farklı olduğu gibi vücuttaki farklı doku hücreleri arasında da fark vardır.
2- Hücrenin, hücre siklusunun G2 ve mitoz aşamasında olması duyarlılığını arttırır.
159
3- Hücrenin DNA onarım genlerinde bozukluk varsa Kseroderma pigmentozum ve karsinom
hücreleri gibi hücrenin radyasyon hasarını onarma şansı çok azalır.
4- Dokunun vaskülarizasyon ve oksijenizasyonu: Oksi-jenizasyon radyasyonun etkisini artırır. Bu
nedenle tümör radyoterapisinde tümörün ortasındaki az oksijenlenen bölge, tedaviden en az etkilenir.
Radyasyonun akut hasarı DNA üzerinedir. Radyasyonun uzun vadede komplikasyonları ise atrofi
(deri, kemik iliği), damarlarda daralma, fibrozis ve teratojen, karsinojen etkidir.
Ayrıca gözde katarakt gelişimi; medulla spinaliste transvers myelit ve anne karnındaki çocukta
konjenital malformasyonlara neden olur.
İyonize radyasyona bağlı en sık gelişen maligniteler: Lösemi (özellikle akut lösemiler, KLL
gelişmez), (atom bombası, radyologlar, ankilozan spondilitte radyoterapi uygulananlar), tiroid (timik
radyasyon, atom bombası), meme ca (atom bombası, lokal radyasyon, tanı ve tedavi amaçlı),
karaciğerde anjiosarkom (Tho-rium diokside), beyin tümörleri, akciğer (uranyum madeni işçileri), deri
(radyologlar, floroskopi yapanlar), osteosarkom en sık izlenen malignitelerdir.
Ultraviyole (UV) radyasyon: Dalga boyu küçük olduğu için etki hemen daima deri üzerinedir, iç
organlar üzerinde etki görülmez. Deri malignitelerinde (bazal hücreli, skuamöz hücreli, malign
melanom) en önemli etiyolojik ajan UV radyasyon (güneş ışığı) dur.
Organ
Kemik iliği
Deri
Akut etki
Atrofil (pansitopeni)
Eritem, ödem
Kalp
-
Akciğer
Böbrek
Mesane
Beyin
Testis
Över
Tiroid
Ödem, endotel ve
epitel hücre ölümü
Ödem, mukozada
ülser
Veno-oklüziv
hastalık
Vazodilatasyon
Mukozal erezyon
Ödem, nekroz
Nekroz
Foliküler atrezi
-
Kortikal atrofi, interstisyel fibrozis
Submukozal fibrozis, kanser
Beyaz maddede nekroz, gliozis, kanser
Tubüler atrofi (sterilite), fibrozis
Stromal fibrozis (sterilite)
Hipotiroidi, papiller ca
Meme
-
Fibrozis, kanser
Timus, lenf
nodu
Atrofi
Lenfoma, fibrozis
Gastrointestinal
Karaciğer
Geç komplikasyon
Hipoplazi, lösemi
Epidermiste atrofi, dispigmentasyon, dermişte
fibrozis, radyodermit, kanser
interstisyel fibrozis, konstriktif perikardit
interstisyel ve intraalveolar fibrozis ve kanser
Ülser, fibrozis, striktür, adezyon, kanser
Siroz, karaciğer tümörleri
5. PNÖMOKONYOZ
inhale edilen inorganik mineral tozlarının neden olduğu non-neoplastik, inflamasyon ve fibrozis ile giden bir
akciğer hastalığıdır. Uzun süreli tedavisiz olgularda restriktif akciğer hastalığı gelişimi izlenir.
Hastaların akciğerlerinde gelişen patoloji inhale edilen tozun miktarına, partikü’llerin boyut (1-5 mm çaplı olanlar
160
terminal hava yollarına ulaşabilirler, en tehlikeli durum) ve şekline, eriyebilirliğine, ek irritan bulunup
bulunmamasına göre değişir.
Akciğer alveollerine aspirasyon ile ulaşan inorganik tozlara karşı gelişen defansta ön planda rol alan hücreler
alveoler makrofajlardır.
• Antrakozis: Akciğerde karbon tozlarının birikimini tanımlar. Büyük şehirlerde yaşayanlar ve sigara
kullanıcıları risk altındadır.
Sadece karbon tozları içeren antrakozis birikimi, klinik açıdan sıklıkla asemptomatiktir.
• Kömür işçisi pnömokonyozu: Siyah akciğer hastalığı olarak da bilinir. Kömür tozu karbon ve silikatanelerini
beraber içerir.
3 farklı klinik tabloya ayrılır:
a- Asemptomatik antrakozis: pigment birikimi belirli bir hücresel reaksiyon ve klinik bulgu oluşturmadan
gerçekleşir
b- Basit kömür işçisi pnömokonyozu: pulmoner disfonksiyon oluşturmayan, makrofaj birikimi ile karakterize,
1-3 cm çaplı nodüllerle gider, klinik bulgu vermez.
c- ileri olgularda ise tablo progresif masif fibrozise (akciğer fonksiyonunu bozan yoğun fibrozis gelişimi, 2-10
cm çaplı nodüller izlenir. Rekstriktif akciğer hastalığı) kadar değişir. Klinik, pulmoner disfonksiyon, pulmoner
hipertansiyon ve kor pulmo-nale ile sonuçlanır.
Basit pnömokonyozda, akciğerde kömür ya da toz içeren alveoler makrofajlar tarafından oluşturulan
ve çevresinde hafif fibrozis izlenen nodüller (kömür nodül-leri) bulunur. Asemptomatik basit kömür
işçisi pnömo-konyozunda nodüller 1-2 mm iken komplike olgularda 1-10 cm çaplı nodüller gelişir.
Kömür tozları alveoler makrofajlar ile daima bölgesel lenf nodlarına taşınır.
Özellikle akciğerin üst loblarını ya da alt lobun üst segmentlerini tutar. Bu tabloya sıklıkla
sentrilobüler amfizem eşlik eder.
Kaplan sendromu: Romatoid artriti ve pnömokonyo-zu beraber bulunan olgularda akciğerde hızlı
gelişen yaygın nodüler lezyonların bulunuşunu tanımlar.
Pnömokonkonyozların akciğer karsinomu için predis-pozan bir özelliği yoktur.
Tüberkülozun bu bireylerde görülme olasılığı artmıştır.
Kronik bronşit ve amfizem olasılığı da (sigaradan bağımsız) daima artar.
Silikozis:
Taş, toprak ve camda bulunan, silika kristallerinin in-halasyonu ile gelişen bir tablodur.
Silikozis dünyada en sık rastlanan meslek hastalığıdır.
Akciğerin sıklıkla üst zonlarını tutar. Slikozisde, kömür/toz pnömokonyozunda izlenen tabloya ters
olarak erken lezyonları çok fibrotik (sert kollajenöz skar-lar) ve az sellülerdir (silika partikülleri
makrofajlardan fibroblastik büyüme faktörü salınımını uyarır).
Kaplan sendromuna neden olabilir. Pulmoner fonksiyon geç dönemde bozulur.
Lenf nodunda da fibrozis izlenebilir ve nadiren yumurta kabuğu tipinde (eggshell) kalsifikasyon
oluşumu izlenir. Silika kristalleri polarize ışıkta çift kırıcılık gösterirler.
Bu hastalarda tüberküloza karşı belirgin ölçüde artmış duyarlılık vardır; fakat silikozis karsinom
için predispozan değildir.
161
Asbestozis:
Genelde meslek hastalığı olarak değil, yaşanılan ortamda bulunulması sonrası hastalık oluşturur.
Uzun yıllar asbest soluyan kişilerde en sık izlenen patoloji lokalize plevral plaklardır (sıklıkla
pariyatal plevranın anterior ve posterolateral yüzlerinde izlenir).
Gelişmesi beklenen maligniteler ise :
a- Akciğer karsinomu (asbeste maruz kalan kişiler sigara kullanıyorsa her ikisi sinerjik olarak kansere
yol açar). Asbestin en sık neden olduğu maligni-tedir.
b- Laringeal ve belki de diğer ekstranodal neoplazm-lar (kolon ca gibi).
Asbestin neden olduğu diğer tablolar: Parankimal interstisyel fibrozis (asbestozis), plevral efüzyon (kanlı
olabilir), nadiren diffüz plevral fibrozis.
Asbestozda, sigaranın aksine, kişi asbestten uzaklaştığında karsinom gelişme riskinde azalma
izlenmez. Asbest ile kazanılan risk hayat boyu sabit kalır.
Asbest nedenli fibrozis respiratuvar bronşiyol ve alveo-ler duktuslar çevresinde başlar ve alveollere
doğru genişler. Zamanla bal peteği akciğeri görünümü ve kor pulmonale gelişebilir.
Pnömokonyoz ve silikozis’in aksine asbestozis akciğerde öncelikle alt lobları etkiler.
Berilyozis:
Elektronik ve uzay eşyası üretilen merkezlerde çalışanlar risk altındadır.
Akciğerde irritasyona bağlı akut pnömoni oluşturur.
Uzun süre düşük doz berilyuma maruz kalma sonucunda (hücresel immünite uyarılır) pulmoner ve
siste-mik granülomatöz lezyonlar oluşur ki, bunlar sarko-idozda görülen çıplak granülomlara ileri
derecede benzerdir.
Pulmoner granülomlar progresif fibrozis gösterirler ve düzensiz ince dansite artışı olarak radyografide
görülürler. Akciğer fonksiyonlarında kayıp nispeten azdır. %50 hiler LAP ile bir aradadır.
Kronik tablolarda hastalarda dispne, öksürük, kilo kaybı ve artralji gözlenir. Yüksek doz berilyuma
maruz kalanlarda akciğer karsinomu gelişme riski 2-3 kat artar.
162
Tip
Silikozis
Patolojik özellikler
Üst lobları tutar,
Yumurta kabuğu tipinde kalsifikasyon
Kömür işçisi
pnömokonyozu
Progresif masif
fibrozis
Üst loblarda küçük nodüller,
Amfizem
2-10 cm çaplı nodüller
Kaplan sendromu
Pulmoner nodüller ve romatoid artrit
Asbestozis;
Asbeste maruz
kalma
Beriliyozis
ince granüler radyoloji
Plevral plaklar
Aşırı duyarlılık reaksiyonu
Granülomlar
ince granüler radyoloji
Uzun süreli sonuçları
Tüberküloz riski
artmıştır Malignite
riskinde artış
yoktur
Malignite riskinde artış yoktur
Tüberküloz riski
artmıştır Malignite
riskinde artış
yoktur
Silikozis ve kömür işçisi
pnömokonyozunda izlenebilir.
Tüberkülozdan ayrılmalıdır
Mezoteyoma, akciğer, larinks ve
kolon karsi-nomu
Artmış akciğer karsinomu
Diğer meslek hastalıkları:
Demir oksit -» Siderozis, Baryum süfat -» Baritozis, kalay oksit -* Stannozis
Aşırıduyarlılık
pnömonisi
Saman mantarları
(küf)
Bagasse
Kuş dışkısı
Organik tozlar
Pamuk,
keten,
kenevir
Kırmızı sedir
tozu
Kimyasal
dumanlar
Nitroz oksit, sülfür
dioksit, amonyak,
benzen, insektisitler
Çiftçi akciğeri
Bagassozis
Kuş besleyenlerin akciğeri
Çiftçiler
Duvar kaplaması imal edenler ve
kağıt
Kuş besleyenler
Bisinozis
Astım
Tekstil imalatı
Ağaç işçileri, marangozlar
Bronşit, astım, pulmoner ödem,
ARDS, mukozal hasar
Mesleki ya da kazara maruz
kalma
6. BESLENME BOZUKLUKLARI
Kvvashiorkor:
Diyette uygun kalori alınımının bulunup, gerekli proteinin olmamasıdır. Çocuklarda haftalar içinde
hızla gelişir ve tipik olarak periferal ödem ile karakteri-zedir.
Ayrıca apati, subkutanöz yağda kayıp, ay dede yüzü ve büyük yağlı karaciğer izlenir.
Hiperpigmentasyon ve depigmentasyon alanları oluşumuna yol açan derma-tozlar, deri döküntüleri,
ishal, immün yetmezlik ve saçlarda depigmente bantlar izlenebilir. Serum albümini 2.8 gr/dL nin
altındadır. Prognoz kötüdür.
Marasmus:
Diyette yeterli proteinin olup, kalorinin olmamasıdır. Aylar içinde (yavaş) gelişir ve büyüme, gelişme
geriliği ile karakterizedir. Ayrıca subkutanöz yağ dokusunda kayıp, kaslarda atrofi ve kuru yüz izlenir.
Serum albümini normaldir ya da hafifçe azalmıştır. Prognoz alttaki nedene bağlı olarak değişkendir.
163
Büyüme geriliği marasmusta çok daha belirgindir, periferal ödem ise kvvashiorkorda tipik olarak
saptanır. Kaslarda atrofi ve vücut yağında anlamlı kayıp ise marasmusun tipik bulgusudur.
Marasmus ve Kvvashiorkorun
•
Bulgu
Marasmus
Kwashiorkor
Klinik tablo
Kronik hastalık
Gelişim süreci
Klinik özellikler
Aylar içinde (uzun)
Kilo kaybı hikayesi
Kas kitlesinde erime
Subkutan yağ doku yok
Akut, katabolik
hastalık
Haftalar içinde (hızlı)
Normal yağ ve kas
Ödem
Kolay kopan saçlar
Laboratuvar veriler
Normal ya da hafifçe azalmış serum albumini
Prognoz
Karaciğer
ince barsakta
Değişken (nedene bağlı)
Normal
Nadiren epitel turnoveri azalmış
Kemik iliği
Beyin
Hiposelû’ler
Serebral atrofi
Serum albumini 2.8
gr/dL’nin altında
Kötü
Büyük, yağlanmış
Epitelde turnoven
azalmış
Hiposellüler
Serebral atrofi
Anoreksia nervoza: Psikotik bir tablodur, hastaların hemen hepsi kadındır (sıklıkla 15-25 yaş
arası),ağır kilo kaybı ile karakterizedir. Hasta hastalığınısaklamaya çalışır. Genellikle tanı annenin
amenore-yi fark etmesi ile konulur.
Amenore ve diğer hormonal bozukluklar (tiroid hormonunda azalma gibi), soğuk intoksikasyonu,
bradikardi, kabızlık, saç (soluk ve ince olup kıllan-mada artış vardır) ve deri (kuru ve pullu
görünümde) değişiklikleri tabloya eklenir. Majör komplikas-yon hipokalemi sonucu gelişen aritmiler ve
ani ölümdür.
•
Blumia: Sıklıkla kozmetik kaygıları yüksek kadınlarda izlenen, düşük oranda erkeklerde
görülebilennörotik bir hastalıktır. Bulimia aşırı yemek yemeatakları ve bunu takiben kasıtlı ağır kusma
nöbetleri ile karakterizedir.
Elektrolit bozukluğu (özellikle hipokalemi), mide içeriğinin aspirasyonu ve özefageal ve mide kardia
rüptürü gelişebilir.
Şişmanlık: Obesite nedeniyle ortaya çıkan patolojik durumlar:
a- İnsüline direnç gelişimi, Diabetes mellitus (tip 2);
b- Hipertansiyon
c- Myokard infarktüsü
d- Atheroskleroz
e- Kolesterol tipi safra taşları
f- Hipoventilasyon sendromu, pickvvickian sendromu
g- Primer osteoartrit
164
h- Endometrium ve meme karsinomu gelişimi
Şişmanlığa neden olan hastalıklar (sekonder şişmanlık): Hipotalamik hastalıklar (Froehlich
sendromu,
Lavvrence-Moon-Biedl
sendromu,
Prader-VVİlli
sendromu,
Kraniofarenjioma),
Hipotiroidizm, Cushing sendromu, Polikistik över sendromu.
Diyet ve karsinom: Üç yaklaşım vardır:
1- Potansiyeli olan ekzojen karsinojenleri içermesi.
2- Diyetteki elemanlardan endojen karsinojenlerin sentezlenmesi (hayvansal yağlardan zengin
beslenme sonrası kolon ve meme ca olasılığının artması)
3- Kansere karşı koruyucu faktörlerin yokluğu. Uygun lif içeriği, vitamin A (beta karotenler), vitamin
C, vitamin E ve selenyum gibi.
Şişman kişilerde görülme olasılığı artan maligni-teler:
Endometrium ve meme ca
Yüksek hayvansal yağ alınımı ile ilişkili malignite-ler:
Meme ve kolon karsinomları
Yüksek yağlı diyet ve yüksek kalorili beslenmenin predispozan olarak kabul edildiği
maligniteler:
Kolon, meme, pankreas, prostat ve endometriyal karsinomlardır.
165
7. VİTAMİNLER
Vitaminler
Vitamin
Fonksiyon
Yağda eriyen vitaminler
Vit. A
Vizüel pigment komponenti, epitelin
özelleşmesi ve enfeksiyona
dirençte rol alır.
Vit. D
Vit. E
Vit. K
Suda eriyen
Vit. B,
(tiamin)
Vit. B2
(reboflavin)
Niasin
Vit. B6
(pyridoksin)
Vit. B12
Vit. C
Kalsiyum ve fosforun intestinal
emilimini uyarır, kemik mineralizasyonunu sağlar, alkalen
fosfatazı aktive eder.
Majör antioksidandır, serbest
radikallerin etkisini tamponlar
Karaciğerde pıhtılaşma faktörlerinin
(faktör 2, 7, 9, 10 ve protein C, S)
karboksilasyonunun kofaktörü
vitaminler
Pirofosfat gibi dekarboksilasyon
reaksiyonlarının koenzimi, pirüvik
asit -» Asetil KoA, heksoze
monofosfat şantı, trans-ketolasyon
Flavin mononü’kleotid ve flavin
adenin dinü’kleotidi dönüştüren
koenzim, intermedier
metabolizmada pek çok enzimin
kofaktörü, yağ asidi sentezi, yağ
asitlerinin p oksidasyonu,
aminoasit deaminasyonu, pirüvik
asit -» Asetil KoA, solunum
zincirinde ATP üretimi
Farklı redoks reaksiyonlarında
NAD ve NAD fosfatın birleştirilmesi,
glikol, pirüvik asit -* Asetil KoA,
solunum zinciri, heksoz monofosfat
şantı, deaminasyon, yağ asidi
sentezi, steroid sentezi
intermedier metabolizmada pek
çok enzimin kofaktörü olarak çalışır
(NH2-transportu, sülfür transferi,
aminoasit ab-sorbsiyonu, transferi
ve metabolizması, lineloik asit -*
Araşi-donik asit, serotonin, GABA,
Hem, norepinefrin, histamin, safra
asitleri, asetil kolin, folik asit
metabolizması)
DNA sentezi (nükleik asit ve pürin)
ve folat metabolizması için gerekli,
metiyonin sentezi, hematopoez,
protein sentezi
Oksidasyon redüksiyon
reaksiyonları, tirozin
metabolizması, demirin
redüksiyonu ve depolanması;
Kollajen, serotonin, norepinefrin,
tiroksin, kortikosteroid sentezi
166
Eksiklik bulguları
Gece körlüğü, kserotalmi, Bitot spotları,
körlük, foli-küler hiperkeratoz, skuamöz
metaplazi, enfeksiyonlara duyarlılık
(özellikle de kızamığa)
Çocukta
raşitizm,
Erişkinde
infantlarda hemolitik anemi, Erişkinde
spinoserebellar dejenerasyon Periferik
nöropati, iskelet kas anomallikleri LDL
oksidasyonunu desteklediği için
ateroskleroz gelişme olasılığı artar.
Kanama diatezi
Kuru (periferik nöropati) ve yaş (kalp
yetmezliği, ödem) beri beri, VVernicke
sendromu Korsakoff sen-dromu (mamiller
cisimde fokal kanama)
Ariboflavinler, çeliyozis (ağız kenarında
fissürler), sto-malit, glossit (dilde atrofi),
dermatit (nazolabial kıvrımda), korneal
vaskülarizasyon, interstisyel keratozis,
anemi
Pellegra (demans, dermatit, diyare)
Çeliyozis, glossit, dermatit, periferik
nöropati, epilepsi, depresyon, lenfosit
deplesyonu
Megaloblastik-pernisiyöz anemi, posterior
spinal kord traktlarının dejenerasyonu
Skorbüt, yara iyileşmesinde gecikme,
perifoliküler pe-teşi, anemi, histeri,
depresyon, anksiyete, jinjivit, çocuklarda
kemik deformiteleri, güçsüzlük, zayıflık,
apa-ti, dişlerde zayıflama
Folat
Pantotenik
Asit
Biotin
DNA sentezindeki 1-karbon
ünitesinin kullanımı ve transferi için
esansiyeldir, metilasyon
reaksiyonları, hücre üremesi,
hematopoez Metiyonin, serin,
histidin, kolin sentezi
Koenzim A’nın bileşeni, ketojenik
aminoasit katabolizması, yağ asidi
sentezi, steroid sentezi, asetil kolin
sentezi
Porfirin sentezi, karboksilasyon
reaksiyonlarının kofak-törü, yağ
asidi sentezi, pirüvat ?oksaloasetat
Megaloblastik anemi, nöral tüp
defekti Perinatal nöral tüp
defekti
Eksikliği bildirilmemiş
Demans, anoreksi, letarji depresyon, kas
ağrısı, anemi, nadiren hiperkolesterolemi
• Yüksek doz Vitamin E’nin toksisitesi; vitamin K’nın prokoagü’lan seviyelerini baskılar.
• Yüksek doz Vitamin K’nın toksisitesi; infantta he-molitik anemi.
• Yüksek doz Vitamin B/nin toksisitesi; kısa süreli letarji, ataksi.
• Yüksek doz Niasin’in toksisitesi; flaşing, hiperg-lise-mi, karaciğer hasarı.
• Yüksek doz, uzun süre Vitamin B6 kullanımında pe-riferik nöropati gelişebilir.
167
8. ESER ELEMENTLER
Eser elementler
Element
Demir
Çinko
Selenyum
Bakır
Mangan
Flor
Magnezyum
Kalsiyum
İyot
Fonksiyon
Hemoglobin ve demir içeren
metalloenzimlerin esansiyal
komponenti, (hemoglobin ve
myoglobinde oksijen transportu),
sitokromlar gibi.
Özellikle oksidazlar olmak üzere
enzimlerde kofaktör
olarak kullanılır; ayrıca aminoasit
metabolizması.
seksüel matürasyon, kollajen sentezi,
enerji
metabolizması
Matriks metalloproteinazlarının
koenzimi.
Antioksidan (vit. E ile birlikte), Glutatyon
peroksidazın
koenzimi.
Sitokrom c oksidaz, dopamin phidroksilaz, tirozinaz,
kollajenin çapraz bağlanmasını
sağlayan enzim olan
lizil oksidaz’ın koenzimidir; sonuçta
bakır hemoglobin
formasyonu, solunum zinciri, fosfolipid,
kollajen ve
melanin sentezinde rol alır.
Oksidoredû’ktaz, hidrolaz ve
lipazları içeren
metalloenzimlerin bileşeni
Dişlerde hidroksiapatit ile fluorapatit yer
değiştirir
intraselüler, kemik dokuda ve
pek çok enzimde kofaktör olarak
bulunur
Kemik ve diş dokusunda fosfor ile
birlikte temel
yapısal eleman
Tiroid hormonları (tiroksin,
triyodotironin,
diyodotirozin)
168
Eksikliğinde izlenenler
Hipokrom mikrositer anemi
Akrodermatitis enteropatika (gözler,
ağız.
burun ve anü’s çevresinde deri
döküntüleri)
Anoreksi ve diyare,
Çocuklarda büyüme geriliği,
Mental fonksiyonlarda
depresyon, Gece görmede
bozulma, infertilite, cücelik,
hipogonadizm, Yara
iyileşmesinde gecikme.
Miyopati, nadiren kardiyomiyopati
Keşan sendromu
Anemi
Kas güçsüzlüğü
Nörojenik defekt
Hipopigmentasyon
Anormal kollajen çapraz bağları
Tanımlanan bulgu yok
Eksikliğinde genellikle diş
çürümesine neden olur; osteoporoz
Kas güçsüzlüğü
Çocukta raşitizm, erişkinde osteomalazi,
uzun
dönemde osteoporoz (?)
Guatr, hipotiroidi.
Miksödem, Kretenizm
BÖLÜM 3
ÇOCUKLUK ÇAĞI HASTALIKLARI
Çocukluk çağı ölüm nedenleri (2001 yılı ABD verilerine göre):
1 yaş altı:
a- Perinatal durumlar (immatürite, RDS, anneye ait komplikasyonlar, plasenta ve membranlara ait
komplikasyonlar, intrauterin hipoksi)
b- Konjenital anomaliler
c- Ani infant ölüm sendromu
d- Enfeksiyonlar ve pnömoni
1-4 yaş arası: Kazalar ve yan etkiler, konjenital anomaliler, malign neoplaziler.
4-14 yaş arası: Kazalar ve yan etkiler, malign neoplaziler, öldürülme
15-24 yaş arası: Kazalar ve yan etkiler, öldürülme, intihar, malign neoplaziler.
Ani infant ölümü sendromu:
1 yaş altı bir çocuğun açıklanamayan ani ölümünü tanımlar (%90’ı 6 ay altındadır; en sık ise 2-4 ay
arsında izlenir), infantların çoğu evde, gece uykusunda ölür. Çocukların sırt üstü uyutulması ABD’de
son 10 yıl içinde riski %40 azaltmıştır. Otopsilerde en sık saptanan bulgu multiple peteşilerdir ve en
sık timus, visseral ve pariyetal plevra ve epikardiyumda izlenir. Ayıca beyin kökünde astrogliosis ve
arcuate nükleusta hipoplazi bulguları saptanmıştır.
Ani infant ölümü için risk faktörleri şunlardır:
• Maternal faktörler: 20 yaş altında olma, evli olmama, doğumların arasının kısa olması, düşük
sosyoekonomik seviye, gebelik süresince sigara kullanımı, ilaç ve uyuşturucu bağımlılığı, siyah ırk.
• İnfanta bağlı nedenler: Beyin kökünün gelişimsel anomalisi, Prematürite, düşük doğum ağırlığı, erkek
olma, multiple doğum, ilk kardeş olmama, bir önceki çocuğun ani ölümü, geçirilmiş solunum yolu infeksiyo-nu.
• Çevresel faktörler: Yüz üstü uyuma pozisyonu, yumuşak yüzey üzerinde uyuma, hipertermi, pasif sigara
içiciliği.
Ani beklenmedik infant ölümlerinde saptanabilmiş nedenler:
• infeksiyonlar; viral myokardit, bronkopnömoni
• Beklenmedik konjenital anomaliler; konjenital aort stenozu, sol koroner arterin pulmonel arterden çıkması
• Travmatik çocuk; havasız bırakma
• Genetik ve metabolik nedenler; uzun QT sendromu, yağ asidi oksidasyon hastalıkları, histiocytoid
kardiomyopati, anormal inflamatuar cevap (C4a ve C4b’de parsiyel delesyon)
Eritroblastozis fetalis: Fetusta babadan gelen eritrosit antijenleri (Rh grubunun D antijeni gibi < D
antijeni varsa Rh+, yoksa Rh- diyoruz>) annede bulunmayabilir. Rh uyumsuzluğunun majör nedeni D
antijenidir. Küçük bir transplasental kanama (ki bu sıklıkla doğum sırasında gerçekleşir), fetal kanın
anne dolaşımına girmesini sağlar ve anne tarafından bu yabancı eritrosit antijenine karşı immün
cevap (antikor yapımı) gelişir.
ilk yapılan antikor IgM sınıfındandır ve plasentayı geçemez. Anne artık Rh antijenine (D antijeni) karşı
169
duyarlıdır. Bir sonraki gebelikte aynı antijen ile küçük miktarda bir karşılaşma sonrası, anne immün
sistemi bol miktarda IgG antikoru üretir ki bu antikor plasentayı geçer ve fetal eritrositlere bağlanır.
Sonuç fetal eritrositlerin lizisidir. Rh negatif annenin anti-D im-münglobülin ile immünoprofilaksisi
annenin duyarlı hale gelmesini önler. (ROGAM)
Her ne kadar ABO uyumsuzluğu çok daha sık rastlanan bir durum olsa da, tedavi gerektirecek
hemolitik hastalık oluşumu nadirdir. Bunun nedenleri, anti-A ve anti-B antikorlarının IgM tipinde ve
plasentayı geçemeyecek olmasıdır.
Ayrıca, neonatal eritrositler A ve B kan grubu antijenlerini kötü ekspirese ederler; eritrositlere ek
olarak pek çok hücre A ve B antijenlerini taşır. Bunun sonucu fetal kan akımına giren antikorlar bu
diğer dokulara bölüştürülür neticede eritrositler az oranda etkilenir.
Eritroblastozis fetalisin oluşturduğu, fetal ağır eritrosit lizisinin önemli sonuçları, anemi ve bilirubin
birikimidir. Eğer hemoliz az ise ekstramedüller hematopoez, normal eritrosit sayısını korur. Eğer
hemoliz fazla ise un-konjuge bilirubin birikir (suda erimez) ve bu molekül lipitlere afinite gösterir.
Özellikle beyin lipitlerinde birikim sonucu MSS’de hasar oluşturur (kernikterus).
Eğer anemi ağır ise kalp ve karaciğere etki sonucu ödem, dolaşım yetmezliği ve karaciğer yetmezliği
gelişir. Genralize ödem ve anazarka bulunur ise bu tablo “hidrops fetalis” olarak adlandırılır.
İnfantlarda kemik iliği hiperselülerdir, ayrıca ekstramedüller hematopoez, karaciğer ve dalak başta
olmak üzere lenf nodları, böbrek ve akciğerde izlenebilir, bu organlarda büyüme görülebilir.
Kernikterus sonucu beyin ağır, ödemli ve hafifçe sarı renkte olup, lokalize partiküller (unkonjuge
bilüribin), bazal ganglionlarda (en ağır birikim yeri), talamus, se-rebellum, serebral gri madde ve
spinal kordda izlenir.
Hidrops fetaliste görünüm yaygın subkutan ve visseral ödem ile ilişkilidir, periton, perikard ve plevral
boşluklar da sıvı ile doludur.
170
Hidrops fetalis: Fetusta generalize ödemi tanımlar, intraüterin büyüme sürecinde progresif sıvı
birikimi ile karakterizedir ve sıklıkla ölümcül bir tablodur. Sıklıkla neden ağır hipoksidir.
• Hidrops fötalisin en sık nedeni eritroblastosis fota I i sd ir.
• Non-immün hidrops fötalis’in en sık nedeni ise parvovirû’s ve kardiyovasküler
malformasyonlar-dır.
Hidrops fetalisin majör nedenleri:
a-Kardiyovaskû’ler; malformasyonlar, tachyarrhythmia
b-Kromozomal; Turner sendromu, trizomi 21, 13, 18
c- Torasik nedenler; akciğerde kistik adenomatoid malformasyon, diafragmatik herni
d-Fetal anemiler: homozigot alfa talasemi, parvovirü’s B19, immü’n hidrops fötalis
e-İkiz gebelik; ikizden ikize transfüzyon
f- İnfeksiyon; CMV, sifilis, toksoplazma
g-Major malformasyonlar
h-Tümörler
i- Metabolik hastalıklar
171
İntrauterin büyüme geriliği: Bu tablonun nedenleri ü’ç başlık altında toplanır:
a- Fetal nedenler: Kromozom hastalıkları (sıklıkla trizomi 13, 18 ve 21, canlı doğan monozomi X ve
trip-loidi), konjenital anomaliler ve konjenital enfeksiyonlar (TORCH).
b- Plasental nedenler: temel patoloji utero-plasental yetersizlikdir; Ablasyo plasenta, plasenta
previa, plasental trombozis ve enfarktlar, plasental enfeksiyonlar, plasental mosaicism ve multiple
gestasyon.
c- Maternal (anneye bağlı) nedenler: En sık rastlanılan intrauterin büyüme geriliği nedenidir. Farklı
nedenler ile oluşursa da ortak sonuç, plasental kan akımında azalmadır. Plasental kan akımının
azalmasının günümüzde en sık nedeni annenin sigara kullanmasıdır. Gebelik toksemisi, kronik
hipertansiyon, beslenme durumu, annenin narkotik kullanımı, alkol kullanımı, ağır sigara içiciliği, bazı
ilaçların kullanımı (dilantin gibi), annenin malnütrisyonu nedenler arasındadır.
Mosaicism (mozaizm)
Tuba içinde oluşan zigotun, endometriyuma ulaşmasına kadar geçen sürede bölünmeye başladığını
ve endometriyuma yaklaşık 32 hücreden oluşan blastokist aşamasında ulaştığını biliyoruz. Bu 32
hücrenin birbir-lerinde hiçbir farkı yoktur ve henüz endoderm-ekto-derm gibi tabakalar oluşmamıştır.
Zigottan, 32 hücreye çıkarken gelişen kromozomal anomaliler mozaizm olarak adlandırılırlar. Örneğin
4 hücreden 8 hücreye çıkarken 3 hücre normal mitoz yaparken 4. hücrenin mi-tozunda oluşan iki
yavru hücreden biri normal 46 kromozoma sahipken diğerinde 46 + 7. kromozom yani 47 kromozom
bulunursa; o an için 8 hücreden oluşan embriyoda bir adet hücrede kromozomal anomali
bulunacaktır. Sonrasında 16 hücreden ikisinde; 32 hücreden dördünde bu anomali bulunacaktır. Bu
halde uterusa ulaşan embriyoda 7. Kromozom trizomisi taşıyan hücreler sadece plasentanın
yapımına katılabilir (plasental mozaism), sadece çocuğun vücudunun yapısına katılabilir yada hem
plasenta hemde çocuğun vücudunda saptanabilir. Bu dücreler daha sonra bir gelişim tabakasına
dahil olur ve o organ ve dokularda yer alırlar.
intrauterin gelişme geriliğinin az rastlanılan bir diğer nedeni “mozaizm”dir. Özellikle plasental
mozaism gelişme geriliği nedeni olabilir.
Plasental mozaism olarak en sık bildirilen kromozomal trizomi 7. kromozom trizomileridri.
Ancak unutulmamalıdır ki bilinen en sık yaşayan mozaism olguları 21. kromozom trizomi
mozaismi taşıyan Down hastalarıdır.
Organ sistemlerinin gelişememesi:
Akciğerler: Kalın duvarlı alveoler septa, inter ve intra alveoler konnektif dokunun fazlalığı alveol içi
ile kan arasında anlamlı engel yaratır. Gerçekte alveol gelişimi doğumdan sonra da devam eder ve
tam gelişme ancak 8 yaşında gerçekleşir.
172
Böbrekler: Subkapsüler zonda sıklıkla primitif glome-rül ve tubüller bulunur. Derin glomerül ve
tubüller pre-matür infantlarda filtrasyon fonksiyonunu yerine getirirler.
Beyin: Prematürlerde beyinde hücre migrasyonu ve myelinizasyon tam değildir (2 yılda tamamlanır)
ve beyaz ile gri madde sınırı iyi biçimlenmemiştir.
Karaciğer: Prematür infantlarda karaciğer rölatif olarak büyüktür, bunun nedeni ekstramedüller
hemato-poezdir. Buna karşın pek çok karaciğer enzimi yeterince çalışmamaktadır. Bunun tipik
sonucu fizyolojik sarılık durumudur.
Doğum sırasında oluşan kazalar:
İntrakraniyal hemoraji: Hayati tehlikenin varlığı açısından en önemli doğum kazasıdır. Etiyoloji
hipoksi temeline dayanır. Doğum sırasında gelişen ağır hipoksik hasar sonucu beyinde
intraventriküler ve periventrikü-ler kanama gelişmesini tanımlar. 35 haftadan küçük çocuklarda
kanama periventriküler germinal matriks-te, 35. haftadan sonra ise germinal matriks serebral korteksi
oluşturmak için göç ettiklerinden kanama preventriküler beyaz maddede (periventriküler löko-malazi)
saptanır.
Sefal hematom: Travma nedenlidir. Doğumda alt uterin kanalda basınç sonucu kafatası yumuşak
dokusunda ödem, konjesyon ve şişme gelişir (kaput succe-daneum). Eğer bu tablo hemoraji içeriyor
ise sefalhe-matom denir. Klinik önemi yoktur, fakat kafatası frak-türünün tabloya eşlik etmediği
bilinmelidir.
Konjenital malformasyonlar: Yaklaşık % 3 yenido-ğan majör malformasyonlara sahiptir. Bu
önlenemez ve azaltılamaz bir risktir. Malformasyonlar multigenik patolojilerdir ve kromozom anomalisi
saptanmaz (eğer saptanan malformasyon bir sendromun kompo-nenti ise sendroma yönelik
kromozom anomalisi bulunacaktır).
Yarık damak dudak için bilinen bir kromozom anomalisi yoktur; ancak Patau sendromunda yarık
damal dudak sık izlenir. Ancak unutulmamalıdır ki yarık damak dudak saptanan çocukların çok büyük bir
kısmında 13. kromozom trizomisi saptanmaz.
Bunu takip eden malformasyonlar
Malformasyon
Hipospadias
MSS anomalisi bulunmayan “clubfoot”
Patent duktus arteriosus
Ventriküler septal defekt
Yarık dudak (yarık damak var ya da yok)
Spina bifida
Konjenital hidrosefali
Anensefali
Redüksiyon deformitesi
(muskü’loskeletal)
10,000 doğumdaki sıklığı
29
25.7
16.9
10.9
9.1
5.5
4.8
3.9
3.5
173
insanın en sık saptanan malformasyonu erkek hipos-padiasıdır (300 canlı doğumda 1, 10.000 doğumdaki
sıklığı 29 civarında. Uretranın penis ventral yüzüne açılmasını tanımlar).
insanın intrauterin büyümesi iki faza ayrılır;
1- Embriyonik periyot; gebeliğin ilk 9 haftasına karşılık gelir
2- Fetal periyot; 9. hafta ile doğum arasındaki süreci tanımlar.
• Erken embriyonik periyot; fertilizasyon sonrası ilk üç haftayı tanımlar; bu evredeki hasarlar ölüm ve abortusla
sonuçlanır.
• Geç embriyonik periyot; 3-9. haftalar arasındaki periyodu tanımlar. Bu aşama organogenez ile karak-terize
olduğundan hasara karşı çok duyarlıdır (duyarlılık 4-5. haftada pik yapar); teratojenik hasarlar bu aşamada
gerçekleşir.
Teratojenler ve genetik defektler; embriyonik periyotta hücre migrasyonu, hücre proliferasyonu, hücreler ve farklı
yapılar arasında etkileşim, hücre-matriks etkileşimi, programlanmış hücre ölümü (apopitosis), hor-monal etki ve
mekanik kuvvetlerde bozulmaya neden olur.
• Fetal periyot süresince organogenez tamamlandığı için teratojen hasarlara karşı duyarlılık azalmıştır. Buna
karşın büyüme geriliği ve organ formasyon bozuklukları izlenebilir.
Homeobox genleri; vertebralılarda bu gen grubunun işlevi dudak, vertebra ve kraniofasiyel yapıların
şekillenmesini sağlamasıdır. Retinoik asitin teratojen etkisi bu genler üzerinden gerçekleşir.
Retinoik asit embriyopatisi:
• Kraniyofasiyel malformasyonlar; microtia/anotia (küçük kulak yada kulağın yokluğu), yüz
kemiklerinde anomali, küçük çene, yarık damak
• Konjenital kalp hastalıkları; Conotruncal malformasyon, aortic arch anomalileri
• Timik ektopi, hipoplazi ve aplazi
• Santral sinir sistemi malformasyonları; hidrosefali, serebellar hipoplazi, vermişte agenezi,
mikrosefali
• Dudak anomalilari
PAX genleri; bir başka gelişim aşamada rol alan gen grubudur. PAX3 mutasyonu VVaardenburg
sendromu olarak bilinir ve konjenital pigment anomalileri ve sağırlık ile karakterizedir. PAX6
mutasyonu aniridi ile ve PAX2 mutasyonu renakoloboma sendromu (böbrek, göz, kulak, beyin’de
gelişimsel defektler) ile karakterizedir.
Malformasyon: Nedeni gelişim sürecinin rölatif olarak erken evresinde oluşan intrinsik patolojilerdir
(gebeliğin 2. trimesterinde gelişir), iki temel neden ile oluşur.
a- Genetik (karyotipik anormallikler, tek gen mutasyonları, multifaktoriyel hastalıklar, Mendelian
geçişli hastalıklar)
b- Çevresel nedenler (virüsler < CMV, kızamıkçık, HSV gibi>, ilaçlar < talidomit, folat antagonistleri,
androje-nik hormonlar, alkol, antikonvülsianlar ve 13-cis-reti-noik asit>, radyasyon). CMV, en sık
malformasyona neden olan fetal viral enfeksiyondur (ikinci en sık viral etken kızamıkçıktır).
Malformasyonlar tek (anensefali ve konjenital kalp hastalığı gibi) ya da multipl organ sistemini
etkileyebilir. Tekrarlama riski malformasyonun tipine göre farklıdır, yaklaşık %2-7 arasında değişir.
Deformasyon için predispozan faktörler:
• Maternal nedenler; ilk gebelik.küçü’k uterus, uterus leiomiyomları
• Fetal-plasental nedenler; oligohidramniyoz (Potter sequence), multipl fetus, anormal fetal yerleşimdir.
Sequence (dizi): Bir dizi halinde oluşan multipl konjenital anormalliği tanımlar. Organogenezde tek,
174
lokali-ze bir bozukluk ile başlar, bu patolojiye bağlı olarak diğer organlarıda sekonder etkiler yaratır.
Primer etki malformasyon, deformasyon ya da disruption olabilir.
İnsanda konjenital malformasyonların nedenleri
Neden
Genetik
Kromozomal anomaliler
Mendelian geçiş
Multifaktoriyel
Çevre nedenli
Maternal enfeksiyon (rubella, toxoplasma, sifiliz, CMV,
HIV)
Maternal hastalıklar (diyabet, fenilketonü’ri)
ilaç ve kimyasal maddeler(alkol, androjenler, fenitoin,
folik asit antagonistleri, talidomit)
Radyasyon
Nedeni bilinmeyenler
Malforme canlı doğumlar
% 10-15
% 2-10
% 20-20
% 2-3
% 6-8
%1
%1
Yaklaşık %40 - 60
Teratojen etki: Embriyonun, teratojenlere en duyarlı olduğu dönem (1. trimestir) 3-9. haftalar
arasıdır, (en hassas dönem ise 4-5. haftalardır) Teratojenlerin etkileri malformasyona oranla daha
erken dönemde çocuğu etkiler ve sonuçları daha ağırdır.
Deformasyon: Fetal hayatın rölatif olarak geç evresinde (3. trimester) bir mekanik faktör (en sık
neden uterusun basıncıdır) sonucu gelişir. Genel bulgu, vücutta şekil, form veya pozisyonda anomali
gelişimidir.
Marformasyona oranla deformasyonun ikinci kardeşte tekrarlama riski çok düşüktür.
En sık deformasyon nedeni, uterusun gebeliğin son periyodunda çocuğu sıkıştırmasıdır.
Disruption: Normal gelişimini tamamladıktan sonra organ ve vücut bölgelerinde oluşan ikincil yıkım
ya da bozukluğu tanımlar. Eksternal ya da internal etki sonucu oluşabilir (amniyotik bant gibi).
Genetik temelli bir olay değildir.
En iyi örnek oligohidramniyoz sequensi (Potter’s) dir. Renal agenezi veya amniyon sıvı kaybı gibi
çeşitli fak-törler sonucu amniyotik sıvıda azalma (oligohidramniyoz), bunun sonucu fetusa basınç ile
yassılaşmış bir yüz, el ve ayaklarda pozisyonel anormallikler gelişmesidir. Ayrıca amniyon sıvısının
yutulamaması nedeni ile pulmoner hipoplazi de tabloya eklenir.
Agenezi: Bir organın ve rudimental artığının tamamen yokluğudur.
Aplazi: Gelişim bozukluğu sonucu bir organın yokluğudur, fakat rudimental artığı bulunur.
Hipoplazi; yetersiz gelişmiş ya da az sayıda hücre içeren gelişmemiş organı tanımlar.
Atrezi: Özellikle içi boş organlarda (trakea ve barsak gibi) açılmanın olmamasıdır.
175
Madde kullanımı ve gebelik
Etken
Kokain
Diyabet
Dietilstillbesterol
Fetal alkol
sendromu
Eroin
Isotretinoin
Lityum
Fenitoin
Sigara
SLE
Thalidomide
Valproate
Warfarin
En sık patolojileri
Annede; ablasyo plesenta, prematüre doğum
Çocukta; merkezi sinir sisteminde infarktlar, intraventriküler hemoraji,
genitoü’riner ve gastrointestinal anormallikler
Çocukta; Artmış doğum ağırlığı (makrosomia), nöral tüp defekti açıklığı, yarık
damak dudak, respiratuar distress sendromu, büyük damar transpozisyonu
Kız çocukta; müllerial kanal anomalileri, vajinal adenozis (en sık anomali,
vajinada berrak hücreli karsinom için predispozan), uterus ve tuba
anomalileri
Intrauterine büyüme geriliği, maksiller hipoplazi, mental retardasyon, mikrosefali,
atriyal septal defekt, doğumda hipoglisemi
Düşük doğum ağırlığı, yüksek volünlü ağlama, aşırı açlık, salivasyon, terleme,
tremor, epilepsi, konjenital infeksiyon riskinin yüksekliği (HIV, HBV)
Kraniofasiyal anomaliler (küçük kulak, mikrognati, yarık damak), kalp defektleri,
mikrosefali
Kardiyak anomali (Ebstein anomalisi)
Distal falankslarda hipoplazi (tırnak hipoplazisi), santral sinir sistemi anormallikleri,
yarık damak /dudak
Düşük doğum ağırlığı
Anti-Ro IgG antikorları olan anne çocuğunda komple kalp bloğu
Ekstremite anomalileri (ameli), phocomelia
Açık nöral tüp defekti
%33 santral sinir sistemi defekleri, nasal hipoplazi
Transservikal enfeksiyonlar: Sıklıkla bakteri ve nadiren viral (HSV tip II) etkenler rol alır. Fetus
inhalasyon-la ya da doğum kanalından geçişte enfekte olur.
Sonuç koriyoamniyonit (plasental membranların enfla-masyonu) ve funisittir (umblikal kordun
enflamasyo-nu). Fetû’s enfeksiyonu inhalasyon ile alırsa en sık beklenen pnömoni, sepsis ve
menenjit gelişimidir.
Transplasental (hematolojik) enfeksiyonlar: Annenin 5. Hastalığı (parvovirus B19) spontan
abortus, ölü doğum, hidrops fetalis, konjenital anemi gelişimine neden olabilir.
TORCH enfeksiyonları: Bu grup benzer klinik ve patolojik bulguları nedeniyle oluşturulmuştur. Ateş,
en-sefalit, koryoretinit, hepatosplenomegali, pnömoni, miyokardit, hemolitik anemi, vezikû’ler ve
hemorajik deri lezyonları tümünde gözlenir.
Eğer gestasyonun erken aşamasında enfeksiyon başlarsa çocukta kronik sekeller gelişirki bunlar,
büyüme ve mental gerilik, katarakt, konjenital kardiyak anomaliler ve kemik defektleridir.
176
İnfeksiyon
Bulaşma
Klinik
CMV
En sık inutero
viral infeksiyon
• %90
asemptomatik
• Öncelikle
transplesental
bulaşma
Semptomatik olgularda; duyma
kaybı (en sık sekel),
periventriküler kal-sifikasyon,
neonatal kolestaz, anemi ve
trombositopeni, koryoretinitis
(körlük nedeni), mikrosefali
Rubella
(Kızamıkçık)
• Gebeliğin
erken
aşamasında
hastalık kötü
prognoz
• Kedi
idrarındaki
oocyst’lere
maruz kalmaya
sekonder
matemal
infeksiyon.
• Öncelikle
transplesental
bulaşma
• Primer
bulaşma doğum
esnasında
doğum
kanalındandır.
• Aktif herpes
infeksiyonuolan
gebeler seksiyo
ile doğum
yapmalı
• Temel
bulaşma
gebeliğin geç
döneminde
transplesental
yolla gerçekleşir
Sinirsel sağırlık (en sık sekel),
konje-nital kalp defekti (patent
duktus ar-teriosus), katarakt,
mental retardas-yon
Toksoplazmosis
HSV
Sifilis
Varisella zoster
virüs
Laboratuar
bulgu
idrar kültürü altın
standart tanı
testidir.
Bazofilik
intranükleer
inklüzyonlar
(baykuş gözü)
renal tubüllerde
en iyi görülür.
TORCH için
pozitif serolojik
test
Koryoretinitis (körlük nedeni),
periventriküler kalsifikasyon,
mikrosefali, mental retardasyon,
lestaz
TORCH için
pozitif serolojik
test
Kalıcı nörolojik sekel sık
TORCH için
pozitif serolojik
test
ilk 1-2 ayda mukokutanöz
lezyonlar, pneumonia alba (lobar
pnömoni), persistan rhinit,
osteokondritis, he-patomegali.
Geç bulgular, kemik anomaliler
(kılıç kını tibia), rhagades
(perioral lineer skarlar),
Hutchinson triyadı (malfor-med
dişler (üst santral kesici dişlerde
çentikleşme), gözler (interstisyel
keratit, körlük), kulaklar (sinirsel
sağırlık))
Yeni doğanda ekstremitelerde
hi-poplazi, beyinde kortikal atrofi,
deri lezyonları
Yüksek
RPR/V
DRL
titresi.
Pozitif
FTAABSlgM
2. NEONATAL RESPİRATUVAR DİSTRES SENDROMU
Hiyalin membran hastalığı olarak da bilinir. Etiyolojide çocukta ağır hipoksiye yol açan pek çok neden
177
bulunur: Doğum sırasında kan ya da amniyon sıvı aspiras-yonu; immatü’rite, doğum sırasında oluşan
travmatik beyin hasarı veya MSS’de solunum merkezlerinde bozulmaya sekonder başarısız solunum
çabası infant boynuna göbek kordonunun dolanması sonucu asfik-si ve aşırı matemal sedasyon sık
izlenen nedenlerdir.
Yenidoğanda doğum sürecindeki ağır hipoksinin sonucu olarak gelişmesi beklenen hastalıklar:
abcdef-
•
intrakraniyal hemoraji (intraventriküler ve germinal matriks kanamaları)
Respiratuar distres sendrom (hyalin membran hastalığı)
Patent duktus arteriosus
Nekrotizan enterokolit
Sepsis
Uzun süreli komplikasyon; büyüme-gelişme geriliği-
Hyalin membran hastalığının gelişiminde en sık saptanan neden ise immatû’rite ve buna bağlı al-
veollerde gelişim yetersizliğidir (immatû’rite). Tip 2 pnömositler tarafından 35. gestasyon haftasından
sonra sentezlenen surfaktanın yetersiz oluşu, sonuçta azalmış yüzey gerilimi ve alveollerde progre-sif
atelektazi ve alveolleri açabilmek için yüksek ins-piratuar basınç gereksinimi ortaya çıkarır.
•
Bütün nedenlerde sonuç ağır hipoksemidir. Hipok-siyi asidoz, pulmoner vazokonstrüksiyon,
pulmo-ner hipoperfüzyon ve yaygın kapiller endoteliyal hücre hasarı (beraberinde alveol epitel hasarı
da oluşur), takiben kanın damar dışına kaçışı ve plazmanın alveol içine sızması sonucu alveol içinde
fibrin ve nekrotik pnömositler ile birleşerek hyalin membranları oluşturmasıdır. Bu, mevcut hipoksiyi
daha da artırır.
•
Hipokisinin gelişiminde immatürite üzerinden sür-faktan üretim yetersizliği (tip 2 pnömosit
yetersizliği), respiratuar distres sendromunun en sık nedenidir. Hyalin membran ve solunum
zorluğunda ise hipoksi nedenli yaygın endotel hasarı temel patolojiyi oluşturur. Endotel hasarını
alveol epitel hasarı ve hyalin membranların oluşumu takip eder.
•
Akciğerler solid, havasız ve kırmızı-mor renktedir. Mikroskobik olarak alveolün gelişimi kötüdür,
sıklıkla kollabedir, alveoller, alveoler duktuslar ve respiratuar bronşioller pembe hyalini membran ile
örtülüdür.
•
-
Doğum sırasında infantta spontan solunum ve normal renk saptanır. Göbek kordonu kesilmesi
sonrası infant solunum zorluğu ve siyanoza girer (bu aşamada radyografik olarak akciğerlerde difüz
re-tikülogranüler dansite artışının bulunması karakteristiktir).
•
Bu infantlarda basınçlı oksijen tedavisi bulguları düzeltir, bazı infantlar cevapsız olabilir. Bu
durumda surfaktan replasmanı ve solunum desteği gereklidir. Komplike olmayan olgular (infantlar
enfeksiyona aşırı meyillidir) 3-4 günde düzelir.
178
Yüksek doz ve basınçlı oksijen tedavisinin infant-taki olası yan etkileri:
a- Akciğerde alveollerin patlayarak amfizem gelişiminin izlenmesi
b- Masif pulmoner hemoraji
c- Oksijen kaynaklı serbest radikaller üzerinden infantlarda bronkopulmoner displazi gelişimi, burada
alveol sayısı azalır (alveolar hipoplazi)
d- Retrolental fibroplazi (prematür retinopatisi); oksijen uygulamasından 3-4 gün sonra oluşur;
tedavi esnasında gelişen hiperoksik fazda VEGF belirgin ölçüde azalır ve endotel hücrelerinde
apopitoz gelişir; çocuk oda havasına alındığında rölatif olarak oksijen düşer ve VEGF sentesi yeniden
başlar, bu retinal damarlarda proliferasyona neden olur (neovaskülarizasyon) ki buda körlüğe yol
açar. insülin-like büyüme faktörü (IGF-1) VEGF regülasyonunda anahtar rol oynar. IGF-1 düşüklüğü
VEGF sinyalini baskılar.
Neonatal respiratular distres sendromlu çocuklarda gelişmesi beklenen diğer hastalıklar; ağır hipoksi
179
nedeniyle gelişen diğer hastalıklar; patent duktus arteriosus, in-traventriküler hemoraji ve nekrotizan
enterokolit
ARDS’nin çocuk ve erişkinde farklı nedenlerden ötürü gelişiminde temel neden akciğerde yaygın
endotel hücre hasarının bulunmasıdır. Mikroskobik olarak akciğerde saptanan temel bulgu ise
endotel hasarını takiben kanın alveole geçmesi ve burada yüzeyi örtmesi ile oluşan hiyalin
membranlardır.
Genetik bozukluklar:
Mutasyon: DNA’da onarılamayan kalıcı bir patolojiyi tanımlar. Mutasyon germ hücrelerini etkilerse
heredi-ter bir bozukluğa yol açabilir. Somatik hücreleri etkilerse herediter bir bozukluk oluşmaz,
kansere dönüşüm ve bazı konjenital malformasyonlara neden olabilir.
Genom mutasyonu: Kromozomlarda kayıp ya da kazancın varlığını (kromozom sayısında değişikliği)
tanımlar (monozomi ve trizomiler gibi).
Kromozom mutasyonu: Kromozom sayısı değişmeden, genetik materyalin yeniden dizilimini ve
kromozomda yapısal bir değişimin gerçekleşmesini tanımlar. Kromozomdaki değişim mikroskobik
incelemede fark edilemez. Parsiyel ya da komple gen delesyonları örnektir.
Nokta mutasyon: Diğerlerinden daha sık izlenir. Bir ya da iki baz çiftini ilgilendiren araya girme veya
deles-yon tipinde değişimdir.
Missense mutasyon; nokta mutasyon sonucu bir proteini oluşturan gen dizini içindeki bir aminoasidi
tanımlayan üç nükleotit den birindeki değişim sonrası normal dizide yer alan bir aminoasitin
değişimini tanımlar. En güzel örnek; orak hücreli anemide; p-glo-bülin dizisinde 6. Sırada yer alan
glutamik asit yerine valinin geçmesi -CTC veya GAG yerine CAC veya GUG geçmesi- dir.
Nonsense mutasyon (stop kodon): bir proteini kod-layan gen dizisi içindeki bir aminoasidi tanımlayan
üç nükleotit den birindeki değişim sonrası stop kodonu-nun almasını tanımlar. pMalasemide CAG
(glutamin) yerine UAG (stop) geçmesi sonrası ,-globülin proteininin tam üretilememesi ve ortaya
çıkan kısa proteinin fonksiyon gösterememesi örnektir.
Daha nadiren bir veya iki baz çifti DNA’ya eklenebilir (insertion), ayrılabilir (delesyon); DNA’da
dizininin okunmasını değiştirir (frameshift mutasyonu).
TrinCikleotit tekrarlayan mutasyonlar: Üç nükle-otitlik bir dizinin anlamsız bir şekilde binlerce kez
tekrarlanmasını tanımlar. Bu diziler hemen daima sadece G ve C içeren dizilerdir. Frajil X
sendromunda FMR-1 olarak bilinen gen içinde CGG dizisi 200-4000 kez tekrarlar. Normal
popülasyonda bu tekrar 29 civarındadır. Frajil X insanda en sık saptanan tekrarlayan trinük-leotit
mutasyondur.
Mutasyonun genetik materyalde yarattığı değişim bir sonraki nesile aktarılacak ise bu otozomal
dominant (OD), otozomal resesif (OR) veya X’e bağlı geçiş gösterir. Bazı otozomal mutasyonlar
180
heterozigotlarda kısmen, homozigotlarda tam bulgu verir, örnek: Orak hücreli anemi.
Trinükleotit unstabil nükleotit tekrarları ile gelişen diğer hastalıklar
Tekrarlayan dizi
Hastalık
Geçiş
Noncoding (promoter ya da intronlar) bölgeyi etkileyen genişlemeler
CGG
Frajil X sendromu
CTG
Miyotonik distrofi
GAA
Friedreich ataksisi
GC rich 12 mer
Progresif
miyoklonus
epilepsi
Coding (ekson) bölgeyi etkileyen genişlemeler
CAG
Spinobulbar musküler atrofi
CAG
(Kennedy hastalığı) Huntington
CAG
hastalığı Spinoserebellar ataksi tip
CAG
1 Dentorubropallidolusian atrofi
Etkilenen
protein
X
OD
OR
OR
FMR-1
Miyotonik
protein
kinaz
Frataksin
Cystastatin
B
XR
OD
OD
OD
Androjen
reseptör
Huntingtin
Ataksin 1
Atrophin
Gen ekspresyonu genellikle dominant veya resesif olarak tarif edilmekle birlikte bazı genlerde gen
çiftinin her iki alleli heterozigotlarda tam olarak eksprese edilebilir -» kodaminans. Kan grubu
antijenleri, histo-kompatibilite antijenleri en güzel örneklerdir.
Tek bir gen mutasyonu çok sayıda fenotipik etki yapabilir -» pleotrofi. Marfan sendromunda bağ
dokusu elemanlarından elastik liflerin yapı taşı olan fibrilinde defekt vardır ve bu defekt iskelet, göz,
kardiyovaskü-ler sistem gibi vücuttaki pek çok sistemde etkisini gösterir.
Pleotrofinin tersine birkaç farklı genetik bölgedeki mu-tasyonlar, klinikte aynı bulguları oluşturabilir; bu
genetik heterojenite olarak adlandırılır. Anormal reti-nal pigmentasyon ve görme kaybı ile karakterli
retini-tis pigmentoza farklı tipte mutasyonların sonucunda gelişebilen ortak bir klinik sonuçtur.
Otozomal dominant hastalıkların özellikleri
• Heterozigot olarak hastalığı taşıyan kişilerin ebeveynlerinden en az birinde hastalık saptanır.
• Hem erkek hem kız çocuklarında görülebilir ve onlar da hastalığı sonraki nesillere geçirebilirler. Hasta kişi
sağlam kişi ile evlendiğinde V2 çocukta hastalığın gelişme riski vardır.
• Eğer mutasyon ovum veya sperm aşamasında intrauterin olarak oluşursa ebeveynler hastalığı taşımaz ve
hastalık kardeşlerde görülmez (akandroplazi olgularının %80’i intrauterin mutasyon sonucu gelişir).
• Klinik bulguların şiddeti, hastalar arasında penetrans ve ekspresivite derecesine bağlı olarak değişken
olabilir.
• Genellikle otozomal dominant hastalıklarda ilk klinik bulgunun saptanması ileri yaşlarda olur. Örneğin:
Huntigton hastalığında ilk bulgu 30 yaş üstünde saptanır.
Penetrans: Mutant geni almış bazı kişiler fenotipik olarak normal olabilir. Penetrans azalması otozomal
dominant hastalıklarda beklenen bir tablo iken otozomal resesif hastalıklarda penetrans %100’dür. “% 50
penetrans” terimi geni taşıyanların % 50’sinde hastalık yönünde belirti oluşacağı anlamına gelir. Belirti vermeyen
kişiler de hastalığı bir sonraki nesillere geçirebilirler.
Ekspresivite Mutant geni taşıyan aynı hastalığa sahip kişilerde klinik bulgular farklı şekillerde ortaya çıkabilir.
Değişken ekspresivite özellikle otozomal dominant hastalıklarda beklenen bir tablodur. Nörofibromatozis tip 1
olgularının bazılarında yalnızca sütlü kahve renkte cilt lekeleri ile kendini gösterirken aynı hastalığa sahip başka
bir hastalarda ise cilt lekeleri, nörofibromlar, skolyoz, maligniteler ve göz bulguları gibi çok geniş klinik bulguların
181
saptanabilmesini tanımlar. Otozomal resesif olgularda ekspresivite dardır yani aynı hastalığa sahip bireylerde
klinikde saptanan bulgular görece benzerdir, değişkenlik azdır.
Otozomal dominant hastalıklarda sıklıkla iki ana (non-enzim) protein grubu etkilenir:
•
Kompleks metabolik mekanizmaları düzenlenmesinde görev alan proteinler: Membran reseptörü yapısında
görev alan veya membran transport proteinleri (LDL reseptörü gibi)
•
Önemli yapısal proteinler: Örneğin, kollajen veya spektrin gibi.
Enzim aktivitesinin % 50 kadarının eksikliği kompanse edilebileceğinden enzim yetersizliği hastalıkları genellikle
otozomal dominant geçiş göstermez.
Önemli otozomal dominant hastalıklar
Etkilenen
Hastalık
sistem
Sinir sistemi
Huntington hastalığı Nörofibromatozis
Myotonik distrofi Tuberous skleroz
Üriner
Polikistik böbrek (adult)
sistem
Sindirim
Familiyal polipozis koli
sistemi
Hemapoetik
Herediter sferositoz
Von VVİllebrand hastalığı
İskelet
Marfan sendromu
sistemi
Ehler Danlos sendromu Osteogenesis imperfekta
Akandroplazi
Metabolik
Familiyal hiperkolesterolemi
Akut intermittent porfiria
Otozomal resesif hastalıklar
En sık görülen Mende-lian bozukluklardır. Hastalık ancak her iki allel de mutant ise oluşur.
Otozomal resesif hastalıklarda saptanan özellikler
• Hastalık ebeveynleri her zaman etkilemese de kardeşlerde hastalık görülebilir.
• Kardeşlerde hastalık görülme oranı 1/4 tür.
• Daha çok akraba evliliklerinden sonra ortaya çıkar.
• Otozomal dominant hastalıklara göre hastalarda saptanan klinik bulgular daha uniformdur (ekspresivite
dar).
• Sıklıkla otozomal resesif hastalıklarda tam penetrans (%100) saptanır.
• Sıklıkla otozomal resesif hastalıklarda ilk klinik bulgu sıklıkla doğumla beraber başlar (erkendir).
• Somatik mutasyonlar, resesif gen bozukluğu formunda oluşursa hastalığın ortaya çıkması zaman alır.
Otozomal resesif hastalıklarda olguların çoğunda enzim yapısındaki proteinler etkilenmiştir.
Heterozigot-larda normal ve detektif enzim eşit miktarda sentezlenir; normal genler tarafından üretilen
enzimler gerekli fonksiyonu yerine getirebilir. Homozigot bireylerde ise enzim eksikliği daima oluşur.
Hemen tüm doğuştan metabolizma bozuklukları otozomal resesif hastalıkların sonucudur.
182
X kromozomuna bağlı hastalıkların özellikleri
• Cinsiyete bağlı genetik hastalıkların hepsi X kromozomuna bağlıdır ve hemen tüm X’e bağlı bozukluklar ise
resesif karakterdedir.
• Az sayıdaki X’e bağlı dominant hastalıklardan biri “D vitaminine dirençli raşitizm” dir ve nadir bir
hastalıktır. Alport sendromunda olguların bir kısmı X dominant geçişlidir. Bu tablo heterozigot kadınlar ve
hemizigot erkeklerde hastalığı oluşturur.
• Y kromozomu X’e homolog olmadığından erkekler X’e bağlı mutasyonlarda hemizigottur. Bu nedenle X’e
bağlı hastalık hemen daima erkeklerde gorulur. Erkek hastalığı oğullarına geçiremez ama bütün kız çocukları
taşıyıcıdır.
• Heterozigot kadınlarda normal allel bazen inaktive olabilir; bu durumda kadınlarda X’e bağlı bir hastalık
ortaya çıkabilir. Sıklıkla bu kadının bütün hücrelerinde değil sadece bazı hücrelerinde gerçekleşecektir; bu
tablo kadında hastalığın parsiyel olarak eksprese edildiği anlamına gelir.
• Heterozigot anneden, oğul ve kızlarının yarısına hastalığı taşıyan X kromozomu geçer. Hasta babadan ise
hastalığı taşıyan X kromozomu bütün kızlarına geçer; ancak erkek çocuklarına geçmez.
Önemli otozomal resesif hastalıklar
Etkilenen sistem
Metabolik
Hemapoetik
Endokrin
İskelet sistemi
Sinir sistemi
Hastalık
Kistik Fibrozis
Fenilketonüri
Galaktozemi
Mukopolisakkaridozlar
Glikojen depo hastalıkları
Homosisteinüri
Lizozomal depo hastalıkları
a-1 antitripsin defisiti
VVilson hastalığı
Hemokromatoz
Orak hücreli anemi
Talasemiler
Konjenital adrenal hiperplazi
Bazı Ehler Danlos sendromu tipleri
Alkaptonüri
Nörojenik musküler atrofiler
Friederich ataksizi
Spinal musküler atrofi
Önemli X’e bağlı resesif hastalıklar
Etkilenen sistem
Kas-iskelet
Hemapoetik
İmmün
Metabolik
Sinir sistemi
Hastalık
Duchenne musküler distrofisi
Hemofili A ve B
Kronik granülomatöz hastalık
Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz yetersizliği
Agamoglobülinemi (Bruton)
VVİskott-AIdrich sendromu
Diabetes insipitus
Lesch-Nyhan sendromu
Frajile X sendromu
183
Canlı doğan infantlar arasında sık izlenen monogenik hastalıkların görülme oranları
Hastalık
Görülme sıklığı
Otozomal dominat
1:500
Familiyal hiperkolesterolemi
(tüm tipler)
1:1250
Polikistik böbrek
1:2500
Huntington hastalığı
1:500
Herediter sferositoz
1:200,000
Marfan sendromu
Otozomal resesif
1:625*
Orak hücreli anemi
1:2000**
Kistik fibroz
ABD’deki
Tay-Sachs hastalığı
Yahudi toplumunda
3.000 kişi de 1
1:12.000
Fenilketonüri
1:25.000
Mukopolisakkarodozlar
(tüm tipler)
1:50.000
Glikojen depo hastalığı
1:57.000
Galaktozemi
X’e bağlı hastalıklar
1:7000
Duchenne muskü’ler distrofisi
1:1000
Hemofili
Erkeklerde 1:1500
Frajil X sendromu
Kızlarda 1:3000
Türkiyede en sık saptanan otozomal resesif hastalık talasemi, otozomal resesif metabolizma
hastalığı fe-nilketonüri’dir.
MARFAN SENDROMU
Temelde bağ dokusunun bir hastalığıdır. Genetik de-fekt, fibroblastlar tarafından yapılan bir
ekstraselü’ler madde glikoproteini olan “fibrilin-1” (15q21; 5q3) dedir. Fibrilinin esasen elastik liflerin
yapı taşı olduğu ha-tırlanmalıdır. Temel klinik patoloji iskelet, göz ve kardi-yovasküler sistemi etkiler.
Fibrillin-2 (FBN2) deki defekt “konjenital kontraktüral arakrodaktili” olarak adlandırılır.
Göz anormallikleri; Ektopia lentis (lensin dislokasyo-nu ya da subluksasyonu), bilateral ektopia lentis
Marfan sendromu için tipiktir (lens dislokasyonunun görülebildiği diğer hastalıklardan homosistinüri ve
Alport sendromu bilinmeli). Miyopi ve retinal ayrışma ek göz komplikasyonlarıdır.
184
Bazı Mendelian hastalıkların biyokimyasal temelleri
Detektif protein
tipi /
fonksiyonu
Enzim
Enzim inhibitör
Reseptör
Transport
Oksijen
Örnek
Genetik
geçiş
Hastalık
Fenilalanin
hidroksilaz
Heksozaminidaz
Adenozin
deaminaz
ct-1 antitripsin
LDL reseptör
OR
Fenilketonüri
OR
OR
Tay-Sachs hastalığı
Ağır kombine immün
yetersizlik
Amfizem, karaciğer hastalığı
Familyal hiperkolesterolemi
OR
OD
Hemoglobin
Otozomal
kodominant
Kistik fibroz
transmembran
regülatuar
proteini
OR
Yapısal
proteinler
Ekstraselü’ler
Kollajen
OD
Hücre membranı
Fibrilin
Distrofin
OD
X’e bağlı resesif
Spektin, ankrin,
protein 4.1
Faktör VIII
Rb protein
OD
Osteogenesis
imperfekta Ehler
Danlos
sendromu
Marfan sendromu
Duchenne/Becker musküler
distrofisi
Herediter sferositoz
X’e bağlı resesif
OD
Hemofili A
Herediter retinoblastom
NF-1 protein
OD
Nörofibromatozis tip 1
iyonlar
Hemostaz
Büyüme
regülasyonu
a-Talasemi
p-Talasemi
Orak
hücreli
anemi
Kistik fibroz
Kardiyovasküler sistem anormallikleri:
a- Mitral kapak prolapsusu (triküspit kapakta da prolapsus saptanabilir)
b- Çıkan (proksimal) aortun mediasında yırtık, sonrasında dissekan aort anevrizması (hastaların 1/3 ünde
ölüm nedeni) gelişimi (20-30’lu yıllarda ölüm nedeni olabilir)
c- Aort duvarında mediada destek dokuda kayıp, uzun vadede aort kapak halkasında progresif dilatasyon, bunu
takiben aort yetmezliği ve sonucunda konjes-tif kalp yetmezliği gelişimi izlenir (ileri yaşlarda ölüm nedeni).
• iskelet anormallikleri: Uzun boy, uzun ekstremiteler ve uzun parmaklar (arakrodaktili), üst vücut yarısının alta
oranla kısa olması, eklemlerde aşırı esneklik (özellikle bilek ve parmaklarda), baş dolikosefalik (uzun baş), alın
basık ve düz, belirgin supraorbital halkalar, vertebrada kifoz, skolyoz, rotasyon ve kayma izlenebilir, göğüste
klasik deformiteleri pectus excavatus (güvercin göğsü deformitesi) saptanmasıdır.
Marfan hastalarında hipertansiyon tedavi edilir ve aort kapak greftleri konulursa normal yaşam süresinde
yaşayabilirler. Marfan hastalarında zekânın ve beynin normal olduğu unutulmamalıdır.
185
Marfamda izlenen
Deri
• Artmış elastisite, stria (özellikle trokolomber ve sacral)
• Keloid
• Ehler Danlos benzeri skar gelişimi
Kalp ve damar
• Dilatasyon (aort dilatasyonu, diseksiyonu, rüptürü)
• Rajilite (atriyal ve mitral kapak prolapsusu)
• Abdominal aort anevrizması
• Lens dislokasyonu (bilateral)
• Korneal / vitröz anormallikler (kapalı açılı glokom)
• Yüksek numaralı myopi
• Hipermobilite
• Artralji
• Eklem instabilitesi
• Pektus ekskavatus (güvercin göğsü)
• Kifoskolyoz, iskelet deformasyonu
• Uzun ekstremiteler (özellikle uzun parmaklar)
• Dural ektazi
• Herniler
• Parmak kontraktürleri
• Plevral rüptür (pnömotoraks)
Gözler
Eklem
İskelet sistemi
Nadir
Ehler Danlos Sendromu. (EDS)
Kollajenin sentez ve yapısında defekt ile karakterize, heterojen bir hastalık grubudur. Genetik hata,
kollajenin sentezindeki kompleks proçeslerde ya yapısal kol-lajen genlerindedir. Kollajenden zengin
dokular deri, ligamenttler ve eklemler Ehler Danlos sendromunda sıklıkla etkilenir.
Ehler Danlos sendromunun bütün tiplerinde sıklıkla izlenen bulgular
• Derinin ileri derecede esnek olması, kolayca zedelenmesi ve çok uzun sürede onarılması.
• Eklemlerdeki aşırı esneklik
• iç organ rüptürleri ve damar duvarındaki yapısal bozukluk sonucu gelişen kanama diatezi.
En iyi bilinen 5 Ehler Danlos sendromu:
a- Kolon ve büyük arterlerde spontan rüptür ile karakterize: EDS tip 4, bu tip Pro a1 (III)
genindeki mutasyon sonucu tip III kollajenin sentezinde defekt içeren otozomal dominant bir
hastalıktır. Sonuçta tip III kollajenden zengin dokularda (kan damarı barsak duvarı gibi) zayıflık ve
frajilite söz konusudur.
b- Kornea rüptürü ve retinal ayrışma ile oküler frajilite ile karakterize: EDS tip 6 (en sık
saptanan otozomal resesif form EDS’dur). Lizil hidroksilaz enziminde defekt, sonucunda tip I ve III
kollojende zayıflık söz konusudur. Körlük ve kifoskolyoz gelişimi beklenir. Kifosklolyozlu EDS olarak
bilinir.
c- Diafragma hernisi ile karakterize: EDS tip 1
d- EDS tip 7’de prokollajen tip l’in kollajene dönüşümünde defekt sözkonusudur. (Tip I kollajen
genindeki bir mutasyonun sonucu) Vücut yaygın olarak etkilenir. Arthrochjalasia tipinde EDS olarak
bilinir.
e- EDS tip 9’da primer defekt bakır metabolizmasın-dadır, serum bakır ve serüloplazmin seviyeleri
düşükken hücrelerde bakır miktarı çok artmıştır. Bakır bağlayan proteinde defekt vardır, bu bakıra
bağımlı bir enzim olan lizil oksidaz’ın aktivitesinin kaybına neden olur. Bu enzim kollajen ve elastik
186
liflerde çapraz bağların yapımından sorumludur. Mesane rüptürü ve iskelet anomalileri gelişimi izlenir.
Ehler Danlosta genel klinik
Deri
Elastisitede artış, zayıflama,
ince anormal kollajen
Kan
damarları
Gözler
Eklemler
İskelet
sistemi ve
dişler
Nadir
bulgular
Atrofi, stria oluşumu, keloid formasyonu
(anormal skar), yırtılmalar, yara
iyileşmesinde gecikme
Prematû’r variköz venler, küçük ve orta boy
arterlerde anevrizma
Korneal kurvaür, retinal ayrışma, skleral
rüptür
Artralji, instabilite, dislokasyon
Distorsiyon, yumuşak doku hasarı,
displastik dişler, artmış fraktür riski
Ven ve arterlerde frajilite
Vizyel ve refrakter bozukluklar
Hipermobilite
Osteoporoz
Herniler
Divertikül
Pnömotoraks, barsak perforasyonu,
peritonit, pektal / pelvik prolapsus
Ehlers-Danlos sendromunun çeşitli tiplerinin özellikleri
EDS tipi
Klinik bulgu
Klasik
(tip l/ll)
Hipermobilite
(tip III)
Vasküler
(tip IV)
Kifoskolyoz
(tip VI)
Arthrochasia
(tip Vlla, b)
Dermatosparaxsis
(VI Ic)
Deri ve eklem hipermobilitesi,
atrofik skar, kolay yara oluşumu,
variköz venler
Büyük ve küçük eklemlerde
hipermobilite, ağrı, dislokasyon;
hafif hastalık
Deri ince, arter ve uterus rupture,
küçük eklem hiperek-sitabilitesi,
kolay yara oluşumu, göz
arkasındaki yağ dokuda azalma,
ince tırnaklar, Nadir ancak ağır
bir hastalık
Hipotoni, eklem gevşekliği,
konjenital skolyoz, oküler frajilite,
optik globe rüptürü
Ağır eklem hipermobilitesi, deri
değişiklikleri hafif, skolyoz, kolay
yara oluşumu, konjenital kalça
çıkığı
Ağır deri frajilitesi, cutis laxa,
kolay yara oluşumu
Genetik
geçiş
OD
Gen defekti
ODCOL5A1;COL5A2
OD
Bilinmiyor
OD
COL3A1
OR
Lizil-hidroksilaz
defisiti
OD
COL1A1, COL1A2
OR
Prokollojen Npeptitler
Lipoproteinler:
1- VLDL: Karaciğerde düzenli olarak sentezlenir (gıdalardan alınan ve ince barsaktan emilen yağlar
kullanılarak sentezlenir). %60’ı trigliserid ve kolesterolden oluşur. Periferik dokularda enzimatik yıkım
ile interme-diate dansite lipoproteinlere dönüşür.
2- LDL: Hepatik lipase ile intermediate dansite lipopro-teinlerden oluşturulur; kolesterolün majör
taşıyıcısıdır; karaciğer hücrelerinde bulunan LDL reseptörlerine bağlanır ve bu yolla feedback
aktivitesi düzenlenir.
3- HDL: Barsak duvarı ve karaciğerde sentezlenir; kolesterolün periferden karaciğere taşınmasını
sağlar; is-kemik kalp hastalığı ile HDL düzeyleri ters orantılıdır.
187
4- Şilomikronlar: Diyetle alınan yağı karaciğere taşır. Portal damarlardaki lipoprotein lipase
tarafından serbest yağ asitlerine parçalanırlar.
Lipoproteinler molekül dansitelerine göre 5 alt gruba ayrılırlar:
a- Şilomikronlar: İçerdiği majör apoproteinler; C, A1, A2, B48.
b- VLDL: Çoğunluğu trigliseridden oluşur; içerdiği majör apoproteinler; C, E, B48
c- IDL: içerdiği majör apoproteinler; E, B100
d- LDL: Kötü kolesterol; total serum kolesterolünün %25’i; içerdiği majör apoprotein: B100
e- HDL: iyi kolesterol; total serum kolesterolünün %75’i; içerdiği majör apoprotein: A1, A2
LDL = Total kolesterol - HDL - trigliserid/5
•
Kan LDL kolesterol seviyesini düşürenler: Diyet, egzersiz, ilaçlar (resimler ve HMG KoA redüktaz
inhibi-törleri).
•
Kan HDL seviyesini yükseltenler: Sigaranın bırakılması, kilo verme, egzersiz, orta düzey alkol
alımımı (kırmızı şarap), ilaçlar (niasin).
Familyal Hiperkolesterolemi Kolesterolün transport ve metabolizmasında rol alan LDL reseptörünü kod-layan
genlerde (19. kromozom) mutasyon ile karakte-rize bir reseptör hastalığıdır. Sonuçta feedback kontrol kaybolur,
kan kolesterol seviyesi artar (homozigot olgularda normalin 5-6 katına çıkar), prematür ate-roskleroz ve yüksek
oranda myokard enfarktüsü riski (20’li yaşlarda) gelişir. Bu bireylerde deride ksantom-lar, erken yaşta serebral ve
periferik vasküler aterosk-leroz gelişimi tabloya eklenir.
Karaciğer besinler yolu ile portal ven ile gelen yağlardan (şilomikron) ilk olarak VLDL’yi sentezler ve dolaşıma
verir. Bu molekül trigliseridden zengindir, az oranda kolesterol esterleri içerir ve ApoC, ApoE ve B-100
reseptörlerini taşır. Vücutta kapiller dolaşımda lipopro-tein lipaz tarafından ayrıştırılarak VLDL’in yapısındaki
trigliseridler alınır, arta kalan molekül IDL olarak bilinir, trigliserid miktarı azalmış, kolesterol esterlerinden oransal
olarak zenginleşmiştir ve reseptör olarak Apo-E ve B-100 taşır.
IDL’in yaklaşık %50 si karaciğer tarafından “LDL reseptörleri “ ile alınır ve yeni VLDL sentezinde kullanılır.
Diğer IDL ise periferik dolaşımda trigliserid ve ApoE uzaklaştırılarak, kolesterolden zengin LDL’ye (reseptör
olarak sadece B-100 içerir) dönüşür.
LDL pek çok hücre tipinde reseptörü olan bir moleküldür (fibroblast, lenfosit, düz kas hücresi, hepatosit ve
sürrenal hücreleri), fakat LDL’nin %70’i karaciğer tarafından temizlenir.
Heterozigot familyal hiperkolesterolemili bireylerde LDL reseptör sayısı yarıya inmiştir. Plazma LDL seviyesi
artmıştır (normalin 2 katı).
Homozigot familyal hiperkolesterolemili bireylerde normal LDL reseptörü bulunmaz, plazma LDL seviyesi çok
yükselir (normalin 6-10 katı).
Tip I hastalığa neden olan mutasyon, LDL reseptör proteininin sentezinde komple bir bozukluk söz konusudur.
Tip II hastalığa neden olan mutasyonlarda belirgin ölçüde sıktır. LDL reseptör proteini endoplazmik reti-kulum
188
içinde üretilir, ama golgiye transportu sağlanamaz ve protein endoplazmik retikulumda birikir.
Tip III hastalığa neden olan mutasyon LDL reseptörünün periferik kandaki LDL’ye bağlandığı alanı etkiler,
reseptör protein üretilir ve hücre yüzeyine yerleşir fakat LDL ona bağlanamaz ya da az oranda bağlanabilir.
Tip IV hastalığa neden olan mutasyon sonucu; reseptörün sentezlenmesi, transportu ve hücre yüzeyindeki
fonksiyonu normaldir. Periferik kandaki LDL, karaciğerdeki LDL reseptörlerine normal olarak bağlanır; fakat LDL
ve LDL reseptör kompleksi hepatosit içine internalize edilemez.
Tip V hastalığa neden olan mutasyonda LDL resep-tö-rü ile LDL’nin oluşturduğu kompleks hepatosit tarafından
internalize edilir, fakat internalize edilen bu kompleks ayrıştırılamaz. LDL reseptörleri endozom içinde ve hücre
yüzeyine tekrar yerleşmez.
Hiperlipoproteinemilerin klasifikasyonu
Tıp
Adı
Lipoprotein
anormalliği
1
Eksojen diyetle
Artmış şilomikronlar ve
gelişen
trigliseritler
hipertrigliseride
mi
2a
Familial
Artmış LDL kolesterol
hiperkolesterolemi
2b
Combine hiperlipidemi
Artmış LDL, VLDL, ve
trigliserid
3
Remnant hiperlipidemi
Artmış remnant
(şilomikron),
IDL trigliseridler
ve kolesterol
4
Endojen
Artmış VLDL ve
hipertrigliseridemi
trigliseridler
5
Mikst
Artmış VLDL,
hipertrigliseridemi
şilomikronlar ve
kolesterol; trigliseridler
ileri derecede yükselir
Genetic defekt
Lipoprotein lipase geninde
mutasyon
LDL reseptör geninde veya
apoprotein B geninde mutasyon
LDL reseptör geninde veya
apoprotein B geninde mutasyon
Apolipoprotein E geninde
mutasyon
Bilinmiyor
Apolipoprotein C-ll geninde
mutasyon
Tip 2 en sık hiperkolesterolemidir; heterozigotlar toplumda 1/500; 60 yaş altı myokart infaktüslerinin %5’i,
ksantomlar, arcus corneae, prematür koroner arter hastalığı (3-50 yaş arası)
Tip 4 en sık hiperlipidemidir; toplumda sık izlenir, prematür koroner arter hastalığı
Familiyal hiperlipidemi olgularında izlenen û’ç yüzeye yakın klinik bulgu; tendonlarda ksantomlar; prematür
korneal ülserler ve ksantelezma (lipid yüklü makrofaj-ların depolanımı).
Serum kolesterol seviyesi normal olan familiyal hiperlipidemi olguları; tip 1 ve 4’tür.
Tedavi:
1. Total kolesterol, HDL, LDL ve trigliserit bakılmalıdır. Trigliserit ve LDL açlıkta bakılmalı; total kolesterol ve HDL
tok olarakda bakılabilir. LDL direkt olarak ölçülmez; total kolesterol, HDL ve trigliserit üzerinden hesaplanır;
ancak trigliserit 400 den yüksek ise bu hesap hatalı olacaktır. Hastada glukoz ve TSH, vücut ağırlığı ve nefrotik
sendrom da araştırılmalıdır.
2. Trigliserit 500’den yüksek ise diyet modifikasyonu (düşük yağlı diyet), egzersiz, yetersiz geldiğinde ilaçlar
(fibrate veya nicotinic asit) önerilir. Diabet olgularında öncelikle diabet düzenlenmelidir.
3. LDL yüksek ise; koroner arter hastalığı ve diabet olgularında amaç LDL’nin 100’den aşağıda olmasıdır.
Tedaviye diyet ve egzersiz ile başlanır ve statin eklenir.
4. HDL fibrate ve nicotinic asid ile yükseltilebilir.
189
Sekonder hiperlipidemi nedenleri;
1- Kolesterolü öncelikle yükseltenler;
a- Hipotiroidism
b- Kolestaz
c- Nefrotik sendrom
d- Renal transplant
2- Trigliseridi öncelikle yükseltenler;
a- Şişmanlık
b- Kronik alkol kullanımı c- insüline direnç ve diabet d- Kronik karaciğer hastalığı e- Tiazid diüretikler f- Yüksek
doz östrojen
Hipolipoproteinemiler:
1- Genetik yada kazanılmış olarak plazma lipoprote-ininde azalma; sıklıkla asemptomatik hastalıklardır ve
rastlantısal yakalanırlar
2- Sekonder nedenler çok daha sık, bunlar; hipertiroi-di, kronik infeksiyon, hematolojik ve diğer malignite-ler,
malnitrüsyon, malabsorbsiyon
3- Üç primer hastalık var:
a- Abetalipoproteinemi; otozomal resesif, barsakta sitoplazmik trigliserit transfer protein geninde mutas-yon ve
diyetteki lipidin emilememesi ile sonuçlanır. Hastalarda yağ malabsorbsiyonu, steatoru, büyüme geriliği saptanır.
Ağır vitamin E defisiti, retinaldejene-rasyon, duyusal nöropati, ataksi, spastisite ve mental retardasyon gelişebilir.
b- Hipobetalipoproteinemi; otozomal dominant, apo B kodlayan genlerde mutasyon sonucu. Abetalipoproteinemi
ile benzer bulgular saptanır.
İlaç
HMG-CoA
redüktaz
inhibitörleri
(statinler)
Kolesterol
absorbsiyon
inhibitörleri
(ezetimibe)
Fibrat lar
(gemfibrozil)
Safra asidi bağlayan
resinler
Nikotinic acit (niacin)
Primer etki
LDL duşurur
Yan etki
Hepatit, myozit
Yorum
Güçlü LDL düşürücü
etki
LDL duşurur
Trigliserit düşürür,
Hafifçe HDL
yükseltir
LDL duşurur
Statinlerin myozit
etkisini
potansiyelize eder
Karın şişliği ve
kramplar
LDL
duşurur,
HDL yükselir
Hepatit, flaşing
Pek çok hasta
sindirim sistemi yan
etkilerini tölere
edemez
Aspirin öncesi dozu
azaltılır
c- Şilomikron retansiyon hastalığı; otozomal resesif, patoloji bilinmiyor. Abetalipoproteinemi ile benzer bulgular
saptanır.
3. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI
Spesifik tek bir lizozomal enzimdeki defekt sonucunda gelişen, ve sindirilebilmesi için bu enzimin
gerektiği madde fagosite edildiğinde yıkılamaması ve fagositik hücrelerin lizozomları içinde bu
maddelerin giderek artan birikimi sonucu bu fagositik hücrenin inaktif hale gelerek vücutta bir alanda
birikmesi ile karakterizedir. Bu birikim sıklıkla karaciğer, dalak ve kemik iliği gibi re-diküloendoteliyal
sistemde olması beklenir. Ancak diğer organlarda birikimi olan pek çok hastalığın varlığı
unutulmamalıdır; Tay-Sachs’da beyin ve göz; Fabry’de böbrek gibi.
190
Lizozomal depo hastalıklarından üçü özellikle önemlidir; bunlar Tay-Sachs, Gaucher ve NiemannPick’dir. Bu
üç tablo arasındaki en önemli fark ise Tay-Sachs hastalığının sadece santral sinir sistemi ve gözü tutması;
Gaucher’in (olguların büyük çoğunu oluşturan tip 1 için) santral sinir sistemi ve gözü hiç tutmayıp; yaygın iç
organ tutulumu göstermesi; Niemann-Pick hastalığının ise hem santral sinir sistemi ve gözü hem de yaygın
iç organ tutulumu yapmasıdır.
Lizozomal depo hastalıkları lizozomlar içindeki spesifik asit hidrolazların eksikliğinin sonucudur.
Sonuçta patolojik birikim vücutta başlıca üç organda izlenir:
Birikimin ağırlıklı yeri
Rediküloendoteliyal sistem Santral sinir sistemi İskelet ve
bağ dokusu
Böbrek
Kalp ve iskelet kası
Örnek hastalık
Gaucher ve Niemann-Pick hastalığı
Lökodistrofiler, Tay-Sachs hastalığı
Mukopolisakkaridozlar, mukolipidozlar,
glikoproteinozlar
Fabry hastalığı
Pompe
Tay-Sachs hastalığı
Gangliosidozlardan biridir (GM2-gagliosidoz, tipi), kromozom 15’teki Heksosaminidaze A-a subünitteki mutasyonun sonucudur. (Sandhoff hast: 5. kromozomdaki GM2 aktivatör proteinin (3subünitinde mutasyon sonucu heksosaminidaze A ve B’nin her ikisinde defekt gelişir; GM2gagliosidoz, tip2)
Hekzosaminidaze A, her dokuda yoktur ve defekt özellikle santral ve otonom sinir sistemi nöronlarını
ve retinayı etkiler.
Bu nöronlarda oil red O ve sudan black B gibi yağ boyaları ile (+) boyanan sitoplazmik vakuoller
bulunur.
En sık etkilenen bölgeler, serebellum, bazal ganglion-lar, beyin köküdür. Nöronlarda elektron
mikroskobu ile tipik “membranöz sitoplazmik cisimler” saptanır.
Makulada “cherry-red spot (Japon bayrağı, kiraz lekesi)” görünümü hemen tüm hastalarda izlenir.
Etkilenen bebekle bulgular 6-10. ayda başlar; ana bulgular motor - mental geri kalma ve körlüktür.
Hastalık 2-3 yaşlarında ölümle sonlanır.
Niemann-Pick hastalığı
Sfingomiyelinaz’ın genetik defekti (11p15) sonucu sfingomyelinin lizozomlarda birikimi ile
karakterizedir. Belli başlı iki tipi vardır;
Tip A: Olguların %75-80’i tip A varyanttadır (en sık izlenen ve en ağır form). Bu tip ağır infantil form
olarak bilinir, nörolojik tutulum, sfingomyelinin viseral organlarda ağır birikimi, progresif erime ve ilk 3
yaş içinde ölüm ile karakterizedir.
Tip B: Santral sinir sistemi tutulumu olmayan ve orga-nomegali ile seyreden hafif formdur. Zeka
191
normaldir.
Tip C: kolesterol transportunda defekt ve kolesterol ve gangliosidlerin sinir sisteminde birikimi ile
karakterizedir. Etkilenen çocuklarda ataksi, dysartri ve psiko-motor regresyon saptanır.
Sfingomyelin lizozomlar içinde (özelliklede fagositik hücrelerde) progresif birikir, etkilenen hücrelerde
dondurulmuş doku örnekleri yağ birikimine karşılık gelen oil red O ve sudan black B gibi yağ boyaları
ile (+) boyanır. Hücrelerde elektron mikroskobu ile “zebra cisimleri” saptanır.
Fagositik hücrelerin (sifingomyelin fagositozu nedeniyle köpüksü görünümdedirler) birikimi sonucu
dalak (10 katına çıkabilir), karaciğer, lenf nodu, kemik iliği, ton-sil, sindirim sistemi ve akciğerler
büyür. Kemik iliği aspirasyonunda “sea blue” (deniz mavisi) histiyo-sitler izlenir (kemik iliğinde deniz
mavisi histiyositlerin görülmesi depo hastalıkları için patognomoniktir). Beyinde gri bölge büzülür,
sulkuslar genişler. Bütün nöronlar etkilenir, zamanla hücre ölümü ve beyin dokusu kaybı,
demiyelinizasyon gelişir.
1/3 olguda gözde, (Japon bayrağı veya kiraz kırmızısı lekesi şeklinde maküla) izlenir.
Klinik bulgular doğumda bulunabilirse de, genellikle 6. ayda ortaya çıkar, ilk dikkat çekici bulgu karın
şişliğidir. Hastada gelişme geriliği, kusma ve ateş izlenir. Psi-komotor bozukluklar tabloya eklenir ve
hastalık 3-4 yaş içinde ölümle sonlanır.
Gaucher hastalığı
En sık izlenen lizozomal depo hastalığıdır. (P-) Glukoserebrosidaz’ı (bir tip lizozomal asit pglukozi-daz) kodlayan genlerdeki mutasyonun neden olduğu, otozomal resesif bir hastalıktır.
Vücuttaki bütün fago-sitik hücrelerde glukoserebrosid birikir. Üç alt tipi bulunur;
Tip I (kronik non-nöropatik form): Olguların %80’ ini oluşturur. Bu tipte glukoserebrosid depoları
içeren fagositik hücreler beyin hariç bütün vücutta bulunurlar (zeka normaldir). Dalak (splenomegali
sıklıkla ilk klinik bulgudur), karaciğer ve iskelet sistemi en ağır etkilenen bölgelerdir. Sıklıkla femur
başı ve uzun kemiklerde erezyon (patolojik kırık gelişimi), uzun kemiklerde kalınlaşma (Erlen-MayerFlask deformitesi; uzun kemiklerde kalınlaşmayı tanımlar; Page ve osteopetro-zis’de de izlenebilir),
hafif anemi saptanır. Sıklıkla hastalar normal ömürlerini yaşarlar.
Tip II (infantil tip): 6 ay civarı çocuklarda belirgin santral sinir sistemi tutulumu ile 1 yıl içinde ölümcül
seyreden bir hastalıktır. Beyinde birikim Virchovv-Ro-bin boşluklarında izlenir.
Tip III (Juvenil form): Hem beyin hem iç organ tutulumu olan; tip ll’den daha hafif bir tablodur.
Başlangıç bulgusu hepatosplenomegalidir. Ataksi, periferik nö-ropati oftalmopleji tabloya eklenir.
Glukoserebrosid biriken fagositik sistem hücrelerine “Gaucher hücresi” adı verilir (buruşmuş sigara
kağıdı tipi makrofaj). Dalakta, karaciğerde, kemik iliğinde (kemik iliği aspirasyonunda deniz mavisi
192
histiyositler izlenir), lenf nodunda, tonsilde, timusta ve payer plaklarında izlenirler, ileri derecede
büyümüş bu hücreler PAS (+) dir.
Tip 1 Gaucher hastalarında tablo genellikle adult yaşta başlar (10 yaş üstünde), ilk bulgular sıklıkla
ağrısız splenomegali, hepatomegali, hipersiplenizm bulguları ve pansitopeni gelişimidir. Kemik
tutulumu sonucu ağrı ve patolojik fraktür sıklıkla izlenir. Karakteristik radyolojik görünüm distal
femoral kortekste genişleme (Erlen-Mayer-Flask deformitesi) saptanmasıdır. Progresif tablo uzun
yıllar yavaş yavaş ilerlerse de hastalarda genellikle normal yaşam süresi beklenir.
Tanı glukoserebrosidaz aktivitesinin lökositlerde ya da deri fibroblast kültürlerinde ölçülmesi ile
konulur. Kemik iliği transplantasyonu tedavi için uygulanmaktadır.
Fabry hastalığı
X kromozomuna bağlı geçen, a-galaktozidaz A yetersizliğine bağlı bir lizozomal depo hastalığıdır.
Sonuçta galaktoserebrositlerin sistemik birikimi, özellikle göz (kornea ve lenste), kalp, iskelet kası,
santral ve otonom sinir sisteminde (el ve ayakta ağrılı parastezi-ler), endotel, düz kas ve böbrekte
birikir ve tipik olarak hastalarda deride çok sayıda anjiokeratom izlenir. Zeka normaldir.
Böbrek en ağır düzeyde etkilenen organdır, böbrekte birikim özellikle glomerüllerdedir; yoğun
birikim nedeni ile glomerüller büyüktür ve köpüksü makrofaj birikimi saptanır. Majör klinik bulgu 3.
dekatta renal yetmezlik gelişimidir. Hastalar renal transplantasyondan fayda görürler.
Krabbe hastalığı
P- galaktozidaz defisiti, globoid hücreli lökodistrofi (dismiyelinizan hastalık) olarak da bilinir. İnfantil
form hızla ilerler; spastisite, hipotoniye progresyon gösteren irritabilite, körlük, sağırlık, epilepsi ve
periferik nö-ropati saptanır, iç organ ve kemik iliği tutulumu saptanmaz. Beyinde atrofi, gliozis ve
myelin kaybı ortaya çıkar; 2 yıl içinde ölümle sonuçlanır.
Farber hastalığı
Seramidoz yetersizliği seramidin deri, lenf bezleri, beyin ve iç organlarda birikimi (karaciğer, böbrek
gibi) ile karakterize bir hastalıktır. Histolojik olarak vücutta yaygın lipogranülomlar ile
karakterizedir. Eklem şişliği ve deri altı nodülleri ilk klinik bulgudur. Eklem çevresi doku biyopsileri
tanı koydurur.
Sülfatid lipidozlar Metakromatik lökodistrofi
Arilsülfataz A (serebroside sülfataz) yetersizliği, se-rebrosid sülfatidin santral ve periferik sinir
sisteminde; daha az oranda böbrek, mesane birikimi tipiktir. Beyinde spongioz dejenerasyon, reaktif
gliozis, demyelinizasyon ve atrofi ile karakterizedir. İnsanda en sık izlenen lökodistrofidir (en sık
izlenen dismyelinizan hastalıktır). 2^1- yaş arası ölümle sonuçlanır.
193
Metakromatik lökodistrofi insanda en sık izlenen dismyelinizan hastalıktır; en sık demyelinizan
hastalık ise multiple sklerozdur. Dismyelinizan hastalıklar kongenital ken demyelinizan hastalıklar
yaşarken kazanılan myelin kayıplarını tanımlar.
Çoğul sülfataz defisiti (Austin hastalığı)
Multipl lizozomal ve non-lizozomal sülfataz (Aril-sülfataz A, B, C gibi) defisiti izlenir; çocuklarda
erken yaşlarda dizostosis multipleks, kaba yüz görünümü, ik-tiyozis, güçsüzlük, psikomotor geri
kalma ve sağırlık saptanır, ilk on yıl içinde ölüm ile sonlanır.
Önemli lizozomal depo hastalıkları
Hastalık
Enzim defekti
Majör biriken metabolit
Mukopolisakkaridozlar
MPS 1 (Hürler)
a-L-iduronidaz
MPS 2 (Hunter)
L-iduronosülfat sülfataz
Mukolipidozlar
MU (sialidoz)
MLII (keli hastalığı)
İVİLİN (psödo-Hurler)
Gangliosidozlar
(Sfingolipidozlar)
GM-| gangliosidoz
GM2 gangliosidoz
Tay-Sachs hastalığı
Sandhoff hastalığı
Sülfatidozlar
Metakromatik lökodistrofi
Multipl sülfataz defisiti
Krabbe hastalığı
Fabry hastalığı
Gaucher hastalığı
Niemann-Pick hastalığı
Sfingolipidozlar
GM1 gangliosidosis
GM2 gangliosidosis
Tay-Sachs
Sandhoff
Glikojenozlar
Tip 2 glikojen depo
hastalığı (Pompe)
Diğer hastalıklar
VVolman
Asit fosfate defisiti
Heparan sülfat, dermatan
sülfat
Heparan sülfat, dermatan
sülfat
Glycoprotein-specific Nacetylneuraminidase
N-asetil glukozamin
fosfotransferaz (GcNaCfosfotransferaz)
N-asetil glukozamin
fosfotransferaz (GcNaCfosfotransferaz)
Mukopolisakkarid, glikolipid
GM! gangliosidoz a-galaktosidaz
GM-| gangliosid
Heksosaminidaz-a alt ünitesi
Heksosaminidaz-P alt ünitesi
GM2 gangliosid
GM2 gangliosid, globosid
Arilsülfataz A
Arilsülfataz A, B, C
Sülfatid
Sülfatid, steroid,
heparan ve
dermatan sülfat
Galaktoserebrosit
Seramid triheksozid
Glükoserebrosid
Sfingomiyelin
Galaktozilseramidaz
a-galaktozidaz A
Glukoserebrosidaz
Sfingomyelinaz
Mukopolisakkarid, glikolipid
Mukopolisakkarid, glikolipid
GM-| ganglioside |3-galaktosidase
GM-| ganglioside,
galaktose-içeren
oligosakkaritler
Hexosaminidase-a subünit
Hexosaminidase-p subünit
GM2 ganglioside
GM2 ganglioside, globoside
a-1,4-glukozidaz (lizozomal
glukozidaz)
Glikojen
Asit lipaz
Kolesterol esterleri ve
trigliseritler
Fosfat esterleri
Lizozomal asit fosfatase
194
Bazı önemli lizozomal hastalıklarının özellikleri
Hastalık
Birikim
Etkilenen yer
Klinik
Gaucher
hastalığı
• Tip 1
(juvenil)
• Tip II
(infantil)
• Tip III
(serebral)
Glukoserebrosit
Tip 1: karaciğer,
dalak, kemik iliği,
lökositler Tip II:
beyin Tip III:
beyin ve akciğer
Tay-Sachs
hastalığı
Ganglioside
GM2 (GO),
amino glikolipid
Beyinde beyaz
ve gri cevher
NiemannPick
hastalığı
(tip A)
Sifingolipid
Viseral
organlar ve
santral sinir
sistemi
Meta
kromatik
lökodistrof
i
Galaktosfingosül-fatitler
Beyin, böbrek,
idrar, safra
kesesi
Fabry
hastalığı
Galaktosiseramid
Deri,
böbrek,
serebrova
sküler
Tip 1: hematolojik
anomaliler, kemik
lezyonları, deride
pigmentasyon,
pingueculae Tip
II:
hepatosplenomeg
ali, serebral
dejenerasyon Tip
III: Tip l’e benzer
+ serebral
dejenerasyon
Retinada Japon
bayrağı, progresif
serebral
dejenerasyon, 2-3
yaş içinde ölüm
Karın şişliği, ağır
splenome-gali,
nörolojik
anomaliler,
ataksi, grand mal
epilepsi, 2-3 yaş
içinde ölüm
Serebral ve
serebellar
dejenerasyon,
spastisite,
demans, 1-6 yaş
içinde
Acroporethesia;
böbrek disfonksiyonu,
serebrovasküler
ve kalp birikimi
Hastalık
başlama
yaşı
Tip I: 1-60
yaş
arasında
Tip II: ilk
yaş içinde
Tip III: 6-20
yaş
arasında
ilk 4-6 ay
içinde
6. ay
civarında
1-2 yaş
içinde
Genellikle
20 ‘li
yaşlarda
4. MUKOLİPİDOZLAR
Mukopolisakkaridler ve lipidlerin lizozomal birikimi ile karakterize resesif geçişli lizozomal depo
hastalıklarıdır. Ortak özellikleri kaba yüz görünümü’, mental re-tardasyon, dizostozis multipleks ve
mukopolisakkari-dürinin olmayışıdır.
5. MUKOPOLİSAKKARİDOZLAR
Farklı dokularda mukopolisakkaridlerin yıkılımmın bozulması (lizozomal enzim defekti) ve sonucunda
de-polanımının artışı ile karakterize hastalıklardır. Dokularda özellikle dermatan sülfat, heparan
sülfat, keratan sülfat ve kondroitin sülfat birikimi saptanır (birikimler PAS (+) dir).
195
Mukolipodozlar
Hastalık
Enzim defekti
Mukolipidoz
1 (sialidosis
III)
Glikoprotein spesifik - N asetilnöramini
daz
N-asetil
glükozamin
fosfotransfenaz
(GcNaCfosfotransfenaz
N-asetil
glükozamin
fosfotransfen
az (GcNaCfosfotransfen
az)
Gangliosid
sialidaz ?
Mukolipidoz
II (l-cell )
Mukolipidoz III
(psödo-Hurler
hastalığı)
Mukolipidoz
IV
(sialolipidoz)
En
sık
tutulum yeri
Hepatosit, makrofaj, sinüzoidleri döşeyen hücreler,
nöronlar, renal glomerül ve tubül epitel hücreleri,
plasental trofoblastlar
Mezankimal dokular özellikle kıkırdak birikimi belirgin,
plasental trofoblastlar; beyin atrofisi, gingival
hiperplazi, hepatomegali, kardiyomegali (hipertrofi),
kalp uturumleri, aort yetersizliği
Plasental
trofoblastlar
Bütün mukopolisakkaridlerde saptanabilecek tipik bulguları
a- Kaba yüz görünümü
b- Korneada bulanık görünüm (katarakt)
c- Eklem sertliği
d- Mental retardasyon
Biriken MPS’lerin idrarla atılmalarının artışı, hepatosp-lenomegali, iskelet deformiteleri, uyku apne
sendro-mu, sağırlık, hidrosefali, hidrops fötalis, kalp kapaklarında lezyonlar, subendoteliyal arteriyel
(damar
duvarı)
depolanırını
(özellikle
koroner
arterde)
ve
beyin
lez-yonları
bütün
mukopolisakkaridozlu olgularda genel olarak bulunan diğer bulgulardır.
Tanı fibroblast, lökosit ve koryon villus hücrelerinde enzim analizi yapılarak konulur.
HÜRLER SENDROMU
MPS-1H olarak da adlandırılır. Otozomal resesiftir. <x-L-iduronidaz enzim defekti söz konusudur.
Etkilenen çocuklar 6-10 yaşına kadar yaşarlar. 1 yıl sonunda kaba yüz görünümü oluşur. En ağır
mukopolisakkaridozdur.
Pek çok diğer MPS’da olduğu gibi kaba yüz özellikleri ve iskelet deformiteleri ile karakterizedir. Hürler
olgularında kaba yüz gönümüne “gargolism” adı verilir. Sağırlık sıklıkla tabloya eklenir. Ölüm nedeni
genellikle kalp kapakları ve koroner arterlerde mukopolisakkaritlerin depolanımı ile gelişen endoteliyal
ve endokardiyal lezyonlara sekonder gelişen kalp komplikasyonlarıdır.
Dermatan sülfat ve heparan sülfat birikimi, mononük-leer fagosit sisteminde, fibroblastlarda,
196
endotelde ve vasküler duvarlardaki düz kas hücrelerinde saptanır. Vakuolize lizozomlar nöronlarda
da izlenir bu mental retardasyonun nedenidir.
Katarakt, gingival hiperplazi, hepatosplenomega-li ve üst hava yolu obstrüksiyonu ilk klinik
bulgular olabilir. Radyolojik olarak kemik değişiklikleri (dizostosis multipleks) saptanır, kafatası
büyük (dolika-sefali) ve kemiği kalındır.
Erken uygulanan kemik iliği transplantasyonundan fayda görürler.
Hunter sendromu
MPS-II olarak bilinir. Hurler’den farklı olarak, X’e bağlı geçiş gösterir, korneal bulanıklık yoktur ve
daha hafif klinik bulgular verir. Birikim bulunan nöronlarda “zebra cisimleri” saptanır. Defektin
bulunduğu enzim L-iduronat sülfatazdır. Hunter sendromunda da heparan ve dermatan sülfat
birikir.
Mukopolisakkaridozların klinik özellikleri
Tip
Ad
MPSI H
Hürler
MPSI S
Scheie
MPS II
Hunter
MPS III
Sanfillipo
IV
Morquio
V
VI
Obsolete
Maroteau X Lamy
VII
Siy
Enzim defekti
a-L-idüronidaz
cc-L-idüronidaz
Iduronide sulfate sulfataz
Heparan-A/- sulfate sulfataz aGlucosaminidase Acetyl-CoA: aGlukosaminide
Galaktosaminyl-6-sülfate
sulfataz
a-Galaktosidase
Galaktosaminyl1-4- sulfate
sulfataz
P-Glükuronidaz
• En sık mukopolisakkaridoz; sanfilippo
• En ağır mukopolisakkaridoz; Hürler
• X’e bağlı resesif geçen mukopolisakkaridoz; Hunter
• Kataraktı olmayan mukopolisakkaridozlar; Hunter, Sanfilippo
• Zekası normal olan mukopolisakkaridozlar; Scheie, Morquio, Hunter
• Mitral yetmezlik gelişebilen mukopolisakkaridozlar; Hürler, Hunter
• Kısa gövdeli cücelik atlantoaksiyel subluksasycn saptanan mukopolisakkaridoz; Morquio
6. GLİKOJEN DEPO HASTALIKLARI
Glikojenin sentezi veya yıkımındaki metabolik defek-tin sonucu gelişen hastalıklardır.
von Gierke hastalı-ğı (tip I); (Hepatik ya da hepato-renal form);
Enzim defekti glükoz-6-fosfatazdır. Hepatomegali, renomegali, gelişme geriliği, hipoglisemi, hiperlipide-mi
(ksantom gelişebilir; yüz özelliklede yanakta oluştuğunda taş bebek yüzü görümüne neden olur), hiperü-risemi
197
(gut gelişebilir), trombosit disfonksiyonu ve karaciğerde adenom gelişimi (hepatoselüler karsinoma dönüşüm
olasıdır) karakterizedir. Siroz ve splenome-gali gelişmez.
Generalize glikojenoz -Pompe hastalığı (tip II)
Enzim defekti: lizozomal glukosidaz olan alfa-1,4-glu-kosidaze (asit maltaz) dadır. Klinik bulgular kalp, iskelet
kası ve karaciğer birikimi ile şekillenir. Hafif hepatomegali, kardiyomegali (sarkoplazmada glikojen birikimi),
iskelet kası etkisi (hipotoni) gelişir ve sonuçta kardiyorespiratuar yetersizlik ile 2-3 yaş arası ölümle
sonuçlanır. Kalpte PR kısalığı; QRS yüksekliği ve hipertrofik kardiyomyopati izlenir.
Diğer bütün glikojen depo hastalıklarındakinin aksine glikojenin sitoplazmada difüz birikmesi yerine lizozomal
birikimi saptanır.
Forbes (Cori) hastalığı (tip III)
Amilo-1,6-glukosidaz (glikojendeki dallanmayı yıkan enzim) defekti vardır. Sadece karaciğer ve iskelet kası
etkilenir. Klinikte erken çocuklukta büyüme geriliği, hepatomegali, hafif hipoglisemi, kas güçsüzlüğü ve kaslarda
erime saptanır. Hepatik fibroz ve siroz gelişebilir, görece iyi prognozludur ve hastalar erişkin yaşa kadar
yaşar.
d- Andersen hastalığı (tip IV)
Çok nadirdir. Glikojenin dallanmasını sağlayan enzimde (amilo-<1,4-1,6> transglukosidaz) bozukluk bulunur
(glikojende dallanma sağlanamaz). Karaciğerde amilopektin formunda glikojen birikir. 2-4 yaş arası portal
hipertansiyon ve siroz gelişimi ile karakterizedir (bu hastalıkta siroz gelişimi kaçınılmazdır).
McArdle sendromu (tip V)
Enzim defekti kas fosforilazındadır; subsarkolemmal alanda glikojen birikimi saptanır. Hastalarda sadece iskelet
kası etkilenir, klinikte ileri yaşlarda (20 yaş sonrası; erişkinde en sık tanı alan glikojen depo hastalığı) ağır
egzersizleri takiben ağrılı kas kramplarının izlenmesi ve egzersize zorlanan olgularda rab-domiyoliz,
miyoglobinüri ve akut böbrek yetersizliği gelişimi karakteristik bulgulardır.
Hastalarda egzersiz sonrası venöz kanda laktat seviyesinde (normal kişilerde saptanan) artışın saptanmaması
tipiktir. Hipoglisemi gelişimi izlenmez. Hastalarda istrehat sanrası prognoz çok iyidir; uzun yaşam süresi beklenir.
Hers Hastalığı (tip VI)
Glikojen fosforilazın hepatik defektiyle karakterizedir., Sadece karaciğerde glikojen birikimi saptanır. Klinikte hafif
hipoglisemi, hepatomegali, büyüme geriliği saptanır. Prognozu en iyi olan tablodur.
f- Tauri Hastalığı (tip VII)
Fosfofruktokinaz defekti söz konusudur. McArdle’a benzer, iyi prognozludur, açlıkta derin hipoglisemi gelişir
(karaciğerde glikojen deposu olmadığı için), klinikte hemoliz (hemolitik anemi) izlenebilir. Ayrıca egzersizle
artan hiperürisemi ve hafif myopati izlenir.
198
Tip
1
Hastalık
Glukoz 6 fosfotaz
defisiti (von Gierke
hastalığı)
Biyokimyasal özellik
Karaciğer ve
böbrekte normal
glykojen birikimi
2
İdiyopatik
generalize
glikojenoz (Pompe
hastalığı)
Dekstrin-1,6glükozidoz (Forbes
hastalığı)
Tüm organlarda
normal glikojen birikimi
3
4
a-Glucandallandırıcı
glycosiltransferaz
(Andersen
hastalığı)
5
Glikojen fosforilaz
defisiti
(kas)
(McArdle hastalığı)
6
Glikojen
fosforilaz
(karaciğerde)
(Hers hastalığı)
7
UDP glukoz
glikojen glikozu
transferaz (Tauri
hastalığı)
Karaciğerde (kimi
zaman kalp ve iskelet
kasında) anormal kısa
dallanan glikojen
depolanımı
Karaciğer, dalak ve
lenf nodlarında
anormal derecede
uzun dallanmayan
karbonhidrat
birikimi
iskelet kasında
normal glikojen
birikimi, egzersiz
sonrası kan laktat ve
pirüvat düzeyleri
yükselmez
Karaciğerde normal
glikojen birikimi,
karaciğer ve lökositlerde
fosforilaz miktarı
azalmıştır
Karaciğer glikojeni
hemen tamamen
yoktur; nadiren
hemolitik anemi
Klinik
Hepatomegali,
hipoglisemi, kemik yaşının
ve büyümenin durması,
renomegali, ksantomlar,
gut gelişimi, karaciğer
adenomu
Kalp yetersizliği, kasta
hipotoni, nörolojik bulgular,
2 yaş altında ölüm
Hepatomegali, hipoglisemi,
von Gierke hastalığından
daha hafif tablo
Hepatik siroz, ilk 2 yaş içinde
ölüm
Generalize kas
güçsüzlüğü ve kasta
ağrı, yüksek fiziksel
aktivite sonrası akut
böbrek yetmezliği
gelişmesi
Hepatomegali, benign seyir
Açlıkta ağır hipoglisemi gelişimi
Albinizim
Melaninin anormal veya azalmış biyosentezi sonucu gelişen hipopigmentasyon ile karakterize en az 10 farklı
çeşidi bulunan heterojen bir hastalıktır.
En sık izlenen tip okülokutanöz albinizmdir (OCA; deri, kıl folikülleri ve gözde pigment komple yok). 1/18.000
sıklık, OR geçişlidir, iki majör formu var; tiro-zinaz pozitif OCA en sık izlenendir (doğumda komple albinizm, yaşla
pigment çıkabilir).
Mutasyon P genindedir (15q11.2-13) İkinci en sık tip tirozinaz negatif OCA’dir. Burada tirozinazın komple defekti
(11 q 14-21) saptanır.
Bütün OCA hastaları ağır oftalmik problemleri (fo-tofobi, strabismus, nistagmus, görmede azalma gibi)
bulunur.
Derileri güneş ışığına çok duyarlıdır, özellikle tirozinaz negatif OCA’da skuamöz hücreli karsinom gelişme
olasılığı anlamlı ölçüde artmıştır. Aibinizim olgularında genel olarak melanom riski azalmıştır.
Multifaktoriyel geçişli genetik hastalıklar
Hastalık oluşum riski kişideki mutant genlerin sayısına bağlıdır. Birinci çocukta izlenmesi halinde ya da anne
veya babadan birinde bulunması durumunda tekrarlama riski %2-7’dir. En sık izlenenler yarık damak-du-dak,
konjenital kalp hastalığı, koroner kalp hastalığı, hipertansiyon, gut, diabetes mellitus, pilor sitenozu.
Sitogenetik hastalıklar
199
Trizomi 21 (Down sendromu) En sık izlenen kro-mozomal hastalıktır. (1/700 ABD’de) insanda genetik nedenli
mental reterdasyonun en sık nedenidir.
Kromozumal incelemede üç tip Down vardır;
• Down hastalarının %95’inde, hastanın her hücresinde 47 kromozom saptanır (üç adet 21. kromozom)
• Dovvn hastalarının %4’ünde translokasyon gelişir; translokasyon en sık 14. (%50) ikinci sırada 21.
(%40) kromozomda saptanır. Bu hastaların hücrelerinde 46 kromozom vardır; fakat fazla 21. kromozom bir
başka kromozoma tutunmuştur (en sık 14. kromozom) ve bu kromozom anormal boyutta uzamıştır. (21.
kromozom insanın en küçük kromozomudur)
• Dovvn hastalarının % Tinde ise neden mosaizmdir. Vücuttaki bazı hücrelerde normal kromozom yapısı
saptanırken bazı hücrelerde 47 (+21) kromozom izlenir.
Down olgularının gelişimi için bilinen en iyi risk faktörü anne yaşının yüksekliğidir (translokasyon ve
mosa-izmin rol oynadığı Down sendromunda anne yaşı önemli değildir).
Down olgularının çoğu 4-8. haftalar arasında spontan abortus ile kaybedilir.
Down hastası doğduğunda yassı yüz, sarkık palpabl fissürler, epikantus, açık ağız, sentral pilisi
olmayan büyük dil ve doğumda kas tonusunda yokluk (floppy <yumuşak, sarkık> bebek), alçak
yerleşimli kulaklar, avuçta tek çizgi (simian çizgisi), radyografik anormallikler (orta falanks ve pelviste
hipoplazi), iriste “Brush-field lekeleri”, umbilikal herni saptanabilir.
Down hastalarında kalp defektleri (en sık saptanan konjenital kalp hastalığı %40 olguda saptanan
endo-kardiyal yastık defekti, atriyoventriküler kanal formunda membranöz tip ventriküler ve ostium
primum tipi atriyal septal defektler), fallot tetralojisi, patent duktus arteriozus saptanabilir.
En sık saptanan eksternal anomali elde 5. parmakta klinodaktilidir. Bu radyolojik olarak orta
falanksın hi-poplazisi ve aplazisinin bulunuşu ile verifiye edilir. Sıklıkla orta falanksta eğrilik ile bir
aradadır (virgül parmak).
Çocukluk çağında mikrosefali, kısa boy daima bulunurken, sırt ve boyunda deride artış ve katlanmış
görünüm saptanır.
Dovvn sendromlu çocuklarda duodenal atrezi veya stenoz, imperfore anüs, Hirschsprung hastalığı
gelişme olasılığı artmıştır. Genellikle yumuşak ve çekingen davranış biçimi gösterirler.
Dovvn sendromlu çocuklar eğer uzun yaşarlarsa gelişme olasılığı artan hastalıklar şunlardır; ağır
respiratuar infeksiyonlar (özellikle T hücre defekti), sıklıkla lösemi (ALL ve AML gelişebilir) gelişimi,
hipotiroidizm, ileti tipi duyma kaybı, atlantoaksiyel instabilite ve Alzheimer hastalığı (40 yaş civarı).
Dovvn hastalarında en sık izlenen lösemi AML’dir. Lösemi riski 10-20 kat artmıştır. AML içinde
M7 özellikle sık izlenir ve normal kişilerde oldukça kötü prognozlu M7 Dovvn olgularında
saptandığında iyi prognozludur.
200
Dovvn sendromlu erkekler değişik oranda sterildir, kadınlar gebe kaldıklarında %40 olasılıkla Dovvn
sendromlu çocuk doğururlar.
Trizomi 18 (Edvvard sendromu)
En sık saptanan bulgu prenatal gelişme geriliğidir. Bunun dışında küçük çene (mikrognati), üst
üste binen el parmakları (3-4. parmaklar), sallanan sandalye altı tarzı ayaklar (sandal ayak veya
roc-ker-bottom feet), uzun oksipit kemik, mental retar-dasyon, kısa boyun, düşük kulak yerleşimi,
konjenital kalp defekti (polivalvül defektleri), renal malformas-yonlar (en sık at nalı böbrek), kalça
ekleminde abduksiyonda sınırlanma, akciğerde anormal lobülasyon. Olguların %90’ı ilk ayda ölür.
Trizomi13 (Patau sendromu)
Küçük baş (mikrosefali), mental retardasyon, ari-ensetali (anormal limbik sistem), küçük gözler
(mik-roftalmi), elde polidaktili, iç organ bozuklukları (konjenital kalp hastalığı <Fallot tetralojisi, atriyal
ve ventriküler septal defekt>, küçük penis, polikistik böbrek, renal defekt (nadiren at nalı böbrek),
akciğerde anormal lobülasyon ve umblikal herni ) ve yarık damak dudak ile karakterizedir. Bazı ağır
olgularda tek serebral hemisfer (özellikle ön beyin gelişim bozukluğu; holoprosensefali) ve tek
göz (cyclops) bulunur. Simian çizgisi saptanabilir. Olguların çoğu hayatın ilk 6 ayında ölür.
Spontan abortusların en sık kromozomal nedeni trizo-milerdir; spontan abortusa en sık neden olan
trizomi ise 16. kromozom trizomisidir.
Triploid fetüslerin genel özellikleri: Büyük baş, yarık damak, el 3-4. ve ayak parmakları arasında
sindak-tili, kalp defektleri (atriyal ve ventriküler septal defekt), hipoplastik akciğer, akciğerde anormal
lobülasyon ve füzyon, ince barsak malrotasyonu, ambigus ge-nitale, adrenallerde ağır hipoplazi,
küçük plasenta.
5. Kromozom kısa kol delesyonu (cat-cry ya da eri du chat sendromu): İleri derecede mental
retarde hastalardır ama erişkin çağa kadar yaşayabilirler. Ayrıca kedi sesi gibi ağlama, düşük
doğum ağırlığı, mikrosefali, yuvarlak yüz, hipertelorism, epikantal kıvrımlar, konjenital kalp hastalığı,
kısa el ve ayaklar, simian çizgisi saptanabilir.
4. Kromozom kısa kol delesyonu (VVolf-Hirsc-hhorn sendromu): Temel bulgu ağır mental
retardas-yondur. Yassı burun, orta hat defektleri, pitoz, colobo-malar, yarık damak, gecikmiş kemik
yaşı, hipospadias ve kriptorşidi izlenebilir.
11p- sendromu: 11. kromozom kısa kol delesyonu söz konusudur. Aniridi ve VVİlms tümörü ile
karakterizedir. Ayrıca gonadoblastom gelişimi ve erkekte ambigus genitale gelişebilir.
13q- sendromu: 13. kromozomun uzun kol delesyonu ve retinoblastom gelişimi ile karakterizedir.
Ayrıca düşük doğum ağırlığı, mikrosefali ve konjenital kalp hastalığı saptanabilir.
Di George sendromu: 22 q11- ile karakterizedir.
19, 20, 21 ve 22. kromozomda kayıplar sıklıkla ring kromozom oluşumuna neden olurlar.
22q11- sendromu: Di George sendromu ve Veloca-ardiofacial sendromu (Shprintzen sendromu)da
22 kromozom uzun kolda delesyon saptanır. Her iki sendromda da izlenen ortak klinik özellikler
201
konjenital kalp defekti, damak anomalileri, yüz dismorfizmi, gelişme geriliği ve değişik oranda T hücre
defektidir.
Velocaardiofacial sendrom (Shprintzen sendromu)da 22q11 de mikrodelesyon izlenir, gelişme geriliği,
hi-pernazal konuşma, yarık damak, farklı kardiyak anormallikler (VSD, tetraloji, sağ taraf aortik ark),
sıklıkla 12 yaş civan başlayan majör mental hastalık (şizofreni, bipolar hastalık, majör depresyon),
geniş ve uzun burun, küçük çene (yüz dismorfizmi), dar palpabl fis-sür, kısa boy, ince parmaklar ve
ekstremiteler, uysal kişilik, kötü sosyalizasyon, kötü koordinasyon, öğrenme bozukluğu.
Genetik imprinting tabloları
Bütün insanlarda her genden iki kopya bulunur ve bunlar anne ve babadan gelen aynı homolog
kromozomlar üzerinde bulunurlar. Genellikle anne ve babadan ayrı ayrı gelen homolog genler
arasında fark olmadığı kabul edilir.
Bu genellikle doğrudur; fakat birkaç gende anne ve baba kaynaklı genler arasında fonksiyonel fark
bulunur.
Bu farktan doğan epigenetik proçes “genomik imprinting” olarak adlandırılır ve bu süreç anne ya
da babanın gametlerinde belirli genlerin, farklı inaktivas-yonlarını tanımlar.
Anne veya babada mayoz bölünme süresince oluşur. Bugün için inaktivasyonun G-C’den zengin,
genlerin promotor bölgelerinin metilasyonu ile geliştiği biliniyor.
Maternal imprinting tanımı matemal gende transkrip-siyonel kaybı tanımlar, patemal imprinting tanımı
benzer şekilde paternal gende kaybı tanımlar.
Genetik imprinting tablolarında Mendelyen geçiş izlenmez.
Örneğin 15. Kromozom q 11-13 bölgesi Prader-VVİlli sendromu ve Angelman sendromuna neden
olan genetik defekti taşır. Annenin 15. Kromozom q 11-13 bölgesinde imprinte olmuş Prader-VVİlli
geni + aktive Angelman geni Babanın 15. Kromozom q 11-13 bölgesinde aktive Prader-VVİlli geni +
imprinte olmuş Angelman geni bulunduğunda, eğer çocukta anneden gelen 15. kromozomunda q 1113 bölgesinde delesyon saptanırsa, annenin aktive Angelman geni kaybolmuştur; babadan gelen
Angelmen geni ise inprintedir bu nedenle çocukta gelişen hastalık Angelman sen-dromudur.
Aksine babadan gelen 15. kromozomunda q 11-13 bölgesinde delesyon saptanırsa, babanın aktive
Prader VVİlli geni kaybolmuştur; anneden gelen Prader VVİIIİ geni ise inprintedir bu nedenle çocukta
gelişen hastalık Prader VVİlli sendromudur.
Baba kaynaklı (babanın kromozomlarında delesyon var) hastalıkta fenotipik tablo
• Prader-VVİlli sendromu Hipotoni (gevşek bebek) aşırı yemek yeme sonuçta ileri derecede
şişmanlık, hipogonadizm, mental retardasyon, kısa boy, el ve ayaklar küçük
202
Anne kaynaklı hastalıkta fenotipik tablo
• Angelman sendromu: (gülen kukla sendromu) hiperaktivite, uygunsuz çok fazla gülme, ani kukla
tarzıhareket (ataksi, epilepsi), mental retarde, mikrosefali ve çok büyük çene.
7. SEKS KROMOZOM HASTALIKLARI
X kromozomu (Lyon etkisi): Erken embriyogenez sürecinde X kromozomlarından biri irreversibl
olarak inaktive olur (X kromozomu hipermetillenerek inaktive edilir), bu heterokromatik bir
kromatin kümesi olarak iç nükleer membrana tutulu olarak inter-faz süresince görülür ve Barr cismi
olarak adlandırılır.
Bir hücrede sahip olduğu X kromozomundan bir eksik Barr cisimciği görülür. Örneğin XXXXY taşıyan
bir Kle-nifelter sendromu hastasında üç adet Barr cismi saptanır.
• Normal erkek (XY), testiküler feminizasyon olguları ve Turner olgularında (45 X0) Barr cismi
bulunmaz.
• Bir erkekte barr cisimi görülüyorsa Klinefelter sendromu düşünülmelidir.
Klinefelter sendromu
Hipogonadizmi bulunan erkek hastada; X kromozomunun birden fazla olması 47 (en sık saptanan
“XXY”; %82 olguda) ile karakterizedir.
Hastada fazla X kromozomu sayısı kaç olursa olsun tablo Klinefelter olarak adlandırılır (örnek;
48XXXY)
Klinefelter sendromu erkek hipogonadizminin en sık nedenidir.
Klinik tablo uzun kollar ve bacaklar (Marfanoid görünüm), küçük testisler, küçük penis,
sekonder erker karakterlerinde kayıp (özellikle yüz, vücut ve pubik kıllanmada azalma), ağır
akne gelişimi, sıklıkla yüksek sesle konuşma ve hafif kellik izlenir.
Jinekomasti gelişebilir, IQ normalden biraz düşüktür. Klinefelter hastalarında libido ve ejekü’lasyon
normaldir; ancak hastalar sterildirler. Plazmada testisteron düşük, FSH ve östradiol seviyesi
yüksektir.
Pubertede testislerde germ hücreleri ve sertoli hücreleri karakteristik olarak yoktur, Leydig hücre
vardır, sayısı artmıştır (ama fonksiyonları yetersizdir, testosteron üretimi yok); seminifer tubüllerde
atrofi, hyalini-zasyon ve peritubüler yoğun fibrozis bulunur.
Tedavide kullanılan testosteron ile virilizasyonu sağlanır ama fertilite sağlanamaz.
203
Klinifelter hastalarında görülme olasılığı artan hastalıklar:
• Meme karsinomu
• Ekstragonadal germ hücreli tümörler
• SLE gibi otoimmün hastalıklar
• Lösemi; özellikle AML
• Özellikle inmemiş testis tabloya eklenmişse testis tümörleri (seminom).
Polizomik X taşıyan bireylerde (taşınan X kromozomu sayısı artmış hastalarda), ek olarak kriptorşidi,
hipos-padias, testiste ağır hipoplazi ve iskelet sistemi anormallikleri (prognatizm ve radioulnar
sinostoz) ve ağır mental retardasyon tabloya eklenme olasılığı artar.
Turner sendromu (45X0) X kromozomunun komple ya da parsiyel monozomisi olup, etkilenen
kadınlarda hipogonadizm ile karakterizedir.
Kromozom analizlerine göre üç tip Turner vardır;
a-%80 olguda bütün hücrelerde 45X0 saptanır (klasik tablo)
b-%15 olgu dişi zigottan gelişen 45X0/46XX mozaizm zemininde gelişmiş Turner saptanır ki bunlarda
fenotipik bulgular daha hafiftir
c- %5 olguda ise erkek zigottan gelişen 45X0/46XY mozaizmi bulunur. Bu olgularda (en az %20 olasılıkla)
germ hücreli kanserler gelişebilir; bu nedenle saptandıklarında gonadlar profilaktik olarak çıkarılmalıdır. Bu
gonadlarda gelişmesi beklenen tümör gonadoblastomdur ve tipik olarak hemen daima disgerminom
komponenti içerir.
Doğum esnasında (genellikle tanınmaz ve atlanır) alt ekstremite lenf kanallarının tam gelişmemesi nedeniyle
doğumda el ve ayak dorsumunda (pretibial ödem) ödem ve boyunda kistik higroma gelişimi izlenebilir.
Turner olgularında genellikle tanıya götüren ilk bulgu ise primer amenoredir (överlerin fibrotik yapıda olması,
üretilen östrojenin azalması; sekonder seks karakterlerinde azalma).
Turner sendromunda beklenen diğer bulgular; kısa boy, pelerin tarzı boyun, kalkan göğüs, kubitis valgus
(dirseklerde dışa dönme), konjenital kalp defekti (aort koarkasyonu ve biküspit aort valvülü, bu defektler
sonucunda dissekan aort anevrizması ve erken yaşta aort kapak kalsifikasyonu gelişme olasılığında artış), çok
sayıda pigmente nevüs varlığı tipiktir.
Ayrıca atnalı böbrek gelişimi, görme ve duymada de-fekt, artmış tiroid hastalığı riski saptanır.
Büyüme hormonu ve östrojen verilerek sorunsuz yaşayabilirler. Daima sterildirler ve gelişmesi muhtemel diğer
hastalıklar yönünden takip edilmelidirler.
Hermafrodizm ve interseks durumları Gerçek her-mafroditlerde, hem över hem de testis dokusu vücûtta bir
arada bulunur.
Psödohermafroditlerde
ise
fenotipik
ve
gonadal
seks
arasında
uyumsuzluk
bulunur.
Kadın
psödohermafroditlerde (kromozom 46 XX) över bulunur fakat ekster-nal genitaller erkek yönündedir (en sık
neden konjenital adrenal hiperplazi).
Erkek psödohermafroditlerde (en sık izlenen form komple androjen duyarsızlığı sendromu - testiküler
feminizasyon dur) testis bulunur fakat eksternal genitaller kadın yönündedir (kromozom 46 XY).
204
Sen
dro
m
Go
nad
Duc
ts
Ekst
emai
geni
tal
Pube
rta
B
ar
r
Kromo
zom
F
S
H
1
7
K
S
Kla
nifel
ter
Hya
liniz
e
skle
rotik
testi
s,
Ley
ding
hüc
re
gro
blar
ı
Erk
ek
Erkek
Norm
al
penis
,
küçü
k
testis
,
parsi
yel
andoj
en
eksikl
iği
En sık
47XXY
; iki ve
ikiden
fazla X
↑
↑
N
v
e
y
a
↑
Tur
ner
Küç
ük
non
fonk
siyo
nel
gon
adla
r
Kad
ın
Kadın
Pube
rtal
gelişi
m
izlen
mez;
bazı
olgul
arda
hafif
viriliz
asyo
n
Y
kromoz
omu
bazı
hücrele
rde ya
da tüm
hücrele
rde
kayıp
↑
↑
↓
↓
Ge
rçe
k
he
rm
afr
odi
t
Ö
v
e
r
v
e
t
e
s
ti
s
He
psi
nde
ute
rus
var,
çoğ
und
a
tub
a
var
ve
baz
ı
olg
ular
da
vas
a
var
Be
lirs
iz;
%
80
ol
gu
da
er
ke
k
%80’i
jin
ek
o
m
as
ti;
%
5
0’
si
a
d
et
g
ör
ür
+
;
b
ir
y
a
d
a
d
a
h
a
f
a
z
l
a
%
5
0
o
l
g
u
d
a
B
a
rr
y
o
k
%
80
’i
B
ar
r
po
zit
if
%60
kan
hücrele
rinde
46XX;
Y pek
çok
diğer
hücred
e
bulunur
N
N
N
205
ö
s
tr
o
j
e
n
N
Mik
st
gon
adal
disg
ene
zi
Non
fonk
siyo
nel
testi
s ya
da
tüm
ör
Ka
dın
ba
ze
n
va
s
bul
un
ur
Kadın
da
sıklıkl
a
klitom
egali,
erkekt
e
hipos
padia
s
Virili
zasy
on
kom
ple,
me
me
geliş
imi
tüm
ör
Tes
tikül
er
fem
iniz
asy
on
imm
atür
infe
rtil
testi
s
Uter
us
yok,
rudi
me
nter
vas
Ka
dın
;
kıs
a
kör
vaji
na
Kon
jenit
al
adr
enal
hipe
rpla
zi
Öve
r
Kad
ın
Deği
şik
oran
da
viriliz
asyo
n
Me
me
geliş
imi
var
faka
t
seks
üel
saç
kay
bı
A
m
en
or
e
ile
vir
iliz
as
yo
n
B
a
r
r
n
e
g
a
t
i
f
B
a
r
r
n
e
g
a
t
i
f
B
a
r
r
Hemen
hepsi
mozaik,
XO;
pek
çoğund
a Y’e
ait
parça
var
↑
N
7
46XY
↑
↑
N
v
e
y
a
N
v
e
y
a
N
N
↑
↑
46XX
N
p
o
z
i
t
i
f
Frajil X Sendromu
Üçlü bir nükleotit dizisinin (CGG) defalarca tekrarlanması ile (Xq27 frajil bölgesinde) karakterize; tekrarlayan
trinükleotit dizi mutasyonlarının yol açtığı hastalıkların bir prototipi ve en sık izlenen örneğidir (üçlü
tekrarlayıcı mutasyon).
Erkekte 1/1250, kadında 1/2500 sıklıkla izlenir ve Down sendromu’nun ardından mental retardasyona neden
olan en sık genetik anomalidir.
Frajil X sendromunda mutasyon Xq27.3’te yerleşen FMR1 genindedir. Tüm X kromozom hastalıklarına benzer
şekilde bu hastalıkta erkekleri etkiler. Fakat diğer X resesif hastalıklara benzemez şekilde frajil X sendromu ile
uyumlu genetik defekti taşıyan yaklaşık %20 erkek klinik ve sitogenetik olarak normaldir.
Bu taşıyıcı erkekler hastalığı hastanın torunlarına taşıyabilirler.
Frajil X sendromunda izlenen bir diğer alışılmadık bulgu taşıyıcı kadınların %50’sinde mental retardasyonun
206
saptanmasıdır. Bu veri olasılıkla mutasyonun dinamik natürü ile ilişkilidir.
Normal kişilerde FMR1 geninde ortalama 29 kez tekrarlanan CGG dizisi, etkilenen bireylerde 230-4.000 kez
tekrarlanır. Bu sayıdaki tekrara ful mutasyon adı verilir; 52-230 CGG tekrarı ise premutasyon olarak adlandırılır.
Taşıyıcı erkek ve kadınlarda premutasyon bulunur.
Oogenez sürecinde (spermatogenezde izlenmez) premutasyon full mutasyona dönüşebilir, bu taşıyıcı kadınların
kız ve erkek çocuklarının hastalığa yakalanmalarını açıklar.
Ayrıca bu premutasyona sahip taşıyıcı erkeklerin et-kilenmeyip, bazı taşıyıcı kadınların hastalıktan
etkilenmelerini de açıklar.
Özellikle otistik erkek çocuklar frajil X kromozomunu sıklıkla taşırlar ve ek bulgularda saptanırsa bu yönde
araştırılmalıdırlar.
Hastalarda büyük, uzun, kaba yüz, büyük mandi-bula, büyük katlanmış kulaklar, özellikle postpuber-tal
dönemde büyük testisler (makroorşidizm), aşırı bükül mandibula, büyük katlanmış kulaklar, özellikle
postpubertal dönemde büyük testisler (makroorchidism), aşırı esnek eklemler, yüksek damak ve mitral
kapak prolapsusu sıklıkla izlenir.
İnsanda genetik nedenli mental retardasyonun en sık nedeni Down sendromu; aile içi geçişi olan mental
retardasyonun en sık nedeni Frajil X sen-dromudur.
Mitokondriyal gen mutasyonları:
a- Mitokondriye substrat transportunun bozulması ile giden hastalıklar: Karnitin ve Karnitin palmitoiltransfe-raz
defisiti (yağ asitlerinin mitokondri içine girişinde bozulma).
b- Mitokondride substrat kullanımının bozukluğu ile giden hastalıklar: Acil KoA dehidrogenaz defisiti, pû’ri-vat
dehidrogenaz defisiti.
c- Solunum zincirinde defekt ile gelişenler: MELAS (mitokondriyal ensefalopati, inme benzeri bulgular veren
laktik asidoz), MERRF (myoklonik epilepsi ve düzensiz kırmızı fibriller), Kearns-Sayre, Leigh hastalığı
(oftalmopleji, retinal pigmental dejenerasyon, kar-diyomyopati), Leber’in optik atrofisi (progressif optik sinir
dejenerasyonu ve körlük; mtDNA ND4 geninde missens mutasyon, arjinin S histidine), MMC (ma-ternal geçişli
myopati ve kardiyomyopati), NARP (ataksi, retinitis pigmentoza ile giden nörojenik kas zayıflığı), PEAR (Pearson
sendromu, kemik iliği ve pankreas yetmezliği).
mtDNA, mitokondrideki oksidatif fosforilasyonda kullanılan enzimleri kodlar. Bu nedenle mtDNA hasarları
öncelikle oksidatif fosforilasyonun yüksek oranda kullanıldığı organları ağırlıkla tutarlar; bu organlar, beyin,
iskeler kası, kalp kası, karaciğer ve böbrektir.
Her hücre binlerce mtDNA molekülü içerir, mtDNA mutasyonları bunlardan bir kısmında bulunurken, bazılarında
ise bulunmaz. Hücre mitoza giderken mitokondri ve mtDNA yavru hücrelerde rastlantısal olarak bölünür. Bu
mutant ve normal mtDNA’nın aynı anda aynı hücrede ve aynı mitokondri içinde bir arada bulunabilmesi anlamına
gelir (heteroplasmy). mtDNA hastalıklarında ağırlıkla nöromusküler sistemin etkilenmesi beklenir.
Leber’in herediter optik nöropatisi bu hastalık grubu için prototipiktir. Temelde nörodejeneratif bir hastalık olup,
progressif bilateral santral görme kaybı ile karak-terizedir. ilk bulgular 15-35 yaşlar arasında başlar ve tabloya
207
minör nörolojik bulgular ve kalpte ileti bozuklukları etlenir.
d- Defektif enerji korunması: Luft hastalığı.
8. YENİDOĞANIN METABOLİK HASTALIKLARI
Aminoasit hastalıkları
Fenilketonü’ri (FKÜ) (1:15.000 sıklığında görülür) Diyet ile alınan fenilalaninin %50’si protein sentezi için
kullanılırken geri kalanı fenilalanin hidroksilaz ile tirozi-ne dönüştürülür ve melanin sentezine yönlendirilir.
Fenilalanin hidroksilaz geninde mutasyon ve sonucunda fenilalanin hidroksilaz enziminde defekt, hiperfenilalaninemi yani kanda fenilalanin düzeyinin artışı ile sonuçlanır.
En sık rastlanan bu mutasyon sonucu gelişen tabloya “klasik FKÜ” denir. Bazı mutasyonlar sonucu fenilalanin
hidroksilazda parsiyel bir defekt izlenir, bu kişilerde nörojenik sekel oluşmaz; bunlar selim hiperfenila-leninemi
olarak adlandırılır.
Bazı mutasyonlar ise fenilalanin hidroksilaz sisteminde birden çok enzimi etkiler ve sonucunda diğer aminoasitlerin metabolizmasında da (tirozin ve triptofan gibi) problemler izlenir. Bu olgularda diyette fenilalanin
kısıtlaması tedavi için yeterli değildir.
Etkilenen bebek doğumda normal görülür, ilk birkaç hafta içinde plazma fenilalanin düzeyi yükselir, sonuçta
beyin gelişimi bozulur (beyinde pürkinje hücrelerinin dendritik proçeslerinde azalma) ve mental retar-dasyon,
epilepsi, konvülsiyon, Parkinson benzeri klinik, mikrosefali, şiddetli kusmalar, açık göz ve deri rengi, seboreik
deri döküntüleri, idrarda fare leşi kokusu ve egzama gelişimi oluşur. Klinik tablo bir yaşından sonra oturur.
Doğumda fenilalanin metabolitlerinin idrarda aşırı derecede yüksekliği erken tanı için önemlidir (Guthrie testi).
Test doğumdan bir süre sonra tekrarlanmalıdır (genelde ilk 15 gün içinde; çocuğun fenilalaninli beslenmesi ile
kan ve idrar fenilalanin değerlerinin yükselmesi sonrası test tekrarlanır).
Diyette fenilalanin kısıtlaması klinik sekeli anlamlı ölçüde azaltır. Erken diyet kısıtlaması sonucu hastalar erişkin
çağa ulaşabilmektedir. Fenilalaninin esansiyel bir aminoasit olduğu ve alınımının sıfırlanması değil
sınırlanmasının gerektiği unutulmamalıdır.
FKÜ’li bir gebenin çocuğunda (fenilalanin ve metabolitlerinin teratojen etkisi sonucu) %75-90 mental retardasyon ve mikrosefali, %15 konjenital kalp hastalığı saptanır. Bu nedenle gebe annede sıkı fenilalanin
kısıtlaması zorunludur.
Tirozin metabolizma hastalıkları:
a- Yenidoğanın geçici tyrosinemisi
b- Tyrosinemi tip 1
c- Tyrosinemi tip 2
d- Alkaptonüri
e- Oculocutaneous albinizm
Herediter tirozinemi Tip 1:
208
1- Otozomal resesif bir hastalıktır; fumaril asetoasetat hidrolaz defisiti ile karakterizedir. Akut olgularda hayatın
ilk haftasında gelişme geriliği, kusma, ateş, diya-re, hepatomegali, karaciğer fonksiyonlarının azalışı ile
karakterizedir. Plazmada metionin artmış, protrombin zamanı artmış, alfa-fetoprotin artmış, idrarda süksinil
aseton ve süksinil asetoasetot atılımı artmıştır. Sıklıkla 2 yaş altında karaciğer yetmezliğinden ölüm izlenir.
2- Uzun yaşayan olgularda nefromegali, nefrokalsino-zis ve vitamin D’ye dirençli raşitizm ve 10 yaş altında siroz
zemininde hepatoselüler karsinom gelişimi (hemokromatozisle birlikte siroz zemininden hepatoselüler
karsinom gelişimi için bilinen en yüksek orana sahiptir; %40) sık izlenir. Serum ve idrarda süksinilase-ton artışı
tanı konmasında anlamlıdır.
Herediter tirozinemi Tip 2:
1- Otozomal resesif bir hastalıktır; hepatik tirozin ami-notransferaz defisiti söz konusudur. Majör klinik bulgular
deri ve gözdedir (okülokutanöz tirozinemi). Hasta çocuklarda mikrosefali, mental retardasyon, gözya-şında aşın
sulanma, fotofobi, korneal ülser, ağrılı pal-mar ve plantar hiperkeratinoz tipiktir. Tirozinemi ve ti-rozinüri bulunur.
2- Tedavi olarak yapılması gereken düşük fenilalanin ve düşük tirozinli diyet ile kür sağlanır.
Alkaptonüri (okronozis):
1- Otozomal resesif bir hastalık olup, homojentisik asit oksidaz (3q21) yokluğu sonucu fenilalanintirozin
metabolizmasında homojentisik asit seviyesinde blok gelişimi izlenir. Takiben homojentisik asit birikimi izlenir
bu madde sıklıkla kollajen, tendon ve kartilaja bağlanma eğilimindedir. Zamanla bu dokularda mavi-siyah
pigmentasyona neden olur ki bu okronozis olarak adlandırılır; en sık sklera, kulak, burun ve yanakta izlenir.
2- En ağır klinik sonuç okronozisin eklem kıkırdağında-ki birikimidir. Kıkırdakta erezyon, yıkım, ağrı ve
yapışıklıklar gelişir. Vertebral kolum özellikle intervertebral disk en ağır etkilenen bölgedir. Sonrasında diz, dirsek
gibi büyük eklemler de tabloya eklenir ancak küçük eklemler genellikle korunur. Kalp tutulumu nedeni ile kalp
yetersizliği gelişimi olasıdır.
3- Hastanın idrarı homogentisik asidin nonenzimatik oksidasyonu sonucu beklemekle hızla koyulaşır.
4- Genetik hata doğumda mevcutsa da dejeneratif ar-tropati 30’lu yıllarda saptanır. Yaşamı kısaltmaz fakat ağır
deformitelere yol açabilir. Klinikte osteoartrit ile karışabilir fakat alkaptonüri’de tablo primer osteoarti-re oranla
çok daha erken yaşlarda başlar; bu nedenle izlenen tablo tipik bir sekonder osteoartrit örneğidir, idrarda
homojentizik asit ölçümü tanıyı doğrular.
Methionin metabolizma hastalıkları:
a- Klasik homosistinüri
b- Diğer form homosistinüri
c- Cystathioninüria
d- Sülfite oxidase defisiti
Homosistüniri:
1- Otozomal resesif bir hastalıktır; üç tipi vardır;a- Tip 1 ‘de sistationin p-sentaz;
b- Tip 2’de metionin sentaz;
c- Tip 3’de metilen tetrahidrofolat redüktazda defekt vardır.
2- Her üçünde de vücûtta homosistein ve metionin birikir. Hastalar uzun boylu, marfanoid görünümlüdür, optik
209
lens dislokasyonu (3 yaşından sonra), osteopo-roz, mental retardasyon, küçük ve büyük damarlarda
tromboemboli (endotel hasarına sekonder) izlenebilir. Ayrıca damar duvarlarında intimada fibröz kalınlaşma,
elastik tabakada parçalanma, glokom, katarakt, retina dekolmanı, optik atrofi, ve mavi sklera saptanabilir.
3- Tedavi kükürt içeren aminoasit alınımının sınırlanması, yüksek doz B6 vitamini, folat ve betain verilmesi ile
yapılır.
Dallanmış zincirli aminoasit metabolizma hastalıkları:
a- Maple sugar urine (akcaağaç şurubu idrarı) hastalığı
b- Isovaleric acidemia c- Propionic acidemia d- Methylmalonic acidemia
Maple sugar urine (akcaağaç şurubu idrarı) hastalığı:
idrar, ter ve tû’krû’k akcaağaç şurubu tarzında koktuğu için bu ad verilmiştir. Otozomal resesif bir hastalıktır,
lösin, izolösin ve valin gibi dallanmış zincirli aminositle-rin metabolizmasındaki defektin bir sonucudur.
Hastada hipotonik ve tetani benzeri hipertonik ataklar izlenebilir. Hayatın ilk haftasında kusma, konvü’lsiyon ve
koma gelişir. Yavaş gelişen formlarda ise daha ileri dönemlerde yüksek protein alınımı ve enfeksiyon ile provoke
olur. Karaciğer, böbrek ve beyin genellikle büyümüştür. Renal kortikal kistler, beyinde pons ve medüllada
hipomyelinizasyon bulunur.
I-Cell hastalığı
Glikoproteinlerdeki mannozun fosforilasyonu, lizo-zomda yıkılabilmesi için gereklidir. Fosfatın eklenmesi iki
aşamada gerçekleşir; bu aşamalar IV asetilglukoza-mine-fosfotransferaz ve IV asetil glukosaminidase tarafından
katelizlenir. I hücre hastalığında bu yoldaki birinci enzimin bozukluğu sonrası ortaya çıkar.
210
Nadir aminoasit metabolizması bozuklukları
Hastalık
Defekt
Maple syrup
urine disease
Branchedchairı keto
acid
decarboxyla
se
Sistinoz
Sistin
redüktaz
Rediküloendoteli
yal sistemde
sistin
depolanması;
aminoasidüri,
glukozüri,
proteinüri,
fosfatüri, dilüe
idrar
Oksaloz
Glisinin
oksalik aside
aşırı
dönüşümü
Histidinemi
Histidin
ammon
ialyase
Böbrek, kalp,
kemik iliği ve
kıkırdakta
kalsiyum oksalat
birikimi
(3imidazolylpyryvic
asit ve ilişkili
bileşiklerin idrarla
atılımı artmış
Hiperprolinemi tip
1
Pirolin 5carboxylate
redüktaz
Hiperprolinemi tip
2
Hidroksiproli
nemia
Pirolin 5-carboxylate dehidrojenaz
Sitrülinemi
3Hidroksipiroli
n
5-karboxylate
redüktaz
Argininos
üksinat
sentetaz
Biyokimyasal
özellik
Lösin, izolösin
ve valinin kanda
ve beyinde
birikimi, idrarda
3 ketoasitlerin
ve ilişkili
bileşiklerin artışı
Hiperprolinemi
, idrar ile
prolin, glisin
ve
hidroksiprolin
atılımının
artması
Kan ve
idrarda
yüksek
hidroksiprolin
seviyesi
Sitrulinein kan
ve idrarda
yüksek
seviyede, kanda
amonyak artışı,
üre atılımı
normal
211
Klinik
Tedavi
Serebral
dejenerasyon,
erken yaşta
ölüm, mental
reterdasyon,
hafif formlar
enfeksiyon
olmadıkça
semptomsuz
olabilir
Cücelik,
fotofobi, renal
asidoz,
hipokalemi,
vitamine
dirençli
raşitizm, ağır
form puberta
öncesi ölür;
hafif form
erişkin hayata
kadar yaşar
Düşük
lösin,
izolösin
ve valinli
diyet
Nefrokalsinozi
s ve bunun yol
açtığı böbrek
hasarı
Konuşma
bozukluğu ve
bazı
olgularda
mental
yetersizlik
Mental
retardasyo
n,
konvülsiyo
nlar, renal
yetmezlik,
sağırlık
Palyatif
tedavi;
düşük
sistin ve
metioninl
i diyet;
potasyu
m
tuzları,
alkali ve
vitamin
D
verilmesi
Yok
Düşük
histidinli
diyet
Yok
Mental
retardasyon (?)
Yok
Mental
retardasyon,
epilepsi, kusma,
amonyak
intoksikasyonu
Düşü
k
protei
nli
diyet
Arginino
süksinik
asidû’ri
Arginino
süksinat
liyaz
Hiperamonemi tip
1
Ornitin
karbamoil
tranfenaz
Hiperamonemi tip
2
Karbamoil fosfat senfaz
Argininosüksi
nik asidin
idrardan
atılımı
yüksek, kan
ve beyinde
yüksek
amonyak
seviyesi, üre
atılımı normal
Kan amonyağı
10 mg/L
üzerinde, üre
atılımı normal
Mental
retardasyon,
konvü’lsiyon, saç
anormallikleri,
amonyak
intoksikasyonu
Düşü
k
protei
nli
diyet
Mental
retardasyon,
amonyak
intoksikasyonu
Düşü
k
protei
nli
diyet
Sindirilemeyen maddeler lizozomda birikir Lizozomal depo hastalığının bir örneğidir. Lizozomal
enzimlerin plazma seviyeleri yüksektir. İskelet anomalileri, eklem hareketlerinde kısıtlama, kaba yüz
görünümü ve ağır psikomotor bozukluk vardır. 8 yaş civarı ölüm izlenir. En çok dermatan sülfat birikir.
Galaktozemi
Diyetteki laktoz (özellikle süt kaynaklı) intestinal mukozada laktaz tarafından glukoz ve galaktoza
parçalanır, sonrasında galaktoz üç ek enzim ile glukoza dönüştürülerek vücutta kullanılır.
En sık izlenen ve klinik açıdan en anlamlı form galaktozemi, otozomal resesif geçişli, galaktoz-1fosfat üridil transferaz (GALT) enzim defekti ve sonucunda dokularda galaktoz-1-fosfat ve galaktitol
birikimi ile giden formdur.
İnfant doğumda iyi gelişmemiştir ve süt ile beslenmeden birkaç gün sonra kusma, diyare,
hiper-bilüribinemi, hepatosplenomegali ve renal tubü-ler disfonksiyon başlar.
Galaktozemili çocuklarda gözler, karaciğer ve beyin en ağır olarak etkilenen bölgelerdir. İlk saptanan
bulgu doğumda ya da takip eden birkaç hafta içinde gözlerde katarakt gelişimidir.
Karaciğerde erken yağlı değişim ve hepatomegali, sarılık (safra duktus proliferasyonu, kolestaz, fokal
nekrozlar), takiben tedavisiz olgularda 6 ay içinde siroz ve 6-12 ay içinde beyinde irreversible
mental retardasyon gelişir.
Ayrıca galaktoz ve galaktoz 1-P’ın böbrekte birikimi aminoasit transportunu bozar, aminoasidüriye
neden olur. Hastalarda sıklıkla pankreas adacık hücre hiperplazisi saptanır.
Hastalarda fulminan E. coli septisemisi gelişme olasılığı anlamlı ölçüde artar.
Diyetteki galaktozun ilk iki yıl uzaklaştırılması pek çok klinik ve morfolojik sekelin oluşumunu önler.
212
Tedavi süt ve süt ürünlerinin diyetten çıkarılmasıdır.
Kistik fibrozis (KF) (mucoviscidosis)
Beyaz popülasyonu etkileyen en sık ölümcül genetik hastalıktır. Yaygın hastalık tablosunda vücuttaki
tüm eksokrin glandlar etkilenir (mukus sekrete edenler ve ekrin ter glandları gibi). 1/500-1/4.000 canlı
doğumda saptanır; beyaz popülasyonun %2-4’ünün heterozi-got taşıyıcıdır.
KF geni 7q31-32 üzerindedir ve CFTR (KF transmembran ileti düzenleyici gen) olarak adlandırılır,
sentezlediği protein kloride kanallarında görev alır (en sık mutasyon 508. sıradaki fenilalaninin
değişimidir).
Hastalarda izlenen en önemli klinik tablo rekür-ren ve kronik pulmoner enfeksiyonlar ve
pankreas yetersizliğidir. Terde klorun 60 mEg/L’nin üzerinde olması ile tanı konulur. (Ter testi)
Temel patoloji klor iyonlarının epiteli geçmesindedir. CFTR geninde mutasyon oluştuğunda epiteliyal
mem-branlar klor iyonuna karşı rölatif inpermeabl duruma gelirler. Burada izlenen transport fonksiyon
defekti dokuya spesifiktir.
Ter glandlarında glandın lümenine sekrete edilen Na ve Cl konsantrasyonları normaldir; fakat ter
duktusla-rını döşeyen epitel Cl için inpermeabldır. Ter deri yüzeyine doğru hareket ettiğinde Cl’un
normal reabsorbsi-yonu CFTR tarafından sağlanır. KF hastalarında bu sağlanamadığı için ter içinde
NaCI konsantrasyonu yüksek konsantrasyondadır.
Solunum sisteminde ise sistem farklıdır. Normalde hava yolu epitelinde klor cAMP’ye bağlı klor
kanalları yolu ile hava yolu içine sekrete edilir.
Cl’un epitelden transportunun bozulması hava yollarında sekonder etkilere neden olur ve tipik sonuç
su ve Na’un artmış absorbsiyonu, mukus içeriğinin koyu-laş-masıdır. Dehitrate mukus mukosiliyer
aktiviteyi bo-zar ve tekrarlayan pulmoner enfeksiyonlara yol açar.
Ter gland duktuslarında klor resobsiyonunda bozulma sonucu “yüksek ter klor konsantrasyonu”
bulunur ki bu klinikte “ter klor” testi olarak tanıda kullanılır.
Hava yolu epitelinde dehidrate mukus mukozal hücre tabakasını örter, mukosiliar etki bozulur,
sonuçta viskoz, hiperkonsantre sekret hava yollarında obstrüksi-yona neden olur, bu da rekürren
pulmoner enfeksiyonlar ve bronşiektazi gelişimine zemin hazırlar.
Hastalarda akciğerde etkisiz inflamatuar cevap gelişimi izlenir. Özellikle nötrofil fagositozuna dirençli
psö-domonas aeruginosa sıklıkla etkendir.
Pankreas: Hastaların %90ında etkilenir. Tablo küçük duktuslarda mukus birikimi ve eksokrin
glandların dila-tasyonundan ekzokrin glandların total atrofisine kadar değişkendir. Son aşamada
sadece fibröz-yağlı stroma içinde adacıklar izlenir.
213
Pankreatik ekzokrin sekresyonu bulunmadığından, yağ emilimi bozulmuştur ve yağda eriyen
vitaminlerin eksikliği (özellikle A vitamini) saptanır.
Barsak: %5-10 b ebekte viskoz tıkaçlar ince bağırsak obstrüksiyonuna neden olur. Bu tablo mekonyum ileusu olarak bilinir.
Karaciğer: Yaklaşık %5 olguda safra kanallarında mûsinöz tıkaçlar nedenli tıkanma zaman içinde
karaciğerde nodülasyona ve biliyer siroz gelişimine (ilk üç ayda %10, 1. yılda %25 biliyer siroz
gelişir) neden olur.
Tükürük bezi: Sık tutulur, duktuslarda progresif dila-tasyon, ve skuamöz metaplazi, glandû’ler atrofi
izlenir.
Akciğer: Sık tutulur ve en ciddi komplikasyonlar burada izlenir. Mukus sekrete eden hücrelerde
hiperp-lazi, kalın sekret ve dilate bronşioller üstüne enfeksiyonlar gelişir ve sıklıkla pulmoner abse
(sıklıkla Staf. aureus veya psödomonas aeruginosa etken) oluşumu izlenir.
Pseudomonas cepacia enfeksiyonu fulminan hastalık ile bir aradadır.
Epididim ve vas deferens yoğun sekret nedeni ile tıkanmıştır, erkeklerde azospermi sıktır ve erkek
olguların %95 i sterildir.
Genetik temeldeki moleküler farklılıklar nedeni ile klinik tablo ileri derecede değişkendir. Hastalık
doğumdan hemen sonra başlayabileceği gibi yıllar sonra da başlayabilir.
Malabsorbsiyon bulguları; büyük miktarda, anormal kokulu dışkılama, abdominal distansiyon, kötü
kilo alma, genellikle ilk yılda izlenir.
Yağda emilen vitaminlerin eksikliği (A, D, K) izlenir, ölümlerin %80-90’ından sorumlu olan persistan
pulmoner enfeksiyonlar ve diğer pulmoner problemler (obstrüktif pulmoner hastalık, kronik öksürük ve
kor pulmonale) zamanla gelişir.
Olgularda ortalama yaşam 30 yıldır ve giderek artmaktadır, ileri yaştaki hastalarda sindirim sistemi
maligni-teleri (sindirim kanalı, safra yolu, KC ve pankreas’da) gelişim riski yüksektir.
214
Membran transport bozuklukları
Sub
strat
Etkilene
n doku
Moleküler patoloji
Majör klinik
Ge
neti
k
geç
iş
Cys
tin,
lysi
n,
argi
nin,
ornit
in
Nö
tral
am
ino
asi
tler
Proksima
l renal
tubül,
jejenum
mukozas
ı
Dibasik cystin
transport
proteininde
mutasyon
Sistin taşları
OR
Proksima
l renal
tubül,
jejenum
mukozas
ı
Nötral amino
asit transport
protein
Amino
asitüri
Pellegr
a
OR
Dgluk
oz
Proksima
l renal
tubül
D-glukoz
transporterda
mutasyon
Glukozüri
Normal kan
glukozu
OR
Anion
Familial
hiperfosfat
emik
raşitizm
inorg
anik
fosfa
t
Proksima
l renal
tubül,
jejenum
Raşitiz
m/
osteo
malazi
Xdomina
nt
Kistik
fibroz
Klori
d
Akciğe
r,
pankre
as, ter
glandl
arı
inorganik
fosfat
transporterı
nda
mutasyon
ion kanal
proteininde
mutasyon
Bronşi
ektazi,
pankre
atit
OR
Katyon
Renal
tubüler
asidoz
Hidr
ojen
ion
Distal
ve
proksi
mal
tubül
Hidrojen
iyon
pompalay
an
proteinde
mutasyon
Hiperkloremik
asidoz Tipi;
hipokaiemi
Tip2;
bikarbonat
kaybı
OR
Su
Distal
renal
tubül
Detektif
vasopressin
reseptörü
Detektif aguaporin
kanal
Pol
iüri
Pol
idi
psi
Xresesif
OR
OD
Aminoasi
t
Cystinü’ri
Hartnup
Şeker
Renal
gigkozüri
Su
Nefrojenik
diabetes
insipius
α-1-Antitripsin yetersizliği:
Alfa-1 antiproteinaz olarak da bilinir Majör plazma protein proteinaz inhibitörlerindendir. Normal
fenotip PİMM (%100 aktif) olarak adlandırılırken a-1antitrip-sin eksikliğinin en ağır formu PİZZ’dir
(%10-20 aktif).
215
Çocuklarda hemen daima karaciğer etkilenir, özellikle periportal hepatositlerde, hatalı üretilen a1antitripsin proteininin birikimine uyan eozinofilik hiyalin globülle-rin bulunuşu tipiktir (PAS+; D.PAS+).
Klinik
tablo
klasik
olarak
konjuge
hiperbilüribinemi,
artmış
serum
aminotransferazları,
hepatosplenome-gali içerir. Akciğerde panasiner (panlobüler) amfizem gelişimi temel bulgudur.
Dev hücre transformasyonu, kolestaz, fibrozis, safra duktus proliferasyonu saptanabilir. Hastalarda sıklıkla
akciğer alt loblarını tutan panlobüler bir amfizem gelişir.
Peroksizomal hastalıklar
Peroksizomal hastalıklarda izlenen genel anormallikler:
a) Peroksizomlar yok ya da azalmıştır
b) Katalaz defisiti bulunur
c) Plasmalojenlerin sentezi bozulur ve doku seviyeleri azalır
d) Çok uzun zincirli yağ asitlerinin oksidasyonu bozulur ve birikirler
e) Fitanik asit oksidasyonu bozulur ve yaşa bağlı birikir
f) Safra asidi oluşumu belirli basamaklarda durur ve ara ürünler birikir
g) L-pipecolic asidin oksidasyonu bozulur ve birikir;
h) Dikarboksilik asitlerin idrarla atılımı artar
X’e bağlı adrenolökodistrofi
En sık peroksisomal hastalıktır. Lignoseroil-KoA-sen-tetaz enziminde defekt saptanır. 4-8 yaşlarda ilk
bulgularını verir; 10 yaş civarında da ölürler.
Adrenaller küçük ve zona fasikulatada karakteristik lameller yapıda sitoplazmik lipid inklüzyonlar bulunur.
Lipidler MSS’de de birikir ve tablo ağır demyelinizas-yon ile sonlanır.
Zellvveger sendromu
OR geçişli olup peroksizomların yokluğu ile karakterizedir. PEX gen defekti.
Yeni doğanda tipik yüz, epilepsi, göz bozuklukları ile bir kaç ay içinde ölümle sonuçlanır.
Majör patoloji karaciğer (karaciğer büyük, fibrotik, mikronodüler siroz), böbrek (fetal lobülasyon, kortikal renal
kistler) ve beyindedir (fokal lissensefali, heterotopik serebral korteks, korpus kallozum agenezisi,
dismyelinizasyon).
Malrotasyon (özellikle kalın barsak pozisyon anomalisi tipinde) izlenebilir.
Klasik Refsum hastalığı.
OR fitanik asit oksidasyonunda defekt ile karakterize-dir (phytanoyl-CoA hydroxylase defisiti). Doku ve sıvılarda
fitanik asit birikimi ile karakterizedir. Peroksizom yapı ve fonksiyonu korunmuştur.
Retinitis pigmentoza, iktiyozis, duyma kaybı, periferik nöropati ve serebellar ataksi saptanır. Fitanik asit seviyeleri
çok yükselirse aritmi ya da kalp ileti bozuklukları ve kardiyomyopati oluşur.
VVilson hastalığı:
Temel defektin henüz saptanamadığı bir bakır metabolizma hastalığıdır. Yüksek hepatik bakır, azalmış serum
216
serüloplazmin seviyeleri karakteristiktir.
Tipik klinik tablo karaciğer tutulumu (akut hepatit, kronik aktif hepatit ve genç yaşlarda karaciğer
yetmezliği), hemolitik anemi, santral sinir sistemi bulguları (majör birikim bazal ganglialarda) ve retinada
Kayser-Fleischer halkası saptanmasıdır.
Karaciğerdeki artmış bakırın kuru ağırlık olarak gösterilmesi tanıda altın standarttır ve karaciğerdeki bakır
metallothionein’e bağlanmıştır.
Menkes sendromu:
X’e bağlı resesif bir hastalıktır. Menkes’in kinky (dağınık, karışık, acayip) hair (saç) sendromunun
karakteristik bulguları erkek bebeklerde, intestinal bakır emilimindeki defekt sonucunda bakır ve serüloplazmi-nin
serum seviyelerinde düşüklüktür.
Dağınık, kaba ve kırılgan saçlar, yumuşak yanak ve kemik değişiklikleri (metafızlerde genişleme, kosta ve femurda osteofitler), progressif serebral dezoryantas-yon ve epilepsi, arterlerde yaygın genişlemeler, arter
duvarında intemal elastik membranda defekt saptanı-labilecek diğer bulgulardır.
Pürin ve pirimidin metabolizmasında izlenen genetik hastalıklar
Hastalık
Defektif enzim
Biyokimyasal
özellik
Gout
Prekürsörlerden aşırı
Serum ve idrarda
(hiperürise
ürik asit üretimi
artmış ürik asit
mi)
Ksantinüri
Orotik
asidüri
p-amino
izobutirik
asidüri
Ksantin oksidaz
defisiti, ksantinin
renal tubüler
reabsorbsiyonunda
defekt
Orotidin-5’-fosfat
pirofosforilaz veya
dekarboksilaz’ın yokluğu
Katabolik enzim defisiti
Ksantinin aşırı
atılımı
Orotik asit birikimi
ve idrarda aşırı
atılımı
(3-amino
izobutirik asit’in
idrarda atılımı
çok yüksek
217
Klinik özellik
Akut artrit atağı (ayakta
birinci metatarsofarangial eklem) Kronik
artrit, ürat taşı gelişimi,
%80 asemptomatik
idrar yollarında
ksantin taşı oluşumu
Ağır megaloblastik anemi,
orotik asit kristalü’ri
Zararsız hastalık
Aminoasit metabolizma hastalıkları
Hastalık
Defekt
Alkaptonüri
Homojentis
at
oksidaz
Fenilketon
üri
Fenilalanin
4hidroksilaz
Albinizm
Tirozinaz
Guatrla
giden
kretinizm
1- Tirozin
iyodinaz
2Couplin
g enzim
3Deiyodi
naz
Branchedketo acid
decarboxyl
ase
Akçaağaç
idrarb
Sistinoz
Sistin
redüktaz
Homosistin
üri
L-Serin
dehidrataz
Oksaloz
Glisinin
oksalik
asid
e
aşırı
dönü
şüm
ü
Biyokimyasal
özellik
İdrarda
homojentisik asit
atılımının artması
Kan ve beyinde
fenilalenin
birikimi; idrarda
fenilpürivik asit
ve ilişkili
bileşiklerin artışı
Deri, kıl ve gözde
melanin yokluğu
Tiroid hormon
yokluğu
Lösin, izolösin ve
kanda ve beyinde
idrarda 3
ketoasitlerin ve
ilişkili bileşiklerin
Rediküloendoteliy
al
sistemde sistin
depolanması;
aminoasidü'ri,
glukozüri,
proteinüri,
fosfatüri,
dilüe idrar
Homosisteinin
idrardan
atılımı
Böbrek, kalp,
kemik iliği ve
kıkırdakta
kalsiyum
okzalat
birikimi
218
Klinik
Tedavi
İdrarda bekleme ile
koyulaşma
Okronozis İleri
yaşlarda artrit
Ağır mental yetmezlik.
epilepsi, anormal EEG,
egzema, gelişme
bozukluğu
Yok
Fotofobi, nistagmus,
deride skuamöz hücreli
karsinom gelişimi
Kretinizm, guatr
Yok
Serebral dejenerasyon.
erken yaşta ölüm, hafif
formlar enfeksiyon
olmadıkça
semptomsuz olabilir
Cücelik, fotofobi, renal
asidoz, hipokalemi,
vitamine dirençli
raşitizm,
ağır form puberta
öncesi
ölür; hafif form erişkin
hayata kadar yaşar
Düşük lösin,
ö diyet
valinli
Mental reterdasyon,
lens
dislokasyonu, tromboz,
marfanoid görünüm,
malar kızarıklık
Nefrokalsinozis ve
bunun
yol açtığı böbrek hasarı
Düşük metioninli,
yüksek
sistin ve
piridoksinli
diyet
Yok
Erken aşamada
düşük
fenilalaninli diyet
Tiroksin veya
triiyodotironin
Palyatif tedavi
düşük
sistin ve metioninli
diyet potasyum
tuzları,
alkali ve D vitamin
verilmesi
Aminoasit metabolizma hastalıkları
Hastalık
Defekt
Histidine
mi
Histidin
ammonialyase
Biyokimyasal
özellik
p-imidazolilpirüvik
asit ve
ilişkili bileşiklerin
idrarla
Hiperprol
inemi
Pirolin
atılımı artmış
Hiperprolinemi, idrar
ile
tip 1
5-carboxylate
prolin, glisin ve
redüktaz
Pirolin
hidroksiprolin
atılımının
artması
5carboxylate
dehidrojen
az
3Hidroksipirolin
Kan ve idrarda
yüksek
Hiperprol
inemi
tip 2
Hidroksip
roli
nemia
5karboxylate
redüktaz
Argininosüksina
t
hidroksiprolin
seviyesi
sentetaz
yüksek seviyede,
kanda amonyak
artışı, üre atılımı
normal
Arginino
süksinik
Arginino
süksinat
Argininosüksinik
asidin
asidüri
liyaz
idrardan atılımı
yüksek, kan ve
beyinde yüksek
amonyak seviyesi,
üre atılımı normal
Hiperamo
nemi
Ornitin
karbamoil
Kan amonyağı 100
tip 1
transfenaz
mmoL/L’ nin
üzerinde, üre
atılımı normal
Hiperamo
nemi
tip 2
Karbamoil
fosfat
senfaz
Sitrliline
mi
Sitrulinein kan ve
idrarda
219
Klinik
Tedavi
Konuşma
bozukluğu
ve
bazı
olgularda
mental
yetersizlik
Mental
retardasyon
.
konvülsiyonl
ar, renal
yetersizlik,
sağırlık
Düşük histidinli
diyet
Mental
retardasyon
(?)
Yok
Mental
retardasyon
,
epilepsi,
kusma,
amonyak
intoksikasy
onu
Mental
retardasyon
,
konvülsiy
on, saç
anormalli
kleri,
amonyak
intoksikas
yonu
Mental
retardasyon
,
amonyak
intoksikasyo
nu
Düşük proteinli
diyet
Yok
Düşük proteinli
diyet
Düşük proteinli
diyet
9. ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜMÖRLERİ
Çocukluk çağı selimtü’mörleri
Hemanjiomlar
Bebeklik ve çocukluk çağında en sık izlenen selim tümörlerdir. Sıklıkla deride öncelikle yüz ve saçlı
deride izlenir.
Kapsülsüzdürler, mavi-kırmızı düzensiz sınırlı basık lez-yonlardır, zaman içinde büyüyebilirler ya da
sıklıkla birkaç ay içinde spontan regrese olurlar. Kapiller (daha sık) ve kavernöz tipleri bulunur.
Unutulmaması gereken iç organ hemanjiomlarının ise sıklıkla kavernöz karakterde olduğu; sıklıkla
karaciğerde saptandığıdır (karaciğerin en sık benign tümörü kavernöz hemanjiomlardır).
Lenfanjiomlar
Sıklıkla deride bulunursa da derin dokularda boyun (en sık), aksilla, mediasten ve retroperitoneal
dokuda da yerleşebilirler. Histolojik olarak kistik ve kavernöz lenfatik boşluklardan oluşan tümörlerdir.
Lenfatik damarların anormal dilatasyonlarına ise lenfanjiyektazi adı verilir.
Posterior servikal higroma pek çok genetik ve nonge-netik sendrom ile birarada bulunabilir: Trizomi
13,18, 21, Turner sendromu.
Teratomlar
Teratomların insidensi yaşam içinde iki pik yapar, birincisi 2 yaş civarında, ikincisi 20 yaş
civarındadır. 2 yaş civarındaki lezyonlar sıklıkla sakrokoksigeal bölgede yerleşimlidir (benign
olma olasılığı en yüksek olan teratomlardır).
K/E oranı 4/1 dir ve %10 konjenital anomaliler ile bir aradadır, en sık izlenen anomaliler; arka barsak
veya kloakal bölge defektleri ya da orta hat defektleri (spi-na bifida) dir.
→ %75’i yalnızca matür dokulardan oluşur ve klinikte benign karakterdedir (sıklıkla 4 aydan küçük
bebekler).
%10 kadarı diğer germ hücreli tümörler ile birliktelik gösterir ve klinikte maligndir (sıklıkla büyük
bebekler). 15 kadarında matür ve immatür teratom alanları bir aradadır, malign potansiyel immatür
alanlarla ilişkilidir.
220
Çocukluk çağında en sık izlenen habis tümörler
0-1 yaş: Nöroblastom
0-5 yaş: Akut lösemi %36, beyin tm %13, lenfoma %10, VVİlms tm %10, nöroblastom %7, retinoblastom %6
5-9 yaş: Akut lösemi %31, beyin tm %25, lenfoma %16, VVİlms tm %5, nöroblastom %3, retinoblastom %2
10-14 yaş: Akut lösemi %18, beyin tm %18, lenfoma %25, kemik %11, yumuşak doku %5, tiroid %4
15-19 yaş: Akut lösemi %12, beyin tm %10, lenfoma %27, retinoblastom %4, kemik %7, tiroid %8,
melanom%6
Çocukluk çağında sık izlenen malign tümörler
0-4 yaş arası
5-9 yaş arası
10-14 yaş arası
Lösemi
Lösemi
Retinoblastoma
Retinoblastoma
Nöroblastom
Nöroblastom
VVİlms tümörü’
VVİlms tümörü
Hepatoblastom
Hepatokarsinom
Hepatosellüler karsinom
Rabdomyosarkom
Rabdomyosarkom
Rabdomyosarkom
Teratom
Beyin tümörleri
Beyin tümörleri
Osteosarkom
Ewing sarkom
Tiroid karsinomu
Lenfoma
Hodgkin hastalığı
15 yaş altı çocuklarda malignite nedenli ölümlerde en sık neden akut lösemilerdir.
Histolojik olarak çocukluk çağı tümörlerinin büyük kısmı çok primitif, küçük, yuvarlak hücrelerden oluşurlar ve
rutin yöntemler ile birbirlerinden ayrılmaları ya da tümörlerin hangi hücreden köken aldığının saptanması kolay
değildir. Bu nedenle benzer morfolojiye sahip (nöroblastom, lenfoma-lösemi, rabdomyosarkom.
Evving sarkomu/PNET gibi) tümörlere (ek yöntemler uygulanarak -immünhis-tokimyasal markerlar ve elektron
mikroskobu gibi yöntemler ayrım yapılamadığı ya da bütün çabalara rağmen köken aldığı doku belirlenemediği
takdirde) genel olarak “küçük yuvarlak mavi hücreli tümör” adı verilir.
Çocukluk çağının küçük yuvarlak hücreli tümörleri
Tümör tipi
Kromozoma! anomali
Nöroblastom
17q kazanımı, 1p delesyonu
N-myc ampifikasyonu
Evving sarkomu
t(11;22); EVVS-FLI1
Rabdomyosarkom
t(2;13)alveolar RMS
Burkitt lenfoma
t(8;14)
Lenfoblastik lenfoma
Hiperdiploidi, hipodiploidi,
/ T hücreli ALL
t(12;21);TEL-AML1 t(9;22);
BCR-ABL
VVİlms tümörü
11 p 13 WT1 delesyonu/mutasyonu
Retinoblastom
13q14 RB delesyon/mutasyonu
Medülloblastom
17p delesyonu
Tanıda kullanılan
NSE, nöroflament,
synaptofizin, kromogranin
PAS pozitif
Demsin, aktin, myogenin
CD45, CD20, CD 10
CD 45, CD 3, TdT
WT1
NSE, synaptofizin, S-100,
GFAP
NSE, nöroflament,
synaptofizin, kromogranin
Nöroblastom
En sık görülen kranium dışı çocukluk çağı solid tümörlerinden biridir. Sıklıkla 5 yaş altında görülür;
ancak 1 yaş altı bebeklerde en sık tanı alan habis tümördür. Nöroblastom için median yaş 22 aydır.
Nörblastom en sık adrenal medülladan, ardından pos-terior mediastenden ve retroperitondan
kaynaklanır.
Mikroskobik olarak nörofibriler (nöropil benzeri zemin; nöropil beyinde nöronların akson dendritlerden
oluşan eozinofilik ve lifsel zemini tanımlar) bir zeminde palizatik dizilim gösteren küçük yuvarlak
221
hücrelerden meydana gelen tipik psödorozetler Homer-Wright olarak adlandırılır ve nöroblastomda
görülmeleri tipiktir.
Bunun dışında psödo (yalancı) rozet olarak adlandırılan ikinci rozet formu tümör hücrelerinin hayatta
kalabilmek için damar duvarlarına tutunmaları ile oluşur (ya da sadece damar duvarına yakın
olanların yaşayabilmesi sonucu). Sonuçta tümör hücrelerinin damar çevresinde psödopalizatik dizilim
oluşturdukları saptanır. Bu tip psödorozetler mitotik indeksin yüksek olduğu bütün tümörlerde
görülebilir.
Gerçek rozetler, tümör hücrelerinin bir santral lümen çevresinde kısa kolumnar ya da kübik hücreler
tipinde dizilmeleri sonucu oluşturulur ve bu yapı ile embriyolo-jik süreçteki nöral tüpü taklit ettiklerine
inanılır. Gerçek rozetler sadece nöral kökenli tümörlerde görülebilir; nöroblastom, retinoblastom,
medülloblastom, ganglionöroblastom gibi. Gerçek rozetler Flexner Win-tersteiner olarak adlandırılır.
Psödorozetlerin ortalarında asla santral lümen oluşumu izlenmez.
Unutulmaması gereken Homer-VVright tipi psödorozetlerin sıklıkla nöroblastomda (nöroblastomlarda
ağırlıklı olarak psödorozetler saptanır); gerçek rozetlerin ise sıklıkla retinoblastomda izlendiğidir.
Nöroblastomlar sıklıkla büyüdüğünde orta hattı geçer (aksine VVİlms tümörü büyüse bile genellikle
orta hattı geçmez) ve yüksek mitotik indeksleri nedeniyle sıklıkla nekrotik ve kalifiyedirler. Tümörün
içinde tedaviye bağlı yada spontan olarak bazı hücreler değişik oranlarda diferansiye olarak ganglion
hücresine farklılaşma gösterebilirler yada schvvannian bir stroma kazanabilirler. Ganglion hücreleri
nöroblastom içinde saptanır ise tümör “ganglionöroblastom” olarak adlandırılır. Schvvannian
stromanın varlığı özellikle tümörün iyi diferasiye olduğu anlamına gelir ki bu önemli bir iyi prognozu
gösteren histolojik veridir.
Bu tablo malign bir tümörde bazı tümör hücrelerinin matürasyon göstermesidir (tümör hala habistir);
tümörde regresyon olarak da bilinir. Bu özelliğe sahip diğer tümörler; nöroblastom, retinoblastom,
malign melanom ve koryokarsinomdur.
Klinik bulgu 2 yaş üstündeki hastalarda tipik olarak batında kitle oluşturmadan, hızla ve
yaygın metastaz yapan ve ilk klinik bulgularını genellikle metastazları ile veren tümörlerdir. En
sık metastazlar sırası ile kemik iliği, karaciğer, akciğer, kemik ve lenf düğümlerinedir. Tipik klinik
bulgular hepatomega-li, asit ve kemik ağrılarıdır.
Özellikle 2 yaş altındaki çocuklarda abdominal kitle, ateş ve kilo kaybı ile karakterize klinik
tablo izlenir.
%90 olguda katekolamin üretimi vardır. İdrarda HVA, VMA düzeyleri artmıştır; bu veri tanıda
yardımcıdır.
222
Tümörlerde saptanabilen rozetler
Rozet
Perivasküler psödorozet
Homer-VVright
Flexner
VVinterst
einer
Görünüm
Yüksek mitoz oranına sahip
tümörlerde izlenen rozetlerdir
Nörojenik tümörlerde
izlenen, nöropil çevresinde
dizilen tümör hücrelerinde
oluşan psödorozetler
Embriyolojik gelişimdeki
nöral tübü taklit eden
gerçek rozetler
En sık saptandığı tümörler
Turn-over’ı yüksek tüm
tümörler
Nöroblastom
Medülloblastom
Nöroendokrin
tümörler
Retinoblastom
Nöroblastomun evrelendirmesi
Evre 1: Tümör orijin aldığı organa sınırlı; komple gross eksizyon mümkün.
Evre II: Tümör orijin aldığı dokunun dışına çıkmış, orta hattı geçmemiş, inkomplet komple gross eksizyon.
ipsi-lateral lenf nodu tutulumu yoksa 2A; var ise 2B olarak adlandırılır.
Evre III: Tümör orijin aldığı dokunun dışına çıkmış, orta hattı geçmiş, ipsilateral lenf nodu tutulumu olabilir ya
da olmayabilir. Rezeke edilemeyen tek taraflı tümör.
Evre IV: Visseral organ, distal lenf nodu, yumuşak doku ve kemik, kemik iliği metstazı var.
Evre IVS (special): Küçük ve lokalize adrenal tümör ve karaciğer, deri ve kemik iliğinde yaygın infiltrasyon
(kemik tutulumu olmamalıdır).
Bu sınıflama prognoz ile yakından ilişkilidir. Nöroblastom olgularının %60-80’i tanı anında stage 3-4’dedir; ve
kötü prognozludur. Evre IV-S’de nedeni bilinmemekle birlikte tedavi sonucu prognoz çok iyidir.
Nöroblastom olgularında saptanabilen klinik sendromlar
Sendrom
Pepper sendromu
Horner sendromu
Hutchinson sendromu
Opsomiyoklonus
Karner-Morrison
sendromu
Racoon gözü
Klinik belirtiler
Massif karaciğer metastazı + respiratuar distres yok (Torasik
tümörlerde)
Unilateral pitoz, miyoz, anhidroz; tümör çıkarılırsa semptomlar
düzelmez
Kemik, kemik iliği metastazı sonucu irritabilite ve bitkinlik
Myoklonik jerk, random göz hareketleri,
+/- serebeller ataksi
Tümörün sekrete ettiği VİP nedenli sekretuar diare, tümör çıkarılırsa
tablo düzelir
Metastatik tümöre bağlı sekonder periorbital hemoraji
223
Nöroblastomda iyi ve kötü prognoz kriterleri
Nöroblastomda iyi prognoz kriterleri:
a- 1 yaş altı hasta
b- Stage 1, 2 ve 4S
c- Hiperdiploidi veya near-triploid tümörler
d- Trk A reseptörünün ekspiresyonunun fazla olması.
Nöroblastomda kötü prognoz kriterleri:
a- 1 yaş üstü hasta
b- Stage 3 ve 4
c- Near-diploid tümörler
d- 1. kromozom distal kısa kol delesyonu, 14. kromozom uzun kol delesyonu
e- N-myc ampifikasyonu
f- Multidrug resistance assosiye protein (MRP) overekspresyonu
g- CD44, hücre adezyon proteininde kayıp
Ekstraadrenal yerleşimli tümörler ve %5’den fazla schvvannian stromaya sahip diferansiyasyon
gösteren tümörler daha iyi prognozludur. Nöroblastomda
tümör
hücrelerinde
nöronsekret
granülleri saptanır.
Retinoblastom
Çocukluk çağının en sık habis göz tümörüdür.
Herediter (familiyal) retinoblastom (tüm retinoblas-tomların %40’ını içerir) genellikle 2 yaşında tanı
alır, sıklıkla multifokal ve bilateraldir. Otozomal dominant geçişlidir; genetik temelli olgularda 13.
kromozom uzun kol yerleşimli bir tümör süpresör gen olan retinoblastom geninin allellerinden biri
doğum esnasında defektlidir.
Diğer allel kolayca yıkılır ve erken yaşta, multifokal tümörler çıkar (çift hata teorisi). Bu olgularda RB
gen kaybı sonrası retinoblastoma ek olarak osteosarkom başta olmak üzere diğer yumuşak doku
tümörlerine yatkınlık izlenir.
Sporadik olgularda tümör 4 yaşında, %90 tek taraflı ve unifokaldir. Genetik ya da sporadik olarak
oluşan retinoblastomlarda prognoztik fark yoktur.
Retinoblastomların özellikleri
13q14 RB delesyon / mutasyonu bulunan
otozomal dominant retinoblastom olguları
• Tüm olguların %40’ı
• Ortalama 2 yaşında başlar
• Her iki gözde ve multifokaldir
• Osteosarkom ile beraberliği var
Sporadik retinoblastom olguları
• Tüm olguların %60’ı
• Ortalama 4 yaşında başlar
• Tek gözde tek odaktadır
• Osteosarkom ile beraberliği yok
Hastalar genelde göz ağrısı, hassasiyet, kötü görme, strabismus ve papillada beyaz renk ile doktora gelirler.
Doktorun muayenede saptadığı en karakteristik bulgu, pupilde izlenen beyaz refleksdir (cat’s eye pupil, kedi
gözü papilla veya lökokori olarak adlandırılır); genel anestezi alında pupil dilatasyonu sonrası indi-rekt
oftalmoskop ile incelenerek tanınır.
Histolojik görünüm tabakalar halinde küçük yuvarlak hücrelerden oluşmuştur, tanı koydurucu bulgu bir arada
224
izlenen sıklıkla saptanan gerçek rozetler (Flexner Wintersteiner) ve nadiren izlenen psödorozetlerdir (HomerVVright). Yüksek oranda kalsifiye tümörlerdir.
Retinoblastomlar tomografide yüksek kalsifikasyon özelliği ile kolayca tanınırlar.
En sık uzak metastaz yeri: optik sinir invazyonu ile beyin ve kafatası, distal kemik ve lenf nodlarıdır.
VVilms tümörü
Çocukluk çağının en sık primer renal tümörüdür.
Primitif metanefrik blastemden kaynaklanır. Sıklıkla 2-5 yaş arasında tanı alır.
VVilms olgularının çoğu sporadik olmakla beraber, kromozom 11 p deki bozuklukla ilişkili olarak en az dört farklı
grup malformasyon sendromu ile VVilms tümörünün sıkı birlikteliği vardır:
a- WAGR (VVilms tümörü, aniridi, genital anomaliler, mental retardasyon): VVAGR hastalarında %33 olasılıkla
VVilms tümörü gelişir. Tablo kromozom 11p de 13. bantta yerleşen VVilms tümörü 1 (VVT-1) tümör süpre-sör
geninde delesyon ile ilişkilidir. Aynı zamanda aniri-diye neden olan gen, aynı lokalizasyonda ancak VVT-1 in
distalinde yerleşmiştir.
b- Denys-Drash sendromu: Hastalarda gonadal dis-genezi (erkek psödohermafroditizmi, gonadoblastom
gelişme riski taşırlar), nefropati (glomerüllerde diffüz mezangial skleroz) ve bunun neden olduğu renal
yetmezlikle karakterizedir. Nefropati tablosuna sıklıkla VVilms tümörü gelişimi eşlik eder. Hastalarda VVT-1
geninde dominant negatif mutasyon bulunur.
c- Beckvvith-VViedeman sendromu: Hastalarda vücut organlarında büyüme (organomegali, makrosomi-a),
makroglossi, hemihipertrofi, renal medüller kist, adrenal sitomegali (anormal büyük adrenal korteks),
makroglossi, omfolosel ve VVilms tümörü (ve diğer primitif tümörler) gelişimi için predispozisyon söz konusudur.
Genetik anormallik kromozom 11 p bant 15.5’de yerleşen VVilms tümör 2 (VVT-2) tümör süpresör geninde
delesyondur. Bu olguların patogenezinde genomik imprinting tablosu rol oynar.
d- Perlman sendromu; VVilms tümörü, renal hamartom, makrozomi, adacık hücre hiperplazisi, atipik yüz ile
karakterizedir. Ayrıca “nefroblastomatozis” böbrekte izlenen immatür böbrek adalarını (nefrojenik restler)
tanımlayan ve VVilms tümörü için premalign kabul edilen bir lezyondur.
• WT1 insan fetüsünü’n gelişimi süresince böbrek ve gonadlarda görev alan bir nükleer transkripsiyon
faktörüdür. Temelde bir tümör süpressör gendir ve sporadik VVilms tümör olgularının sadece %15’de rol
alırlar.
• WT2genomik imprinting üzerinde tümör gelişiminde rol alır. imprinting kaybı (maternal allel tarafından
IGF-2’nin reekspresyonuna neden olur) IGF-2 overekspresyonu ile sonuçlanır. IGF-2 embriyonal bir
büyüme faktörüdür. Bu faktörün artması Beckvvith-VViedeman olgularında hepatoblastom, adrenal kortikal
tümörler. rabdomyosarkom ve pancreas tümörleri gelişme riski artar.
• Ayrıca VVilms tümörü %15 olguda gelişiminde WNT yolağı üzerinden (5-katerin mutasyonu sonucu
geliştiği gösterilmiştir.
Klinikte VVilms tümörü hastalarında sıklıkla batında palpabl kitle (VVilms önce batında kitle
oluşturacak tarzda büyür; sonrasında metastazlarını yapar; bu nedenle 2-6 yaş arası
çocuklarda batında ele gelen kitle tanımlaması hemen daima VVilms için kullanılır), hematüri,
ateş, anoreksi, bulantı ve kusma izlenir.
225
Batında kitle nedenleri
• Yeni doğanda batında ele gelen kitlenin en sık nedeni; unilateral (tek taraflı) renal kistik displazi
• 2 yaş altında batında ele gelen kitlenin en sık nedeni; Nöroblastom
• 2 yaş üstünde batında ele gelen kitlenin en sık nedeni; VVilms tümörü
Tipik klinik bulgu batında ele gelen kitledir; genellikle orta hattı geçmez; metastaz geç dönemde
tabloya eklenir. Nadiren tümör renal iskemi yaratarak (sıklıkla renal artere bası sonucu)
hipertansiyona neden olabilir.
VVilms tümörü sıklıkla yumuşak, büyük (kistik ya da solid olabilir), iyi sınırlı görünümde renal kitleler
oluşturur.
Karakteristik olarak mikroskopik incelemede, trifazik histolojik özellik gösterir. Bunlar:
a- Blastem
b- İmmatür stroma
c- Tubüllerden oluşur. Bu elemanlar nefrogenezis aşamalarına benzeyen aşamaları içerir.
Klinikte blastemden zengin tümörler sıklıkla ileri stage-de, epiteliyal alandan (tubüllerden) zengin
VVİlms tümörleri ise sıklıkla düşük stagede saptanırlar.
VVİlms tümörü içinde heterolog elemanlar (kıkırdak, kemik gibi) saptanabilir.
Histolojik olarak olguların yaklaşık %5-15 inde görülen “anaplazi” kötü prognoz ile beraberdir (en
önemli kötü prognoz kriteri ekstra renal yayılımdır). Anaplazi VVİlms için bilinen en değerli morfolojik
prognostik veridir; varlığı anlamlı kötü prognozu gösterir.
Daha düşük oranda VVİlms tümöründe sarkomatöz değişim saptanabilir ki buda kötü prognozu
gösterir.
Wİlms tümörü olgularında en sık metastaz akciğeredir; ardından bölgesel lenf nodlarına, diğer
böbreğe ve karaciğere metastaz saptanır.
Wİlms tümörü hastalarına en sık eşlik eden anomali genitoüriner malformasyonlardır; aniridi
genetik sendromlar ve 11. Kromozom defektlerine sıklıkla eşlik eder. Ama unutulmamalıdaki sporadik
VVİlms tümörleri genetik bazlı olanlara göre çok daha sıktır.
226
En olası yaş
İlk bulgu
Lokalizasyon
Mikroskopi
Radyoloji
En sık
metastaz
Kromozomal
hata
Eşlik edenler
Nöroblastom
0-2
• 0-2 yaş arası batında
kitle(orta hattı geçer)
• 2 yaş üstünde
metastaz
Sürrenal medulla
Homer-VVright
Retinoblastom
4
• Görme
bozukluğu, gözde
ağrı
• Lökokori
Göz
Flexner
VVİnterstei
ner
Nekrotik kalsifiye
Kemik
iliği
Karaci
ğer
17q kazanımı, 1p
delesyonu N-myc
ampifikasyonu
Poper sendromu
Homer sendromu
Hutchinson sendromu
Opsomiyoklonus
Kerner-Morrison
sendromu Racoon
gözü
Yoğun kalsifiye
Beyin
13q14 RB
delesyon /
mutasyonu
Osteosarkom
227
Wılms
4-6
• Batında ele gelen
kitle (orta hattı
geçmez)
Böbrek
Trifazik yapı
• Blastem
• inmatür stroma
• Tubüller
Nekrotik kalsifiye
Akciğer
11p13 WT1 delesyonu /
mutasyonu
WAGR (VVİlms tümörü,
aniridi, genital anomaliler,
mental retardasyon)
Denys-Drash sendromu
Beckwith-Wiedeman
sendromu Periman
sendromu
BÖLÜM 4
KONU:İMMÜN SİSTEM VE HASTALIKLARI GENEL BİLGİLER
1- Doğal ve kazanılmış immünite
Doğal immünite; mikroplara karşı spesifik olarak tanıma ve koruma özelliği olan ve bireyde
enfeksiyondan da önce mevcut olan immû’nitedir. Elemanları; ep’h telyal membranlar, fagositler,
komplemanlar ve doğal öldürücü (NK) hücrelerdir.
Doğal immünitede; fagositin mikrobu tanımak için yüzeyinde bulundurduğu membran reseptörü Tolllike reseptör (TLR) olarak bilinir. Bu reseptör ailesi fagositte NF-KB (nükleer faktör -KB) denilen
yolağı aktive eder ve fagosit fonksiyonlarının başlamasını sağlar.
Adaptif immünite; mikroplar tarafından uyarılabilen ve de antijen denilen mikrop dışı maddeleri de
tanıya-bilen immünitedir. Elemanları; B ve T lenfositler, lenfosit ürünleri (lenfokin) ve antikorlardır.
2- İmmün sistem hücre ve dokuları
Adaptif immünitenin iki tipi vardır: humoral ve hücresel.
Humoral immünitede ekstraselüler mikroplara karşı gelişen B lenfosit aktivasyonu ve antikor
oluşumu izlenir. Hücresel immünitede ise; intraselüler mikropların antijen sunabilen hücrelerce T
helper hücresine sunulması ve enfekte hücrenin lizisi görülür.
Kemik iliğinde üretildikten sonra timusa gelen T hücre dizisine ait hücreler burada T hücre
reseptörüne (TCR) ait genetik varyasyonlar kazanırlar. B hücre dizisine ait hücreler ise periferik
kan ve lenfoid dokuda, antijenle karşılaştıktan sonra immünglobulin sentezler ve bunu membranında
barındırır (yüzeyel immünglobulin).
T hücre TİMUS T hücre reseptörü (TCR)
B hücre PERİFERİK KAN VE LENFOİD DOKU yüzeyel immünglobulin
Dendritik hücre; epidermiste Langerhans hücresi, lenf nodu ve dalakta ise foliküler dendritik hücre
olarak isimlendirilen; bol miktarda MHC klas II içeren, antijen sunumundan sorumlu, sitoplazmik
uzantıları olan hücredir.
Doğal öldürücü hücre (NK); periferik kanda bulunan, doğal immünitenin elemanı olan, antikor
bağımlı hücre aracılı sitotoksisitede rol oynayan temel hücredir.
2- Sitokinler:
• Doğal immünitede görevli: IL-1, TNFct, IL-6
• Lenfositleri etkileyen: IL-2,4,12,15, TGFp”
• inflamatuar hücreleri aktive eden: IFNy, IL-5, TNFp
• Lökosit hareketini etkileyen: kemokinler
• Hematopoez uyarıcıları: koloni stimülan faktör (CSF)
228
Tümör nekrozis faktör (TNFa) = masif sitoplazmik yıkım yapan sitokin
Transforme edici büyüme faktörü (TGFP) - fibrozis / kollagen üretiminden sorumlu molekül
İnterferon (IFN)y = granülom oluşumundan sorumlu molekül
2- Histokompatibilite molekülleri (MHC)
Bu molekül 6. kromozomda bulunan insan lökosit antijen (HLA) kompleksi tarafından kodlanır.
Klas I ve II olarak iki tiptir. Klas I MHC CD8 + T hücresine, Klas II MHC ise CD4 + T hücresine antijen sunmak
için kullanılır. Hücre yüzeyinde bulunan MHC moleküllerinin fizyolojik görevi; antijen spesifik T hücrelerine
sunmak için yabancı proteinlerin peptit yapıdaki parçalarını bağlamaktır. T hücre aracılı immün yanıtların
düzenlenmesinde anahtar moleküldür.
HLA lokusları ile inflamatuar hastalıklar, kalıtsal meta-bolik hastalıklar ve otoimmün hastalıklar arasında ilişkiler
saptanmıştır (Tablo-1).
Tablo-1
Hastalık
Ankilozan spondilit
Postgonokokkal artrit
Akut anterior üveit
Romatoid artrit
Kronik aktif hepatit
Primer Sjögren sendromu
Tip-1 diabetes
HLA alleli
B27
B27
B27
DR4
DR3
DR3
DR3, DR4, DR3/DR4
AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI
1-Tip-1 aşırı duyarlılık reaksiyonu (=anaflaksi)
Daha önceden eksojen bir antijenle karşılaşmış ve sensitize olmuş bireyin aynı antijenle tekrar
karşılaşması sonucunda dakikalar içinde ortaya çıkan reaksiyondur.
Prototip hastalık bronşial astımdır. Eksojen ajan (polen) solunum mukozasından girer ve dendritik
hücre yardımı ile CD4+ T lenfosite (T helper 2) sunulur. T hücre IL-4 ve 5 üreterek, B lenfositin IgE
üretmesine ve
eozinofil
miktarında
artışa neden olur. Eozinofiller bronş epitelinde hasara ve
buradan eotaksin sa-lınımına neden olur. Üretilen IgE mukozal mast hücre yüzeyine yerleşir.
Aynı antijenle tekrar karşılaşıldığında, mast hücre yüzeyindeki IgE tarafından tanınır ve mast hücre
degra-nülasyonu gelişir. Açığa çıkan ve ilk etkilerden (ödem ve mukus salimimi) sorumlu olan primer
mediatörler histamin’dir. Sonraki ve daha kuvvetli etkilerden (düz kas spazmı, lökosit infiltrasyonu)
sorumlu olan sekon-der mediatörler ise lökotrienler ve TNF gibi smokinlerdir.
Bu reaksiyonu tetikleyebilen diğer durumlar; anafla-toksinler (C3a, C5a), kodein, morfin, arı zehri
(melli-tin), güneş ışığı, travma, sıcak-soğuktur.
Tip-1 reaksiyonun klinik karşılığı anaflaksidir:
•
Sistemik anaflaksi: parenteral ya da oral alıma bağlı sistemik yanıt, şok ve ölüm. Ölüme neden
229
olan ilk komplikasyon laringeal ödemdir. Penisilin anaf-laksisi tipik örnektir. Serumlar, hormonlar,
enzimler, polisakkaridler ile de gelişebilir.
•
Lokal anaflaksi (ATOPİ): Solunumla ya da oral alıma bağlıdır. Genetik temellidir. Ürtiker,
anjionörotik ödem, saman nezlesi, egzema, nazal polip, gıda alerjisi, böcek ısırıkları bu tiptedir.
TİP-1 AŞIRI DUYARLILIK:
T helper 2- IgE- mast hücre-ödem, düz kas spazmı
2- Tip-2 aşırı duyarlılık (antikor aracılı, insitu immünkompleks) reaksiyonu
Hücre yüzeyi veya dokularda yerleşik antijenlere karşı antikor gelişimi (insitu immünkompleks) ile
karak-terizedir (Tablo 2). Bu immünkompleksler dört ayrı şekilde doku hasarı oluşturur:
a) Kompleman aracılı hasar:
Hücre yüzeyindeki antijene karşı oluşan IgG ve M tipindeki antikor kompleman aktivasyonuna neden
olur. C5-9 üzerinden direkt lizis ya da C3b aracılı op-sonizasyon ile fagositoz tetiklenir.
Hatalı kan transfüzyonları, eritroblastozis fetalis, otoimmün trombositopeni ve hemolitik anemi, bazı
ilaç reaksiyonları bu tip hasarın tipik örnekleridir.
b) Kompleman aracılı inflamasyon:
Antijen ekstraselüler dokularda yerleşik ise (bazal membran gibi), yine Fc fragmanlarının
tanınmasıyla kompleman aktivasyonu başlar ve inflamasyon tetiklenir.
Bazı glomerülonefritler (Good-Pasture) ve organ nakillerindeki vasküler rejeksiyonlar bu tipe örnektir.
c) Hücresel sitotoksisite:
Hücre yüzeyindeki antijene karşı oluşan antikorların; monosit, nötrofil, eozinofil ve NK hücrelerinin
yüzeyindeki, Ig’lerin Fc fragmanlarını tanıyan reseptörler tarafından tanınması ve bu hücrelerce direkt
olarak yıkıl-masıdır.
Bazı parazitik enfeksiyonlara karşı verilen yanıt bu gruba girer.
d) Hücresel disfonksiyon:
Hücre yüzeyindeki reseptörlere karşı antikor gelişimiyle, hücrenin fonksiyonlarında bozulma ile
karakte-rizedir.
M. Gravis, pemfigus vulgaris, Graves hastalığı bu gruba örnektir.
3- Tip-3 aşırı duyarlılık (dolaşan immünkompleks) reaksiyonu
Eksojen ya da endojen antijenin dolaşan kanda bulunması ve buna karşı gelişen antikorlarla
birleşerek, dolaşan kanda immün kompleks oluşması durumudur. Oluşan immün kompleksler en çok
damar, glomerül ve eklemde birikir. Ancak son aşama olarak biriktiği dokuda inflamasyon (vaskülit,
230
glomerülonefrit, artrit) geliştirmeden klinik oluşmaz, inflamasyon gelişiminde kompleman aktivasyonu
ile, nötrofil ve monosit kemo-taksisi temel mekanizmalardır.
Tip 3 aşırı tipik bulgu duyarlılık fibrinoid reaksiyonlarında damar duvarındaki kİ nekrozdur (lökositoklastik
vaskülit).
Tip 3 aşırı duyarlılık reaksiyonu üç aşamalıdır:
Faz 1: Dolaşan immün kompleks oluşumu
Faz II: immün komplekslerin dokuda birikimi
Faz III: Dokuda inflamasyon başlaması
Bu reaksiyonu tetikleyen eksojen antijenler; streptokoklar, Y. Enterokolitika, T. Pallidum, HBV
(poliarteri-tis nodosa), plazmodium, yabancı serumlar, kinidin, eroin’dir. Endojen antijenler ise;
nükleer antijenler (SLE) ve tümör antijenleridir (Tablo-3).
Tipik klinik örneği; akut serum hastalığıdır. Kuduz antiserumu, tetanoz antitoksini gibi proteinlerin
verilmesinden yaklaşık 5 gün sonra immün kompleksler oluşur. Lökositoklastik vaskülit atakları
fibrozisle iyileşir ve uzun dönem sonucu Raynaud fenomeni’dir. Glomerülonefriti immün floresan
mikroskopu altında bazal membranda granüler Ig ve kompleman birikimi ile karakterizedir. Uzun
dönemde glomerülosk-leroz ile sonlanır. Eklemde tutulum olmasının nedeni hala net değildir, ancak
inflamasyonun hedefi sinovyadır (sinovit).
Kronik serum hastalığı; antijenle sık ve tekrar karşılaşma sonucu gelişen tablodur. SLE, romatoid
artrit (RA), poliarteritis nodosa(PAN), mebranöz glomerülonefrit ve bazı vaskülitler bunun örneğidir.
Tablo-2: Tip 2 aşırı duyarlılık reaksiyonu örnekleri
Hastalık
Hedef
Otoimmün hemolitik anemi
Eritrosit membrane proteinleri
Otoimmün trombositopenik
Trombosit membrane antijen
purpura
Pemfigus vulgaris
Desmozomal proteinler
ANCA + vaskülitler
Nötrofil granül proteinleri
Good-Pasture sendromu
Böbrek ve akciğerdeki bazal membranların nonkollageneöz
proteinleri
Akut romatizmal ateş
Streptokokkal hücre duvar antijeni
Myastenia gravis
Asetil kolin reseptörleri
Graves hastalığı
TSH reseptörü
İnsülin dirençli diabet
insülin reseptörü
Pernisiyöz anemi
Gastrik parietal hücrenin intrinsik faktörü
Lokal immünkompleks hastalığı (Arthus reaksiyonu); deneyseldir. Ağır lokalize vaskü’lit izlenir.
M. tüberkülozis, mantar, protozoa, kontakt der-matit, graft rejeksiyonu bu tip reaksiyondur. Kronik
iltihap örneğidir ve fibrozisle iyileşir.
231
Tablo-3: Tip-3 aşırı duyarlılık
Hastalık
SLE
PAN
Poststreptokoksik glomerü’lonefrit
Reaktif atrit
Arthus reaksiyonu
Serum hastalığı
Akut glomerulonefrit
Hedef
DNA, nû’kleoproteinler
HBV yüzey antijeni
Streptokok yü’zey antijeni
Bakteriyel antijenler (Yersinia)
Çeşitli yabancı proteinler
Çeşitli proteinler
Bakteri, parazit ve tümör antijenleri
(Treponema)
4- Tip-4 aşırı duyarlılık (hücre aracılı) reaksiyonu
Antijenle aktive edilen (sensitize) T lenfositler tarafından başlatılır. Antikor üretimi olmadan sürer. CD4+ T
hücrelerin kullanıldığı gecikmiş tip aşırı duyarlılık (granû’lom) ve de CD8+ T lenfositlerin kullanıldığı direkt hücre
sitotoksisitesi olmak üzere iki yöntem kullanılır. Bazı otoimmün hastalıklarda bu yöntemler kullanılır (Tablo-4).
Tablo-4: Tip IV aşırı
Hastalık
Tip-1 DM
Multiple skleroz
RA
Guillain-Barre sendromu
Hedef
Pankreas adacıkları = insülitis
Myelin = demyelinizasyon
Sinoviya = pannus, ankiloz
Periferik sinir myelininin = demyelinizasyon
a) Gecikmiş tip aşırı duyarlılık: Antijeni fagosite eden makrofajlar MHC klas II kullanarak CD4+ T
hücresine antijeni sunar. CD4+ T hücre; IL-2 ve IFNy üreterek monositleri uyarır, epiteloid histiyosite
dönüşmelerini ve granülom oluşturmalarını sağlar. Granülom oluşumu antijen uyarısından 8-12 saat
sonra başlar.
Gecikmiş tip a sırı duyarlılık reaksiyonunda dokuda izlenen bulgu; granülomdur.
Granülom oluşumunda şart olan epiteloid histiyosittir.
Doku makrofainin epiteloid histiyosit oluşturmasını sağlayan molekül; IFNy ‘dır.
b) T hücre aracılı sitotoksisite: Antijeni taşıyan hücre MHC klas I kullanarak CD8+ T hücresine
antijeni sunar. CD8 + T hücresi, antijen taşıyan bu hücreyi perforin ve granzim gibi enzimlerle direkt
olarak lizise uğratır.
Viral enfeksiyon, tümöre yanıt, graft rejeksiyonu, tüberkülin testi, kontakt dermatit, viral hepatit,
melanomun spontan regresyonu bu tip reaksiyondur.
TRANSPLANT REJEKSİYONU (HOST-VERSUS-GREFT HASTALIĞI)
Nakledilen organ / dokuda antijen olarak algılanan ve immün yanıt ortaya çıkaran yapı HLA
sistemidir. HLA genleri ve kodladıkları proteinler, ikiz eşlerinde bile farklı olacak kadar polimorfiktir.
Rejeksiyon hücresel immünite (hücresel red) ve dolaşan antikorların (humoral red) birlikte görev
aldığı karışık bir süreçtir. Doku reddinin en iyi açıklandığı grup böbrek nakilleridir. Böbrek naklinde
iskemik patolojilerden çok immünolojik red reaksiyonları görülür.
232
a) Hiperakut rejeksiyon: Vericinin antijenlerine önceden duyarlı hale gelen (kan nakli, gebelik,
enfeksiyon vb) alıcıda görülür. Nakilden sonraki maksimum 72 saat içinde izlenir. Greftin
antijenlerinekarşı önceden gelişen plazma hücrelerince hızlaantikor yapımı başlar. Antikorların hedefi
endotel-dir; yaygın endotel hasarı, trombüs, iskemi, infarktgelişir. Mikroskopik olarak; damarlarda
fibrinoidnekroz, vaskülit ve trombüs izlenir.
Bu bir humoral red tipidir. Gelişeceği tahmin edilebilir, önlenebilir; ancak geliştikten sonra tedavisi
mümkün değildir, greft çıkarılır.
b) Akut rejeksiyon: Nakilden gün-aylar sonra ya daimmün supresif tedavinin kesilmesinden aylar
sonra başlar. Hücresel ve humoral red reaksiyonları birlikte görülür.
Akut hücresel red en sık görülen reci tipidir. Mikrosko-pik olarak; tübül epiteli, interstisyum ve
endotelde CD8+ T hücre infiltrasyonu mevcuttur (tübülit, endo-telit). Gelişeceği tahmin edilemez,
önlenemez; ancak immünsupresif ajanlarla tedavi edilebilir.
Akut humoral red (rejeksiyon vasküliti); antidonör antikorlarla gelişir. Mikroskopik olarak, nekrotizan
vaskü-littir; infarkt ve kortikal atrofi bulguları eşlik eder. Gelişeceği tahmin edilemez, önlenemez;
tedavi edilemez.
Akut hücresel red reaksiyonu CD8+T hücre aracılı bir mekanizmadır.
Mikroskopik olarak TÜBÜLİT ile karakterizedir.
En sık görülen red tipidir. Akut humoral red; mikroskopik olarak VASKÜÜT ile karakterizedir.
c) Kronik rejeksiyon: Nakilden aylar-yıllar sonra başlar. Progresif organ disfonksiyonu ve fibrozis ile
karakterizedir. Klinik olarak kronik böbrek yetmezliği bulguları gösterir. Hücresel ve humoral red
reaksiyonları birlikte görülür. Mikroskopik olarak; vasküler değişiklikler, interstisyel fibrozis, tu-buler
atrofi, parankim kaybı ve renal atrofi izlenir. Gelişeceği tahmin edilemez, önlenemez; tedavi edilemez.
Transplantlı hastanın temel sorunları immünsupresan ilaç kullanımına (siklosporinü) sekonderdir.
Opportu-nistik enfeksiyonlar, Kaposi sarkomu, EBV ilişkili lenfo-malar (non-Hodgkin) ve HPV ilişkili
skuamöz hücreli karsinomlar sıktır.
Bu sekonder etkileri engellemek için; alıcının T hücre
aktivasyonunu azaltan, T hücreyi anerjik hale getiren ve apopitoza götüren yöntemler (CD40
ligandını bloke eden antikorlar) geliştirilmiştir.
KEMİK İLİĞİ NAKLİ
Üç ayrı klinikle karşılaşılabilir:
•
Transplant rejeksiyonu (hoşt versus greft hastalığı): Periferik kanda kalan NK hücreleri ve T
lenfositler tarafından geliştirilir.
•
Greft versus hoşt hastalığı (GVHH): Greftin ürettiği hücreler alıcının HLA sistemini antijen olarak
algılar. CD4 ve CD8 + T hücrelerince epitelyal hücrelerde apopitozis (deri, safra kanalı,
233
gastrointestinal sistem (GIS)) tetiklenir.
-
Akut GVHH: Nakilden günler- haftalar sonra başlar. Kolestatik sarılık, üst GIS kanaması, kanlı
daire, generalize deri döküntüleri izlenir. Bu dönemde en sık CMV enfeksiyonları (göz ve akciğer)
görülür.
-
Kronik GVHH: Nakilden sonraki 100. günden itibaren başlar. Akut GVHH’da görülen klinik
bulguların tamamının kronik ve progresif formları görülür (skleroderma benzeri cilt, kronik karaciğer
hastalığı, ösofagus striktürü). Ölüm nedeni opportu-nistik enfeksiyonlardır.
• İmmün yetmezlik: GVHH ve immünsupresan ilaçların kullanımı sonucunda gelişir.
Kategori
Hiperakut
rejeksiyon
En karakteristik
lezyon
Nötrofiller,
hemoraji, nekroz
Temel bulgu
Tedavi
0-72 saat içinde gelişen
ağır vaskülit, humoral bir
reddir
ilk 4-6 ay içinde başlayan,
en sık izlenen transplant
reaksiyonu, sadece
hücresel bir reddir, tip IV
aşırı duyarlılığın örneği,
vaskülit yok
Vaskülit
Öngörülebilir,
fakat tedavi
edilemez
Öngörülemez,
fakat tedavi
edilebilir
Akut
rejeksiyo
n-Hafif
(grade 1)
interstisyel T
lenfosit
infiltrasyonu ve
tübülit
Akut
rejeksiyo
n-Orta
(grade 2)
Akut
rejeksiyo
n-Ağır
(grade 3)
Kronik
rejeksiyon
İntimal arterit
Tedavi edilemez
Fibrinoid nekrozla
giden nekrotizan
arterit
Vaskülit
Tedavi edilemez
Arteriyal intimal
fibroz, kortikal atrofi
Hücresel ve humoral red
beraberce çalışır
Öngörülemez ve
tedavi edilemez
Greft versus host hastalığı’nda da temel hedef HLA antijenleridir.
Hasar mekalizması; CD4 ve CD8 T hücrelerince uyarılan epitelyal apopitozistir
OTOİMMÜN HASTALIKLAR
immünolojik tolerans kişinin spesifik bir antijene yanıt verememesi durumudur. Tolerans gelişimi
santral veya periferik olabilir:
Santral tolerans: Kendi dokusuna zarar verme riski taşıyan T ve B hücre klonlarının, santral lenfoid
organlardaki (timus ve kemik iliği) matürasyonlan sırasında delesyona uğramasıdır.
Periferik tolerans: Santral lenfoid organlardaki selek-siyondan kaçan hücrelerin periferde yok
edilmesidir. Bu amaçla anerji gelişimi, düzenleyici T hücrelerince baskılanma, antijen sekestrasyonu
ve CD4+ T hücrelerinin aktive edilerek apopitozise gitmesi gibi mekanizmalar kullanılır.
234
Otoimmün hastalıklar (Tablo-5) ise kişinin kendi dokularına olan toleransını kaybetmesi ile ortaya
çıkar. Kendine toleranstan sorumlu ve çevreden etkilenebilen genlerin, enfeksiyon ve inflamasyon
gibi çevresel te-tikleyicilerden etkilenmesi sonucunda, otoreaktif olan
Tablo-5: Otoimmün hastalıklar
Organ spesifik
Sistemik
Hashimoto tiroiditi
Otoimmün hemolitik anemi
Pernisiyö’z anemi
Multiple skleroz
Otoimmün orşit
Goodpasture sendromu
Otoimmün trombositopeni
insülin bağımlı DM
M. Gravis
Graves hastalığı
Primer bilier siroz(?)
Otoimmün hepatit (kronik aktif hepatit)(?)
Ülseratif kolit
(?): Otoimmün zemin taşıdıklarına dair kanıtlar güçlü değildir.
SLE
RA
Sjögren sendromu
Reiter sendromu
inflamatuar miyopatiler(?)
Skleroderma(?)
PAN(?)
T hücreleri aktive olur ve doku hasarı başlar, ilk tetik-leyiciden bağımsız olarak, otoreaktif T
hücrelerinin başka antijenlere bağlı olarak sürekli uyarı alması, hastalığın kronik ve devamlı olmasını
sağlar.
1- Sistemik lupus eritematozus (SLE):
Akut başlangıçlı olabilse de, remisyon ve relapslarla seyreden kronik bir hastalıktır. Deri, eklem,
böbrek ve serozal zarları tutarak febril bir tablo oluşturur. K/E oranı 9/1’dir. 20-30’lu yaşlar en sık
başladığı yaştır, ancak her yaşta izlenebilir. Klinikte en sık izlenen bulgular hematolojik (pansitopeni)
(%100), artrit (%90), deri tutulumu (%85) ve ateştir (%83) (Tablo-6).
Tablo: 6: SLE TANI KRİTERLERİ:
• Malar döküntü
• Diskoid deri döküntüleri
• Fotosensitivite
• Oral bölge ülserleri
• Artrit
• Serözit
• Renal hastalık
• Nörojenik hastalık
• Hematolojik hastalık
• immünolojik hastalık
• ANA yüksekliği
*Bu kriterlerden 4 ya da fazlası varsa SLE tanısı koyulur.
Organa ve türe spesifik olmayan, çekirdek ve sitoplaz-ma komponentlerine karşı gelişen antikorlar
saptanır. Antinükleer antikor (ANA) olarak isimlendirilen bu antikorlara karşı Tip-3 aşırı duyarlılık
yanıtı gelişir. Nükleusu parçalanan ve kanda serbestçe dolaşan antijenlere LE cismi ve bunları
235
fagosite eden hücrelere ise lupus hücresi adı verilir. Bu yanıtın mikroskopik karşılığı; nekrotizan
vaskülit, artrit ve glomerülo-nefrittir. Küçük arter ve arteriol duvarlarında fibrino-id nekroz ile,
immünfloresan mikroskopunda tüm Ig ve kompleman tiplerinin birikimi görülür. Kronik dönemde
ise tutulan organda iskemiye bağlı hasar izlenir.
ANA sensitivitesi vüksek ancak spesifitesi düşük bir belirteçtir . Tanıda en spesifik antikor anti-Sm:
aktivite tayininde en değerli antikor anti - dsDNA’dır (Tablo-7).
Tablo-7: Otoimmün hastalıklar, antijenler ve antikorları
Antijenin
Antikor
Doğal DNA
Anti-çift iplikli DNA (dsDNA)
Küçük nükleer ribonükleoproteinler
Anti-Sm (anti-Sm)
Ribonükleoprotein (RNP)
U1RNP
Histonlar(H2A-H2B)
Anti-histon
Ribonükleoprotein (RNP)
SS-A(Ro)
Ribonükleoprotein (RNP)
SS-B(La)
DNA topoizomeraz 1 PM-Scl
Scl-70
Sentromerik proteinler
Anti-sentromer
Histidil tRNA sentetaz
JO-1
Hastalık
SLE
SLE
Mikst konnektif doku hastalığı
ilaca bağlı SLE
Sjögren sendromu, SLE
Sjögren sendromu
Skleroderma
Polimyozit + skleroderma
Lokalize skleroderma
(CREST)
inflamatuar myopatiler
Eritrosit, lenfosit ve trombositlere karşı gelişen antikorlar ile antifosfolipid antikorlar ise Tip-2 aşırı
duyarlılık yanıtı oluşturur. Antifosfolipid antikorlar, kardiolipin antijeni bağladıklarından yanlış pozitif
VDRL testine neden olurlar. Bu antikorların klinik sonuçları; vasküler trombüsler, rekürren abortuslar
ve serebral iskemidir.
BÖBREK: Bütün olgularda tutulur. Prognozu belirler. Dünya sağlık örgütü (DSÖ) sınıflamasına göre
beş gruba ayrılır;
Klas I: Normal
Klas II: Mesengial lupus glomerülonefriti
Klas III: Fokal proliferatif glomerülonefrit
Klas IV: Difüz proliferatif glomerülonefrit (EN SIK)= Hipertansiyon , proteinüri, subendotelyal
immünkomp-leks ve kompleman birikimi (granüler karakterde, salata tipinde, tel halka (wire-loop )
görünümünde), tübülointerstisyel hasar, kresentik glomerülonef-rite dönüşüm mevcuttur.
Klas V: Membranöz glomerülonefrit= Nefrotik sen-drom mevcuttur. Subepitelyal immünkompleks
birikimi izlenir.
DERİ: Kelebek tarzında malar eritem izlenir. Fotosen-sitiftir. Bazal tabakada Ig ve kompleman birikir
(lupus bant testi).
EKLEM: Nonspesifik, noneroziv sinovittir. En sık görülen ve doktora başvuru nedeni olan semptom
artrittir. Eklem deformitesi gelişme riski çok azdır.
236
SERÖZİT: Akut, subakut, kronik olabilir. Kavitede kısmi ya da total obliterasyon gelişebilir. Genç
bayan hastada nedeni bilinmeyen serözit varlığında önce SLE araştırılmalıdır. Akciğer parankimini
nadiren tutar (Skleroderma akciğer parankimini tutar, seröz zarları nadiren tutar; romatoid artrit ise
hem parankimi hem de seröz zarları tutabilir).
KALP: Mitral ve triküspit kapağın ventriküle bakan yüzünde nonbakteriyel verrüköz endokardit
(Libman-Sacks) yapar. Perikardit, myokardit, koroner arter hastalığı riskinde artış (steroid yan etkisi)
da izlenir.
DALAK: Splenomegali ve santral arter etrafında fib-rozis (soğan zarı görünümü) izlenir.
KAN: Pansitopeni vardır. Kemik iliğinde LE hücresi görülmesi tanıda önemlidir.
•
Neonatal lupus; kardiak blok-aritmi, hemolitik anemi, trombositopeni , deri döküntüleri ve anti-Ro
(SS-A antikorları) varlığı ile tanınır.
•
ilaç ile uyarılan LE; Hidralazin, prokainamid, izonia-zid ve D-penisilamin kullanımı ANA
pozitifleşmesi-ne yol açar ve SLE benzeri tablo görülür. Böbrek ve merkezi sinir sistemi tutulumu
nadirdir. Anti-histon antikorları pozitiftir. İlaç kesilince düzelir.
•
Tedavi; steroid ve immünsupresyon
•
Tedavi takibi; C3 düzeyi (azalınca tedvi dozu arttırı-lır)
•
Ölüm nedeni; böbrek yetmezliği, enfeksiyonlar ve koroner kalp hastalıklarıdır.
2- Romatoid artrit (RA)
RA sinovyanın kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Tip-4 aşırı duyarlılık örneğidir. Karakteristik bulgu
non-süpüratif proliferatif sinovittir. Uzun bir süre sonunda eklem kartilajında destrüksiyon ve
eklemlerde progresif hasar oluşur. Ekstraartiküler tutulum gelişirse (deri, kalp, kan damarı, kas ve
akciğer tutulumu) oluşan tablo SLE ve sklerodermaya benzerdir. RA genellikle ölüm nedeni olmayan,
yaşamı ancak 4-10 yıl kısaltan bir hastalıktır.
RA tip-4 aşırı duyarlılık örneğidir.
En sık 4-5. onyılda ve kadınlarda (K/E oranı 5/1) saptanır. HLA-DR4 ile birliktelik fazladır. Özellikle el
ve ayaktaki küçük eklemleri, ikinci sırada el ve ayak bilekleri, dirsek, diz ve omuzu tutar; tipik olarak
simetrik
artrit
oluşturur.
En
sık
tuttuğu
eklemler
proksimal
in-terfalangealal
(PİP)
ve
metakarpofalangealal (MKP) eklemlerdir, distal interfalangeal (DİP) eklemlerin tutulması son derece
nadirdir. Vertebrada tutulum üst servikal vertebra ile sınırlıdır (atlantoaksiyel), kalça ekleminde
tutulum (sakroiliyak eklem) son derece nadirdir.
RA’de elde en sık PİP tutulur. 1 Osteoartritte ise elde en sık DİP tutulur.
Patogenezinde rol alan anahtar etkenler: otoimmüni-te, doku hasarı yapan mediatö’rler, eklemde
hasar oluşturan antijenler ve genetik yatkınlıktır. Etkilenen eklemde sinovyal hücrelerde proliferasyon
237
ve hipertro-fi sonucu villöz projeksiyonlar gelişir, fibrin eksudasyo-nu ve granülomatöz iltihap
görülür. Ağır lenfosit, makrofaj ve plazma hücresi infiltrasyonu izlenir, belirgin neovaskülarizasyon
oluşur. Bu vaskülarizasyon, enflamasyon ve reprodüktif prolifere sinoviya “pan-nus” olarak
bilinir(Tablo-8). Hastalık ilerlediğinde 10-20 yıl içinde pannus bütün eklem boşluğunu doldurur; bu
aşamada komşu eklem kıkırdağını erode edebilir. Ağır olgularda bunu takiben subartiküler kemik
tutulur ve hasarlanır. Son dönemde eklem boşluğunu dolduran pannusta fibrozis ve kalsifikasyon
gelişir, eklemde kalıcı ankiloz oluşur. Pannusun eklem aralığını doldurduğu aşamada, yapısı bozulan
eklemde subluksas-yon (kuğu boynu deformitesi) ve sublukse aşamada ankiloz (ulnar deviasyon)
gelişimi tipiktir.
Her ne kadar sinovyada kronik inflamasyon izlenirse de, sinovyal sıvıda akut enflamatuar hücreler
(polimorflar) bulunur. Bu nötrofillerde immün kompleks fagositozuna bağlı granüler inklüzyonlar
bulunur. Sinovyal sıvı sterildir.
Tablo-8: RA’de histopatolojik bulgular
• Sinovyal stromada perivasküler enflamatuar infiltrasyon
• Sinovyada vaskülaritede artış, anjiogenez ve hemosiderin birikimi
• Eklem boşluğu ve sinovyada organize fibrin
• Sinovyal sıvıda nö’trofil birikimi
• Alttaki kemik dokuda osteoklastik aktivite, buna bağlı olarak jukstaartiküler erozyon, subkondral kistler ve
skleroz gelişimi izlenir
• Pannus gelişimi (sinovyada), eklem aralığının pannusla dolması, granülomatöz iltihap, eklemde subluksasB yon, zamanla fibröz ankiloz, ardından kemiksi ankiloz gelişimi.
Romatoid arritte izlenebilen sistemik bulgular
Romatoid subkutan nodüller: %25 olguda sıklıkla ön kolun ekstansör yüzünde (ve mekanik etkinin
sık olduğu diğer alanlarda), 2 cm den küçük olarak izlenirler. Nodüller, ortasında fibrinoid nekroz ve
bunun çevresinde palizatik dizilimli makrofajlardan meydana gelen granülomatöz iltihaptan oluşur. Bu
nodüller vis-seral organlarda da görülebilir; ve akciğer, dalak, peri-kard, aorta, ve kalp kapakları en
sık etkilenir.
Kan damarları : Sistemik RA olgularında, küçük ve büyük damarları beraberce etkileyen akut
fibrinoid nekrozla giden vaskülit gelişir. Damarın distalinde iske-mik değişiklikler izlenir. Bu bulgular
en çok vaza veno-rum ve dijital arterlerde görülür (nöropatiü). Diğer organlar: RA’de fibrinöz plörit
veya perikardit tipinde serozal tutulum, akciğerde progresif interstis-yel fibrozis, gözde üveit ve
keratokonjunktivit (Sjög-ren’de görülene benzer) görülebilen bulgulardır. Böbrek tutulumu diğer
otoimmün hastalıklara göre minimaldir. Kalpte ise perikardir, myokardit ve kapak lezyonları izlenir.
RA skleroderma akciğer parankimini en sık tutan oto- & immün konnektif doku hastalıklarıdır. RA’in
nodülertutulumu
Kaplan sendromu olarak bilinir.
238
RA olgularının %80’inde romatoid faktör (RF) ( IgG nin Fc parçasına karşı gelişen Ig M yapısında
otoanti-korlar; RA-lgG) serumda ve sinovyal sıvıda bulunur. RF; SLE, sarkoidoz, lepra, sifiliz,
tüberküloz, ve bakteriyel endokarditte pozitif bulunabilir. En yüksek oranda pozitif olduğu hastalık
Sjögren sendromudur. RA’de %20 oranında ANA pozitiftir. Sinovyal sıvının steril ve azalmış
viskozitede, kötü müsin pıhtı formasyonu oluşturması ve Ig inklüzyonları içeren nötrofillerin bulunuşu
ve RF pozitifliği tanıda yardımcıdır.
Tipik klinik tanı 7 bulgunun 4 tanesinin saptanması ile konulur (Tablo-9).
Tablo-10: RA ve JRA arasındaki farklar
• JRA’de oligoartrit çok sıktır, RA’in aksine osteoartritte olduğu gibi asimetrik eklem tutulumuyla karakterizedir
• Sıklıkla sistemik hastalık olarak başlar, uzun bir süre sonra ekleme lokalize olur
• Küçük eklemlere oranla büyük eklemleri çok daha sık tutar
• Romatoid nodul ve romatoid faktör JRA’de genellikle saptanmaz
• JRA’de ANA seropozitivitesi RF’den daha sık izlenir
Tablo-9: RA tanı kriterleri
• Eklemlerde sabah tutukluğu
• 3 veya daha fazla eklemde artrit
• El eklemlerinde artrit
• Simetrik artrit
• Romatoid nodü’ller
• Serumda romatoid faktör (+)’liği
• Tipik radyolojik bulgular
İleri dönem hastalarda (10-20 yıllık hastalarda) sıklıkla gelişmesi beklenen bulgular ise
şunlardır:
a- Etkilenen eklemlerde komple ankiloz
b- Kronik hastalık anemisi
c- Amiloidoz (AA tipi, böbreği sık tutar)
d- Kronik non-steroid antienflamatuar ilaç kullanımına bağlı yan etkiler (özellikle mide ve böbrek)
e- Sistemik nekrotizan vaskülit sonucu gelişen fibro-zis ve iskemi bulgularına ek olarak Raynaud
fenomeni ve kronik ayak ülserlerinin gelişmesi
f- Artmış intraartiküler basınç nedeni ile özellikle dizde posterior bölgede büyük sinovyal kistler
(Baker kisti) gelişimi
RA, sekonder amiloidozun en sık nedenidir ve uzun sü’reli olguların %5-10 unda amiloidoz gelişir. Amiloidoz
üzerinden böbreği tutarak ölüm nedeni olabilir.
3- Juvenil romatoid artrit (JRA)
Çocuklarda oluşan kronik idiyopatik bir artrittir. Heterojen bir hastalıktır. Erişkin RA’inden anlamlı
ölçüde farklıdır (Tablo-10).
239
Tablo-10: RA ve JRA arasındaki farklar
• JRA'de oligoartrit çok sıktır RA'in aksine osteoartritte olduğu gibi asimetrik eklem tutulumuyla karakterizedir
• Sıklıkla sistemik hastalık olarak başlar, uzun bir süre sonra ekleme lokalize olur
• Küçük eklemlere oranla büyük eklemleri çok daha sık tutar
• Romatoid nodul ve romatoid faktör JRA'de genellikle saptanmaz
• JRA'de ANA seropozitivitesi RF'den daha sık izlenir
Genellikle 16 yaş altında, erken çocukluk çağında tanı alır, E/K=1/2’dir. Üç klasik alt tipi bilinir:
a- Diz, dirsek ve bilekler gibi büyük eklemlerin tutulduğu oligoartiküler tip: 5’den az eklem tutulumu
ile karakterizedir. ANA pozitifliği sıktır. Üveit ve iri-dosiklit görülür.
b- Poliartiküler tip: 5’den fazla eklem tutulumu ile karakterizedir. Bazen RF pozitifliği saptanır.
c- Sistemik (Stili hastalığı) varyant: akut febril bir tablo ile başlayıp, lökositoz (15000-25000 /mL),
hepatosplenomegali, lenfadenomegali ve deri döküntüleri gibi sistemik bulgular içerir (klinikte lösemi /
lenfoma ve enfeksiyonlar ile karışır). %70-90 hastada düzelme gerçekleşirken sadece %10 olguda
kalıcı eklem deformitesi gerçekleşir. ANA ve RF negatiftir.
4- Sjögren sendromu (SS)
Kuru göz (keratokonjunktivitis sicca) ve kuru ağız (kserostomi) ile karakterize hastalık olup,
lakrimal ve tükrük bezlerinde otoimmün yıkımla karakterizedir. Doku hasarı hem hücresel, hem de
humoral meka-niz-maların beraberce etkileşmesiyledir. EBV ve retro virüs olan HlVve HTLV-1’in
Sjögren sendromuna neden olabildiği gösterilmiştir.
•
Primer formda sadece lakrimal gland ve tükrük bezleri tutulur. HLA-DR3 ile ilişkilidir. Olguların
%25’in-de Raynaud fenomeni, lökositoklastik vaskülit, akciğerde interstisyel fibrozis, tübülointerstisyel
nefrit, periferik nöropati, artrit şeklinde ekstraglandüler tutulum görülebilir.
•
Sekonder hastalık tablosu ise, beraberinde başka bir otoimmün hastalık ile birlikte bulunmasını
tanımlar. Büyük sıklıkla RA (en sık eşlik eden otoimmün hastalık), daha az oranda SLE, polimiyozit
veya skleroderma eşlik eder. HLA-DR4 ile ilişkilidir.
•
Olguların %90’ı 40-60 yaş arası bayanlardır. Hastaların çoğunda RA bulguları olmaksızın RF
(+)’dir ve ANA’lar-dan ribonü’kleoproteinlere karşı gelişmiş SS-A ve SS-B özellikle (+)’dir (SS-A
SLE’de de sıklıkla pozitiftir). Sjög-ren sendromu’nun tanısında minör tû’krü’k bezlerinin incelenmesi
için dudak biyopsisi yapılması en sık kullanılan yöntemdir. Morfolojik olarak, tükrük bezi ve lak-rimal
glandda, periduktal ve perivasküler lenfosit (CD4+ T hücre) infiltrasyonu, duktal epitel hiperpla-zisi ve
lüminal obstrüksiyon izlenir. Takiben bezlerde asiner atrofi, fibrozis ve sonuçta yağ doku replasmanı
gelişir.
Sjögren sendromunda klinikte korneal inflamasyon, erozyon ve ü’lserasyon, oral mukozada atrofi,
inflama-tuar fissür ve ü’lserasyon, solid gıdaları yutmakta güçlük, nazal kuruluk ve ülserasyon,
nadiren septal perfo-rasyon, larinjit, bronşit ve pnömoni bulguları izlenir.
240
Nazal septum perforasyonu görülebilen hastalıklar; VVegener granülomatozisi, Sjögren sendromu
kokain kullanıcıları ve enfeksiyonlar (sifilis, epra gibi).
Böbrek tutulumunda genellikle tubüler atrofi ile tubü-lo interstisyel nefrit ve bunun neden olduğu
renal tubüler asidoz sonunda ise aşırı ürat ve fosfat atılımı izlenir. Sjögren sendromunda
glomerüler lezyon izlenmez.
Sjögren sendromunda düşük grade B hücreli lenfoma (marjinal zon lenfoma) gelişimi 40 kat
artmıştır (organa spesifik otoimmün hastalıkların hepsinde izlenir).
Mikulicz’s sendromu: Lakrimal ve tükrük bezlerinin beraberce büyümesi durumudur. Sjögren
Sendromu dışı nedenleri sarkoidoz, lösemi ve lenfomadır. Nadiren tüberküloz ve sifilizde de
görülebilir. Ayrımı ve tanı için biyopsi yapılır.
4- Seronegatif Spondiloartropatiler (Tablo-11)
Spondiloartropatilerin ortak özellikleri:
• Enflamasyonun sinovyada değil, kemiğe tutunan ligamentlerde başlaması
• Sıklıkla periferik enflamatuar artropatiye ek olarak sakroiliyak eklemin tutulması
• RF ün bulunmaması
• HLA-B27 ile beraberlik
5- Ankilozan spondilit (Marie-Strü’mpell hastalığı)
Özellikle sakroiliak eklemi tutan kronik inflamatuar bir eklem hastalığıdır. %90 olguda HLA-B27
pozitiftir. Erkekte sıktır. Tendinoligamantöz enflamasyon uzun sürede, kronik sinovit ile eklem
kıkırdağını yıkar, fibröz ve kemiksi ankiloza neden olur (bambu kamışı ver-tebra), ağır spinal
immobilite gelişir. Karakteristik klinik kronik ve progresif sırt ağrısıdır. 1/3 olguda periferik eklemler
(kalça, diz, omuz) etkilenir. Üveit, aortit, restriktif akciğer hastalığı (göğüs hareketlerinde azalma
sonucu) ve amiloidoz gelişebilir.
6- Reaktif artrit
Vücudun başka biryerindeki enfeksiyondan (genitoüri-ner ve gastrointestinal) sonraki 1 ay içinde
ekstremi-te eklemlerinde gelişen nonenfeksiyöz artrittir.
Reiter sendromu: Artrit, konjunktivit, non-gonoko-kal üretrit ya da servisitten oluşan triaddır. Erkekler
ağırlıklı tutulur, %80 HLA-B27 pozitiftir. Enfeksiyonu takiben gelişen bir otoimmün hastalıktır.
Tekrarlayan alt ekstremite oligoartritidir.
Enteropatik artrit: Sindirim sistemi kaynaklı şigella, salmonella, yersinia ve camplobakter en iyi
bilinen nedenlerdir. Ülseratif kolit (ÜK) ve Crohn hastalığında da izlenir. Enfeksiyondan birkaç hafta
sonra başlar, eklem tutukluğu ve sırt ağrısı ilk bulgulardır. En sık tutulan eklemler dirsek, diz ve ayak
eklemleridir. Dijital tendon sinoviti, parmakta sosis parmak görünümüne neden olur. Kişilerde HLAB27 pozitiftir (ÜK ‘te en sık görülen ekstraintestinal bulgu dizde artrittir. Ancak HLA-B27 pozitif ise
241
sakroileit eklenir).
7- Psöriyatik artrit
Psöriyazislilerin %5’ini oluşturur. Genellikle 35-45 yaş arası, el ve ayağın DİP eklemlerinde asimetrik
tutulumla başlar. En sık DİP eklemi tutulur. Sosis parmak oluşturabilir ve büyük eklemleri de tutabilir.
Histolojik yapı RA’e benzer, zamanla ankiloz gelişir.
8- Sistemik skleroz (skleroderma)
Sıklıkla deride, fakat aynı zamanda sindirim sistemi, böbrekler, kalp, kas ve akciğeri de etkileyen
mikrovas-küler dolaşım hasarına sekonder gelişen sistemik fibrozis ve farklı immünolojik
anormallikler ile karakterize bir hastalıktır. K/E oranı 3/1 ‘dir. Ortalama yaş 40-60’dır.
%50 hastada DNA topoizomeraz l’e karşı (anti-Scl-70), %30 hastada ise sentromere (CREST’de
%90) karşı otoantikor gelişimi izlenir.
Tablo-11: Seronegatif spondiloartropatiler arasındaki farklar
özellik
Anki
Reîter
Psöriat
loza
sendro
ik artrıt
n
mu
spon
dilit
HLA-B27
%95
%80
%20-50
Sakroileit
Daima
Sıklıkla
Sıklıkla
Peri
Sıklı
Sıklıkla
Sıklıkla
feri
kla
alt
üst
k
alt
ekstremi
ekstrem
ekle
ekstr
te
ite
mle
emit
r
e
Üveit
++
++
+
Konjunktivi
+
t
Üretrit
+
Deri
tutulumu
Mukozal
tutulum
Enflamatuar
barsak
hastalığına
eşlik eden
spondilit
%50
Sıklıkla
Sıklıkla alt
ekstremite
Rea
ktif
artro
pati
%80
Sıklıkla
Sıklıkla alt
ekstremite
+
-
+
-
-
V-
-
+
++
-
-
-
+
-
+
+
Deri: Hastalığın başlangıcı deride difü’z sklerotik atrofi ile karakterizedir. En sık etkilenen bölge üst
ekstremite distalidir (parmaklar) ve uzun sürede proksimale ilerleme gelişir. Vaskülit atakları ve kronik
iskemi sonucunda otoamputasyon görülebilir.
Skleroderma’da patogenezde en önemli krite vaskülit ve buna der gelişen iskemi ve buna eşlik eden immün
hasar; dokuda ekstraselû’ler matriksin birikiminden sorumludur.
El ve parmaklar dışında daha az oranda omuz, boyun ve yüz derisi tutulur, ilk bulgu parmakların
derisinde simetrik ödem ve kalınlaşma veya Raynaud fenome-ni?dir (en sık klinik bulgu, %70
hastada).
242
Zamanla deride diffüz sklerotik atrofi gelişir; kollajen artar, epidermis incelir, deri eklerinde atrofi, deri
damarlarında kalınlaşma ve fokal ve nadiren diffüz sub-kutan kalsifikasyonlar (özellikle CREST
sendromunda) saptanır. Yüzde mimik kaslarının etkilenmesi sonucu maske yüz görünümü izlenebilir.
Sindirim sistemi: %90 olguda tutulur. En ağır olarak özofagus etkilenir. Özellikle özofagusun alt
2/3’ün-de progresif atrofi ve fibröz doku gelişimi sonucu disfaji (hastaların %50’den fazlasında), ağır
reflü özo-fajit ve Barrett metaplazisi gelişir. Skleroderma’da en sık tutulan iç organ ösofagustur.
Bütün sindirim sisteminde mukoza incelir, ülserasyon ile mural kollajeni-zasyon izlenir ve sonuçta
malabsorpsiyon gelişebilir.
Eklem: Semptomları RA’dekine benzer. Erken dönemde sinovyal hipertrofi ve hiperplazi; geç
dönemde fib-rozis (ankiloz) gelişir. Eklem destrüksiyonu %10 olguda saptanır.
Böbrek: Olguların 2/3’ünde tutulur. En ağır lezyon damar duvarlarındadır; bütün vücutta (parmaklar
ve deride) izlenen ve tip 3 aşırıduyarlılığın bir bulgusu olan fibrinoid nekroz ile karakterize vaskülit
böbrekte sıklıkla interlobüler arterlerde gelişir. Vaskülitin ardından damarlarda fibrozis (intimal
kalınlaşma) ve belirgin glomerüler iskemi gelişir. Yoğun fibrozis ve trombüs gelişimi sonrası
glomerülde nekroz gelişir. Klinikte en az %70 olguda proteinüri saptanır.Glomerü-ler iskemi nedenli
olarak %30 olguda hipertansiyon ve bunların %20’sinde malign hipertansiyon gelişir.
Sklerodermalı olguların en sık (%50’sinin) ölüm nedeni böbrek yetersizliğidir.
Akciğer: Olguların %50’sinde tutulum bulunur (akciğer parankimini en sık tutan konnektif doku
hastalık-larındandır). Pulmoner hipertansiyon ve interstis-yel pulmoner fibrozis gelişir. Böbrek
tutulumundan sonraki ölüm nedenidir. Plevrayı SLE kadar sık tutmaz.
Kalp: Effüzyonlu perikardit ve miyokardiyal fibrozis olguların %33 ünde izlenir. Sıklıkla klinik bulgu
vermez. Nadiren aritmi veya kalp yetersizliğine neden olabilir, ilerleyen olgularda, yaygın ve ağır
tutulumla restriktif kardiomiyopati gelişebilir.
Skleroderma Barrett özofagusu, selim / siyon, interstisyel pulmoner fibrozis ve yomyopati gelişimi için
predispozan bir malign hipertan-rekstriktif kardiyompati gelişimi için predispozan bir hastalıktır.
Sklerodermanın iki alt grubu vardır:
•
Difû’z skleroderma: Yaygın kutanöz ve erken visse-ral tutulum, hızlı progresyon ile karakterizedir.
DNA topoizomeraz 1 (anti scl-70) antikorları spesifiktir.
•
Lokalize skleroderma: CREST sendromu (kalsino-zis, Raynaud fenomeni, ösofagial dismotilite,
skle-rodaktili, telenjiektazi). Minimal deri tutulumu (tipik olarak parmaklar ve yüzde) ve geç viseral
tutulumla gider, yavaş seyirlidir. Antisentromer antikor varlığı spesifiktir.
9- İnflamatuar miyopatiler
Bu grupta dermatomyozit, polimiyozit ve inklüzyon body miyosit bulunur. Bu üç hastalığın tanısı,
243
EMG, artmış serum kreatin kinaz ve biyopsi ile koyulur. Biyopside kas dokusunda inflamatuar hücre
infiltrasyo-nu, kas fasiküllerinin periferinde (perifasiküler) atrofik fibriller, kas liflerinde nekroz ve
rejenerasyon izlenir
10- Dermatomyozit
Deri ve iskelet kasını tutmasıyla karakterizedir. Malig-nitelerle birlikte görülmesi söz konusudur ve
sıklıkla akciğer ve meme karsinomuna eşlik eder (erişkinde paraneoplastiktir). Çocukları ve erişkinleri
etkileyebilir. Klasik deri döküntüsü, periorbital ödem ile üst göz kapaklarında leylak veya heliotrop
renk bozukluğu tarzındadır. Ayrıca el eklemleri, dirsek ve dizde, eklemin ekstansör yüzünde kabarık
kırmızı erüpsiyonlar (Grot-ton lezyonları) sıklıkla görülür.
Kas güçsüzlüğü, yavaş başlar ve tipik olarak proksi-mal kas gruplarını bilateral ve simetrik olarak
etkiler. 1/3 olguda orofarenjial-özefageal kas grubları-nın tutulumu sonucu disfaji gelişir.
Ekstramusküler tutulumları; interstisyel AC hastalığı, vaskülit ve myokar-ditdir. ANA grubu içinde Jo-1
antikoru (t-RNA senteta-za karşı) bu grup için spesifiktir.
11- Polimiyozit
Kas tutulumu dermatomyozite benzer fakat deri tutulumu yoktur ve çocuklarda izlenmez, erişkinlerin
hastalığıdır. Malignitelere eşlik etmesi nadirdir.
12- İnklüzyon cisimsiği miyoziti
Yaşlılarda izlenen ve kas gruplarını asimetrik ve distal olarak tutan (özellikle dizin ekstansör quadri-ceps- ve bilek ve parmakların fleksör kaslarını) bir mi-yopatidir.
13- Mikst konnektif doku hastalığı
SLE, polimyozit ve skleroderma özelliklerini kısmen taşır. Ribonükleoproteinlere (U1 RNP) karşı
yüksek ANA titresi saptanır (Anti-sm ve ds- DNA antikorları içermez). Renal tutulum nadirdir.
Steroidlere cevap iyidir. Hastalar 30-60 yaş arasında, %80 kadındır.
İMMÜN YETMEZLİK SENDROMLARI (TABLO-12)
Primer immün yetersizlik sendromları herediter nedenlidir, eğer B hücre defekti içeriyor ise 6 ay - 2
yaş arasında ilk klinik bulgularını verir. Çocuk ilk 6 ayı anneden geçen antikorlar ile sorunsuz geçirir.
T hücre defekti ya da ağır kombine immün yetersizlik tablolarında klinik bulgular doğum ile birlikte
başlar.
Sekonder immün yetersizlik sendromları; hayatın ilerleyen yıllarında, diğer hastalıklara bağlı ya da
yaşlanma ile gelişir.
244
2-Bruton’un X’e bağlı agamaglobülinemisi
6-8 aylık erkek çocuklarda (anneden geçen antikorlar biter bitmez) tekrarlayan bakteriyel
enfeksiyonlar (sta-filokok, H. İnfluenza’ya bağlı) ile başlayan; B hücre prekürsörlerinin kemik
iliğinde yetersiz matü’ras-yonu ile karakterize bir hastalıktır. Temel defekt erken gelişim
evresindeki B hücrelerinde tirozin kinaz genindeki bir mutasyon sonucudur (Bruton tirozin ki-nazı,
Xq21.22). Kemik iliğinde pro-B ve pre-B lenfositlerden matür B hücresi oluşamaz. Kemik iliğinde
normal sayıda pre-B hücresi bulunur, fakat perife-rik dokularda B lenfositi yoktur. Lenf nodu ve
dalakta germinal merkezler boştur ve hiç plazma hücresi bulunmaz (dolayısıyla hiç Ig üretilmez -*
aga-maglobülinemi). Serumda Ig (tüm sınıflar) yoktur; fakat hücresel (T hücreleri aracılı) immün
fonksiyonlar normaldir, bunun sonucunda pek çok viral ve fungal enfeksiyon önlenebilir.
Bruton hastalarında Strep. pnömoni, Staf. aureus, H.influenza (sıklıkla deri enf. ve otit nedeni; bu üç
ajanın temizlenmesi Ig ile opsoninlenip makrofajların fagositozu iledir), enterovirüsler (echovirüs,
polivirüs, koksakivirüs), giardia, micoplazma (artrit gelişimine neden olur) enfeksiyonları sıktır.
Olgularda tedavi olarak İ.V. gamma globalin (İVİG) uygulanır. Bu sayede pek çok hasta erişkin çağa
ulaşabilir. Fakat %20 hastada otoimmün konnektif doku hastalığı (artrit ve dermatomiyozit) gelişir.
Bruton hastalığında canlı polio aşısı kontrendikedir.
Tablo-12: İmmün yetmezliklerin (primer ve sekonder) sınıflaması
Humoral (B
• Yenidoğanın geçici
hücre)
hipogammaglobülinemi
immünyetmezlik
• Brutonun agamaglobulinemisi
• Değişken immün yetersizlik
• Selektif IgA yetmezliği (en sık)
Hücresel (T
• Di-George sendromu (timik aplazi)
hücre)
• Hiperimmünglobülin M sendromu
immünyetmezlik
• Nezelof sendromu
Kombine B ve T
hücre
immünyetmezliği
• Ağır kombine yetmezlik
• VVİskott-AIdrich sendromu
• Ataksia-telanjiektazi
Kompleman
hastalıkları
• C1-inhibitör defekti (herediter
anjionörotik ödem)
• DAF eksikliği (paroksismal nokturnal
hemoglobulinemi)
• C2 defekti (SLE gelişimi)
• C3 defekti (en sık)
• Kronik granülomatöz hastalık
• G6PDH yetersizliği
• Job sendromu (hiperimmünglobülin E
sendromu)
• Chediak-Higashi sendromu
• Lökosit adezyon defeketleri
Fagositik
disfonksiyon
ile giden
hastalıklar
245
• Aşırı immünglobulin kaybı
(nefrotik sendrom,
malnütrisyon vb.)
• Hodgkin gibi malignitelere eşlik
eden
• Kızamık gibi akut
viralenfeksiyonlarda geçici olarak
izlenen
• AİDS
• ADA veya pürin
nükleozitfosforilaz yetmezliği
• Radyasyon
• immünsupresif tedavi
• Yaşlanma
• Kompleman tüketimi ile giden
hastalıklar
(glomerülonefritler vb.)
• ilaç (kortikosteroid)
• Diabetes mellitus
1- Değişken immün yetersizlik (Common variable immunodeficiency) (CVI)
Hetorojen bir hastalık grubudur. Kongenital yada akiz, sporadik ya da familyal olabilir. Familyal CVI
olgularında ve HLA ortaklığı gösteren hastalarda selektif IgA eksikliği yüksek oranda saptanır.
Klinikte Bruton hastalığının tersine hastalık hem erkek hem kız çocuklarda görülür; ayrıca ileri
yaşlarda
(2-3.
dekatta)
immün
yetersizlik
tablosu
ortaya
çıkar.
Bru-ton’da
izlenen
agamaglobülineminin aksine CVI hastalarında hipogamaglobülinemi saptanır (genellikle tüm Ig
sınıflarını etkileyen fakat bazen yalnızca IgG’de azalma ile giden bir hipogamaglobulinemidir).
Genel olarak CVI olgularında kemik iliği ve periferik dokularda izlenen B hücre sayısı normal
veya fazladır. Bu B lenfositleri antijene cevap olarak prolifere olurlar, fakat plazma hücresine
farklılaşma izlenmez ya da çok azdır. Az plazma hücresi sonucu hipogamaglobülinemi gelişir. Lenf
düğümü, dalak gibi lenfoid organlarda lenfoid folliküller karakteristik olarak hiperplaziktir (lenfoid
malignite riskinde artmaya neden olur).
Klinik bulgular tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar (özellikle sinopulmoner), %20 olguda rekürren
herpes ve ağır enterovirüs, giardia enfeksiyonları tipik bulgulardır.
Otoimmün hastalık gelişme olasılığı en yüksek olan immün yetmezlik tablosudur (%20 olguda).
RA, pernisiyöz anemi ve hemolitik anemi gelişebilir. Ayrıca lenfoid malignite gelişme olasılığı
(özellikle bayanlarda) yüksektir ve gastrik karsinom riski 50 kat artmıştır.
2- İzole IgA yetersizliği
En sık görülen (600 kişide bir) immün yetersizlik tablosudur. Serumda ve sekresyonlarda IgA’nın
yokluğu (bazen ek olarak lgG2 ve lgG4 ün yokluğu eklenebilir) ile karakterizedir. Temel bozukluk
IgA (+) B hücrelerinde matürasyonun defektidir. %40 olguda IgA’ya karşı antikor saptanır.izole
IgA yetersizliği familyal olabilir ya da toxoplazma, kızamık veya viral enfeksiyonları takiben akiz
olarak gelişebilir.
Her ne kadar hastalar genelde asemptomatik ise de, tekrarlayan sinopulmoner ve sindirim sistemi
enfeksiyonları, tekrarlayan diareler, ayrıca respiratuar sistem allerjisi ve otoimmün hastalıklara eğilim
(özellikle SLE ve RA), çölyak hastalık ve inflamatuar barsak hastalığı gelişme riski bulunur. Hastalar
giardia enfeksiyonlarına meyillidirler (bütün a- ve hipo-gamaglobülinemiler gibi).
izole IgA yetmezliği’nde kan ve kan ürünlerine ve de Ig kullanımına karşı anafilaktik reaksiyonlar gorulur.
3- Hiper IgM sendromu
Etkilenen hastalarda, IgG, IgA ve IgE üretiminde de-fekt varken IgM ve IgD üretimi artmıştır. Temelde
bir CD4+ T hücre hastalığıdır ve CD4+ T lenfosit yüzeyindeki CD154’de (CD40L) mutasyon söz
konusudur (bu molekül CD4+ T ve B hücreler arası bağı kurar; B lenfosit yüzeyindeki CD40? a
246
bağlanır). Sonuçta CD4+ T lenfositler ile B lenfositler arasında CD154-CD40 bağlantısı kurulamaz.
Bu nedenle B lenfositlerinde antikor ağır zincir değişimi gerçekleştirilemez ve B lenfositlerde Ig
G, A, E üretimi yapılamaz. IgM ve IgD yapımı ise artar.
X’e bağlı formlarda erkek hastalarda piyojenik enfeksiyonlar ve P. carinii sık izlenen hastalık
nedenleridir. IgM antikorları otoimmün hemolitik anemi, trombosi-topeni ve nötropeniye neden olabilir.
Yaşlı hastalarda barsaklar poliklonal IgM üreten plazma hücrelerinin kontrolsüz proliferasyonu ile
infiltre olabilir, bu ölümle sonlanabilir.
4- Di-George sendromu
Gestasyonun 8. haftasından önce 3. ve 4. farengial yarık gelişimindeki hasar sonucu gelişen,
multiorgan tutulumlu kongenital, nonfamilial bir hastalıktır. Olguların %90’ında 22q11 delesyonu
(transkripsiyon faktör kodlayan bir gende) saptanır (Tablo-13). Komp-let ve parsiyel formları vardır.
Komplet formda timus yoktur, parsiyel formda ise; çok küçük ancak histolojik olarak normal timus
izlenir.
Hastalarda üst solunum yolunda skuamöz hücreli kar-sinom gelişme olasılığı (az oranda) artmıştır.
Hastalar fetal timus veya timik epitel transplantasyonuyla tedavi edilir. Çocuk 5 yıl yaşarsa T hücre
fonksiyonu normale döner.
5- Ağır kombine immün yetersizlik hastalığı (Severe combined immunodeficiency disease)
(SCID)
Heterojen hastalık grubudur. Etkilenen enfantta ağır ve yaygın oral kandidiasis, yaygın bebek bezi
döküntüsü ve gelişme geriliği saptanır. Bazı çocuklarda doğumdan sonra transplasental geçen,
maternal T lenfositleri graft-versus-host hastalığına neden olur ve çocukta tipik morbiliform
döküntüler izlenir.
Sıklıkla T hücre defekti ve buna sekonder gelişmiş hu-moral defekt söz konusudur; sonuçta T ve B
hücre fonksiyonlarında defekt bir aradadır ve lenfopeni ile karakterizedir. B hücreleri ise normal
sayıdadır fakat antikor sentezi büyük oranda azalmıştır. Timus küçük ve az miktarda lenfoid hücre
içerir.
X’e bağlı hastalarda (ağır kombine immün yetersizlik tabloları içinde en büyük grup) bir kaç sitokin
reseptöründe rol alan “ortak” y zincirinde mutasyon (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL11 ve IL-15
reseptörlerinde yer alan) izlenir.
Otozomal resesif formdaki ağır kombine immün yetmezlik hastalarının %50’sinde, eritrositler ve
lenfositlerde adenozin deaminaz (ADA) enzim kaybı ve bunun sonucunde lenfositler için toksik olan
deoksiade-nozine ve deoksi-ATP metabolitlerinde lenfositler içinde birikim izlenir. T ve B hücre
matürasyonu bozulur.
247
Olgularda lenf nodu, dalak, tonsil ve appendikste lenfoid doku bulunmaz (Bruton’da sadece B
lenfositler yokken burada hem B hem T lenfositi yoktur).
Antikor sentezi yoktur. Hücresel yanıt yoktur. Candi-da, P.Carinii, psödomonas, CMV ve varisella sık
görülen enfeksiyon etkenleridir. Ağır kombine immün yetersizlik hastalarında hayatın ilk bir yılı içinde
fırsatçı enfeksiyonlar nedeniyle ölüm izlenir. Bu hastalarda kemik iliği transplantasyonu tek tedavi
yoludur.
Tablo-13: Di-george sendromu'nun komponentleri
• Timik hipoplazi veya aplazi: T hücre yetersizliği ve hücresel immünitenin kaybına neden olur.
• B ve plazma hücreler ayrıca Ig seviyeleri genellikle normaldir.
• Paratiroid hipoplazisi: anormal Ca
++
regülasyonu ve sonuçta hipokalsemik tetani ile sonuçlanır.
• Kalp ve büyük damarlarda kongenital defekt (prognozu belirler)
• Dismorfik yüz
6- VViskott-Aldrich sendromu
X’e bağlı resesif bir hastalıktır. Karakteristik olarak hastalarda trombositopeni, ekzema ve
rekürrent enfeksiyonlar izlenir. Timus normal görünümde fakat periferik lenfoid dokularda T hücre
sayısı azalmıştır ve hücresel immünitede defekt vardır. Antikor cevabı ve B hücre fonksiyonu
değişkendir (sıklıkla IgG normal, IgM düşüktür), özellikle polisakkarid antijenlere antikor cevabı
kötüdür. VVİskott-aldrich hastalarda erken yaşta ölümle sonuçlanır. Kemik iliği transplantasyonu tek
tedavi yoludur. Lenfoma gelişimi için pre-dispozandır.
7- Kompleman sisteminin genetik defektleri
•
C1q disfonksiyonu: SLE
•
C1q defekti: SLE, glomerülonefrit
•
C1-inhibitör defekti: Herediter anjionörotik ödem.
•
C1 esteraz inhibitörü yokluğu: Herediter anjioö-dem ile birliktedir (vazoaktif C2 kinin
kontrolünün bozulması nedeniyle).
•
C2 defekti: Erken kompleman komponentlerinde defekt olarak da bilinir. Kandaki dolaşan immün
komplekslerin temizlenmesinde bozulma ve im-münkompleksler ile oluşan hastalıkların gelişme
riskinde artışla birliktedir; SLE (en sık), kronik glomerülonefrit, membranoproliferatif glomerülonefrit.
•
C3’de
defekt:
bakteriyel
enfeksiyonlara
artmış
duyarlılık,
SLE,
membranoproliferatif
glomerülonefrit
•
C5-C9 defekti: Rekürrent neisserial enfeksiyonlara (gonokok ve meningokok enfeksiyonları-na)
neden olur.
8- Chediak-Higashi sendromu
Otozomal resesiftir. Nötropeni, detektif degranülas-yon, azalmış mikroorganizma öldürme yeteneği ile
248
ka-rakterizedir. Nötrofillerde füzyon sonucu gelişen ve periferik yaymada görülebilen dev granüller
mevcuttur. Defektif mikrotübül polimerizasyonu lökosit-lerde fagolizozom oluşumunu engelleyip
bakterilerin öldürülmesini önler. Ayrıca melanositlerdeki anormallikler albinizme neden olabilir. Nöral
hücre defektine bağlı sağırlık ve trombosit fonksiyon bozukluğuna bağlı kanamaya meyil izlenir.
Sitotoksik T lenfosit defekti de tabloya eklenir.
AİDS (HIV-1 ENFEKSİYONU)
T hücreye bağlı immünite baskılanır, takiben oportu-nistik enfeksiyonlar, sekonder neoplazmlar ve
nöroje-nik hastalık gelişerek ölümle sonuçlanır. HIV lentivirüs ailesine mensup bir insan
retrovirüsüdür. Reverse transkriptazı olan bir RNA virüsüdür, iki tiptir; HIV-1 tüm dünyada, HIV-2 ise
Batı Afrika’da yaygındır, insanda CD4+ T lenfositler (T helper), makrofajlar, den-dritik hücreler ve az
sayıda B lenfosit ve merkezi sinir sistemi hücrelerinde saptanır. T hücrelerinin yıkımıyla immün
yetersizliğe yol açan retrovirüstür.
Tablo-14:
1-
Virüsün vücuda girmesi
234-
Gp120 ile CD4 reseptörüne tutunur
Gp41 ile membran füzyonu yoluyla CD4 + T lenfosit ve dendritik hücreye girer
Lenf nodu ve dalağa taşınır (YERLEŞTİĞİ İLK ORGAN BÖLGESEL LENF NODUDURü) ve
enfeksiyon oluştu-rur
Viremi ve akut hastalık tablosu gelişir
immün yanıt gelişir: 1) HIV spesifik CD8+T lenfositler ve 2) anti-HIV antikorlar
Replikasyon kontrol altına alınır ve latent dönem başlar (az sayıda hücrede virüs vardır ve
bazılarında hafif enfeksiyon devam eder)
Sistemik enfeksiyon, immün yetmezlik, TNF gibi sitokinlerin salınımı halinde virüsün latent olarak
yaşadığı hücrelerin yüzeyindeki sitokin reseptörleri uyarılır
Yoğun viral replikasyon başlar ve HIV RNA kanda yükselir
CD4 + T hücre lizisi ve sayısında dramatik azalma başlar
Virüs tüm vücuda yayılır
immün yetmezlik, enfeksiyon ve maligniteler gelişir
56789101112-
• Mukozal dendritik hücre; virüsle enfekte olarak lenf noduna taşınır ve folliküle‘ dendritik hücrelerin de
enfekte olmasını sağlar.
• HIV enfeksiyonu gelişimi ve devamlılığından sorumlu temel hücreler; folliküler cendritik hücreler, makrofajlar
ve CD4+ T hücreleridir.
AlDS’de bulaşma 3 temel yolla gerçekleşir:
•
Seksüel ilişki (vajinal/ anal); homoseksüel erkekler risk grubundadır
•
Parenteral inokülasyon: iv ilaç kullanımı, kan ve kan ürünlerinin kontrolsüz transfüzyonu
249
•
Maternal-fetal geçiş: doğumda bulaş en yüksektir, sezaryen tercih edilmelidir. Emzirme ile bulaş
riski artar. 3. trimesterden önce antiviral tedavi başlanırsa bulaşma olasılığı düşer.
Morfolojik olarak bakıldığında latent dönemin sonunda izlenen lenfadenopati durumunda lenf nodlarında
belirgin foliküler hiperplazi saptanır, ileri lezyonlarda ise foliküllerde erime (folikü’lolizis) bulunur. AİDS tanısı
doku biyopsisi ile koyulamaz. Hiçbir dönemde spesifik mikroskopik bulgusu yoktur.
1-AİDS hastalarında izlenen klinik seyir
a- Akut yada erken fazda virüs hastada özellikle CD4+ T lenfositlerinde hızla ürer.
Bu aşamada hastada kanda yüksek oranda virüs ürünleri, viremi, lenfoid dokulara yayılma saptanır.
Bu aşama self-limited’dir; antiviral immün cevap geliştiğinde (CD8+ antiviral T hücre oluşumu gibi)
klinik tablo düzelir. Akut faz süresince klasik klinik tablo; boğaz ağrısı, miyalji, ateş, kilo kaybı,
güçsüzlük ve aseptik menenjitdir. Az sayıdaki olguda diare, deri döküntüleri ve servikal lenfadenopati
gelişebilir. Hasta 3-6 haftada normal sağlığına döner.
b- Orta yada kronik faz latent bir süreçtir, virüs yavaş da olsa lenfoid dokularda replikasyonunu
devam ettirir. Hasta bu evrede asemptomatikdir ve bu aşama ortalama 7-10 yıl sürebilir.
c- Latent dönemin sonunda virüsün tekrar hızla üremeye başlaması ve CD4+ T lenfositlerini hızla
yıkması sonrası; T lenfositlerin kontrolünden kurtulan B lenfositlerin aşırı üremeleri sonucu hastada
gene-ralize lenfadenopati ve hipergamaglobulinemi gelişir. Lenf düğümlerinde izlenen morfoloji
foliküler hiperplazidir. Daha az oranda herpes zoster enfeksiyonları ve trombositopeni gelişebilir.
d- Final ya da kriz fazı; host-defansın yıkıldığı, plazmada virüs miktarının çok arttığı ve hastanın hızla
eridiği dönemdir. Ateş, güçsüzlük, hızlı kilo kaybı, durdurulamayan ishaller ve CD4+ T lenfosit
sayısının 500 hücre/(xl’nin altına indiği görülür. CD4/CD8 oranı tersine döner (Tablo-15)
Tablo-15: AİDS’te izlenen immün anomaliler
• Lenfopeni
• T hücre fonksiyonunda azalma, hafıza T hücre kaybı
• T hücre fonksiyonunda değişiklik; antijene verilen proliferatif yanıtta azalma, spesifik sitotoksisitede azalma,
B hücre fonksiyonlarının yönlendirilmesinde azalma, IL-2 ve IFN-a üretiminde azalma
• Gecikmiş tip aşırı duyarlılıkta azalma (anerji!)
• Monosit-makrofaj fonksiyonunda değişiklik, kemotaksis ve fagositozda azalma, HLA klasll ekspresyonunda
azalma, antijen sunma kapasitesinde azalma, spontan IL-1, IL-6 ve TNF sekresyonunda artma
• Poliklonal B hücre aktivasyonu, poliklonal hipergamaglobulinemi ve dolaşan immün kompleks oluşumu
(fokal segmental glomerü’lonefrit gelişimine neden olur)
• Yeni antijen ve aşılara karşı anormal antikor cevabı, B hücrelerinde antijenik uyarıya yanıtta direnç gelişimi
• Oportunistik enfeksiyonlar ve malignitelere duyarlılık
AİDS’te spontan aktive olan B hücreleri ve poliklonal hi- |g& pergamaglobulinemi varlığına rağmen, yeni
antijenlere antikor yanıtı verilemez.
Virüs ile enfekte kişilerde lenfoid hücreler, serum, se-rebrospinal sıvı ve tüm sekretlerden izole
250
edilebilir. Pratikte vireminin varlığı serumda HIV-1 RNA ölçümü ile saptanır, bu HIV+ olgularda
hastalığın progresyonu için en önemli klinik veridir.
HIV enfeksiyonu monositler yoluyla merkezi sinir sistemine girer. Beyinde HIV virüsü taşıyan
hücrelerse monosit-makrofaj sisteminin beyindeki elemanları olan mikroglialardır. AİDS olgularının
%90’ında nörolojik bulgu saptanır ve %40-60 olguda klinik olarak nörolojik disfonksiyon saptanır.
Saptanan nörolojik bulgular; aseptik menenjit, vakuoler myelopati, periferik nöro-patidir. En sık
izlenen nörolojik bulgunun progresif ensefalopati gelişimi olduğu unutulmamalıdır (AID5-demans
kompleksi).
AİDS hastasında en sık ölüm nedeni oportunistik enfeksiyonlar ve 2. sırada malignitelerdir (Tablo-16
ve 17).
Tablo-16 : AİDS olgularında sık rastlanan
enfeksiyonlar
• Protozoal ve helmintik
- Cryptosporoidiosis ve isosporidiosis (enteit)
- Pnömosistosis (pnömoni, dissemine enfeksiyon)
- Toxoplazma (pnömoni yada CNS enfeksiyonu)
• Fungal enfeksiyonlar
- Kandidiazis (özefagus, trakea, akciğer)
- Cryptococcusis (MSS enfeksiyon)
- Coccidioidomycosis (dissemine enfeksiyon)
- Histoplasmosis (dissemine enfeksiyon)
• Bakteriyel enfeksiyonlar
- Mycobacterler (atipik, M.avium-inercellülare)
- M.tbc (pulmonal-ekstrapulmonal)
- Nocardiosis (pnömoni, menenjit, dissemine)
- Salmonella enfeksionu (dissemine enfeksiyon)
• Viral enfeksiyonlar
- CMV (akciğer, barsak, retinit, CNS enfeksiyonu)
- HSV (lokalize veya dissemine)
- VZV (lokalize veya dissemine)
- Progresif multifokal lökoensefalopati (JC virüs)
acdef-
Kaposi sarkomu: En sık izlenen malignitedir. En sık tibi-a ön yüz derisinden çıkar ve etkeni HHV-tip 8
dir.
Non-Hodgkin lenfoma (nodal ya da ekstranodal; B hücreli, büyük hücreli ve yüksek dereceli),
Primer beyin lenfoması (multipl ve büyük B hücreli tip -1 immünoblastik alt tip- AlDS’de en sık izlenen
ekstranodal non-Hodgkin lenfoma),
Çocuklarda Burkitt lenfoma
Uterus serviks karsinomu ve diğer öncü lezyonları (SİL)
Ayrıca oral mukozada EBV nedenli skuamöz epitel proliferasyonu “oral hairy lökoplaki”; dilde
skuamöz
hücreli karsinom gelişimi, kolorektal karsinom gelişimi topluma göre daha sık izlenir.
251
AMİLOİDOZİS
Amiloid beta sarmal yapısında heterojen bir grup (15 tipi vardır) patojenik fibriler proteindir, doku ve
organlarda aşırı yapım ya da yıkılamama nedeniyle birikir. Daima ekstrasellû’ler birikir ve etkilenen
organda basınç etkisine bağlı atrofiye yol açar. Yabancı olarak algılanmaz ve iltihaba neden olmaz
(prion gibi!). Amiloidin klinik bulguları, doku dağılımı ve tutulumunun boyutuna bağlı olarak,
asemptomatik veya hayatı tehdit edici boyutta olabilir, iki temel klinik tablo söz konusudur:
1- Sistemik amiloidoz (Tablo-18)
Primer amiloidoz: Primer amiloidoz USA’da en sık görülen amiloidoz tipidir. B hücre diskrazilerinin
neden olduğu AL amiloidozu tanımlar, sistemik amiloido-zun en sık izlenen formudur. En sık multipl
miyelom olgularında saptanır (%5-15’ni etkiler). Biriken protein Ig hafif zinciri (Light; baş harfi
kullanılarak AL adı verilmiştir) proteinidir. Bu nedenle amiloidoz gelişen tüm multipl miyelom
hastalarında daima Bence-Jones pro-teinürisi bulunur. Amiloidoza neden olan hafif zincirlerin büyük
kısmı lambda-X tipindedir. AL amiloidozun tipik tutulum yeri kalp, sindirim sistemi, periferik
sinirler, deri ve dildir. Hastanın prognozunu belirleyen organ tutulumu ise böbrektir.
Sekonder amiloidoz: Reaktif amiloidoz olarak da bilinir. Karaciğerde sentezlenen “serum ami-loidassocia-ted (SAA)” olarak adlandırılan bir proteinden köken alır. SAA akut faz reaktanı olup
enflamasyonun ilk 24 saatinde serumda 1000 katına dek çoğalabilir. Karaciğerde SAA, diğer akut faz
reaktanları gibi iltihabın sistemik etkisinden sorumlu olan IL-1, TNF-cı ve IL-6’nın etkisi ile sentezlenir.
Sekonder amiloidin köken aldığı protein nedeniyle AA amiloidoz olarak adlandırılır.
Romatoid artrit (USA’da en sık izlenen reaktif ami-loi-doz nedeni), skleroderma, dermatomyozit,
tüberküloz, bronşiektazi, kronik osteomyelit ve eroin kullanımı amiloidoz gelişimi için predispozandır.
immünolojik olmayan mekanizmalarla da birikebilir. Hodgkin lenfoma ve böbrek hücreli karsinoma
paraneoplastik olarak eşlik edebilir. AA amiloidozun tipik tutulum yerleri; böbrek, karaciğer,
dalak, lenf nodu, adrenal ve tiroiddir.
P2 mikroglobülin: Bu tipte amiloidin köken aldığı protein klass I MHC molekülü ile ilişkilidir. Uzun
süreli he-modializ hastalarında bir komplikasyon olarak izlenir. Birikim özellikle eklemler, sinovya ve
tendon kılıfların-dadır. Bilekte karpal ligaman etkilenirse median sinir sıkışabilir ve karpal tünel
sendromu gelişebilir.
Herediter form amiloidozlar: Özel coğrafik dağılım gösterirler. En sık izlenen FMF (Ailevi Akdeniz
Ateşiydin FMF olgularında klasik olarak AA tipi sistemik amiloidoz oluşur. Hastalık seyri sû’resince
amiloidoz gelişme olasılığı en yüksek olan hastalıktır.
Ailevi amiloidik polinöropati: Otozomal dominant bir hastalıktır. Mutant form transtiretin periferik ve
otonomik sinirlerde birikir (Transtiretin; normal bir serum proteinidir, tiroksin ve retinolü’n transportunu
sağlar).
252
2- Lokalize amiloidoz (Tablo-19)
Tek bir organ veya dokunun amiloidozudur. Üç klasik tipi vardır:
a) Senil kardiyak amiloidoz: 8-9. onyılda, sıklıkla transtiretin, nadiren atrial natriü’retik faktör
proteinlerinden köken alan birikim sonucu gelişen bir amiloidozdur. Burada biriken transtiretin ailevi
amiloidik polinöropatidekinin aksine mutant değildir, yapısı normaldir.
b) Senil serebral amiloidoz: Alzheimer hastalığında görülen, beyindeki plaklar ve beyin
damarlarının duvarında bulunan A, amiloid protein depolanımı-nı tanımlar.
c) Tümörlerle birlikte depolanan: Üç tümörde bu dikkat çekicidir; tiroidin medüller karsinomu, insülinoma ve hipofiz adenomları.
Amiloidozda betalar!
• Beta sarmal yapısındadır (polarize ışıkta bu nedenle çift kırıcıdır)
• Beta2 mikroglobulin hemodialı hastasında eklemde biriken proteinin tipidir
• AP; Alzheimer, yaşlılık, travma, Down sendromu’nda biriken proteinin tipidir.
Tablo-18: Sistemik amiloidoz tipleri, biriken protein tipleri ve birikim alanları
PRİMER
• MM (EN SIK)
AL
• B hücre diskrazileri
SEKONDER
DİALİZ HASTASIP2 mikroglobulin
• Kronik iltihap (TBC, RA-EN
SIK, kr. osteomyelit)
• Hodgkin lenf oma, böbrek
hücreli ca
Dializ hastası
HEREDİTER
FORMLAR
FMF (amiloidoz gelişme riski
en fazla)
GENETİK FORM
Ailevi amiloidik polinöropati-OD
253
AA
P2
mikroglobul
in
AA
Transtretinmutant
KALP (EN SIK)
BÖBREK
(FATAL)
BÖBREK
EKLEM
BÖBREK
SERÖZİ
T
Lenf düğümü’
Periferik sinir
Tablo-19: Lokalize amiloidoz tipleri, biriken protein tipleri ve birikim alanları
SENİL KARDİYAK
Yaşlılık
SENİL SEREBRAL
• Alzheimer
• Yaşlılık
• Travma
• DOWN
SENDROMU
Prion hastalıklarının
tümü
Tiroid medüller ca
PRİON HASTALIĞI
TÜMÖR
• Transtretinnonmutant
• ANP
Ap
PrP (prion
protein)
Prokalsitonin
insü’linoma
• Diabetes mellitus
Amilin
Prolaktinoma
Prolaktin
KALP
BEYİ
N
BEYİ
N
TİROİ
D
PAN
KRE
AS
HİPO
FİZ
Amiloidozun patolojide görünümü
Tanı doku biyopsisi ile koyulur. Biyopsi böbrekten yapılırsa amiloid tanısı konabilir ve böbrekteki
tutulumun derecesinin belirlenmesi ile hastanın prognozu saptanabilir. Biyopsi rektum ve gingivadan
yapılırsa sadece amiloid tanısı konur, prognozu göstermez. Biyopsi abdominal yağ aspirasyonu ile
yapılabilir, en önemli özelliği en az invaziv yöntem olmasıdır. USA’da en sık kullanılan biyopsi tipidir.
Değerlendirme için immünfloresan mikroskopi gereklidir. Özellikle kitle taramalarında kullanılır.
Doku örneği Kongo kırmızısı ve krezil viyole ile boyanır. Kongo ile boyanmış dokunun polarize ışıkta
karakteristik sarı-yeşil (elma yeşili) çift kırıcılık vermesi en spesifik ve güvenilir boyanma tipidir; sonra
kongo kırmızısı ile boyanma gelir.
Amiioidin dokulardaki birikim karakteristiği:
Dalak: Splenik foliküllere (beyaz pulpa) sınırlı depolanırın varsa “sago dalağı”, kırmızı pulpada
birikim varsa “Lardaceous dalak” adı verilir.
Karaciğerde: ilk depolanım Disse aralığında başlar. Sonra parankim ve sinüsler etkilenir. Fibrozis ve
siroza neden olabilir.
Dil: Nodüler depolanım ve makroglossi gelişir ve “dilde tümör oluşturan amiloid birikimi” adı verilir.
Özellikle AL amiloidde izlenir.
Amiioidin en 1 (küçük çaplı sık biriktiği arter duvarı) doku küçük damar duvarlarıdır
Böbrek: Etkilenince, büyük, soluk, sert görülür, ileri hastalık durumunda arter oklüzyonu sonucu
böbrek küçülebilir. Amiloid birikimi öncelikle glomerüldedir ve mezangiyum ile subendotelial alanda,
ayrıca tubulus-ların bazal membranlarında, interstisyumda ve kan damarlarında da izlenir.
254
Amiloidozlarda en önemli prognoz faktörü ve ölüm nedeni böbrek tutulumudur. Hastalarda klasik nefrotik
endrom tablosu oluşturur.
Kalp: Serttir ve tipik olarak atriumda fokal birikim tarzında subendokardial pembe-gri nodüller olarak
saptanır. AL amiloid özellikle kalbi tutar. Erken dönemde aritmi ve geç dönemde rekstriktif
kardiyomyopatiye bağlı kalp yetmezliğine neden olabilir.
En sık görülen 1 dur. amiloidoz ipi priner sistemik amiloidozdur.
Nedeni AL tip’ birikimdir.
Bu birikim ilk önce kalpte de) başlar. (atria subendokardial bölgede başlar
Ama hasta böbrek tutulumu (nefrotik sendrom) nedeniyle kaybedilir.
Dalak: Splenik foliküllere (beyaz pulpa) sınırlı depolanırın varsa "sago dalağı", kırmızı pulpada birikim
varsa "Lardaceous dalak" adı verilir.
Karaciğerde: ilk depolanım Disse aralığında başlar. Sonra parankim ve sinüsler etkilenir. Fibrozis ve
siroza neden olabilir.
Dil: Nodüler depolanım ve makroglossi gelişir ve "dilde tümör oluşturan amiloid birikimi" adı verilir.
Özellikle AL amiloidde izlenir.
255
BÖLÜM 5
KONU DAMAR HASTALIKLARI
HİSTOLOJİ
Damar duvarı lümenden dışarı doğru sıralandığında şu tabakalar izlenir:
• Endotel hücresi
• İntima (damar yok, gevşek bağ doku var)
• Lamina elastika interna
• Media (düz kas)
• Lamina elastika eksterna
• Adventisiya (vazo vazorumlar var)
Endotel Hücre Özellikleri ve Fonksiyonları:
aPermeabilite bariyeri oluşturması
bAntikoagülan ve antitrombotik moleküllerin üretimi ve düzenlenmesi
cdefgh-
Protrombotik moleküllerin üretimi ve düzenlenmesi
Ekstraselüler matriks üretimi
Kan akımı ve vasküler reaktivitenin regülasyonu
İnflamasyon ve immünitenin regülasyonu
Hücre büyümesinin regülasyonu
LDL’nin oksidasyonu
Arterler: Majör arterler (pulmoner trunkus ve aort) tunika media içinde elastik lif ağı içerirler, lamina
elastika interna inkomplettir; “elastik arterler” olarak adlandırılırlar.Organları besleyen ve tunika
mediada daha az elastin içeren damarlarda lamina elastika interna ve eksterna belirgindir; “musküler
arterler” olarak adlandırılırlar.Arteriyel sistemde kan basıncını ayarlayan küçük çaplı, tunika mediada
düz kas hücresi az olan, lamina elastika interna içermeyen damarlar “ar-terioller” olarak
adlandırılırlar.ince duvarlı, endotel ile döşeli, tunika media ve adventisyayı içermeyen damarlar;
“kapillerler” olarak bilinirler. Damarları döşeyen endotelin yapısına göre kapillerler üç farklı tiptedir:
a- Kalp, çizgili kas, akciğer, sinir sisteminde, ciltte kesintisiz kapillerler
b- Endokrin organlar, böbrek glomerülleri ve barsak gibi emilim bölgelerinde fenestre kapillerler
c- Karaciğer, dalak, kemik iliği gibi rediküloendoteli-yal sistem organlarında sinüzoidal kapillerler
Venler: Kısmen perisitler ile çevrili, kapillerlerden biraz daha büyük çapta damarlar “venüller
(postkapiller venüller)” olarak adlandırılırlar. Tunika media belli belirsizdir. Küçük-orta çaplı venlerde
intima-media-ad-ventisya tabakaları tamdır. Icm’den küçük çaplıdırlar.
Damar düz kasının proliferasyonunu uyaran mediya-törler: PDGF, bFGF, IL-1 Damar düz kasının
256
proliferasyonunu inhibe eden mediatörler: TGF-p, NO, heparan sülfat.
Karotis Cismi: Karotisin bifurkasyonuna yakın bir bölgede yerleşir; karbon dioksit ve oksijen
konsantrasyonuna duyarlı kemoreseptör özellikli hücrelerden oluşur. Dopamin, serotonin ve adrenalin
içeren veziküller taşırlar.
Kalp: Üç tabakadan oluşur, endokardiyum, miyokardi-yum ve perikardiyum. Endokardiyum endotel
hücreleri ile döşelidir, endotel direkt lümenden difüzyon ile oksijenlediği için miyokard enfarktüslerinde
bu bölgelerde hiç nekroz izlenmez. Miyokardiyum kalp kası hücrelerinden oluşurken; perikardiyum
mezotel hücreleri ile döşelidir. Kalpte ritmik uyarının oluşumu miyokard içindeki üç ayrı odakta sıklıkla
izlenir; sinoatriyal nod (atriyumda), atriyoventriküler nod ve atriyoventri-küler demet. Atriyoventriküler
demette distal kısımda purkinje hücreleri bulunur.
ARTERİAL HASTALIKLAR
Arterioskleroz
Üç ayrı paternde vasküler hastalıkları tanımlar:
1- Esas patern aterosklerozdur, karakteristik görünüm intimada lipidden zengin bir kor çevresinde
fibröz ve yağ doku içeren plakların oluşumuyla ka-rakterizedir.
2- Mönckeberg’in medial kalsifik sklerozu; karakteristik tablo orta boy musküler arterlerin
medialarında yaşlılıkla gelişen distrofik kalsifikasyondur. Sıklıkla 50 yaş üzerindeki kadınlarda izlenir.
Palpas-yon ile nodüler bir görünüm saptanır ve radyolojik olarak kalsifikasyon görülebilir. Lezyonun
damar lümenine ve lümendeki kan akımına bir zararı yoktur; bu nedenle gerçek bir hastalık olarak
kabul edilmez.
3- Son patern küçük arter ve arteriollerin hastalığı olan arteriolosklerozdur. Bu küçük damar sklerozu
sıklıkla hipertansiyon ve DM ile beraberdir, iki anatomik varyantı vardır; hiyalin ve hiperplastik
varyantlar.
Ateroskleroz büyük çaplı damarların, arterioloskleroz (ya da hipertansiyon) küçük çaplı damarların
hastalığıdır. Her ikisi de damar duvarında kalınlaşmaya ve lü-mende daralmaya, doku ve organlarda
iskemik hastalığın oluşumuna neden olurlar.
2- Aterosklerozis (Tablo-1)
intimanın hastalığıdır. Damar duvarının kronik ve mul-tifaktöriyel iltihabıdır. Aterosklerozda, morfolojik
değişiklikler; hayatın ilk 10 yılında, subendoteliyal yerleşimli 1 mm çaplı yumuşak, sarı, intimal renk
değişimi (yağ damlacıkları) şeklinde başlar. Bunlar progresif olarak büyürler ve 10-20 yaş arasında
hafifçe yüzeyden kabarık, damarın uzun aksına paralel tipik yağ çizgileri halini alırlar. Bu yağ
çizgileri tipik olarak 3 mm genişlikte ve 1.5 cm boydadır. En iyi görüldükleri yer aort valvü-lü
çevresidir. Kişinin yaşı arttıkça bu lezyonların sayısı-da artar ve abdominal aortaya doğru ilerlerler.
257
Gerçekte aterosklerozun karakteristik lezyonu, ate-rom plaklarıdır. Bu plaklar birkaç santimetre çapa
ulaşabilen ve lipid içeriklerine bağlı olarak gri-sarı renkte, yüzeyden birkaç milimetre yükselmiş olarak
görülürler. Aterom plaklarının sık görüldüğü yerler; alt abdominal aorta, koroner arterler, popliteal
arterler, inen torasik aorta, internal karotis arteri ve VVillis po-ligonu’dur. Diğer orta boy musküler
arterler aynı zamanda sıklıkla etkilenmiştir; fakat üst ekstremite, me-zenterik ve renal arterler az
oranda etkilenir.
Aort üzerinde aterosklerozun en ağır etkilediği bölge abdominal aort; en az etkilenen bölge ise çıkan aorttur
(ilk 10 cm); çıkan aortta sadece altta bir hastalık varsa (örneğin sifilitik aortit) aterom plağı görülür.
Aterom plağının komponentleri
aHücreler (düz kas hücreleri, kandan kaynaklanan monosit / makrofajlar ve az sayıda lenfositler)
bKonnektif doku lifleri ve matriks
cLipidler
Aterosklerotik lezyonların klasifikasyonu:
TipBaşlangıç lezyon, yağlı damla
1:
TipYağlı çizgilenme
2:
TipAra dönem lezyon
3:
TipAterom
4:
TipFibroaterom
5:
TipKomplike lezyon
6:
Plak içinde izlenen köpüksü sitoplâzmalı makrofajlar, oksidize LDL fagositozu ile köpüksü görünüm
kazanır-lar.Eğer plaklar az miktarda lipid ve bunu çevreleyen bol konnektif doku hücreleri ve kollajen
ile çevrelenirse “fibröz plak” adını alırlar. Bunlarda ortadaki lipid, esasen ekstraselüler olup
kolesterol ve kolesterol esterlerinden oluşur. Bu plaklar büyüdükçe alttaki medi-yada atrofi ve fibrozis
oluşturur, bu da damar duvarının elastisitesini ve gerginliğini bozar. Damar cidarın-daki iltihabi süreç
sürdükçe adventisyaya lenfosit göçü ve plaklar çevresinde ve içinde yeni kan damarı gelişimi izlenir.
Aterom plaklarında düz kas hiperplazisine neden olan damar hasarına sekonder salınan PDGF’dür.
Bu noktadan sonra aterom plağında dört olası komplikasyon izlenir ve “komplikasyonlu plak” adını
alır. Olası komplikasyonlar:
a- ileri olgularda plak ya küçük odak halinde ya da masif olarak kalsifiye olabilir, bu damarda progresif daralmaya ve arter içindeki akımda azalmaya neden olur (popliteal arterin stenoza yol açan aterosklerozu sonucu alt bacakta gangren oluşumu ve kladikasyo intermitans).
b- Plağın rüptüre olmasıyla lümene bakan yüzde en-dotelde yırtılma ya da ülserasyon gelişebilir,
sonuçta plağın içindeki yağdan zengin debris kan akımına girer ve kolesterol embolisi oluşabilir
258
(aorttaki ülsere aterosklerotik plaktan kaynaklanan kolesterol embolisi ile renal enfarktüs oluşumu).
c- Rüptür sonrası gelişen fissür ya da ülser üzerinde trombüs oluşabilir ve bu trombüs geliştiği damar
lümenini tıkayabilir (miyokard enfarktüsleri, inme).
d- Plak içine kanama sonucu (yeni gelişen damarlar-daki kanama sonucu) üzerindeki epitel
kaybedilir, ülser oluşur. Duvar içi kanama aynı zamanda arter cidarını da zayıflatır (abdominal aort
anevrizması gelişimi).
Düz kas hücreleri mediadan intimaya göç ederek prolifere olur ve ekstrasellüler matriks üretirler. Yağlı
çizginin ateroma dönüşmesini sağlarlar.
Ateromlar ve intimal yastıkların en sık izlendiği yerler; arterlerin dallanma noktaları ve ağızlarıdır.
Komplikasyonlu plakların en sık izlendiği yerler; proksimal koro-ner arter; karotisin büyük dalları,
VVİllis poligonu, aort, alt ekstremite damarları, renal ve mezenterik arterlerdir.
Tablo-1: Aeroskleroz mekanizması
Kronik endotel hasarı nedeniyle LDL intakt endotel hücresini geçiyor
↓
inert LDL olasılıkla endotel hücresi tarafından intimaya transportu gerçekleşirken
LDL modifiye ediliyor ve intimada reaktif modifiye LDL birikiyor
↓
Modifikasyonun sonucu LDL, intimada okside LDL (oxLDL) ye progresyon gösteriyor
↓
Modifiye LDL (mod LDL) endotel hücre yüzeyinde VCAM, ELAM ve ICAM gibi adezyon moleküllerinin regülasyonunu bozuyor
↓
Bu adezyon molekülleri monosit ve T lenfositlerini çekiyor ve bu hücreler endoteli aşarak intimaya giriyorlar
↓
intimada okside LDL makrofajları uyarıyor ve makrofajlar çok sayıda okside LDL fagosite ediyor ve intimada
köpüksü makrofajlar oluşuyor
↓
Makrofajlar ölüyor ve bu iltihap T hücre uyarısına neden oluyor; makrofaj koloni stimülan faktör salınımı
artıyor
↓
Düz kas hücre göçü ve hiperplazisi
ATEROM PLAĞI
iltihap Fibrozis
Nekrotik kor
Ateroskleroz İçin Risk Faktörleri
Majör risk faktörleri
Kontrol edilemeyen faktörler
Yüksek yaş (erkekler için 45 yaş üstü; kadınlarda 55 yaş üstü)
Erkek cinsiyeti
Pozitif aile hikayesi
Genetik anormallikler; dislipidemi (HDL’de azalma; LDL ve trigliseridlerde yükselme)
Kontrol edilebilen faktörler
Hiperlipidemi Hipertansiyon Sigara kullanımı Diabetes mellitus
259
Belirsiz risk faktörleri
Şişmanlık
Sedanter yaşam (fiziksel inaktivite)
A tipi kişilik (stres)
Postmenopozal östrojen defisiti
Yüksek karbonhidrat alınımı
LP(a) lipoprotein
Katılaştırılmış (trans) doymamış yağ alınımı
Chlamydia pneumoniae
Yüksek kan homosistein seviyeleri
Kanda yüksek ürik asit seviyeleri
Oral kontraseptifler
2- Arterioloskleroz
Hipertansiyon (HT) hastalarında izlenen küçük çaplı damar değişikliklerini tanımlar (atheroskleroz
büyük çaplı damarları, arterioloskleroz küçük çaplı damarları tutar); iki tipi bulunur:
Hiyalin Arterioloskleroz
Yaşlılar, diyabet hastaları ve benign hipertansiyonda tipik olarak izlenir. Ancak generalize formu
benign hipertansiyon hastalarında görülür (hiyalin arterioloskleroz benign nefrosklerozun karakteristik
morfolojik bulgusudur). Damar duvarında hyalini madde artışı ve lümenin daralması tipik
görünümüdür. Sonuçta etkilenen organda kanlanmada azalma saptanır. En ağır ve sık olarak böbreği
tutar ve uzun sürede difüz renal is-kemi ve böbrekte simetrik küçülme izlenir.
Hiperplastik Arterioloskleroz
Bu bulgu malign hipertansiyonun karakteristiğidir. Işık mikroskobunda tipik görünümü, soğan zarı
tarzında, konsantrik ve lameller düz kas hücre hiperplazisidir. Damar duvarı kalınlaşmış ve bazal
membranda redup-likasyon izlenir. Uzun süre sonunda damar lümeninde progresif daralma izlenir.
Sıklıkla damarlardaki bu hiperplastik değişikliklere, fibrinoid nekroz eklenir ve bu tablo “nekrotizan
arteriolitis” adını alır. Bu lezyon bütün vücut arteriollerini etkileyebilir, en sık etkilediği bölgeler
böbrek, periadrenal yağ doku, safra kesesi ve peripankreatik ve intestinal arteriollerdir.
Uzun süreli hipertansiyon hastalarında majör ölüm kalp patolojisi (kalp yetersizliği, iskemik kalp
hastalığı), ikinci sırada serebral kanama ve eğer hasta bu ikisini atlatırsa, hipertansif hastalarda
hiperplastik arterioloskleroz ve nekrotizan arteriolitis nedeni ile böbrek yetmezliği ile (habis
nefroskleroz) ölüm gelişebilir.
260
Hipertansiyon nedenleri
Esansiyel hipertansiyon (Bütün olguların%90-95’i)
Sekonder hipertansiyon
Renal nedenli
Akut glomerülonefrit
Kronik renal hastalık
Polikistik böbrek
Renal arter stenozu
Renal vaskülit
Renin üreten tümörler
Endokrin nedenli
Adrenokortikal hiperfonksiyon (Cushing, pr mer aldosteronizm, konjenital adrenal hiperplazi)
Eksojen hormonlar (kortizol, östrojen, MAO inhibitörleri)
Feokromasitoma
Akromegali
Hipotiroidi
Hipertiroidi
Gebelik
Kardiyovasküler nedenli
Aort koarktasyonu
PAN
Yüksek intravasküler volüm
Yüksek kalp atımı
Aortta rijidite
Nörojenik nedenli
Psikojenik
Yüksek intrakraniyal basınç
Uyku-apne
Akut stres, cerrahi girişim gibi
Esansiyel HT multifaktöriyel bir hastalıktır. Kardiyak output’u ve / veya periferik direnci arttıran her
durumda görülebilir. Renal sodyum hemostazında defekt varlığı patogenezde en önemli nedendir.
Bazı bireylerde genetik olarak HT’a eğilim vardır. Genetik HT nedenleri:
• Fibromüsküler displazi
• Anjiotensinojen varyantları
• Aşırı mineralokortikoid yapımı
• Glukokortikoid direnci
• Aldosteron sentaz eksikliği
• 11 beta hidroksilaz eksikliği
• 17alfa hidroksilaz eksikliği
• • Liddle sendromu (epitelyal sodyum kanal de-fekti)’dur.
Son 4 tanesi tek gen defektidir. Bartter sendromu (tipi ,2) ve Gitelman sendromlarında ise
hipotansiyon izlenir.
261
Hipertansiyonun komplikasyonları
Kalp
Sol ventrikül hipertrofisi yetersizliği, miyo-kard infarktüsü
Beyin
Bazal gangliyonlarda mikroanevrizma (en sık putamende), intraserebral kanama, Berry
anevrizma rüptürü
Böbrek
Arterioloskleroz, iskemik kortikal hasar, böbrek yetmezliği
Akciğer
Sol ventrikül yetmezliğine sekonder pulmo-nel ödem
Kan
Ateroskleroz, anevrizma gelişimi (ateroskle-roza sekonder abdominal aort anevrizması;
damarl
hipertansiyona sekonder dissekan aort anevrizması), arterioloskleroz
arı
VASKÜLİTLER
Vaskülit, tanım olarak arter, ven ve venû’llerin infla-masyonudur. Lokal bir olay olabilir; aortitis gibi; bir
bölge damarlarını lokal olarak etkileyebilir; enfeksiyon, radyoterapi alanı ve mekanik travma gibi ya
da bütün vücutta yaygın olabilir. Vaskülitler sıklıkla siste-miktir ve immünolojik temellidirler. Virüslere
karşı gelişen immün komplekslerde rol oynayabilir (HBV, HCV).
Antinötrofilik sitoplazmik antikorlar (ANCA), immünf-loresan olarak iki farklı paternde görülebilirler,
peri-nükleer (P-ANCA) ve sitoplazmik (c-ANCA). P-ANCA, nötrofillerin primer granüllerindeki
miyeloperoksidaza karşılıktır. P-ANCA mikroskopik polianjiitis ve Churg-Strauss Sendromu’nda
saptanır. C-ANCA ise nötral lö-kosit proteazı (proteinaz 3) na karşılıktır. C-ANCA pa-terni sıklıkla
aktif VVegener granülomatozisi’nde saptanır. Tanı ve takip amaçlı kullanılır.
Vaskülitlerin; en sık tuttukları damar boyutu ve organlar
Damar boyu
Vaskülitin tipi
Büyük boy damarları
Dev hücreli (temporal) arterit
tutan vaskülitler
Takayasu arteriti
Orta boy damarları
tutan vaskülitler
Küçük boy damarları
tutan vaskülitler
Kapillerleri tutan vaskülit
Postkapiller venülleri
tutan vaskülitler
Kapillerler ve postkapiller
venülleri tutan vaskülitler
Arteriol, kapillerler,
postkapiller venüller
ve venülleri tutan
vaskülitler
Poliarteritis nodosa
Kavvasaki hastalığı
Mikroskobik PAN
VVegener granülomatozisi
Good pasture sendromu
izole kutanöz lökositoklastik
vaskülit
Henoch-Schönlein purpurası
Kriryoglobülinemik vaskülit
Mikroskobik PAN
VVegener granülomatozisi
Churg-Strauss sendromu
En sık tuttuğu yer
Temporal arter
(tutması beklenmeyen yer akciğer,
aorta)
Aort ve aorttan çıkan büyük
damarlar
Böbrek (tutması beklenmeyen yer
akciğer)
Koroner arterler
Böbrek, akciğer
Üst solunum yolu, alt solunum yolu
(akciğer) ve böbrek
Böbrek, akciğer
Deri
Deri, böbrek
Böbrek, akciğer
Üst solunum yolu, alt solunum yolu
(akciğer) ve böbrek
Akciğer
nofillerden zengin, inflamasyon izlenir. Churg-Strauss sendromu granülomatöz bir vaskülittir.
Koroner arterit ve miyokardit morbidite ve mortalitenin temel nedenidir. p-ANCA %70 olguda pozitiftir.
262
2- Temporal (dev hücreli; kraniyal) Arterit
En sık kronik vaskülittir ve arteritler arasında en sık olanıdır. En sık tuttuğu lokalizasyonlar, temporal
arter, vertebral ve oftalmik arterin terminal dallarıdır ki bu damarın tutulumu sıklıkla segmental ve
unilateraldir (nadiren bilateral). Oftalmik arter tutulumu körlük nedeni olabilir, temporal arterit hemen
hiçbir zaman akciğerleri tutmaz.
Temporal arterit sıklıkla yaşlıların hastalığıdır (50 yaş üstü) ve K/E oranı 3/1’dir. Polimiyalji romatika
temporal arteritlerin en az yarısında ilk klinik bulgudur. Bu yaşlılarda izlenen bulanık bir tablodur;
kalça ve omuz kuşağı, özellikle proksimal kaslarda (özellikle boyun ve çenede) ağrı ve tutulma ile
seyreder. Olguların yaklaşık yarısında diplopi, geçici ya da tam görme kaybı gelişir. Bu olgular acildir,
hızla tanı alıp, kortizol tedavisine başlanılmaz ise göz kaybedilebilir. Zaman ile viseral organların
tutulumu sonucu miyokardiyal iskemi, gastrointestinal ve nörolojik bozukluklar izlenebilir.
Karakteristik olarak, bir ya da birkaç arteri, kısa seg-mentler halinde tutan, arter lümenlerinde trombüs
oluşturan ya da lümenin daralmasıyla karakterize no-düler kalınlaşmalar oluşturan bir hastalıktır.
Tipik görünüm medianın iç yarısında granülomatöz bir inflamasyon, internal elastik laminada
parçalanma ve bunları fagosite eden yabancı cisim ya da Langhans tipi dev hücreler ve mononükleer
infiltrasyondur. Hastalığın geç döneminde, damar duvarında yalnızca kol-lajenöz kalınlaşma ve
lümendeki trombüsün organizasyonu sonucu, damar sert bir ip görünümüne transforme olur.
Temporal arterit granülomatöz bir arterittir (Bilinen iki adet dev hücreli arterit bulunur; Temporal
Arterit ve Takayasu Arteriti). Tanı için biyopsi gereklidir, fakat negatif biyopsi tanıdan vazgeçirmez.
Atlamalı tutan lezyonlarda pozitif biyopsi değerli, negatif biyopsi anlamsızdır. Temporal arteritte 1/3
biyopsi negatiftir.
2- Takayasu Arteriti (nabızsızlık hastalığı)
Tipik olarak aort ve aorttan çıkan ana arterleri, kimi zaman ise pulmoner arteri tutan bir kronik
granülomatöz vaskülittir. Aortun tutulumu aort arkına (proksimal aort) sınırlı olabilir, ya da tüm
aortu tutabilir. Sıklıkla aorttan çıkan majör dallar, aorttan daha fazla etkilenir. Göz, koroner ve renal
arterlerde benzer etkiler bulunabilir, ileri olguların en az yarısında pulmoner arter tutulumu izlenir.
Sıklıkla 40 yaş altında ve kadınlarda izlenir.
Takayasu damar duvarında mediadan başlayan, inti-mada belirgin bir kalınlaşma ile lümende
daralma yaratan bir hastalıktır; bu tutulan damarlar üzerinden nabız alınamayışının nedenidir.
Hastalığın erken evresinde dev hücreler içeren granülomatöz arterit söz konusudur ve sıklıkla media
ve adventisya etkilenmiştir. Geç dönemde ya da steroid tedavisi sonrasında, infla-matuar reaksiyon
baskın olarak, bütün duvar katlarını ama özellikle de intimayı tutar. Tutulan damarda kol-lajenöz
fibrozis ve lenfositik infiltrasyon izlenir. Takayasu bir dev hücreli, granülomatöz vaskülittir.
Proksimal aort etkilenirse, uzun sürede aortta dilatas-yon ve sonuçta aort valvül yetmezliği gelişimine
263
neden olabilir. Kimi olgularda staz proksimalinde dilate olan çıkan aortta, aterosklerotik plaklar gelişir
ve bu plakların koroner arterlerin ağızlarını daraltması sonrası mi-yokard infarktüsüne neden olabilir.
Takayasu, genç yaş kadın hastada miyokard enfarktüsü gelişimi için risk yaratır. Takayasu
hastalarında sıklıkla izlenen bulgu, genç bayanlarda özellikle üst ekstremitede parmaklarda soğukluk
ve uyuşukluğa yol açan vasküler yetersizliktir. Aortun çok distal kısımları etkilendiğinde, ayaklarda
kladikasyo izlenir, kraniyal damarlar etkilendiğinde vizüel bozukluklar ve nörolojik bulgular oluşur.
Pulmoner arteri etkilediğinde pulmoner hipertansiyon ve kor pulmonale izlenir. Hastalığın
progresyonu değişkendir. Kimi olgular 1-2 yıl içinde son döneme ulaşırken, kimi olgularda bu çok
uzun süre alabilir.
2- Kavvasaki Hastalığı
Bebekler ve erken çocukluk çağının akut febril bir hastalığıdır (sıklıkla 4 yaş altında). Erişkinde
saptandığında AİDS düşünülmelidir. Endotel ve düz kas hücrelerine karşı gelişen otoantikorlar
saptanır( anti-endo-tel antikor) ve olasılıkla bir viral / stafilokoksik-strepto-koksik enfeksiyonu takiben
gelişir.
Sıklıkla mukokutanöz lenf nodu sendromu ile bir aradadır. Olguların çoğunda hastalık kendi kendine
iyileşir; fakat az sayıdaki olguda koroner arter vasküliti görülebilir ve bu anevrizma oluşumu ve
sonrasında bunun üzerine oturan tromboz ile karakterizedir. Sonuçta, hastaların %1 kadarı miyokard
enfarktüsü geçirir. Hastalığın akut fazında, ateş, konjunktival ve oral eritem, erezyon, el ve ayaklarda
ödem, avuç içi ve ayak tabanında eritem, deri döküntüleri ve boyunda büyümüş lenf nodu saptanır.
Kavvasaki hastalarında erken dönemde küçük damarlarda (arteriol, venül ve kapillerlerde) vaskülit ve
peri-vaskülit izlenir. Bu küçük damar değişiklikleri mikroskobik polianjitise benzerdir ve inflamasyon
intimada maksimumdur. Sonrasında vücudun daha büyük arterleri (koroner arter gibi) etkilenir ve
tablo PAN’a (or-ta-ağır transmural inflamasyon) benzer. Bu sürede hastada miyokardit, perikardit ve
valvulit görülebilir. Akut faz spontan olarak ya da tedavi sonrası azalabilir, fakat akut vaskülitin
gerileme sürecinde koroner arterlerde sıklıkla anevrizma gelişimi ve bunu takiben trombozlar ve
miyokard enfarktüsü gelişebilir. Kavvasaki hastalığı çocukta myokard enfarktüsüne neden
olabilen; granülomatöz olmayan bir vaskülittir. Tanı esnasında sıklıkla servikal lenfadenopati
bulunur, genellikle boyunda tek lenf nodu büyümesi şeklindedir. Tedavi görmeyen olgularda izlenen
kompli-kasyonlar; aritmiler, mitral yetersizlik sonucu kardiyak dilatasyon, konjestif kalp yetersizliği ve
en ağır tablo olan myokard enfarktüsüdür.
Tedavide koroner anevrizma gelişimine neden olduğu için steroidler kullanılmamalıdır. Tedavide
aspirin ve intravenöz IgG verilir.
2- Tromboanjitis Obliterans (Buerger hastalığı)
Genellikle tibial ve radial arterleri tutan, fakat karakteristik olarak ortay boy damarlarda tromboz
264
gelişimi ve sekonder olarak komşu ven ve siniri fibro-zis gelişimi ile etkileyen; inflamatuar
nitelikte, iyileşmeler ve rölapslarla giden bir granülomatöz vaskülit-tir. Buerger hastalarında klasik
klinik tablo 25-50 yaşları arası, sigara içeren erkeklerde görülmesidir. Buerger hastalığı
ekstremitelerde vasküler yetersizliğe yol açarak zaman içinde gangrene neden olur. Bu tabloyu
oluşturabilen ateroskleroz ve tromboembolizm’den ayrılmalıdır. Olgularda HLA-A9 ve B5 sık
saptanan doku grubu antijenleridir.
Karakteristik morfolojik tablo, orta boy ve küçük arterlerde, keskin sınırlı segmental akut ve kronik
vaskülit ve bunun sekonder olarak çevre ven ve sinirlere yayılırındır. Sıklıkla ekstremitelerde (çok sık
olarak alt ekste-mite) vasküler yetersizliğe neden olur. Olgularda damar lümeninde tromboz ve
duvarda akut ve kronik inflamasyon tipiktir, takiben trombüs organize ve rekanalize olur. Karakteristik
olarak trombüs küçük mik-roabseler içerir, bu mikroabselerin ortası nötrofil ile doludur, trombüsün
çevresinde granülomatöz inflamasyon içerirler. Tabloya eşlik eden, ven ve sinir tutulumu,
inflamatuar proçesin atlaması (yayılması) ve fib-rozis sonucunda izlenir.
Buerger hastalığında sık izlenen klinik bulgular, Rayna-ud fenomeni veya süperfisyel venlerde
tekrarlayan epizodlar halinde tromboflebit gelişimidir; bunlar ilk klinik bulgu olabilir. Diğer bulgular
etkilenen ekstremi-tede kladikasyo, renk ve ısı değişiklikleri zamanla tabloya eklenir. Kronik ülserler,
(sıklıkla ayak ucu ve parmakta) zamanla gangrene dönebilir. Hastalığın erken döneminde sigara
bırakılırsa dramatik düzelme izlenir. Gangren gelişen olgularda tek tedavi ampütasyondur. By-pass
kontrendikedir; yapılırsa aynı yerde damar tıkanır ve vaskülit daha yukarı taşınmış olur.
Behçet ve Buerger hastalığının tedavisinde by-pass kontrendikedi Kavvasaki hastalığının tedavi sinde
kortikosteroid kontrendikedi
ANEVRİZMALAR
Arter ve venlerin anormal dilatasyonları anevrizma olarak adlandırılır. Bu tablo sıklıkla ve önemli klinik tablo
oluşturacak şekilde arterlerde, özellikle de aorta-da izlenir. Anevrizma gelişiminde temel neden damar
duvarındaki zayıflamadır.
ANEVRİZMA TİPLERİ:
• Konjenital defektler sonucu gelişen anevrizmalar (Marfan, EDS, Berry anevrizmaları).
• Lokal enfeksiyonlarla enfekte ya da bı nedenle gelişen anevrizmalar (mikotik anevrizma=enfektif
endokardit, salmonella gastroenteriti).
• Sifilitik anevrizma.
• Travma nedeni ile gelişen anevrizmalar (travmatik anevrizma veya arteriovenöz anevrizma)
• Sistemik hastalıklara bağlı gelişen anevrizmalar (ateroskleroz, vasküler immünolojik hasar-PAN,
Kavvasaki).
• Dissekan aort anevrizması (idiyopatik kistik medianekroz).
Anevrizmaların insanda en sık nedeni aterosklerozdur. Aortik anevrizmaların iki temel nedeni
ateroskleroz ve kistik medial nekrozdur. Ateroskleroz nedenli en sık anevrizma, abdominal
aortada izlenir. Ateroskleroz nedenli en sık periferik arter anevrizması ise popliteal arter
265
anevrizmasıdır. En sık iç organ anevrizması ise splenik arter anevrizmalarıdır. En sık mikotik
anevrizma, enfektif endokardite bağlı gelişir.
2- Aterosklerotik (abdominal) aort anevrizmaları
Ateroskleroz, aort anevrizmalarının en sık nedenidir. Aterosklerozun ağır hasarı sonucu aort
duvarının zayıflaması sonucu gelişir. E/K: 5/1’dir. Hastalık en çok kırklı yaşlarda görülür. Aortta
ateroskleroz nedenli anevrizmalar herhangi bir bölgeden çıkabilir, fakat en sık abdominal aortada,
renal arterlerin çıkış yerlerinin altında yerleşirler. Genetik bir temeli bulunduğuna inanılır ve
hipertansiyon anevrizma gelişimine yardımcıdır. Anevrizma sakküler (balon gibi), silindiroid veya
fuziform olabilir ve 25 cm çapa ulaşabilir. Mural trom-büs sıklıkla bulunur.
Klinik, anevrizmanın bulunduğu yere bağlıdır. Anevriz-mal kesenin ya da trombüsün basısı ile iliyak,
renal veya mezenterik arterlerde oklü’zyon gelişebilir. Trombüs embolize olabilir ya da anevrizmanın
en tipik bulgusu olan batında pulsatil bir kitle halinde büyüyebilir. Nadiren direkt bası ile vertebra
cisimleri erode edebilir. Benzer şekilde barsak duvarı, trakea veya özefagusu bası ile erode edebilir.
Anevrizmaların rüptüre olmaları en korkulan ve en sık görülen komplikasyondur ve sıklıkla
anevrizmanın boyutu ile ilişkilidir. 6 cm altındaki anevrizmalar nadiren rüptüre olur. Bununla beraber,
renal arterlerin seviyesi altındaki anevrizmalar saptandıklarında, protez konularak cerrahi olarak
çıkarılırlar (bütün anevrizmalarda ilk tedavi seçeneği cerrahidir).
Abdominal aort anevrizmaları için en iyi tanı yöntemi anjiyografidir ama asla uygulanmaz, invazif bir
işlem olduğundan patlatabilir; günümüzde tanı için en çok tercih edilen tomografidir. Ultrason ve
dopler tanıya yardımcıdır yeni kaynaklarda tomografinin yerini almaktadırlar.
2- Sifilitik aortit ve anevrizma
Günümüzde sifilizin erken ve başarılı tedavisi sonucu tersiyer evre sifiliz izlenmemektedir. Ancak
bilinmesi gereken tersiyer sifiliz en sık kardiyovasküler (%85) ve sinir sistemini (%15) tutar. Sifilizin
tipik lezyonu plazma hücresi infiltrasyonunun belirgin olduğu ob-literif endarterit’tir (damar
duvarını besleyen damarın iltihabı) ve karakteristik olarak vücutta herhangi bir bölgeyi tutabilirse de,
klinik açıdan anlamlı olan prok-simal aortanın vaza vazorumunu etkilemesidir. Zamanla proksimal
aortada gelişen fibrozis, elastikiyetin kaybolmasına ve rölatif bir darlığa neden olur. Buna bağlı olarak
çıkan aortada anevrizmal genişleme ve aort kökünü genişletip aort valvülünde dilatasyona neden
olur.
Zamanla çıkan aortun yapısını bozar ve buradan çıkan damarların (özellikle koronerlerin) ağızlarında
daralmaya neden olur. Normal bireylerde ateroskleroz ile son derece nadir tutulan, çıkan aorta
sifiliz olgularında ağır olarak etkilenebilir ve büyük kalsi-fiye aterom plakları gelişir ve tırtıklı
bir görünüm oluşur ki buna “ağaç kabuğu görünümü” adı verir. Koroner arter girişleri
tutulursa myokard enfarktüsü dahi görülebilir.
266
Çıkan aortadaki dilatasyon zamanla aort valvül halkasının genişlemesine neden olur ki bunun sonucu
da aort yetmezliğidir. Kalbi en fazla büyüten tablo olan aort yetmezliği, sol ventrikülde hipertrofi ve
ardından dilatasyona ve kalpte ileri derecede büyümeye (1000 gr civarındadır) neden olur ve öküz
kalbi (cor bovi-num) adını alır.
Proksimal aortu tutabilen, anevrizma yapabilen, klinik olarak karışabilen hastalıklar:
• Behçet; lökositoklastik vaskülit
• Takayasu; dev hücreli granû’lomatöz vaskülit
pulmoner arteri de tutarlar!!!!
• Sfilis; plazma hücre infiltrasyonundan zengin oblitera-tif endarterit
2- Aort Disseksiyonu (Dissekan aort anevrizması)
Kanın; aort duvarında, kanallar açarak ilerlemesiyle karakterize, kötü prognozlu bir hastalıktır.
Sonuçta bu kanallar rüptüre olur ve masif retroperitoneal hema-tom gelişimi izlenir. Aort
disseksiyonu, aortta belirgin dilatasyon gelişimi ile beraber değildir. Gerçek bir anevrizma değildir, iki
ayrı yaş grubunda ve ayrı klinik tablolarda karşımıza çıkar:
a- 40-60 yaşlar arasında erkeklerde (bu olguların hemen hepsi hipertansiyon hastasıdır)
b- Konnektif doku hastalığı bulunanlarda (Marfan sendromu ve Ehler Danlos sendromu), genç
yaşlarda.
c- Bu nedenler dışı aort disseksiyon nedenleri => Go-nadal disgenezi, biküspit aort valvülü, gebelik,
travma ve aort koarktasyonudur (Turner Sendromu).
Dissekan aort anevrizmaları için bilinen en önemli (en sık) predispozan hipertansiyondur.
Marfan sendromunda aort kökünün dilatasyonu annuloaortik ektazi olarak bilinir. Disseksiyon hemen
daima aort duvarında endotel ve intimal yırtık nedeniyledir. Bu intimal yırtık aortada herhangi bir
yerde olabilirse de olguların %90’ında aort valvüliinden sonraki ilk 10 cm içindedir, ikinci en sık
görülme yeri sol subklaviyal arterin çıktığı bölgenin distalinde, inen torasik aorta-dadır. intimal yırtık 45 cm boyda genellikle longitüdi-nal veya obliktir. Kan bu defektten girer, mediaya kadar ilerler ve
sonra aort yapraklarını ayırarak aort duvarı içinde ilerler. Çıkan aortta izlenen yırtığın nedeni
bugün için bilinmemektedir. Bu bölgede at-heroskleroz hemen hiç izlenmeyeceği için, neden
ateroskleroz değildir. %20 olguda aort duvarında mediada, longitüdinal formda, fokal alanlarda
dejenerasyon izlenir “kistik medial nekroz” olarak adlandırılır. Bu nekroza sıklıkla inflamasyon eşlik
etmez.
Dissekan aort anevrizmalarının çoğu ise aort duvarı içinden femoral, iliak arterlere kadar ulaşabilir ve
ab-dominal aortadaki bir aterom plağından kan tekrar lü-mene geri döner. Bu uzun duvar içi
ilerlemeler ikinci bir intimal yırtık bulunarak tekrar lümene açılabilir, bu durumda “çift namlulu aorta”
oluşur. Bu ikinci yol rüptüre karşı koruyucudur ve yıllar içinde endotelize olabilir ve yüzeyinde
ateroskleroz gelişebilir. Dissekan aort anevrizmasında rüptür sıklıkla ani ölümlere yol açar.
267
Aort disseksiyonunda, klasik klinik bulgu, aort duvarındaki ilk yırtılma esnasında; ani başlayan yırtıcı
bir ağrıdır (sıklıkla anterior mediastende başlayıp sırta yayılır sonrasında diseksiyon seviyesine göre
aşağıya iner), bu hastanın yaşı ve hipertansif olması nedeni ile sıklıkla miyokard enfarktüsü ile
karışabilir. Hastalarda en sık izlenen ölüm nedeni anevrizmanın rüptürüdür; rüptür sonrası abondan
kanama perikard, plevra veya periton içine olabilir.
Tanıda en iyi yöntem anjiyografidir, fakat invazif olduğundan uygulanmamalıdır; bugün için tanıda
tomografi kullanılmaktadır, ultrason ve dopler yardımcıdır (özellikle transözefajial ekokardiyografi).
Günümüzde şüphelenilen olgularda direk grafide aort çapında artışın araştırılması eğer bu varsa
tomografi çekilmesi önerilmektedir.
Tedavide ilk seçenek cerrahidir (eğer uygulanabilir ise). Eskiden aort disseksiyonu sıklıkla fatal iken,
günümüzde uygun tedavi gören olguların %75’i kurtarabiliyor.
VENÖZ HASTALIKLAR
Variköz venler
Bunlar anormal boyutta dilate ve düzensiz venlerdir. Neden sıklıkla lümen içinde basıncın artışı,
nadiren damar duvarında destek doku kaybıdır. Vücuttaki her ven etkilenebilirse de, özellikle ayağın
yüzeyel venleri etkilenir. Yüksek venöz basınç ayakta belirgindir. Ayrıca yüzeyel venler nispeten daha
az doku desteğine sahiptir (derin venlere göre). Bir diğer etken de yaştır. 50 yaş üzeri kişilerin
%50’sinde alt ekstremite varisleri izlenir. Kadınlarda erkeklere oranla çok sık görülür.
Alt ekstremite varislerinin gelişmesi için risk faktörleri:
a- Pozitif aile hikayesi olan yaşlı kadınlar
b- Uzun süre ayakta duran kişiler
c- Şişmanlık
d- Gebelik
e- Tromboflebit yönünde pozitif hikayenin varlığı.
Olgular genelde asemptomatiktir. Varisli kişide venöz basınç artmaya devam ederse sonuç ödemdir.
Ağır olgularda tropik değişikliklerle; staz dermatiti, sellülit ve variköz ülserler gelişir. Her ne kadar
variköz venler genellikle tromboze iseler de, akciğere embolizasyon gelişimi çok nadirdir (Tablo-2).
Anorektal bölgedeki hemoroidal pleksusun variköz dilatasyonu hemoroid olarak bilinir. Temel neden
uzamış pelvik konjesyondur (örneğin tekrarlayan gebelikler, kronik konstipasyon).
Bir diğer varis izlenme yeri özofagustur. Burada neden; karaciğer sirozuna bağlı, portal
hipertansiyondur.
Superior vena kava sendromu
Neoplazmların bası ya da invazyonla superior vena ka-vanın kan akımına engel olmasıdır. En sık
nedeni akciğer karsinomları (en sık küçük hücreli akciğer karsino-mu) ve mediastinal lenfomalardır.
268
Nadiren aort anevrizması da neden olabilir. Olgularda siyanoz, baş boyun ve kollarda venlerin dilate
olduğu görülür. Sıklıkla pulmoner damarlar bası altındadır, bu da solunum zorluğuna neden olabilir.
İnferior vena kava sendromu
En sık izlenen neden, femoral veya iliak venlerden gelen trombüslerin inferior vena kavayı
tıkamasıdır. inferior vena kava sendromu için predispozan maligniteler hepatoselüler karsinom ve
renal hücreli karsinomdur.
Tablo-2: Venöz trombüs riskini arttıran nedenler
Vanöz staz nedenleri
- Yatak istirahatı’
- immobilite (osteoporotik kırık)
- Spinal kord hasarı
- Akut miyokard infarktû’sü
- Konjestif kalp yetmezliği
- Şok
- Venöz obstrüksiyon
Kan koagülasyon hiperaktivitesi
- Genetik faktörler
(Faktör V mutasyonları; antitrombin III defisiti)
- Stres ve travma
- Gebelik
- Doğum
- Oral kontraseptif ve östrojen kullanımı
- Dehidratasyon
- Mü’sinöz karsinomlar
- Antifosfolipid sendrom
- Hiperhomosisteinemi
Vasküler travma
- Venöz kateter kullanımı
- Cerrahi
- Masif travma ya da enfeksiyon
- Kemik fraktürü
Hastanın klinik görü’nü’mü; ayaklarda belirgin ödem, alt abdomende yüzeyel kollateral venlerde
dilatasyon ve renal venler etkilenirse masif proteinüridir.
Flebotromboz ve trombofilebit
Bu iki tanım venlerdeki trombüs oluşumu için sinonim olarak kullanılır. Anlamlı trombüsler sıklıkla alt
ekstre-mitelerin derin venlerinden kaynaklanır. Olgular sessiz bir klinik seyir gösterirler, buna karşın
bu bölge venle-ri akciğerde embolizasyon ve enfarkt oluşumu için ciddi potansiyele sahiptirler, bu
tablo günümüzde önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Sıklıkla flebotromboz oluşumuna yol açan
tablolar; kalp yetersizliği, uzun süren yatak istirahati ve immo-bilizasyon, postoperatif ve postpartum
durumlar, ne-oplazi, ağır travma sonrası, özellikle yanıkları takiben izlenir. Kanser olgularında
(özellikle abdominal kavite karsinomlarında) venöz tromboza bir meyil bulunur ki bu, migratuar
trombofilebit (Trousseau bulgusu) olarak bilinir.
269
LENFATİK HASTALIKLARI
Lenfanjitler
Enfeksiyonların lenfatikler içinden yayılmasıdır ya da lenf yollarının iltihaplanmasıdır. En sık neden
grup A |3-hemolitik streptokoklardır.
Lenfödem
Primer ve sekonder olmak üzere iki alt gruba ayrılır:
Sekonder lenfödem nedenleri: Postinflamatuar lenfatik kanal skarı, malign neoplazilerin lenfatik
kanallarda obstrüksiyon yaratması, radikal cerrahi operasyonlar (aksiller küretaj), postradyasyon
fibrozisi, filariazis. Meme karsinomlarında, tümörün deri altı lenfatiklerde yaygın infiltrasyonu sonucu
portakal kabuğu benzeri peau d’orange görünümü oluşur. Neden lenfatik drenajda bozulmadır.
Primer Lenfödem: Milroy hastalığı, lenfödem prekoks ve basit konjenital lenfödem.
Heredofamiliyal konjenital lenfödem, “Milroy hastalığı” olarak bilinir. Lenfatik kanalların gelişimi
bozuktur, lenfatik kanallar esnekliklerinde kayıp sonucu anormal dilatedir ve lenfatik kapakçıklarda
yetersizlik vardır. Klasik tablo alt ekstremiteyi tutan ve doğumda bulunan lokalize ağır lenfödemdir.
Lenfödem prekoks ise 10-25 yaşlarında kadınlarda görülür. Nedeni bilinmez, bir ya da her iki ayakta
ödem, yavaşça artar. Kimi zaman aşırı şişme söz konusudur, bu gibi olgularda olaya enfeksiyon
eklenebilir veya kronik ülserler gelişebilir.
Vasküler ektaziler (telanjiektaziler)
Gerçek neoplazmalar değillerdir.
Nevus flamneus: Maküler kutanöz lezyonlar olup, yalnızca dermal damarlarda dilatasyon bulunur.
Özel bir tipi, çocuklarda görülen, deride kalınlaşma ile giden “port-vvine stein” şarap lekesi denilen
tiptir. Fasi-yal şarap lekesi şeklinde nevüsler, leptomeningeal an-jiomatöz kitlelerle beraber mental
reterdasyon, epilepsi, hemipleji ve kafa-tasında radyoopasite ile karakteri-ze tabloya “Sturge-VVeber
Sendromu” adı verilir.
Spider telanjiektaziler: Fokal, küçük, subkutan arte-riyollerin, sıklıkla pulsatil lezyonudur. Ortasına
basınca solarlar. Sıklıkla gövdede ve östrojenin arttığı durumlarda izlenirler (kadınlarda gebelik ve
erkeklerde siroz en sık nedendir).
Herediter hemorajik telanjiektazi (Osler-VVeber-Rendu Hastalığı): Otozomal dominant bir
hastalık olup, mukozal membranlar ve deride, multipl 5 mm.’den küçük, anevrizmal lezyonlar veya
telanjiektazilerle karakterizedir. Tipik olarak epistaksis, hemopti-zi, sindirim ya da genitoüriner
kanamalarla karakterizedir, ileri yaşlarda ciddi tablo yaratabilir.
270
Raynaud hastalığı
Genellikle genç sağlıklı bayanlarda görülen, lokalize küçük arterler ve arteriollerin geçici vazospazmı
sonucu, el ayak parmakları ya da burun ve kulak uçlarında görülen geçici solukluk veya siyanozdur.
Etyoloji bilinmiyor. Olasılıkla soğuk ve emosyonlara cevap olarak aşırı reaksiyon sözkonusu.
Raynaud fenomeni: Ekstremitelerde arteriyel yetersizliğe sekonder olarak gelişen bir durumdur. Çok
farklı durumlarda izlense de, en sık nedenler; arteri-oskleroz, SLE, skleroderma ve Buerger
hastalığıdır.
VASKÜLER TÜMÖRLER
Hemanjiomlar
Çocukluk çağında en sık görülen tümörlerdir. Birçok histolojik tipi bulunur, kırmızı-mor renkte,
kapsülsüz ve ağrısız lezyonlardır.
•
Kapiller hemanjiomlar: sıklıkla deride yerleşir, fakat nadiren muköz membranlar ve iç organlarda
bulunurlar. Kapsülsüz, 1-2 mm lezyonlardır. Kapiller boyutun-da ince cidarlı damarlardan oluşur.
•
Jüvenil kapiller (stravvberry) hemanjiomlar: özel bir varyanttır. Doğumda bulunur ve hızla
büyür, ilk birkaç aydan sonra büyümesi durur ve 1-3 yıl içinde küçülür ve yok olur.
•
Kavernöz hemanjiom: Büyük, kavern tipi vaskülerboşluklardan oluşur. Sıklıkla deridedir fakat iç
organlarda da(en sık karaciğer; ardından merkezi sinir sistemi) bulunabilir. Von Hippel Lindau
hastalığında, pankreas ve karaciğerdeki benzer anjioma-töz veya kistik neoplazmalara eşlik eden
serebel-lum, beyin kökü ve göz arkasında kavernöz hemanjiomlar (hemanjioblastom) bulunur. Bu
hastalardasıklıkla böbrek hücreli karsinom geliştiği izlenir.
Glomus tümörü (glomanjioma)
Benign, ileri derecede ağrılı, glomus cismindeki modi-fiye düz kas hücrelerinden (nöromiyoarterial
reseptör olup ısıya bağlı arter kan akımını ayarlarlar) kaynaklanan tümörlerdir. En sık izlendiği yer
distal falanks (parmak ucu) ve sıklıkla da tırnak yataklarıdır. Genellikle 1 cm.’den küçük tümörlerdir.
Lenfatik sistemin tümörleri
Lenfanjiomlardır, benign ve sıklıkla çocukluk çağında (en sık boyunda ve sıklıkla trizomili, kromozom
anomalili çocuklarda) izlenirler. Erişkinde en sık el bileğinde küçük nodul tarzında izlenirler (Kistik
lenfanjiom, kistik higroma, ganglion).
Damar Kaynaklı Malign Tümörler
1- Hemanjioendoteliyoma ve Anjiosarkom
271
• Hemanjioendoteliyoma intermediate evre bir tümördür. En sık alt ekstremite ve retroperitoneal
yerleşimlidir.
• Damarın malign tümörleri anjiosarkomlardır. Hızlı gidişli fatal lezyonlardır. Arsenik, polivinil klorid
(PVC) ve torotrast etiyolojide (özellikle polivinil klorid karaciğer anjiyosarkomlarının etyolojisinde) yer
alır. En sık izlendiği yerler deri ve yumuşak dokudur. Faktör 8 ve CD34 pozitiftir. Meme kanseri
nedeni ile radikal mastektomi olmuş ve 10 yıl geçmiş kişilerde izlenen uzun süreli lenfödem
zemininden (özellikle de radyoterapi görenlerde) anjiyosarkom gelişmesi tipiktir. Postmastektomi
anjiosarkomu (radyoterapiye sekonder gelişir) Stevvart-Traves sendromu olarak bilinir.
2- Kaposi Sarkomu (KS)
Genelde immünsüpresif kişilerde herpes virüs tip 8 nedeniyle gelişir. Dört klinik formu bulunur:
a- Klasik KS
Tipik olarak yaşlılarda multipl kırmızı-mor kutanöz plaklar ve nodüller olarak başlar, sıklıkla alt
ekstremite tutulur, iç organ tutulumu nadirdir. Yavaş gidişli bir tablodur, ikinci bir maligniteye eşlik
edebilir. Asempto-matik olup metastaz yapmaz, fakat lokal agresif seyir-lidir.
b- Afrika KS (endemik ya da lenfadenopatik kaposi)
Klasik forma benzer; fakat daha genç erkek ve çocuklarda endemik olarak görülür. Lokalize veya
generali-ze lenfadenopati ile agresif seyreder, sık iç organ tutulumu izlenir.
c- Transplantasyona eşlik eden KS
immünsüpresyona bağlıdır, deride lokalize ya da iç organları tutan agresif seyir gösterebilir. Hasta immün-süpresyondan çıktığında hastalık geriler.
d-AİDS’e eşlik eden KS (epidemik KS)
AIDS’İİ olgularda, deri, mukus membranlar, lenf nod-ları ve sindirim sistemini sıklıkla tutar. Kaposi
hemen daima deriden başlar. Kaposinin en sık başlangıç yeri tibia ön yüzdür. Hastalık klasik olarak
küçük yama tarzı nonspesifik bir lezyon olarak başlar ve sıklıkla alt ekstremite tutulur. Takiben daha
proksimale yayılarak ve yüzeyden hafifçe kabararak plak aşamasına geçer. Kaposinin en sık tuttuğu
iç organ midedir. Son durumda ise nodû’ler-tümör aşaması izlenir.
Afrika tipi ve AİDS ile birlikte olan Kaposi sarkomları nodü’ler aşamaya ulaştıklarında sıklıkla iç organ
tutulumu ile beraberdirler. Klasik Kaposi sarkomu sıklıkla yavaş seyirli bir tümördür, uzun bir sürvi söz
konusudur, endemik ve epi-demik Kaposiler ise çok agresif gidebilir, iç organ tutulumu ile 2-5 yıl
içinde fatal seyreder.
Histolojik görünüm atipik iğsi hücreler (kimi zaman damar yapıları oluşturur) ve ekstravasküler
eritrositler, hemosiderin yüklü makrofajlar, lenfositler ve plazma hücreleri içermesidir. Arada pembe
272
hiyalini globüller bulunur. Kaposi sarkomu damar endotelinin malign tümörüdür ve endotel hücreleri
için karakteristik olan VVeibel-Palade cisimleri kaposi sarkomunda tümör hücrelerinde saptanabilir.
3- Basiller anjiomatozis
Sıklıkla AİDS olgularında ya da immün yetmezlikli kişilerde izlenen opportunistik bir enfeksiyondur.
Etken gram negatif bir basil olan Bartonella ailesindendir. Karaciğer ve dalakta görüldüğünde basiller
peliosis adı verilir. Mikroskopik görünümü tümöral bir kapiller pro-liferasyondur. Tümörü oluşturan
epiteloid endotel hücrelerinde mitoz ve atipi belirgindir. Kaposi sarkomuna mikroskopik olarak
benziyor oluşu önemlidir.
Miksomatöz dejenere kapak; idiopatik izole mitral yetmezliğin mikroskopik bulgusudur. Gelişmiş ülkelerde
en sık görülen kapak hastalığıdır.
Fibromüsküler displazi; genç kadında hipertansiyon nedenidir. Her iki renal arterde tam kat duvar
kalınlaşması izlenir. Konjenitaldir.
Mönckeberg’in medial kalsifik sklerozu; yaşlı kadınlarda her iki renal arterin mediasında görülen nodü’ler
distrofik kalsifikasyon odaklarıdır. Klinik bulgu yoktur. İnsidental tanı alır.
Kistik medial nekroz; idiopatik disekan aort anevrizmasının mikroskopik bulgusudur.
273
BÖLÜM 6
KONU KALP HASTALIKLARI
YAŞLANMANIN KALPTEKİ ETKİLERİ
•
Sol atriuım kavitesi büyür, sol ventrikül kavitesi küçülür, ventriküler septum S şeklini alır (sigmoid
şekil).
•
Aort kapağında ve mitral valv anulusunda kalsifi-kasyon, kapakçıklarda fibröz kalınlaşma, mitral
kapakçıklarda sol atriuma doğru kabarma, anormal doku büyümeleri görülür.
•
Epikardial koroner arterlerde kıvrımlaşma, lümen çapında artma, kalsifikasyon ve aterom plağı
izlenir.
•
Myokard kitlesi artar, subepikardial yağ dokusu artar, kahverengi atrofi mevcuttur, lipofuskin ve
ami-loid birikir, basofilik dejenerasyon gelişir.
•
Çıkan aorta dilate olur ve sağa kayar, torasik aorta-da kıvrımlaşma olur, sinotübüler bileşkede
kalsifikasyon görülür, elastik lif parçalanması ve kollagen birikimi olur, aterom plakları gelişir.
1- KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİ
Kalbin vücudun ihtiyacı olan fonksiyonunu yerine getirememesidir.
Sol kalp yetersizliğinin en sık 4 nedeni; iskemik kalp hastalığı, hipertansiyon (HT), valvüler hastalıklar
(aort ve mitral kapak), myokard hastalıkları (myokardit ve kardiyomyopatiler)
Sağ kalp yetersizliğinin en sık 5 nedeni; sol kalp yetmezliği, yetmezliğe neden olmayan sol kalp
lezyonları 8 mitral darlık ve yatmezlik), pulmoner HT (KOAH, pul-moner emboli, pulmoner damar
hastalıkları,
göğüs
hareketinin
azaldığı
hastalıklar,
myokard
hastalıkları
(myokardit
ve
kardiyomyopatiler)
Patogenez: Yetersizlik geliştikçe kompansatuar mekanizmalar çalışmaya başlar (Sempatik sinir
sistemi akti-vitesinde artış katekolamin deşarjı ile kalp kasılma gücünü artırır. Pozitif inotropik etki).
Kalpte bu durumda konsantrik hipertrofi izlenir. Yeterli kan hala kalpten uzaklaştırılamadıysa diastol
sonu ventrikül basıncı ve hacmi artar, kardiak kas lifleri uzar ve gerilir; sonuçta kalp dilate olur. Eğer
kan çıkışı yeterli seviyedeyse “kompanse kalp yetersizliğinden bahsedilir. Belli bir noktadan sonra
ise uzamış liflerin sağladığı artmış kasılma gücü sabitlenir ve azalmaya başlar. Bu durumda
“dekompanse kalp yetersizliğinden bahsedilir. Sol kalp yetersizliğinin en sık bulgusu dispnedir
(Tablo-1).
Sağ kalp yetersizliğinde klinik: sistemik venöz basınçta artış, dokularda konjesyon ve ödem,
hepatomegali (Hindistan cevizi karaciğer = kardiak siroz), konjestif splenomegali, alt ekstremitede
gode bırakan ödem, hidrotoraks, asit, anazarka tarzı ödem.
274
Sol kalp yetersizliğinde gelişen bulgular: pulmoner venöz basınçta artış, akciğerde konjesyon ve
ödem (he-mosiderin yüklü makrofajlar=kalp hatası hücreleri), sağ kalp yetersizliği gelişimi, organlarda
hipoperfüz-yon ve disfonksiyon.
Kalp yetersizliğinin hayati organlara etkileri: Renal hipoperfüzyon sonucunda; oligü’ri, reninanjiotensin sisteminin uyarılması, kompansatuar hipertansiyon gelişir. Serebral İskemiye bağlı
olarak; somnolans, men-tal fonksiyon kaybı ve senkop görülür. Hepatik hi-pofonksiyon ise;
metabolik bozukluk ve sarılığa neden olur.
1- HİPERTANSİF KALP HASTALIĞI
Hastalarda saptanan ana yapısal patoloji sol ventrikül hipertrofisidir (hipertansiyonda kalp bulguları
sistemik küçük çaplı damarlardaki artmış basınca cevaben gelişir). Periferik dokularda özellikle
böbrekte damarlarda arterioloskleroz yönünde değişim daima bulunur (hiya-lini ya da hiperplastik
arterioloskleroz). Ventriküler hi-pertrofiyi uyaran stimulus, miyokard üzerindeki artmış basınç yüküdür.
Hipertrofi duvarı simetrik olarak kalın-laştırır (konsantrik hipertrofi). Kalbin ağırlığı artar (otopside
ventrikül kalınlığından daha değerli bir veridir).
Hipertansiyonun komplikasyonları: Kardiak hipertrofi ve yetersizlik, ateroskleroz, disekan aort
anevrizması, intraserebral hemoraji, böbrek yetmezliği ve ani kardiak ölümdür.
Kalp hipertrofisinin en sık nedenleri: HT, aort kapak hastalıkları, mitral yetmezlik, kardiyomyopatidir.
2- KOR PULMONALE
Pulmoner hipertansiyona cevaben gelişen sağ kalp yetersizliği, dilatasyonu ve hipertrofisidir. Akut kor
pulmonale en sık pulmoner arter embolisi nedeniyle oluşur (en sık derin bacak venleri kaynaklı).
275
Hastada sağ ventrikül dilatedir ama hipertrofik değildir.
Kronik kor pulmonalenin en sık nedeni ise sol kalp yetmezliği ve KOAH’dır. Akut tablodan farklı olarak
sağ ventrikülde hipertrofi saptanır. Diğer kor pulmonale nedenleri:
Akciğer hastalıkları: KOAH, difüz pulmoner interstisyel fibröz, geniş atelektazi, kistik fibroz
Pulmoner damar hastalıkları: Emboli, vasküler primer skleroz, arteritler (VVegener granülomatozu
gibi), ilaç-toksin-radyasyon nedenli skleroz
Göğüs hareketini engelleyen hastalıklar: Kifoskolyoz, şişmanlık, nöromuskuler hastalıklar
Pulmoner arterioler kontraksiyon yapanlar: Metabolik asidoz, hipoksemi
1- İSKEMİK KALP HASTALIĞI (Koroner arter hastalığı)
En sık nedeni koroner arterlerde izlenen ateroskleroz-dur. Darlığın şiddetine göre 4 sonuç ortaya
çıkar; an-jina pektoris, akut myokard enfarktüsü (MI), ani kardi-yak ölüm,kronik iskemik kalp hastalığı
ve kalp yetmezliği.
2- Anjina pektoris
a- %90 neden koroner arterlerde aterosklerotik daralmadır (stabil anjina).
b- %10 olguda ise neden koroner arterlerde vazos-pazm, miyokardın küçük çaplı damarlarının
hastalığı (diyabet), aort valvül hastalıkları (aort darlığı, yetersizliği), koroner arterit (Kavvasaki, PAN),
kan miktarında azalma, ihtiyaçta artmadır (kalp hızı ve kon-traksiyonunda artma, hipertiroidi, ateş,
gebelik).
• Tipik (stabil) anjina
En sık izlenen anjinadır. Egzersiz ya da stres gibi miyokardın oksijen ihtiyacının arttığı durumlarda
izlenir. Ağrı dinlenmekle ya da nitrogliserinle azalır. Reversibl bir tablodur. Koroner damardaki aterom
plağında parçalanma yoktur, sabit %75 civarı tıkanıklık vardır.
• Unstabil (kreşendo) anjina
Anjinal ağrının sıklığında artma ile karakterizedir. Gittikçe daha az egzersizle oluşur ve uzun sürer.
Genelde geridönüşsüzdür. Çoğu hastada var olan aterom plağında patlama, tromboz gelişimi,
trombüsün em-bolizasyonu gibi sebeplerle tablo ağırlaşır.
• Prinzmetal (varyant) anjina
Dinlenmede gelen ve hastayı uykusundan uyandırabi-len bir ağrıdır. Koroner arter spazmı nedenlidir
(aterosklerotik damarda spazm sıklıkla izlenir; bu seg-mentte NO üretimi bozulmuştur ve aterom plağı
üzerine trombosit adezyonu izlenirse ortama salınan tromboksan A2 spazma neden olur).
276
Prinzmental anji-nada izlenen ikinci tablo genç yaş kadın hastada normal bir koroner arterde spazmın
görülmesidir. Ca kanal blokörleri ve vazodilatörlere yanıt verir.
2- Miyokard Enfarktüsü
Lokal iskemi nedeniyle oluşan sınırlı bir alandaki miyokard nekrozudur. 45-54 yaş arası erkeklerde
kadınlara göre 4-5 kez daha sık oluşur. Patogenezde en sık koroner arter yerleşimli aterosklerotik
plak üzerindeki en-dotelin parçalanması ve üzerine trombosit çökmesi ile gelişen tromboz ile koroner
damarın tıkanması (olguların %90’ı) rol oynar.
Miyokard beslenmesine göre üç ayrı kısma ayrılır;
•
Subendoteliyal bölge: iç yüzde endotelin hemen altındaki kısmı tanımlar. Direkt lümendeki kandan
beslendiği için hemen hiç enfarkt görülmez.
•
Subendokardiyal bölge: Kalpte miyokardın iç yüze yakın kısmını tanımlar, miyokardın en az
beslenen bölgesini tanımlar. Enfarktlar daima buradan başlar.
•
Subperikardiyal bölge: Kalpte miyokardın dış yüze yakın kısmını tanımlar. Miyokardın en iyi
beslenen bölgesini tanımlar; transmural enfarktlarda etkilenir.
Subendokardiyal miyokard enkarktı özel bir tablodur. Burada kalbin en az kanlanan kısmı olan
subendokardiyal bölgenin, genellikle koronerlerde bir tıkanma olmadan, beslenmesinde bozulma
nedeniyle (sıklıkla ateroskleroz nedeniyle azalmış kan akımı nedenli) gelişen multifokal, iç yüzde
dağınık bir enfarktı tanımlar. Nadiren (%10 kadar olguda) vazospazm, emboli ve anjiografi,
hematolojik hastalıklar nedeniyle (he-moglobinopatiler gibi) izlenebilir. Subendokardiyal enfarktlarda
Q dalgasının bulunmaz ve sıklıkla klinik bulgu vermez (Tablo-2).
Tablo-2: Subendokardiyal ve transmural miyokard enfarktüsleri arasındaki farklar
Subendokardiyal Enfarkt
Transmural Enfarkt
Multifokal
Unifokal
Yama tarzı
Solid
Kalp iç yüzünde dağınık
Bir koroner arter trasesine uygun
Koronerde trombüs nadir
Koranerde trombüs sık
Hipotansiyon gelişimi sık
Şok gelişimi sık
Perikardit gelişimi yok
Perikardit gelişimi sık
Anevrizma gelişimi yok
Anevrizma gelişimi izlenebilir
Miyokard enfarktüsüne neden olan oklüzyondan 20-30 dakika sonra geri dönüşü’msü’z hasar,
yani nekroz başlar. Nekroz bölgesi saatler içinde genişleyip orta ve subperikardiyal alanları etkiler.
Miyokard-daki nekroz tam boyutuna genellikle 3-6 saatte ulaşır. Bu periyod süresince trombolitik
ajanların uygulanması (streptolizin, doku plazminojen aktivator) enfarktı sınırlayabilir. Miyokard
enfarktüsünün lokalizasyonu, tıkanma bölgesi ve koroner dolaşımın anatomisi ile belirlenir.
a- Sol ön inen dal (%40-50): Sol ventrikülün ön ve apikal bölgeleriyle komşu interventriküler septumun 2/3’ünü besler; insanda en sık ateroskle-roz bu damarın ilk 2 cm’si üzerinde bulunur.
b- Sağ koroner arter (%3040): Sol ventrikülün arka kısmı ve septum 1/3 arka kısmını (sağ baskın
sirkülasyon) besler
c- Sol sirkumfleks koroner arter (%15-20): Sol ven-trikül dış duvarı besler (sol koroner dolaşımı
baskın kişilerde arka duvarı da besleyebilir).
Miyokard enfarktüsünün komplikasyonları: Özellikle transmural enfarktlarda komplikasyonların
277
izlendiği hatırlanmalıdır.
a- Sol ventrikül kontraktil fonksiyonunu bozabilir. Tablo kardiyojenik şoka kadar ilerleyebilir. Sol
ventrikülün %40’ını içine alan enfarktlar kardiyojenik şoka neden olur.
b- Aritmi gelişimi sıklıkla izlenir (%70 olguda izlenir; en sık komplikasyondur). Sinüs bradikardisi,
taşi-kardi, ventriküler prematür atım, ventriküler taşi-kardi, ventriküler fibrilasyon ve asistoli izlenebilir.
Miyokard enfarktüsü sonrası en sık ölüm nedeni ventriküler taşikardidir. En sık kalp bloğuna neden
olan enfarkt, posterior miyokard enfarktüsüdür (sağ koroner arter). En sık komplet kalp bloğuna
neden olan enfarkt ise septal miyokard enfarktüsüdür (sol anterior inen koroner arter).
c- Enfarktın dışarıya rüptürü; miyokardiyal rüptür; %13 vakada saptanır. 2 hafta içinde her zaman
olabilmekle birlikte en sık 4-7. günler arasında gerçekleşir. Epikardiyal yüzden rüptür hemaperikardiuma ve kalp tamponadına yol açar. interventri-küler septumda rüptür gelişirse sol-sağ şant oluşur
(akkiz VSD).
Ml’da morfoloji
Zaman
0-30 dakika
reversibl
Makroskobik
Değişiklik yok
Mikroskobik
Değişiklik yok
Diğer bulgular
Iskemi bulguları
irreversibl
1-2 saat
Değişiklik yok
Enfarkt sınırında az sayıda
dalgalı lif
Sarkolemmal
bozulma,
mitokondriyal
amorf dansiteler
4-12 saat
Değişiklik yok
Bazen koyu renkli,
alacalı görünüm
Hafif solukluk ve
alacalı görünüm
Erken koagulasyon nekrozu,
ödem seyrek nötrofil, minimal
hemorajı
ilerlemiş koagulasyon nekrozu,
enfarkt periferinde
“kontraksiyon bandı”
nekrozu, nüvelerde kayıp
nötrofil infiltrasyonu
Tamamen oluşmuş
koagulasyon nekrozu, ağır
nötrofil infiltrasyonu (5-6.
günde doruk yapar)
Makrofajlar görünür.
Enfarkt sınırlarında
fibrovasküler granülasyon
dokusu oluşur
iyi gelişmiş fagositoz, periferde
belirgin granülasyon dokusu.
Yeni kan damarları, kollajen
depolanımı
Fibrozis, kollajen artar, hücre
içeriği azalır
Dens kollajenöz skar
12-24 saat
24-72 saat
Hiperemik sınırlar
oluşurken ortası solar
(demarkasyon)
4-7. gün
Hiperemik sınırlı
santral sarı-kahve
solukluk
7-14. gün
Tamamen san,
yumuşak, büzüşük,
sınırları çökük ve mor
2-8 hafta
Sert gri-beyaz skar
2-A. günlerde
perikardit 2-4.
günlerde papiller
kas rüptürü
4-7. günler
arası
kardiyak
rüptür
2 aydan
Komple gelişmiş skar
Anevrizma
sonra
gelişimi
Kontraksiyon bandı: Enfarktın periferinde, myositlerde parlak pembe, kalın, yatay bandların görülmesi
(Hücre içi kalsiyum + arttığı için myofibrillerin kasılması ile olur. Bu yüzder reperfüzyonda daha belirgindir).
d- Perikardit, fibrinöz ya da fibrinohemorajik karakterdedir. %15 hastada transmural enfarktı
takiben 2-4. günlerde görülür. Postmiyokardiyal en-farkt sendromu olarak gelişen bir serofibrinöz
perikardit olan Dressler Sendromu (transmural en-farktları takiben 2-10 hafta sonra) ateş, plevral
efüzyon ve eklem ağrısı ile karakterizedir, immünolojik temellidir.
e- Mural trombus: Bir enfarktın endokardiyal yüzünde olur. Sistemik emboliler için potansiyel
kaynaktır. Trombüs oluşumu en sık ventriküler anevrizma gelişen kişilerde saptanır. Trombusun
278
organizasyonu endokardiyal fibrozise yol açabilir.
f- Ventriküler anevrizma: % 10-15 oranda gelişir. En çok anteroapikal kalp bölgesinde izlenir.
Çoğunlukla mural trombus ile bir aradadır. Anevrizma myokard enfarktlarının kronik bir komplikasyonudur. Skar dokusu geliştikten sonra anevrizma gelişimi başlar.
g- Papiller kas disfonksiyonu: En sık nedenleri hasarlı ventrikül duvarında papiller kasın bağlanma
bölgesinde gevşeme ve papiller kasın yetersiz kon-traksiyonu, bunun sonucunda gelişmiş mitral
yetmezlik ve ventrikül dilatasyonudur. Çok daha az oranda papiller kas enfarkte olup, rüptüre olabilir.
Rüptürle en sık 3. gün civarında karşılaşılır.
MI’ da temel EKG bulguları
• T dalgasının tersleşmesi en erken iskemi bulgusudur.
• ST-segment çökmesinin kötüleşmekte olan iskemiyi,
• ST-segment yükselmesinin miyokardiyal hasan,
• Q dalgasının transmural enfarktı gösterdiği, subendo kardiyal enfarktlarda saptanmadığı hatırlanmalıdır.
MI sonrası izlenen komplikasyonlar
• Kardiyak aritmi (olguların %75-90’ında en sık)
• Sol ventrikül yetersizliği; hafif-ağır derecede pulmoner ödem (olguların %60’ında)
• Kardiyojenik şok (olguların %10’unda)
• Kalp serbest duvar, septum, papiller kas rüptürü (olguların %4-8’inde)
• Tromboembolizm (olguların %15-49’unda)
• Ani kardiyak ölüm (olguların yaklaşık %25’inde)
2- Kronik İskemik Kalp Hastalığı
Uzun süreli miyokard iskemisine bağlı konjestif kalp yetersizliği gelişimini tanımlar (sistolik
disfonksiyon nedenlidir). Koroner arterlerde orta şiddetli ateroskleroz vardır. Miyokardda multifokal
miyokardiyal fibrozis odakları izlenebilir. Kalpte orta derece bir hipertrofi sıktır. Endokard kalın ve
opaktır, atrofik ve hipertrofik fibriller bir arada bulunur. Aritmiler sıklıkla tabloya eşlik eder. Klinik
olarak dilate kardiyomiyopati ile ayrımı zor olabilir.
2- Ani Kardiyak Ölüm
Semptomların başlamasından sonraki 24 saat içinde ölümü tanımlar. Ani ölümün kardiyak nedenleri:
• Koroner arter hastalığı (Ani kardiyak ölümün ensık nedenidir)
- Koroner ateroskleroz
- Gelişim anomalileri (anormal orjin, hipoplazi)
- Koroner arter embolisi
- Diğer (vaskülit, disseksiyon)
• Miyokard hastalıkları
- Kardiyomiyopatiler
- Miyokarditler ve diğer infiltratif proçesler
279
- Sağ ventriküler displazisi
• Valvüler hastalıklar
- Mitral valf prolapsusu,
- Aort stenozu ve diğer form ventrikül çıkış obs-trüksiyonları
- Endokarditler
• İleti sistemi anomalileri
KAPAK HASTALIKLARI (TABLO-3)
1- Romatizmal Ateş ve Romatizmal Kalp Hastalığı (ARA)
Akut, immünolojik temelli, multisistem tutulumu gösteren bir inflamatuar hastalıktır.A grubu (|3hemolitik) streptokok farenjitini takiben 2-3 hafta sonra ortaya çıkar ve sıklıkla kalbi tutar. Karakteristik
olarak benzer streptokokların başka vücut bölgelerinde oluşturdukları enfeksiyonlardan sonra
(örneğin deri enfeksiyonları sonrası) gelişmesi beklenmez. ARA belli başlı üç yeri tutar; eklem
(sinovya), deri ve en önemlisi kalptir.
Ara tanı kriterleri
Majör Jones kriterfefî
• Kardit
• Poliartrit (büyük eklemlerde, migratuar karakterde)
• Kore (Sydenham)
• Eritema marginatum
• Subkutanöz nodüller
• ARA hikayesi
Minör Jones kriterleri
• Ateş
• Artralji
• Sedimantasyon yüksekliği
• EKG’de uzun PR intervali
Romatizmal ateşin en önemli sonucu kronik romatiz-mal kalp hastalığıdır ve bunun karakteristik
sonucu fib-rotik valvû’ler kapak deforımitesi (özellikle mitral kapakta stenoz) ve kalıcı disfonksiyon ile
on yıllar sonra ağır (fatal) kardiyak disfonksiyon gelişimidir.
En özel olan lezyon kalpte izlenen “Aschoff cisimleri” (Aschoff nodülleri) olarak bilinir. Bu
cisimlerde ortada fibrinoid dejenerasyon (fibrinoid nekroz) içeren gra-nü’lom ve bunu çevreleyen
lenfositler (ön planda T lenfositleri), bazen plazma hücreleri, şişkin, tombul mak-rofajlardan
(Anitschkow hücreleri - Romatizmal ateş için patognomoniktirler) oluşur. Anitschkovv hücreleri
geniş bazofilik - amfofilik stoplazmalı, santral yerleşimli oval - yuvarlak veziküler çekirdekli, silindir
tipinde ve dalgalı görünümde olup tırtıl (caterpillar) hücreleri olarak da adlandırılırlar. Kimi zaman
histiyositik karakterde, multinükleer formda Aschoff dev hücreleri de oluşur. Akut romatizmal ateş
sürecinde Aschoff nodülleri kalbin her üç katmanında (perikart, miyokart ve en-dokart) da bulunabilir;
her üç tabaka bir arada tutulursa pankardit olarak adlandırılır. Aschoff nodülleri zaman içinde fibrozis
ile iyileşirler. Perikardiyal tutulum fibrinöz perikardit şeklindedir, tabloya fibrinöz ya da serofibrinöz
perikardiyal efüzyon eşlik eder. Bu yağlı ekmek (bread-and-butter) perikarditi olarak bilinir ve
genellikle sekelsiz olarak iyileşir.
280
Endokard tutulumu ARA’da en sık izlenen tutulumdur. Sıklıkla sol taraf kalp kapakları (en sık olarak
da mitral kapakta) etkilenir. Etkilenen kapak endotelinde Aschoff nodüllerine karşılık gelen küçük
birikimler (1-2 mm çaplı) izlenir. Bunlar kapanma çizgileri boyunca (kapağın hareketli sınırında, üst
yüzde) görülür (verrü-köz endokardit). Subendokardiyal lezyonlar endo-kardda düzensiz bir
kalınlaşmaya neden olurlar ve sıklıkla sol atriyumda izlenirler ve bu lezyonlar da Mac-Callum
plakları olarak bilinir.
Diğer organ değişiklikleri: Eklem ya da çevresindeki yumuşak dokuda kronik inflamasyonla
karakterize, büyük eklem tutulumu ile giden artrit ya da artralji görülebilir. Kronik deformite yapmadan
iyileşir. Deri değişiklikleri subkutanöz nodüller ya da eritema marginatum tipindedir.
Kronik romatizmal kalp hastalığı olgularında mitral kapak hemen daima deformedir. Kapaklarda
izlenen temel patoloji yapraklarda kalınlaşma, komissüral füz-yon, tendinöz korolarda kısa, kalın ve
yapışık görünümdür. Çocukluk çağında sıklıkla mitral kapak hareketli yüz yerleşimli Aschoff
nodüllerinin fibrozisi sonucu mitral yetersizlik izlenirken, erişkin yaşta ise komissüral füzyon sonucu
mitral stenoz gelişimi sıklıkla izlenir. Az sayıdaki olguda erişkin yaşta stenoz-yetersizlik bir arada
bulunabilir. Zamanla mitral kapakta fibrozis, valvüler komissüral füzyon ve kalsifikasyon geliştiğinde
makroskobide “balık ağzı” veya “düğme iliği” görünümü ile karakterize stenoz gelişir.
Romatizmal kalp hastalığında mitral valvülün tek başına tutulumu olguların %65-70’inde
izlenmektedir, mitral ve aortun birlikte tutulumu ise olguların %25’in-de saptanır.
ARA olgularında beklenen komplikasyonlar:
a- Valvüler kalp hastalığına ait bulgular ve semptomlar etkilenen kapağa göre değişir, kardiyak üfürümler, kardiyak hipertrofi ve dilatasyon, sonuçta kalp yetersizliği gelişebilir.
b- Ayrıca kronik romatizmal kalp hastalarında aritmiler (en sık izlenen aritmi, mitral stenozlu kişilerde
atriyal fibrilasyon gelişimidir)
c- Tromboembolik komplikasyonlar
d- Enfektif endokardit gelişimidir.
281
Edinilmiş kapak hastalıklarının nedenleri
Mitral Kapak Hastalıkları
Mitral stenoz: Romatizmal kalp hastalığı
Mitral yetersizlik
Kapaklar ve komissürdeki anormallikler
• Romatizmal kalp hastalığı
• Enfektif endokardit
• Mitral kapak prolapsusu
Kapağı gergin tutan eklerdeki anormallikler
• Papiller kas rüptürü
• Papiller kas disfonksiyonu (fibrozis)
• Korda tendina rüptürü
Sol ventrikül kavitesi ve/veya anulusundaki
anormallikler
• Sol ventriküler büyüme (miyokardit, dilate
kardiyomiyopati),
• Mitral anulus kalsifikasyonu
Aort Kapak Hastalıkları
Aort stenozu
• Romatizmal kalp hastalığı
• Senil kalsifik aortik stenozu
• Konjenital deforme kapakların kalsifikasyonu
Aort yetersizliği
İntrensek valvül hastalığı
• Romatizmal kalp hastalığı
• Enfektif endokardit
Aortik hastalık
• Dejenere aortik dilatasyon
• Sifilitik aortit
• Ankilozan spondilit
• Romatoid artrit
• Marfan sendromu
Pulmoner kapak yetmezliği
• Konjenital malformasyonlar
• Karsinoid sendrom
• Romatizmal kalp hastalığı
• Yaş ile ilgili dejeneratif kapak hastalığı
Triküspit yetersizliği
• Romatizmal kalp hastalığı
• Karsinoid sendrom
• Sağ ventrikül dilatasyonu
• Yaş ile ilgili dejeneratif kapak hastalığı
2- Kalsifik Aort Stenozu
Distrofik kalsifikasyon sonucu gelişen kalp kapak stenozu en sık aort ve mitral kapaklarda görülür.
Distrofik kalsifikasyon sonucu gelişen aort stenozu ABD’de en sık tedavi gerektiren valvüler
anormalliktir (romatizmal kalp hastalığının ileri derecede azaldığı gelişmiş ülkeler için geçerli). Aortik
kapağının sklerozu ve kalsifikasyonu ABD’de izole aortik stenozun en sık rastlanılan nedenidir.
Konjenital biküspit aort kapağı bulunan kişilerde genellikle 50-60 yaşlarında distrofik kapak
kalsifikasyonu sonucu aort stenozu gelişir. Bu tablo “dejeneratif kalsifik aort stenozu” olarak
adlandırılır.
Öncesinde bir patoloji bulunmayan, normal triküspit aort kapağı olan kişilerde 70-80 yaşlarında
kapakta distrofik kalsifikasyon sonucu aort stenozu gelişebilir. Bu tablo “senil kalsifik aortik
stenozu” olarak adlandırılır.
Kalsifikasyon valsalva sinüslerinin dış yüzlerindedir (kapağın hareketsiz kök kısmındadır) ve
kapakların serbest yüzlerinin açılmalarını önler. Serbest kapak uçlarında kalsifikasyon ve komissüral
füzyon gelişmez. Klinikte aort stenozu, sol ventrikül çıkışını daraltır, hastada konsantrik sol ventrikül
hipertrofisi gelişir. Stenoz ağırlaşırsa anjina ve senkop tabloya eklenir. Ani kardiyak ölüm gelişebilir.
Zamanla konjestif kalp yetersizliği gelişir. 3 yıl içinde hastaların %50’den fazlası ölür. Olgularda
hastalığın tanısı ve tablonun ilerlemesi Dopp-ler ekokardiyografi ile saptanır. Aort stenozu gelişen
olgularda tedavi cerrahidir.
282
2- Konjenital biküspit aort kapak deformitesi
izole anormallik olarak toplumda %1-2 oranında ko-je-nital bir malformasyon olarak izlenir. Biküspit
aort kapağına sahip kişilerde gelişmesi beklenen hastalıklar:
a- Aort kapağında erken yaşta dejeneratif kalsifikasyon gelişimi
b- Aort kapağında zamanla dilatasyon gelişimi sonucu aort yetersizliği
c- Aort kapak prolapsusu
d- Aort kapağında enfektif endokardit
e- Ayrıca aort koarktasyonu ve dissekan aort anevrizması gelişimi.
2- Mitral anuler kalsifikasyon.
Dejeneratif kalsifikasyon hemen daima arka mitral kapak kökünde izlenir. Mitral anuler kalsifikasyon
gelişimi için predispozan durumlar:
a- 60 yaş üzeri kadınlar,
b- Miksomatöz mitral kapak (mitral kapak prolapsu-su) bulunan kişiler,
c- Sol ventrikül basıncı artmış kişilerde (örneğin hipertansiyon hastaları) izlenir.
Genellikle kapak fonksiyonunu etkilemez, fakat sisto-lik kontraksiyonda mitral kapağın tam
kapatılamama-sı regürjitasyona neden olabilir ya da mitral kapağın açılışını geciktirerek mitral stenoz
bulgularına neden olabilir ve nadiren aritmilere ve ani ölüme (derin kalsiyum birikiminin AV ileti
sistemini bozması sonucu) neden olabilir.
2- Miksomatöz mitral kapak
Mitral kapakta fonksiyonel bir anomaliyi tanımlar ve kapaktaki morfolojik bulgulara göre dört farklı alt
grupta tanımlanmaktadır:
•
Mitral kapakçıklarda balonlaşma: Mitral kapağın membranöz parçasının sistolde mitral orifisin
üzerine çıkmasıdır. Korda tendinaların uzunluğunun artmasının bir sonucudur.
•
Mitral kapak prolapsusu: Posterior mitral kapakçığın serbest ucunun sol atriyum içine doğru
projeksiyonun eşlik ettiği yetmezliği tanımlar.
•
Sarkık (floppy) mitral kapak: Kapakçıklar belirgin ölçüde büyümüştür ve korda tendinalar
uzamıştır, mitral kapak gevşek, sarkık görünümdedir. Yaş ile sıklığı artar ve bilinen en sık izole mitral
yetersizlik nedeni olan tablodur (romatizma I kalp hastalıklarının sayısındaki hızlı düşmeden sonra).
Pato-genezi
tartışmalıdır.
Genetik
nedenli
konnektif
doku
hastalıkları
(Marfan
sendromu,
Osteogenezis imperfekta ve Ehler-Danlos sendromu) bulunan kişilerde özellikle sık izlenir.
•
Uçuşan, sallanan (flail) mitral kapak: Korda ten-dinalarda rüptürü tanımlar.
2- Mitral kapağın miksomatöz dejenerasyonu
ABD toplumunda erişkinlerde en az %3’ünde izlenir, daha çok genç kadınlarda rastlanır ve gelişmiş
283
ülkelerde izlenen en sık kalp kapak hastalığı ve mitral reaürjitasvonun en sık nedenidir. Tipik olarak
20-40 yaş arası kadınlarda sık rastlanır. Sıklıkla rastlantısal olarak yakalanır, sessiz bir klinik
oluşturabileceği gibi nadiren ciddi komplikasyonlara neden olabilir. En sık bulgular çarpıntı, yorgunluk
veya atipik göğüs ağrısı-dır. 1/3 hastada psikolojik stres altında aritmiler oluşabilir ve/veya artabilir.
Olguların %1’inden azında aritmiye (ventriküler ektopik atım) bağlı ani kalp ölümü gelişir. Serebral
emboli (genellikle artmış trombosit ko-agülasyon aktivitesi ile birlikte) nadirdir._Hastaların bir
kısmında yaşam boyu asemptomatik olarak kalır; bir kısmında ise (özellikle korda rüptürü, anuler
dilatas-yon ve bakteriyel endokardit eklenenlerde) mitral yetersizlik bulguları artarak konjestif kalp
yetersizliği gelişimine neden olur ve ölüm gelişir.
Mitral kapak prolapsusunda temel patoloji kapaklarda gevşek bir matriksin birikmesi; sıklıkla arka
kapağa yumuşak ve sistolde atriyumun içine doğru paraşüt açılma hareketi yapmasına neden olur ki
bu da, mitral yetersizlik yönünde bulgu verir. Benzer değişiklikler %20-40 olguda triküspit kapakta da
görülür. Mitral kapak prolapsusunda romatizmal kalp hastalığında izlenen komissüral füzyon
saptanmaz. Zamanla prolap-suslu kapaklarda stres ve küçük hasarlara sekonder değişiklikler izlenir.
Bunlar;
a- Kapaklarda fibröz kalınlaşma
b- Sol ventrikül endokardiyal yüzünde, kordları da içeren lineer fibröz kalınlaşma.
c- Prolabe kapakların sürtünmesi sonunda uyarılan atriyum mural endokardında kalınlaşma
d- Yaprakların atriyal yüzlerinde trombüs gelişimi
e- Posterior mitral kapak kökünde fokal kalsifikasyon gelişimidir.
Kapaklarda miksomatöz değişim nadiren iskemiye sekonder gelişebilir. Marfan sendromu ve Frajil X
sendromu gibi konjenital hastalıkların komplikasyonu olabilir. Graves hastalığı, Duchenne musküler
distrofisi, miyotonik distrofi, orak hücreli anemi, atriyal septal defekt ve romatizmal kalp hastalığı
geçirenlerde görülme olasılığı artar. Tanıda ekokardiyografi en iyi yöntemdir. Tedavide takip
önemlidir; gerektiğinde cerrahi girişim düşünülür.
284
Tablo-3: Kapak hastalıkları - özet
Mitral stenoz
En sık nedeni kronik romatizmal kalp hastalığıdır.
S1 şiddetli
Açılma sesini takiben mid-diastolik gürültülü üfürüm
Pulmoner konjesyona sekonder dispne, hemoptizi
Atriyal dilatasyon ve hipertrofiye sekonder atriyal fibrilasyor
Atriyal fibrilasyona sekonder sistemik tromboembolizm
Sol atriyal büyümeye sekonder disfaji
Mitral kapak prolapsusu
En sık konjenital kalp kapak hastalığıdır
Mid-sistolik klik; takiben mid- veya geç sistolik uturum
Anksiyete ile kalp hızı arttığında venöz dönüş azalır ve klik ve üfürüm erken sistolde izlenir (S1 de biter)
Sol ventrikülde kan volümünü arttıran durumlarda klik ve üfürüm kayar ve S2’de biter
Mitral regürjitasyon
En sık nedeni mitral kapak prolapsusudur.
Pansistolik uturum
Pulmonel semptomlar (dispne, öksürük)
Aort stenozu
En sık nedeni aort kapak kalsifikasyonu; en sık predispozan konjenital biküspit aort kapağıdır
Sistol sürecinde ejeksiyon uturumü
ilk klinik bulgular senkop/anjina
Üç yıl içinde ani kardiyak ölüm
Aort regürjitasyonu
En sık nedeni kronik romatizmal kalp hastalığıdır.
Diğer nedenler infektif endokardit, sifilitik aort anevrizması, Marfan sendromu, aort koarktasyonu disse can
aort anevrizması, anklozan. spondilit.
Nabız basıncında genişleme (VVater-Hammer Pulse)
Yüksek derecede diastolik uturum
Triküspit stenoz
En sık nedeni kronik romatizmal kalp hastalığıdır
Triküspit regürjitasyon
En sık nedeni sağ kalp yetmezliği sonucu triküspit kapak ha infektif endokardit İkasının gerilmesi ve İV ilaç
kullananlarda izlenen
Pansistolik üfürüm
inspirasyonda, üfürümde artış
Dev c-v dalgaları
2- Enfektif Endokardit
Akut endokardit destrüktif, gürültülü bir enfeksiyondur; sıklıkla öncesinde normal olan bir kalp
kapağında, yüksek oranda virülan bir organizma ile gerçekleşir (en sık etken staf. aureus) ve
modern antibiyotik ve cerrahi tedavilere rağmen, %50’den fazla hastada günler ve haftalar içinde
ölümle sonuçlanır. Akut endokardit ağır kapak deformitesi oluşturur. Kapak yüzeyindeki vejetasyonlar
frajil ve emboli olasılığı yüksektir. En sık mitral kapak tutulur.
Subakut endokardit’te ise altta sıklıkla öncesinde deforme kapak söz konusudur ve düşük virülansa
sahip etken organizma rol oynar (en sık etken strep. viri-dans). Sessiz bir tablo olarak gelişebilir,
eğer tedavi edilmez ise haftalar-aylar içinde ölümle sonuçlanır. Bu gruptaki hastaların çoğu uygun
285
tedaviden fayda görürler. Subakut endokardit minimal kapak deformitesi oluşturur. Etkilenen kapak
yüzeyinde gelişen vejetasyonlar sert, emboli olasılığı düşüktür. En sık mitral kapak tutulur.
Protez kalp kapaklarına en sık oturan etken koagülaz negatif stafilokok (özellikle staf. epidermitis) tur.
İntra-venöz ilaç kullanımındaki en sık etken ise deride bol bulunan staf. aureus’tur (sağ taraf kalp
kapakları etkilenir). Kalp kapaklarının avasküler yapısı nedeniyle kapak enfeksiyonlarının tedavisi çok
zordur. Aynı sebeple inflamatuar yanıt da çok az gelişmekte, bu da bakterinin üremesini
kolaylaştırmaktadır.
Klasik akut endokarditte izlenen vejetasyonlar non-enfektif endokarditten ayrılamayacak derecede
küçük başlar. Sonra organizmalar hızla çoğalır, kapaklardaki vejetasyonlar kapak girişini tıkayacak
denli büyük bir kitle oluşturabilir.Kapağın hızlı yıkımına ve yaprakçıkla-rın, korda tendinaların ve
papiller kasların rüptürüne ve enfeksiyon çevre miyokarda ilerleyerek kapak etrafındaki myokardda
“ring abseleri” gelişimine neden olabilir.
Klinik Özellikler: Etken organizmaya göre yavaş ya da hızlı bir gelişimi vardır. Hafif ateş, malaise ve
kilo kaybı düşük virulanslı organizmalardan kaynak alan subakut endokardit vakalarında
karakteristiktir. Akut endokardit olguları gibi ağır olgularda kardiyak üfü-rümler (%90 olguda) sıklıkla
duyulur. Dalak büyümüştür, subakut vakalarda zaman içinde gelişen parmaklarda “clubbing” görülür.
Ayrıca peteşiyal subungal hemorajiler ve gözlerde Roth spotları (retinal mikro-embolilere sekonder)
tabloya eklenebilir. Vücutta enfektif endokardit kaynaklı enfekte emboliyi tutan damarlarda enfeksiyon
ve duvar zayıflığı oluşup “mikotik anevrizmalar” gelişebilir. Mikroembolilerden ya da kronik
antijenemiye yanıt olarak oluşan immun-komplekslerin birikiminden dolayı deride peteşiler gelişebilir,
dolaşan kanda oluşan antijenantikor kompleksleri sonucu böbrekte glomerülonefrit tablosu gelişebilir.
Tanı: Klinik verilerin pozitif kan kültürü ile doğrulanması sonunda konulur.
Endokarditlerin komplikasyonları:
a- Valvül yetersizliği veya stenoz sonucu kalp yetersizliği gelişimi,
b- Miyokardiyal ring abseleri ve bunların ilerlemesi ile aorta, interventriküler septum veya serbest
duvar perforasyonları, ileti sisteminin invazyonu, kalp blokları, ani ölüm.
c- Süpüratif perikardit
d- Embolik komplikasyonlar: Sol kalp lezyonları ile beyin (felç, abse gelişimi, menenjit), kalp
(miyokard enfarktüsü), dalak (abseler), böbrek (abseler) ve sağ kalp lezyonları ile akciğerde enfarkt,
abse, pnömoni.
e- Renal komplikasyonlar: Embolik enfarkt, fokal ve difüz glomerülonefrit, antijen antikor
kompleksleri sonucu gelişir, hematüri, albüminüri, renal yetmezlik gelişimi ve multipl abseler (özellikle
staf. etken ise); pyelonefritlerde çok sık izlenen tablonun aksine bakteri böbreğe hematojen yol ile
ulaşır ve gelişen pyelonefrit böbrek korteksini tutar; sıklıkla etken staf. aureus’tur (piyelonefritte tipik
286
tablo bakterinin üretradan böbreğe ulaşması, E. coli nedenli olması ve böbrekte medüllaya sınırlı
kalmasıdır).
Protez Kalp Kapakları
iki tipi vardır: Hayvansal kaynaklı (bioprostetik) ve mekanik. Her ikisinin de avantaj, dezavantajları ve
neden oldukları farklı komplikasyonlar vardır. Bütün artifisyel kapak tipleri sonuçta enfektif endokardit
gelişimi için risk grubundadır. Bioprosthetic kapaklarda mekanik bozulma önemli bir komplikasyondur.
Trombüs gelişebilir. Bu özellikle mekanik kapaklarda daha sık görülür. Önemli bir kısım hastada
belirgin hemoliz oluşur (özellikle mekanik kapak kullanılan hastalarda izlenir). Para-valvular ayrışma
olabilir. Operasyon zamanında ya da daha sonra gelişebilir. Bunun önemli bir nedeni valvu-ler
enfeksiyondur.
Nonbakteriyel Trombotik Endokardit
Kalp kapakçıklarında fibrin, trombosit ve diğer kan elemanlarının birikimiyle oluşmuş küçük kitlelerle
ka-rakterizedir. Enfektif endokarditten farklı olarak bu lezyonlar sterildir. Genellikle normal kalp
kapakları üzerinde gelişir. Klinik olarak çoğunlukla asemptoma-tiktir. Genellikle spontan rezolüsyona
giderler. Özellikle büyük lezyonlarda parçalanıp embolize olabilir. Ayrıca bakteriyel kolonizasyon için
uygun bir odak olabilirler.
Etyopatogenezde en sık neden malignitelerdir, özellikle adeno Ca (hastaların %50’sinde neden)
adenokar-sinomlar içinde yoğun müsin yapımıyla giden müsinöz adeno karsinomlarda (en sık
pankreas karsinomun-da) özellikle izlenir. Bu tablo Trousseau sendromu olarak da bilinir; bunun
dışında hiperkoagulabilite, debili-ze, zayıf hastalar (marantik endokardit) izlenir. Malig-niteye eşlik
eden olgularda makroskobik olarak, kapak kapanma çizgilerinde, akut romatizmal ateşin valvüler
lezyonlarına benzeyen 5 mm.den küçük nodüller (1-5 mm çaplı) bulunur. En çok aort, sonra mitral
kapak tutulur ise de, her kapak tutulabilir.
SLE’de endokardit (Libman-Sacks endokarditi)
Mitral ve triküspit kapakların fonksiyonel yüzlerinde (alt yüzlerinde, kimi zaman her iki yüzü) küçük
steril vejetasyonlar (1-4 mm) ile karakterizedir. Antifosfoli-pid sendrom ile bir arada seyreden SLE
olgularında sıklıkla izlenir. Histolojik olarak izlenen verrüler ince granüler, fibrinöz, eozinofilik materyel
üzerinde hematok-silen cisimler içerirler. Ağır olgularda endokartta fibri-noid nekroz izlenebilir.
Sağ kalbi tutan endokardit nedenleri
intravenöz ilaç kullanımı, venöz kaîeter taşıyanlar, kalp cerrahisi, ventriküler septal defekt, karsinoid
sendrom. Karsinoid sendroma neden olan biyolojik aminler, (seratonin vs.) vena kavalar yolu ile kalbe
gelir ve tipik olarak sağ atriyum ve ventrikülde endokardiyal fibrozis gelişimine neden olabilir; en sık
ve ağır olarak da triküspit kapak etkilenir.
287
MYOKARD HASTALIKLARI
Miyokarditler
Viral, bakteriyel, immünolojik ve idiopatik nedenlere bağlı olarak gelişir; coxackie-B en sık myokardit
nedenidir, diğer virüsler ise influenza, ECHO, HIV ve CMV’dir. Klamidya, riketsiya, corynebacterium
(difteri), neisseria (meningokok), borrelia (Lyme), stafilo-koklar, candida, T. Cruzi, toxoplazma,
trichinozis diğer myokardit nedenleridir, immünolojik tablolar; postviral, ARA, SLE, ilaç duyarlılığı
(metildopa, sulfona-midler) ve transplant rejeksiyonlarıdır. idiopatik nedenlerin başında sarkoidoz ve
dev hücreli myokardit gelir. Ayrıca doksorubisin ve diğer ilaçlar, katekolaminler, amiloidoz, vücut
demirinde aşırı artış, hipo ve hi-pertiroidi myokardı etkileyebilir.
Endokardit - özet
Enfektif
endokar
dit
Romatizmal
ateş
LibmanSacks
(SLE)
Non-enfektif
endokardit
(malignitele
r)
Büyük
Küçük
Küçük
Orta
Mitral,
aort
Mitral, aort
Mitral
Aort, mitral
Tutula
n alan
Atriyal yüz;
kapağın
hareketli
uç bölgesi
Emboli
+++
Kapağın
hareketli uç
bölgesi;
atriyuma
bakan yüz
-
Atriyal ve
ventriküler yüz
(Daha çok
ventriküler
yüz)
-
Atriyal
yüz;
Kapağın
hareketli
uç bölgesi
+
Akut
iltihap
Organi
zma
Kapak
destrük
siyonu
+
— (kronik
iltihap)
-
— (kronik
iltihap)
-
— (iltihap
yok)
-
-
-
-
-
-
+++
(kalsifikasyo
n)
-
-
+
Vejeta
syonu
n
boyulî
û:
Etkilen
en
kapak
Kapakt
a
fibrozi
s
+++
++
(ülseras
yon,
perforas
yon,
rüptür)
-
Kar
sin
oid
sen
dro
m
Plak
tipinde
Tri
kü
spi
t,
pul
mo
ner
Kapakl
arın
her iki
yüzü
-
-
Fiedler miyokarditi (dev hücreli miyokardit): Çok sayıda multinükleer dev hücrenin (makrofaj veya miyo-sit
kökenli) yanı sıra lenfosit, makrofaj, plazma hücresi ve eozinofiller, ek olarak geniş nekroz alanları içeren,
idiyopatik bir miyokardittir. Kötü prognoz ile ka-rakterizedir.
288
Kardiyomiyopatiler
Klasik anlamda, kardiyomyopati miyokardın primer anormalliklerinden kaynaklanan kalp hastalığıdır.
Geleneksel olarak kardiyomiyopatiler üçe ayrılır ve her tipinde en sık idiyopatik olgular izlenir.
a-Dilate kardiyomiyopati (tüm kardiyomiyopati olgularının %90’ı; en sık kardiyomiyopati)
b-Hipertrofik kardiyomiyopati
c-Restriktif kardiyomiyopati
• Dilate Kardiyomiyopati
En sık kardiyomyopatidir. ilerleyici kalp büyümesi, dila-tasyonu ve kontraksiyon fonksiyonunda
bozukluk ile karakterizedir. Konjestif kardiyomyopati olarak da bilinir. En sık 20-60 yaş arası görülür.
Dilate kardiyomiyopati olgularının büyük kısmı idiyopatiktir. Bilinebilen nedenleri viral enfeksiyonlar,
alkol kullanımı, Duchen-ne-Becker müsküler distrofileri, tiamin eksikliği (beriberi), Friedreich ataksia,
gebeliğe eşlik eden olgular, dok-sorubusin gibi kalp kası için toksik maddelerdir. %30-40 olguda
genetik nedenler gösterilmiştir (sarkomer, sitoskeleton.mitokondri ve nükleer zar mutasyonları).
Bozulmuş kontraktil fonksiyon nedeni ile mural trom-büs ve emboliler sıklıkla izlenir. Mitral kapakta
ventri-küler dilatasyona eşlik eden genişleme izlenir ki, bunun sonucunda mitral kapak dilatasyonu ve
fonksiyonel regürjitasyon gelişebilir. Sol ventrikülde izlenen asıl defekt, yetersiz kontraksiyondur.
Kliniği yavaş yavaş gelişmiş konjestif kalp yetersizliği ve gebelik nedenli olanlar dışında tedaviye
dirençlidir. Dilate kardiyomiyopati olguları kardiyak yetersizlikten, emboliden ya da aritmiden ölürler.
• Hipertrofik kardiyomiyopati
“idiyopatik hipertrofik subaortik stenoz” olarak da bilinir. Myokard hipertrofisi, diastolik dolum azlığı ve
olguların 1/3’ünde izlenen ventriküler çıkış tıkanıklığı ile karakterizedir. Dilate kardiyomiyopatinin
tersine kalp kuvvetli kasılır ve ventrikülden kanı kolayca boşaltır, ana sorun diastolik dolum azlığı
(diastolik hastalık) dır.
Neden %100 genetiktir ve %50 vakada otozomal dominant bir genetik temel vardır. Bunlarında
yarısında 14. kromozomda p-miyozin ağır zincirini kodlayan gende bozukluk görülür (en sık izlenen
patoloji |3-myozin ağır zincirinde 403. Arg’nin yerine Gln’nin geçmesi mutasyonudur). Diğerlerinde ise
çeşitli sarkomer mutasyonları mevcuttur. Hipertrofik kardiyomiyopati olguları nörofibromatozis ile
beraber görülebilir.
Kalpte ventriküler dilatasyon olmaksızın masif miyo-kardiyal hipertrofinin bulunuşu ile karakterizedir.
Klasik patern myokardın özellikle interventriküler septum-da orantısız kalınlaşması (sol ventrikül
serbest duvarına oranla septum ileri derecede kalındır ve septum / duvar oranı 1.3’ten fazladır) bu
durum “asimetrik sep-tal hipertrofi” olarak bilinir. Septum en çok “subaortik bölge”de kalınlaşmıştır.
Bu, sistol esnasında çıkışı önemli ölçüde azaltabilir (idiyopatik hipertrofik subaortik stenoz).
Hipertrofik kardiyomyopati olgularında sol ventrikül atımı güçlü ama dolan kan miktarı az olduğu için
yetersizdir. Ayrıca dinamik bir aort darlığı tabloya eklenmektedir. Olgularda miyokard iskemisi sıklıkla
289
gelişir ve anjinaya benzer klinik tabloya neden olur. Ventriküler aritmi ve ani ölüm sıklığı artmıştır ve
genç atletlerde görülen açıklanamayan ölümlerin en sık nedenidir.
Enfektif endokardit riski
artmıştır.
Restriktif Kardiyomiyopati
Ventriküler kompliyansın yetersizliği sonucu diastol süresince ventriküler dolumun azalması ile
karakterizedir. Ventrikülün sistolik fonksiyonu genellikle etkilenmez. En az görülen kardiyomiyopati
tiptir. En sık neden idiyopatik olandır, Löffler sendromu (eozinofilik endomiyokardiyal fibroz) nadir bir
tiptir. Diğer önemli nedenleri kardiyak amiloidoz, sarkoidoz, metastatik tümörler ve radyasyon
fibrozudur.
Rekstriktif kardiyomiyopati olgularında ventriküller yaklaşık olarak normal boyutta, miyokard serttir;
ana patoloji ventrikülün diastolde yeterince genişleyeme-mesidir. Her iki atriyum da tipik olarak
dilatedir. Sert ve elastiki olmayan ventrikül ancak büyük bir eforla doldurulabilir. Bu özelliği ile
hipertrofik tipe benzese de sistol kuvvetli değildir.
PERİKARD HASTALIKLARI
Perikarditler ve nedenleri
• Enfeksiyonlar: En sık neden virüsler (en sık koksaki virüs), piyojen bakteriler, Tbc, mantarlar.
• Otoimmün tablolar: RA, SLE, skleroderma, post-mi-yokard enfarktüsü (Dressler send), ilaç aşırı
duyarlılıkları.
• Nadir durumlar: Miyokard enfarktüsü, üremi, kalp cerrahisi sonrası, neoplazi, travma, radyasyon.
Perikardite en sık neden olan sistemik hastalık üremidir.
En sık görülen perikardit formu ise; fibrinöz ve seröfib-1 rinöz perikardittir.
Perikarditin Tipleri
Seröz perikardit: En sık izlenen perikardittir. Sıklıkla viral nedenlidir. Diğer nedenler; akut romatizmal
ateş, SLE, skleroderma, tümör ve üremidir. İzlenen steril seröz efüzyon transüdadan (kalp
yetersizliği, anazarka nedenli) ayrılmalıdır.
Fibrinöz ve serofibrinöz perikardit: Akut myokard enfarktüsü, Dressler sendromu, üremi,
radyoterapi, akut romatizmal ateş (ekmek üstü tereyağ görünümü), SLE, travma nedenlidir.
Fibrinöz eksüda ile karışık seröz sıvıdan oluşur. Oskültasyonda sürtünme sesine neden olur (friction
rub). Fibrotik olduğunda bu kalbin diastolde genişlemesini engelleyip “konstruktif perikardite” yol
açabilir.
Pürülan ya da süpüratif perikardit: Perikard boşluğuna enfeksiyon ajanlarının invazyonlarına
sekonder gelişir. Perikarda ulaşma direkt komşuluk yoluyla (en sık akciğerlerden), kan yolu ile,
lenfatiklerle, kardiyak cerrahi esnasında gelişebilir.
290
Hemorajik perikardit: Seröz sıvı birikimine, fibrinöz, ya da süpüratif tablolara eşlik edebilir. En sık
neden direkt malign tümör invazyonudur. Bakteriyel enfeksiyon, kanama diatezi ve tüberkülozda da
görülür.
Kazeöz perikardit: Büyük sıklıkla tüberküloz olmak üzere, nadiren mantar enfeksiyonlarına da eşlik
edebilir. Tablo sıklıkla fibrokalsifiye olur ve kronik konstruktif perikardite ilerler.Tüberküloz perikardit
dünyada konstruktif perikarditin en sık nedenidir.
Perikardit iyileşmeleri ya adhezif mediastinoperikardit ya da konstruktif perikardit tarzındadır.
Adheziv mediastinoperikardit: Süpüratif ya da kazeöz tablolarda, kalp cerrahisi geçirenlerde ya da
radyasyona bağlı gelişen bir tablodur.
Konstruktif perikardit: Kalbin yoğun, fibröz ya da fibrokalsifiye skar ile kaplanması ve diastolik
genişlemesinin sınırlanmasına ve ciddi restrüktif kalp problemlerine neden olur. Pek çok tablonun
sonunda gelişen bir ortak sonuçtur.
KARDİAK TÜMÖRLER
Kalp ve perikardda metastatik karsinomlar primerler-den daha fazladır. En fazla metastaz yapan
tümörler (komşuluk yolu ile) akciğer ve meme karsinomları, (hematojen yol ile) malign melanom ve
hematolojik malignitelerdir.
Kalbin en sık görülen primer tümörü “miksonrT’larıdır. Biyolojik olarak benign tümörlerdir. Sıklıkla
erişkin yaşta ve en sık sol atriyumda izlenir (tipik çıkış yeri fossa ovalis çevresi atriyal septumdur).
Tümör hemen daima tektir. 1-10 cm çapta ve saplı ya da sapsız görünümde polipoid karakterde
izlenir. Carney sendromunun bir bileşeni olabilir (deri ve endokrin tümörler, schvvan-nomlar). En sık
klinik bulgular, valvüler obstrüksiyon, senkop, sürekli değişen üfürüm, embolizasyon, ateş ve
güçsüzlüktür. Miksomların cerrahi çıkarımı hayat kurtarıcıdır.
Kalbin en sık primer malign tümörü anjiyosarkomlar-dır. Bebek ve çocuklarda kalbin en sık izlenen
primer tümörü kardiyak rabdomiyomlardır. Sıklıkla sağ ve sol ventrikülde multipl olarak saptanırlar.
Histolojide spi-der (örümcek) görünümünde hücreler tipik olarak izlenir. Kardiyak rabdomiyomların
Tuberoskleroz ile ilişkisi unutulmamalıdır.
KONJENİTAL KALP HASTALIKLARI
Bazı genetik anormalliklerde konjenital kalp anomalisi insidansı artmaktadır; trizomi 13,15,18 ve 21,
konjenital rubella enfeksiyonları gibi. En sık görülen ventri-küler septal defekt (VSD), atrial septal
defekt (ASD) ve patent duktus arteriozustur (PDA).
291
Doğumu takiben siyanoz gelişimi izlenen konjenital kalp hastalıkları
• Fallot tetralojisi (bu tablonun en sık nedeni)
• Büyük damar transpozisyonu (aort sağ ventrikülden çı• Trunkus arteriosus communis (aort ve pulmoner arter ayrılmamıştır, her iki ventrikülle de ilişkilidir)
• Triküspit kapak atrezisi (atriyal septal defekt ile birlikte)
• Pulmoner venlerin total geri dönüş anomalisi (oksijenlenen kan sağ atriyuma döner)
2- Sol-sağ şanta neden olanlar
En sık görülen gruptur. Siyanoz geç dönemlerde görülür. Siyanozun oluşabilmesi için pulmoner
hipertansiyonun gelişmesi ve şantın geri dönmesi için gerekli sürenin geçmesi gerekir. ASD, VSD,
PDA tipik örnekleridir.
Atrial septal defekt (ASD): Üç alt tipi saptanır;
a- ASD’nin en sık ostium sekundum tipi görülür (%90). Burada neden septum sekundumun ostium
sekundumu örtecek kadar büyümemesidir. Lutem-bacher sendromu mitral stenoz ve ostium
sekundum defektinin konjenital beraberliğini tanımlar.
b- Ostium primum tipi ASD’de ise (% 7) septum primum ve endokardiyal yastığın kaynaşamadığı
görülür. Bu defekt genellikle diğer endokardiyal yastık kaynaklı yapılarda da görülen bozukluklarla
birliktedir (Dovvn’da sık; mitral ve trikuspid kapaklar gibi).
c- Diğer tablo sinüs venosus defektidir (% 5). Burada atriumlar arası septumun en üst noktasında
defekt bulunur. En az görülen ASD’dir.
Sağ atrial ve ventriküler dilatasyon, zamanla sağ ven-triküler hipertrofi ve pulmoner arterde dilatasyon
gelişir. Bütün bunların nedeni sağ kalpte kronik volüm yükselmesi ve pulmoner hipertansiyondur.
Zamanla pulmoner hipertansiyon gelişince şantın yönü tersine döner ve o zaman kalp yetersizliği ve
siyanoz gelişir (Eisenmenger sendromu).
Ostium primum defektlerinde mitral kapağın ön yaprağında ve triküspit kapağın septal yaprağında
defekt-ler oluşur. Çok ağır vakalarda olaya bir de VSD eklenir ve ortak atriyoventriküler kanal gelişir.
Bu tablo persis-tan common atriyoventriküler kanal olarak bilinir ve özellikle Dovvn sendromu’nda
izlenir.
Ventriküler Septal Defekt (VSD)
VSD en sık görülen konjenital kalp defektidir. Ventriküler septum 4-8. haftalar arasında gelişir.
Apeksten yukarı doğru gelişen intraventriküler musküler kabartı ile endokardiyal yastıktan aşağı
doğru gelişen ince membranöz bir yapının füzyonu ile oluşur. Membra-nöz (bazal) parça en son
gelişen bölgedir ve defektle-rin % 90’ı burada lokalizedir. Büyük ve önemli miktarda sol-sağ şanta
yol açan defektlerde sağ ventrikül hi-pertrofik ve dilatedir. Fazla miktarda kan pompalamak zorunda
kaldığı için pulmoner arterin çapı artmıştır. Pulmoner hipertansiyonun vasküler bulguları da
292
mevcuttur. Klinik olarak küçük VSD’ler asemptomatik olabilir; yüksek holosistolik üfürümle
karakterizedir
(Roger hastalığı). Büyük defektler ise kalp yetmezliğine ve siyanoza kadar giden bulgular verir.
Şantın geri dönüşü VSD olgularında, ASD’ye göre çok daha erken bir dönemde olur; geri dönüş
gerçekleşirse Eisenmenger kompleks adını alır. Erken cerrahi indikasyo-nu vardır. Küçük ve orta
boy defektler jet lezyonlar üreterek infektif endokardit riskini artırır.
Patent Ductus Arteriosus (PDA)
Ductus arteriosus pulmoner arter ve aort arasında yer alan bir kanaldır, intrauterin hayatta ductus
arteriosus pulmoner arterden aorta kan geçişini sağlayıp oksijensiz akciğerlerin pas geçilmesine
neden olur. Fizyolojik olarak doğumdan 1-2 gün sonra artmış arterial oksijene, azalmış pulmoner
rezistansa ve azalmış PG E2 seviyelerine bağlı olarak kanalın fonksiyonel kapanması gerçekleşir.
Komplet kapanma ilk birkaç ay içinde oluşur ve ligamentum arteriosum oluşur. PDA özellikle VSD ile
birliktelik gösterebilir. Gebeliğin erken döneminde geçirilen rubella virüs infeksiyonlarında çocukta
sıklıkla PDA gelişir. Oksijenli kan sol ventrikülden patent duktus yoluyla akciğere tekrar gider ve sol
atriu-ma döner. Aşırı yük nedeniyle sol atrium ve ventrikül hipertrofik ve dilatedir.
Pulmoner hipertansiyon geliştikçe ana pulmoner arterlerde ateroskleroz (gerçekte insan
vücudunda aterosklerozun en az geliştiği arter pulmoner arterdir) ve distal pulmoner damarlarda
proliferasyon başlar. Bu da sonuçta sağ kalp dilatasyonuna ve sağ ventrikül hipertrofisine neden olur.
PDA yüksek basınçlı bir sol-sağ şanta yol açar. Os-kültasyonda “machinery mur-mur” duyulur, ileri
aşamalarda siyanoz, kalp yetersizliği gelişebilir ve infektif endokardit riski artar.
2- Sağ-sol şanta neden olanlar
Doğumda ya da hemen sonra gelişen santral siyanoz-la karakterizedir. Bunun nedeni, oksijeni az
kanın sağ kalpten sola geçmesidir.
Fallot tetralojisi
Tüm konjenital kardiyak malformasyonların % 10’dur. Erken siyanotik konjenital hastalıklar içinde
en sık izlenendir.
Fallot tetralojisinin komponentleri:
• VSD
• Septal defekt üzerinde dekstrapoze aorta-ata binen aorta
• Sağ ventrikül çıkış darlığı
• Sağ ventrikül hipertrofisi
Fallot olgularında kalp büyümüş ve sağ ventrikül hiper-trofisine bağlı olarak klasik “bot” şeklini
almıştır. Proksimal aort normalden büyük, pulmoner damar ise dardır. Kalbin sol yarısı normal
293
kalınlıkta iken sağ duvar kalınlığı sol ile eşitlenmiştir. VSD membranöz kısımdadır ve tüm membranöz
kısmı silmiştir. Aortik kapak hemen VSD’nin üstündedir. Pulmoner akım yolu daralmıştır. Bazı
vakalarda PDA ya da ASD gibi ek anomaliler olabilir. Bunlar akciğere biraz kan gitmesini
sağlayacakları için koruyucudurlar.
Fallotta sağ-sol şant nedeniyle akciğere giden kan azalmış, aorta giden artmıştır. Şantın derecesini
sağ ventrikül çıkışının darlık derecesi belirler. Darlık hafifse sol sistemdeki yüksek basınç
nedeniyle siyanoz oluşmaz. Belirgin darlık ise erken dönemde santral si-yanoza yol açar. Fallotlu
hastalar büyüdükçe pulmoner orifis genişlemez ama kalp büyüyeceğinden darlık artmış olur ve
siyanoz ilerler. Akciğerler bu darlık nedeniyle aşırı yükten korunacağından pulmoner hipertansiyon
gelişmez. İnfektif endokardit, beyin absesi ve sistemik emboli riski artmıştır. Tedavi cerrahi ile
mümkündür.
Büyük arterlerin transpozisyonu
Aort sağ ventrikülden, pulmoner arter sol ventrikül-den çıkar. Komplet formunda pulmoner ve sistemik
dolaşım tamamen ayrıdır. Bu yüzden yaşayan vakalarda mutlaka ASD, VSD ya da PDA gibi bir
defekt bulunmalıdır. Pek çok varyantı vardır. Ana formunda sistemik basıncın yükü nedeniyle sağ
ventrikül hipertrofisi görülebilir. Başlıca bulgu siyanozdur. Prognoz ekstra ya da intrakardiyak
santiarın derecesine bağlıdır.
2- Konjenital obstruktif lezyonlar
Aort koarktasyonu
% 50 vakada izole şekilde bulunur. Aortik lümenin anormal darlığı olarak tarif edilebilir. PDA, VSD ve
ASD ile de birlikte olabilir. Ayrıca santral sinir sisteminde sakküler anevrizmalarla birlikte
görülebilmekte (Berry) ve Turner sendromlu hastalarda sıklığının arttığı bildirilmektedir. İki ana
kategori vardır: Preduktal darlık ve postduktal darlık. Postduktal darlık daha sıktır.
Preduktal darlık, aortik isthmusun darlığı ile karakte-rizedir (Aortik isthmus; sol subklavian arterle
duktus arteriosus arasındaki bölgedir). Duktus arteriosus çoğunlukla açıktır ve aorta giden kanı bu
sağlar. Sağ ventrikül bu akıma destek olduğundan genellikle hi-pertrofik ve dilatedir. Pulmoner
damarda artmış akımı karşılayabilmek için dilatedir. Preduktal darlık infantlarda sıktır. Klasik özellikler
konjestif kalp yetmezliği ve alt ekstremitelerde oksijeni az kanın duktus arteriozus-tan geçerek
gelmesine bağlı olarak siyanoz görülür. Femoral nabız üst ekstremitelere göre zayıftır. Cerrahi
müdahale olmadan neonatal dönemi geçiremezler.
Postduktal darlıkta, aort ligamentum arteriosum hizasında ya da sonrasında dardır. Dar segment
294
düz kas ve elastik liflerden yapılı olup aort mediası ile devamlılık gösterir. Kalınlaşmış bir intima ile
döşelidir. Duktus arteriosus kapalıdır. Darlığın proksimalinde aort ve dalları genişlemiştir. Sol ventrikül
hipertrofiktir. İnterkos-tal, firenik ve epigastrik arterlerden gelişen kollateral-ler aortik akımın çoğunu
sağlar ve bu kollateraller çoğunlukla dilatedir. Postduktal koarktasyon, büyük çocuklarda ve
erişkinlerde semptom verir. Bu hastalarda proksimal aortadan kaynaklanan kollaterallerle kan
gelişinin mevcudiyeti alt ekstremite siyanozunun görülmesini engeller. Böbreğin azalmış perfüzyonu
nedeniyle renin-anjiotensin sistemi aktive olacağından üst ekstremitelerde hipertansiyon görülür. Alt
ekstre-mitede ise kan basıncı düşük ve nabız zayıftır. Ayrıca claudicatio intermittens gibi arterial
yetersizlik bulguları görülür.
2- Kalp yetmezliği ve nedenleri
Yeni doğan periyodunda
• Konjenital kalp hastalıkları
Ağır sol ventrikül atım hastalıkları (Hipoplastik sol kalp, aort stenozu veya aort koarktasyonu)
Büyük arteriyovenöz santiar (Ventriküler septal defekt, patent duktus arteriosus, büyük damar transpozisyonu)
• Kalp kası disfonksiyonu (asfiksi, sepsis, hipoglisemiye sekonder)
• Hematolojik hastalıklar
1-6 ay arası bebekte
• Konjenital kalp hastalığı (büyük arteriyovenöz santiar)
• Kalp kası disfonksiyonu (miyokardit, kardiyomiyo-pati)
• Pulmoner anormallikler (bronkopulmoner displazi, persistan pulmoner hipertansiyon)
6 ay-adolesan arası
• Kazanılmış kalp hastalığı (kardiyomiyopati, viral miyokardit, romatizmal ateş, endokardit, sepsis, Ka-vvasaki,
renal hastalık, orak hücreli anemi)
• Konjenital kalp hastalıkları
295
BÖLÜM 7
KONU KAN HASTALIKLARI
HEMATOPOEZİN BAŞLANGICI
Hematopoez gestasyondan sonraki 3. haftada yolk sac da fetal hemoglobin taşıyan büyük nükleuslu
eritrosit gruplarının oluşumu ile başlar.
1. trimester sonunda karaciğer hematopoezin en önemli kaynağıdır.
Kemik iliğinde hematopoez 4. ayda başlar.
Doğumda (4 yaşına kadar) bütün kemik iliği alanları aktiftir (%100 hücre; %0 yağ içerir). Zamanla pek
çok kemik iliği yağ dokuya dönüşür. Vertebra, kosta, ster-num, kafa tası, pelvis erişkin hayatta en
aktif ilik taşıyan kemiklerdir.
Prematürlerde, karaciğerde (nadiren dalak, lenf nodu, timus) ekstramedüller hematopoez izlenebilir.
Termdeki bir bebekte herhangi bir organda anlamlı ekstramedüller hematopoezin varlığı patolojiktir.
Kemik iliğinde üretilen hücreler tek tabaka sinüzoidal karakterde endotel ile döşeli sinüzoidlerden
geçerek dolaşıma girerler.
•
Doğumda kemik iliğinde hücre / yağ oranı %100 hücre yönündeyken, erişkin hayatta bu oran
%50-70’e; yaşlandıkça bu oran yağ yönünde artar. 70 yaş civarında %30 hücre %70 yağ
civarındadır.
•
Lösemilerde kemik iliği aşırı hücresel olduğundan %100 hücre izlenmesi tipiktir.
•
Aplastik anemide ise kemik iliğinde %0 hücre; %100 yağ saptanır.
•
Kemik iliğinde eritroid serinin myeloid seriye oranı normal kişilerde 1/3’tür. (%60 granülositik seri,
%20 eritroid seri, %10 lenfoid seri ve %10 tanımla-namayan hücre)
•
Hemolitik anemi olgularında kemik iliğinde eritroid hücre üretimi ile eritroid seri artacaktır;
genellikle erit-roid serinin myeloid seriye oranı 2/3 veya 3/3 civarındadır.
•
Lökomoid reaksiyon ve özellikle KML’de eritroid serinin myeloid seriye oranı 1/10-20 civarında
olması tipikdir.
•
İdiyopatik
trombositopenik
purpura
olgularında
pe-riferik
kanda
yıkılan
trombositleri
karşılayabilmek için kemik iliğinde artan üretimin karşılığı olarak ilikte megakaryositler artar.
1. ANEMİLER
Anemi, kanın oksijen taşıma kapasitesinde azalmadır ve sıklıkla kanda total eritrosit sayısı ve
296
hemoglobin konsantrasyonunda azalma ile bir aradadır. Pek çok anemide kompansatuvar olarak
kemik iliğinde hiper-plazi ve/veya sıklıkla çocuklarda ekstramedüller hematopoez gelişir.
Anemiler üç ana başlık altında sınıflandırılırlar
1- Kan kaybı nedenli olanlar
2- Eritrosit yıkımında artışa bağlı olanlar (hemolitik anemiler)
3- Bozuk eritrosit yapımına bağlı olanlar
Aneminin olası nedenleri:
A- Kan kaybı nedenli
1-Akut: Travma
Başlangıçta hematokritde değişim olmaz. 48-72. saatler arasında maksimum hemodilü’syon izlenir.
Plazma proteinleri eritrositlere göre çok daha hızla yerine konur, internal kanamalarda demir kaybı
olmaz.
2- Kronik: GİS ve genital yolla rejeneratif kapasitenin üzerinde kanama varsa anemi oluşur.
Genellikle demir eksikliğine neden olur.
B- Hemolitik anemiler
1- Eritrositlerin intrensek anormallikleri
Herediter:
a- Eritrosit membran hastalıkları:
• Hücre membranının çatısının bozulduğu durumlar: sferositoz, eliptositoz
• Lipid sentezinin bozulduğu durumlar: Membran lesitininde selektif artış
b- Eritrosit enzim defektleri:
• Glikolitik enzimler: pürivat kinaz defekti, hekzo-kinaz defekti gibi
• Heksoz monofosfat şantı enzimleri: G6PD, glu-tatyon sentetaz
c- Hemoglobin sentez bozuklukları
• Detektif globin sentezi; talasemi sendromları
• Yapısal anormal globin sentezi (hemoglobinopa-tiler); orak hücreli anemi
Kazanılmış: Membran defekti, paroksismal noktürnal hemoglobinüri
2- Eritrositlerin ekstrensek anormallikleri
a- Antikor nedenli
• isohemaglütinin, transfüzyon reaksiyonları, erit-roblastozis fötalis
• Otoantikorlar, idiyopatik (primer), ilaçlara bağlı, SLE, malign neoplaziler, mikoplazma enfeksiyonları
b- Eritrositlerin mekanik travma ile yıkımı
297
• Mikroanjiyopatik hemolitik anemi, TTP, DİK
• Kardiyak travma ile hemolitik anemi
c- Enfeksiyonlar: Malarya
d- Kimyasal maddeler: Kurşun
e- Mononükleer fagositik hücrelerin sekestrasyonu; hipersplenizm
C- Bozulmuş eritrosit üretimi
a- Stem cell’in proliferasyon ve differansiyasyonunda bozulma, aplastik anemi, saf eritroid aplazi,
renal yetersizlik anemisi, endokrin hastalıklardaki anemi.
b- Eritroblastların proliferasyon ve matürasyonunda bozulma.
• Detektif DNA sentezi; B12 ve folik asit eksikliği (megaloblastik anemi)
• Detektif Hb sentezi, detektif heme sentezi (demir eksikliği), detektif globin sentezi (talasemiler)
• Bilinmeyen ya da multipl mekanizmalar; side-roblastik anemi, kronik enfeksiyon anemisi, myelofitizik
anemi.
Eritrosit boyutuna göre anemiler: Mikrositik (küçük), Normositik (normal), Makrositik (büyük)
Hemoglobinizasyona (renk) göre anemiler: Hipok-romik (azalmış), normokromik (normal)
Eritrosit şekline göre anemiler
Anizositoz
Poikilositoz
Target (hedef)
celi
Orak hücreler
Şistosit
Teardrop (göz
yaşı)
Sferosit
Eritrosit boyutlarında farklılık
Eritrosit şekillerinde farklılık
Santrali çevreleyen solukluk
Non-spesifik
Non-spesifik
Talasemi, hemoglobinopatiler
Oraklaşma
Eritrosit fragmanları
Tenis raketi benzeri
Orak hücreli anemi
Mikroanjiyopatik hemolitik anemi
Myelofibroz, ağır anemi
Sferik (yuvarlak) şekilde, yoğun
hemoglobin içeren
Herediter sferositoz, alkolizm
Bite celi
(ısırılmış)
G6PD eksikliği
298
Eritrositlerde saptanan yapısal patolojiler
Eritrositteki değişim
Görüldüğü hastalık
Target celi (hedef
Alkolizm
görünümü)
Hemoglobinopatiler (özellikle talasemiler)
Karaciğer hastalıkları
Splenektomi
Sferositler
Konjenital sferositoz ABO uyumsuzluğu
Otoimmü’n hemolitik anemi Yanıklar
Şistosit
Protez kalp kapağı
DİK
TTP/HÜS
Mikroanjiyopatik hemolitik anemiler
Bazofilik noktalanma
Demir eksikliği (ince granü’ller) Talasemi (ince
(ribozoma karşılık gelir)
granü’ller) Kronik hastalık anemisi (ince granüller)
Kurşun zehirlenmesi (kaba granüller)
Hovvell-Jolly cismi
Splenektomi
(nükleer artıklar)
HbSS’de gelişen otosplenektomi
Gözyaşı damlası (Tear
Miyelofibroz Talasemi
drop)
Stomatosit
Alkolizm
Bite celi (ısırılmış
Glukoz 6P dehidrogenaz defisiti
eritrosit)
Dimorfik eritrositler
Mikrositik/makrositik anemi
(mikro ve makrositler bir
Miyelodisplastik anemi
arada)
Makroovalosit (yumurta
Pernisiyöz anemi Folat eksikliği
şeklinde)
Pappenheimer cismi
Sideroblastik anemi Demir fazlalığı
(demir birikimi)
durumları
Heinz cismi (denature
Glukoz 6P dehidrogenaz eksikliği
hemoglobin)
Redikülosit (residual
Hemolitik anemiler
RNA)
Demir/B 12/folat eksikliğinde tedavi sonrası
Miyelofitizik anemi
Shift hücreleri
Ağır hemolitik anemiler
Orak hücreler
HbSS hastalığı HbS/talasemi
Eliptosit/ovalosit
Herediter hastalık Demir eksikliği
Ring sideroblast
Sideroblastik anemi Miyelodisplazi
Akantosit
Fulminan karaciğer yetersizliği
Abetalipoproteinemi
Rulo oluşumu
Artmış gamaglobülin veya fibrinojen
Aglütinasyon
Artmış IgM
Burr hücreleri
Üremi
Mikroanjiyopatik hemolitik anemiler
Triangular hücreler
Mikroanjiyopatik hemolitik anemiler
Target hücreleri
Mikroanjiyopatik hemolitik anemiler
Hemolitik anemiler
Üç temel karakteristikleri vardır
a- Eritrosit (normalde 120 gün olan) ömründe kısalma
b- Hemoglobin yıkım ürünlerinde birikme (bilirübin gibi)
c- Kemik iliğinde eritropoezde belirgin artış ve bunun sonucu retikülositoz
Hemolitik anemilerde, hemoliz intravasküler ya da ekstravasküler oluşabilir.
299
• İntravasküler hemoliz: Nadirdir, eritrositler mekanik yolla hasarlanmış ise (mikroanjiyopatik
hemolitik anemi gibi) veya komplemana bağlı lizis gerçekleşmişse (hatalı kan transfüzyonu sonucu
antikorlarla kaplı eritrositlerin yıkılımı gibi) izlenir. Nadiren ekzojen toksinlerle gelişebilir (Falciparum
mala-ria).
Klinikde,
intravasküler
hemoliz
bulguları:
Anemi,
hemoglobinemi,
hemoglobünüri,
methemalbümine-mi, hemosiderinüri, sarılık (konjüge hiperbilirübinemi) ve karakteristik bulgu azalmış
serum haptoglobini (serbest hemoglobine bağlanan bir protein) dir.
• Ekstravasküler hemoliz: Sık rastlanır, mononük-leer fagositik sistemin dalak, karaciğer ve kemik
iliğinde oluşturduğu fagositoz sonucu izlenir.
Hemolizin nedeni eritrositlerin intrensek anormallikleri (Hb, oraklaşma ve enzimler gibi), membran
bozuklukları, ekstrensek nedenlerle oluşan eritrosit antikorları, travma ve dolaşımda bulunan
enfeksiyöz ajanlardır.
Dalak sıklıkla etkilenmiştir, hafif anormallik ve hasar taşıyan veya sıcak antikorlarla kaplı eritrositler
dalak tarafından dolaşımdan uzaklaştırılır.
Ağır hasarlı ya da soğuk antikorlar veya kompleman (C3) ile kaplı eritrositler kan dolaşımında ya da
karaciğerde yıkılırlar.
Herediter hemolitik anemiler:
Membran defekti olanlar: Herediter sferositoz, herediter eliptositoz, herediter stomatositoz gibi.
Metabolik defekti olanlar: Pürivat kinaz, Triose fosfat isomeraz, pirimidin-5-nükleotidaz, G6PD, glutatyon sentetaz gibi.
Hemoglobin defekti olanlar: Detektif sentez (talase-miler), anormal varyantlar (HbS. HbC gibi)
Herediter sferositoz: Sıklıkla otozomal dominant (%75) geçişli, eritrosit membranında intrensek
defekt ve bunun etkisi ile eritrositlerde sferik görünüm alma ve eritrosit membranının
esneyebilirliğinde kayıp, sonuçda dalaktan geçerken eritrositlerin yıkımı ve klinikte sarılık, anemi,
splenomegali gelişimi ile karakterize bir hastalıktır.
Eritrosit membran iskeletini oluşturanlar: Spectin, an-kyrin, actin, protein 4.1, protein 3’tür. En sık
izlenen anormallik “spektin”dedir. Otozomal dominant HS olgularında en sık izlenen mutasyon ise
“ankyrin” genindedir.
Eritrositler küçük ve santral solukluklarını kaybetmiş ve yuvarlak olarak izlenir, (sferosit)
Dalakta anlamlı büyüme (500-1000 gr) ve kırmızı pul-pada belirgin konjesyon ve eritrofagositoz
saptanır. Kemik iliğinde kompansatuar eritroid hiperplazi görülür.
300
Araya giren enfeksiyonların tetiği çekmesi sonucu herediter sferositoz olgularında iki tip kriz oluşur,
a- Masif hemoliz ile beraber hemolitik kriz,
b- Eritropoezin geçici baskılanması sonucu aplastik kriz (sıklıkla parvovirüs nedenlidir).
%50 herediter sferositoz hastasında, özellikle erişkinde kronik unkonjuge hiperbilirübinemiye bağlı
olarak safra taşı (pigment taşı tipinde) gelişimi izlenir.
Doğumda
olguların
büyük
çoğunluğu
asemptomatik-dir.
Bu
olgularda
zamanla
iskelet
anormalliklerinin gelişimi (tovver-shaped skull, polidaktilizm gibi) görülebi-lir.
Tanı, aile hikayesi (sıklıkla otozomal dominant bir hastalık olması nedeniyle anne veya babadan
birinde hastalık vardır), hematolojik bulgular ve laboratuar testleri ile konur.
Periferik yayma incelemesinde sferik eritrositlerin görülmesi ve eritrositlerin osmotik frajilitelerinde
artış tanıda değerlidir.
Glukoz 6-P dehidrogenaz yetersizliği (G6PD):
G6PD, eritrositlerin oksidatif hasardan korunması için gerekli olan glutatyon redüksiyon
prosedüründe, hek-soz monofosfat şantında yer alan bir enzimdir. Ne zaman G6PD enziminde bir
eksiklik oluşursa, eritrositlerde oksidatif stres oluşturan durumlarda (enfeksiyonlar, belirli ilaçlar gibi)
hemoglobin oksidize ve denatü-re olur.
Hemoglobinin eritrosit içinde denatürasyonu ile oluşan presipitatlar “Heinz cisimleri” (bite cells)
olarak adlandırılır, bunlar hücre membranına tutunmuştur (membrandaki ağır defekt sonucu
intravasküler hemoliz izlenir) ve hücrenin esnekliğini azaltırlar. Bu nedenle Heinz cisimlerini taşıyan
eritrositler dalak makro-fajları tarafından yıkılmaya duyarlıdır.
301
En sık enzim eksikliği nedeni ile gelişen hemolitik anemi tablosudur.
Karakteristik tablo akut ‘’self-ljmited” anemi epizotlarıdır. Piruvat kinaz ekşjpğinde ise kronik form,
non-epizodik bir hemolitik acemidir; otozomal resesif genetik geçiş gösterir.
Mutant G6PD geninin geçişi X-kromozumuna bağlıdır. 350 varyantı vardır, sadece iki varyantta
anlamlı hemoliz bulunur:
a- A-tipi USA da zenci ırkta %10 sıklıkla izlenir. Sadece yaşlı eritrositlerin oksidan ilaçlarla (özellikle
anti-malarialler ile) yıkımı tipiktir. Genç eritrositler bu etkiye dirençlidir, bu nedenle sınırlı hemoliz
izlenir, klinik bulgular hafiftir.
b- Akdeniz tipinde ise G6PD seviyesi çok düşüktür ve bütün eritrositleri içeren (genç-yaşlı) ağır
hemoliz gelişebilir.
Olası hemoliz etkenleri, primakin, salisilatlar, sulfo-namidler, nitrofuranlar, fenasetin, naftalin, bazı
vitamin K deriveleri ve bazı beyaz bakla tipleri (favizm).
Bunlara karşın, ateş, akut viral ve bakteriyel enfeksiyonlar ve diyabetik asidoz koması bu hastalar için
günümüzde ilaçlardan çok daha sık hemoliz nedenidir.
Akut tablodan intravasküler hemoliz sorumludur ve hemoglobinemi, hemoglobünüri ve azalmış Htc
saptanır.
302
Kriz sonrası uygulanacak pek çok tanı testi sadece dayanıklı eritrositlerin krizden sağ çıkması nedeni
ile yanlış sonuç verir. En iyi tanı, enzim düzeylerinin ölçümüy-ledir, ancak unutulmamalıdır ki krizden
10-15 gün sonra eritrositlerde enzim düzeyi tayini ile kesin tanı konabilir. Kriz esnasında ya da hemen
kriz sonrası enzim düzeyleri ölçülür ise sadece dayanıklı eritrositler incelenebileceği için test
yalnışlıkla normal çıkabilir.
Orak hücreli anemi: Herediter bir hemoglobinopati-dir.
Globin genindeki nokta mutasyonunun sonucu, p glo-bilin zincirinde 6. pozisyonda bulunması
gereken glu-tamik asid yerine valin geçmesi ile karakterizedir. HbA (2a, 2f3) bu değişimle HbS’e
transforme olur.
Kanda oksijen konsantrasyonu azaldığında, HbS molekülü agrege ve polimerize olur, bu da
eritrositlerinorak biçimini almasıyla sonuçlanır, (normal erişkinde %96 HbA; %3 HbA2 (2a, 28), %1
HbF bulunur).
Eritrositlerin orak hücreye dönüşünde rol alan faktörler:
a- HbS’in miktarı ve diğer Hb zincirleri ile olan ilişkisi: HbA, HbS’e uygun ortamda kolayca
dönüşebilmektedir. Bu nedenle kan HbA konsantrasyonu yüksek ise oraklaşma olasılığı artar, aksine
özellikle HbF’de (2a, 2y), HbS’e dönüşüm izlenmez, çünkü p globulin zinciri içermez. Bu nedenle
yenido-ğanlarda ilk 6 ay HbF düzeylerinde yükseklik sonucu klinik bulgu sıklıkla saptanmaz.
b- HbS’in polimerizasyonu aynı zamanda hücrelerdeki Hb konsantrasyonu (MCHC) ile ilişkilidir.
Hücrede HbS konsantrasyonunun artması oraklaşmayı artırır. Özellikle dehidratasyon MCHC’unu
artıracağı için oraklaşmayı artırır ve klinik bulguların oluşumuna neden olur.
c- pH da düşme, oksijenin Hb’e bağlanmasını azaltır, bu oraklaşmayı arttıran bir özelliktir.
Orak hücreli anemi hastaları, malaria enfeksiyonuna dirençlidir.
Klinikte orak hücreli anemi hastaları homozigot ve hererozigot olarak iki farklı formda izlenirler:
• Homozigot (HbSS) olgularda, irreversibl orak hücreler periferik kanda saptanabilir.
Klinik tablo, anemi ve vazookluziv tablo sonucu dokularda iskemi ve infarktüslerin oluşumudur. Klinik
bulgular erken çocukluk çağında başlar (genellikle ilk 6 ay sorunsuzdur).
Büyüme ve gelişme bozulmuştur ve enfeksiyona duyarlılık gelişir. Hastalarda kısa gövde ve uzun
eks-tremiteler, kule şeklinde kafa tipik olarak bulunur.
Hepatosplenomegali çocuklarda sıktır, fakat dalak erişkinde tekrarlayan infarktüsler nedeni ile gelişen
fib-rozis ile çok küçülmüş olarak izlenir (otosplenektomi). Kardiyomegali ve kolestaz sıktır.
Aplastik kriz, özellikle akut viral enfeksiyonlar (en sık parvo virüs) süresince oluşur ve kemik iliğinde
303
erit-ropoezin yavaşlaması veya durması ile karakterizedir. Folat eksikliği, aplastik krizin ikinci bir
nedeni olabilir.
Kemik infarktlarının neden olduğu ağrı krizleri (sıklık-la uzun kemiklerde -tibia- gibi) ve çocuklarda el
ve ayaklarda ağrı ile karakterize el-ayak sendromunun gelişimiyle tipiktir. Femur başının avasküler
nekrozu orak hücreli anemi hastalarında sık izlenir.
Hasta çocuklarda ağır abdominal ağrı ve kusma, abdominal hastalık görüntüsü verebilir.
Hemipleji ve kafa çiftlerinin felçleri ve diğer nörolojik bulgular izlenebilir.
Özellikle erken çocuklukta pnömokok enfeksiyonları sıktır ve yüksek mortalite oranı ile beraberdir.
Akut göğüs sendromu, ani başlayan ateş, göğüs ağrısı, lökositozis ve radyografide pulmoner
parenkimal infiltrasyon ile karakterizedir. 5 yaş üstü hastalarda en sık ölüm nedenidir.
Homozigot orak hücreli anemi hastalarında ölüm sıklıkla enfeksiyonları takiben ya da mikrovasküler
ok-lüzyon ve hızlı hipoksemi gelişimiyledir.
• Heterozigot (Hb AS) hastalar klinikte asempto-matiktirler.
Bunlarda ağır egzersiz sonucu ani ölümler ve rab-domyoliz gelişebilir.
Renal papiller nekroz, egzersiz sonrası orak hücreli anemi olgularında tipik olarak gelişir.
Aralıklı olarak tekrarlayan kronik hemolitik anemi sonucu hiperbilirübinemi ve safra taşları sıktır.
Özellikle salmonella osteomiyeliti ve kapsüllü organizmalara (strep. pnömonia ve H.influenza gibi)
duyarlılık (splenik fibrozis ve bozulmuş alternatif komple-man yolu nedeniyle) saptanır.
Tanı, klinik bulgular (ağır anemi, vazooklüzif kompli-kasyonlar ve kronik hiperbilüribinemi), periferik
kan yaymalarında orak hücrelerin görülmesi ve Hb elek-troforezi ile konur.
Fetal DNA analizi ile prenatal olarak homozigot ya da heterozigot bireyler saptanabilir.
Tedavide hidroksiüre kullanılır, çünkü bu ilaç kan HbF konsantrasyonunu dramatik olarak arttırır, bu
da oraklaşmayı azaltacağı için klinik bulgularda düzelme sağlar.
Talasemiler: HbA (2a, 2|3) yi oluşturan a veya p globin zincirlerinde sentezin azalması ya da
tamamen kaybı ile karakterize herediter bir hastalık grubudur.
P-talesemide defekt, p-zincirindedir (11. kromozom). P0- homozigotlarda sentez tamamen yoktur, |3+
ho-mozigotlarda p globin zincirlerinin sentezinde azalma vardır.
a-talasemide defekt, a-zincirindedir (16. kromozom). a globin zincirinde sentez azalması normalde
bulunan 4 a globin geninden birinde izlenen delesyona bağlıdır.
304
Patofizyolojik tablo globin zincirlerinden birinde sentezin azalması ve bunun sonucu azalmış eritrosit
Hb’ine (mikrositik, hipokromi, anizositoz) ve diğer zincirlerde aşırı yapıma bağlıdır.
Kemik iliğinde yoğun üretim çabasına karşın eritrosit prekürsörlerinde (normoblastların %80’inde) bu
hasar sonucu apopitotik ölüm izlenir, bu inefektif (etkisiz) eritropoez olarak adlandırılır. Bu
prekürsörlerinden kaynaklanan inklüzyon içeren eritrositler periferik kana geçebilirler ise sıklıkla
dalakta yıkılır.
Sonuç eritrosit yaşam süresinde kısalma ve anemidir, ağır olgularda kemik iliğinde kompansatuar
genişleme, buna bağlı kortikal kemikte incelme ve diğer iskelet anormalliklerinin gelişimi izlenir.
İnefektif eritropoez sonucu diyetteki demirin aşırı emilimi ve ağır anemi nedeni ile hastalara uzun süre
kan transfüzyonu uygulanması, hastalarda ağır demir birikimine neden olur (yersinia enfeksiyonlarına
duyarlılık), bu tablo hemosideroz ya da sekonder hemak-romatoz olarak bilinir.
P-taleseminin klinik sınıflaması:
a- Talasemi majör (Cooley anemi): Sıklıkla Akdeniz çevresi, Afrika ve güneydoğu Asya’da izlenir.
Hastalar homozigot durumdadır.
Ağır transfüzyona gerek duyan hemolitik anemi bulunur. Hb 3-6 gr civarındadır. Periferik kan
smearle-rinde anizositoz, mikrositik hipokromik eritrositler, ba-zofilik noktalanma, target hücreler ve
305
eritrosit fragmanları izlenir.
Klinik tablo ağırdır ve hastalar kan transfüzyonları ile desteklenmezlerse, ölüm nispeten erken
yaşlarda izlenir.
Kan transfüzyonları anemiyi ve kemik deformitelerini düzeltir, fakat multipl transfüzyonlar sonucunda
aşırı demir birikimi ve hemokromatoz takibinde kalp yetersizliği gelişir. (Sıklıkla karaciğer, pankreas
ve kalp etkilenir.)
Kemik iliği transfüzyonu adayıdırlar, tek küratif tedavi budur.
b- Talasemi minör: Hasta heterozigottur ve bir sağlam gen taşırlar, klinik olarak asemptomatiktirler.
Talasemi majör’e göre çok daha sık olarak izlenir.
306
Periferik kan yaymalarında benzer anormallikler (hipok-rom mikrositer, bazofilik noktalanma ve target
hücre görünümü) bulunur.
Karakteristik bulgu Hb elektroforezinde artmış HbA2’dir ve total hemoglobinin %4-8’ini oluşturur.
Demir eksikliği anemisinden ayrılmalıdırlar, özellikle uzun süreli demir tedavisine dirençli hipokrom
mikrositer anemi olgularında düşünülmelidir.
a-taleseminin klinik sınıflaması: a globin genlerindeki delesyon sayısına göre yapılır.
a- Sessiz taşıyıcılar: Bir a globin geninde delesyon vardır, tamamen asemptomatiktirler.
b- a-talasemi triadı: İki a globin geninde delesyon vardır (aynı ya da farklı kromozomlar üzerinde).
Klinik tablo p talasemi minör’de izlenilenin aynıdır. Anemi ve anormal fiziksel bulgular çok az ya da
yoktur.
c- Hemoglobin H (HbH) hastalığı: dört a globin geninden üçünde delesyon vardır, a globin geninde sentez ileri derecede baskılanmıştır. Aşırı, uns-tabil p globin tetramerleri (HbH) oluşmuştur. Klinik
olarak (3-Talasemi intermedia’ya benzerdir. Ağır anemi izlenir.
d- Hidrops fetalis: Her dört a globin geninde de delesyon vardır. Fetusta aşırı gamma globin zincir
yapılımı ve gamma globin tetramerleri (Hb Barts) izlenir, bu molekül aşırı 02 afinitesi nedeni ile
dokulara gerekli oksijeni bırakamaz, bu form yaşamla bağdaşmaz.
Paroksismal noktürnal hemoglobinüri: Glikozu fos-fatidil inositol genindeki mutasyon sonucu,
hücrelerin komplemana artmış duyarlılığı nedeniyle kronik intra-vaskü’ler hemoliz gelişimi ile
karakterize nadir bir he-molitik anemidir.
Hemoliz genetik temelli olmayan (somatik mutasyon sonucu gelişen kemik iliği kök hücre anormalliği;
edinsel kök hücre hastalığıdır) bir membran proteini defektinden (CD55, CD59 ve C8 bağlıyan
protein) kaynaklanır.
Sonuçta kompleman sisteminin gereksiz aktivasyo-nunu inhibe etmek için kullanılan DAF’ta (C3 ve
C5 konvertazları bloke eden) fonksiyon bozukluğu gelişir. Kan hücrelerinde komplemana karşı
duyarlılık gelişmiştir.
Aynı membran proteini eritrositler, thrombositler ve granülositlerde de bulunduğundan bunların
fonksiyonları da bozuktur. Sonuçta hastalarda hemolize ek olarak hemolitik anemi, enfeksiyon
gelişimine meyil ve venöz tromboz gelişimine (özellikle portal, serebral ve hepatik venlerde)
predispozisyon vardır.
Olgular 20-25 yaşında, sadece %25’inde izlenen intra-vasküler hemoliz paroksismal ve noktürnaldir.
Sabah idrarında hemoglobin bulunuşu ve daha koyu renkte görünümü tipikdir.
Sıklıkla hastalarda demik eksikliği anemisi tabloya eklenir.
307
Paroksismal noktürnal hemoglobinüri, multipotent kök hücreden köken alan klonal bir hastalıktır. Bu
nedenle diğer kök hücre hastalıklarına transformasyon görülebilir, özellikle aplastik anemi ve akut
lösemi gelişebilir.
Paroksismal noktürnal hemoglobinüri olgularında tanı koydurucu test, asit hemoliz testidir (Ham’s
test). Flow sitometrik analiz ile CD55 ve CD59’da defekt bulunması çok hassas ve değerli bir testtir.
Tedavide steroid kullanılır.
İmmünohemolitik anemiler: Bu hastalıklarda hemoli-zin nedeni anti-eritrosit antikorlarının ortaya
çıkmasıdır. Majör tanı kriteri, “Coombs antiglobulin testidir”, bu test eritrositlerin yüzeyindeki
antikorları saptar.
Sıcak antikor tipi:
• Antikorlar IgG tipinde, 37°C’de aktifleşirler ve komplemanı fikse etmezler.
• Antikorla örtülü eritrositler dalakta yıkılır ve splenomegali hemen daima tabloya eşlik eder.
• Eritrosite tutunan antikorun varlığını gösterdiği için Coombs testi pozitiftir.
• Olgular iki alt grupta incelenir;
- Primer veya idiyopatik
- Sekonder (lenfoma, lösemiler, diğer neoplaziler, otoimmün hastalıklar özellikle SLE, ilaçlar)
Soğuk antikor tipi:
• Antikorlar IgM tipinde, sıklıkla 0-4°C’da aktifleşir, antikorlar 30°C’ın üzerinde disosiye olurlar.
• Soğuk ortamlarda eritrosite bağlanan IgM antikorlarına kompleman fikse olur, intravasküler hemoliz gelişir,
vücudun soğuk kısımlarında eritrositlerin yıkılmasına ve siyanoza neden olur.
• Eritrosite tutunan antikorun varlığını gösterdiği için Coombs testi negatiftir.
• Klasik klinik bulgu, Raynaud fenomenidir.
• Olgular iki alt grupta incelenir;
- Akut (mikoplazma enfeksiyonu, enfeksiyöz mono nükleoz)
- Kronik (idiyopatik, lenfoma ile birlikte)
Soğuk hemolizinler (paroksismal noktürnal hemoglobinüri):
• IgG antikorları eritrositlere düşük ısıda bağlanırlar, komplemanı fikse ederler ve ne zaman ısı düşerse
hemolize neden olurlar.
• Sifilis (Donath-Landsteiner antikorları), mikoplazma, kızamık, kabakulak, nezle bu tablonun gelişimi için
örnek hastalıklardır.
Eritrositlerin travması sonucu gelişen hemolitik anemiler: Eritrositlerin mekanik hasarı sonucu,
intravasküler hemoliz ile parçalanmasını tanımlar. Olası nedenleri:
Makroanjiopatik hemoliz (protez kalp kapakları, büyük arter defektleri),
Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (malign hipertansiyon, DİK, SLE, TTP, HÜS ve yaygın kanser
olguları) tablolarıdır. Nadiren ağır egzersiz ve hipersplenizmde de görülebilir.
Periferik kan yaymaları incelendiğinde dört eritrosit değişikliğinin varlığı bu tablo için yol göstericidir,
a- Parçalanmış eritrositlere ait fragmanlar (şistositler)
b- “Burr (burgulu tarzda eritrositler) hücreleri”
c- “Helmet (miğfer şeklinde eritrositler) hücreleri”
308
d- “Trianguler (üçgen şeklinde eritrositler) hücreler”.
Hipersplenizm: Splenomegali ile karakterizedir. Dalakta büyüme sonucu, filtrasyon ve fagositoz
fonksiyonları artmıştır ve hastalarda sıklıkla anemiye ek olarak lökopeni ve trombositopeni de
bulunur.
Ana klinik bulgu splenomegalidir ve dalak boyutu ile aneminin derecesi arasında denge vardır.
Altda splenomegaliyi yaratan nedenin ortadan kaldırılması esas tedavidir, splenektomi nadiren
gerekir.
Eritropoezde azalmaya bağlı anemiler: Eritrosit yapımı bozuktur.
Megaloblastik anemiler: Sıklıkla vitamin B12 ve folat eksikliği nedeniyle gerçekleşir.
Nükleer matürasyon defekti sonucu kemik iliğinde anormal boyutda büyük eritroid prekürsörler
(mega-loblastlar), inefektif eritropoez ve kompansatuar megaloblastik hiperplazi ile beraberdir.
Periferik yaymalarda, anizositoz ve anormal büyük ve oval eritrositlerin (makroovalosit); ayrıca
anormal gra-nülopoez ve bunun bulguları kemik iliğinde dev me-tamyelositler, büyük multilobe nüveli
megakaryositler ve periferik kanda hipersegmente nötrofillerin bulunuşu (5’ten fazla segment varlığı)
anormal eritropoezin bulgusudur. Hastalarda izlenebilen nihai sonuç pansi-topenidir.
Vitamin B-|2 eksikliği şunların sonucu oluşabilir: Yetersiz alım (nadir; vücutda depoları var), aklorhidri
(yaşlılarda), gastrektomi, pernisiyöz anemi, geniş ileum re-zeksiyonu, malabsorbsiyon sendromları,
gebelikte olduğu gibi gereksinimin arttığı durumlar (hipertiroidi, yaygın kanser hastaları), kör barsak
segmentlerinde aşırı bakteri üremesi, yaygın barsak hastalığı (lenfoma, skleroderma) B12 için
yarışan parazitler (diflobatum la-tum).
USA’da megaloblastik aneminin en sık nedeni pernisiyöz anemidir.
Pernisiyöz anemi: Gastrik mukozada atrofi, mide korpusunda yerleşen pariyetal hücrelerde belirgin
kayıp ve intrensek faktör yapılamaması ile karakterize bir kronik atrofik gastrit tablosudur.
Temel neden, gastrik pariyetal hücrelere karşı gelişen otoimmün bir reaksiyondur. Mide korpusunda
kronik atrofik gastrit (tip A gastrit olarak bilinir; aklorhidri ve intestinal metaplazi sıklıkla tabloya
eklenir), bu zeminde uzun sürede adenokarsinom ve antrumda G (nöro-endokrin) hücre hiperplazisi,
uzun sürede karsinoid tümör gelişimini izlenebilir.
Megaloblastik anemi sıklıkla 5-6. on yılda, sinsi başlangıç gösterir. Yavaş gelişen anemi ve ağız
kuruluğu, atrofik glossit, dilde parlak, sırlanmış, kırmızı görünüm, stomatit, sarı deri ile karakterizedir.
MSS, %75 megaloblastik anemi olgusunda etkilenir. Tipik bulgu olarak dorsal ve lateral traktlarda
demyeli-nizasyon gelişir, bu tablo subakut kombine spinal kord dejenerasyonu olarak bilinir.
MSS’deki etkiler klinikte zorlukla tanınabilir.
309
Folat eksikliği sonucu gelişen megaloblastik anemilerde nöral etkilerin izlenmediği unutulmamalıdır.
Subakut kombine spinal kord dejenerasyonunda saptanan klinik bulgular, ataksik yürüyüş,
hiperrefleksi, vibrasyon ve pozisyon hissinde bozulmadır.
Megaloblastik anemide tanı;
a- Periferik kanda megaloblastik anemi
b- Periferik kanda lökopeni ve hipersegmente granülositler
c- Periferik kanda hafif-orta derecede trombositopeni;
d- Posterolateral spinal trakt tutulumu ile karakterize nörolojik bulgular
e- Histamin uyarısı sonrası midede aklorhidrinin varlığı
f- Oral doz kobalaminin emilim bozukluğu (oral verilen radyoaktif madde ile işaretli siyanokobalaminin
idrardan atılımının değerlendirilmesi - Schilling testi)
g- Serum vitamin B12 düzeyinin düşüklüğü
h- idrarda aşırı metilmalonik asit atılımı
i- Parenteral vitamin B12 verilmesini takiben 1-3 gün içinde yoğun retikülosit cevabının görülmesi ile
konur.
Folat yetersizliği anemisi: Klasik klinik tablo, megaloblastik anemi ile uyumludur. B12 vitamin
eksikliğinde oluşan klinik ve hematolojik tablo ile aynıdır. Bununla beraber nörolojik değişiklikler ve
gastrik atrofi bulunmaması en önemli ayırıcı özelliklerdir.
Folat eksikliğinin olası nedenleri:
• Yetersiz alım (sıklıkla kronik alkolizm ve yaşlılık gibi sekonder nedenlere bağlı olarak gelişir, insan
vücudunda folat depoları az olduğundan en sık izlenen nedendir),
• Malabsorpsiyon sendromları (tropikal ve nontropi-kal sprue),
• ihtiyacın arttığı durumlar (gebelik, infant, yaygın kanser hastaları),
• Özellikle kanser kemoterapisinde kullanılan folat antogonistleri (metotreksat gibi),
• Kaybın arttığı durumlar (hemodiyaliz hastaları),
• Emilimi bozan ilaçlar (antikonvülsanlar.oral kontra-septifler, fenitoin) ve
• Giardia lambdia.
Tanı, serum ve eritrositlerde folat düzeyinin tayini ile konur.
Demir eksikliği anemisi: En sık anemi nedenidir.
Normal bir diyetde “heme” içeren hayvansal ürünlerden (emilim oranı %10-20) günde 10-20 mg demir
alınır, sebzelerden inorganik demir alınır ki bunun emilimi %1-2 civarıdır.
Demirin, primer emilim yeri duodenumdur.
310
Diyetteki heme demiri mukozalara direk girerken, non-heme demir transportu luminal müsin ve
sitozolik mobilferrin yolu ile gerçekleşir. Emilen demir hızla plazma transferinine aktarılır. Demirin geri
kalanı mu-kozal hücrelerde ferritine bağlanır ve plazma transferinine çok yavaşça transfer edilir.
Fonksiyonel vücut demirinin %80’i Hb’de bulunur. Artakalanı myoglobin ve demir içeren enzimlerde
(kata-laz ve sitokromlar gibi) bulunur.
İnsanda demir depoları hemosiderin ve ferritindir. Bunlar vücut demirinin %15-20’sini oluştururlar ve
bütün dokularda bulunurlarsa da, en çok karaciğer, dalak ve kemik iliğinde saptanırlar. Serum ferritin
dü-ze-yi, vücut demir depolarının iyi bir göstergesidir.
insanda negatif demir balansı, anemi ile sonlanın Burada en olası nedenler, diyette alımın az olması,
malabsorpsiyon (sprue, çölyak hastalığı ve gastrektomi sonrası), ihtiyaç fazlalığı (gebelik ve
infantlarda) ve kronik kan kaybıdır (en önemli nedendir ve özellikle sindirim sisteminden kaynaklanır).
Klinikde, periferik kan yaymalarında soluk (hipokro-mik) ve küçük (mikrositer) eritrositler bulunur.
Retikü-loendoteliyal sistemde boyanabilir Fe bulunmaması tipiktir.
Yenidoğan çocuklarda, demir deposu yaklaşık 6 ay idare edecek düzeydedir.
Kronik kan kaybı nedenli anemiler (özellikle sağ kolon tümörleri) klinikde hipokrom mikrositer
karakterde, demir eksikliği anemisi olarak görülür. Tipik olarak yaşlı erkeklerde izlenen demir eksikliği
anemilerinde düşünülmelidir.
Çok ağır olgularda demir içeren enzimlerde bozulma sonucu alopesi, “koilonychi” (tırnaklarda aşırı
incelme ve konkavlık), dil ve gastrik mukozada atrofi, saptanır. Bu tabloya, özefageal veb eşlik
ederse “Plummer-Vinson triadı” (klasik triad: hipokrom mikrositer anemi, atrofik glossit, özefageal
veb) adı verilir.
Tanı, düşük serum demir ve ferritini, artmış total plazma demir bağlama kapasitesi ve azalmış plazma
transferin satürasyonu ile konur.
Tedavi amacı ile demir replasmanı yapılan olgularda (özellikle İM uygulama sonrası) 1-3 günde
retikülosit sayısında artma saptanır, klinik tabloda düzelme 3-6 ay gibi uzun bir süre alır.
Kronik hastalık anemisi: Temelde anormal demir metabolizması söz konusudur.
Serum demiri ve total plazma demir bağlama kapa-si-tesi düşmüştür, fakat depolanan demir miktarı
çok fazladır. Olasılıkla demirin yeniden kullanımı veya transferinde bozulma söz konusudur.
Tedavi, tabloya neden olan altta yatan hastalığın tedavisine bağlıdır.
Aplastik anemi: Multipotent myeloid kök hücrenin bozukluğu ya da supresyonu ile karakterize bir
kök hücre hastalığıdır. Sonuçta hastalarda nötropeni + anemi + trombositopeni ile pansitopeni gelişir.
311
En az %50 olguda aplastik anemi idiyopatikdir. Mye-lotoksik ilaçlar ve kimyasal maddeler en sık ikinci
nedendir.
Hasar doz ile ilişkili olabilir ya da olmayabilir, tablo sıklıkla reversibldır.
En iyi bilinen myelotoksinler, benzen, alkilleyici ajanlar ve antimetabolitlerdir (vinkristin, busulfan-gibi).
idiyosinkratik reaksiyona neden olanlar, kloramfeni-kol, klorpromazin ve streptomisindir.
Bunlar dışında nedenler, radyasyon, enfeksiyonlar (özellikle HAV, HBV ve HCV hepatitleri) ve bazı
genetik hastalıklardır (Fankoni anemisi).
Erişkinde, aplastik anemiye en sık neden olan virüs HCV, çocukta parvovirüstür.
Bir kök hücre patolojisi içerdiğinden, nadir de olsa, olgularda lösemiye transformasyon izlenebilir.
Kemik iliğinde tam hiposelüler görünüm izlenir, bütün ilik yağ dokuya replase olmuştur (%0 hücre;
%100 yağ).
Klinikte ağır anemiye ek olarak granülositopeni (enfeksiyonlara meyil) ve trombositopeni (kanamaya
meyil) tabloya eklenir. Semptomlar pansitopeni temelinde gelişir, splenomegali kural olarak yoktur.
İlaç ya da kimyasal maddeler ile oluşan aplastik anemilerde bu ajanlar kesilirse yavaş yavaş tablo
düzelir.
Tedavi, geri dönüşümsüz olgularda kemik iliği transplantasyonudur.
Saf eritrosit aplazisi: Nadir izlenir. İlaçlar, virüsler ya da kronik hemolitik durumlarda izlenen aplastik
krizde karşılaşılabilir.
Erişkinde en sık neden timomadır ve timomanın rezek-siyonu ile düzelir. Diğer nedenler lenfoma,
KLL,
enfeksiyonlar (parvovirüs, HIV, HCV, HBV), otoimmün hastalıklar (SLE, RA), ilaçlar ve
kimyasallara bağlı (benzen, izoniazid), beslenme eksiklikleri (riboflavin, B12, folat eksikliği).
Çocuklarda saf eritroid aplazinin en sık nedeni Dia-mond-Blackfan sendromudur.
Myelofitizik anemi: Kemik iliği üretim kapasitesini baskılayacak derecede kemik iliğinde yer
kaplayan, tü-möral infiltrasyonun sonucudur. Beraberinde bütün kan elemanlarında bir yetersizlik
bulunur, klinikte pansitopeni ile karakterizedir.
Myelofitizik anemiye en sık neden metastatik karsi-nomlardır.
Diffüz karaciğer hastalığı: Bir kemik iliği yetersizliği tablosu oluşturur.
Varislerden kanama ve folat eksikliği gelişimi de tablonun ağırlaşmasına neden olur.
Kronik renal yetersizlik: Daima anemi ile beraberdir.
312
Mikrositik anemi
• Demir eksikliği (en sık anemi nedeni)
(MCV < 80 f L)
• Kronik hastalık anemisi
• Talesemiler
• Sideroblastik anemi
Makrositik anemi
(MCV> 100 fL)
• B12 eksikliği
• Folat eksikliği (makrositik aneminin en sık nedeni)
• Alkolik karaciğer hastalığı
Normositik anemi (MCV 80-100 fL)
1- Retikülosit sayısı %2’nin
• Akut kan kaybı (7. günden sonra)
altında ise
• Erken demir eksikliği
• Aplastik anemi
• Kronik hastalık anemisi
• Böbrek hastalığı
2- Retikülosit sayısı %3’ün
• Membran defektleri:
üstünde
Konjenital sferositoz/eliptositoz
Intrensek eritrosit defekti
Paroksismal noktumal hemoglobinüri
varsa
• Anormal hemoglobin:Orak hücreli anemi
• Enzim defektleri:G6PD eksikliği (en sık)
Pirüvat kinaz eksikliği
• Otoimmün hemolitik anemiler (sıcak ve soğuk)
3- Retikülosit sayısı %3’ün
• Paroksismal nokturnal hemoglobünüri
üstünde
• Mikroanjiyopatik hemolitik anemi
Ekstrensek eritrosit defekti
varsa
Toksik
granülasyon
(nötrofillerde azurofilik
grandiler)
Pelger-Huet anomalisi
(hiperkromatik kromatin)
Hipersegmente nötrofil
(5’den fazla segment)
Atipik lenfositler
Döhle cisimleri
(dilate endoplazmik
retikulum)
Dev trombositler
Dev lizozomlar
Auer rodlar
Barr cismi
Sezary hücresi
• Bakteriyel infeksiyon
• Sepsis
• Otozomal dominant hastalık
• Psödopelger Huet (myeloproliferatif hastalık, myelodisplazi, lösemi)
• Pemisiyöz anemi
• Folat eksikliği
• Enfeksiyöz mononükleoz
• Mononükleoz sendromları (CMV, toksoplazmosis)
• Viral hepatit
• Fenitoin
• Bakteriyel enfeksiyon
• May-Hegglin anomalisi (ile trombositopeni)
• Trombositopenilerin düzelme dönemi
• Bernard-Soulier hastalığı
• May-Hegglin anomalisi
• Chediak-Higashi sendromu
• Akut myeloid lösemi
• Normal kadın
• Kadında yoksa, Turner, testiküler feminizasyon
• Erkekte varsa, Klenifelter sendromu
• Sezary sendromu (Mycozis fungoides lösemi formu)
2. KANAMA BOZUKLUKLARI
Üç temel neden ile oluşur:
a- Kan damarlarında frajilite artışı, primer hemostaz hastalığıdır.
313
b- Trombosit bozuklukları, primer hemostaz hastalığıdır.
c- Pıhtılaşma faktörlerinde eksiklik (sekonder hemostaz hastalığı), genetik (hemofili A ve B gibi) ya da
vitamin K eksikliği ile gelişebilir.
En sık vitamin K eksikliği nedeni, yağ malabsorpsiyo-nudur.
Primer ve sekonder hemostazın beraber defektli olduğu hastalıklar, hem trombosit fonksiyonu hem
de faktör eksikliğini beraber taşıyan hastalıklar, von Wil-lebrand hastalığı ve DİK’dir.
Kanama zamanı, standardize bir deri yaralanması sonrası kanamanın ne kadar zaman sonra
durduğunun ölçü’südür. Trombositlerin sınırlı vaskû’ler hasara cevabını ölçer. Kullanılan metoda göre
2-9 dakikadır.
Temel olarak trombosit sayı ve fonksiyonundaki defektlerde uzar.
Protrombin zamanı (PT), ekstrensek veya genel kanama yollarının ölçüsüdür. Plazmadan pıhtı
oluşumuna kadar geçen zamanı ölçer. Bu ekzojen faktörlerin eklenmesi ile test edilir (tromboplastin
ve Ca++ iyonları gibi).
PT’de uzama, faktör 5, 7, 10 ve protrombin veya fibri-nojen de defektin sonucudur.
Parsiyel tromboplastin zamanı (PTT): intrensek ve genel kanama yollarının bir ölçüsüdür. Test kaolin
se-falin ve Ca++ un varlığında uygulanır.
Faktör 5, 8, 9, 10, 11 ve 12 ve protrombin ve fibri-nojenin eksikliğinde uzar.
Damar duvarı anomallilerinin neden olduğu kanama hastalıkları: Bu kategorideki hastalıklara
röla-tif olarak sık rastlanır, fakat genellikle ciddi kanamalara neden olmazlar.
Damar duvarındaki hasara bağlı gelişen kanama diya-tezlerinde ön planda peteşi ve purpurik
kanamalar izlenir.
Trombosit sayısı ve pıhtılaşma zamanı normal, kanama zamanı değişkendir.
Sık izlenen klinik tablolar:
a- Enfeksiyonlar: Meningokoksemi ve riketsiyoz tipik örneklerdir, temel mekanizma vaskülittir. Yaygın
hasar sonucu DİK gelişiminde rol alabilirler.
b- ilaç reaksiyonları: Sıklıkla immünkomplekslerin damar duvarında depolanması ile karakterize aşırı
duyarlılık vasküliti tipindedir.
c- Damarlarda yapısal anormallikler: Kollajen oluşumundaki hataya bağlı (C-vitamin eksikliği, EhlerDanlos sendromu), amiloidoz veya perivasküler destek dokuda kayıp (Cushing sendromu) nedenli
olabilir.
Trombositopeni: Trombosit sayısında azalmayı tanımlar.
314
Trombositopeni karakteristik olarak peteşiyel kanamalar ile kendini gösterir. Sıklıkla deri ve mukozal
membranların küçük damarlarında izlenir.
Klinikte anlamlı ağır kanama bulgularının oluşabilmesi için trombosit sayısının mm3’te 10.000-20.000
civarına düşmesi gereklidir. (Normal trombosit değeri 150.000-450.000’dir)
Nedene bağlı olarak trombositopenilerin sınıflandırılması:
a- Trombosit yapımında azalma ile karakterize olanlar
Kemik iliğini etkileyen generalize hastalıklar sonucu megakaryositlerde orantılı azalmanın sonucudur.
Aplastik anemi ve yaygın kanser infiltrasyonla-rı bu tabloya örnekdir.
İnefektif megakaryopoez, megaloblastik anemi hastalarında izlenir.
Selektif trombosit üretiminde azalmaya tiazidler, AİDS, kızamık neden olabilir.
b- Trombosit yaşam süresinde kısalma
Trombositlerin immünolojik nedenle yıkılmaları, ilaçları takiben (kinin, kinidin, metildopa gibi),
enfeksiyonları takiben (özellikle HlV’de) izlenebilir.
Non-immünolojik yıkıma, DİK, TTP örnektir.
c- Sekestrasyon sonucu trombositopeni, hipers-plenizm.
d- Dilüsyonel trombositopeni massif transfüzyon yapılan hastalarda dolaşımdaki kanda trombosit
sayısı rölatif olarak azalır, bunun nedeni 12-24 saatten fazla saklanan depo kanında trombositlerin
parçalanmasıdır.
İdiyopatik
trombositopenik
purpura
(İTP):
ITP
olgularında
trombositlerin
immünolojik
mekanizmayla yıkılması karakteristiktir.
Akut İTP: Hafif klinik bulgu veren ve kendiliğinden düzelen bir hastalıktır.
Sıklıkla çocuklarda bir viral enfeksiyonu takiben izlenir (kızamıkçık, CMV, viral hepatitler, enfeksiyöz
mono-nükleoz gibi).
Enfeksiyonu takiben, iki hafta içinde başlar ve olguların çoğunda 6 ayda tamamen geçer.
Trombositlerdeki yıkım direk virüse karşı oluşan an-tijen-antikor komplekslerinin trombositler üzerine
ad-zorbe olmasının sonucudur.
Trombosit sayısının, 6 aydan uzun süre düşük kaldığı olgularda (hastaların yaklaşık %20’si) kronik
İTP gelişiminden söz edilir. Hasta bu yönde tedavi edilir.
Çocukluk çağının en sık trombositopeni nedenidir.
315
Kronik İTP:
Kronik İTP olgularında trombosit yıkımı, direk trombo-site karşı gelişen otoantikorlar nedeni ile gelişir.
Bu noktada iki trombosit antikoru (sıklıkla IgG) başrol oynar. Bunlar membran glikoprotein
kompleksler llb/llla ve lb/IX’a karşı gelişirler. Hastaların %80’inde plazmada ya da trombosit
yüzeyinde bu antikorlar saptanır (PAlgG).
Otoantikorlar ile örtülü trombositlerin yıkılım yeri dalaktır. Dalak, aynı zamanda bu hastalar için majör
antikor yapım yeridir. Olguların çoğu splenektomiden anlamlı ölçüde fayda görür.
Kronik İTP, klinikte özellikle çocuk doğurma yaşlarında ki kadınlarda izlenir (sıklıkla 40 yaş altı).
Akut ve kronik İTP hastalardaki başlangıç semptomları minör darbeler sonrası deride morarmaların
(peteşi, ekimoz) oluşumu ve burun kanamasıdır.
Az sayıdaki olgularda ani başlayan peteşi, hemoraji veya internal kanamalar (melena, hematû’ri gibi)
nadiren de subaraknoid ve intraserebral kanamalar bulunabilir.
Olgularda dalak normal boyutta, fakat sinüsler konjes-yonedir ve beyaz pulpada folikül merkezleri
hiperpla-ziktir.
Kemik iliğinde megakaryosit sayısında artış bulunur, bu veri tanıyı destekler.
Tanı, diğer olası trombosit defisitlerinin elenmesi ve klinik bulgular (peteşiyel kanama ve
trombositopeni) ile konur.
Trombosit sayısı düşük, bu nedenle kanama zamanı uzundur.
İTP
olgularında
splenomegali
(hiperaktif
büyük
folikül-ler,
sinüslerde
konjesyon,
seyrek
megakaryositler) ve lenfadenomegali son derece nadirdir.
Trombotik trombositopenik purpura (TTP): Oto-immün temelli, erişkin hayatta kadınlarda izlenen
nadir bir hastalıktır.
TTP olgularında saptanan karakteristik bulgular:
a- Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (otoimmün temelli endotel hasarına bağlı)
b- Yaygın hiyalin benzeri mikrotrombüsler (endotel hasarına sekonder)
c- Trombositopeni (yoğun tüketime bağlı)
d- Ateş ve geçici nörolojik defisitler (mikrotombüslerin etkisiyle) e- Renal yetersizliktir.
Bu klinik bulgular, yaygın hiyalin benzeri mikrotrom-büslerin (fibrin ve trombositlerden oluşan dens
agre-gatlardır), arteriyoller ve kapillerlerde bulunuşu ile ka-rakterizedir.
TTP olgularında primer hasar endoteldedir. immünolojik reaksiyon endotele ya da endotelin ürettiği
316
von wil-lebrand faktöre karşıdır. Endotelde defekt sonucu yaygın mikrotrombüsler gelişir. DİK’in
aksine pıhtılaşma sistemi geniş ölçüde aktive olmaz.
Sıklıkla 4. onyılda kadınlarda izlenir ve tedavi kortikos-teroidler iledir.
Fatal tabloların önlenebilmesi için (hızlı ilerleyen nörolojik bozuklukların varlığında) “exchange”
transfüzyon gerekebilir.
Hemolitik üremik sendrom (HUS): TTP’dan farkı nörolojik semptomların yokluğu ve akut böbrek
yetersizliğinin tabloda dominant oluşudur.
HÜS çocukluk çağında, TTP erişkin kadında izlenir.
E.coli tarafından üretilen verotoksinlerin, endotel hasarının gelişimini tetiklemesi ile gerçekleşir. E.coli
0157:H7 en sık nedendir. E. coli’nin vücuda girmesinde en önemli kaynak, tipik olarak az pişmiş
etlerin (özellikle az pişmiş hamburger) yenmesidir.
Kanama eğilimini artıran hastalıkların ayırıcı tanısı
TTP
HÜS
Kanam
a
zamanı
Tromb
osit
sayısı
PT
PTT
Fibrino
jen
Fibrin
yıkım
ürünler
i
Şistosi
t
Etiyolo
ji
Klinik
Trousseau
sendromu
Yüksek ya da
normal
DİK
Yüksek
Yüksek
Düşük
Düşük
Düşük ya da
normal
Yüksek
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Yüksek
Yüksek
Düşük
Normal
Normal
Normal
Yüksek
Düşük ya da
normal
Yüksek
++++
++++
+++
++
Otoimmün
(endotel ya da
vVVF’e karşı
otoantikorlar)
- Orta yaş kadın
- Sarılık, ateş,
trombositopeni,
nörolojik bulgular,
böbrek yetersizliği
E-coli 0157 (az
pişmiş hamburger
eti)
Tüm adeno
karsinomlar
en çok
pankreas
- Yaşlı hasta
- Primer
hastalığa ait
bulgular
En sık gram
negatif sepsis
(pek çok neden
var)
Trombositopeni
+ koagülopati
içeren kanama
bulguları, ölüm
riski yüksek
- Çocuk
- Sarılık, ateş,
trombositopeni,
böbrek yetersizliği
Yüksek
Çok yüksek
Konjenital patolojiler: Trombosit fonksiyonunda defekte neden olan konjenital tablolar,
a- Defektif trombosit adezyonu: Bu grup için tipik örnek otozomal ressesif bir hastalık olan Bernard-Soulier
sendromudur.
Trombositlerde, von VVİllebrand faktöre tutunabilmek için gerekli bir trombosit membran glikoprotein kompleksi
317
olan Gplb/IX’da genetik defekt bulunur. Sonuçta trombositin kollajene adezyonu bozulmuştur.
Kanama zamanı uzun, trombosit sayısı düşmüştür (sıklıkla 50-100 bin arasında), büyük trombositlerin görülmesi
tipikdir. ADP ve kollajene agregasyon normal, ristosetin’e ise azalmıştır. Tedavi olarak gerektiğinde
transfüzyon yapılır.
Diğer nedenler
• Genetik
- Bernard-Soulier sendromu,
- von-VVİllebrand hastalığı
• Edinsel
- Üremi
- Edinsel von-VVİllebrand hastalığı
b- Defektif tronbosit agregasyonu: Tipik örnek Glanzmann trombastenisi’dir. Otozomal resesif bir
hastalıktır. Trombositlerin fibrinojene bağlanması için gerekli iki trombosit membran glikoprote-ininde (Gpllb/
Gpllla) defekt söz konusudur, trombosit agregasyonu bozulmuştur.
Kanama zamanı uzun, trombosit sayısı normal ya da hafifçe azalmıştır. Trombositlerin morfolojileri normaldir.
ADP ve kollajene agregasyon azalmış, ristosetin’e normaldir.
Tedavi olarak, gerektiğinde transfüzyon yapılır.
Diğer nedenler
• Genetik
- Glanzmann trombastenisi
- Afibrinojenemi
• Edinsel
- Fibrin yıkım ürünlerinin inhibisyonu
- Disproteinemiler
- İlaç yan etkisi (tiklopidin, clopidogrel) c- Trombosit sekresyon hastalıkları:
• Genetik
- Okulokutanöz albinizm (Hermansky-Pudlak sendromu)
- Chediak-Higashi sendromu
- Ağır 8 granül eksikliği (storage pool hastalığı)
- Kombine a ve 8 granül eksikliği (gri trombosit sendromu)
• Edinsel
- Kardiyopulmoner by-pass
- Myeloproliferatif hastalıklar
- ilaçlar (aspirin ve diğer NSAİ)
Edinsel trombosit fonksiyon defektleri: Çok sayıda örnek vardır. En önemli ikisi,
• Aspirin, siklooksijenaz inhibisyonunu takiben tromboksan A2 (trombosit agregasyonu için gerekli) sentezini
baskılar. Sıklıkla bu etkisi nedeniyle, kar-diyolojik hastalarda kullanılır. Postoperatif kullanılır ise sızma şeklinde
kanama yapar.
• Üremi, kompleks bir neden sonuç ilişkisi vardır, fakat en önemlisi üreminin trombosit fonksiyonunda defekte yol
açmasıdır.
Pıhtılaşma faktörlerindeki anormallikler ile karakterize hemorajik hastalıklar:
Bu olgularda, izlenen klasik klinik tablo, spontan pete-şi ve purpuralar yerine küçük travmaları takiben büyük
ekimoz veya hematomlar ya da laserasyon veya küçük cerrahi girişimleri takiben uzamış kanamaların gelişimidir.
Spontan kanamalar, sindirim sistemi, üriner trakt ve özellikle vücut ağırlığını taşıyan eklemlerde sıktır
(hemartroz).
Bu tabloya dahil hastalıklar, akkiz ya da konjenital olabilir
• Akkiz tablolar, genellikle birden fazla pıhtılaşmafaktöründe eksiklikle karakterizedir.
Sıklıkla neden vitamin K yetersizliğidir, faktör 2, 7, 9, 10 ve protein C’nin karaciğerdeki yapımı durur.
318
Diğer olası neden, pıhtılaşma faktörlerinin çoğunun yapım yeri olan karaciğerde ağır parankimal hasar oluşturan
hastalıklardır, özellikle sirozda ve tümörlerde izlenir.
DİK’te de multipl pıhtılaşma faktör eksikliği bulunur.
• Genetik temelli tablolar, sıklıkla tek pıhtılaşma faktörü eksikliği söz konusudur.
En sık izlenenler, Hemofili A ve von VVİllebrand hastalığıdır.
Faktör 8 ve vVVF plazmada bir arada bulunan iki farklı proteindir. Faktör 8’in majör yapım yeri karaciğer,
vVVF’ün yapım yeri endotel ve megakaryositlerdir. intrensek koagülasyon şemasında, pıhtının oluşumu için faktör 10’un aktifleşmesi için faktör 8’in varlığı zorunludur.
Plazmadaki Faktör 8’in %99 vVVF’e bağlı olarak bulunur.
VVVF, trombosit yüzeyindeki Gplb ile bağlanır ve kol-lajen ile trombosit arasında köprü kurar, böylece vvVF
trombositlerin subendoteliyal kollajene bağlanmasını sağlar.
VVVF aynı zamanda, Faktör 8 için bir taşıyıcı görevi görür. VVVF yokluğunda faktör 8’in plazmada yarı ömrü çok
kısadır. VVVF tayini, ristosetin agregasyon testi ile yapılır.
Von VVillebrand hastalığı: insanlar arasında tahmini sıklığı %1 düzeyindedir, insanda kanamaya neden olan,
en sık saptanan genetik hastalıktır. 20’den fazla tipi bulunur.
Başlangıç bulguları, mukozal membranlarda spontan kanama, küçük yaralarda aşırı kanama ve menorajidir.
VVVF yokluğunda trombositin zayıf da olsa kollajene direk bağlanabilmesi, gelişen kanamaların aşırı olmamasını
açıklar.
Çok ağır olarak etkilenen az sayıdaki hasta hariç, Faktör 8 eksikliğinde izlenen eklem içi kanamalar gibi ağır
tablolar izlenmez.
Klasik ve en sık varyantı tip 1 ve 3’te, dolaşımda vvVF azalmıştır, fakat vvVF yapımı normaldir. Hata vVVF’ün
endotelden salınımındadır.
Tip 1 otozomal dominant geçişlidir ve bütün vVVF olgularının %70’ini oluşturur. Tip 2 de vVVF’de “quali-tatif” bir
defekt bulunur, bütün olguların %25’ini içerir.
Von VVillebrand hastalığında, faktör 8’in kan düzeyi düşer, çünkü vVVF, faktör 8’in kan içinde taşınmasını ve
stabilizasyonunu gerçekleştirir. VVVF yokluğunda faktör 8 plazmada hızla yıkılır, rölatif bir faktör 8 eksikliği
tablosu oluşur.
Sonuçta, von VVillebrand hastalığında hem trombosit fonksiyonu bozuk (trombositin kollajene tutunması defektif)
ve hem de koagülasyon faktör bozukluğu (rölatif faktör 8 eksikliği) bir arada bulunur.
Von VVillebrand hastalığında laboratuvar verileri:
Kanama zamanında uzama, normal trombosit sayısı ve uzamış PTT olarak bulunur.
Hemofili A (Faktör 8 eksikliği): X kromozomuna bağlı ressesif geçişli bir hastalıktır. Büyük sıklıkla erkekler
etkilenir, insanda ağır kanamaya neden olan en sık saptanan genetik hastalıktır.
Klinikte klasik tablo, ancak ağır yetersizliklerde (Faktör 8 in % 1’in altında olduğu durumlarda) izlenir. Hafif ve
orta derecede yetersizlik asemptomatiktir. Yine de bu hastalarda kanamaya meyil vardır. Posttravmatik
durumlarda normalden uzun kanama izlenir.
Olgularda X kromozomu üzerindeki mutasyonun yeri ve biçimine göre tablo değişir.
Klasik hemofili A hastalarında travma ve operasyonlar sonrasında masif kanama, vücutta normal hayatta
travmaya maruz kalan bölgelerde (eklemlerde -hemartroz- gibi) spontan kanamalar izlenebilir.
Eklemlerde izlenen tekrarlayan kanamalar sonucu kalıcı sakatlık yaratan deformiteler gelişir.
Peteşi ve purpuranın bulunmayışı, kanamaların geniş ekimozlar ya da sıklıkla hematom karakterinde olması
hemofili hastaları için tipiktir.
Hemofili olgularında kanama zamanı normal (trombosit sayı ve fonksiyonu normal), PTT uzundur (faktör 8
eksikliği sonucu).
319
Tanı faktör 8’in kandaki düzeyi ile konur. Antenatal tanı için intrauterin Faktör 8 geni araştırılabilir.
Tedavi faktör 8 konsantreleri ile replasmandır.
Hemofili B [Christmas hastalığı (Faktör 9 eksikliği)]: Klinik olarak hemofili A’dan ayrılamaz. X kromozomuna
bağlı geçiş söz konusudur, hastalık asemptomatik olabilir ya da hemorajiler ile gidebilir.
Yaygın damar içi pıhtılaşma (DİK):
DİK’in majör nedenleri:
a- Obstetrik nedenler: Ablasyo plasenta, ölü fetus retansiyonu, septik abortus, amniyon sıvı embolisi, toksemiler.
b- Enfeksiyöz nedenler: Gram (-) sepsis (en sık DİK nedenli), kayalık dağlar humması, histoplazmozis,
asperjilloz, sıtma.
c- Neoplazmlar: Karsinomlar (pankreas, prostat, akciğer, mide), AMLm3 (akut promyelositik lösemi)
d- Ağır doku hasarı: Travma, yanıklar, ağır cerrahi girişimler.
e- Nadir durumlar: Akut intravasküler hemoliz, yılan ısırığı, dev hemanjiyomlar, ısı şoku, vaskülitler, aort
anevrizması, karaciğer hastalıkları.
Klinik tablonun akut, subakut veya kronik olabildiği, thrombo-hemorajik bir hastalıktır.
Karakteristik tablo, koagülasyon dizisinde aktivasyon ve bütün vücut mikrosirkülasyonunda mikrotrom-büslerin
oluşumudur. Takiben trombosit, fibrin ve koagülasyon faktörlerinde yoğun tüketime bağlı azalma ve ikincil olarak fibrinolitik mekanizmaların aktivasyo-nu
sonucunda trombolitik diyatez gelişir. DİK’te tetiği çeken iki mekanizma vardır,
a- Dolaşıma doku faktörleri ve tromboplastik maddelerin serbestleşmesi,
b- Endotel hücrelerinde yaygın hasar.
DİK’te klasik tablodan, her organ ya da dokuda sap-tanabilen, infarktüsler ve hemorajilere neden olan yaygın
mikrotrombüsler sorumludur.
Böbrek glomerüllerinde yaygın trombüsler izlenir ve sonuçta mikroinfarktlar ve bilateral renal kortikal nekroz ile
sonuçlanır.
Akciğerde alveol kapillerlerinde mikrotrombüsler bulunur. Tablo bazı olgularda, ARDS gelişimi ile seyredebilir.
Beyinde mikroinfarktlar ve taze kanamalar izlenebilir.
Adrenallerde masif hemoraji (meningokoksemi veya VVaterhause-Friderichsen sendromu gelişimi), plasentada
yaygın trombüsler ve sonucunda trofoblastlarda atrofi izlenir.
Klinikde DİK olgularının en sık nedenleri, obstetrik hastalar ya da gebelik komplikasyonları, yaygın karsinom
hastaları ve bugün için en sık neden gram (-) sepsis-lerdir.
DİK tablosunun ortaya çıkışı kabaca iki farklı tipte olduğu kabul edilirse, bunlar:
• DİK tablosunun gelişimi, endotoksik şok ve amniyo-tik sıvı embolisinde, fulminandır. Tablo dakikalariçinde
gelişir ve akut DİK olarak adlandırılır.
Bu hastalar klinik kanama diyatezi ile karakterizedir-ler ve koagülasyon faktör eksikliği temel nedendir. Bu
nedenle tedavisi için taze donmuş plazma rep-lasmanı uygulanır.
• DİK tablosunun gelişimi, karsinomatosis ve ölü fö-tüs retansiyonunda ise yavaş ve sinsidir. Tablo günler,
haftalar içinde gelişir ve kronik DİK olarak adlandırılır.
Bu hastalarda klinik, trombotik komplikasyonlar ile karakterizedir ve bu nedenle antikoagülan tedavi
uygulanmalıdır, ön planda heparin ve antitrombin III kullanılır.
3. LENFOSİT HASTALIKLARI
Absolut nötrofilik lökositoz (7000’in üstünde nöt-rofil)
• Enfeksiyon: Akut apendisit
• Steril inflamasyon; Myokard infarktüsü, vücut kavi-telerinde kan varlığı.
• Fizyolojik: Stres
• Myeloproliferatif hastalık: Polisitemia vera, KML
• Metabolik hastalıklar: Üremi, ketoasidoz
320
• Hematolojik hastalıklar: Akut hemolitik hastalık
• ilaçlar: Kortikosteroidler, lityum, epinefrin
• Endokrin: Feokromasitoma, Cushing sendromu
• Nadir durumlar: Sigara, tümör nekrozu
Absolute nötropeni (1000-1500 arası)
• Hematolojik hastalıklar: Aplastik anemi, B12/folat eksikliği, paroksismal nokturnal hemoglobülinüri
• ilaçlar: Kloramfenikol, alkilleyici ajanlar, fenilbuta-zon, propiltioürasil, methotreksat
• Kimyasallar: Benzene, insektisitler
• Enfeksiyöz hastalıklar: Tifo, HCV + aplastik anemi
• Artmış yıkım: Otoimmün nötropeni (SLE), Felty sendromu (otoimmü’n nötropeni + RA )
Absolut lenfositoz (erişkinde 4000, çocukta 8000’in üstü)
• Enfeksiyonlar
- Viral: Enfeksiyöz mononü’kleoz, CMV, kabakulak, kızamık, rozeola, varisella, hepatit, HIV
- Bakteriyel: Boğmaca, tüberküloz, brusella, myko-plazma
- Parazitik: Toksoplazma
• Otoimmü’n hastalıklar: SLE
• Endokrin: Basedovv-graves
• ilaçlar: Fenitoin
• Maligniteler: ALL, KLL
Absolute lenfopeni (erişkinde 1500, çocukta 3000’in altı)
• ilaçlar: Kortikosteroidler, alkilleyici ajanlar, antilen-fosit serum
321
• Otoimmü’n hastalıklar: SLE
• İmmün yetmersizlik tabloları: Di-George, AİDS, ağır kombine immün yetersizlik
• Direkt kayıp: Protein kaybettiren enteropati + lenfosit blokajı
• Endokrin: Cushing sendromu
Eozinofili ((iL’de 700’un üstünde)
• Tip 1 aşırı duyarlılık ile ilgili hastalıklar
• Parazitik hastalıklar: invaziv helmintler (protozoal infeksiyonlar, enterebius vermikularis, giardia
hariç), askaris, strongyloidiazis, ancylostomiasis, trichi-nosis
• Neoplazi: Hodgkin, KML
• Myeloproliferatif hastalıklar: Polistemia vera, KML
• Endokrin: Addison hastalığı
• Otoimmün hastalıklar: PAN
• Akciğer hastalıkları: Löffler sendromu, allerjik bron-kopulmoner aspergillozis, hipereozinofilik
sendrom
Eozinopeni
• Akut stres
• Kortikosteroid kullanımı
• Cushing sendromu
Bazofili ((iL’de 110’un üstünde)
• Myeloproliferatif hastalıklar: Polistemia vera, KML
• Nadir durumlar: hipersensitivite tabloları, miksö-dem, varisella, ülseratif kolit
Monositoz ((iL’de 800’un üstünde)
• Kronik enfeksiyon: Tüberküloz, subakut bakteriyel endokardit, sifilis, brusella
• Kronik inflamasyon: Otoimmün hastalıklar (SLE, RA), ülseratif kolit, crohn hastalığı
• Maligniteler: Lenfoma, karsinom, monositik lösemiler
Enfeksiyöz mononü’kleoz (İMN):
Akut, “self-limi-ted”, genç yaşlarda izlenen, bir hastalıktır.
Etken, herpes virüs ailesinden B lenfositotropik bir virüs olan EBV’dür.
İMN’un üç temel bulgusu vardır:
a- Ateş, boğaz ağrısı ve generalize lenfadenit.
b- Kanda lenfosit sayısında artış, çoğunlukla bu lenfositler atipik morfolojiye sahip CD8+ T
lenfositleridir.
c- EBV’e karşı bir humoral antikor cevabı.
EBV’ü’n bulaşması oral temas yoluyladır. Virüs öncelikle nazofarenjiyal, orofarenjiyal ve tükrük bezi
epitelyal hücrelerine (EBV reseptörlerine sahip) tutunur.
Sıklıkla orofarenjiyal epitelden bu bölge altındaki len-foid dokuya ve burada özellikle EBV
reseptörüne sahip (CD21) B lenfositlerinin içine girer.
EBV genomu taşıyan B lenfositlerinde proliferasyon ve poliklonal aktivasyon gelişir. Boğaz ağrısı ve
şişmenin temel nedeni, VValdeyer lenf halkasındaki B lenfositlerin proliferasyonudur.
Prolifere B lenfositler, dolaşımda bulunabilirler ve birkaç spesifik antikor sekrete edebilirler, bunlardan
322
iyi bilineni heterofil koyun eritrositine karşı gelişen antikorlardır ve İMN tanısında kullanılırlar
(monospot test).
Vücut tarafından EBV’e karşı geliştirilen antikorlar önce IgM ve sonrasında IgG tipindedir ve virüsün
kapsid antijenlerine karşı üretilir. Hastalık sonrası hayat boyu kanda bulunurlar.
Bu hastalık için karakteristik kabul edilen dolaşımdaki atipik lenfositler, gerçekte virüse spesifik
sitotoksik T (CD8+) hücreleridir.
iyi gelişmiş hücresel ve humoral yanıt sonrası birkaç B lenfosit hariç bütün EBV ile enfekte B hücreleri
vücuttan temizlenir.
Latent EBV enfeksiyonu, orofarenkste bulunan epitel hücrelerinde (az sayıda tükrük bezi ve böbrek
tübül epitel hücresinde) ya da sağ kalan birkaç EBV ile enfekte B lenfositinden kaynaklanır, immün
sistem zayıflar ise konakta tekrar hastalık oluşturabilir.
• İMN’da periferik kanda lenfositoz, 12000-18000 arasında ve %60’tan fazlası lenfositlerden oluşur.
Bu lenfositlerin çoğu büyük atipik lenfositlerdir (CD8+ T lenfositler).
• Lenf nodları İMN’da tipik olarak bütün vücutta büyümüştür. Tipik yerleşim posterior servikal,
aksilla, ve inguinal bölgedir. Lenf nodlarında parakortikal hiperplazi ve bu alanlarda Reed-Sternberg
hücrelerine benzer atipik lenfositler ile doludur.
• Dalak, çoğunlukla 300-500 gr civarında büyümüştür. Atipik lenfositlerin yoğun infiltrasyonu izlenir.
Lenfositlerin trabeküller ve kapsülde infiltras-yon gösterdiği olgular dalak rüptürüne özellikle
meyillidirler.
• Karaciğer, az da olsa etkilenmiştir. Atipik lenfositler portal alanlarda ve sinüzoidlerde bulunurlar ve
fo-kal, dağınık lenfositler ile oluşmuş parankimal nekroz alanları izlenir. Bu görüntü viral hepatitlerde
izlenen tabloya benzer. 4-6 hafta içinde düzel-meyen atipik seyreden olgularda en sık tutulan organ
karaciğerdir.
• İMN olgularında klinikte izlenen tipik bulgular, boğaz ağrısı, ateş, lenfadenittir. Klinikte kimi
olgularda atipik tablolar da izlenebilir; bu durumda tablo başka hastalıklar ile karışabilir (lenfoid
maligniteler, nedeni bilinmeyen ateş, viral hepatit ve rubella (kızamıkçık) ile benzerlik gösterir.
İMN hastaları, sıklıkla 4-6 hafta içinde (kendiliğinden) tamamen düzelir.
Bazı komplikasyonlar tabloya eklenebilir. Bunlar arasında en sık izlenen sarılığın eşlik ettiği hepatik
dis-fonksiyondur.
İMN olgularında gelişebilen dalak rüptürü fatal olabilir.
Çok ciddi bir diğer komplikasyon, immün yetersizlik tablosundaki hastalarda izlenen, (özellikle AİDS
ve im-münsüpresif tedavi alanlar) yoğun poliklonal veya mo-noklonal B hücre proliferasyonudur (B
lenfosit kaynaklı, büyük hücreli immünoblastik lenfoma gelişimi), fatal olabilir.
Özellikle “X kromozomuna bağlı lenfoproliferatif sen-drom”da EBV’e karşı immün yanıtda bozukluk
söz konusudur ve etkilenen bireylerde B lenfosit kaynaklı, büyük hücreli immünoblastik lenfoma
gelişebilir.
Reaktif lenfadenitler:
iki temel tablo bulunur,
1- Akut nonspesifik lenfadenitler: Bütün enfeksiyonlarda görülebilen özelliksiz bir lenfadenittir.
2- Kronik nonspesifik lenfadenitler: Üç faklı tabloda izlenir.
a- Folikü’ler hiperplazi: Bu lezyon sıklıkla kronik enfeksiyonlar ile birliktedir. Nadir izlenen bazı
folikü-ler hiperplazi nedenleri RA, toksoplazma ve başlangıç döneminde AİDS’tir.
b- Parakortikal lenfoid hiperplazi: Bu tablo lenf no-dunda T hücre bölgesindeki reaktif değişiklikler
323
ile karakterizedir. Genelde parafoliküler T hücrelerinin proliferasyonu ve immünoblastlara
transformasyonu izlenir. Özellikle viral enfeksiyonlarda (İMN gibi) ve bazı ilaçlar ile (fenitoin) gelişir.
c- Sinüzoidal histiositoz: Reaktif bir paterndir, karakteristik görünüm genişlemiş ve belirginleşmiş
lenfoid sinüsler ve bunları döşeyen endotel hücreleri ve histiositlerde belirgin hipertrofidir.
Kedi tırmığı hastalığı: Bartonella henselae’nin etken olduğu, lenf nodunda sınırlı granülomatöz bir
lenfadenittir.
Olguların %90’ı, 18 yaşın altındadır. Sıklıkla aksilla ve ikinci sırada boyun lenf nodları etkilenir.
Tipik olarak kedi tırmalamasından sonraki iki hafta içinde lenf nodu şişer. Lenf nodu büyük, sert ve
soğuktur. Bu nedenle Hodgkin başta olmak üzere lenfoid malignitelere benzer klinik başlangıç izlenir.
Olgularda bu olasılığı ekarte etmek için biyopsi sıklıkla yapılır.
Kedi tırmığı hastalığında lenf nodunda, ortalarında nekroz ve nötrofil birikimi bulunan (mikroabseler
içeren) granülomların izlenmesi tipiktir. Bu düzensiz şekilli apseleşen granülomlar, lenfogranüloma
venerum ve yersinia enfeksiyonlarında izlenen granü’lomlara benzer.
Pek çok olguda lenf nodu 2-4 ay içinde tamamen normale döner. Nadiren ensefalit, osteomiyelit ve
trom-bositopeni gelişir. Etken gümüş boyaları ya da elektron mikroskopunda görülebilir.
Tanı, klinik veriler, lenf nodundaki morfolojik bulgular ve mikrobiyal antijene karşı pozitif deri testi ile
konur.
4. LENFOSİTLERİN NEOPLASTİK PROLİFERASYONU
Dört büyük grupta incelenirler:
1- Malign lenfomalar: Tipik olarak periferik dokulardaki lenfoid dokudan kaynaklanan, neoplastik
lenfositlerden oluşan tümördür.
2- Lösemiler: Kemik iliğinden kaynaklanan sekonder olarak periferik kan ve diğer dokuları tutabilen,
he-mopoetik kök hücrenin (stem celi) neoplazmıdır.
3- Plazma hücre diskrazileri: Genellikle kemikten kaynaklanan, antikor yapan hücrelerin (plazma
hücrelerinin) lokal ya da yaygın neoplastik prolife-rasyonu ile karakterize lezyonlardır.
4- Histiositozlar: Histiositlerin proliferatif lezyonları-dır, nadir izlenir ve genellikle malign lenfomalar
içinde incelenir. Bu grup içinde özel bir kategori: Langerhans hücrelerinden köken almış, Langer-hans
hücreli histio-sitozlardır.
Malign lenfomalar: Özel morfolojik görünüm ve klinik veriler doğrultusunda iki gruba ayrılırlar: aHodgkin lenfomalar b- Non-Hodgkin lenfomalar
Non-Hodgkin lenfomalar: Hodgkin lenfomalardan daha sık izlenirler, ABD’de kanser tanısı alma ve
kanserden ölümlerde 6. sıradadır.
Non-Hodgkin lenfomaların %65’i lenf nodlarından, %35’i parankimal organlardan kaynaklanır. En sık
izlenen ekstranodal lenfomalar, mide lenfomalarıdır. H.pylori etkisiyle MALT lenfoma olarak başlar ve
324
hızla büyük hücreli lenfomaya dönüşür.
Non-Hodgkin lenfomalar öncelikle diğer lenf nodları ve hematopoetik dokulara ardından vücuttaki her
dokuya yayılabilirler.
Non-Hodgkin lenfoma hastalarında malign hücreler periferik kan ve kemik iliği tutulumu yaparsa tipik
bir lösemi tablosu oluştururlar. Bunu sıklıkla yapan iki non-Hodgkin lenfoma olduğunu biliyoruz:
Küçük hücreli lenfositik lenfoma ve lenfoblastik lenfoma.
Lösemi tablosu oluşturduğunda küçük hücreli lenfositik lenfoma, KLL’den; lenfoblastik lenfoma, T
hücreli ALL’den ayrılamaz.
Bunun aksine lösemilerin kemik iliğinden köken alıp, lenf nodlarını infiltre ettikleri ve lenfoma benzeri
periferik lenfoid doku tutulumu oluşturdukları da izlenebilir.
Bu iki gruptaki hastalar non-Hodgkin lenfoma ve lösemi arasında bulanık bir grup oluştururlar ve
“lösemi/ lenfoma” olarak adlandırılırlar.
Non-Hodgkin lenfomalar immün sistemin tümörleridir. T ve B lenfositlerden, NK hücrelerinden ve
histiositler-den köken alırlar.
Non-Hodgkin lenfomalar %80 B hücre kökenlidir.
Lenfomanın T ya da B hücre kökenli olduğu morfolojik olarak ya da (genellikle) fenotipik ve moleküler
incelemeler ile anlaşılır.
T hücrelerinin ve T hücre nedenli non-Hodgkin lenfomaların tanımlanmasında CD2, CD3, CD4, CD7, CD8;
B hücrelerin ve B hücre nedenli non-Hodgkin lenfomaların tanımlanmasında CD10, CD20, CD19, CD79a ve
yüzeyinde Ig bulunuşu kullanılır.
NK hücrelerin ve lenfomalarının tanımlanması için CD16, CD56,
Kemik iliğindeki myeloid hücreler için CD13, CD14 ve CD15 en sık kullanılanlardır.
Hodgkin ve non-Hodgkin arasındaki en önemli klinik farklar
Hodgkin hastalığı
non-Hodgkin lenfoma
Sıklıkla lokalize tek lenfadenopati klinik bulgusuyla başlar,
sıklıkla servikal nodlar etkilenir.
Öncelikle komşuluğundaki lenf nodlarına yayılır, mezenterik
nodlar ve VValdayer halkasına yayılma izlenmez.
Sıklıkla multipl lenfadenopati klinik
tablosuyla başlar.
Mezenterik nodlar ve VValdayer
halkasına yayılma sıklıkla
saptanır.
Ekstranodal tutulum sık.
Ekstranodal tutulum nadir.
CD34 kemik iliğindeki kök hücrelerin belirleyicisidir, en erken aşamadaki lenfoid ve myeloid hücreyi işaretler.
Küçük hücreli lenfositik lenfomalar ve foliküler lenfo-malar iyi diferansiye, düşük grade non-Hodgkin lenfo-malara
325
örnektir. Bu lezyonlar, tedavi edilmeseler dahi uzun sürveyle karakterizedir. Tedavi edilirler ise tam kür
sağlanamaz ve beklenen ömür çok fazla değişmez.
Buna karşın diffüz lenfomalar (özellikle büyük hücreli lenfomalar) agresif seyirlidir ve tedavi uygulanmaz ise hızla
ölüm izlenir, fakat uygun tedavi sonrası tam kür mümkündür.
Çocukluk çağı non-Hodgkin lenfomaları (lenfoblastik ve Burkitt) yüksek grade’lidir.
• Non-Hodgkin lenfomaların %85’i, şu 5 klinik ve morfolojik olarak iyi tanımlanmış alt gruplardandır.
a- Küçük hücreli lenfositik lenfoma
b- Foliküler lenfoma
c- Diffüz büyük hücreli lenfoma
d- Lenfoblastik lenfoma
e- Burkitt lenfoma.
WHO tarafından lenfoid neoplazilerin sınıflanması
1- Prekürsör B hücreli neoplaziler
Prekürsör-B lenfoblastik lösemi/lenfoma
2- Periferal B hücreli neoplaziler
Kronik lenfositik lösemi/küçük hücreli lenfositik lenfoma
B hücreli prolenfositik lösemi
Lenfoplazmasitik lenfoma
Splenik ve nodal marjinal zon lenfoma
Ekstranodal marjinal zon lenfoma
Mantle hücreli lenfoma
Foliküler lenfoma
Marjinal zon lenfoma
Saçak hücreli lenfoma
Plazmasitom/plazma hücreli myelom
Diffüz büyük B hücreli lenfoma
Burkitt lenfoma
3- Prekürsör T hücreli neoplaziler
Prekürsör-T lenfoblastik lösemi/lenfoma
4- Periferal T hücreli ve NK hücreli neoplaziler
T hücreli prolenfositik lösemi
326
Büyük granüler lenfositik lösemi Mycosis fungoides/Sezary sendromu Periferik T hücreli lenfoma
(spesifik olmayan) Anaplastik büyük hücreli lenfoma Anjiyoimmünoblastik T hücreli lenfoma
Enteropatiye eşlik eden T hücreli lenfoma Pannikülit benzeri T hücreli lenfoma Hepatosplenik T
hücreli lenfoma Erişkin T hücreli lösemi/lenfoma NK/T hücreli lenfoma, nasal tip NK hücreli lösemi 5Hodgkin lenfoma Klasik Hodgkin tipleri:
• Nodüler sklerozan
• Mikst sellüler
• Lenfositten zengin
• Lenfositten fakir Lenfositten baskın tip Hodgkin
Küçük hücreli lenfositik lenfoma (SLL): İyi diferansiye, düşük gradeli, diffüz bir lenfomadır.
Prolenfosit morfolojisindeki tümör hücreleri foliküler yapı oluşturmazlar. Mitoz nadirdir. Sitolojik atipi
yok, ya da çok azdır. Tümöral hücrelerin arasında proliferasyon merkezleri izlenir.
Periferik kan yaymalarında SLL hücreleri kaplumbağa sırtı (ya da smudge celi) formunda görülürler.
En az %40 olguda bu tümör hücreleri periferik kan ve kemik iliği tutulumu yaparak lösemi/lenfoma
tablosu oluştururlar. Bu durumda hastada izlenen tablo, morfolojik, fenotipik ve genotipik verilerle
kronik lenfoid lösemiden (KLL) ayrılamaz.
SLL’ların %90’ı B hücre kökenlidir ve bu hücreler yüzeylerinde IgM ve B hücre belirleyicileri (CD20,
CD19 vs.) taşırlar. Ayrıca bir T hücre işaretleyicisi olan CD5 içerirler, CD10 taşımazlar.
Küçük lenfositik lenfoma olgularında ortalama yaş 60 civarındadır. E/K=2/1’dir.
SLL (KLL gibi), ileri yaş grubunun hastalığıdır. Hastalar uzun süre asemptomatik ya da hafif ve nonspesifik bulgular taşırlar ve beklenen survey uzundur.
Generalize lenfadenopati ve hafif karaciğer ve dalak büyümesi hastalarda tipik olarak izlenen
bulgulardır (%60 hastada). Hastalarda zamanla hipogammaglobülinemi ve buna bağlı enfeksiyonlara
duyarlılık nadiren de otoimmün hemolitik anemi (sıcak antikorlar aracılığı ile gerçekleşir) ve
trombositopeni gelişebilir.
Olguların %15-30’u prolenfositik transformasyon ile diffü’z büyük B hücreli lenfomaya döner, bu
Richter sendromu olarak adlandırılır. En sık olarak diffüz büyük B hücreli lenfomaya transforme olur.
Lösemi/lenfoma gelişen hastalarda az miktarda prolenfositik lösemiye dönüşüm izlenebilir (%10).
Foliküler lenfomalar: Lenf düğümünde ya da tutulan organda nodüler ya da foliküler karakterde
kitleler oluşturmaları tipiktir. ABD’de çok sık görülen bir grup (%40) olmasına karşın, Avrupa ve
Türkiye’de nadirdir.
Foliküler lenfomanın hücreleri, B hücre markerları ile (CD 20 gibi) ve az rastlanır bir B hücre markerı
327
olan CD10 ile pozitif boyanırlar. Yüzeylerinde Ig bulunur ve küçük hücreli lenfomanın aksine CD5
negatiftirler.
Klinikte, yaşlı popülasyonun bir hastalığıdır. Foliküler hiperplazinin aksine 20 yaş altında çok nadirdir.
Hastalarda karakteristik bulgu ağrısız, generalize len-fadenopati gelişimidir.
Ekstranodal tutulum nadirdir fakat kemik iliği %75 olguda tutulmuştur. Periferik kan tutulumu SLL’ye
göre daha nadirdir.
Hemen bütün hastalarda malignitenin gelişimi t(14;18) sonrası foliküler B lenfositlerinde bcl-2’nin
(anti-apopitoz geni) aşırı ekspresyonu; apopitotik ölümün durması nedeniyledir.
Ortalama survey 7-9 yıldır, tedaviler survey üzerinde etkisizdir.
Tümör hücrelerinde yüksek oranda bcl-2’nin varlığı ke-moterapötiklerin etkisini önler.
Olgular zaman içinde yüksek grade lenfomaya dönüşürler (%50 olguda tedavi olsalar da olmasalar
da bu dönüşüm yaşanır).
En sık olarak diffüz büyük B hücreli lenfomaya transforme olurlar. Bu progresyon sıklıkla p53 gen
mutas-yonu ile bağlantılıdır.
Nadiren c-myc translokasyonu ile lenfoblastik lenfomaya dönüşebilir.
Mantle hücreli lenfoma: Lenfoid foliküllerin mantle bölgelerinde bulunan CD5+ B hücrelerinden
köken alan lenfomalardır.
Bu nedenle B hücre işaretleyicileri ve SLL’da olduğu gibi CD5 ile pozitif, CD10 ile negatif boyanırlar.
Karakteristik bulgu, tümör hücrelerinde t(11;14) sonucu bcl-1 gen düzenlenirini ve hücre siklüsünün
regülas-yonunda görevli cyclin D-1’in aşırı yapımının varlığıdır.
Diffüz büyük hücreli lenfomalar: En sık izlenen non-Hodgkin lenfoma tipidir (non-Hodgkin lenfoma
olgularının %50’si). Özel bir alt tipi immünoblastik lenfomalardır, prognozun kötü olması ile
karakterizedir.
Çoğunlukla B hücre kökenlidir (%80), sadece %15’i T hücre kökenlidir.
Genellikle ileri yaşlarda görülen tümörler olmalarına karşın (ortalama yaş 60), çocukluk çağı
lenfomalarının %20’si de bu gruptandır.
AIDS’İİ ve diğer immünsüprese olgularda EBV nedenli oluşan lenfomalar hemen daima diffüz büyük
hücreli, B hücreli non-Hodgkin lenfoma grubundandır.
Klinikte, foliküler lenfomaların aksine sıklıkla tek bir nodal ya da ekstranodal alanda, hızla büyüyen ve
semptom veren kitleler oluştururlar. Sonrasında ise tipik bir non-Hodgkin lenfomada olduğu gibi bütün
328
vücutta yaygın tutulum yapabilir.
Ekstranodal yayılım ve ekstranodal alandan kaynaklanması sıktır. Mide, deri, beyin özellikle tutulur.
Büyük hücreli lenfoma hastalarının %50’sinde VValde-yer halkası (orofarengeal lenfoid doku)
etkilenir. Kemik iliği tutulumu tanı anında rölatif olarak nadirdir, fakat ilerleyen süre içinde sık izlenir.
Lösemik tablo ise nadiren oluşabilir.
Büyük hücreli tümörler agresif seyirlidir ve eğer tedavi edilmezler ise hızla fataldirler (tedavinin en
başarılı olduğu non-Hodgkin lenfoma tipidir). Tedavi ile %60-80 tam remisyon ve %50 birkaç yıllık
hastalıksız survey yakalanır, kimi zaman tam kür olasıdır.
Eğer düşük grade bir lenfomadan (SLL, foliküler lenfoma gibi) progresyon ile gelişen bir büyük hücreli
lenfoma ise prognoz ve tedaviye cevap son derece kötüdür.
Lenfoblastik lenfoma: Erişkin çağda non-Hodgkin lenfomaların %4’ünü, çocukluk çağında %40’ını
oluşturur. Lenfoblastik lenfomalar T hücre kökenlidir; hızla lösemi/lenfoma tablosu oluştururlar ve bu
tablo geliştiğinde hastalık T hücreli ALL’den ayırt edilemez.
Lenfoblastik lenfoma hastaları sıklıkla 20 yaş altında ve erkektir.
Lenfoblastik lenfomada tümör hücreleri T hücre markerları ile (CD3 ve CD7 gibi) pozitiftir. Ayrıca
primitif lenfoid hücreler ve ALL hücrelerinde izlenen TdT (terminal deoksinükleotidil transferaz) bütün
olgularda pozitiftir.
Yüksek mitotik oran göstermeleri ve yüksek grade olmaları nedeniyle çok sayıda tümöral hücrenin
nekro-biyotik değişim göstermesi ve bunları fagosite etmek için tümöral hücrelerin aralarına giren
geniş beyaz si-toplazmalı benign makrofajlar izlenir.
Bu görüntü siyah zemin (tümör hücrelerinden oluşur) üzerinde beyaz noktalar tarzında histiositlerin
görünmesine neden olur ki, bu klasik olarak “yıldızlı gökyüzü manzarası” olarak adlandırılır.
Olgularda %70’inde mediastinal kitle bulunur ki bu da primer timik kökeni düşündürür.
Hastalık hızlı progresyon gösterir ve erken aşamada kemik iliği yayılırını izlenir. Periferik kan ve
meninks-le-rin tutulumu ile tablo T-ALL ile örtüşür.
Prognoz, yüksek grade olsalar da tedaviden fayda görmedikleri için kötüdür.
Burkitt lenfoma: Afrika’da (EBV ile ilişkilidir) endemik göründüğü bölgeler dışında, dünya üzerinde
spora-diktir. Sıklıkla çocukları ve genç erişkinleri etkileyen yüksek grade, diffüz bir lenfomadır. HIV
pozitif kişilerde görülme olasılığı artmıştır. Çocukluk çağının en sık lenfomasıdır.
Sıklıkla ekstranodal başlar. Afrika’da sıklıkla çene ve mandibula tutulumuyla başlarken, ABD, Avrupa
329
ve ülkemizde batın tutulumu (en sık, barsak <peyer plaklara) ön plandadır. Nadiren lenf nodlarından
kaynaklanır.
Burkitt, daima B hücrelerinden oluşur ve B hücre mar-kerları ve hücre yüzeyi IgM ile pozitif boyanır.
Aynı zamanda CD5 negatif, CD10 pozitiftir.
Yüksek mitoz nedeni ile lenfoblastik lenfomadakine benzer şekilde “yıldızlı gökyüzü manzarası” tipik
olarak izlenir.
Burkitt hücrelerinin sitoplazması bazofilik olup lipid yüklü vakuoller (Sudan black pozitif) içerirler (ALL
L3’e karşılık gelir).
Agresif modern kemoterapi ile uzun süreli survey %50 civarındadır.
EBV etkisi ile gelişen t(8;14), bunun sonucu c-myc on-kogen aktivasyonu ile Burkitt lenfoma gelişimi
hatırlanmalıdır.
MALT ve MALT lenfomalar:
Mukozaya eşlik eden lenfoid dokular (MALT), sindirim, solunum ve genitoüriner sistem gibi mikrobiyal
in-vazyonun sık izlendiği bölgelerdedir.
Özellikle sindirim ve solunum sisteminde mukozaya eşlik eden lenfoid doku izlenir. Tonsil (solunum
sistemi) ve Peyer plakları (terminal ileumda) - apendiks (sindirim sistemi) MALT’ın izlendiği yerleşim
yerleridir.
Bu lenfoid dokuların yüzeyinde antijen sunabilen özel hücreler bulunur ki, bunlara en iyi örnek Peyer
plaklarının yüzeyindeki “M” hücreleridir. Ayrıca MALT dokusunda tıpkı dalaktaki lenfoid foliküllerde
olduğu gibi geniş bir marginal zon izlenir.
Midede normalde lenfoid doku bulunmaz. Fakat H.pylori enfeksiyonunun uzun sürdüğü, duyarlı
olgularda mide antrumunda lenfoid doku gelişimi izlenir ki, bu yapı bir MALT dokusudur, fakat
patolojik bir oluşumdur ve MALT lenfoma gelişimi için bir risk taşır.
MALT lenfomalar: Düşük grade B hücreli, ekstranodal bölgelerden kaynaklanan lenfomalardır.
En sık görüldüğü yer midedir (insanın en sık ekstranodal lenfoması mide antrumunda H.pylori
etkisiyle çıkan MALT lenfomalardır, ancak bunlar hızla diffüz büyük hücreli lenfomalara dönüşürler).
ince barsak, tükrük bezi, akciğer, göz, deri ve meme gibi dokularıda tutabilir.
Sjögren sendromunda tükrük bezinde, Hashimoto’da tiroidde ve H.pylori enfeksiyonunda midede
görülmesi tipiktir.
MALT lenfoma primer kaynaklandığı organda sabit kalma özelliğindedir (homing) bu nedenle cerrahi
330
re-zeksiyondan fayda görürler (kemik iliği hatta bölgesel lenf nodu tutulumu dahi nadirdir).
MALT lenfoma olarak kaldığında (büyük hücreli lenfo-maya dönüşmediği taktirde) prognoz çok iyidir.
Zaman içinde diffüz büyük hücreli lenfomalara dönerler ve prognozları kötüleşir.
Sıklıkla bu aşamada yakalandıklarından en sık izlenen ekstranodal lenfomalar midenin diffüz büyük B
hücreli lenfomalarıdır.
Mukozis fungoides ve Sezary sendromu: Primer olarak derinin CD4+ T hücreli lenfomalarıdır.
Nonspesifik deri bulgularından, plak ve tümör aşamasına kadar değişen klinik bulguları vardır.
Epidermisin neoplastik serebriform nüveli lenfositler (CD4+ T lenfosit) ile infiltrasyonu ve epidermisde
Paut-rier mikroabselerinin bulunuşu tipiktir.
Hastalık son döneminde lösemik faza geçer (kanda bol miktarda serebriform neoplastik hücre
bulunur; kanda izlenen neoplastik serebrifom hücreler “sezary hücreleri” olarak adlandırlırlar) ve
lösemi geliştiğinde tablonun adı Sezary sendromu olarak değişir.
Hastalarda ortalama survey 10 yıl civarındadır.
Adult T hücreli lösemi/lenfoma: Karayipler ve güney doğu Asya’da endemik olarak izlenen, bir
RNA retrovirüsü olan HTLV-1 etkendir. Karakteristik klinik tablo deri lezyonları, generalize LAP,
hepatospleno-megali, hiperkalsemi ve multilobü’ler CD4+ T lenfositlerin sayısında artıştır.
Lösemik hücreler yüksek oranda IL-2 reseptörüne sahiptirler. İleri derecede agresif tümörlerdir,
ortalama survey 8 aydır.
Hodgkin hastalığı: Hodgkin hastalığı temelde lenf nodlarının hastalığıdır. Tipik olarak başlangıçta
tek bir lenf nodu ya da lenf nodu zincirini tutar. Hodgkin hastalığı tuttuğu lenf nodunda sınırlı kalma ya
da bölgesel bir diğer lenf noduna yayılma eğilimindedir. Uzak metastaz gelişimi nadirdir.
331
Lenfoma
Küçük
lenfositik
lenfoma
SLL/KLL
Foliküler
lenfoma
Sıklığı
Erişkin
lenfomaların
%3A
Tüm
lösemilerin
%30’u
Erişklin
lenfomaların
%40’ı
İmmünfenotipi
- CD5+
- Matür B lenfosit
yüzey
immü’nglobü’lini
- Diffüz tarzda
tutulum
- CD10+, BCL-2
- Matür B lenfosit
yüzey
immü’nglobü’lini
- Foliküler (nodüler)
tarzda tutulum
- CD5+
- Matür B lenfosit
yüzey
immünglobülini
- cyclin D1 +
- Matür B lenfosit
yüzey
immünglobülini
- CD5-, CD10-
Mantle hücreli
lenfoma
Erişkin
lenfomaların
%3-4’ü
MALT
lenfoma
Erişklin
lenfomaların
%5’i
Diffüz büyük
B hücreli
lenfoma
Erişklin
lenfomaların
%40-50’si
- Matür B
lenfositleri
- Yüzey
immünglobülini -/+
Burkitt
lenfoma
Tü’m
lenfomaların
%1’i
Lenfoblastik
lenfoma (prekürsör
Thücreli lösemi
/
lenfoma)
Çocukluk
çağı
lösemilerinin %20’si
Çocukluk
çağı
lenfomaların
ın %40’ı
Yaşlıların en
sık lenfoid
neoplazisi
- Matür B
lenfositleri
- Yüzey
immünglobülini
- CD 10+
- ALL L3 formunda
görülebilir
- TdT +
- immatür T hücre
(CD2 ve
CD7 +) kökenli
Multipl
myelom
(plazmasitom)
- Sitoplazmik
monoklonal
immünglobü’lin
varlığı
NHL’dan ayıran karakteristik morfolojik bulgular:
a- Lenf nodunda Reed-Sternberg (RS) hücrelerinin varlığı
332
Klinik
- Yaşlı, erkek hasta
- Generalize LAP, kemik iliği
tutulumu.
- Değişik oranda periferik kan
tutulumu
- Sinsi seyir, uzun prognoz
- Yaşlı, erkek hasta
- Generalize LAP, sinsi seyir
- t( 14; 18) varlığı
- Uzun survey fakat nadiren kür elde
edilebilmesi
- Yaşlı, erkek hasta
- Dissemine hastalık (LAP, dalak,
kemik iliği, GIS tutulumu)
- t(11;14) varlığı
- Agresif seyir, kür nadir
- Kronik iltihaba sekonder
ekstranodal
alanda gelişmesi
- Kemik iliği tutulumu ve
lösemik yayılım izlenmez
- Çok sessiz seyir, büyük
hücreli lenfomaya dönüşüm
- Lokal eksizyon kür
sağlayabilir
- Yaşlı, erkek hasta
- Ekstranodal tutulum sık
(VValdeyer)
- Kemik iliği tutulumu ve lösemi
tablosunadir
- Agresif seyir, tedaviye cevap iyi
- %50 olguda kür sağlanır
- Afrika’da, immünsüpresif kişilerde
sık
- EBV, mey ile ilişkili
- Ekstranodal tutulum tipik (çene,
batın)
- Hızlı progresyon, tedaviye cevap
var
- Mediastinal kitle
- T-hücreli ALL ile birliktelik
- Adolesan çağ çocukta, erkekte sık
- Kötü prognoz
- Yaygın, destrüktif kemik lezyonları
- Hiperkalsemi
- Böbrek yetersizliği
- Patolojik kırıklar
- Enfeksiyona duyarlılık
b- Tutulan lenf nodlarında Hodgkin hücreleri (patog-nomonik değildir), granülom, eozinofil, nötrofil,
bol T lenfosit ve plazma hücresi beraber bulunur.
c- Hodgkin hastalığında ekstranodal tutulumunun çok az (tercihen dalak, kemik iliği ve karaciğer)
oluşudur.
5 grup altında incelenirler (Rye sınıflaması): a- Lenfosit predominant tip
b- Lenfositten baskın tip c- Mikst sellüler tip d- Lenfositten fakir tip e- Nodüler sklerozan tip
Hodgkin hastalığı tanısı için RS hücrelerinin görülmesi zorunludur.
RS-benzeri hücreler enfeksiyöz mononükleoz, myco-zis fungoides ve bazı NHL da izlenebilir, ancak
unutulmamalıdır ki bir hücreye RS hücresi denilebilmesi için CD15 ve CD30 pozitif olduğu
gösterilmesi gerekir. RS hücrelerinin karakteristik morfolojileri, 15-45 mikron ölçülerinde, birbirinin
ayna görüntüsü olan iki nük-leus ve bunlarda büyük inklüzyon benzeri nükleoluslar ve çevrelerinde
soluk bir halonun bulunuşu, (bu görüntü genellikle baykuş gözüne benzetilir) ve nükleer membranın
belirgin olmasıdır. Etkilenen lenf düğümlerinde RS hücrelerine ek olarak, granülomlar, artmış
eozinofil, plazma hücresi, T lenfosit, polimorf ve histiosit içeren polimorfik bir infiltras-yon tipiktir.
Hodgkin hastalığında kural olarak, hastanın stage’i prognostik açıdan hastalığın tipinden daha
önemlidir.
Tedavi seçimi direkt olarak Hodgkin hastalığının stage’i ile ilişkilidir. Genelde histolojik olarak agresif
tip Hodgkin hastalığı klinikte de ileri stagelerde karşımıza çıkar.
Hodgkin hastalığında histolojik sınıflama, RS hücrelerinin miktarı ve lenfositlerin oranı ile ilişkilidir.
Lenfositt predominant tip bütün Hodgkin hastalarının %5’ini oluşturur.
Az sayıda RS hücresi arasında, bol miktarda matür B lenfosit ve dendritik hücre varlığı ile
karakterizedir. Tipik RS hücreleri çok az sayıda izlenir. Buna karşın özel bir tip olan patlamış mısır
(popcorn veya LH hücreleri) görünümünde RS’lerin görünümü tipiktir.
Zeminde eozinofil, nötrofil ve plazma hücre infiltras-yonu azdır ya da hiç izlenmez.
Buradaki RS hücreleri CD15 (-), CD30 (-) fakat CD20 pozitiftir.
Sıklıkla genç erkeklerde boyunda ya da aksillada, len-fadenomegali ile (düşük stagede saptanır)
başlar, sıklıkla düşük stage’de tanı aldığı için prognoz son derece iyidir.
Lenfositten zengin tip; nadir izlenir; sıklıkla yaşlı erkeklerde izlenir. Sıklıkla mononükleer hücreler
ve klasik tip RS hücreleri izlenir ve bu RS hücreleri CD15+, CD30+, CD20- , %40 olguda EBV+
Mikst sellüler tip Hodgkin hastalığı: Elli yaş civarı hastalarda (genç erişkin yaşta da pik yapar)
izlenir; Avrupa ve Türkiye’de en sık görülen tiptir.
333
RS hücrelerinin oranı lenfositten zengin ile lenfositten fakir tipler arasındadır ve morfolojisi klasik RS
hücreleri tarzındadır.
Lenf nodunda RS hücreleri arasındaki T lenfositleri baskındır ve eozinofiller, plazma hücreleri ve
benign histiositleri içeren bol reaktif hücre bulunur.
Mikst sellüler tip Hodgkin hastaları, sıklıkla erkektir.
Mikst sellüler tip Hodgkin hastalarında, lenfomanın yaygın tutulumu ve sıklıkla sistemik bulguların
görülmesi beklenir.
RS hücreleri, klasik olarak CD15 ve CD30 pozitiftir.
Olguların %50’den fazlası stage 34’tedir, bu nedenle sıklıkla kötü prognozludur.
Lenfositten fakir tip Hodgkin hastalığı: En az rastlanan tiptir. Az sayıda matür lenfosit ve bol RS
hücresi görülmesi tipiktir. Burada izlenen RS hücreleri ple-omorfik tip RS hücreleri tipindedir. Az
sayıda klasik tip RS hücreleri saptanabilir. Diffüz fibrozis gösteren ve retiküler varyantları bulunur.
Lenfositten fakir tip, genellikle daha ileri yaşlarda ve dissemine hastalık tablosu ile agresif formda
karşımıza çıkar. Olguların çoğu yanlışlıkla non-Hodgkin lenfo-ma tanısı alır. Buradaki RS hücreleri
CD15 ve CD30 pozitiftir.
İleri yaş erkekler ve HIV (+) bireylerde lenfositten fakit tip Hodgkin lenfoma sıklıkla izlenir.
Nodüler sklerozan tip Hodgkin hastalığı: ABD’de en sık izlenen tiptir.
Çok karakterize iki özelliği vardır:
a- Birincisi, özel bir RS varyantının bu tipte görülme-sidir, laküner tip RS hücreleri. Bunlar büyük ve
tek hiperlobe nükleuslu hücrelerdir. Dokuda fiksas-yona bağlı olarak boşluk içinde (lakün) gibi
görünürler. Klasik RS hücreleri nadirdir, RS hücreleri arasındaki lenf nodunda T lenfositler baskındır
ve eozinofiller, plazma hücreleri ve histiositler bulunur.
b- İkinci özellik, lenfoid dokuyu nodüllere bölen kalın kollajen bantlardır.
Buradaki RS hücreleri CD15 ve CD30 pozitiftir.
Klinik olarak bu grup hastalar sıklıkla kadınlarda görülür, alt servikal, supraklaviküler ve mediastinal
lenf nodlarını tutması ile tipiktir.
Hastaların çoğu adolesan çağ ya da genç yaştadır.
Nodüler sklerozan Hodgkin hastaları sıklıkla stage 1 ve 2 olduğu için çok iyi prognozludur.
Hodgkin hastalığında klinik: Bütün Hodgkin has-ta-ları klinikte lenf nodunda ağrısız büyüme ile
karak-te-rizedir. En sık etkilenen lenf nodu grubu (bütün tip-ler-de) servikal bölgedir.
334
Hodgkin olguları 10-20 yaş arası ve 50 yaş üstü ola-rak iki yaş piki yapar.
Genç yaş ve düşük stage olgularda prognoz iyidir.
Hodgkin hastalığına eşlik eden sistemik bulgular ateş
kilo kaybı, kaşıntı ve anemidir. Bunlar “B semptomları” olarak da bilinir.
Prognoz ve kür olasılığı histolojik tipten ziyade, hastalığın stage’ine bağlıdır. Stage 1A ve 2A
olgularda 5 yıllık survey % 100 dür, 4A ve 4B’de ise %50’dir. Bugün için toplamda Hodgkin’de %80
kür elde edilmektedir. Hodgkin hastaları radyoterapi ve kemoterapi alıp uzun survey gösterdikleri için
sekonder malignitelerin gelişimi için adaydırlar, olası en sık gelişen ikincil malignite-ler, lösemi,
akciğer karsinomu, melanoma ve diğer NHL lardır (insanda sadece radyoterapi ile kür elde edilebilen
maligniteler, nazofarenks karsinomu, semino-ma ve Hodgkin lenfomadır).
• Hodgkin’de kötü prognoz kriterleri:
a- ileri stage ( IIIB ve IV),
b- B semptomlarının varlığı (özellikle ateş ve kilo kaybı),
c- Tutulan bölgede kitlenin boyutu,
d- Ekstranodal tutulum (karaciğer, dalak, kemik ilie- 60’ın üstünde hasta yaşı,
f- Sedimentasyon yüksekliği,
g- Mikst sellüler ya da lenfositten fakir alt tipler.
335
Hodgkin lenfoma sınıflaması
Nodüler
sklerozan
Mikst selüler
Lenfositten
zengin
Lenfositten
fakir
Lenfosit
predominant
• Sıklıkla laküner tip RS hücreleri, arada
diagnostik RS hücreleri saptanır
• Arka planda T lenfosit, eozinofil, makrofaj ve
plazma hücre
infiltrasyonu bulunur
• Lenf düğümleri fibröz bantlar ile nodüllere
bölünür
• RS hücreleri CD15 (+), CD30 (+), EBV (-)
• Çok sayıda mononükleer ve diagnostik RS
hücreleri saptanır
• Arka planda T lenfosit, eozinofil, makrofaj ve
plazma hücre
infiltrasyonu bulunur
• RS hücreleri CD15 (+), CD30 (+), %70 olguda
EBV (+)
• Çok sayıda mononükleer ve diagnostik RS
hücreleri saptanır
• Arka planda T lenfosit hücre infiltrasyonu
bulunur
• RS hücreleri CD15 (+), CD30 (+), %40 olguda
EBV (+)
• Retiküler varyant, sıklıkla diagnostik RS
hücreleri izlenir ve
yama tarzı reaktif hücreler bulunur
• Diffüz fibroz varyant, hiposelüler fibriller
zeminde dağınık
halde diagnostik RS hücreleri ve az sayıda
reaktif hücreler
• RS hücreleri CD15 (+), CD30 (+), Sıklıkla EBV
(+)
• Sıklıkla LH (patlamış sınır) tipi RS hücreleri
• Arka planda foliküler dendritik hücreler ve reaktif
B hücre infiltrasyonu bulunur
• RS hücreleri CD20 (+), CD15 (-), CD30(-), EBV
(-)
• Tanı anında sıklıkla stage 1
ve 2’dir
• Sıklıkla mediasten tutulumu
saptanır
• Genç erişkin yaş grubunda
saptanır
•K=E
• Tanıda olgularının
%50’den fazlası
stage 3 ve 4
• E>K
• Bifazik yaş grubu (genç
erişkin ve 55 yaş üstü
erişkinlerde)
• Nadir izlenir.
• E>K
• Sıklıkla yaşlı kişilerde izlenir
• Nadir izlenir.
• Sıklıkla yaşlı erkeklerde ve
HIV pozitif
kişilerde izlenir
• Olgular tanı anında ileri
evrededir
• Nadir izlenir.
• Genç erkeklerde servikal
veya aksiller
lenfadenopati
• Mediastinal
Hodgkin ve non-Hodgkin lenfomaların klinik stage’lenmesi (Ann Arbor sınıflaması)
Stage
Hastalığın yaygınlığı
1
Tek bir lenf düğümü blögesinin tutulması (1)
Tek bir ekstralenfatik organ ya da dokuda tutulum (lE)
II
Diyaframın aynı tarafında iki ya da daha fazla lenf düğümü bölgesinin
tutulması (II) Beraberinde ekstralenfatik organ ya da dokuda
tutulumun bulunması (llE)
III
Diyaframın her iki tarafında lenf nodlarının tutulması (III)
Beraberinde dalağın tutulması (llls)
Beraberinde ekstralenfatik organ ya da dokuda tutulumun bulunması (lllE)
Her ikisinin birlikte bulunması (ll^s)
IV
Lenfatik tutulumun olduğu ya da olmadığı durumda multipl ya da yaygın odaklar halinde
ekstralenfatik organ ya da dokuda tutulumun bulunması
336
5. LÖSEMİLER VE MYELOPROLİFERATİF HASTALIKAR
Lösemiler hematopoetik kök hücrenin malign neoplaz-malarıdır. Kök hücreden kaynaklanan malign
blastlar zaman içinde kemik iliğini diffüz olarak doldururlar (kemik iliğinde %100 hücre izlenir).
Ardından neo-plastik hücreler (blastlar) periferik kana girerler, takiben de karaciğer, dalak, lenf
nodları ve sonrasında bütün vücuda yayılabilirler.
Kanda aşırı hücre bulunması ve kemik iliğinin normal işlevini kaybetmesi en önemli klinik sorunlardır.
Lösemiler esas olarak akut ve kronik olmak üzere iki
gruba ayrılırlar.
• Akut lösemiler kemik iliğinin tamamının çok im-matür blastik hücreler ile yer değiştirmesi ile karakterizedir ve tedavi uygulanmazsa kısa sürede fatal gidişlidir.
Akut lösemilerde malign blastlar matürasyon göstermediği için kemik iliği tamamen blast doludur;
periferik kanda da bol blast bulunur; hastalarda ana klinik bulgu kemik iliği baskılanmasıdır.
Prognoz kötüdür.
• Kronik lösemilerde ise malign hücreler kemik iliğini doldurmuştur; fakat bu hücrelerde
matürasyondevam ettiği için, dolaşan kanda blastlar rölatif olarak azdır, ancak malign kök
hücrelerden kaynaklanan sayıca çok artmış matür hücreler bulunur.
Klinikte kemik iliği baskılanması ikinci plandadır, hastalığın seyri yavaş ve klinik tablo sinsidir.
Bu temel doğrultusunda ve kaynaklandığı hücreye bağlı olarak lösemiler 4 büyük grupda
incenir:
• Akut lenfoblastik lösemi (ALL)
• Kronik lenfositik lösemi (KLL)
• Akut myeloblastik lösemi (AML)
• Kronik myelositik lösemi (KML).
Bunlar dışında myeloproliferatif hastalıklar olarak bilinen, kemik iliğinde myeloid seri hücrelerinin
anormal artışıyla giden dört hastalık bulunur, bunlar: KML, po-lisitemia vera, esansiyel trombositoz ve
myeloid me-taplazi (myelofibroz) dir.
Lösemide immünfenotipleme
Prekürsör B-ALL
CD10
CD19
CD22
CD79a
TdT
Prekürsör T-ALL
TdT
CD2
CD3
CD7
337
AML
CD13
CD33
MPO
Akut lösemiler: Lösemiler kemik iliğindeki hematopo-etik kök hücrenin neoplazmlarıdır. Bol blast az
matür hücre içeren kemik iliği ve blastların periferik kanda saptanması ile tanı alırlar.
Neoplastik kök hücrenin, lenfoid yönde veya myeloid yönde farklılaşması, adlandırmada ilk kullanılan
veridir.
Ardından malign blastlarda matürasyon olup olmadığı değerlendirilir. Matürasyon göstermeyen
blastlar lenfoid seri yönünde ise ALL, myeloid yönünde ise AML olarak adlandırılırlar.
Akut lösemiler hızla ilerleyen malignitelerdir. Hastalarda yaklaşık 3 ay içinde ağır klinik tablo oturur.
Eğer tedavi görmezlerse 3 ay-1 yıl içinde ölüm beklenir.
Akut lösemide izlenen temel semptomlar:
Kemik iliğinin depresyonu (anemi, trombositopeni ve matür lökosit bulunmaması). Özellikle B hücreli
ALL’-de kemik iliği depresyonu belirgindir. T hücreli ALL’de ayrıca mediastinal kitle sık rastlanan bir
bulgudur.
•
Kemik iliğinin genişleyip, kortikal kemiğin incelmesi; kemik içindeki proliferasyon nedeniyle kemik
yüzeyini örten periostta gerginliğin artması sonucu gelişen kemik ağrıları ve sternum üzerine
bastırmakla (periostun gerginliğini daha da artırıldığı için) ağrı ve hassasiyet gelişmesi,
•
Generalize lenfadenopati (en sık ALL’de), spleno-megali (en sık ALL’de), hepatomegali (en sık
ALL’de), diş eti infiltrasyonu (özellikle AML m5’de sık izlenen bir bulgudur), yeşil renkli yumuşak doku
kitleleri (Coloroma olarak da bilinirler, AML m4-m5’in yumuşak doku infiltrasyonuna karşılık gelir),
testis tutulumu (en sık ALL’de), diş eti kanaması ve DİK gelişimi AML m3’te sıktır.
•
MSS tutulum bulguları, baş ağrısı, kusma, radiku-lopati, diplopi, mental durum değişiklikleri (bu
bulgu çocuklarda erişkinlere göre ve ALL’de AML’ye göre daha sıktır) dir. MSS tutulumu, akut
lösemiler içinde tipik olarak ALL ve AML m5’te sıktır.
•
Lökositoz, >50.000 ise tümör lizis için artmış risk vekötü prognoz söz konusudur.
Lökostasis, sıklıkla AML’de izlenir, blastların damarlarda trombü’sler oluşturması sonrası organlarda
is-kemi bulguları gelişimine yol açar.
•
Tümör lizis sendromu, spontan ya da tedaviye se-konder gelişebilir. En ağır ve yaşamı tehdit eden
tablo hiperkalemi, ayrıca hiperürisemi, akut renal yetersizlik, asidoz, hiperfosfatemi, hipokalsemi ve
hiperkoagü’lopati izlenebilir.
•
DİK gelişimi, en sık AML m3’te izlenir. Nadiren AML m4 ve m5’te de görülebilir.
•
Hastalarda anemi sıklıkla bulunur. Kan lökosit sayısı %50 olguda 10.000’in altında diğerlerinde
100.000 veya üstündedir. Trombosit sayısı 100.000’in altındadır. Dolaşan kanda çok sayıda immatür
hücreler (blastlar) izlenir. Kemik iliğinin %60-100’ü bu blastlar ile doludur.
Sık izlenmeyen özel bir klinik tablo kanda çok az blas-tın bulunduğu, fakat kemik iliğinin tamamen
blastlar-la dolu olup, hastada pansitopeni bulgularının izlendiği durumdur. Bu tablo “alösemik
lösemi” olarak adlandırılır. Klasik lösemi birkaç ay içinde gelişecektir, alösemik lösemi öncül bir
tablodur.
Akut lösemi gelişiminde rol aldığı bilinen faktörler:
338
a) iyonize radyasyon: Atom bombası sonrası etkilenen bölgede özellikle AML ve KML olasılığı 20 kat
artmış.
b) Kimyasal ajanlar: Benzen (petrol ürünlerinde), alkil-leyici ajanlar (nitrojen mustard, klorambusil,
melfa-lan) her ikisi de sıklıkla AML’ye neden olur.
c) Virüsler: HTLV-1(CD 4+ T hücreli lösemi/lenfoma)
d) Genetik hastalıklar:
AML için predispozan: Bloom sendromu, Fanconi anemisi, Diamond-Blackfan anemisi, Kostmann
sendromu, Klinifelter sendromu.
Hem AML, hem de ALL için predispozan: Dovvn sendromu.
e) Edinsel hastalıklar: Myelodisplastik sendromlar (myeloblastik sendromdan sadece AML gelişir),
pa-roksismal noktürnal hemoglobünüri, myeloprolife-ratif hastalıklar (polistemia vera gibi).
f) Sekonder lösemi: Kemoterapiye, radyoterapiye se-konder akut lösemi gelişimi.
e) Akut lösemilerde genel tedavi komplikasyonları:
a- Tümör lizis sendromu (özellikle Burkitt’de ve öncesinde böbrek hastalığı bulunanlarda izlenir),
b- Uzun süren nötropeni, enfeksiyon gelişimine meyü.
c- Trombositopeni, hemoraji gelişimine meyil,
d- Koagülopati (özellikle AML-m3),
e- Retinoik asit sendromu, AML-m3 ATRA tedavisinde.
Akut lenfoblastik lösemi (ALL): ALL öncelikle çocuk ve genç yaş grubunda görülür (çocukluk
çağının en sık malign tümörüdür). Çocukluk çağı akut lösemilerinin %80’ini oluştururlar. En sık
izlendiği ortalama yaş 4 civarıdır.
%85’i immün fenotipik olarak pre-B ve pre-T hücre kökenlidir. Sıklıkla B hücre kökenlidir.
Bir DNA polimeraz olan TdT’nin varlığı önemli tanısal değer taşır. TdT, ALL olgularında %95
pozitifken, AML olgularında %5 pozitiftir. ALL, AML ayrımında en güvenilen markerlardan biridir.
ALL olgularının %90’ında malign blastlarda karyotipik anormallik bulunur. En sık izlenen anomali
hiper-diplo-ididir (50’den fazla kromozom bulunması), tipik olarak erken B hücreli lösemilerde izlenir.
Philedelphia kromozomu (t 9;22) erişkin ALL olgu-la-rında %30 izlenir ve kötü prognoz göstergesidir
(kural olarak Philedelphia kromozomu KML’de iyi prognoz kriteridir. KML dışında görüldüğü bütün
lösemilerde ise kötü prognoz kriteridir).
Temel klinik bulgular:
a- Kemik iliği depresyonu
b- Kemik ağrısı
339
c- Hepatosplenomegali + pansitopeni
ALL olgularında tedavi ve prognoz, fenotip ve karyotipe bağlıdır. Bugün için ALL’de kür olasılığı %7080’lere ulaşmıştır. Bu nedenle klinikte en önemli konu prognoz kriterleridir.
ALL’de iyi prognoz kriterleri:
a- 2-10 yaş arası çocuklar,
b- Blastların pre-B hücreli fenotipinde olması
c- Blastlarda hiperdiploidinin saptanması iyi prognoz göstergesidir ve bu olguların çoğunda kür sağlanır.
ALL’de kötü prognoz kriterleri:
a- 2 yaş altı hastalar (sıklıkla 11. kromozomdaki MLL genini içeren translokasyon taşırlar).
b- Adolesan ve erişkin çağ hastalar.
c- Philedelphia kromozomunun t(9;22) bulunuşu; özellikle erişkin ALL’lerde Philedelphia kromozomu
saptanır ve tedavi sonrası sıklıkla nüks beklenir. Translokasyonların varlığı bütün gruplarda kötü
prognoz gösterir.
d- Tanıda, 73.000’den fazla lökositin varlığı,
e- Matür B hücreli lösemi (Burkitt kan tutulumu, ALL
f- T Hücreli ALL kötü prognoz bulgusudur.
B hücreli ALL’de klinik genellikle pansitopeni üzerine kuruluyken, T hücreli ALL olguları mediastinal
kitle, dalak, karaciğer ve kemik iliği tutumu ile giden len-fob-lastik lenfoma kliniğindedir.
Santral sinir sistemi tutulumu klinikte başağrısı, kusma ve sinir felçleri ile karakterizedir ve
meninkslerin infilt-rasyonunu gösterir.
ALL olgularında tedavi sonrası nükslerin en sık geliştiği bölgeler:
a- Merkezi sinir sistemi (kan beyin bariyeri nedeni ile buradaki blastların tedaviden kurtulması
sonucu);
b- Testisdir (kan testis bariyeri nedeniyle buradaki blastların tedaviden kurtulması sonucu).
ALL olgularında kullanılan morfolojik alt tipleme:
ALL-L1: Küçük lenfoblastlar (en iyi prognoz); CALLA (CD10) sıklıkla pozitif
ALL-L2: Orta boy lenfoblastlar, nükleolus belirgin, nükleus düzensiz sınırlı
ALL-L3: Büyük lenfoblastlar (sitoplazmik lipid vakuol-leri var; Burkitt kan tutulumuna karşılık gelir; en
kötü prognoz)
Akut myeloblastik lösemi (AML): AML, primer olarak erişkin çağın bir malignitesidir. Ortalama yaş
50 dir.
AML’de klinik bulgular, güçsüzlük, ateş, spontan mu-kozal kanamalar, serozal kavitelere kanama,
340
enfeksiyonlar, nadir olgularda ise DİK gelişimi, hafif lenfade-nomegali gelişimi ve organomegali
izlenir.
AML’de malign blastların kökeni kemik iliğindeki mye-loblastlardır. Tanı için hiperselüler kemik
iliğindeki hücrelerin %20’dan fazlasının myeloid blastlardan oluştuğu saptanmalıdır.
AML blastlarının sitoplazmaları ince, azurofilik, myelo-peroksidaz pozitif granüller içerir. Bazı
olgularda
(sıklıkla
da
promyelositik
varyantta)
myeloperoksidaz
gra-nüllerin
birleşmesiyle
sitoplazmada kırmızıya boyanan çubuklar (Auer çubukları varlığı myeloid diferansias-yonu tanımlar;
en güzel AML m3’te saptanır, ama m1 ve m2 de de görülür) izlenir.
Monositoid farklılaşma gösteren blastlar (AML m4 ve m5), sitoplazmalarında lizozomal nonspesifik
esteraz bulunması ile karakterizedir.
TdT, AML’de sadece %5 olguda saptanır. Blastlar myeloid kökenli oldukları için CD64, CD33, CD13,
CD14 ve CD15 pozitifliği izlenebilir.
AML olguları klasikleşen FAB sınıflaması ile 8 alt gruba ayrılır:
AML mO, myeloperoksidaz negatiftir.
AML m2, en sık görülen alt gruptur. Matürasyonlu bir lösemidir. Auer rod + dir, ve t(8;21)’in bulunuşu
iyi progoz göstergesidir.
AML m3, (akut promyelositik lösemi) hipergranüler promyelositlerden oluşur, sıklıkla Auer rod (+) dir.
Hastalar genellikle 35-40 yaş civarı erişkinlerdir.
DİK gelişimi için risk grubundadır.
t(15;17) M3 veya akut promyelositik lösemi için tipiktir. Bu translokasyon ile retinoik asit reseptör alfa
geninde izlenen değişim sonrası olgular yüksek doz all-trans-retinoik asit (A vitamini analoğu)
tedavisine cevap verirler.
En iyi prognozlu AML’dir.
AML m4, (akut myelomonositik lösemi) kromozom 16 anomalileri, kemik iliğinde eozinofili ve iyi
prognoz ile karakterize myelomonositik varyanttır.
AML m5, (akut monositik lösemi) monositik varyant olup karakteristik olarak organomegali,
lenfadenome-gali ve yumuşak doku infiltrasyonu (coloroma) oluşturur. Diş eti ve santral sinir sistemi
infiltrasyonu saptanabilir.
AML m6, akut eritrolösemi, ileri yaşlarda izlenir ve AML’nin diğer tiplerine/tiplerinden dönüşebilir.
AML m7, akut megakaryositik lösemi, myelofibroz izlenir; bu nedenle kemik iliği aspirasyonunda
341
hücre gelmediği görülür (Dry tap), en az görülen AML alt tipidir. Dovvn sendromunda gelişme olasılığı
artar.
Tüm AML olguları düşünüldüğünde, tedavi ile ancak %15-30 hastada uzun süreli hastalıksız evre
oluşturabilir. AML sık relapslarla giden bir lösemidir. Olgular sonuçta sıklıkla kemik iliği
transplantasyon adayı olurlar; kür sadece bu şekilde sağlanabilir.
Akut lösemilerde tedavi komplikasyonları
a- Tümör lizis sendromu (özellikle Burkitt’de ve öncesinde böbrek hastalığı bulunanlarda)
b- Uzamış nötropeni
c- Enfeksiyonlar
d- Trombositopeni, hemoraji
e- Koagülopati (özellikle AML-M3)
f- Retinoik asit sendromu. AML-M3 ATRA tedavisinde
Myelodisplastik sendrom: Kemik iliğindeki kök hücrenin bir hastalığıdır ve kemik iliğinde
matürasyon de-fekti ile karakterizedir. En sık 50-70 yaşlar arası erkeklerde izlenir. Klinik bulgular
nonspesifik olup, bulgular genellikle pansitopeninin karşılığıdır.
Olguların çoğu idiyopatiktir, kemoterapi ya da radyoterapi sonucunda gelişebilir.
Myelodisplastik sendrom olguları AML gelişimi için yüksek risk taşırlar (% 10^10 olguda).
Myelodisplastik sendrom zemininden sadece AML çıkar ve bu AML olguları kötü prognozludur.
Kemik iliğinde bütün serilerde matürasyon yavaşlamıştır. Kemik iliği hipersellülerya da normosellüler
olabilir ve periferik kan yaymaları genellikle pansitopeni ile uyumludur.
Kemik iliğinde lösemi tanısı için gereken blastlar izlenmez; onun yerine anormal matürasyon bulgusu
olan atipik hücreler izlenir. Bunlar, ring sideroblast, mega-loblastoid matürasyon, psödo-Pelger-Huet
hücreleri, anormal büyük ve lobüle megakaryositlerdir.
Myeloblastlar ilikte artabilir ama myelodisplastik sendrom tanısı için myeloblastlar kemik iliğinde %
20’nin altında olmalıdır.
Kronik lösemiler:
Kronik myeloid lösemi (KML): KML temelde bir mi-yeloproliferatif hastalıktır. Tüm lösemilerin % 1520’si-ni içerir.
KML, sıklıkla 25-60 yaş arasındaki erişkinlerde izle-nen bir hastalıktır. En sık 4-5.on yılda izlenir.
Olguların %90’ında Philedelphia kromozomu <t (9;22) yi tanımlar> (KML’de iyi prognozu gösterir, pek
çok diğer hematolojik malignitete de izlenebilir) pozitiftir. Bu genetik anomali sonucu BCR-ABL füzyon
342
geni oluşmaktadır. Bu gen tirozin kinaz aktivitesine sahip bir hücre reseptör proteinini
sentezlemektedir.
AML tipleri
Sınıf
%
Morfoloji ve yorum
AML mO;
minimal
differansiasyonlu
AML
AMLml
differansiyasyonsuz
AML
AMLm2
matürasyonlu
(diferansiasyonlu)
AML
AMLm3
Akut promiyelositik
lösemi
2-3
Sitolojik ve sitokimyasal (miyeloperoksidaz -) miyeloblastlar
tanımlanamaz, miyeloid köken antijen ekspresyonu vardır, EM’de
miyelob-lastlara benzerler, Kötü prognozludur.
20
Çok immatürdürler ancak >%3 peroksidaz (+); az sayıda granül ve
Auer rod izlenebilir; miyeloblastdan ileri matürasyon minimaldir;
kötü prognoz
Granüllerin varlığı ile tamamı miyeloid matürasyon, Auer rodlar
sıklıkla bulunur, t(8;21) bulunanlarda prognoz iyi
AMLm4
Akut miyelomonositik
lösemi
AMLm5
Akut monositik
lösemi
1520
AMLm6
Akut eritrolösemi
AMLm7
Akut megakaryositik
lösemi
5
1
Megaloblasttik kökenli blastlar baskın, miyelofibroz ve artmış ilik
re-tikülini, Down sendromu olgularda görülme olasılığı artmıştır.
Kötü prognozludur.
AML’de iyi prognoz
faktörleri: 60 yaş
AML’de kötü
prognoz faktörleri:
60 )
ler, lökosit sayısı
100.000’in üstünde
ola
altı
hast
a,
FA
aş
üstü
hast
a
nlar;
Phile
delp
3-M3 t(15;17), FAB-M4Eo inv (16), t(8;21), t(9;11) varlığı. t(3;3),
t(4;11) varlığı, miyelodisplastik sendrom zemininden gelişen-ıia
kromozomu taşıyanlar.
3040
5-10
10
Hücrelerin çoğu hipergranüler promiyelositler, bilobe nükleus ve
Auer rodlar sıklıkla bulunur, hastalar daha gençtir (35-40 yaş);
sıklıkla DİK gelişimi, t(15;17) varlığı karakteristik, retinoik asit
tedavisine cevap, çok iyi prognozludur
Miyelositik ve monositik diferansiasyon, miyeloid elemanlar M2
AML’ye benzer. Kromozom 16 anormallikleri, kemik iliğinde
eozino-fili, ve çok iyi prognoz
M5a alt grubunda monoblastlar (peroksidaz negatif, nonspesifik
es-teraz pozitif) ve promonositler kemik iliği ve kanda baskındır.
M5b’de periferik kanda matür monositler baskındır. M5 yaşlı
hastalarda bulunur, organomegali, lenfadenomegali ve doku
infiltrasyonları yüksek oranda saptanır
Displastik eritroid prekürsörler
Bu patolojik reseptör nedeniyle myeloblastlarda sürekli büyüme faktörü ile karşılaşmış gibi onkojen
akti-vasyonu izlenir ve bu onları sürekli bölünmeye götürür.
Akut lösemilerin aksine kök hücrenin matürasyonun-da bir blok izlenmez, bunun sonucunda da
periferik kan-da çok sayıda matür myeloid seri hücresi özellikle de granülosit bulunur.
KML olgularında başlangıç semptomları genelde non-spesifiktir: güçsüzlük, kilo kaybı gibi.
Çoğunlukla ilk bulgu ileri düzeyde büyümüş dalağın neden olduğu batın hassasiyetidir. KML dalağı
343
en fazla büyüten hastalıklardandır.
KML’de splenomegalinin temel nedeni neoplastik eks-tramedüller hematopoezdir.
KML’de tanı, laboratuvar bulguları ile konur.
Periferik kanda lökosit sayısı genellikle 25.000’in, sıkça da 100.000’in üstündedir. Dolaşımdaki
hücreler sıklıkla nötrofiller ve myelositlerdir, az da olsa bazofiller ve eozi-nofillerde de artış olabilirler.
Myeloblastlar ise sıklıkla % 5’ten azdır. %50 olguda trombositoz izlenir.
Kemik iliği hiperselüler (%100 hücre), granülositik ve megakaryositik seride hiperplazi dikkat çekicidir
(E/M seri oranı 1/3’ten 1/10-20’ye döner).
Bu veriler lökomoid reaksiyon ve KML’nin örtüştüğü bir tablo yaratır. Bu iki tablonun ayrımı klinikte
çok önemlidir.
Bu ayrımda kullanılan en önemli kriterler:
a- Philedelphia kromozomu varlığı (en güvenilen veridir, Philedelphia pozitifse hasta KML’dir.)
Akut lösemilerin özelliklerinin karşılaştırılması
AML
Klinik
Yaş
%80 erişkinde izlenir
Hepatosplenomegali
Lenfadenopati
-
%80 çocukta izlenir
++
++
Mediastinal kitle
-
T hücre alt tipi (lenfoblastik)
Abdominal nodlar
-
ALL
B hücre alt tipi (Burkitt)
MSS tutulumu
Hücresel
Auer rodları
Miyeloperoksidaz (MPO)
++
Mevcut
++
Yok
-
Sudan black
Esterazlar
++
+
- (ALL L3 hariç)
-
PAS
TdT
- (AML m6 hariç)
-
+
++ (ALL L3 hariç)
Flow sitometri
CD11,13,14,33, HLA DR
CD 19,20, yüzey ve sitoplazmik
Ig’ler
b- LAP skoru (lökosit alkalen fosfatazı); KML’de tü-möral hücre kaynaklı nötrofillerde “O”; lökomoid
reaksiyonun aktif nötrofillerinde yüksek, “200” civarındadır.
c- Periferik kanda bazofil sayısı, % 10’un üstünde ise KML; altında ise lökomoid reaksiyon ön planda
düşünülür.
KML yavaş progresyon gösteren bir hastalıktır, tedavi görmeyen kişilerde ortalama ömür 3 yıldır.
Olgularda genellikle 3 yıl içinde akselere faza girerek ağır derecede anemi ve trombositopeni gelişimi
izlenir. Akselere faz süresince 6-12 ay içinde % 50 olguda blastik kriz (akut lösemi tablosuna benzer)
oluşur.
KML olgularından sıklıkla AML’ye transformasyon izlenir. Transformasyonda izlenen blastların % 30’u
TdT ve B hücre markerları CD10 ve CD19 taşırlar ki bu ALL yönünde bir dönüşüme karşılık gelir.
KML’de bilinen tek küratif tedavi kemik iliği naklidir. Glivec tedavide sitolojik kür sağlar.
344
Kronik lenfositik lösemi (KLL): KLL, en sinsi (hastalar sıklıkla uzun süre asemptomatiktir ve uzun
survey söz konusudur) ve radyasyon etkisi ile gelişmeyen lösemi tipidir.
Tipik olarak 50 yaş üstü kişilerin hastalığıdır (ortalama yaş55)E/K:2/1.
KLL olgularının % 95’inde neoplastik hücreler B hücre kökenlidir. Bu B hücrelerinde yüzeyel İğlerinde
hafif zincir düzenlemesi bulunur ve CD 19 ve CD 20 gibi B hücre markerları taşırlar. Ayrıca tıpkı
küçük hücreli len-fomalarda olduğu gibi bir T hücre markerı olan CD 5 pozitiftirler.
KLL
olgularının
%25’i
tanıda
asemptomatiktir.
Gene-ralize
ağrısız
lenfadenopati,
hepatosplenomegali, oto-immün hemolitik anemi, trombositopeni, hipogam-maglobülinemi, sekonder
malignite olası ilk bulgulardır.
Neoplastik B hücrelerinde antijenik uyarıya cevap bozulmuştur, sonuçta pek çok olguda antikor
üretimi azalır, hipogammaglobülinemi gelişir. % 15 olguda ise tümöral B lenfositlerinin ürettiği
anormal antikorlar nedeniyle eritrositlere karşı otoantikor üretimi ve oto-immün hemolitik anemi (sıcak
antikorlar aracılığı ile gerçekleşir) izlenir.
Olguların en az % 50’sinde karyotipik anomali bulunur, en sık trizomi 12 izlenir. KLL’de malign
hücreler, kemik iliğindeki matüre yakın B lenfositlerinden köken alır; bu uzun ömürlü, non fonksiyonel
B lenfositlerinin kemik iliğinde ve ardından periferik kan, lenf nodu, karaciğer ve dalak infiltrasyo-nu
ile karakterizedir.
KLL’de klinik tablo sıklıkla asemptomatiktir, semptomlar oluştuğunda ise genellikle nonspesifiktir.
Hipogammaglobülinemi sonucu bakteriyel enfeksiyonlara duyarlılık artmıştır. Genellikle ilk bulgular
sık ve kolay en-feksiyöz hastalık gelişimidir.
% 50-60 KLL olgusunda hastalığın seyrinde generali-ze lenfadenomegali ve hepatosplenomegali
gelişimi izlenir.
Periferik kanda lenfosit sayısı hafifçe artabilir ya da 200.000’e kadar çıkabilir. Bütün olgularda izlenen
len-fositozu oluşturan tümör hücreleri, küçük matür görünümde, mitoz ve atipi göstermeyen
lenfositlerden oluşur.
KLL’de prognoz çok değişkendir, fakat genellikle prognoz iyi, survey uzundur. Tanı sonrası pek çok
hasta, tedavi görmeseler dahi uzun süre yaşarlar (survey 7 yıl civarında)
KML’ye benzemez şekilde blastik kriz ile akut löse-mi-ye transformasyon nadirdir.
Saçak hücreli lösemi: Nadir izlenen, özel klinik ve morfolojik bulgular içeren düşük grade’li kronik B
hücreli lösemilerdir.
Lösemik hücrelerin ince, saç benzeri sitoplazmik uzantıları bulunur (en iyi faz kontrast mikroskobunda
periferik kan incelenerek görülebilirler)
345
Saçak hücreli lösemi olgularında neoplastik hücrelerde tartarata dirençli asit fosfatazın (TRAP)
saptanması oldukça karakteristiktir. Tanıda hemen daima kullanılır.
Neoplastik hücreler B hücre kökenli olduklarından tek hafif zincir içeren yüzey Ig’leri bulunur. B hücre
antijenleri CD20, CD21, CD22 ve CD19 pozitiftirler. Saçak hücreli lösemi esasen yaşlı erkeklerin
(erkeklerde anlamlı derecede sıktır) hastalığıdır ve klinik bulgular neoplastik hücrelerin kemik iliği ve
dalak infiltrasyonu-nun sonucudur.
Splenomegali sıklıkla masiftir ve muayenede saptanan tek anormal bulgu olabilir (en sık fizik
muayene bulgusu). Splenik sekestrasyon (hipersplenizm bulguları) olguların yandan fazlasında
saptanır, bu etki pan-sitopeni tablosuna yardımcıdır.
Neoplastik hücrelerin kemik iliği infiltrasyonu ve genellikle tanı anında da saptanan kemik iliği
fibrozisinin sonucu pansitopenidir. Saçak hücreli lösemi, myelofib-roz gelişmesi nedeniyle kemik iliği
aspirasyonu kuru, hücresiz olabilen bir lösemidir (Dry tap).
Hepatomegali daha az sıklıkta izlenir, lenfadenomegali ise nadirdir. Hastalarda artmış otoimmün
hastalık (vaskülit, artrit gibi) sıklığı, litik kemik lezyonları izlenir. Mikobakteriyum avium intrasellülare
insidansı artar.
Lökositoz, sık saptanan bir bulgu değildir ve ancak % 15-20 olguda kan lökosit sayısında artış
saptanır. Nadir olgularda nekrotizan vaskülit ve litik kemik anormallikleri oluşturabilir.
Survey yaklaşık tanı sonrası 4 yıldır. Pansitopeni ve enfeksiyonlar majör klinik problemlerdir.
Saçak hücreli lösemi, a-interferon ve pürin nükleozit-leri tedavisine iyi cevap verir. Splenektomi
yapılması faydalıdır.
Myeloproliferatif hastalıklar: Bu gruptaki bütün hastalıklarda kemik iliğinde myeloid seriye ait total
bir artış izlenir. Eritroid, megakaryositik ve granülositik serilerde beraber artış vardır.
Ancak serilerden biri ön planda ise hastalık ona göre adlandırılır. Polisitemia vera olgularında eritroid,
KML’de granülositik serideki artış ön plandadır.
Hepsi kök hücre hastalığı olduğu için aplastik lösemiye dönme riski taşırlar. Bütün myeloproliferatif
hastalıklarda kemik iliği başlangıçta hipersellülerken yıllar içinde myelofibroza doğru kayar ve fibroz
geliştiğinde hastada pansitopeni saptanır.
Aşırı büyük dalak, kan ürik asit seviyesinde artış ve ba-zofili ile karakterizedirler.
Dört hastalık söz konusudur: KML, Myeloid metap-lazi myelofibroz, polistemia vera, esansiyal
trombosi-topeni.
Myeloid metaplazi, myelofibrozis: Kemik iliğinde yoğun fibrozis, kemik iliğindeki malign
karakterdeki myeloid hücrelerin dalağa göç etmesi ve dalakta yoğun myeloid seri üretiminin varlığı ile
karakterize kronik myeloproliferatif bir hastalıktır.
Periferik kanda sitopeniler sıklıkla gelişir ve neoplastik ekstramedüller hematopoez sıklıkla dalakta,
nadiren karaciğer ve lenf nodunda izlenir. Son aşamada kemik iliğinde osteoskleroz gelişir.
Hastalar sıklıkla 60 yaş üstündedir. Olguların çoğunda altta yatan bir hastalık saptanamaz ve
idiyopatik myeloid metaplaziden bahsedilir.
346
Ekstramedüller hematopoez nedeni ile dalak ileri derecede büyüktür, 4000 gr’a ulaşabilir. Olguların
çoğunda masif splenomegali multipl subkapsüller soluk infarktlar ile beraberdir. -* Morfolojik olarak
dalakta üç hücrede özellikle artış izlenir, normoblastlar, gra-nülosit prekürsörleri ve megakaryositler.
Karaciğerde bazı olgularda ekstramedüller hematopoez odaklarına bağlı hafif büyüme izlenebilir.
Lenf nod-ları genellikle etkilenmez.
Kemik iliği karakteristik olarak hiposelüler ve diffüz fib-rozis içerir. Erken olgularda hiperselü’ler ilik
izlenebilir ki, burada her üç seri elemanlarında eşit oranda artış bulunabilir.
Erken dönem olgularında tipik özellik kemik iliğinde megakaryositlerin sıklıkla displazik ve sayıca
artmış olmasıdır.
Myeloid metaplazide başlangıçda kan tablosu poliste-mia vera ya da myelojenöz lösemilere
benzeyebilir. Hastaların çoğunda ağır anemi söz konusudur. Lenfositlerin sayısı az, normal ya da
artmış olabilir.
Başlangıç evrelerinde trombosit sayısı normal ya da yüksek olabilir, fakat sonrasında trombositopeni
gelişir. Periferik kanda anormal eritrositler, (poikilositoz ve tear drop -göz yaşı- tipinde), immatür
lökositler (myelosit ve metamyelosit) izlenir.
Myeloid metaplazide hastalığın gidişi değişkendir, araya giren enfeksiyonlar ve trombosit bozuklukları
yaşamı tehdit eder.
Olguların % 5-15’inde blastik kriz ile AML’ye dönüşüm izlenir. Ortalama survey 4-5 yıldır.
Esansiyal trombositoz: Kemik iliğinde megakar-yo-sitlerin anormal büyük görünümde ve sayıca
aşırı artmış olarak izlendiği ve periferik kanda 600.000’den fazla trombosit bulunan bir
myeloproliferatif hastalıktır.
Periferik yaymalarda anormal büyük trombositler ve sıklıkla hafif lökositoz varlığı tipiktir.
Polisitemia Vera: Hastalarda artmış Hb konsantrasyonu ve eritrosit miktarı ile karakterize bir
idiyopatik kronik myeloproliferatif hastalıktır.
Bir myeloproliferatif hastalık olduğu için kemik iliğinde bütün ilik elemanlarında hiperplazi ve
hiperselülerite mevcuttur, ilik % 100’e yakın hücreseldir ve yağ doku minimaldir. 10-20 yıllık bir
sürecin sonunda kemik iliğinde fibroz gelişir.
Polisitemia vera hastalarında tipik bulgular kan volü-münde artış ve hiperviskozite semptomlarıdır.
Özellikle güçsüzlük, baş ağrısı, görme bozuklukları, dispne, kanama diyatezi ve sıcak sonrası kaşıntı
sıklıkla saptanır. Ayrıca polisitemili hastalarda hepatosplenomegali, peptik ülser hastalığı, trombüsler,
Budd-Chiari sendro-mu, kemik ağrıları gelişebilir.
Hastalığın seyri esnasında, ek olarak hiperürisemi komplikasyonları (gut, böbrek taşı gibi) görülebilir.
inmatür myeloid seri ve özellikle eritroid seri prekür-sörleri periferik kanda bulunur ve anizositoz,
poikilositoz, mikrositler, eliptositler ve teardrop shaped (gözyaşı şeklinde) hücreler izlenir. Nötrofil ve
trombositler morfolojik olarak anormaldir ve sayıları artmıştır. Dalakta ekstramedüller hematopoez
bulunabilir.
Polisitemili hastalarda genellikle 10 yıl sonrasında başlayan kemik iliğinde bağ doku artışı izlenir. Bu
aşamada kemik iliği yetersizliği bulguları, anemi ve trombositopeni gelişebilir. Sekonder polisitemi
hasta-larından ayrımında serum eritropoetin düzeyinde dü-şüklüğün saptanması anlamlıdır.
Eritrosit sayısının olası artış nedenleri
• Primer: Polisitemia vera
• Sekonder: Azalmış doku oksijenizasyonu, akciğer hastalıkları, yüksek dağ hastalığı, siyanotik kalp
hastalıkları, hipoventilasyon sendromları, anormal Hb, sigara kullanıcılarındaki kronik karbonmonoksit
birikimi.
347
Miyeloprolifertif hastalıkların karşılaştırılması
KML
Polistemia
vera
Hematokrit
N veya ↓,
Lökosit sayısı
Trombosit
sayısı
Splenomegali
Sitogenetik
↑↑↑
↑ veya ↓
LAP skoru
Kemik iliği
fibrozu
Kemik iliği
selülaritesi
Bazofil > 2%
+++
Philedelphia
kromozomu
↑↑
Esansiyei
trombositope
ni
N
Miyeloid
metaplazi,
miyelofibroz
i
↑
↑
N
↑↑↑
↑ veya ↓
↑ veya ↓
+
+/-
+
-
+++
+/-
↑↑
N veya ↑
N veya ↑
+ + + (Dry tap)
+/- veya ↓
↑↑↑ miyeloid
↑↑
îî megakaryosit
N veya ↓,
+
+/-
+/-
Genellikle +
Uygunsuz eritropoetin üretimi: Tümörler (renal hücreli karsinom, hepatoselüler karsinom ve sereb-ral
hemanjioblastom)
• Rölatif: Hemokonsantrasyon: Diüretikler, yanıklar, ağır diyare, stres (Gaisböck’s syndrome)
6. PLAZMA HÜCRE DİSKRAZİLERİ
Bu
grup
hastalıklar
immünglobülin
üretiminden
sorumlu
plazma
hücrelerinin,
monoklonal
proliferasyon-ları sonucunda gelişen ve serumda plazma hücrelerinden üretilen monoklonal
immünglobülinlerin (monoklonal gammapati) saptanması ile karakterizedir.
En sık izlenen plazma hücre diskrazisi, anlamı bilinmeyen monoklonal gammapatidir (MGUS).
En sık izlenen malign plazma hücre diskrazisi, multipl myelomdur.
Bugün için plazma hücre diskrazilerinin altı alt tipi bulunur:
1- Multipl Myelom: En sık izlenen malign plazma hücre diskrazisidir.
Multipl myelomda temel patoloji kemik iliğinde neo-plastik plazma hücrelerinin monoklonal
proliferasyo-nudur. Multipl myelom kemik iliğindeki plazma hüc-re-sinin malignitseidir.
En sık tutulan kemik ilikleri sırası ile vertebra (%66), Kosta (%44), kafatası (%41), pelvis (%28) tir.
Radyografik bulgu, zımba deliği tarzı 1-4 cm çaplı de-mineralize osteolitik lezyonlardır. Bazı olgularda
diffüz demineralizasyon bulunabilir. Genellikle bütün iskelet sisteminde multifokal litik lezyonlar
tabloya eşlik eder. Multipl myelom sintigrafide negatif, radyografide pozitif bulgu verir.
Neoplastik plazma hücrelerine myelom hücreleri de denir. Kemik iliğinde myelom hücreleri atipik
görünümde ve oranı artmış olarak saptanır (myelomda kemik iliğinde % 10-90 arasında plazma
hücresi bulunabilir; normal ilikte ise bu değer % 5’in altındadır).
348
Myelomda, kemik iliğinde genellikle %30’dan fazla plazma hücresi bulunur. Bu plazma hücreleri
rölatif olarak normal görünümde plazmablastlardan, anormal multinükleer hücrelere kadar değişen
neoplastik hücrelerden oluşur.
Tümör hücrelerinde “flame celi” tipinde alev kırmızısı sitoplazma, multipl mavi üzüm görünümünde
sitop-lazmik birikimlerle karakterize “Mott hücresi”, ayrıca tümöral hücrelerin sitoplazmasında fibriller,
rod tipi kristaller, globüller, Russel cisimleri ve intranükleer Dutcher cisimleri izlenir.
Eritrositlerde rulo formasyonu, serumda yüksek M proteinlerinin bulunması sonucu gelişir.
Plazma hücrelerinin proliferasyonunda IL-6 (kemik iliğinde fibroblastlar ve makrofajlarca yapılır)
önemli rol oynar ve plazma hücre diskrazilerinde IL-6’nın kanda yüksekliği kötü prognoz göstergesidir.
Plazma hücre diskrazilerinde plazma protein elektro-forezinde saptanan monoklonal gammapati (Ig
ağır zincir monoklonalitesini gösterir) M piki adını alır. Monoklonal Ig ağır zincir üretiminin bir
bulgusudur.
Myelom hücreleri tarafından üretilen Ig hafif zincirleri ise moleküler olarak küçük olduklarından
kolayca idrar ile atılırlar; hastanın idrarında saptanması Bence Jones proteinürisi olarak adlandırılır.
Monoklonal Ig hafif zincir üretiminin bir bulgusudur.
Eğer myelom sadece ağır zincir üretirse M piki görülür, fakat Bence Jones proteinürisi izlenmez. Eğer
mi-yelom sadece hafif zincir üretirse, M piki görülmez fakat Bence Jones proteinürisi saptanır.
Ama biz biliyoruz ki, multipl myelom olgularının % 80’inde hem ağır hem hafif zincir birlikte
üretildiğinden hem M piki, hem de Bence Jones proteinürisi saptanır.
Myelom olgularının % 60’ı IgG, % 20-25’i ise IgA üretir. Olguların % 15-20’sinde ise plazma hücreleri
sadece hafif zincir yaparlar.
Myelom hastalarında böbrek yetersizliği sıklıkla izlenir. Bunun olası nedenleri:
a- Hastalardaki enfeksiyona meyil nedeniyle sık pye-lonefrit gelişir.
b- Hiperkalsemi nedeniyle nefrokalsinozis riski yüksektir.
c- Amiloidoz gelişen olgularda (%5-10 olguda izlenir ve AL tipi amiloid birikir) amiloid böbrekte
birikebilir.
d- Tümör hücrelerinin böbreği invaze etmeleri
e- Myelom olgularında böbreğin en önemli tutulma nedeni ise Bence Jones proteinürisi esnasında Ig
hafif zincirlerinin böbrek tübülüslerinde çökmesi ve obstrüktif nefropati oluşturmasıdır. Bu tablo
myelom nefropatisi olarak bilinir. Bence Jones proteinleri en sık distal tübül ve toplayıcı tübüllerde
birikir.
Özellikle distal tübüller, bu bölgelerde bulunan fizyolojik proteinler olan Tamm Horsffall proteini ile
birleşen myelom proteinlerinin çökmesi ve bu bölgede idrar akımının en yavaş ve çökmeye en müsait
349
olması nedeniyledir. Distal tü’bü’llerde biriken protein, yabancı cisim reaksiyonu oluşturur ve kimi
zaman dev hücreler ile çevrelenir. Sonuç böbrek yetersizliğidir.
Multipl myelomda hiperkalsemi tipiktir. Fakat bu bir paraneoplastik sendrom değil myelom
hücrelerinin etkisi ile kemiğin yıkılması nedeniyledir.
Multipl myelomun ortalama izlenme yaşı 50-70’tir. En sık saptanan muayene bulgusu solukluktur.
Sıklıkla normokrom normositer anemi ile bir aradadır. Klinikte neoplastik plazma hücrelerinin
infiltrasyonu sonucu kemik ağrıları tipiktir. Patolojik fraktür ve hiperkalsemi izlenebilir.
Hiperkalsemi nörolojik bulgulara ve renal hastalıklara neden olabilir.
Kemik iliği infiltrasyonunun ağırlaşması sonrası pansi-topeni tablosu gelişir. Anemi ve rekürren
enfeksiyonlar özellikle staf. aureus, streptokokus pnömonia ve E.coli sık klinik problem yaratır.
Aşırı myelom proteini üretimi kan viskozitesinde artışa neden olabilir. Eritrositlerde rulo formasyonu
gelişmesi tipiktir. En az % 50 olguda multifaktöriyel renal yetersizlik gelişir. % 20 olguda hiperkalsemi
saptanır.
Myelom olgularının % 5-10’unda amiloidoz (AL tipi) gelişir. Sıklıkla kalpde birikir, uzun süre yaşayan
olgularda rekstriktif kardiyomyopati gelişebilir.
Multipl myelomda tanı: Radyoloji, elektroforez, serum ve idrarın incelenmesiyledir. Sedimentasyon
anlamlı ölçüde artmıştır.
Unutulmaması gereken Multipl Myelom olgularının % Tinde serum ve idrarda monoklonal
immünglobülinin bulunmayabileceğidir (Nonsekretuar myelomlar).
2- Lokalize Plazmasitom:
İskelet sistemi ya da yumuşak dokuda tek lezyon bulunuşu ile karakterizedir.
Ekstraosseöz lezyonlar en sık üst solunum yoluna (sinüsler, nazofarenks ve larinks) mukozalara
yerleşirler.
Hastalar, 10-20 yıl içinde klasik multipl myeloma dönebilirler.
iyi prognozludur ve lokal eksizyon kür sağlar.
3- VValdenström Makroglobulinemisi (lenfoplaz-masiter lenfoma):
Sıklıkla 6-7. on yılda izlenir. Morfolojik olarak lenfoplazmasiter bir lenfomaya benzer,fakat malign
hücrelerin çoğu plazma hücre yapısındadır ve karakteristik olarak aşırı monoklonal IgM üretimi
yaparlar.
Malign plazma hücrelerinde Russell ve Dutcher cisimleri saptanabilir.
350
VValdenström makroglobulinemisi tipik olarak dalak ya da ince barsak duvarından kaynaklanır.
Multipl myelomun aksine VValdenström makroglobulinemisi ve ağır zincir hastalığında litik iskelet
lezyonla-rı oluşmaz. Bunun aksine bu lezyonlar ince barsak, kemik iliği, lenf nodu ve dalakta diffüz
infiltrasyon oluştururlar.
IgM’nin boyutu nedeniyle hastalarda izlenen klinik bulgular ön planda hiperviskozite nedenlidir.
Klasik bulgular, görme bozukluğu, retinal hemoraji, nörolojik bulgular (baş ağrısı, baş dönmesi,
duyma kaybı, stupor), kanamalar (faktör kullanımı ve trombo-sit fonksiyon bozukluğu) ve
kriyoglobülinemi (makro-globülinlerin düşük ısıda presipitasyonu ile ilişkili bir tablo olup klinikte
Raynoud fenomeni ve soğuk ürtiker oluşumuna neden olur) saptanır. % 10 olguda Bence Jones
proteinürisi izlenebilir.
VValdenström makroglobülinemisinde ortalama survey 4 yıldır.
4- Ağır zincir hastalığı:
Son derece nadir bir hastalıktır. Yalnızca ağır zincir yapımı söz konusudur. IgG, IgA, IgM sınıfı
olabilir. Hastada izlenen tablo plazma elektroforezinde saptanan M komponenti dışında klinik
lenfoma/lösemi’lere benzer.
5- Primer veya immünosit-ilişkili amiloidozis:
Miyelom hücreleri aşırı monoklonal Ig hafif zinciri üretimi ve bu nedenle yoğun amiloid yapımı ile
karakterizedir. Vücutta AL tipi amiloid birikimi, (sıklıkla lamda tipi) söz konusudur.
6- Anlamı bilinemeyen monoklonal gammopati(MGUS):
En sık izlenen plazma hücre diskrazisidir. 50yaş üstü kişilerde % 1 izlenir ve yaşla sıklığı artar. 7-8.on
yılda % 10’lara çıkar.
Sıklıkla non-spesifik bulgular veren, yaşlılarda, özellikle ağır enfeksiyonla hekime baş vurduklarında
yapılan protein elektroforezi sonrası ne anlama geldiği bilinmeyen, fakat çok yüksek oranda da
olmayan bir monoklonal gammapati saptanmasını tanımlar.
Hastalar hayat boyu takip edilir. Ancak %10-20’sinde 10-15 yıl içinde plazma hücre diskrazileri gelişir
(multipl myelom sıklıkla). MGUS olgularında serum monoklonal proteini 3 gm/dl nin altındadır. Kemik
iliğinde plazma hücreleri %5’in altındadır. Bence Jones proteinürisi yoktur.
7. HİTİOSİTOZLAR
Langerhans hücreli histiositozlar: Langerhans hücreleri kemik iliğinde üretilen monosit-makrofaj
sisteminin bir üyesidir. Klas II MHC taşır. Deride epidermis içinde yerleşirler ve antijen sunma işlevini
yaparlar.
351
Sitoplazmalarında, Birbeck granüllerinin bulunuşu Langerhans hücreleri için patognomoniktir.
Langerhans hücrelerinden gelişen tablolar üç ana başlık altında incelenirler.
a- Akut dissemine langerhans hücreli histiositoz (Letterer-Sivve sendromu): Bütün organ ve
dokuları tutan özellikle kemik iliğinde eroziv defektle-re neden olan kötü prognozlu bir hastalıktır.
Sıklıkla 2 yaş altı çocuklarda izlenir. Baskın klinik bulgu genellikle seboreik deri döküntüleri, diffüz
makülopa-püler ekzemadır. Ayrıca ateş, sık enfeksiyonlar (otitis media ve mastoidit), hepatosplenomegali ve lenfade-nopati tabloya eklenir.
Letterer-Sivve sendromu hızla fatal seyreder; kemo-te-rapi uygulanan olguların yarısı 5 yıl yaşar.
b- Unifokal langerhans hücreli histiositoz (eozi-nofilik granülom): Çocuklar ve geç yaşların
sessiz bir hastalığıdır. Unifokal tip, soliter kemik lezyonla-rı ile karakterizedir ve genellikle
asemptomatiktir-ler.
Sıklıkla lezyon kafatası kemikleri ve vertebrada yerleşir. Kimi olgularda ağrı ve hassasiyete de neden
olabilirler. Nadiren patolojik kırık oluşabilir.
Sistemik bulgu ve tutulum yoktur, lezyon tek odaktadır, iskelet dışı tutulum sıklıkla akciğerde
izlenebilir. Lezyonun lokal eksizyonu ya da radyoterapi uygulanması genelde kür sağlar. Prognoz çok
iyidir.
c- Multifokal langerhans hücreli histiositozlar (Hand-Schüller-Christian hastalığı): Ateş, diffüz
ke-mik büyümeleri (özellikle kafatası kemiklerinde ve ku-lak kanalında) ile seyretmesi tipiktir.
Olgularda hafif lenfadenomegali ve hepatosplenome-gali izlenebilir. Sıklıkla 5 yaş altı çocukların bir
hastalığıdır.
Büyüyen kemiklerin kulak yolunu tıkaması sonrası otitis media, mastoidit ve ayrıca üst solunum yolu
enfeksiyonu sıktır.
%50 olguda büyüyen kemiklerin arka hipofizi sıkıştırması sonucu diabetes insipitus gelişimi izlenir;
gözlerin de öne itilmesi ile beraberinde eksoftalmus bulunur.
8. TİMUS
Timus, mediastende yerleşen lenfoepiteliyal bir organdır. Dual bir embriyolojik gelişimi söz
konusudur. Ti-musun lenfositleri mezodermden, epitel hücreleri endodermden (3-4. faringeal
yarıklardan paratiroid ile beraber) gelişir. Parankimin içine girip onu lobüllere ayıran bir kapsül ile
çevrilidir.
Her lobülün çevresinde koyu boyanan korteks ve merkezde açık boyanan medulla bulunur. Korteks T
lenfositleri, epiteliyal retiküler hücreler ve az sayıda makro-fajlardan oluşur.
352
Kortekste eğitim için gelen T lenfositlerin çoğu apopi-toz ile ölür, kalanlar medullaya geçip dolaşıma
karışır ve lenfoid dokulara ulaşır.
Medullada epiteliyal retiküler hücreler, lenfositler ve keratohiyalin granüleri içeren konsantrik dizilimli
epitel hücrelerinin oluşturduğu Hassall korpüskülleri bulunur..
Çocuk çağda, timus büyüktür ve ön mediastende yerleşir. Erişkinde, involüsyona gidince süperior
medias-tene çekilir. Erişkin çağda, hiperplazi durumu ve timo-ma gelişirse büyür ve tekrar ön
mediastene yerleşir.
Timik hiperplazi: Normal timusta (doğumda 10-35 gram) lenfoid foliküller yoktur. Hiperplazide
medullada lenfoid foliküller oluşur. Miyastenia gravis, SLE ve romatoid artrit gibi otoimmün
hastalıklarda çoğunlukla timusta hiperplazi oluşur.
Timoma: Timusun kortikal veya medüller epiteliyal hücrelerinden köken alan tümörleridir. Tümörde
bulunan lenfositler normal yapıda olup neoplastik değildir.
• Benign Timoma: Sitolojik ve biyolojik olarak be-nigndir. Ön planda medüller epitelyal hücreler
içerir; kapsül invazyonu yoktur. Timomaların %60-70’ini oluşturur.
• Malign Timoma:
a- Sitolojik olarak benign görünse de lokal invazyon (bu tip timomalarda malignitein en önemli
bulgusu kapsül infltrasyonudur) ve nadiren uzak metastaz yapabilir. Kortikal epiteliyal hücreler
içerir.
Timomaların %20-25’ini oluşturur.
b- Timik Karsinom: Hem sitolojik olarak hem de biyolojik olarak maligndir. Timomaların %5’ini
oluşturur. Çoğu iyi veya az diferansiye skuamöz hücreli karsinomdur.
Timomalar orta yaşta sıktır. Genellikle asemptoma-tikdir ve rastlantısal olarak yakalanırlar. Nadiren
bası bulguları verebilir.
Timoma hastalarında saptanan paraneoplastik bulgular: Hipogammaglobülinemi, saf eritrosit
aplazi, Graves hastalığı, pernisiyöz anemidir.
Miyastenia gravisli olguların 1/3’ü’nde timoma, 2/3’ü’nde ise timik hiperplazi saptanır. Timus
çıkarıldığında nöromuskuler bozukluk geriler.
9. DALAK
Dalak vücutta lenfoid dokunun göllendiği en büyük alandır. Özellikle kan dolaşımında bulunan antijenlere karşı
savunmada ve yaşlı eritrositlerin yıkımında baş rol oynar.
Dalak, bağ dokusundan oluşan bir kapsülle çevrilidir. Kapsülden parankim içine uzanan trabeküller, dalağı
353
bölümlere ayırır. Dalakta lenfoid nodüllerin yer aldığı beyaz pulpa ve kandan zengin kırmızı pulpa bulunur.
Kırmızı pulpa sinüzoidlerin arasında kordonlar (Billroth kordonları) yerleşmiştir.
Dalakta splenik arter, trabeküler arterlere ayrılır, bunlardan çıkan dallar santral arterleri oluşturur ve bu arterlerin
çevrelerinde periarteriyal lenfatik kılıf bulunur (çoğunluğu T lenfositlerden oluşur).
Bunun çevresinde çoğunlukla B lenfositlerden oluşan ve beyaz pulpayı oluşturan lenfoid folikül ve bunu
çevreleyen geniş bir marginal zon izlenir.
Santral arter beyaz pulpadaki lenfoid folikülün dışına çıktığı bölgelerde penicilier arteriyollere ayrılır ve
buralardan sinüzoidlere girer (kırmızı pulpada, Billroth kordonlarında açık sirkülasyon), takiben sinüslerde kapalı
dolaşıma girerek trabeküler venlere geçer.
Splenomegali nedenleri:
• Enfeksiyöz: EMN, tbc, tifoid ateş, malarya, kala-azar, CMV vs.
• Konjestif: Siroz, portal-splenik ven trombozu, kalp yetersizliği vs.
• Lenfohematojen: Hodgkin, non-Hodgkin lenfoma, myelom vs.
İleri derecede Splenomegali (> 1000 g) nedenleri:
a- Kronik Myeloproliferatif hastalıklar (KML, Myeloid metaplazi myelofibroz)
b- Kronik lenfositik lösemi
c- Saçlı hücreli lösemi
d- Lenfomalar
e- Sıtma
f- Gaucher hastalığı
Orta Derecede Splenomegali (500-1000 g) nedenleri:
a- Kronik konjestif splenomegali (portal hipertansiyon veya splenik ven obstrüksiyonu)
b- Akut lösemi
c- Herediter Sferositoz
d- Talasemi majör
e- Otoimmün hemolitik anemi
f- Amiloidoz
Hafif derecede Splenomegali (< 500 g) nedenleri:
a- Akut splenit
b- Akut splenik konjesyon
c- Enfeksiyöz monomükleoz
Dalağı tutabilen maligniteler: Hodgkin hastalığı, non-Hodgkin lenfoma, multipl myelom,
myeloproliferatif hastalıklar. Dalak, karsinom metastazının hemen hiç izlenmediği bir organdır.
354
Dalağın benign tümörleri: Lenfanjiom, hemanjiom, fibrom.
•
Süperior mediastende bulunan yapılar: Arkus aorta, büyük damarlar, timus, trakea, üst
özefagus, torasik duktus.
•
Anterior mediastende bulunan yapılar: Lenf nodları, damarlar ve yağ.
•
Posterior mediastende bulunan yapılar: inen aorta, büyük azigos veni, küçük azigos veni, inter-
kostal venler, vagus, büyük splanknik sinir, özefagus ve torasik kanal.
•
Orta mediastende bulunan yapılar: Kalp, peri-kard, pulmoner arter, pulmoner ven ve trakeanın
bifurkasyonu.
Kronik mediastenit, en sık anterior mediastende izlenir.
Mediastende en sık izlenen tümör, timomadır.
Mediasteni en sık tutan lenfoma, Hodgkin lenfomadır (özellikle nodüler sklerozan tip).
Mediastende en sık izlenen germ hücreli tümörler, te-ratomlardır. Mediasten teratomları, sıklıkla
erkeklerde ve benign karakterdedir.
Mediastende en sık izlenen malign germ hücreli tümörler seminomlardır.
Mediasteni en sık invaze eden sekonder tümör, akciğer karsinomlarıdır.
Hipersplenizm nedenler
Enfeksiyonlar
İmmünolojik
hastalıklar
Depo
hastalıkları
• Non-spesifik splenit
(özellikle infektif endokardit)
• Enfeksiyoz
mononükleoz
• Tüberküloz
• Tifoid ateş
• Brusella
• CMV
• Sifilis
• Histoplazmoz
• Toksoplazmoz
• Tripanosomiazis
• Şistozomiazis
• Kala-azar
• Malaria
• Ekinokokiazis
Lenfohematojen
hastalıklar
• Hodgkin lenfoma
• Non-Hodgkin lenfoma
• Multiple miyelom
• Miyeloproliferatif
hastalıklar
• Hemolitik anemiler
• TTP
Vasküler
konjesyon
• Portal hipertansiyon (siroz,
Gamma-Gandy cisimleri)
• Hipersplenizm
• Splenik ven trombozu
• Kalp yetersizliği
Makrofaj
proliferasyonu
• SLE
• RA
• Felty sendromu (RA
+ splenomegali + nötropeni)
• Gaucher hastalığı
• Niemann-Pick
hastalığı
•
Mukopolisakkaridozlar
Nadir durumlar
• Konjenital sferositoz
• Orak hücreli anemi
• Otoimmün hemolitik anemi
(sıcak) ve trombositopeni
• Amiloidoz
• Primer neoplazi ve kistler
• Sekonder neoplaziler
355
Mediastenden kaynaklanan tümörler (sıklık sırasına göre)
Süperior
1- Lenfoma
mediasten
2- Timoma
3- Tiroid kitleleri (ektopik tiroid kaynaklı)
4- Paratiroid kitleleri
5- Metastatik tümör
Anterior
1-Timoma
mediasten
2- Teratoma
3- Lenfoma
4- Tiroid kitleleri (ektopik tiroid kaynaklı)
Posterior
1- Nörojenik tümörler (özellikle schvvannoma ve nörofibrom)
mediasten
2- Lenfoma
3- Enterik kistler
Orta
1- Bronkojenik kistler
mediasten
2- Perikardiyal kistler
3- Lenfoma
356
BÖLÜM 8
KONU GASTRO-İNTESTİNAL SİSTEM
GASTROİNTESTİNAL SİSTEM
Gastrointestinal sistem (GIS) yapı ve fonksiyon olarak çeşitli bölümlere ayrılmıştır. İç yüzü döşeyen
mukoza, altında peristaltizmi sağlayan kas tabakası ve seroza-dan oluşur. Sistem gıdaların alınması,
iletilmesi, sindirilip emilmesi ve artıkların dışarı atılması şeklinde özelleşmiştir.
GIS orak kavite, sindirim kanalı ile karaciğer ve pankreastan oluşmuştur. Oral kavite; dudak, yanak,
dil, dişler, tükrü’k bezleri ve farinksten ibarettir.
Sindirim kanalı özofagus, mide, ince ve kalın barsak-lar, rektum ve anal kanaldan meydana gelir.
Büyük bezlerde ise karaciğer ve pankreas GIS’in paleizidir.
AĞIZ BOŞLUĞU;
Oral mukoza nonkeratinize, çok katlı yassı epitel ile örtülüdür. Keratin tabakası çiğneme sırasında
ağız mukozasının hasar görmesini önler; bu amaçla çoğunlukla diş eti ve sert damakta lokal olarak
bulunur. Yumuşak damak, dudaklar, yanak içleri ve ağız tavanı ise keratin içermez.
Dil: Çok katlı skuamöz epitel ile döşelidir. Mukoza altında gevşek bağ dokusu, minör tükrü’k bezleri
vardır. Dilde esas kitleyi oluşturan çizgili kaslardır. Üst yüzeyi düzensizdir ve ön taraflarda daha fazla
olan papillalar vardır. Dilin arka kısmında lingual tonsiller denilen lenf nodülü toplulukları bulunur. Dil
Papillaları:
Filiform (İpliksi) Papillalar: Çok sayıdadır ve dilin bütün yüzeyi üzerine yayılmışlardır. Tat
tomurcuğu içermez.
Fungiform (Mantarsı) Papillalar: Dar sapları ve yukarıda düzgün yüzeyli genişlemiş bölümleri ile
mantara benzerler. Bu papillalar üst yüzeylerinde tat tomurcukları içerir ve filiform papillalar arasına
düzensiz olarak serpiştirilmiştir.
Sirkumvallat (Dairesel) Papillalar: Sirkumvallat papillalar oldukça büyük, dairesel papillalardır ve
yassılaşmış yüzeyleri diğer papillaların üzerine doğru uzanır. Çok sayıda tat tomurcuğu içerir. Sayıları
7-12 arasında olan bu papillalar dilin arka kısmındaki V bölgesinde yer alır. Dilde bulunan seröz von
Ebner bezleri salgılarını her bir sirkumvallat papillanın çevresini saran derin oluklar içine boşaltır.
Foliat Papilla: Dilin dorsalinde bulunur. Çok sayıda tat cisimciği içerir.
357
DİŞLER VE DİŞLERE BAĞLI YAPILAR
Her diş, dişin etinden yukarı uzanan, görünen bir kuron (taç) ile diş etinin altındaki bir ya da daha
fazla kökten oluşmuştur. Kuron en dışta çok sert ve dişe rengini veren mine (enamel) tabakası ile
kaplıdır. Kökler diğer bir mineralize doku olan sement ile örtülüdür. Dişin kitlesi dentin adı verilen
başka bir kalsifiye materyal içerir. Dentin, pulpa kavitesi olarak bilinen, yumuşak bağ dokusuyla dolu
bir boşluğu çevreler. Peri-odontal bağ fibröz bağ dokusudur ve yapısında bulunan kollojen lif
demetleri sement ve alveolar kemiğe tutunarak dişin kemik (alveol) içine sağlam bir şekilde
oturmasını sağlar. (Şekil 8-1)
Mine : Mine (enamel), insan vücudunun en sert kalsifiye dokusudur. Yaklaşık %96’ sı mineral,
%1’e varan bir bölümü organik madde ve geri kalanı sudur.
Mine ektodermal kökenli hücreler tarafından salgılanır (ameloblastV Oysa dişin diğer yapılarının
çoğu mezoderm ya da krista nöralisten köken alır.
Organik mine matriksi kollajen fibrillerden oluşmamıştır, bunun yerine amelogenin ve enamelin adı
verilen en az iki tip farklı protein içerir. Mine ameloblast-lar tarafından sentezlenir. Her bir ameloblast
Tomes uzantısı adı verilen apikal bir çıkıntıya sahiptir. Bu çıkıntılarda mine matriksini yapan
proteinleri içeren çok sayıda salgı granülleri bulunur.
Dentin : Dentin, daha çok kalsiyum tuzu içermesi (kuru ağırlığın %70’i) nedeniyle kemikten daha sert
bir kalsifiye dokudur. Tip I kollajen fibriller, glikozaminog-likanlar, fosfoproteinler, fosfolipitler ve
hidroksiapa-tit kristalleri biçimindeki kalsiyum tuzlarından oluşmuştur. Dentinin organik matriksi
odontoblastlarta-rafından salgılanır; bu hücreler dişin iç yüzeyini döşeyen pulpa hücreleridir.
Odontoblastlar nöral krest orijinlidir.
358
Pulpa: Diş pulpası gevşek bağ dokusundan oluşmuştur. Asıl elemanları odontoblastlar, fibroblastlar,
ince kollajen fibriller ve glikozaminoglikan içeren temel maddedir. Pulpa dişin damar ve sinirlerini
içeren dokusudur.
Periodontium : Periodontium dişin maksiller ve man-dibuler kemik içinde tutunmasını sağlayan
yapıları içerir. Bu yapılar sement. periodontal bağ, alveoler kemik ve dis eti (gingiva^ dir.
Sement : Bu doku kök dentininin yüzeyini örter ve yapısı kemiğe benzer ancak Havers sistemi ve kan
damarları yoktur. Kökün apikal bölgesinde daha kalındır ve osteosit görünümündeki sementositleri
içerir.
Periodontal Bağ : Periodontal bağ özel bir tip sıkı bağ dokusudur. Lifleri bir taraftan dişin sementine
girip onu kemiksi cebin duvarına bağlarken, diğer taraftan dişin sınırlı bir şekilde hareket etmesine
izin verir. Periodontal bağdaki kollajen, protein ya da kollajen sentezini etkileyen hastalıklarda (C
vitamini eksikliği-skorbüt) etkilenir ve fonksiyonunu yapamaz. Bunun sonucu olarak dişler alveoler
kemik içinde sallanır ve ileri vakalarda düşer.
Alveoler Kemik : Periodontal ligamentin kolajen lifleri demetler halinde düzenlenmiştir
Diş Eti (Gingiva): Diş eti maksilla ve mandibula peri-ostuna sıkıca tutunmuş mukozal bir zardır. Çok
katlı yassı epitel ve çok sayıda bağ dokusu papillaları içeren lamina propriadan meydana gelir. Bu
epitelin oldukça özelleşmiş bir bölümü bağlantı epiteli adını alır. Bağlantı epiteli kalın bir bazal
laminaya benzeyen bir küti-kül ile diş minesine bağlıdır.
359
SİNDİRİM KANALININ GENEL HİSTOLOJİSİ
Gastrointestinal kanalın tamamı ortak bazı genel yapısal özellikler gösterir.
GIS duvarında 4 ana tabaka vardır. Bu tabakalar içten dışa doğru sırasıyla ; mukoza, submukoza ,
musku-laris propria ve seroza .
1. Mukoza: Yüzeyde epitel tabakası, altında lamina propria ve en altta muskularis mukoza’dan
oluşmuştur. Mukozaya müköz membran adı da verilir.
Lamina propria: kan ve lenf damarları ile düz kas hücrelerinden zengin bir gevşek bağ dokusudur.
Ayrıca GIS bezlerini ve lenfoid dokuları içerir.
Muskularis mukoza: mukozayı submukozadan ayıran içte ince dairesel, dışta paralel düz kas
hücrelerinin oluşturduğu tabakalardan oluşur. Muskularis mukoza, sindirim kanalının diğer
hareketlerinden bağımsız olarak mukozanın hareketini sağlar. Böylece yiyeceklerle temasını artırır.
2. Submukoza : Çok sayıda kan ve lenfatik damarları ve submukozal sinir pleksusu (Meissner
pleksusu) içeren, sıkı (tıkız) bağ dokusundan oluşmuştur.
3. Muskularis Propria: iki tabakalı düz kas tabakasından oluşmuştur. Lümene yakın iç tabakada
kasların yönü dairesel, dış tabakada ise çoğunlukla paraleldir. Bu iki kas tabakası arasında
miyenterik (yada Auerbach) sinir ağı ile bağ dokusu içinde kan ve lenf damarları bulunur.
360
4. Seroza: İnce bir gevşek bağ dokusu tabakasıdır. Kan ve lenf damarları ile yağ dokusundan
zengindir. Tek katlı yassı epitel (mezotel) ile döşelidörir. Sindirim kanalının diğer organ ya da
yapılara bağlandığı bölümlerde serozanın yerini kalın bir tabaka alır ki buna adventisya alır.
Adventisya, içinde damar ve sinirlerin de yer aldığı bağ dokusundan meydana gelir ancak mezotel
bulunmaz.
ÖZOFAGUS HİSTOLOJİSİ :
En üstte keratinsiz çok katlı yassı epitel ile örtülüdür. Mideye yakın bölümün lamina propriasında
gruplar halinde bulunan özofagial kardiya bezleri de mukus salgılar. Özofagusun distal ucunda
müsküler tabaka sadece düz kas hücrelerinden oluşur. Orta parçada çizgili ve düz kas hücreleri;
proksimal ucunda ise sadece çizgili kas hücreleri vardır. Özofagusun serozası bulunmaz, sadece
periton boşluğundaki kısmı seroza ile kaplıdır.
Pilor:
Pilor bezleri dikkate değer miktarda lizozim enzimi yanı sıra mukus salgılar. Gastrin salgılayan
gastrin (G) hücreleri pilor bezlerinin müköz hücreleri arasında bulunur. Gastrin, mide bezlerinin
pariyetal hücrelerinden asit salgılanmasını uyarır. Diğer enteroendokrin hücreler (D hücreleri)
somatostatin salgılar. Bu hormon gastrin ve diğer hormonların salgısını baskılar. Somatostatin
salgısını HCI stimüle eder.
Midede karbonhidratların ağızda başlayan sindirimi devam eder; pepsin sayesinde proteinler sindirilir.
Peris-tatltik hareketlerle besinler karıştırlır.
MİDE HİSTOLOJİSİ:
Makroskopik olarak 4 anatomik bölgeden oluşur: kar-diya, fundus, korpus ve pilor. Fundus ve
korpus mik-roskopik olarak aynı yapıda olduğundan histolojik olarak sadece 3 bölge ayırt edilebilir. 1.
Mukoza: Mukoza; döşeyici epitel ve bez epiteli, lamina propria ve muskularis mukozadan oluşur.
Mide yüzey epiteli, mide foveolalarını (çukurcukları) örten tek katlı prizmatik epiteldir. Bu hücreler
alkalen bir mukus salgılar. Mide mukozası yüzey epiteli lamina propriaya invaginasyonlar yaparak
gastrik çukurcukları oluşturur. Kardiyak, gastrik ve pilorik dallanmış tübü-ler bezler mide
çukurcuklarına açılır. Lamina propria gevşek bağ dokusundan oluşmuştur. İçinde düz kas hücreleri
vasküler yapılar ile lenfoid hücreler serpilmiş olarak bulunur. Mukoza, altındaki submukozadan bir
düz kas tabakası olan muskularis mukoza ile ayrılır.
2. Submukoza: Kan ve lenf damarları içeren tıkız bağ dokusundan oluşmuştur. Bol miktarda lenfoid
hücre, makrofaj ve mast hücresi bulunur.
3. Muskularis Propria : Üç ana yönde düzenlenmiş düz kas liflerinden meydana gelir. Dış tabaka
paralel, orta tabaka çevresel, iç tabaka çaprazdır. Pilorda, orta tabaka oldukça kalınlaşarak pilor
361
sfinkterini oluşturur.
4. Seroza: Bağ dokusudur. Mide 4 bölgeden meydana gelir.
1. Kardia,
2. Korpus,
3. Fundus,
4. Pilor
Kardia: Özofagus ve mide arasında 1,5- 3 cm genişliğinde dar bir banttır. Epiteli mukus salgılayan
prizmatik epitel olup bezleri basit ya da dallanmış tübüler yapıdadır. Bezler mukus ve lizozim üretir.
Bezlerin son kısmı geniştir, özofagusun son kısımlarındaki bezlere benzer.
Fundus ve Korpus (gövde) : Fundus ve korpusun la-mina propiası dallanmış, tübüler gastrik bezler (fundus
bezleri) ile doludur. Mide Bezlerinde bulunan hücreler 6 çeşittir:
1- Kök hücreler,
2- Müköz hücreler,
3- Okzintik (pariyetal) hücreler, 4 - Esas (zimojenik) hücreler 6- Enteroendokrin hücreler
Okzintik (Pariyetal) Hücreler : Hidroklorik asit ve intrinsik faktör salgılayan hücrelerdir. Pariyetal
hücreler, daha çok mide bezlerinin üst yarısında (boyun kısmı) bulunur, tabanında çok seyrektir.
362
Yuvarlak yada piramidal hücrelerdir. Merkezi yerleşimli, yuvarlak tek nükleusları vardır ve
sitoplazmaları oldukça eozinofilik-tir (kovu kırmızı). Elektron mikroskop ile incelendiğinde, aktif olarak
salgı yapan hücrede çok sayıda bulanan, apikal plazma membranının yaptığı sirküler girintilerdir
(hücre içi kanalcıklar). Bu kanalcıklar çevresinde aşırı mitokondri bulunur ve eozinofilik boyanmayı
sağlar. Dinlenme halindeki hücrenin uç bölgesinde, si-toplazmik zarın hemen altında çok sayıda
tübülovezikü-ler yapılar görülebilir. Hücre hidroklorik asit salgısı için uyarıldığında, tübüloveziküler
hücre membranı ile kaynaşır ve daha fazla kanalikül ve mikrovillus oluşur. Esas (Zimogen) Hücreler
: Tübüler bezlerin alt (taban/ bazal) bölümünde daha fazladır. Granüllü endop-lazmik retikulumdan
zengindir. Sitoplazmalarındaki gra-nüllerde inaktif pepsinojen enzimi bulunur. Pepsinojen midenin
asit ortamına salgılandıktan sonra pepsine dönüşür. Esas hücreler ayrıca lipaz enzimini de üretir.
Enteroendokrin Hücreler: Gastrik bezlerin tabanında bulunan hücrelerdir. Granüler eozinofilik
sitoplazmaları vardır. Mide fundusunda, 5-hidroksitriptamin (sero-tonin) önemli salgı ürünlerinden
biridir.
İNCE BARSAK HİSTOLOJİSİ
Çıplak gözle incelendiğinde ince barsağın iç yüzü çok sayıda kalıcı katlanmalar gösterir. Bunlara
çevresel pli-kalar (Kerckring valfleri) denir; bunlar mukoza ile submukozanın birlikte yaptığı
çevresel, sarmal ya da ya-rımay şeklinde katlanmalardır. En çokjejeunumda gelişmiştir. İntestinal
villuslar mukozada epitel ve lamina proprianın lümene doğru yaptığı 0.5-1.5 mm uzunluğundaki
çıkıntılardır. Bunlar düodenumda yaprak, daha sonra parmak şeklidedir. Viluslar arasında basit
tübüler bezlerin küçük delikleri vardır. Bu bezlere intestinal bezler (kriptalar) ya da Lieberkühn
bezleri denir.
İntestinal bezlerde bulunan hücreler
1- Kök hücreler,
2- Emici (absorbtif) hücreler,
3- Goblet hücreleri,
4- Paneth hücreleri,
5- Enteroendokrin hücreler
6- Mikrofold hücreleri .
Emici hücreler; uzun prizmatik hücrelerdir. Her hücrenin ucunda fırçamsı (çizgili) kenar adı verilen
homojen bir tabaka vardır. Elektron mikroskopta incelendiğinde, fırçamsı kenarın yoğun bir
mikrovillus tabakasından oluştuğu görülür.
Kök Hücreler: Sürekli bölünme özelliği olan prizmatik hücrelerdir.
Goblet hücreleri; emici hücrelerin arasına serpiştirilmiş olarak bulunur. Sayıları düodenumda daha
azdır ve ileuma doğru giderek artar. Bu hücreler asit karakterde müsin olan glikoproteinler üretirler.
363
Paneth hücreleri; ince barsak bezlerin bazal yani taban bölümünde bulunur. Uç sitoplazmalarında
salgı granül-leri bulunur. Salgı granülleri içinde bazı bakterilerin hücre duvarını eriten bir enzim olan
lizozim içerdiği görülmüştür. Bu sayede bakterilerin fagositozunu yapar. M (mikrokatlantı) hücreleri;
Payer plaklarındaki lenf foliküllerinin üzerini örten özelleşmiş epitel hücreleridir. Bu hücrelerin
özelliği çukurcuklar oluşturan çok sayıda bazal zar girintileri göstermesidir. M hücreleri endositozla
antijenleri alıp alttaki makrofajla-ra ve lenfoid hücrelere taşır (antijen sunan hücre ) . intestinal
sistemde M hücrelerinin önemli bir yeri vardır. Bazal membran M hücrelerinin altında devamlılığını
kaybeder, böylece lamina propria ile M hücreleri arasında geçiş kolaylaşmış olur. ince barsağın
lamina propria ve submukozası Payer plakları denilen ve sindirim sistemi ile ilişkili lenfatik dokunun
önemli bir parçasını oluşturan lenf nodülü toplulukları içerir. İnsanda yaklaşık 30 plak vardır ve
bunların çoğu ileumda bulunur. Mukozal yüzeyden bakıldığında her Peyer plağı vilussuz kubbe
biçimli bir alan olarak görülür. Bunların yüzey epiteli emilim hücreleri yerine M hücreleri’nden oluşur.
Duodenumun ilk bölümlerinde, submukoza müköz bez grupları içerir. Bunlara duodenal bezler
(Brun-ner bezleri) denir. GIS’de başka hiç bir bölümde sub-mukozada bez yoktur. Bu bezlerin
müköz salgıları alkali (pH 8.1-9.3) özelliktedir.
Damarlar ve Sinirler
ince barsağı besleyen ve emilmiş sindirim ürünlerini taşıyan kan damarları, muskularisi geçip
364
submukozada geniş pleksus oluşturur. İnce barsağın lenf damarları vilusların ortasında kör tüpler
olarak başlar. Bu lenfatik kapiller (laktealler) kan kapillerlerinden daha geniştir, ince barsakların
sinirleri muskular tabakada mi-yenterik (Auerbach) sinir pleksusunu ve submukoza-daki
submukozal (Meissner) pleksusu oluşturan nöron gruplarından oluşur. Bu sinir yapısı mide ve kalın
barsakta da aynı şekildedir.
KALIN BAĞIRSAK HİSTOLOJİSİ
Kalın barsakta villus yapısı bulunmaz. Barsak bezleri (Li-berkuhn kriptaları) uzundur ve bunlarda çok
sayıda goblet hücresi ve emici hücre ile az sayıda entero-endokrin hücre bulunur. Emici hücreler
prizmatiktir; kısa ve düzensiz mikrovilluslara sahiptir. Kalın barsağın ana fonksiyonu su
absorbsiyonunu pasif; sodyumun atılması ise aktif transport ile gerçekleştirmektir. Ayrıca fekal kitlenin
formasyonu ve müsin üretimi görevidir.
İnce bağırsaktan farklı olarak kalın barsak muskularis propriasının dış lognitudinal tabakası tenya
koli denilen üç adet kalın uzunlamasına bant oluşturur. Bbu se-rozal yüzeyde görülür.
Anal bölgede, müköz membran rektal Morgagni sütunları denilen bir dizi uzunlamasına katlanma
gösterir. Anüsün yaklaşık 2 cm yukarısında, bu mukozanın yerini çok katlı skuamöz epitel alır.
TÜKRÜK BEZİ HİSTOLOJİSİ :
3 adet majör, milyonlarca minör bezden oluşmuştur. Hepsinin de ağız içine açılan kanalları vardır.
Küçük salgı bezleri devamlı salgı yaparken büyük bezler özel uyarılar ile salgı yapar. Majör tükrük
bezleri :
1. Parotis, 2. Submandibular, 3. Sublingual
Parotis ana tükrük bezlerinin en büyüğüdür. Saf se-röz bezdir. Parotis bezi Stenon kanalı ile 2.
molar diş (üst) hizasında ağız boşluğuna açılır.
G. submandibularis ağız içi sindirimin %70’inden sorumludur. VVharton kanalı yoluyla alt kesici
dişlerin arkasından ağız boşluğuna açılır. Hem seröz (ana kom-ponent) hem de muköz salgı yapar,
yani karma(mikst)
365
Tablo 8.1 Sindirim Sisteminin Histolojik Yapısı
■
Bölge
Mukoza özelliği
Oral kavite
- Non-keratinize çok katlı yassı epitel (skuamöz)
- Submukoza
Farenks
- Non-keratinize çok katlı yassı epitel (skuamöz)
- Submukoza (tonsilleri (lenfoid folikü’l) ve küçük mukozal tükürük bezleri bulunur)
Özofagus
- Non-keratinize çok katlı yassı epitel (skuamöz)
- Submukoza
- Muskülaris propria (1/3 üst çizgili; 2/3 alt kısım düz kas)
- Adventisya (sezoza yok)
Mide
- Yüzeyde faveolar hücreler
]
- Yüzey epitelyumi altında lamina propria V Mukoza
- Muskülaris mukoza
J
Korpusta mukoza gastrik glandlarla döşelidir; bu glandların boyun kısımlarında kök
hücreler, müsin üreten hücreler ve ok-sifilik (pariyetal) hücreler (intrensek faktör +
HCI üretimi) bulunur. Kök kısmında ise pariyetal hücreler, esas (chief, zimo-jenik)
hücreler (pepsinojen üretimi) ve enterokromafin (nöroendokrin) hücreler izlenir.
Pilorda pilorik glandlar bulunur ki bunlar esasen gastrin (G) hücreleri ve müsin
üreten hücreler içerirler. Pilorda izlenen bir diğer enter-endokrin hücreler (D
hücreleri) somatostatin salgılar, somatostatin gastrin de dahil olmak üzere bütün
hormonların serbestleşmesini inhibe eder.
- Submukoza
- Muskülaris propria (sirküler ve longitüdinal kaslar)
- Seroza
ince barsak
- Yüzeyde absorbtif hücreler
- Yüzey epitelyumi altında lamina propria !■ Mukoza
- Muskülaris mukoza
J
üeberkühn kriptlerinde absorbtif hücreler, goblet hücreleri, Paneth hücreleri ve
enteroendokrin hücreleri içerir. Paneth hücreleri: üeberkühn glandlarının bazal
kısmında yerleşirler. Lizozimden zengin granüller içeren eozinofilik hücrelerdir,
intestinal floranın kontrolünde rol oynar.
Yüzeydeki yaklaşık 5 absorbtif hücre arasında bir adet T (yö T lenfositleri) lenfositi
(intraepiteliyal lenfositler) bulunur. Goblet hücreleri: duodenumdan ileuma
gidildikçe goblet hücrelerinin sayısı artar. Ana fonksiyonları müsin üretimidir.
- Submukoza
- Muskülaris propria (sirküler ve longitüdinal kaslar)
- Seroza
Submukozada Brunner glandları bulunur. Bu glandlar alkali karakterde mü’sinöz bir
Duedonum
(ek olarak)
salgı yaparlar ve mide asiditesini nötarlize etmek için kullanılırlar.
Enteroendokrin hücreler (EE) sekretin ve kolesistokinin üretimi
Jejenum
iyi gelişmiş plika ve kriptler
İleum (ek
Lamina propriasında lenfoid foliküller izlenir (Payer plakları)
M (microfold) hücreleri: Payer plaklarındaki lenfoid foliküllerin yüzeyinde bulunan
olarak)
ince barsak mukozasındaki absorbtif hücreler arasında yerleşmiş hücrelerdir. M
hücreleri, antijen sunma yeteneğine sahip profesyonel makrofajlar olup, lümen-deki
antijenleri alttaki lenfoid dokuya taşır.
Kalın barsak
- Yüzeyde absorbtif hücreler
]
- Yüzey epitelyumi altında lamina propria V Mukoza
- Muskülaris mukoza
J
Kalın barsak mukozasında ince barsakta bulunan fold adlı katlanmalar bulunmaz.
Yüzeydeki absorbtif hücreler vili içermez. İnce barsağa göre kalın barsak mukozası
çok daha fazla goblet hücresi içerir. Enteroendokrin hücreler ise çok daha az
sayıdadır.
Kalın barsağın ana fonksiyonu su absorbsiyonu (pasif absorbsiyon; sodyumun
atılması ise aktif transport ile gerçekleşir), fekal kitlenin formasyonu ve müsin
üretimidir.
- Submukoza
- Muskülaris propria (sirküler ve longitüdinal kaslar)
- Seroza (rektumda adventisya seroza yok)
Musküler tabakada üç kalın longitüdinal bant bulunur ki bunlara “teniae koli” adı
verilir. Serozada izlenebilen bu tenyalar arasında yağ bulunur. Anal bölge
366
mukozasında longitüdinal foldlar izlenir ki bunlara Morgagni’nin rektal kolumları
adı verilir.
Sindirim
sistemine
submukozada
ise
e muskülaris propriayı oluşturan sirküler ve longitüdinal kas demetleri arasında
ganglion hücrelerini bulunduran Aurbach; Meissner pleksusları bulunur.
bezlerdir, ancak seröz son kısımlar çoğunluktadır. Karma bezlerde müköz son kısımları çereleyen
yarımay biçimli seröz son kısımlarınınbulunduğu yapılar da izlenir. Bu yapılar seröz yarımay ya da
Gianuzzi yanmayı olarak adlandırılır. Bileşik tübüloalveoler yapıda bir çift bezdir.
Sublingual bezler: Bir çift majör ve çok sayıda minör bezden oluşmuş karma beze örnektir ancak
müköz salgı daha ağırlıklıdır. Seröz yarımaylar bu bezlerde de izlenebilir. Büyük bezler salgılarını
Bartholin kanalı aracılığıyla VVharton kanalına verirken, küçük bezler çok sayıda boşaltma kanalıyla
ağız tabanına açılırlar.
ORAL MUKOZANIN ÜLSERATİF ve İNFLAMATU-VAR LEZYONLARI
Sistemik hastalıklar oral tutulum yapabilir. Ağızda en sık anomali yarık dudak ve yarık damaktır.
Aftöz Ülser: Oral mukozada ağrılı, yüzeyel ülserlerin otoimmun kökenli oluştuğu düşünülmektedir.
Papillomlar : Benign oral mukoza lezyonlarıdır.
Herpetik Stomatit: HSV-1 ile oluşur. Epidermiste in-traselüler ve interselüler ödem vardır, infekte
hücreler sitoplazmik balonlaşma, intranükleer asidofilik viral inklüzyon, multinükleasyon ve
nükleer atipi gösterir. Nekroz ve ödem sıvısının fokal birikimi vezikülle-rin oluşmasına neden olur.
Tzanck
testi
derideki
vezi-kül
sıvısından
yapılan
multinükleasyon görülür (Resim-8-1).
367
smearda
intranükleer
inklüzyon
ve
HSV için tanı koydurcudur.
Oral Kandidiazis: Candida albikans saprofit olarak oral floranın bir elemanıdır. Doğal immünitenin
bozulduğu (AİDS, diabet, anemi, antibioytik ve kortikostero-id kullanımı, kanser) durumlarda oral
kandidiazis oluşur (Resim-8-2).
AİDS’te ağız boşluğu ve özofagusta ciddi kandidiazis, ağız içinde herpetik stomatit, gingivit ve
glossit oluşabilir. AİDS’te oral Kaposi sarkomu (intraoral purpurik renk değişiklikleri veya menekşe
renginde kabarık nodüller) ile tüylü lökoplaki sıktır. Kaposi sarkomu gelişiminde human Herpes
virüs Tip 8( KSHV) etkendir. Tüylü (Hairy) Lökoplaki:
Sadece AİDS’te görülür. Oral mukozada herhangi bir yerde oluşabilir. Epiteldeki hiperplazi yüzeye
adeta tüylü görünüm kazandırmaktadır. Beyaz renkte lezyo-nun mikroskopisinde hiperkeratoz,
368
epidermal hiperplazi ve koilositoz mevcuttur. HIV yanı sıra bazen HPV ve EBV da pozitif bulunabilir.
Prekanseröz değildir. Sifiliz : Primer sifilizde dudakta şankr, sekonder sifiliz-de ağızda mukozal
plaklar, tersiyerde ise yumuşak damak ve dilde fibrotik gomlar oluşur, incelenen biyopsilerde plazma
hücresinden zengin bir iltihabi hücre in-filtrasyonu vardır. Tanı serolojik testlerle konur. Oral
Lökoplaki: Mukozada düzgün sınırlı, beyaz renkli mukozal leke veya plaklardır (Resim-8-3). Epitelde akantoz ve hiperkeratoz ve şiddetli displaziye varan değişik bulgular olabilir. (Resim-84).Lökoplakiyi, liken planus, skuamöz karsinom oluşturabilir. En sık nedenleri tütün ürünleri içmek,
çiğnemek, uygunsuz diş protezleri, SLE, liken planus ve alkoldür. Mikrosko-pik olarak hiperkeratotik
ve displastik tipi vardır. % 15 skuamöz karsinom risk vardır.
Eritroplazi (eritroplaki): Kadife gibi görünen, genellikle düzensiz sınırlı, yüzeyden kabarık kırmızı
renkli bir alandır (kırmızı plak) . Aslında displastik lökoplaki ile aynı anlama gelir.. Histolojik olarak
daima belirgin displazi vardır. Prekanserözdür, % 50 skuamöz hücreli kanser gelişir. Plak beyaz
benekli görünümde ise eritrolökoplaki adı verilir.
369
ORAL KANSERLER .-Çoğunluğu skuamoz hücreli kar-sinomdur. Etiyolojide, tütün ve ürünleri, alkol,
HPV (16,18, 33), kronik irritasyon, radyasyon, güneş ışığı ve Plummer-VVİnson sendromu yer alır.
Erkeklerde daha çok görülür. Sıklıkla alt dudağın lateral köşesinde, ağız tabanında yerleşir.
Dudak ve ağız kanserinde tanı konulduğunda bölgesel lenf nodlarına yayı-lımı nadirdir. Dil kanserleri
ise lateral kenarda yerleşir, erkenden metastaz yapar.
TÜKRÜK BEZİ HASTALIKLARI:
Tükrük bezleri 3 majör ve çok sayıda minör bezlerden oluşur. Majör olanlar parotis, submandibular ve
sub-lingualdir. Parotis saf seröz bezken, submandibular ve sublingual bezler mikst karakterdedir.
Sublingual bezde az sayıda seröz hücre vardır. Mikst bezlerdeki seröz hücreler müsinözlerin
çevresnde seröz yarımaylar oluşturur. Bu bezlerin sekretuar duktusları ağız içine açılır ve kübik
epitelle döşelidir.
Majör tükrük bezlerinin iltihabı, viral, bakteriyel, miko-tik veya otoimmun kaynaklı olabilir. En sık
infeksiyöz hastalığı olan kabakulak, özellikle parotisi büyütür. Genelde tek taraflıdır ve çocuklukta
hasar bırakmadan kendi kendine düzelir. Erişkinde pankreatit, orşit (in-fertilite) yapabilir.
Sjögren sendromunda otoimmun sialadenit vardır ve daima bilateraldir. Tükrük bezlerinin tümü ve
gözyaşı bezleri etkilenir. Kserostomiye (kuru ağız) ve kera-tokonjuntivitis siccaya ( kuru göz)
neden olur (Re-sim-8-5). Tükrük bezi ve gözyaşı bezinin tutulumuna Mikulicz sendromu denir. Bu
tabloya yol açan diğer hastalıklar sarkoidoz, lösemi ve lenfomadır.
Sialadenit: Bakteriel sialedenitin en sık nedeni, tükrük bezlerinin kanallarının taş (sialolitiyazis) ile tıkanmasıdır. Taşa bağlı obstrüksiyon en sık submandibu-ler glandda görülür. Çünkü bu bezin boşaltıcı kanalı çok
uzundur.
370
TÜKRÜK BEZİ TÜMÖRLERİ:
Tükrük bezi tümörlerinin % 80’i parotiste oluşur. Bunların % 65-80’i benigndir.
Benign Mikst Tümör (Pleomorfik Adenom) :
Tükrük bezi tümörlerinin en sık görülenidir. % 90 oranında parotiste, geri kalanı submandibuler
ve minör tükrük bezlerindedir.Tümör kapsüllüdür fakat çevreye yapışıklık gösterebilir (Resim-8-6).
Cerrahi eksiz-yon yeterince geniş yapılmazsa nüks eder.Yavaş büyüyen bir tümördür. Nüks ettikçe
malign mikst tümöre dönüşebilir. Parotiste malign transformasyon riski %15, submandibuler bezde %
40’tır.
Mikst tümörler epitelyal ve mezenkimal olmak üzere iki hücre tipi içerir. Salgı yapan epitel hücreleri,
duk-tuslar, tubuller vardır. (Resim-8-7). Stromadan gelişen hücreler ise adeta kıkırdak benzeri
371
miksoid yapı oluşturur.
Whartin Tümörü (Papiller Kistadenoma Lenfoma-tozum, Adenolenfoma):
Sigara içen erkeklerde sık görülen benign bir tümördür. Bilateral ve en sık parotiste görülür.
Epitelyal ve lenfoid dokudan oluşan 2 doku bölümü bulunur. Papiller yapılar oluşturan, mitokondriden
zengin, eozino-filik sitoplazmalı (onkositik) kolumnar epitel hücreleri ile germinal merkezleri aktif
lenfoid folliküller vardır (Resim8-8)
TÜKRÜK BEZİNİN MALİGN TÜMÖRLERİ :
Mukoepidermoid Karsinom: Parotis ve diğer tükrük bezlerinin en sık malign tümördür. % 60-70 oranında
parotiste görülür. Metaplazi ve displazi zemininde skuamoz hücreli karsinom ve müsin salgılayan adenokarsinom birlikte bulunur. Müsinöz komponent azaldıkça prognozu kötüleşir.
Adenoid Kistik Karsinom (Silendiroma):
Minör tükrük bezi tümörlerinin % 50’den fazlasını
Oluşturur. Submandibuler bezde de sık görülür. Peri-nöral invazyon yapma ve sinirler boyunca beyne ulaşma
riski yüksektir (Resim-8-9).
372
Tablo-8-2 Tükrük bezi tümörleri
Bening
%
Malign
%
Pleomorfik adenom
VVhartin tümörü
Mukoepidermoid karsinom
Adenokarsinom
15
10
Asinik hücreli
karsinom
Adenold kistik karsinom
5
5
Malign mikst tümör
3-5
Onkositoma
Diğer adenomlar
50
510
1
510
ÖZOFAGUS HASTALIKLARI
Özofagus farinksten mideye uzanan mukoza, submu-koza ve kas tabakasından oluşan boru şeklinde bir
organdır. Krikofaringeal bölgede üst, gastroözofagial bileşkede alt sfinkteri vardır. Histolojik olarak nonkera-tinize
skuamöz epitelle döşeli mukoza ve lamina prop-riası vardır.
Agenezisi doğumdan hemen sonra bulgu verir. Son derece nadir olup, yaşamla bağdaşmaz. Atrezi sıklıkla
trakea ya da bronşlarla fistülize şekildedir. Diğer GIS ve kalp anomalilerine de eşlik edebilir.
Özofagial stenozlar submukozada fibroz doku artışı ile oluşur. Muskuler tabakada hipertrofi, epitelde atro-fi ve
mukozal ülserasyonlar vardır. Konjenital olabildiği gibi inflamatuvar skar, asit reflüsü, neoplazi, radyasyon,
skleroderma ve kostik madde hasarı ile de oluşabilir.
Mukozal cep ve halkalar: Mukozanın özofagial lü-mene raf şeklinde çepeçevre çıkıntı oluşturması halka ve
ceplerdir. Gastroözofagial bileşkede oluşursa halka “Schatzki ring” adı verilir.
Cepler Plummer-Vinson (Peterson-Brovvn-Kelly) sendromunda, kadınlarda ve özofagus kanserlerinde
görülebilir. Sendromda mukozal cepe eşlik eden demir eksikliği anemisi, atrofik glosit vardır.
Akalazya, alt özofagial sfinkterin gevşeme yetersizliğidir. Alt özofagial sfinkterde tonus artışı ve peristal-tizmde
bozukluk da tabloda etkendir. Primer akalaz-yada etiyolojinin özofagusun miyenteric pleksu-sunda
parasempatik ganglion hücre sayısının az olması veya tamamen kaybolması olduğu düşünülmektedir.
Sekonder akalazya ise Trypanosoma cruzi nedeniyle Chagas Hastalığında görülür. Sfinkter-deki ganglion
hücrelerinin tahrip olmasıyla görülür. Akalazyada alt özofagus sfinkterinin üst kısmındaki bölüm dilate olur
(megaözofagus). Muskuler tabakada hipertrofi ve ileri dönemde incelme görülür. Mukozada inflamasyon, ülser
ve fibrotik kalınlaşma görülebilir. Hatta skuamöz hücreli karsinom gelişebilir.
Hiatus hernisi diafragma ile özofagus duvarı arasındaki boşluğun genişlemesi sonucu midenin bir seg-menti
diaframın üstüne çıkar. 2 şekilde görülür: 1- Sli-ding tip (% 95): Gastroözofagial bileşke diafragma-nın üzerine
kayar. Özofagusun kısa olması nedeniyle gelişr. Reflü özefojit, ülser ve kanamaya yol açabilir (Şekil-8-1). 2Paraözofagial tip (% 5): Diafragmada-ki detektif açıklıktan midenin büyük kurvatur kısmı torasik kaviteye
fıtıklasın Gastroözofagial bileşke batın içindedir. Strongülasyon ve obstrüksiyon görülebilir (Şekil-8-1).
Divertikül: Özefagus duvarının dışa doğru keseleşme-sidir. 3 yerde bulunabilir:
1- Zenker divertikülü: Krikofaringeal motor bozukluğa bağlı olarak faringoözofagial bileşkede divertikül
olmasıdır. Divertikülde özofagusun tüm duvarkatları bulunur, yani gerçek divertiküldür (Şekil-8-
373
2- Traksiyon divertikülü: Mediastende tüberküloz lenfadenitlere bağlı skar dokusunun özofagus orta bölümünü
kendine doğru çekmesi ile oluşur.Ger-çek divertiküldür.
3- Epifrenik divertikül: Alt özofagus sfinkterinin hemen üstünde motilite bozukluğu olan hastalarda görülen
tiptir. Regürjitasyon yapar. Gerçek divertiküldür (Şekil-8-1).
Mallory-VVeiss sendromu: Özofagus ve özofagogas-trik bileşkede uzunlamasına yırtılmalardır. Sıklıkla
alkoliklerde şiddetli kusmalar sonucu görülür. En çok mukoza ve submukoza, nadiren de muskuler tabakaya
kadar etkiler. İnfeksiyon, ülser veya mediastinite neden olabilir. Üst Gİ5 kanama nedenlerinin %5-10’unu
oluşturur.
Özofagial varisler: Olguların 2/3’ünde siroz mevcuttur. Distal özofagus ve proksimal mide submukozasın-da
dilate kıvrıntılı damarlar vardır. Sıklıkla rüptüre olup masif kanama veya özofagus duvarına kan sızmasına yol
açar.
Özofajitler: Özofagus mukozasının çeşitli nedenlerle olan inflamasyonudur. En sık neden gastroözofagi-al
refiüdür. Ayrıca üremi, gastrik entübasyon, toksik kimyasal madde içimi ve radyasyon da nedendir. Histolojik
olarak, intraepitelyal eozinofil ve nötrofil löko-sit infiltrasyonu, bazal tabaka hiperplazisi ve subepitel-yal papilla
uzaması görülür. Kronik reflü özofajitte, striktür, peptik ülser, Barrett özofagus komplikas-yonları görülebilir.
Barrett Özofagus: Distal özofagusdaki skuamoz epitelin yerini, goblet hücreleri de içeren kolum-nar
epitelin almasıdır (Resim 8-10). Yani metapla-zi gelişimi sözkonusudur. Genellikle uzun süreli gas-troözofagial
reflüsu olan hastaların % 10 unda görülür. Barrett özofagusda displazi gelişebilir ve adeno-karsinom riski
30^10 kat artmıştır.
374
ÖZOFAGUS TÜMÖRLERİ:
En sık tümörleri skuamöz hücreli karsinomları-dır. Lümene doğru uzanım gösteren leiomiyom,
skuamöz papillom, adenom ve fibromları en sık görülen benign özofagus tümörleridir. Nadiren
sarkomları da görülebilir.
Özofagus Kanseri:
% 95’i skuamöz hücreli karsinom, diğerleri adeno-karsinom, malign melanom, karsinoid tümör ve
indife-ransiye
karsinomlardır.
Özofagusta
oluşan
adeno-karsinomlar,
Barret
özofagus
zemininde gelişir.
Skuamöz karsinom, 50 yaşından sonra ve erkeklerde daha sık görülür. Özofagus tümörlerinde
özellikle sigara içenlerde p53 mutasyonu sıklıkla görülür. Cyclin D1 ve C-MYC mutasyonları görülür.
Makroskopik olarak polipoid vejetan kitle, ülsere veya diffüz infiltratif kitle oluşturabilir.
375
ilk belirtisi genellikle disfajidir. En sık orta 1/3 kısımda, ikinci sıklıkla alt ve en az üst özofagus kısmından
gelişir. Erken metastaz yerine daha çok lokal yayılır (Resim-8-11-12).
Tablo-8-3 Özofagus skuamöz karsinomu risk faktörleri
Diyet Faktörü
Özofagus Hastalıkları
• Vitamin (A, C, B) eksiklikleri
• Uzun süreli özofajit
• Eser element (çinko, molibden eksikliği)
• Akalazya
• Aflatoksin, nitrit, nitrozamin
• Plummer-Vinson Send
• Betel çiğnemek
• kostik Striktürler
Yaşam Tarzı
Genetik Predispozisyon
• Alkol
• Uzun süreli Celiac hast.
• Sigara (PSA hidrokarbonlar)
• Ektodermal displazi
• Şehir havası
• Epidermolizis bülioza
• Palmoplantar iylosis (%100)
• Genetik faktörler
376
MİDE HASTALIKLARI
Mide, özofagustan duodenuma kadar uzanır. Mukozada hem döşeyici hem de örtücü epitel olan
müsin üreten hücreler vardır. Mide bezlerinde korpus ve fun-dusta parietal ve chief hücreler bulunur.
Müsin mukozayı kaplamıştır. Mukozada dağınık halde enterokro-mafin (Kulchitsky) hücreler vardır.
Pilor stenozu
Kongenital hipertrofik pilor stenozu erkek bebeklerde 4 kat fazla görülen, multifaktöriyel geçişli bir
patolojidir. Turner sendromu, Trizomi 18 ve özefagial atrezi ile birlikte görülebilir.Persistan şiddetli
safrasız kusma olur. Pilor bölgesinde sert, oval (sosis gibi) kitle edilir. Mikroskopik olarak pilorda
muskularis proprida hiper-trofi ve hiperplazi vardır. Erişkinde görülen tipte ise antral gastrit, pilora
yakın peptik ülser veya malignite-lere ikincildir.
GASTRİT:
Mide mukozasının her türlü inflamasyonuna gastrit denir. Akut ve kronik gastrit olarak ikiye ayrılır.
Akut Gastrit:
Akut erozv ya da hemorajik gastrit şeklinde görülebilir. En sık alkol ve NSAID kullanımı ile görülür.
Akut gastritte histolojik olarak, lamina propriada ödem, vasküler konjesyon ve nötrofil lökositler
bulunur.
Sydney sistemine göre gastritler etiyolojik, tuttuğu loka-lizasyon, inflamasyon derinliği ve bazı özel
görüntülerine göre (eozinofilik, hemorajik vs) sınıflandırılmaktadır.
Kronik Gastrit:
Multifaktöryel kökenli, mukozada kronik iltihap hücrelerine eşlik eden metaplazi (goblet
hücreleri), atrofi ve dejeneratif değişikliklerle karakterize tablodur (Resim-8-13).
377
Tablo-8-4 Akut Gastrit (Etiyoloji)
• NSAİİ (özellikle aspirin) kullanımı
• Aşırı alkol
• Aşırı sigara
• Kemoterapotik ajanlarla tedavi
• Üremi
• Toksik kimyasal (asit /alkali) içilmesi
• Salmonella gibi sistemik enfeksiyonlar
• Stres (hipovolemi, iskemi-şok, travma, yanık. cerrahi, vs)
• Mekanik travma (nazogastrik sonda)
• Distal gastrektomi sonrası safra reflüsü
En sık kronik gastrit etkeni Helikobakter Pylori’dir. Olguların % 90’ında pozitiftir. Helikobakter pilori
gastritinde intraepitelyal nötrofil lökosit ve lenfoid follikül daha fazla olur. Sporsuz, gram negatif
basildir. Biyopside Giemsa ile mavi, gümüş boyaları ile siyah renkte ve müsinin içinde görülebilir
(Resim-8-8ve 8-15). Helikobakter Pylori ile midede oluşan diğer hastalıklar mide - duodenum
ülseri, mide kanseri ve mide lenfomasıdır.
378
Kronik gastritte inflamasyon çoğunlukla lenfositler, makrofajlar, plazma hücreleri, nötrofil
lökositlerden oluşur. Bazen lenfoid follikü’ller de bulunabilir. Atrofi mukus glandlarının sayısında
azalma şeklindedir. Mukoza incelir. Bazen intestinal metaplazi, yani ince barsak ve kolon epiteline
benzer tarzda görülebilir. Kolo-nik tipte inkomplet intestinal metaplazi kansere daha yüksek oranda
predispozandır. Nötrofil lokositlerin gland veya yüzey epiteli içine girmesi H.Pylori varlığını
düşündürür. Epitelde displazi, hatta in-situ karsi-nom gelişebilir.
Tablo-8-5 Kronik Gastrit / Etiyolojik faktörler
• Kronik enfeksiyon (özellikle helikobakter pylori)
• immünolojik nedenler (pernisiyöz anemi ile birlikte)
• Toksik (kronik alkol ve sigara kullanımı)
• Gastrektomi sonrası mideye safra reflüsü ile
• Moto ve mekanik obstrüksiyon (bezoar ve mekanik atoni)
• Radyasyon etkisi
• Granülomatoz hastalıklar (tüberküloz, sarkoidoz)
Otoimmün Kronik Gastrit: Kronik gastrit vakalarının % 10’unu oluşturur. Korpus ve fundusdaki
glandlarda parietal hücreler, intrinsik faktör veya asit yapımında rol alan enzimlere karşı
otoantikorlar bulunur. İntrensek faktör eksikliği nedeniyle pernisiyöz anemi, aklorhidri, ve %
10 vakada mide kanseri gelişir. Glandlar histamin ile stimülasyona cevap vermez.
Atrofi : Fundus ve korpus glandlarında belirgin azalma vardır. Antrum tutulmaz veya az etkilenir.
Otoimmün gastritte atrofi belirgindir. Ayrıca intestinal metaplazi görülür. Lenfosit ve plazma
hücrelerinden oluşan inflamasyon bulunur. H.Pylori eşliği görülebilir. MALT lenfoma ve mide
karsinom riski artmıştır. Otoimmün gastritli hastalarda normal populasyondan daha fazla gastrik
379
kanser görülür.
Gastrik atrofi : İleri yaşlarda mide mukozasında inflamasyon olmaksızın glandlarda atrofi olabilir.
Buna gastrik atrofi denir. Hastalarda pernisiyöz anemi, aklorhidri bulunabilir.
Peptik Ülser
Genel olarak ülser, GIS’in herhangi bir yerinde muskularis mukoza ve submukozaya inen
mukozal kayıplardır. Peptik ülser gastrik asit ve pepsine maruz kalan mukozalarda oluşan
defektlerdir. Genellikle yuvarlak, düzgün sınırlı, 2-4 cm’lik tek lezyon şeklindedir. Ülser oluşumu
mukozanın koruma mekanizmaları bozulunca ya da saldırgan bir etki oluşunca görülür (Şekil-8-3).
Duodenum ülserli hastaların % 90’dan fazlasında, mide ülserli hastaların % 50’den fazlasında H.
pylori pozitiftir. Duodenum ülserleri, midedekiler-den daha küçüktür. Peptik ülser en sık duodenum
birinci kısımda görülür. Daha sonra mide küçük kurvatur korpus ve antrum bileşkesindedir.
Ayrıca Barrett özofagusu, gastroenterostomi ağzı, Zollin-ger-Ellison sendromu ve Meckel
divertikülünde de peptik ülser görülür.
Peptik ülserde çevre mukozada ödem vardır. Mukozanın kıvrımları ülser kraterine dik olarak uzanır
(araba tekerleği görünümü (Resim-8-16 ve 8-17).
380
Peptik ülserde yüzeyden derine doğru 4 histolojik tabaka vardır:
1- Nekrotik fibrinoid debri
2- Nötrofillerden oluşan iltihap hücreleri
3- iltihabi granülasyon dokusu (bağ dokusu ve yeni damar oluşumu)
4- Fibröz skar dokusu
Duodenal peptik ülserli hastaların % 85-100’ünde; mide ülserli hastaların ise % 65’inde kronik gastrit
vardır. Gastrik peptik ülserde, ülserin çevresindeki mukozada sıklıkla kronik atrofik gastrit ve
glandlarda intestinal metaplazi eşlik eder.
Stress ülseri: Akut gelişen odaksal gastrik mukozal hasralar stres ülseri ya da akut ülser adını
alır.Yoğun bakım ünitelerindeki hastaların % 10-20’sinde oluşan akut yüzeyel gastrik mukozal
erozyonlardır. Cerrahi, ağır sepsis veya ağır travma, ağır yanıklarla oluşan Curling ülseri; SSS’nin
travmatik veya cerrahi hasarı, ya da kanamalarından sonra oluşan ise Cushing ülseridir. NSAİ veya
kortikosteroid gibi uzun süreli gastrik irritan kullanımı sonucu oluşur. Peptik ülserden farklı olarak
midenin herhangi bir yerinde olabilir. Bazen tek, sıklıkla multipldır. Yüzeyeldir, muskuler tabakaya
penetre olmaz.
Kronik Hipertrofik Gastrit :
Midenin mukozal pili veya kıvrımlarının genişlemesine neden olan nadir bir grup hastalıktır. Bunun
381
nedeni epitel hücrelerinde hiperplazi olmasıdır. Radyolojik tetkiklerde infiltratif kanser veya mide
lenfomasını taklit eder. 3 tipi vardır:
1- Menetrier Hastalığı : Kriptalarda aşırı hiperplazi, glandlarda atrofi vardır (Resim-8-27 ve 8-28).
2- Hipertrofik gastropati: Gastrik glandlarda parie-tal ve esas hücre hiperplazisi vardır, idiyopatik
veya antiasit kullanımına sekonderdir.
3- Aşırı gastrin salgısına eşlik eden gastrik gland hi-pertrofisi: Zolinger -Ellison sendromuna
yolaçan gastrinoma nedeniyle oluşur.
382
Menetrier hastalığı : Etiyolojisi idiyopatiktir. Erkeklerde sık görülür. Hipertrofik değişiklikler korpusfun-dus veya yalnız antrumda belirgin olabileceği gibi tüm midede de olabilir.Gastrik sekresyonda
aşırı mukus vardır. Glandüler atrofi nedeni ile asit sekresyonu çok az veya bazen yoktur.
Gastrik sekresyonla protein kaybı, hipoalbuminemi ve buna bağlı periferal ödem olabilir (protein
kaybettiren gastropati). Mide kanseri riski hafif artmıştır.
MİDE TÜMÖRLERİ
Gastrik mukozadan kaynaklanan tümörler, tüm gastrik tümörlerin yarıdan fazlasını oluşturmaktadır.
Bunlar; polipler ve karsinomlar olmak üzere ikiye ayrılır.
Gastrik Polipler:
Epitelden kaynaklanan proliferatif ve neoplastik lezyon-lardır. Mide polipleri nadirdir. Mide
poliplerinden en sık görüleni hiperplastik poliptir (% 80- 85 ). Fundik gland polibi ve adenomatöz
polipler çok nadirdir. Sadece adenomatöz polipte adenokarsinom riski artmıştır.
Hiperplastik polip, iltihap ve kronik mukozal hasara ikincil gelişir. Fundik gland polibi, fundus tipi
gland proliferasyonundan oluşan küçük hamartomatöz lezyondur.
Adenomatöz polip displastik epitelle döşeli olup gerçek bir neoplazmdır. Displazi, değişik
derecelerde olabilir. %25-80 oranında malignleşebilir. insitu adenokarsinom (intramukozal) alanları
içerebilir
Midenin Stromal Tümörleri: Stromal hücrelerden köken alan tümörler, düz kas kökenli
(leiomiyom), sinir kökenli (schvvannoma) veya kökeni belirsiz (indi-feransiye) olabilir (Resim-8-20
ve 8-21).
Gastrointestinal Stromal Tümörler (GIST): Gastro-intestinal sistemde motiliteyi kontrol eden
Kajal hücrelerinden köken alan tümörlerdir. Hücresel ati-pi, nekroz, infiltratif gelişim paterni ve
yüksek mitoz gibi kriterlerin varlığına göre benign, borderline ve ma-lign olarak sınıflandırılır. Bazen
bunlar Carney sendro-mu ya da nörofibromatozis tip I’ e eşlik edebilir. Bu tümörlerin karakteristik
fenotipleri % 95 olasılıkla c-KIT mutasyonu taşımaları ve %70 CD34 (kök hücre mar-ker) pozitif
olmalarıdır. c-KIT (CD117) ana stem celi hücre reseptöründe mutasyon vardır.
383
Gastrik Adenokarsinom:
Gastrik adenokarsinom, midenin en sık malign tümörüdür (% 90-95). Daha sonra sırasıyla;
lenfoma, karsinoid tümör ve stromal tümörleri görülür. En sık mide distalinde yani pilor ve antrumda
görülür. Küçük kurvatur % 40, büyük kurvatur % 12 oranında tutulur.
Erken mide kanseri: Mukoza veya submukozaya dek yayılan, daha derine inmeyen, lenf nodu
tutulumu olsun olmasın ; iyi seyirli tümörlerdir. Bu tü-mörlerklinik olarak ivi sevirlidir. Kas tabakasına
yayılmaz. (Resim-8-21).
Erken mide kanseri tanımı tümörün lokal yayılımı (derinliği ve prognozu) ile ilgili bilgi verir.
384
Tablo-8-6 Gastrik Karsinom / Risk faktörleri
Çevresel etkenler
• H. Pylon infeksiyonu (intestinal tip ca oluşturur)
Beslenme
• Nitritler
• Tütsülenmiş ve salamura gıda
• Taze olmayan sebze ve meyve tüketimi
• Düşük sosyoekonomik durum
• Sigara tüketimi
Kişisel (konağa bağlı) faktörler
• Kronik gastrit/Hipoklorhidri/intestinal metaplazi
• Helikobakter pylori infeksiyonu
• Parsiyel gastrektomi (safra /alkali reflüsü)
• Gastrik adenomatöz polipler
• Barrett özefagusu
Genetik faktörler
• A kan grubu
• Ailede mide kanseri öyküsü olması (E-cadherin gen mutasyonu)
• Kalıtsal nonpolipozis kolon kanser sendromu (Lynch sendromu)
• Hipertrofik Gastroenteropati (Menetrier sendromu)
Gastrik adenokarsinom makroskopik gelişim pater-nine göre 4 tiptir (Borman):
1) Polipoid
2) Ülserovejetan (en sık tip)
3) Ülseroinfiltran
4) Diffü’z infiltratif (linitis plastica)
Mikroskopik gelişim paterni ise 2 tiptir (Lauren):
1) intestinal tip
2) Diffüztip
1- İntestinal tip, genellikle polipoid-vejetan veya ü’lse-ro-vejetan paternde gelişir. Mikroskopik olarak
glandüler yapılar vardır. Kronik gastrit zemininde intestinal metaplazi ve displaziyle birlikte görülür.
Bazı bölgelerde endemik olarak görülebilir. Genellikle 50 yaş üzerinde, erkeklerde sıktır (Resim 822). Tümörler iyi diferansiye ve diffü’z tipten daha iyi prognozludur.
385
2- Diffüz tip: Genellikle tümör ülseroinfiltratif veya dif-füzinfiltratif paternde gelişir (Resim 8-35).
Mikroskopik olarak, stroma içine diffüz şekilde infiltre olan, glandüler yapılar oluşturmayan tümör
hücrelerinden oluşur.
Displastik mukus hücrelerinden köken alır (taşlı yüzük).
Kronik gastrit ilişkisi yoktur. Az diferansiye olma eğilimi vardır. Prognozu intestinal tipten daha
kötüdür. A kan grubu ve genç hasta affinitesi vardır. Cinsiyet farkı da gözetmez.
386
Tablo-8-7 Mide adenokarsinomlarının iki tipi arasındaki farklar
İntestinal (ekspansif yayılım) tip kanser
Diffüz Difüz (infiltratif yayılım) tip kanser
Yüksek riskli populasyonlarda sık
Çoğu ülkede insidans aynı, risk faktörleriyele ilişkisi
az
Epidemik tip
Endemik tip
Çevresel faktörlerle ilişkili (HP)
Ailesel faktörler ön plandadır
Yaşlı erkeklerde daha sık
Gençlerde ve kadınlarda daha sık
Sağkalım daha yüksek
Sağkalım daha kısa (prognoz daha kötü)
Histolojik prekürsör belirlenebilir
Prekürsör lezyon bilinmiyor
(mukozal atrofi, intestinal metaplazi, displazi)
Tümör çevre dokuyu iterek ve lümene doğru
Yaygın infiltratif (linitis plastika)
genişler (ekspansif, vejetan büyüme)
Hücreler koheziv, gland ve papilla oluşturur
Hücreler diskoheziv, taşlı yüzük hücreleri sık
Karaciğer metastazı ön planda
Pehtoneal yayılım sık (Krukenberg tümörü sık)
Gastrik adenokarsinomlar, sıklıkla bölgesel, küçük ve büyük kurvatur çevresi lenf nodları ile sol
supraklaviku-ler lenf nodu (Virchovv) yayılımı yapar. Sol aksiller lenf nodu metastazına Nish nodu
denir. Kadınlarda, periton yüzeyinden bilateral olarak överlere yayılabilir (Krukenberg tümörü).
Gastrik Lenfoma:
GIS’de ekstranodal lenfoma en sık midede görülür. Mukoza altındaki lenfositlerde (MALT: Mucosa
Associated Lymphoid Tissue) bulunan B-hücrelerinden gelişir. MALTOMA, non-Hodgkin lenfoma
marginal-zon lenfomasıdır. Helikobakter Pylori’ni yaptığı antijenik uyarı ile çoğalan B hücrelei
monoklonal tümör haline döünüşür. MALTOMA, lenfoid follikü-le ait sentrositlere benzer küçük
lenfositlerden oluşur.
MALTOMA, en sık % 55-60, midede; %25-30 ince barsakta, daha seyrek kolonda görülür. Sadece
Celi-ac hastalığına bağlı olarak gelişenler T-hücrelidir.
Lovv-grade MALT lenfomanın 4 önemli mikroskopik bulgusu vardır: (Resim 8.