TUMER PATOLOJİ KONU KİTABI 5. BASKI- 2009 1 HÜCRE Mikroorganizmalar selüler ve aselüler olarak iki ana gruba ayrılır. Selüler organizmaların temel özelliği rep-likasyon ve yaşam için gerekli bütün biyolojik yapılara sahip olmalarıdır. Selüler organizmalar prokaryotik ve ökaryotik olarak iki alt gruba ayrılır. Prokaryotik hücre: Tipik özellikleri sitoplazma içinde genetik materyali ayıran bir nükleer zarfın bulunmamasıdır (nükleus membranı bulunmaz). Sitoplazmada membran ile çevrili organeller de genellikle yoktur; ayrıca hücre membranı dışında hücre duvarı bulunabilir. En iyi örnek bakterilerdir. Ökaryotik hücre: Genellikle daha büyük hücreler olup, karakteristik olarak nükleer zarfa sahiptirler ve DNA’ya bağlı histon proteinleri içerir (nükleus bulunur). Sitoplazmada membran ile çevrili organeller bulunur. Mantarlar, protozoalar, helmintler ve insan hücresi örnek olarak verilebilir. Hücrenin kapladığı bütün alana protoplazma adı verilir, iki kısımdan oluşur; karyoplazma (nükleus) ve sitoplazma (nükleus dışı alanı). Hücre Organelleri 1. Plazma membranı (hücre membranı) Hücreyi çevre dünyadan ayıran, en dış komponent plazma membranıdır. Lipid (fosfolipid ve kolesterol), protein ve bunlara bağlanan oligosakkaridlerden oluşur, yarıgeçirgendir. Membranı oluşturan fosfolipidler içinde en büyük kısmı oluşturan fosfatidilkolin (lesitin) ve ikinci sırada fosfatidiletanolamindir (sefalin) ve bunlar membranın hidrofilik kısmını meydana getirirler. Kolesterol ve yağ asidi zincirleri ise hidrofobik karakterdeki alanı oluşturur. Hücre membranında bulunan taşıyıcı proteinler ATP harcayarak (aktif transport) gerekli maddelerin dış ortamdan sitoplazma içine taşınmasını sağlarlar. Taşıma elektrokimyasal konsantrasyon gradyanına ters ise aktif, aynı yönde ise pasif transport olarak bilinir. Na+-K+ pompası primer aktif transportun bir örneğidir. Hücre içine madde alınımı ayrıca endositoz, pinositoz (küçük moleküller ve su) ve fagositoz (büyük mole-kül-ler) ile de gerçekleşir. Hücre membranı sinyal ileti moleküllerini taşır; protein yapıda hormonlar, lokal kimyasal mediyatörler (iltihabın parakrin medyatörleri gibi) ve nörotrans-mitter-ler (asetilkolin gibi) gibi bazı moleküller hidrofilik olup hücreye penetre olamazlar. Bunlar hücre membranındaki bir reseptör üzerinden etkilerini gösterirler. Aksine steroid hormonlar (hidrofo-bik moleküller), D vitamini, NO, tiroid hormonları (çok küçük molekül) lipid bariyerleri geçebilirler ve reseptörleri sitoplazmada ya da nükleus membranında bulunur. 2. Mitokondri DNA’ya sahip, oksidatif fosforilasyon ve yağ asidi zincirlerini uzatabilen, temel işlevi ATP üretmek olan çift membranlı bir organeldir. Hücrede metabolik aktivitenin fazla olduğu bölgelerde daha yoğundur. Örneğin siliyalı hücrelerin apikal bölgeleri, spermatozoanın orta bölgesi ve iyon transferi yapan hücrelerin tabanı gibi. 2 Fonksiyonu için gerekli enzimlerin bir kısmını kendi DNA’sı ile üretebildiğinden “otonom organel” olarak da adlandırılır. Kimyasal enerjiyi hücrenin kullanabileceği enerjiye çevirir (özellikle oksijenden ATP üretimi). Trisitrik asit siklusu enzimleri mitokondri matriksinde bulunur. Mitokondiler ayrıca steroid biyosentezi, yağ asidi oksi-dasyonu ve nükleik asit sentezi yapabilirler. M ito kon d riya I DNA mitokondride kullanılan 13 ayrı protein kodlar (yaklaşık 16.5 kb uzunlukta) ve intron içermez; intron içermemesi nedeni ile nükleer DNA’ya göre on kat fazla mutasyona maruz kalır. Mitokondri gen mutasyonları yaşam boyu kişide birikir ve yaşlanmada rol oynayan faktörlerdendir. Mitokondrial DNA mutasyonlarına uyan fenotipler Sensoriyonöral sağırlık Optik atrofi Genç yaş inmeleri (felçleri) Miyopatiler Kardiyomiyopatiler ve kalp ileti bozuklukları Diabetes mellitus Kronik progressif eksternal oftalmopleji Laktik asidoz Pigmentli retinopatiHücrenin hipertrofisinde hücredeki mitokondri sayısı artar, atrofide azalır. Mitokondri-ler farklı patolojik durumlarda aşırı derecede büyüyebilirler (megamitokondri). Megamitokondri izlenen hastalıklar: Farklı beslenme bozuklukları, Reye sendromu, alkolik karaciğer hastalıkları, iskelet kasının metabolik hastalıkları, mito-kondriyal myopatiler. Hücrede çok sayıda mitokondri varlığı HE (hematoksi-len + eosin) ile sitoplazmada koyu kırmızı görünüme neden olur. Mitokondriden zengin hücreler (onkositik hücre) bu nedenle eozinofilik görülürler; tiroidin Hurt-hle hücreleri ve hepatositler buna örnektir. Onkositik hücrelerin tümörü onkositom olarak adlandırılır. Bu tümörlerde hücrede çok sayıda büyük mitokondri bulunur; bu nedenle tümörün hücreleri dikkat çekici derecede eozinofiliktir. Onkositom insanda pek çok dokuda saptanabilir, benign karakterde tümörlerdir ve en sık böbrekte izlenir. Mitokondriyal miyopatiler: Genellikle mitokondriyal DNA mutasyonlarından kaynaklanan mitokondriyal metabolizma bozuklukları olup, hücrede ATP üretiminde bozukluk, megamitokondri ve anormal krista-lar oluşumu ile karakterizedirler. İnsanda oksidatif fosforilasyonun beyin, kas, kalp, karaciğer, böbrek ve pankreas adacıklarında birincil enerji kaynağı olması nedeniyle mitokondriyal gen hastalıkları öncelikle bu organları etkiler. Sperm zigota mitokondri taşımadığı için, zigotun mitokondrileri daima anneden (ovumdan) çocuğa geçer. Mitokondride enzimlerin fonksiyonel yerleşimi Mitokondri dış membran Lipid sentezi Yağ asidi metabolizması Mitokondri iç membran Solunum zinciri Mitokondri matriks Mitokondri intermembranöz boşluk TCA siklü’sü Nükleotid fosforilasyonu (ADP — ATP gibi) ATP üretimi 3 insanda hücre membranlarındaki reseptörlerin tipleri Mekanizma Hücre membranında açık ya da kapalı iyon kanallarına bağımlı reseptörler Örnekler a- Uyarıcı etkili transmitterlerin iyon kanal kapıları • Nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChR) • 5-Hidroksitriptamin (5-HT3) serotonin reseptörleri • Glutamat reseptörleri b- İnhibitör etkili transmitterlerin iyon kanal kapıları • GABA reseptörü • Glisin reseptörü G-proteinine bağlı reseptörler acAMP yolu b++ Ca yolu • Muskarinik ACh reseptörü (mAChR) • Adrenerjik reseptörler • Dopamin reseptörleri • Pürinerjik reseptörler • Metabotropik glutamat reseptörleri (mGluRs) • GABAB reseptörleri • TSH reseptörleri • LH reseptörleri • ACTH reseptörleri • Glukagon reseptörleri • Rodopsin reseptörleri • Nöropeptit reseptörleri (vazopressin, anjiyotensin, bradikinin, nöropeptit Y, nörotensin, opioid, oksitosin ve VIP reseptörleri) Enzime bağımlı reseptörler • cGMP üreten reseptörler • Tirozinin otofosforilasyon u (tirozin kinaz reseptörü) • Tirozinin fosforilasyonu (tirozin kinaza eşlik eden reseptör) • Tirozinin defosforilasyonu (tirozin fosfataz reseptörü) • e-Serin-Treonin fosforilasyonu (serintreonin kinaz reseptörü) Steroid hormon (intrasellüler) reseptörleri • cGMP ile çalışan ANP (atriyal natriüretik faktör), NO • Tirozin kinaz reseptörü ile çalışanlar (EGF, PDGF, FGF, NGF, VEGF, insülin reseptör) • Tirozin kinaza eşlik eden reseptör ile çalışanlar sitokin reseptörleri, Büyüme hormonu reseptörleri, prolaktin reseptörleri, T ve B lenfositlerindeki antijen spesifik reseptörler, IL-2 reseptörleri • Tirozin fosfataz reseptörü ile çalışan CD45 • Serin-treonin kinaz reseptörü ile çalışanlar TGF-|3 reseptör • Glukokortikoid reseptörleri • Östrojen reseptörü • Progesteron reseptörü • Tiroid hormon reseptörü • Retinoik asit reseptörü • Vitamin D3 reseptörü 4 3. Ribozomlar Hücre içinde protein sentezinin yapıldığı organellerdir Temelde hücrede üç tip ribozom bulunur: • rRNA (ribozomun yapısında bulunan RNA, ribo-zomal RNA), • mRNA (sentezlenecek proteini tanımlayan DNA’ dan alınan diziyi tanımlar, messenger RNA), • tRNA (protein sentezi esnasında aminoasitleri tek tek taşıyan RNA, transfer RNA). Aynı proteinin sentezinde bir arada çalışan ribozom grubuna polizom adı verilir. Ribozomlar fosfat gruplarından zengin olduğundan HE boyası ile bazofilik boyanırlar. Ribozomların biriktiği sitoplazmadaki bazofilik bölgelere, glandüler hücrelerde (sindirim sisteminde enzim üreten hücrelerde olduğu gibi) ergostoplazm, nöronlarda Nissle cisimcikleri, diğer hücrelerde “bazofilik cisim” adı verilir. 4. Endoplazmik Retikulum (ER) insan hücresinde nükleus porları ER, ER ise golgi aparatı tarafından takip edilir ve golgi hücre membranı ile ilişkilidir. ER’da protein, lipid, karbonhidrat ve steroid sentezi yapılabilir. iki alt tipi bulunur: a- Granû’llü endoplazmik retikulum Yüzeyinde ribozomlar (poliribozom) bulunan ER’u tanımlar. Temel görevi hücre için gerekli olan veya hücre dışına salgılanacak olan proteinlerin sentezlen-mesidir. Bunun yanı sıra glikoproteinlerin glikozilasyonu, fosfoli-pid sentezi ve polipeptidlerin posttranslasyonel modifikasyonları da ER’da kısmen yapılır. Ribozomların ER yüzeyine tutunmasını sağlayan “riboforin” adlı bir mem-bran proteinleri vardır (düz ER’da riboforin bulunmaz). Pankreas asiner hücreleri (sindirim enzimleri üretimi), fibroblastlar (kollajen üretimi) ve plazma hücreleri (immunglobulin üretimi) gibi protein sentezi yapan hücrelerde granüllü ER çok miktarda saptanır. b- Düz endoplazmik retikulum Yüzeyinde ribozom bulunmayan ER’u tanımlar. Karakteristik olarak üç tip hücrede düz ER bulunur a- Adrenal korteks, Leydig, korpus luteum hücreleri gibi steroid hormon sentezleyen hücrelerde. b- Karaciğerde oksidasyon, konjugasyon ve metilas-yonda rol alarak toksik maddelerin detoksifikasyon veya nötralizasyonu buralarda sağlanır (karaciğerde sitok-rom P-450, düz 5 endoplazmik retikulum yerleşimlidir). Ayrıca kolesterol biyosentezi, safra asiti sentezi ve glu-koz 6 fosfataz üzerinden karaciğerde glikojenin yıkımında da rol alır. c- Kas hücrelerinde sarkoplazmik retikulum adını alarak kontraksiyonu düzenleyen Ca++ iyonlarının salınımını düzenler. Hepatositlerde buzlu cam görünümünü oluşturan, HBsAg’nin, hepatositlerdeki düz endoplazmik retiku-lumda aşırı derecede birikimidir. 5. Golgi Aparatı Karbonhidratların sentezi, modifikasyonu ve kısa proteinlerin sentezini yapabilir. Hücrede ER’u takip eder ve ER’da sentezlenen ürünlerin posttranslasyonel modifikasyonlarının tamamlanmasını, paketlenmesini ve salınımlarının kontrolünü sağlar. Golgi aparatı hücrenin sitoplazma membranı ile direkt ilişkilidir ve sentezinde (yenilenmesinde, biçimlenmesinde) aktif rol alır. Ayrıca hücrede üç önemli elemanın yapımında rol alır; a- Golgiye ait mannoz 6-P reseptörü taşıyan parçalar geç endozom aşamasında ayrılarak, lizozomu oluştururlar. b- Klatrin reseptörü taşıyan parçalar ise sitoplazmik sekretuar granülleri oluştururlar. c- Non-klatrin reseptörü taşıyan parçalar plazma mem-branına direkt olarak açılırlar ve farklı plazma mem-bran proteinlerini oluştururlar. Goblet hücrelerinde nükleus ile apikal sitoplazma arasında geniş alanlarda golgi aparatı bulunur. Bu hücrelere kadeh görünümünü veren organel golgidir. insanda goblet hücresi sindirim (en fazla kalın barsak) ve solunum sisteminde bulunur. Fibroblastlarda kollajen tek amino asit zinciri olarak (a zincirleri) endoplazmik retikulumda üretilir, ideal formu olan üçlü heliks yapısına ise golgide ulaşır. Hücre içine, dışından madde alınması endositoz; hücre dışına madde atılımına ekzositoz adı verilir. Endositozun üç temel tipi Pinositoz: Küçük tanecikler (<150 nm) ve sıvı maddelerin hücre içine alınmasını tanımlar. Pinositik vezikül olarak görülebilirler. Reseptör ile ilişkili endositoz: LDL ve protein hormonlar gibi maddelerin hücre yüzeyinde reseptörlerine bağlanmaları ve bu kompleksler aracılığı ile hücre içine alınmalarını tanımlar. 6 Fagositoz: Büyük moleküllerin (>250 nm) hücre içine alınmasını tanımlar. Makrofaj ve polimorf nüveli lökositlerin, bakteriler, mantarlar, zedelenmiş hücreler ve gereksiz ekstraselü-ler materyalleri hücrenin sitoplazmik uzantıları ile sararak hücre içine almalarını belirtir. 6. Lizozomlar Membranla çevrili, hidrolitik enzimler içeren organel-ler olup sitoplazma içi sindirimde rol oynarlar. Fagosi-tik görevi olan hücrelerde daha fazla lizozom bulunur. Hücre dışından alınan materyalin sindirilmesine hete-rofaji denir. Burada primer lizozom, fagozom ile birleşir ve sekonder lizozom oluşur fagolizozom (sekon-der lizozom), hücrede yabancı partiküllerin sindiriminin gerçekleştiği yerdir. Lizozomlarda bulunan bazı enzimler ve bunların substratları Enzim Ribonükleaz Deoksiribonükleaz Fosfataz Glikosidaz Aril sülfataz Kollajenaz Katepsinler Substrat RNA DNA Fosfat esterleri Kompleks karbonhidratlar, glukozitler ve polisakkaritler Sülfat esterleri Proteinler Proteinler 1. Hücre içi elemanlarda gerektiğinde lizozomlararacılığı ile yıkılır ve bu otofaji olarak bilinir.Atrofinin tipik bir bulgusudur; atrofik hücrede otofajikvakuoller → otofagozom oluşumu izlenir. Çizgili kasın atrofiye gidişi kas içi organellerin yıkımı (otofaji) ile karakterizedir (Brovvn -kahverengiatrofi). 2. Lizozomlar kimi zaman enzimlerini hücre dışına da salabilirler; sigara içen kişilerde akciğerde maksimum irritasyonun geliştiği respiratuar bronşiyollerde nötro-fillerin nötral proteazlarını ortama salarak elastik lifleri yıkmaları sonucu amfizem gelişimine yol açmaları buna bir örnektir. 3. Bazı kişilerde herediter temelli lizozomal enzim de-fektleri ile farklı makromolekû’llerin tam yıkımı sağlanamaz; bu eritilemeyen ara ürünler lizozomlar içinde birikir. Sonuçta hücrelerin lizozomları aşırı büyür ve hücreleri fonksiyon yapamaz hale getirir. Bu grup 7 hastalık lizozomal depo hastalıkları olarak bilinir; insanın en sık izlenen lizozomal depo hastalığı Gaucher’dir Depo hastalıkları Hastalık Detektif enzim Birikim Tay-Sachs Heksozaminidaz-A GM2 gangliosid (sfingolipidoz) Nieman-Pick Gaucher Tip 2 glukojen depo hastalığı (Pompe) Metakromatik lökodistrofi Hürler Sfingomyelinidaz (3-glukozidaz a-1,4-glukozidaz (lizozomal glukozidaz) Aril sü’fataz A Sfingomyelin (Sülfatidoz) Glukoserebrosid (Sülfatidoz) Glikojen (glikojen depo hastalığı) [-celi hastalığı Fosfotransferaz Sülfatid (Sülfatidoz) a L- iduronidaz Heparan sülfat, dermatan sülfat (mukopolisakkaridoz) Mukopolisakkarid, glikolipid (mukolipidoz) 7. Proteozomlar Protein komplekslerinden oluşan küçük hücre içi organellerdir. Temel fonksiyonları malforme (daha çok serbest oksijen radikal hasarı) ve/veya ubikuitin tarafından işaretli proteinlerin hücre içi yıkımında rol alır. Proteozomlar ubikuitin tarafından aktiflenen enzimler taşırlar. Ubikuitin yapısı bozulmuş proteinlerin işaretlenmesi ve yıkılımını yönlendirir. Böylece onarılamayacak hasarlı protein aminoasitlerine yıkılarak hücre tarafından tekrar kullanılır. 8. Peroksizomlar Membranla çevrili 40 dan fazla oksidatif enzim içeren organellerdir. Fonksiyonları uzun zincirli yağ asitlerinin beta oksidas-yon ile hücre içi yıkılmalarının gerçekleştirilmesi, asetil KoA ve H202 (aşırı H202 katalaz enzimi tarafından yıkılır) üretimidir. Karaciğerde safra asitlerinin hidroksilasyonunda da rol oynarlar. insanda en sık izlenen peroksizomal hastalık X’e bağlı adrenolökodistrofidir. Bu hastalık peroksizomlara çok uzun zincirli yağ asitlerinin transportunu sağlayan integral membran proteinlerindeki defekt ile karakterizedir. 8 Bu yağ asitleri vücut sıvılarında birikir, sinir dokusunda birikir, myelin kılıfına zarar verir ve ağır nörolojik bulgulara neden olur. 9. Zimojen Grandiler Salgılanmak için depolanan, membranla çevrili, sindirim enzimlerinden oluşan sekretuar granü’lleri tanımlar. HÜCRENİN İSKELETİ Sitoplazma matriksi içinde iskeleti oluşturan majör komponentler ince filaman (mikrofilament), “interme-diate” filaman ve mikrotubû’llerdir. Bu yapılar hücrenin yapısını, şeklini koruyup, sitoplazma içi ve hücre hareketlerinde rol oynarlar. ince filamanlar Aktin en güzel örnektir (4-6 nm boyutta). Aktinin glo-büler subüniti G-aktin, filamentöz subüniti Faktin olarak bilinir. Aktin hücrede kontraksiyon oluşumunda sıklıkla miyo-zin ile birlikte çalışsa da a-aktinin, spektin, fimbrin, fi-lamin, gelsolin, talin ile bir arada çalışabilir. Aktin filamentleri hücrede integrin reseptörleri ile bağlantılı çalışırlar ve fokal adezyon kompleksinin yapısına katılırlar. İntermediate filamanlar intermediate filamanlar beraberlerindeki proteinlerle bir arada hücrenin üç boyutlu çatısını oluştururlar (8-14 nm boyutta). Hücre tipleri genellikle köken aldıkları dokuya göre farklılık gösterirler. Rutin patolojide intermediate filamentler, köken aldığı hücrenin belirlenemediği anaplastik tümörlerde 9 hücre kökeninin saptanmasında faydalanılır. Örneğin küçük yuvarlak hücreli bir çocukluk çağı tümörü aktin ve/veya desmin pozitif ise rabdomyosarkom, malign indi-feransiye bir tümör keratin pozitifse karsinom, vimen-tin pozitif ise sarkom olarak adlandırılır. Mikrotubü’ller Uzun, rijid, tubül görünümünde yapılardır. Hücrede hareketten sorumludur ve hücre içi yolları oluştururlar. Her mikrotubül 13 parelel protofilamandan oluşur; protofilamanlar ise heterodimer yapısındaki a ve |3 tubulin ünitelerinden oluşur. Heterodimerlerin polimerizasyonu için magnezyum ve GTP gereklidir. Mikrotubüller organelerin hücre içi transportunda, sentriyol, bazal cisimcikler, kromozom sentromerleri, siliya ve flajellanın oluşumunda rol oynar. Ortası 15 nm boşluk içerir ve protofilamentler bunun çevresi ve 5 nm kalınlıkta bir çember oluşturacak şekilde dizilirler. Tubû’lin heterodimerlerine bağlanan kolşisin ve podo-filotoksin mikrotubû’l oluşumunu bozar. Vinblastin mikrotubülü depolimerize eder. Siliya ve flajellanın hareketinde mikrotubü’lilişkili proteinin iki majör proteini dynein ve kinesin rol oynar. Siliya ve flagella 2+9 yapısındaki mikrotubü’llerden yapılmışlardır ve bunları birleştiren yapıtaşı dynein adlı bir proteindir. Filamanlar Filament Keratin (sitokeratin) Hücre tipi Epitelyal hücrelerde, saç ve tırnakta Fonksiyon Hücrelerin iskeletini oluştururlar, destek sağlarlar. Tonofilament Epitelyal hücre özellikle skuamöz epitel Desmozom ve hemidesmozomların Desmin Bütün kas hücreleri Vimentin Mezenkimal hücreler (fibroblast, lökosit, Astrosit, schvvann ve oligodendrogliyal hücre Çizgili kasta Z disklerinden miyofibrillere tutunur; düz kasta sitoplazmik dansitelere tutunur. Nükleer zarı çevreler, nükleer por kompleksin sitoplazmik kısmı ile ilişkilidir. Glial fibriller asidik protein (GFAP) Nörofilaman Nükleer laminler A; B; C tipleri var Glial hücre çatısını destekler Nöronlar Akson, dendrit çatısını oluşturur, sitoplazmanın jel yapısını Bütün hücrelerin nükleusunda bulunur Nükleer zarfın kontrol ve devamlılığını sağlar, perinükleer kromatinin organizasyonunu sağlar. Hücrede hareketten sorumlu molekü’ler motorlar Mikrotübül bazlı yapılar Aktin bazlı yapılar Konvansiyonel kinesin Dyneinler Miyozinler (l-IV) Sentriyoller: Küçük silindirik yapılardır ve 9 adet üçlü mikrotubülden oluşur. Siliyanın hareketsizliği, Kartegener’in immotil siliya sendromu olarak adlandırılır. Erkekte immotil sper-matozoa (erkek infertilitesi), kronik respiratuvar enfeksiyon (bronşiyektazi) en tipik 10 bulgulardır. Hücre sentrozomları oluşturarak mitotik aktivite süresince “spindle” ların formasyonunu sağlar. HÜCRE NÜVESİ (NUKLEUS) Hücrenin nüvesi nükleer zarf, kromatin, nükleolus ve nükleer matriksden oluşur. Kromatin nükleer histon proteinlerine bağlı DNAdan oluşur. Nükleer kromatin iki tür birikim gösterir. DNA interfaz süresince nükleus içinde kısmen dağınık olarak bulunur ki bu görünüm kromatin olarak adlandırılır; mitoz süresince düzenli sıkıştırılmış formuna ise kromozom adı verilir. insan DNA’sı nükleus içine sığdırılabilmesi DNA ve his-tonlardan oluşan nükleozom adı verilen birimlerle gerçekleşir. Histonlar negatif yüklü DNA’ya tutunan pozitif yüklü amino asitlerden (özellikle lizin ve arginin) yapılan basit proteinlerdir. Heterokromatin Kromatin granüllerinin kümelenmiş, yoğun halidir. HE (hematoksilen + eozin boyası) ile koyu renkte görülür. inaktif, protein sentezi düşük hücrede oluşur, sıklıkla nükleusun periferinde bulunur. Ökromatin Aktif transkripsiyonda, çoğalan hücrelerde izlenir. DNA’nın protein sentezi yönünde mRNA üretimi için histonlarından ayrıldığını ve nükleusta HE ile boyanma-yan ve açık alanların varlığını tanımlar. Nükleolus aktif proliferasyonlu hücrelerde daha belirgin ve çok sayıda bulunur. Kromozomda, mRNA sentez alanına karşılık gelir, bu da hücrenin protein sentezini gösterir. HE ile eozinofilik boyanır. Nüve zarfı iç ve dış olmak üzere iki yapraktan oluşur. Dış yaprak sitoplazma ile teması, iç yaprak 11 kromatinin sınırlanmasını sağlar. Fibröz lamina adlı proteinlerden yapılırlar (laminin A, B, C proteinleri ana yapı taşıdır). Perinükleer sisterna sitoplazmadaki granüler ER ile temastadır. Nükleer zarfta bulunan porlar iki yönlü nükleositoplaz-mik geçişte rol oynar. insanda normal kromozom 2n=46 adettir, diploid olarak bilinir. Matür ovum ve spermatazoada ise 1n=haploid =23 kromozom bulunur. HÜCRE SİKLUSU: iki ana dönem izlenir: 1) İnterfaz 2) Mitoz 1. İnterfazda, DNA replikasyonu oluşur (G0 + G-, + S+ G2) fazlarından oluşur. G-, fazında bir önceki siklusda oluşan küçük yavru hücre normal boyutuna çıkar. RNA ve protein sentezi yapılır (25 saat). S fazında DNA sentezlenir (8 saat). G2 fazında mitozda kullanılacak enerji üretilir, mikro-tubüller sentezlenir. G2 + mitoz : 2.5-3 saat sürer. 2. Mitoz profaz, metafaz, anafaz ve telofaz olarak bilinen 4 aşamadan oluşur. Profaz: Nükleer kromatin kıvrımlaşır, nüve zarfı sağlamdır. Metafaz: Nükleer zarf ve nüve kaybolur, kromozomlar ayrışır ve dağılır, mikrotubüllere tutunur. Anafaz: Oluşan kardeş kromatidler karşı kutuplara ilerler. Telofaz: Oluşan yeni hücrelerin nüveleri görünür hale gelir. Kromozomlar yarı ayrışmış halini korur. Nükleol, kromatin ve nükleer zarf yeniden oluşur. Mayoz bölünme: Gametlerde izlenen özel bir bölünme tipidir. Kromozom sayısının diploidden haploide inmesi ile karakterizedir. iki aşamalı bir bölünmedir. Mayoz 1 (redüksiyonel -azaltma fazı), mayoz 2 (ekvatoriyel - eşitleme fazı). Mayoz 1 ‘in profazında kiasmata (“crossing över” alanları)’nın üst üste gelerek hazırlanması izlenir. Anafaz esnasında ‘crossing över’ gerçekleşir. Mayoz 1’de homolog kromozomların eşit ayrılmaları oluşmaz ise (kromozomda 24 ve 22 olarak ayrılma izlenirse) bunun sonucunda çocukta trizomiler ve monozomiler gelişecektir. Ekstraselü’ler matriks Ekstraselü’ler matriksi oluşturan 5 komponent • Kollajen (en fazla üretilen ekstraselüler protein) • Elastik lifler (elastin) • Yapısal glikoproteinler (fibronektin, laminin) • Bazal membran • Proteoglikanlar (glikosaminoglikan yada mukopo-lisakkaritler), ekstraselüler matriksin turgorundan ve ekstraselüler matrikse giren çıkan maddelerin filtre edilmesinden sorumludur. Proteoglikanlar: Bir makromolekül ailesi olup protein bir kor ve buna kovalent olarak tutunan glukozami-no-glikanlardan oluşur. Glukozaminoglikanlar (GAG ): Negatif yüklü, uzun, esnek olmayan, dallanmayan polisakkarid yapıda, tekrarlayan çubuk tarzı zincirlerden oluşur ve yüksek miktarda su tutmakla karekterize maddelerdir. 12 GAG Tekrarlayan birim Süifath amino şeker Hyaluronik asit Glukuronat ve Nasetilglukoza min Galaktoz ve Nasetilglukoza min Glukoronat ve Nasetilgalaktoza min Glukuronat ve Nasetilglukoza min Glukuronat ve Nasetilgalaktoza min Glukuronat ve Nasetilgalaktoza min Glukuronat ve Nasetilgalaktoza min Yok Keratan sülfat Heparan sülfat Heparin Kondroitin 4sülfat Kondoroitin 6-sülfat Dermatan sülfat Protine kovale nt bağlan ma Yok Vücutta lokalizasyon Bütün konnektif dokular, sinovyal sıvı, kartilaj, dermiş Kartilaj, kornea, intervertebral disk Nasetil gluko zamin N-asetil galakto zamin Var Var Kan damarı, akciğer, bazal lamina Nasetil gluko zamin N-asetil galakto zamin Yok Mast hücre granülleri, karaciğer, akciğer, deri Kartilaj, kemik, kornea, kan damarı N-asetil galakto zamin Var Kartilaj, vvharton jeli, kan damarı N-asetil galakto zamin Var Kalp kapakları, deri, kan damarları Var Ekstraselüler matriks biri dışında bütün glukozaminog-likanlarda sülfatlanmıştır; sadece hyaluronik asit sül-fatlı aminoşeker içermez. Glukozaminoglikanların (mukopolisakkaritler) mukopolisakkaridozlar olarak bilinir yapısal bozukluğu ile giden hastalıklar Glikoproteinler Ekstraselüler matrikste hücrelerin adeziv glikoprotein-leri (hücrelerin integrinleri ile bağlanırlar) ile bağlanabilen birkaç farklı komponenti bulunan moleküllerdir. Ana amaçları epitelyal hücrelerin integrinleri ile bağlanarak ekstraselüler matrikse tutunmalarını sağlamaktır. Fibronektin, laminin, enfaktin, tenaskin, kondronektin ve osteonektin; integrine bağlanabilen en önemli gli-ko-proteinlerdir. Özellikle bazal membranın en önemli, en fazla glikoproteini laminindir. Kollajen Kollajen daima ekstraselüler aralıkta depolanan, fib-roblastlar tarafından üretilen bir proteindir. Fibroblastın granüllü endoplazmik retikulumunda translasyon ile tek zincir halinde üretilen kollajenin, 13 bu aşamada C vitamini yardımı ile prolin ve lizin hidroksi-lasyonu yapılır (peptidil prolin hidroksilaz ve peptidil lizin hidroksilaz). Üretilen tek zincir yapısındaki kollajen golgide üçlü -heliks yapısını kazanır. Ardından prokollajen olarak ekstraselüler aralığa atılır. Ekstraselüler aralıkta prokollajen peptidaz ve tropo-kollajen, prokollajenin terminal propeptit zincirlerini keser ve “kollajen” oluşur. Son olarak fibriler formdaki kollajen bir ekstraselüler enzim olan lizil oksidaz tarafından spesifik lizil ve hid-roksilizil artıklarının oksidasyonu sonucu, çapraz bağlar oluşturularak stabilize edilir (kollajen çok daha sağlam hale getirilir). Bu çapraz bağlar kollajene gerginliğini ve direncini veren yapılardır. Lizil oksidazın kofaktörü bakırdır; bakır eksikliğinde kollajenin zayıflamasının nedeni lizil oksidazın çalışa-mamasıdır. Kollajen bozukluğu ile giden hastalıklardan örnekler Kollajen tipi I II III IV V VI VII IX XI XVII xv/xvııı Tip MPS I H MPS I S MPS II MPS lllA MPS lllB MPS lllC MPS IV-A MPS IV-B MPS VI MPS VII Hastalık Osteogenesis inperfekta Ehler danlos tip 7 Akondrogenezis tip II Spondyloepifizyel displazi sendromu Vasküler Ehler Danlos sendromu (tip 4) Alport sendromu Klasik ehler danlos sendromu (tip 1-2) Bethlem myopatisi Distrofik epidermolizis bülloza Multiple epifizyel displazi Stickler sendromu Benign atrofik generalize epidermolizis bülloza Knobloch sendromu Hürler Bozuk enzim a-L-iduronidaz Mukopolisakkaridüri DS, HS Scheie a-L-iduronidaz DS, HS Hunter Sanflippo Iduronide sülfat sülfataz Heparan-N- sülfat sülfataz DS, HS HS Sanflippo a-Glukozaminidaz HS Sanflippo HS Morquio A Asetil-KoA: a-Glukosaminidaz Nasetiltransferaz Galaktosamin-6 sülfataz KS Morquio B a-Galaktozidaz KS Maroteaux Lamy Siy Galaktosaminil 1-4- sülfat sülfataz (aril sülfataz B) (3-Glukuronidaz DS 14 DS veya HS veya DS, HS Kollajen tipleri vefonksiyonları Kollaje İzlendiği doku n tipi Fibril formunda kollajenler Tip 1 Deri (%80), kemik (%90), tendon, dentin ve matür skar dokusunda Ana fonksiyonu Tip II Kıkırdağın majör kollajeni (%50), intervertebral disk, vitreous body Basınca karşı dirençli Tip III Deri, kas, kan damarı, uterus, lümenli organların yapısında bulunur, sıklıkla tip 1 kollajen ile bir arada bulunur, ayrıca embiryoya özgü kollajendir. Granülasyon dolusunun (onarım sürecinde ilk sentezi başlayan kYağ ll jdokusu, di ) deri, jö kkemik, ll j plasenta, idi interstisyel doku, Organlarda yaygın şekilde yapısal eleman olarak bulunur TipV Gerilmeye, strese karşı dirençli Tip 1 kollajenle aynı kKıkırdak, d Tip XI vitrous Fibrile bağlantılı kollajenler Tip II kollajen ile aynı Tip IX Kıkırdak, vitröz cisim Tip XII Embriyonik tendon ve deri Glukozaminoglikanlara bağlanır, tip II kollajen ile bi d b l ile ilişkili Tip 1 kollajen Tip XIV Fetal deri ve tendon Sıkıca tutunmuş fibrillerden oluşan kollajen Tip VII Epitel Derinin epidermal bazal laminaya ve altındaki stromaya sıkıca tutunmasını ğl Şebeke formunda kollajen Tip IV Tüm bazal membranlar Ayrıca yukarıdaki listede yerleştirilmeyen kollajenler; Tip VI: interstisyel dokular (konnektif dokunun majör komponenti). Tip VIII: Endotel-Descement membran. Tip X: Mineralize kıkırdak. 15 ince bazal tabakayı destekler, filtrasyon Elastik fibriller Elastik lifler fibroblastlar ve damar duvarında düz kas hücreleri tarafından üretilirler. Elastik liflerin ana komponenti elastin (glisin, lizin, ala-nin, valin, prolinden zengindir; ama hiç hidroksilizin içermez) bir kor ve bunu çevreleyen mikroflamentler-den oluşur. Elastik liflerde elastik koru çevreleyen bu mikrofla-mentlerin yapı taşı ise fibrilindir (Marfan sendomun-da temel bozukluk fibrilindedir ve elastik lifden zengin dokularda, özellikle elastik arterlerde patolojinin saptanması bu nedenledir). EPİTEL HÜCRELERİ Epitel hücreleri bir yüzleri ile bazal laminaya tutunan, yan yüzleri ile ise yanındaki hücreye sıkıca tutunan yüzey örtücü karakterde hücrelerdir. Bazal lamina, lamina lucida ve lamina densadan oluşur. Tip IV kollajen, laminin, fibronektin ve proteogli-kan (heparan sülfat) ana komponentleridir. Deride bazal lamina tip VII kollajen ile altındaki dermişin bağ dokusuna tutunur. Kas, yağ hücreleri ve schvvan hücreleri de bazal lamina içerirler. Bazal tabaka, hücreler arası ilişkiyi hücrenin yerleşimini ve hareketlerini düzenler. interselüler makromoleküller ve iyonların kohezif etkisinin yanı sıra, epitel hücrelerinin yan membranlarında interselüler bileşke bölgeleri de vardır. En üst bölgede sıkı bağlar (zonula occludens) epitel hücrelerinin arasından herhangi bir materyalin geçişini önler. Zonula oklüdens ayrıca epitel hücrelerinde kontakt in-hibisyondan sorumlu katherinleri de içerir. Kalın barsak epitel hücrelerinde bulunan ,-katherinler zonula occludensin bir parçasıdır, kontakt inhibisyonu sağlar. Katherinler sayesinde kurulan kontakt inhibisyon sinyali hücrenin nükleusuna APC (adenomatöz polipozis koli) molekülü ile iletilir. APC’nin konjenital olarak yokluğu kalın barsakta kontakt inhibisyonun kurulamaması, 100’den fazla tubü-ler adenom oluşumu ve erken yaşta kalın barsakta multipl adenokarsinom gelişimi ile karakterizedir. Hücreyi çevreleyen zonula adherens hücrenin çevresine tutunmasını sağlar. Bu iki bağ terminal barı oluşturur. Bu iki yapının altında hücrelerin birbirlerine sıkıca tutunmalarını sağlayan desmozomlar (macula adherens) bulunur. Komşu hücre membranlarının yakınlaşması ile neksus (gap junction) (konneksin olarak adlandırılan, 6 adet transmembran protein ile ilişkilidir) oluşur. Merkezinde bulunan konneksin iki hücre arasında hidrofilik kanal oluşturup hücreler arası molekül, hormon, cAMP, GMP ve iyon transferini sağlar. Kalp kasında ritmik düzenin sağlanmasında bu yapının önemli rolü vardır. Epitel hücrelerinin yan membranlarında bulunan desmozomlar özellikle çok katlı yassı epitel hücrelerinde ışık mikroskobu ile görülebilirler . Özellikle deride (başka epitel hücrelerinde de görülebilirler) çok katlı yassı epitelin (epidermis) bazal tabaka hücrelerinin, bazal tabakaya ve dermişteki kollajene tutunmasını sağlayan bağlara ise hemidesmozom adı verilir. Desmozoma karşı IgG yapısında otoantikorların izlendiği hastalık pemfigus, hemidesmozomlara karşı 16 oto-antikor gelişimi ile karakterize hastalık büllöz pemfigo-id olarak bilinir. Hücre adezyon molekülleri Hücreler arası bağlantıda ve hücrelerin ekstraselüler mesafedeki proteinlere tutunmasında rol alırlar. Özellikle laminin hücrelerin ektraselüler aralığa ve özellikle de epitelyal hücrelerin bazal tabakaya tutunmasında rol alır. Fibronektin benzer işlevi daha az oranda yapar. Günümüzde hücre adezyon molekülleri dört alt grub-ta incelenir: a- İntegrinler: Heterodimer yapıdadırlar ve farklı reseptörlere bağlanırlar. b- Ig yapısındaki adezyon molekülleri: Özellikle IgG’ye benzerler c- Katherinler; Ca++ bağlı moleküller olup homofilik reseptörler yolu ile hücre-hücre bağlantısında rol alırlar. d- Selektinler: Lektin benzeri alanları ile karbonhidratlara bağlanabilen reseptörlerdir. Hücre yüzeyinde bulunan bazı yapıların özel görevleri vardır: Mikrovillus ince barsak ve böbrekte proksimal tubül epiteli gibi emilim amaçlı epitelyal yüzeylerde bulunur. Üzerinde PAS pozitif glikokaliks tabakası ile firçamsı kenar görünümünü oluşturur. Emilim yüzeyini artırma amacına yöneliktir. Yapısında aktin mikrofilamanları, miyozin-1 ve kalmodülin içerir. Stereosilya uzun ve hareketsiz mikrovillus yapılarını tanımlar. Hücre yüzeyini artırmak ve sinyal oluşturmaya yönelik olarak gelişmişlerdir. Epididim hücreleri ve iç kulaktaki duyarlı tüysü hücrelerde saptanırlar. Siliya hücre yüzeyine yerleşen, uzun, hareketli yapılar olup mikrotübül (aksonem olarak da bilinir) içerirler. Siliya ve flagellayı oluşturan temel protein dynein’dir ve 9+2 mikrotübül dizilimi ile oluşur. Tabanda bazal cisimciklere (terminal bar) tutunurlar. Lümendeki materyalin bir yöne hareketini sağlarlar. Enerji mitokondri üzerinden ATP’den sağlanır ve mito-kondriler özellikle silyaların hemen altında yerleşirler. Flagella tek ve uzun bir siliyayı tanımlar ve insanda yalnızca spermatozoanın kuyruğunda bulunur. Ekzokrin bezler Ürünlerini bir kanala ya da direkt dışarıya boşaltan bezlerdir. Unisellüler bezler epitelin bir parçasıdır ve en iyi örnek goblet hücreleridir. Goblet hücreleri solunum (bronşioller ve alveoller hariç) ve sindirim kanalında (oral mokuza, özofagus ve mide hariç) bulunur. Multisellüler bezler temelde basit ve kompound (bileşik, dallanan) bezler olarak ikiye ayrılır. Önemli epitel tipleri ve saptandıkları alanlar Tip Basit tek sıralı epiteller Tek sıra skuamöz Tek sıra kübik Tek sıra kolumnar Lokalizasyon Fonksiyon Pulmoner alveol, henle ince dalı, bovvman kapsülünün pariyatal tabakası, iç ve orta kulak, kan ve lenfatik damarlar, plevral ve peritoneal kaviteler. Pek çok glandın duktusu, över dış yüz epiteli, böbrek toplayıcı tubülleri Duktus efferent, uterus, küçük bronşlar, sindirim sisteminde mide ve daha sonraki bölümler, safra kesesi, glandların büyük duktusları. Döşeyici membran, sıvı transportu, gaz alış verişi, yüzeyleri kayganlaştırma, membranları döşeme Sekresyon, absorpsiyon 17 Transport, absorpsiyon, sekresyon, korunma Psödostratifiye Çok sıralı (stratifiye) epiteller Stratifiye skuamöz (nonkeratiniz e) Stratifiye skuamöz (keratinize) Stratifiye kübik Stratifiye kolumnar Transzyonel Trakea, primer bronş, epididim, duktus deferens, auditory tüp, timpanik kavite, nazal kavite, lakrimal kere, erkek üretrası, büyük ekstretuvar duktuslar. Sekresyon, absorpsiyonu kolaylaştırmak, korunma, trasport Ağız, epiglottis, özofagus, vokal kord, vajina Korunma, sekresyon Deri Korunma Ter bezi duktusu Konjunktiva, bazı büyük duktuslar, erkek üretrasının bir kısmı Kaliksten üretraya kadar üriner trakt Absorpsiyon, sekresyon Sekresyon, absorpsiyon, koruma Korunma, koruma Sekretuvar proçesteki farklılığa bağlı olarak üç temel tip bez bulunur. Bez Tipleri Apokrin bez Özellik Sekretuvar bezler en sık bu formdadır. Glandüler hücre ürettiği sekreti sekret granülleri ile hücre dışına atar Sekret glandüler hücre sitoplazmasının küçük bir kısmıyla birlikte atılır Holokrin bez Glandüler hücrenin tamamı sekretle yüklü olarak atılır Merokrin bez 18 Örnek Ter bezleri Meme bezleri Aksiler ter bezleri Kıl foliküllerin e eşlik eden yağ bezleri Glandlar sekrete edilen ürüne göre de üç alt gruba ayrılır; bunlar: Tükrük bezleri Seröz (sudan zengin) Mikst (seröz ve müsinöz) Müsinöz Özellik Berrak sitoplazma Örnek Parotis Yuvarlak hücre santral nükleus Submandibular PAS pozitif veziküler sitoplazmalı.Nükleus bazalde Sublingual Diffüz nöroendokrin sistem Başta sindirim sistemi olmak üzere hemen her organda bulunan epinefrin, norepinefrin ve serotonin gibi biyolojik aminler içeren hücrelerden oluşan bir sistemdir. Bu hücrelerin çoğu amin prekürsörlerini alır ve aminoasit dekarboksilaz aktivitesine sahiptirler. Bu nedenle APUD (amin öncüsü gerialımı ve dekar-boksilasyon) sistem olarak da adlandırılırlar. Bu hücreler embriyolojik süreçte sinir sisteminden köken alırlar. Rutin incelemede immün histokimyasal yöntem ile kromogranin, sinaptofizin ve NSE pozitifliği ile gösterilirler. APUD sisteme dahil nöroendokrin hücreler kimi zaman organa göre özel isimler alırlar. Epidermisde Merckel hücresi, akciğerde Kulchitsky hücreleri gibi. Diffüz nöroendokrin sistemden kaynaklanan tümörler bugün için iki grupta incelenir: Düşük grade nöroendokrin karsinom (karsinoid tümör) ve yüksek grade nöroendokrin karsinom. Örneğin akciğerde Kulchitsky hücrelerinden kaynaklanan düşük grade nöroendokrin karsinom, akciğerin karsinoid tümörü olarak; yüksek grade nöroendokrin karsinomu ise küçük hücreli akciğer karsinomu olarak bilinir. HİSTOLOJİK TEKNİKLER Vücuttaki canlı ortamdan çıkarıldıktan sonra patolojik inceleme için dokuların enzimatik (otoliz) ve bakteriyel (heteroliz) sindirime uğramaması gereklidir. Bu nedenle dokular hemen fikse edilmelidir. Fiksasyon ile dokunun morfolojik - moleküler yapı ve özellikleri, canlı durumlarına en yakın olarak korunmaya çalışılır. Dokuları koruyucu kimyasal maddelere fiksatif denir. Patolojide rutin olarak dokuların fiksasyonu için %10’luk formaldehit solüsyonu kullanılır. Elektron mikroskopik incelemeler için fiksatif olarak genellikle gluteraldehit kullanılır. Doku takip işlemlerinden sonra kesitler parafine gömülür. Parafin bloklardan mik-rotom ile 4-6 mikron kalınlığında kesitler yapılır ve lam üzerine alınır. Hematoksilen-Eozin ile boyanıp ışık mikroskobunda incelenir. Hemotoksilen hücre nüvesini ve sitoplazmadaki RNA’ dan zengin bölgeleri maviye boyar. Eozin sitop-lazmayı ve kollajeni kırmızı-pembe renkte boyar. Mito-kondriden zengin hücreler daha kırmızı boyanırlar. Kimyasal yapının incelenmesinde bazı özel boya yöntemleri kullanılır. Polisakkarid ve Oligosakkaridler: Polisakkaritler serbest halde veya protein ve lipidlerle bağlı halde bulunur. Glikojen serbest haldedir ve polisakkaritlerle birlikte periyodik asit şif (PAS) boyası ile pozitif boyanır. Önceden tükrük amilazı ile sindirilirse negatifleşir (di-astazlı PAS) ve diğer PAS ile boyanan 19 maddeler-den ayrılabilir. Epitel hücrelerince üretilen glikoproteinlerin (mukus) protein içeriği ise düşüktür. Nötral glikoproteinler PAS ile boyanırlar ve amilaz sindiriminden etkilenmezler (PAS(+), DPAS(+)). (Glikojen PAS (+), DPAS (-) boyanır). PAS ayrıca bazal membranları ve mantarların hücre duvarlarını boyar, bu özelliği ile rutin patolojide kullanılır. Glukozaminoglikan ve asidik glikoproteinler ise anyo-nik olup Alsian mavisi ile boyanırlar. Lipidler: Fiksasyon sonucunda lipidler eridiğinden fro-zen kesitleri boya için uygundur. Sudan IV, Sudan biack, Oil Red O kullanılır. Diğerleri: Demir için prusya mavisi, amiloid için kon-go red, nöroendokrin hücreler için gümüşlü boyama yöntemleri (argirofilik-argentafilik), sinir sisteminin incelenmesinde altın ve gümüşlü boyalar kullanılır. Mantarların gösterilmesinde PAS ve methenamin sil-ver, H. Pylori’nin görülebilmesi için modifiye giemsa ve vvarthin-starry boyaları yardımcı olur. Melanin mas-son-fontana ile boyanır. DNA varlığıda Foulgen reaksiyonu ile kırmızı renk oluşur. HÜCRE ZEDELENMESİ VE ADAPTASYON Hücreler bulundukları ortamla sıkı ilişkide bulunan ve ortam değişimlerine ya da streslere uyum sağlayarak cevap verebilen yapılardır. Bu adaptasyon mekanizmalarının başlıcaları atrofi, hi-pertrofi, hiperplazi ve metaplazidir. Hücreyi zorlayan çevresel değişiklikler, hücrenin adaptasyon yeteneğini aşar ise hücrede hasar oluşur. Bu hasar bir noktaya kadar reversibledır, daha şiddetli hasarlar ise hücre ölümüne (irreversible hasar) yol açar. Ayrıntıları sonra anlatılacak olan hücre ölümünün insanda iki farklı tipi vardır. Nekroz ve apopitoz . Nekroz daima patolojiktir, apopitoz ise fizyolojik ya da patolojik olabilir. Hücre zararının nedenleri Hipoksi: Hücre zararının en sık nedenlerindendir. is-kemi gibi kanlanma yetersizliği ile karakterize bir durumda olabileceği gibi, kanın oksijenlenmesini bozan ya da oksijen taşıma kapasitesini düşüren nedenlerle de (iskemi olmaksızın hipoksinin izlenebildiği durumlar; CO zehirlenmesi, ağır anemi) oluşabilir. 20 Uzun süreli hipoksi tablosuna hücreler adapte olabilir, örneğin femoral arter tıkanıklığına sekonder gelişen kas atrofileri, kronik iskemideki kalp kası hücrelerinin yağlanması gibi. Patolojide kullanılan özel boyalar Boya Hematoksilen Eozin Kullanılan durum Hücre nükleusu; özellikle histonları Sitoplazma Glikojen (PAS+; D.PAS-), glikoproteinler (mukus) (PAS+, D.PAS+), bazal membran, mantarların hücre duvarı Glukozaminoglikan ve asidik glikoproteinler Lipidler Demir Amiloid (polarize ışıkta doğrulanmalı) Nöroendokrin hücreler için Periyodik asit shiff (PAS) Alsian mavisi Sudan IV, Sudan black, Oil Red 0 Prusya mavisi Kongo kırmızı Gümüşlü boyama yöntemleri (argirofilikargentafilik) Modifiye giemsa ve vvarthin-starry boyaları Mason fontana Elastik van giesson Toluidin blue ve giemsa Müsikarmen Luksol fast blue Foulgen H. Pylori’nin görülebilmesi Melanin Kollajen ve elastik lifler Metakromazi göstermek için (mast hücreleri) Müsin Myelin DNA Hücre zararının mekanizmaları Hücrenin hasara verdiği cevap, hasarın şekline, süresine ve şiddetine göre değişir. Zarara uğrayan hücrenin tipi ve adaptasyon yeteneği de bu noktada önemlidir. Çizgili kas iskemiyi 2-3 saat, kalp kası 20-30 dakika talere edebilir. Nöronlar için ise bu süre 3-5 dakikaya kadar düşebilir. insan vücudunda hipoksiye en duyarlı hücreler nöronlardır. Nöronlar içinde hipoksiye en duyarlı olanlar ise hipo-kampustaki piramidal nöronlar ve serebellumun pürkinje hücreleridir. Hücre hasarında bazı kritik biyokimyasal sistemler önemli rol oynarlar; • ATP azalması veya yokluğu (hem iskemik hem tok-sik hasarda esas nedendir) • Oksijen ve oksijen kaynaklı serbest radikallerin oluşumu. • Hücre içi kalsiyum hemostazının bozukluğu: Pek çok hücre zararında ön planda önemlidir. Sitozolik serbest kalsiyum artışı (dışardan gelen ya da mito-kondri ve endoplazmik retikulumdan dışarı çıkan) fosfofipazları (membran zararı), proteazları (yapısal ve membranöz protein zararı), ATPaz’ı (ATP azalması) ve endonükleazları (genetik mataryelin parçalanması) aktive eder. • Membran permeabilitesinde defekt (ATP sentezinde azalma ve Ca++ nedenli fosfolipaz aktivasyonu sonucu). • Geri dönüşümsüz mitokondriyal hasar (sitoplazmik kalsiyum artışı, oksidatif stres ve lipid peroksidas-yo-nu). Mitokondri hasarı sonucu mitokondri mem-branında permeabilite artar ve mitokondri elektron transport sisteminin önemli bir proteini olan sitok-rom c sitoplazmaya geçer ki bu apopitotik hücre ölümünü aktive eder. İskemi ve hipoksi nedenli hücre zararı 21 Hipoksi ve iskemi çoğu kez hücre üzerinde benzer etkiye sahiptir, iskeminin yarattığı hasar, hipoksiden daha hızlı meydana gelir. İskemiyi takiben ilk etki hücre mitokondrilerinde oksidatif fosforilasyonun azalmasıdır. Bunun sonucu hücre ATP’si azalır. ATP’deki azalma üç yoldan hücreye hasar verir; 1- Na-K pompasında bozulma Hücre içine Ca++, H20 ve Na+ girişine, hücre dışına K+ kaçışına neden olur. Sonuçta ilk izlenen morfolojik bulgu hücrenin şişmesi (hidropik dejenerasyon, bulanık şişme), ardından mikrovilluslarda kayıp, sitoplazmada kabarcıkların oluşumu (blebler), endoplazmik retikulumda şişme, mye-lin figürlerin oluşumu izlenir. Myelin figürler sitoplazmik organellerin membran-larından kaynaklanırsa intraselüler olarak izlenir ‘rever-sible hasar’ın bir bulgusudur. Hücrenin sitoplazmik membranından oluşursa ekstraselüler olarak izlenir ‘ir-reversible hasar’ın bulgusudur ve intertisyumda fibriler eozinofilik birikimler olarak izlenirler. Elektron mikroskobunda saptanan ilk bulgu endoplazmik retikulumda şişmedir; bunu mitokondrinin şişmesi izler. 2- Oksijen yokluğunda hücre enerji gereksiniminikarşılamak için glukozunu yıkar, bunun sonucundahücre içi pH düşer ve glikojen azalır; özellikle pHdüşüşü nükleer kromatinin kabalaşmasına neden olur. 3-ATP’deki azalma ribozomları etkiler ve ribozomlarendoplazmik retikulumdan ayrılır, protein sentezi durur, bu hücre içi lipid birikimini artırır. Yağlanma özellikle kronik hipoksinin bir sonucudur (kalpte kaplan yada diffüz tipte yağlanma tablosunda olduğu gibi); fakat hipokside en hızlı yağlanan organ karaciğerdir. Bu noktaya kadar izlenen hücresel değişiklikler rever-sibledır; tekrar oksijen sağlanırsa hücre normale dönebilir. Eğer iskemi ağırlaşır ya da devam ederse hücre irreversible hasara girer. Mitokondrilerdeki ağır kaybı takiben, ATP’de düşme ve hücre içi kalsiyumun aşırı artışı (hücredeki fosfoli-pazları, proteazları, ATPazları ve endonükleazları aktif-leştirir) sonucu iki hücresel komponentteki hasar “irreversible” tabloyu oluştururlar, a- Membran hasarı: Hücre membranındaki fosfoli-pidlerde kayıp, hücre iskeletinde değişim ve yıkım, serbest radikallerin oluşumu, hücre lipidlerinin yıkılması 22 b- Lizozomal enzimlerin intraselü’ler serbestleşmesi ve aktivasyonu: Ribonükleoproteinlerin azalması sonucu bazofilide azalma, nükleer değişiklikler, proteinlerin sindirilmesi izlenir. Hücre ölümünü izleyerek hücre komponentleri parçalanır, enzimler hücre dışına çıkar, ekstraselüler makro-moleküller hücre içine girer. Sonuçta hücreler myelin figürleri şeklinde fosfolipidler-den oluşan kümelere dönüşür. Bu bir süre sonra mak-rofajlarca fagosite edilir ya da yağ asitlerine dönüşür. Yağ asitlerinin kalsifikasyonu ile kalsiyum sabunları oluşur. Hücre ölümünden sonra o hücreye ait proteinler plazmaya salınır. Örneğin kalp ve iskelet kasındaki hasar kreatin kinaz artışına, safra kanalı epitelindeki hasar alkalen fosfataz artışına, karaciğer hücre hasarı AST (aspartat aminotransferaz) ve ALT (alanin amino-transferaz) artışına yol açar. LDH, eritrositler ve bütün insan hücrelerinin hasarında artar. insanda ağır iskemik hasarın sonucu nekrozdur. Nekroz daima patolojiktir ve daima iltihap ile takip edilir. iltihabı takiben izlenen onarım süreci granülasyon dokusu ve fibrozis ile ya da rejenerasyon ile gerçekleşir. 23 REVERSIBLE HASAR İskemi ↓ Mitokondride oksidatif fosforilasyonda azalma ↓ ATP üretiminin azalması a- Na-K pompasında Hücre içi Ca girişinde bozulma artış Hücre içi Na ve H20 artışı Hücre içi K azalması b- Glikolizde artış c- ATP azalması, pH da düşme ve diğer etkiler Hücre içi pH da düşme Hücre içi glikojende azalma Ribozomların endoplazmik retikulumdan ayrılması Protein sentezinde durma • Hücrenin şişmesi (Hidropik dejenerasyon) • Mikrovilluslarda kayıp • Sitoplazmik vakuolleşme • Endoplazmik retikulumda şişme • Myelin figürlerin oluşumu • Nükleer kromatinin kabalaşması • Sitoplazmik lipid birikimi İRREVERSİBLE HASAR Hücre içinde glikojen deposu bittiğinde iskemik hasar devam ediyor ise hücrede irreversible hasar gelişir. a- Membran hasarı • Hücre membranında ki fosfolipidlerde kayıp • Hücre iskeletinde değişim ve yıkım 24 • Hücresel enzimlerin kana geçişi (CK, LDH) • Hücre içi aşırı Ca girişi, mitokondride Ca b- Lizozomal enzimlerin hücre içinde serbestleşmesi • Serbest radikallerin oluşumu • Hücre lipidlerinin yıkılması artışı, distrofik kalsifikasyon • Ribonükleoproteinlerin azalması sonucu hücrede bazofilide azalma • Nükleer değişiklikler • Proteinlerin sindirilmesi • Sitoplazmik eozinofilide artış • Karyopiknoz (büzülme) • Karyoreksis (dağılma) İskemi/Reperfüzyon zedelenmesi Reversible iskemik hasarın, kan akımının tekrar düzelmesi sonucu gelişen sürecini tanımlar. Reperfüzyonun sağlanması iskemik hücreler üzerine paradoks bir şekilde hasara neden olur. Bunun üç mekanizması bilinmektedir: a- Kan akımının tekrar sağlanması yüksek konsantrasyonda kalsiyumun olay yerine gelişine neden olur. Bu durum, zaten bozuk olan hücre permeabilitesi nedeni ile hasarlı hücre sitoplazmasında Ca”1”1” artışına yol açar ve artmış hücre içi kalsiyumun etkisi ile ATPaz, fosfolipaz, proteaz ve endonükleazlar aktifleşir, yıkım artar. b- Kan akımının tekrar sağlanması sonucu kan dolaşımı ile gelen inflamatuar hücreler (özellikle polimorflar) hasarlı bölgede serbest oksijen radikalleri üretip, var olan hasarı artırırlar. c- inflamatuar hücreler tarafından oluşturulan serbest oksijen radikalleri membran hasarına, özellikle de mitokondri membran hasarına yol açarak si-tokrom c üzerinden apopitozu uyarırlar. Hücre zararının serbest oksijen radikalleri yolu ile gerçekleşmesi Başlıca serbest oksijen radikalleri: • Hidroksil iyonu (OH-) • Superoksid (02-), • Hidrojen peroksid (H202) • NO • Hidrojen (H). Serbest oksijen radikalleri dengesiz moleküllerdir ve inorganik/organik kimyasallar ile hızla reaksiyona girerler. Bu fazla miktarda ve dengesiz oksijen molekülleri en yakınlarında bulunan H molekülleri ile birleşerek, suya (H20) dönüşme eğilimindedirler. Bu esnada çevrelerindeki moleküllerden aldıkları H molekülleri sonucunda hücrede hasarlar oluştururlar. Serbest oksijen radikalleri sonucu gelişen hücre hasarı üç yol üzerinden gerçekleşir: a- Proteinlerde iki ve üç boyutlu yapıları oluşturan hidrojen bağlarının kopması sonucunda, proteinlerde denatürasyon. b- Hücre membranlarında, gliserol omurgaya tutunan fosfolipidlerin (gliserol ile fosfolipidler arası hidrojen bağlarının kopması) ayrılması ile mem-bran hasarı. c- DNA’da G-S ve T-A arasındaki hidrojen bağlarının kopması sonucu DNA hasarı izlenir (radyasyon nedenli malignitelerin çıkışı bu yolla gerçekleşir). G-S arasında üç, T-A asasında iki hidrojen bağı bulunduğu için hasar ağırlıkla T-A arasında gerçekleşir. T-A arası bağlar koptuğunda, T karşı sıradaki bir T ile çapraz bağ kurar ve T-T bağı diğer adıyla pirimidin dimerlerini oluşturur. Bu özellikle UV radyasyon etkisi ile gelişen deri malignitelerinde, hücrede malig-nite gelişim yönündeki ilk adım olarak bilinir. 25 Serbest oksijen radikalleri ile hücre hasarı gelişimine yol açan etkenler: aRadyan enerji absorbsiyonu (UV, X ışını) bHücrenin normal metabolik prosesleri süresince gerçekleşen redüksiyon-oksidasyon reaksiyonları (solunum, ksantin oksidaz, fenton reaksiyonu gibi) esnasında ve özellikle demir ve bakır metabolizması sürecinde Fe+++’in hücre içinde Fe++’e dönüştürülmesi (Fenton reaksiyonu) hücre için büyük bir oksidatif hasardır. cDış kaynaklı kimyasalların ve ilaçların enzimatik metabolizasyonu: Örneğin CCI4’ün CCI3’e dönüştürülmesi gibi. dNitrik oksit (NO), önemli bir kimyasal mediyatördür. Endotel, makrofaj ve nöronlarda, serbest oksijen radikallerine dönüşebilir. ef- iskemik hasarlı bölgenin reperfüzyonu ve oksijen te- davisi inflamasyonda PNL ve makrofajlar yolu ile oluşur. Antioksidanlar: Serbest radikal oluşumunu baskılayan, oluşan serbest radikalleri inaktive ve hücresel hasarlarını nötralize eden moleküllerdir. • Yağda eriyen vitaminler: E, A ve C vitamini • Sitoplazmadaki sistein ve glutatyon • Eser element olarak selenyum • Demir ve bakır gibi metallerin katabolizması esnasında oluşan reaktif oksidatif hasarı etkisiz hale getirenler: Transferrin, ferritin, laktoferrin ve serru-loplazmin gibi enzimler antioksidan etkilidir. • Serbest radikal oluşturma potansiyeli bulunan (hidrojen peroksit ve süperoksit anyon) reaksiyonları nötralize eden enzimler de antioksidan etki gösterirler. Katalaz (2H202 -» 02 + H20), süperoksit dismutaz (manganese- süperoksit dismutaz mitokondride, bakır ve çinko-süperoksit dismutaz sitozolde bulunur), glutatyon peroksidaz. Serbest oksijen radikal hasarına örnekler; 1- Retrolental fibroplazi: Respiratuar distres sen-dromu (hiyalen membran hastalığı) bulunan yeni doğanlarda yüksek basınçlı; %100 02 uygulamasını takiben gelişen körlük. 2- Hemakromatozis tablosunda dokularda aşırı biriken demirin neden olduğu serbest radikal hasarı Fenton reaksiyonu olarak birikir. Bronz diyabet ve mikronodüler sirozla karakterizedir. Hemakromatoziste en sık ölüm nedeni rekstriktif kardiyomiyopatidir (bu etkilerin tamamı demirin direkt fibroblastları uyararak kollajen sentezine neden olmasının bir sonucudur). Demirin ürettiği serbest radikallerin hepatositler üze-rindeki tipik sonucu DNA hasarı ve hepatosellüler karsinom gelişimidir. 3- Asetaminofen hepatotoksisitesi temelde aseta-minofen nedenli oluşan serbest radikallerin sitokrom P-450 sistemini etkilemeleri ve karaciğerde nekroz ve yetersizliğe neden olmasıdır. 4- Eksojen alınan karbon tetraklorür (CCI4) karaciğerde CCl3’e dönüşür; bu yüksek oranda toksik bir serbest radikaldir. Sonuçta otokatalitik membran fosfolipid peroksidasyonuna yol açar. Sonuç, protein sentezinin durması ve karaciğerin hızla yağlanmasıdır. Antioksidanların sınıflandırılması Antioksidanın yeri Antioksidan 26 Bütün hücre ve organel membranları Mitokondri Peroksizom Sitoplazma Element Çinko Manganese Bakır Selenyum E (a tacopherol) ve A vitamini, (3-Karoten Superoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz Katalaz Superoksit dismutaz, C vitamini, glutatyon peroksidaz, ferritin, serüloplasmin Enzim Sitoplazmik superoksit dismutazın komponentidir Mitokondriyal superoksit dismutazın komponentidir Sitoplazmik superoksit dismutazın komponentidir Seruloplazminin (Fe+++ -» Fe++) komponentidir Glutatyon peroksidazın komponentidir NEKROZ insan hücreleri irreversible hasara girdiklerinde HE boyası ile ışık mikroskobik morfolojik değişim, hücre nük-leusunda büzüşme (piknozis), kromatininde dağılma (karyoreksis) ve erime (karyolizis), sitoplazmada hipe-reozinofilik, vaküoler görünüm ve artmış sitoplazmik kalsiyum birikimidir. Koagülasyon nekrozu sürecinde hücrelerde elektron mikroskobunda değişim 20-40 dakikada, ışık 27 mikroskobunda 4-12 saatte başlar. 1-2 gün içinde ise hücre çekirdeği tamamen kaybolur. Ölen hücre grupları nekrotik dokuyu oluşturur ve dokularda izlenen nekroz enzimatik yıkım veya protein denatürasyonu üzerinden özel morfolojik görünümler oluşturur. Eğer nekroz protein denatürasyonu ile karakterize ise koagülasyon nekrozu, enzimatik sindirim ile karakterize ise likefaksiyon nekrozu olarak adlandırılır. Bu iki temel nekrozun yanı sıra özel nekroz tipleri de tanımlanmıştır. insan dokusunda görülebilen 9 farklı nekroz tipi tanımlanmıştır. 1. Koagülasyon nekrozu Nekroz, yaşayan dokudaki hücrelerin, ölümlerinden sonra izlenen morfolojik değişikliklerini tanımlar, istemsiz ve irreversible hasarı tanımlar. En sık görülen nekroz formu koagülasyon nekrozudur. Beyin hariç tüm vücutta damar tıkanması sonrası (ate-roskleroz gibi nedenlerle) ya da kanlanmanın bozulmasını takiben gelişen nekroz koagülasyon nekrozudur. Kurşun başta olmak üzere ağır metal zehirlenmeleri ve radyasyon sonrasında da izlenebilir. Hücre şişmesi, sitoplazmik proteinlerin denatürasyonu ve hücre organellerinin yıkımı ile karakterizedir. Hücrenin lizozomal enzimleri de denatüre olduğundan etkilenen dokuda erime izlenmez. Dokunun çatısı korunur, hücre hayalleri seçilebilir ama ayrıntıları göz-lenemez. Beyin dışında bütün dokularda hipoksik (ya da iske-mik) hücre ölümü koagülasyon nekrozuna yol açar. Apopitozun aksine koagülasyon nekrozunda yaygın doku yıkımı geliştiğinde “infarkt” olarak adlandırılır. a- Soluk infarkt, solid organlarda ve endarter tarzında beslenen dokularda izlenir. Böbrek, kalp ve dalak över, testis en iyi örneklerdir. b- Hemorajik infarkt, gevşek ve birden fazla damarla beslenen dokularda izlenir. Akciğer, barsaklar, en iyi örneklerdir. Venöz oklüzyon sonucu daima hemorajik infarkt gelişir. Splenik ven trombüsü, över ve testis torsiyonları en iyi örneklerdir. 2. Kazeöz nekroz Temelde bir koagülasyon nekrozu olup en çok tüberkülozda görülen, peynir kıvamındaki nekrozu tanımlar. Bir granülomatöz odağın ortasında şekilsiz, granüler, eozinofilik madde olarak görülür. Koagülasyon nekrozunun aksine etkilenen dokuya ait çatı yıkılmıştır, nekrotik doku içinde hücre hayalleri seçilemez. Çatının yıkılma nedeni, nekrozun, granülomu oluşturan epiteloid histiositlerden salınan enzimler tarafından gelişmesidir. 3. Likefaksiyon nekrozu Enzimatik sindirimin (erime) daha ön planda olduğu nekrozu tanımlar. Beyinde kanlanma bozukluğu ve dokularda bakteriyel ve fungal organizmaların etkisi ile (bu organizmalarca üretilen enzimlerin eritmesi) gelişen erime, likefaksiyon nekrozuna yol açar. Püy ve abse gelişimi bu tip nekrozun tipik bir sonucudur. Etkilenen dokuya ait hücreler tamamen eridiği için çatı yıkılmıştır, doku eriyerek yerinde kistik bir boşluk bırakır. Likefaksiyon nekrozu da daima inflamasyon ile takip edilir. 4. Gangrenöz nekroz 28 Ayrı bir nekroz tipi olmayıp, iskemik koagülasyon nekrozu ve buna eklenen enfeksiyöz nedenli likefaksiyon nekrozunu tanımlar (yaş gangren). Gangrenöz nekrozun iki tipi tanımlanır • Kuru gangren; koagülasyon nekrozu aşamasını tanımlar. • Islak gangren; likefaksiyon nekrozu ve püy gelişimi aşamasını tanımlar. 5. Enzimatik yağ nekrozu Akut pankreatit sonucunda lipazın plazmaya geçmesi sonucunda gelişir. Lipolizin sonucu yağ asitleri serbestleşir, kan kalsiyumunun bu zemine çökmesi ile kalsifikasyonlar oluşur (saponification). Bu kalsifikasyonlar radyolojik olarak kolayca görülebilirler. Batında izlenen nekrozun boyutu ile orantılı olarak, çöken kalsiyumun miktarı artar ve hastada hipokalse-mi gelişebilir. Hipokalsemi kötü prognoz bulgusudur, çünkü hipokal-seminin derinliği, nekrozun boyutu ile doğru orantılıdır. 6. Travmatik yağ nekrozu Enzimatik yağ nekrozunun aksine enzim serbestleşmesi ile değil, yağ dokuda travma sonucu gelişir (memede ve cerrahi uygulanan alanlarda sık izlenir). Fokal alanlarda yağ hücrelerinin yıkılıp yerlerinde boşluklar bırakması ve uzun dönemde kalsifikasyon ile ka-rakterizedir. 7. Fibrinoid nekroz Sıklıkla damar duvarında görülen, immünolojik bir hasar sonucu oluşan, fibrinden zengin plazma proteinlerinin damar dışına çıkışı ve birikimi ile karakterize bir nekrozdur. Özellikle immün kompleks vaskülitlerinde (Henoch-Schönlein purpurası) ve romatizmal ateşte kalpteki vejetasyonlarda, sinovya ve damar duvarında izlenir. 8. Gummatöz nekroz Tersiyer sifilizde saptanan gomlarda (bunlar granü’lom yapısındadır) izlenen nekrozu tanımlar. 9. Postmortem nekroz (otoliz) Dokunun kendi kendini yıkmasıdır. Ölümden sonra hücrelerden serbestleşen intrasellüler enzimlerin sonucunda dokunun eritilmesidir. • Koagülasyon nekrozu (en sık izlenen nekroz) • Kazeöz nekroz: Tüberkülozda izlenen çatının yıkılması ile karakterize bir koagülasyon nekrozudur. • Likefaksiyon nekrozu: Çatının eridiği, kistik boşluk gelişen nekrozdur (hipokside beyinde ve abse formasyonunda bakterilerin dokuyu eritmesi ile gelişebilir). • Gangrenöz nekroz: Koagülasyon nekrozu üzerine gelişen likefaksiyon nekrozudur. • Enzimatik yağ nekrozu (akut hemorajik pankreatit) • Travmatik yağ nekrozu (meme dokusunda travma) • Fibrinoid nekroz: Vaskülitlerde damar duvarında fibrinoid madde birikimi ile karakterizedir. • Gummatöz nekroz • Postmortem nekroz (otoliz) APOPİTOZ 29 Hücre ölümünün nekroz dışındaki nedenidir. Fizyolojik ve patolojik süreçlerde oluşabilir. a- Embriyogenez sırasında implantasyon, organoge-nez ve gelişimsel involüsyon olaylarında izlenen programlanmış hücre ölümü. b- Erişkinlerde hormonlara bağımlı involüsyonlarda: Endometriumun menstrüel siklusu, memenin süt salgılaması gibi hormona bağlı involüsyonlarda ya da kastrasyondan sonra prostatta olduğu gibi. c- Prolifere hücre popülasyonlarından hücre ayıklanması (Barsak kriptleri gibi). d- Tümör hücrelerinin ölümü, sıklıkla tümör regresyo-nu sürecinde. e- Akut inflamasyon sürecinde nötrofillerin ölümü, immün sistem hücrelerinin ölümü, timusda otoreaktif T hücrelerinin ölümü ve foliküllerde B hücrelerinin ölümü. f- Sitotoksik T hücreleri tarafından uyarılan hücre ölümü, özellikle organ ret reaksiyonlarında. g- Duktal obstrüksiyon sonrası organlarda izlenen, patolojik atrofi durumları; pankreas, parotis ve böbrek gibi. h- Bazı viral hastalıklarda saptanan hücre hasarı, akut viral hepatitde izlenen Councilman cisimcikleri gibi. i- Düşük dozda ısı, radyasyon, sitotoksik antikanser ilaçları ve hipoksi gibi farklı etkenler etkisi ile gerçekleşen hücre ölümü apopitoz ile gerçekleşirken; yüksek dozda hücre ölümü ise nekroz ile gerçekleşir. Apopitozda üç ayrı mekanizma işlemektedir. Bir yandan endonükleazlar ile kromatin parçalanırken diğer yandan sitozolik proteazlar sitoplazmayı bozmakta ve aynı zamanda hücre iskeleti yıkılmaktadır. 30 Apopitotik hücrede izlenen morfolojik değişiklikler • Hücre apopitozun başlangıcında büzüşür • Çekirdek kromatini koyulaşır, kondanse olur. (Apopitozun en karakteristik morfolojik bulgusudur) • Nükleus fragmanlara ayrılır. • Sitoplazmik tanecikler ve apopitotik cisimler (küçük, bazıları çekirdek parçaları içeren bazıları içermeyen sitoplazmik parçacıklar) oluşur. • Oluşan apopitotik cisimcikler inflamasyon oluşturmadan makrofajlar tarafından fagositoz ile temizlenirler. Apopitozu takiben iltihap gelişmez. Apopitoz oluşumunda bir takım genler aktif rol oynarlar. Sitokrom c serbestleşmesi, erken dönemde apo-pitoza ait morfolojik değişimlerden sorumludur. Bax, BAD (hücreyi irreversible apopitotik yıkıma sürükler) ve p53 (sentezlenmesi apopitotik süreci başlatır, ana görevi mitozun engellenmesidir) apopitoza yardımcı genlerdir. BCL-2 ve BCL-XL ise apopitozu engelleyici etki gösterir. BCL-2 bir hücrede aktive olursa hücrenin p53’ün etkisi ile apopitozunu durdurur ve hasarlı genetik materyalin onarılmasını sağlar. Bunu başarır ise hücre normale döner; ancak başaramaz ise p53 tekrar aktive olur ve bax üzerinden apopitozu 31 gerçekleştirir. Apopitoz nekrozdan farklı olarak aktif ve mutlak enerji gerektiren bir süreçtir. Apopitoz ve nekrozun karşılaştırmalı özellikleri Koagülasyon Nekrozu Uyaran Hipoksi ve toksinler (daima patolojik) Histoloji Hücre topluluğu etkilenir ilk neden ATP azalmasıdır ilk morfolojik bulgu hidropik dejenerasyondur (hücrenin şişmesi) Organellerde hasar vardır Hücrede lizis ve parçalanma Hücre artıkları makrofajlarca fagosite edilir Daima inflamatuar cevap gelişir DNA yıkımı Rastgele Mekanizmalar ATP yetersizliği Protein sentezi durur Apopitoz Fizyolojik veya patolojik faktörler Tek hücre etkilenir Değişken ilk morfolojik bulgu hücrenin büzülmesidir Organeller intakttır Nükleus ve sitoplazmada fragmantasyon Apopitotik cisimcikler makrofajlar ile fagosite edilir inflamatuar cevap gelişmez Diffüz internükleozomal (DNA elektroforezinde merdiven paterni) Gen aktivasyonu Gerçekleşmesi için erken protein sentezi zorunludur Enerji gerektirir Endonükleazlar Proteazlar Enerji gerektirmez Membran hasarı Serbest radikal hasarı Ekstrensek Uyaranları Takiben Apopitozun Gelişme Yolları: a- Hücre hasarları: Radyasyon, toksinler, serbest oksijen radikalleri -» DNA hasarı -* p53 aktivasyonu -* caspase sisteminin aktivasyonu -» endonükle-azların aktivasyonu ve hücre iskelet sisteminin yıkılması -» sitoplazmada tomurcuklanma -» apopitotik cisimlerin oluşumu -* makrofajlar ve komşu epitel hücreleri tarafından apopitotik cisimlerin fagositozu. b- Hücreye ulaşan büyüme faktörleri veya hormonların kesilmesi -» mitokondri membranında permeabilite artışına neden olur ve mitokondri elektron transport sisteminin önemli bir çözünür proteini olan sitokrom c sitoplazmaya geçer, (mitokondri membran permea-bilitesini koruyarak apopitozu inhibe eden proteinler, BCL-2 ve BCL-XL, mitokondri membran permea-bilitesini artırarak apopitozu uyaran proteinler, BAX, BAD) -» caspase sisteminin aktivasyonu -» endonük-leazların aktivasyonu ve hücre iskelet sisteminin yıkılması -* sitoplazmada tomurcuklanma -* apopitotik cisimlerin oluşumu » makrofajlar ve komşu epitel hücreleri tarafından apopitotik cisimlerin fagositozu. c- Reseptör-ligand ilişkisi, FAS/FAS ligand, TNF/TNF reseptör bağlantısının kurulması -» adaptör proteinlerin ölüm yönünde değişimi veya caspaseların uyarılması -* caspase sisteminin aktivasyonu » endonükleazların aktivasyonu ve hücre iskelet sisteminin yıkılması -» sitoplazmada tomurcuklanma apopitotik cisimlerin oluşumu -» makrofajlar ve komşu epitel hücreleri tarafından apopitotik cisimlerin 32 fagositozu. d- Sitotoksik T hücresinin uyarısı -» hücre içinde Granzyme B aktivasyonu -* caspase sisteminin aktivasyonu -» endonükleazların aktivasyonu ve hücre iskelet sisteminin yıkılması -» sitoplazmada tomurcuklanma -» apopitotik cisimlerin oluşumu -» makrofajlar ve komşu epitel hücreleri tarafından apopitotik cisimlerin fagositozu. 33 Hasara Hücresel Düzeyde Cevap A- Hücre iskeleti bozuklukları: Bu sistemdeki bozukluklar ya hücre ve organel hareketlerini etkiler ya da hücre içinde fibriler materyal birikimine neden olur. Örnekler: Chediak - Higashi sendromu’nda, detektif mikro-tubül polimerizasyonu lökositlerde fagolizozom (ya da sekonder lizozom) oluşumunu engelleyip bakterilerin öldürülmesini önler. Kartagener sendromu’nda, hücrede hareketten sorumlu (flagella, siliya gibi) yapıların yapıtaşı olan 9+2 mikrotubül yapısı normal olup, bunları bağlayan dynei-nin konjenital olarak hatalı olduğu izlenir. Spermde mikrotubül organizasyonunda bozukluk sonucu sperm hareketliliği bozulur, solunum epitelin-deki hareketsizleşen siliyalar savunma sisteminde bozukluk yaratır (hastalar ağır solunum sistemi enfeksiyonu ve bronşektazi adayıdırlar). Hücre içinde intermediate filament olarak fibriler materyal birikimine, alkolik hepatit geliştiğinde karaciğer hücreleri içinde görülen Mallory cisimleri örnek verilebilir. Mallory cisminin epitelyal hücrelerde bulunan bir intermediate filament olan sitokeratinden oluştuğu bilinmektedir. Alzheimer hastalığında beyinde, nöronların sitop-lazmasında biriken nörofibriler demetler (nörofibril- 34 ler tangle) diğer bir örnektir. B- Hücre membran iskeleti bozuklukları: Hücre membranının yapısal bozukluğunu tanımlar. Membranın temel yapı taşları spektin, aktin ve protein 4.1 adlı proteinlerdir. Konjenital sferositoz, otozomal dominant bir hastalık olup spektinin fonksiyon görememesi sonucu eritrositler dalakta yıkılır ve hemolitik anemi gelişir. C- Lizozomal katabolizma: Hücrede bulunan primer lizozomlar hidrolitik enzimler içerir ve membranlara bağlı vakuoller ile kaynaşıp sekonder lizozomları (fa-golizozomlar) oluşturur. Heterofaji Yabancı partiküllerin fagositozuna heterofaji adı verilir. Dış çevreden gelen materyaller hücreye endositoz ile alınır. Endositik vakuoller primer lizozomla kaynaşır, fagolizozom oluşur ve elimine edilir. Bu işlem sıklıkla poli-morflar ve makrofajlarca gerçekleştirilir. Otofaji Hücrenin kendi organellerini fagositoz ile yok etmesine verilen addır. Bu süreçte granüllü endoplazmik re-tikulumdan kaynaklanan bir otofajik vakuol içinde yıkılması gereken organeller ve sitoplazma parçalarını taşır ve primer lizozomlar ile birleşip otofagolizozom-ları oluşturur. Bu mekanizma özellikle atrofiye giden hücrelerde görülür. Lizozomal enzimler protein ve karbohidratları tamamen parçalayabilir; ancak lipidler her zaman son basamağa kadar parçalanamayabilir. Parçalanamayan bu lipidler (özellikle membran yapısındaki lipidler) lizozomların içinde kalır ya da atılır. Lipofuksin pigment granülleri, lipid peroksidasyonu sonucu ortaya çıkan sindirilememiş bu materyallerin birikimi sonucu oluşan pigmentlere verilen isimdir. Belirli ilaçlar lizozomal fonksiyonu bozarak “kazanılmış veya ilaçla-uyarılan lizozomal hastalık” gelişimine neden olur. Buna neden olan ilaçlar; klorakin (lizozom içi pH artışına neden olur ki, bu da lizozomal enzimleri inaktive eder), amiodarondur. (lizozomların fosfolipidlerine bağlanır ve onların eritici etkilerine engel olur). Isı Şok Proteinleri (Hsp) Zararlı etkenlere karşı gelişen, stres altında üretimi artan proteinleridir. Bazıları hücrede hasarlı proteini normal formuna dönüştürmek, yani onarım amaçlı olarak üretilirler, bunlar (Hsp 60 ve Hsp 90) “şaperon” olarak adlandırılırlar. Şaperonlar stres altında (örneğin serbest oksijen radikal hasarı) üç boyutlu yapısını kaybetmiş 35 proteinlerin normal üç boyutlu formlarına dönmelerinde rol oynarlar. Eğer proteindeki hasar onarılamaz ise irreversible de-natürasyon söz konusudur. Bu durumda hasarlı proteini işaretleyerek proteozoma taşıyıp amino asitlerine parçalanmasını sağlayan, yıkım yönünde çalışan stres proteini ubiquitine devreye girer. Bu mekanizma hücrenin hasara adaptasyonunu sağlar. Hücre İçi Madde Birikimleri Bazı durumlarda çeşitli maddeler hücre içinde sitoplazma (özellikle lizozom) ya da nükleus içinde birikebilir. 3 ayrı tipi vardır a- Normal bir endojenöz maddenin fazla üretilmesi ama yeterince elimine edilememesi. Örnek: Karaciğerde yağlı değişiklikler b- Normal ya da anormal bir endojen madde metabo-lize edilemediğinde birikir. Karaciğerde a-1 antitrip-sin proteininin mutasyona uğramış formunun üretilip sitoplazmada birikmesi, Gaucher hastalığında glukoserebrozidlerin makrofajlar içinde birikimi gibi. c- Parçalanamayacak bir ekzojen madde alınır ve hücre içinde birikir. Karbon-silika partiküllerinin (antra-koz olarak da bilinirler; insanda en sık saptanan ekzojen pigmentdir) birikimi gibi. Yağlı değişiklik (Steatoz): Yağın uygunsuz birikimini tanımlar. Birikim özellikle karaciğer, kalp, iskelet kası ve böbrekte izlenir. Toksinler, protein malnütrisyonu, diyabet, obezite ve anoksi nedeni ile gerçekleşebilir. Karaciğer yağlanmasının en sık saptanan nedeni alkol kullanımıdır. Vücuttaki yağ dokusundan gelen ya da besin yoluyla alınan yağ asitleri hepatositlere gelir. Burada trigliserit-lere esterifiye olup kolesterol ya da fosfolipidlere dönüşür (ya da keton cisimlerine okside olur). Trigliseritin dışarı atılması için apoproteinlere bağlanması gerekir. Bağlandıktan sonra periferik kan do-laşı-mına atılırlar (VLDL -* LDL). Hepatositlerde gerçekleşen hasarlarda (özellikle protein sentezi bozulduğunda) hepatositlerde yağ birikimi hemen daima saptanır. Hepatosteatoz, karaciğerin yağlanmasını tanımlar; bu tablo şişmanlık, diyabet gibi çok sayıda nedene bağlı gelişebilir. Yağın birikimi genellikle makroveziküler formdadır ve hasta sağlığını etkilemez. Daha ağır yağ birikimle-rinde karaciğerde inflamasyon gelişir ve o zaman ste-atohepatit (yağlanma + iltihap) adını alır. En sık nedeni alkolik hepatittir. Yağ birikimi olan karaciğer büyür ve sarı renk alır (3-6 kg’a çıkar). 36 Hepatositlerde mikroveziküler yağlanma nadir görülür, ancak ağır hastalıklarda (Reye sendromu, gebeliğin yağlı karaciğeri, tetrasiklin toksititesi gibi) izlenir; uygun tedavi edilmezlerse hastalar kaybedilir. Karaciğerdeki yağ miktarı en iyi olarak ultrason ile saptanır. Karaciğerde yağlanma nedenleri • Alkol • Protein malnütrisyonu • Diyabet • Gebeliğin akut yağlı karaciğeri • Konjestif kalp yetersizliği • iskemi / anemi • ilaçlar (steroid, metotreksat, tetrasiklin) • Karbontetraklorür • Obezite Kalpte yağlanma küçük damlalar halinde görülür. Makroskobik olarak iki formdadır: • Kaplan (tigered) görünümü: Anemi gibi uzamış hipokside makroskobik olarak seçilebilen sarı bantlar arasında kırmızı-kahve renkte normal miyokard bantları izlenebilir. • Diffüz yağlanma: Daha ağır hipokside ya da miyo-karditlerde (difteri) bütün miyokard hücreleri etkilenir. Kolesterol ve kolesterol esterleri: Aterosklerozda kolesterol, damar duvarında subinti-mal alanda makrofajlarda ve düz kas hücrelerinde ya da aterom plağı geliştiğinde ağırlıkla ekstraselüler olarak birikir. Kalıtsal ve edinsel hiperlipidemik sendromlarda makrofajlarda kolesterolün aşırı birikimi izlenir. Kolesterol yüklü bu makrofajların derialtı ya da tendonlarda oluşturduğu kitlelere ksantoma denir. inflamasyon ve nekroz alanlarında kolesterol yüklü makrofajlar olarak fagositik hücrelerde birikim saptanır. Kolesterol yüklü makrofajlardan zengin iltihaplar Ksantogranülomatöz iltihap olarak adlandırılır. Tipik olarak böbrekte saptanır ve sarı-turuncu rengi ve kitle etkisi nedeni ile renal hücreli karsinom ile karışır. Kolesterolozis, kolesterol yüklü makrofajların safra kesesi lamina propriyasında fokal birikimini tanımlar. Kese makroskobik olarak incelendiğinde san r giler içerir ve cerrahide çilek kese olarak adlandırılır. Proteinler: Böbrekte albümin filtrasyonunun artışı (glomerülonef-rit gibi hastalıklarda) sonucu tubül epitel 37 hücrelerinde pinositik veziküller halinde protein reabsorbe edilir, protein lizozomlarla kaynaşır ve hücre sitoplazmasında pembe hiyalin damlacıklar şeklinde birikim izlenir. Reversible bir süreçtir. Plazma hücrelerinde sentezlenen immunglobulinler ekstraselüler boşluğa atılamazlar ise sitoplazmada birikir ve buna Russel cisimciği adı verilir, inflamasyon-larda ya da plazma hücrelerinin malignitelerinde izlenebilir. Eğer bu birikim plazma hücresi nükleusu içinde saptanır ise buna Dutcher cisimciği adı verilir ve hemen daima malignitelerde özellikle de VValdenström mak-roglobülinemisinde izlenir. Özel proteinlerin intraselüler transport ve sekresyon-larında bozukluğa en iyi örnek a-1 antitripsin eksikliğidir. Hatalı protein karaciğer hücrelerinde, periportal alanda endoplazmik retikulum içinde sekrete olmadan birikir. Üç boyutlu yapısında anormallik bulunan proteinlerin toksik boyutlu birikimleri bazı nörodejeneratif hastalıklarda (Prion hastalıkları, Alzheimer hastalığı, Hunting-ton hastalığı, Parkinson hastalığı) ve amiloidozlarda saptanır. Glikojen: Glikojen birikimi hücrede şeffaf ve vakuoller şekilde görülür ve periyodik asit-schiff (PAS) boyası ile parlak kırmızı-mor, globüler olarak boyanır, fakat diastazlı PAS ile (D-PAS) boyanma izlenmez. Diyabette hepatositlerde, miyokard hücrelerinde, böbrek tubül epitelinde ve pankreas Langherhans adacıklarının beta hücrelerinde glikojen fizyolojik olarak bulunur. Glikojen PAS (+); ancak diyastaz ile muamele sonrası uygulanan PAS boyasında DPAS ise (-) olarak boyanır (glikojenin diyastaz nedeniyle eritilmesi sonucu). a-1 antitripsin birikimi ise PAS ve DPAS boyası ile (+) boyanır (a-1 antitripsin bir glikoprotein olduğundan diyastaz ile sindirilemez). a-1 antitripsin eksikliği saptanan kişilerde karaciğerde üretilen ancak dolaşıma verilemeyen malforme glikoprotein karaciğerde tercihen periportal mesafede birikir. Bu birikimin biyopsilerde glikojenden ayrılabilmesi için PAS ve D-PAS pozitifliğinin gösterilmesi gerekir. Pigment Birikimleri: Pigmentler ekzojen ya da endojen olabilen renkli maddelerdir. En sık ekzojen pigment karbon ya da kömür tozudur (antrakoz). inhale edilen kömür tozları alveoler makrofajlar ile alınıp lenfatiklere, oradan da lenf düğümlerine taşınır. Akciğer parankimi ve lenf nodları siyah renkte görülür (antrakoz). Dövme (tatuaj) de ekzojen pigmentlere bir örnekdir. 38 Endojen Pigmentler a- Melanin Epidermisdeki, nöral krest kökenli melanositler tarafından sentezlenir; tirozinaz tarafından, tirozin 3,4dihid-roksifenilalanin’e (dopa) çevrilir ve melanozom olarak bilinen organellerde polimerize edilir. Güneş ışığı ve ACTH deride melanin sentezini uyarır. Aşırı melanin sentezine neden olan klinik tablolar Ad-dison hastalığı (sürrenal destrüksiyonu ve cevap olarak aşırı ACTH üretimi) ve adrenogenital send-rom-dur. Nevüsler ve malign melanomda da melanin pigmenti bulunur. Deride, tümör dışı nedenler ile melanosit sayısının artmasına “lentigo” adı verilir. Albinizmde ise melanosit sayısı değişmez; fakat fonksiyon kaybı nedeni ile pigment üretimi durmuştur. Çiller, melazma ve güneş altında esmerleşme gibi durumlarda ise melanosit sayısı değişmez; fakat melano-sitlerde fonksiyon ve pigment üretimi artar. b- Bilirübin Bilirubin safranın ana pigmentidir. Demir içermez. Bilirübin protoporfirinden kaynaklanır ve makrofajlar-da unkonjuge (yağda erir) bilirübin (UCB); karaciğerde işlendikten sonra ise konjuge (suda erir) bilirübin oluşur (CB). UCB veya CB’in artması sarılık nedenidir. UCB primer olarak, hemolitik anemilerde (konjenital sferositoz), ve hepatosit fonksiyon yetersizliklerinde (yeni doğan sarılığı) izlenir. Kern ikterus UCB yükselmesinin çocukta korkulan bir sonucudur. CB ise sıklıkla viral hepatitde ve obstrüktif sarılıklarda (büyük safra duktusu yerleşimli taşlar nedenli) yükselir. c- Hemosiderin Demir kaynaklıdır; demir transferrin ile taşınır, hücre içinde apoferritin ile birleşip ferritin miçellerini oluşturur ve insanda demir, ferritin olarak depolanır. Primer olarak kemik iliğindeki makrofajlarda izlenir. Prusya mavisi ile boyanır. • Lokalize hemosiderin birikimi sıklıkla kanama ya da staz gibi ekstravaze eritrositlerden kaynaklanan demir ile ilişkilidir. Kaynak, kanamaya bağlı ekstra-vaze olan ve yıkılan eritrositlerde ortaya çıkan hemoglobindir. Demir sıklıkla kanama ya da staz alanlarında bulunan fagositik hücrelerin içinde saptanır. 39 • Sistemik hemosideroziste önce karaciğer, kemik iliği, dalak ve lenf nodlarında mononükleer fagosi-titik hücrelerde; cilt, pankreas ve böbreklerde ise seyrek, dağınık makrofajlarda görülür. Gamma Gandy cisimcikleri, dalakta uzun süreli kon-jesyonda (genellikle portal hipertansiyon-siroza sekon-der) oluşan kapsül altı siderofibrotik odakları tanımlar. Bu odakların koyu renkte olmasının nedeni demir içermeleridir. Hiperparatiroidide genellikle uzun kemik metafiz-epi-fizlerinde izlenen Brovvn tümör’e kahverengi rengini veren pigment hemosiderindir. En sık mandibula ve femur alt uç metafiz-epifiz arası mesafede, hiperparatiroidi nedeniyle zayıflamış kemik trabeküllerinde gelişen mikrokırıklar, kanamalar ve bunlara cevaben gelişen bağ doku artışından oluşur. Brown tümör gerçek bir tümör değil bir bağ doku artışı, yani skar dokusudur. Bu nedenle hiperparatiroidi-nin tedavisi sonrası yok olmaz, küçülebilir. Barsaktan (duodenum) yüksek miktarlarda demir emi-limi ile giden konjenital hastalık hemakromatozis (primer hemakromatozis) adını alır . Yüksek miktarda demir alınımında veya demirin yetersiz uzaklaştırılmasına bağlı olarak (hemolitik anemi ve ağır transfüzyonlardan sonra) ön planda karaciğer (kupffer hücrelerinde) ve retiküloendotelyal sistemdeki fagositlerde demir birikimi saptanır. Bu tablo, hemosiderozis (sekonder hemakromatozis) olarak adlandırılır. Sekonder hemokromatozis adayı olan talasemi majör olgularında vücuttaki demir yükündeki artış özellikle yersinia enfeksiyon riskini arttırır (psödoappendisit). d- Homojentisik asit Alkaptonürili hastalarda cilt, bağ, dokusu ve kıkırdakta birikir. Birikimin izlendiği bölgelerde doku renginin koyulaşması okronozis olarak bilinir. e- Lipofuksin Özellikle kalp, karaciğer ve beyinde (uzun ömürlü hücrelerde) biriken kahve-sarı renkli zararsız bir pigmenttir. Lipofuksinin bir hücrede görülebilmesi için uzun süre birikim olmalıdır. Bu nedenle lipofuksin esasen uzun ömürlü hücrelerde saptanır (nöronlar, kalp kası ve çizgili kas gibi), ayrıca hepatositlerde de izlenir. Lipofuksin insanda saptandığı hücrenin yaşlı olduğunu ya da çok fazla serbest oksijen radikali aldığını gösteren bir pigmenttir. 40 Temel yapısı hücre içi ya da dışından alınan ve lizo-zomlarda birikmiş, sindirilememiş yağ asitleridir. PATOLOJİK KALSİFİKASYONLAR Distrofik kalsifikasyon Hasarlı ve/veya nekrozlu dokulara kalsiyumun çökme-sidir. Hastanın serum kalsiyum seviyesi normaldir. Koagülasyon, likefaksiyon ve yağ nekrozlarını takiben izlenir, ilerlemiş aterosklerozda sıklıkla rastlanır. Aort ya da büyük arterlerin intimalarında ve orta boy musküler arterlerin mediasında yaşlanma ile kalsifikasyon (Mönkeberg) görülebilir. Aort kapaklarının (nadiren mitral kapak) distrofik kal-sifikasyonu aortik stenozunun önemli bir nedenidir. Birikim intraselüler (öncelikle mitokondride izlenir) ya da ekstraselüler olabilir. Aşırı kalsifikasyon zamanla heterotopik kemik formunu alabilir (miyozitis ossi-fikans gibi). Psammom cisimcikleri (papiller yapıdaki tümörlerde özellikle papiller tiroid karsinomu, överin seröz tümörleri ve meningiomlarda), tüberküloz granülomları, tümör nekrozları ve asbestozisde akciğerde izlenen kalsifikasyonlar distrofik kalsifikasyona örnektir. Metastatik kalsifikasyon Kanda artmış serum kalsiyum seviyesi sonucunda kalsiyumun normal dokulara çökmesini tanımlar. Özellikle damar duvarlarında (metastatik kalsifi-kasyonda kalsiyumun en sık biriktiği doku), böbrek-de (metastatik kalsifikasyonda kalsiyumun en sık biriktiği organ), akciğer ve mide mukozasında interstis-yel dokuyu tutar. Başlangıçta çok fazla zarar vermese de masif birikimler zarar verici olabilir Primer hiperparatroidizm, yıkıcı kemik hastalıkları (multipl myelom, Paget hastalığı, immobilizasyon, metastatik kanserler, lösemi), D vitamini nedenli tablolar (D vitamini intoksikasyonu, sarkoidoz, infantın idiyopatik hiperkalsemisi), renal yetersizlik ve sekonder hiperparatroidizm gelişimi metastatik kalsifikasyo-nun başlıca nedenleridir. HÜCRESEL ADAPTASYON MEKANİZMALARI 1- Hiperplazi Organ ve dokularda bir etkene bağlı hücre sayısındaki artışı tanımlar. Genellikle hipertrofi ile birlikte gider. Bölü’nebilme kabiliyeti olan hücrelerden oluşan dokularda izlenebilir (Epitelyal ve hematopoetik 41 hücreleri). Fizyolojik ya da patolojik olabilir. Büyüme faktörleri (hepatosit büyüme faktörü, epi-dermal büyüme faktörü gibi) ve sitokinler (IL-6 ve TNF-a gibi) hiperplazide önemli rol oynarlar. Fizyolojik hiperplazi a- Hormonal hiperplazi (Östrojen stimülasyonundan sonra endometriyum proliferasyonu) b- Kompensatuvar hiperplazi (Parsiyel hepatektomi-den sonra karaciğerin hiperplazisi) Patolojik hiperplazi a- Aşırı hormon stimülasyonu (Hiperöstrojenizm ile beraber atipik endometrial hiperplazi) b- Lokal üretilen büyüme faktörlerinin hedef hücreler üzerindeki etkileri (Yara iyileşmesinde aşırı bağ doku proliferasyonu, virüsler (HPV gibi) ile indüklenen skuamöz epitel hücre proliferasyonu. Stimülus kesilir ise hiperplazi kaybolur. Bu hiperpla-zinin neoplaziden ayrıldığı önemli bir yöndür. Fakat stimülusun uzun süre devam etmesi durumunda hücrelerde otonomi kazanımı ve kansere dönüşüm izlenebilir. Fizyolojik tablolarda uyaran kesildiğinde hiperplazi durur. Östrojen kesildiğinde endometriyumda prolife-rasyon (hiperplazi) durur; eğer durmuyor ve hiperplazi devam ediyor ise olay patolojiktir. HPV’nin skuamöz epitelde oluşturduğu hiperplazi de patolojik hiperplazi için iyi bir örnektir. 2- Hipertrofi Organellerin sayısında ve hücre boyutunda artış ile giden, hücre sayısında artış görülmeyen büyümedir. Amaç fonksiyonel kapasitenin artırılmasıdır. Fizyolojik ya da patolojik olabilir. Nedenleri: a- Artmış fonksiyon ihtiyacı (Kas geliştirenlerde iskelet kası hipertrofisi, çeşitli nedenlerle kardiyak hipertrofi gelişimi) b- Özel hormonal uyarım (Gebelikte uterus hipertrofisi, ACTH ile adrenal kortekste hipertrofi gibi) Hipertrofi bölünme yeteneği olmayan hücrelerde (iskelet ve kalp kasları, sinir) daha sık görülür. • Prostat karsinomlu erkek hastaya tedavi amaçlı östrojen verilmesi sonrası memede izlenen büyüme ön planda hiperplazi, kadında laktasyon sırasında izlenen meme büyümesi ön planda hipertrofidir. • Sirozda erkek memesinde izlenen büyüme ön planda hiperplaziye örnektir. • Pubertede ve postmenapozal dönemde verilen östrojen ile kadın endometrium dokusunda artış hiperplaziye örnektir. • ilaca bağlı hepatositlerde P450 aktivitesinde artış, detoksifikasyon yeteneğinde artış; bir böbrek 42 çıkarıldığında diğer böbreğin büyümesi ve TSH etkisi ile tiroidde izlenen hücrelerdeki büyüme hipertrofiye örnektir. • Ayakkabının ayağı vurması ile oluşan nasır, kronik sistitte mesane epitelinde; psöriaziste epidermiste ve sigara kullananlarda bronş epitelinde izlenen değişim (hiperplaziyi takiben metaplazi gelişir) ilk planda hiper-plazidir. • Hipertrofi için tipik örnekler kalp ve iskelet kasında-ki fonksiyonel kapasiteyi artırma çabasının bir ürünüdür. Bu hücreler bölünme yetenekleri olmadığı için hipertrofiye giderler. • Unutulmamalıdır ki, düz kas hücreleri bölünebilir ve hiperplaziye gidebilirler, (hipertansiyonda küçük damarlarda izlenen hiperplastik arterioloskleroz bir düz kas hücre hiperplazisi örneğidir). • ACTH uyarısı ile adrenal korteks hücrelerinde izlenen değişim ön planda hipertrofinin bir örneğidir. • Gebelikte uterusun büyümesi ise düz kas hücrelerinin hipertrofisi ile gerçekleşir. 3- Atrofi Fonksiyonel ihtiyaçtaki azalma sonrası etkilenen organın parenkimal hücrelerinde küçülmeyi tanımlanır. Hücrelerde atrofi sıklıkla otofaji yolu ile gerçekleşir. Atrofik hücrelerin fonksiyonları azalır. Organellerde otofaji yoluyla kayıp olur ve hücrede otofajik vakuoller artar. Ayrıca atrofik hücrede ubiquitine-proteazom yolu sitozolik ve nükleer proteinlerin yıkılımında anlamlı rol alır. Çizgili kasta izlenen kahverengi atrofi, uzun süreli atrofi -» otofaji -» hücrede otofajik vakuoller izlenir * lipofuksin birikimi sonrası gelişir. Atrofinin olası nedenleri • En sık neden fonksiyonel ihtiyaçtaki azalma sonucu organın küçülmesidir. • inervasyon kaybı • Azalmış kan akımı (iskemiye sekonder) • Yetersiz beslenme • Endokrin stimülasyonun kaybı • Yaşlanma (senil atrofi), diğer nedenlerdir. 4- Metaplazi Metaplazi matür, diferansiye bir hücrenin, sıklıkla kronik irritasyona cevap olarak bir başka matür hücreye reversible dönüşümünü tanımlar. Metaplazi reversibledır ve irritasyon geçtiğinde normale döner. Eğer irritasyon uzun süre devam ederse etkilenen hücrelerde (büyük sıklıkla) metaplazi -» displazi -» insitu karsinom -» invaziv karsinom gelişimi izlenir. Gastro-özefageal reflü sonrası özefagusun skuamöz epitelinin mide asidine daha dirençli glandüler 43 epitele dönüşümü, sigara içen bir kişide solunum epitelinin sigaranın irritan etkisine daha dirençli olan skuamöz epitele dönüşümü gibi. Preneoplastik senaryoya iyi bir örnek kronik gastritlerdir. Kronik gastrit -» kronik atrofik gastrit -» kronik atrofik gastrit zemininde intestinal metaplazi -» intes-tinal metaplazi zemininde displazi gelişimi -» insitu karsinom -» intestinal tip gastrik karsinom. Metaplazi sadece epitelyal dokuda izlenmez; mezenki-mal dokulardaki metaplaziye en iyi örnek miyozitis os-sifikanstır. Çizgili kas dokusunun travmaya sekonder olarak kemik dokuya dönüşümü tanımlar. Miyozitis ossifikans preneoplastik olarak kabul edilmez ve irreversibledir. Memede fibrokistik hastalık zemininde sıklıkla saptanan apokrin metaplazi preneoplastik bir lezyon değildir. Yaşlanma: Yaşlanmanın olası nedenleri; 1- Mitokondrial DNA’da intron olmaması nedeniyle nükleer DNA’ya oranla 10-40 kat fazla mutasyon oluşması ve bu nedenle mitokondride oksidatif fosforilasyonun azalması. 2- Hücrelerde nükleer genlerin mutasyonu sonucu yapısal, enzimatik proteinlerinde, hücre reseptörleri ve transkripsiyon faktörlerinde bozulma. 3- Kromozom uçlarında bulunan telomerlerin kısalması. Telomerler tekrarlayan kısa DNA dizileridir. (TTAGGG) kromozomların uçlarında bulunurlar. iki önemli işlevleri vardır: a- Kromozomun komple replikasyonunun başlamasına öncülük ederler. b- Kromozom uçlarını füzyona ve yıkıma karşı korurlar. Telomeraz telomeri yapabilen enzimdir ve germ hücreleri ve kök hücre gibi sürekli bölünen hücrelerde bulunur, pek çok somatik doku hücresinde ise bulunmaz. Somatik hücrelerde sınırlı sayıda telomer olduğundan (52 civarı) replikasyon yetenekleri sınırlıdır. Somatik hücrelerde yaşlanmanın nedenlerinden biri de bu sınırlı bölünebilme yeteneğidir. Werner sendromu: Otozomal resesif bir hastalıktır, 8. kromozomun kısa kolunda bir DNA helikazı kodla-yan gende defekt bulunur. Bunun sonucu DNA’nın replikasyonu ve onarımı gerçekleşmez. Hastalarda erken yaşta katarakt, saç kaybı, deride atrofi, osteopo-roz ve ateroskleroz ve malignite gelişimi izlenir. 44 2. İNFLAMASYON inflamasyon, dokunun kendini onarma çabasının bir parçasıdır. Hasarlı dokunun onarımında inflamasyonu rejenerasyon ya da organizasyon (fibrozis, skar) veya bu iki olayın kombinasyonu takip eder. inflamasyon dış ve iç etkenlere karşı, damar, bağ doku ve inflamatuar hücrelerin bir arada yürüttüğü bir reaksiyondur. Akut ve kronik formları vardır. Akut inflamasyon birkaç saat - birkaç gün süren, va-zodilatasyon, inflamasyon alanında postkapiller venül-lerden sıvı ve plazma proteinlerinde eksüdasyon (damar geçirgenliğinde artma), ödem gelişimi ve poli-morf nüveli lökosit (nötrofil transmigrasyonu) göçü ile karakterizedir. Akut inflamasyonun kardinal bulguları • Rubor (kızarıklık, histaminin neden olduğu vazodi-latasyon nedenli) • Tumor (şişlik, histaminin neden olduğu damar ge-çirgenliğide artış ve ödem nedenli) • Color (ısı artışı, histaminin neden olduğu vazodila-tasyon nedenli) • Dolor (ağrı; prostoglandin ve bradikinin nedenli) • Fonksiyon kaybıdır. Kronik inflamasyon ise uzun sürelidir (yıllarca sürebilir). Çoğunlukla akut inflamasyonu takip eder ama viral enfeksiyonlarda ve otoimmün hastalıklarda inflamasyon akut başlangıcı olmadan, direk kronik başlar. Olay yerinde lenfosit ve makrofajların bulunduğu (mo-nonükleer inflamatuar hücre infiltrasyonu bulunurken; nötrofiller iltihap alanında saptanmaz), kan damarı proliferasyonu, fibrozis ve skar gelişimi ile karakterize bir reaksiyondur. inflamasyonun sonlanması zararlı etkenin uzaklaştırılmasına bağlıdır. Olası inflamasyon nedenleri • Canlı etkenler: Bakteri, virüs, mantar vs. • Kimyasal maddeler: Asit, alkali, yılan zehiri, endo-jen ve eksojen toksik maddeler • Fiziksel etkenler: Keşi, mekanik travma, elektrik • İmmünolojik zararlar: Antijen - antikor reaksiyonu, otoimmün hastalıklar • Nekroz: Miyokard infarktü’sü gibi. Nötrofiller Dolaşan kandaki lökositlerin %60-70’ini oluştururlar. Kan yaymalarında 12-15 u,m çapta, 2-5 segmentli nü’k-leusa sahip olarak izlenirler. Kadınlarda fazla X kromozomunun davul tokmağı tipinde bir nû’kleus segmentine tutunmuş olarak 45 izlenmesi karakteristiktir. Nötrofil sitoplâzmasında iki tip granül bulunur: a- Primer veya azurofilik granül Asit fosfataz, arilsülfataz, a-mannosidaz, |3-galaktosi-daz, kollajenaz, |3-glukuronidaz, miyeloperoksidaz, lizozom, laktoferrin, elastaz, katepsin G, B, D ve E içerirler. b- Sekonder veya spesifik granüller Alkalen fosfataz, kollajenaz, lizozim, laktoferrin, hista-minaz, vit-B12 bağlayan protein, N-formylmetionil-lö-silfenilalanin (FMLP), LFA-1, CR-3 reseptör (İC3b) içerirler. Nötrofiller, glikojeni yıkarak, glukoz oksidasyonu üzerinden glikolitik yol ile enerji elde eder. Sitrik asit siklusu enerji eldesinde daha az anlamlıdır. Nötrofiller bu sayede anaerobik ortamlarda (nekrotik ve iltihaplı) yaşayabilirler. Nötrofillerin ortalama ömrü kanda 6-7 saat, dokuda 1-2 gün civarındadır. Akut inflamasyonun esas hücreleridirler. Kemik iliğinde miyeloid seri tarafından üretilir ve olgunlaştığında kan dolaşımına verilirler. Öncelikli işlevleri kemotaksise yanıt vermeleridir ve ke-motaksise bilinen en hızlı yanıt veren hücrelerdir. 46 Bütün dokulara ve vücut sıvılarına geçebilirler. Nötro-fillerin esas fonksiyonu opsonin ile işaretli (Ig’in Fc kısmı, C3b, kollektinler) hücre ve moleküllerin fagositozudur. Eozinofiller Kemik iliğinde miyeloid seri tarafından üretilen, olgunlaştığında kan dolaşımına verilen binükleer hücrelerdir. Kandaki granülositlerin %2-5’ini oluştururlar. Yapı ve fonksiyonları nötrofillere benzerdir. Hareketli, kemotaksise yanıt veren ve fagositoz yapabilen hücrelerdir (nötrofillerden çok daha düşük düzeyde). Eozinofillerin sahip oldukları pek çok enzim nötrofillerle ortaktır, ancak eozinofiller lizozim içermezler. Eozinofillerdeki granüllerin yarıdan fazlasını çok sayıda arginin artığı içeren “majör basic protein” oluşturur. Bu madde özellikle parazitleri öldürmede anlamlı rol oynar. Özellikle tip 1 aşırı duyarlılık reaksiyonlarında, parazit enfeksiyonlarında, alerjik ve ilaç reaksiyonlarında, Hodgkin, non-Hodgkin lenfomalarda eozinofiller kanda %10 düzeylerine çıkabilir. Bazofiller ve mast hücreleri Kandaki granülositlerin %1 ‘inden azını oluştururlar. 12-15 İm çaptadırlar. Metakromatik olarak boyanmaları dikkat çekicidir. Kemik iliğinde miyeloid seri tarafından üretilen, olgunlaştıklarında kan dolaşımına verilen hücrelerdir. Her iki hücre birbirlerine son derece benzerdir, sitop-lazmik granülleri özellikle histamin ve heparinden zengindir. Kemotaksis ve fagositoz yetenekleri vardır ama bu nötrofillere göre son derece zayıftır. Mast hücreleri özellikle dokuda damarlar çevresinde bulunur. Özellikle tip 1 aşırı duyarlılık reaksiyonu, parazit enfeksiyonu, alerjik reaksiyonlarda baş rol oynarlar. Dolaşan kanda %10 düzeyinde bulunduklarında öncelikle miyeloproliferatif hastalıklar; özellikle de KML düşünülmelidir. Lenfositler ve plazma hücreleri Kemik iliğinde lenfoid seri tarafından üretilen ve kan dolaşımına verilen hücrelerdir. T, B ve NK hücreleri özellikle kronik inflamasyonda baş rol oynarlar. 1. T lenfositler Lokalizasyon: Lenf nodunda parakortikal (parafolikü-ler) bölgede, dalakta periarteriolar bölgede, 47 timusta ve periferik kanda (dolaşan kandaki lenfositlerin %60-70’i T lenfosittir) bulunurlar. Yüzeylerinde daima TCR bulunur. Bu reseptör B lenfositlerin yüzeyinde bulunan Ig re-septö-rüne karşılık gelir ve her T hücresi için spesifiktir ve dolayısıyla T hücrelerinde klonaliteyi (monoklonali-teyi) göstermek için kullanılır. T hücre sitoplazmik membranında TCR, CD3 ile bağlantılıdır ve CD3, T hücreler için bilinen en geniş (seçici) markerdır (pan T hücre markerı olarak da bilinir). Kemik iliğinden orijin alırlar, timusa göç ederler; burada seçilir ve prolifere olarak tekrar kan dcjlaşımına girerler. Üç fonksiyonel alt tipi vardır; helper (yardımcı), sito-toksik ve memory (bellek); a) CD4(+) (helper/inducer) matür T lenfositlerin%60’ını oluşturur. CD4(+) T lenfositleri sekrete ettikleri sitokinlere göre iki alt tipe ayrılırlar: • TH1: IL-2 ve İNFy sekrete ederek hücresel immünite-yi uyarır. • TH2: IL-4 ve IL-5 sekrete ederek humoral immünite-yi uyarır. B lenfositlerin plazma hücresine dönüşümünü uyarır. b) CD8(+) (süpresör/sitotoksik) matür T lenfositlerin%30’unu oluşturur. Hücresel immünitede, T hücrelerine bağlı sitotoksisitede temel rol oynarlar. Özellikle virüs ile enfekte hücrelerin ortadan kaldırılmasında rol alırlar. Tip 4 aşırı duyarlılığın T hücrelerine bağlı sitotoksisite tipinde baş rol oynarlar. Klas 1 MHC reseptörü insanda nükleusu bulunan bütün hücreler ve trombositlerde saptanır. CD 8 (+) T lenfositinin (sitotoksik) CD 8 reseptörleri ile karşılıklı gelerek çalışırlar. CD 4 T lenfositleri ise insanda özellikle antijen sunma yeteneği olan makrofajlarda (beyinde mikroglia, karaciğerde kupffer hücresi, deride langerhans hücresi, kemikte osteoklast, akciğerde alveoler makrofaj gibi) bulunan klas II MHC reseptörü ile çalışırlar. Bu makrofajlar CD4(+) T lenfositlerine antijeni klas II MHC reseptörü ile sunarlar. Bu hücre antijenin niteliğine bağlı olarak Th-, ya da Th2 tipine farklılaşarak ortama farklı mediyatörler salar ve antijene uygun hücresel ve/veya hümoral immünitenin gelişmesini sağlar. c) Bellek T hücreleri: Antijenin niteliğini uzun süre kayıtlı tutmak ve aynı antijen ile tekrar karşılaşıldığında hızla ve yüksek düzeyde yanıt oluşturmak için kullanılan hücrelerdir. Sıklıkla kemik iliğinde yerleşirler. 2. B lenfositler Lenf nodunda kortekste, dalakta beyaz pulpada foli-kül merkezlerinde bulunurlar. 48 Lenfoid foliküllerde, folikül merkezlerinde B lenfositlere antijen sunan hücreler dendritik hücrelerdir. Bu hücreler insanda antijen sunma işini en iyi yapan hücrelerdir. B lenfositleri ayrıca MALT’ı (mukozaya eşlik eden lenfoid doku) oluştururlar ve periferik kanda bulunurlar (dolaşan kandaki lenfositlerin sadece %10-20’si B’dir). B hücrelerinin belirlenmesinde en yaygın olarak kullanılan belirteçler CD20, 19 ve 79a dır. Sitoplazmik membranlarında antijen spesifik IgM bulunur (her B lenfositi için membran yüzeyindeki IgM spesifiktir ve klonaliteyi göstermek için kullanılır). Bu spesifik reseptör T lenfositindeki TCR nin karşılığı olarak BCR olarak adlandırılır. Uyarı geldiğinde T hücre ve dendritik hücrelerin yardımı ile antijene spesifik Ig üreten plazma hücrelerine dönüşüm gösterirler. Plazma hücreleri: Belli bir antijene karşı spesifik antikor üretmek için özelleşmiş B lenfositleridir. Antijene karşı spesifik karakterdeki variable (değişken) kısmı değişmeden, sadece ağır zincirini değiştirerek aynı antijene karşı IgM tipi antikor üretirken zaman içinde bu Ig’in ağır zincirini değiştirerek, aynı antikorun antijene spesifik değişken kısmını değiştirmeden ağır zinciri değiştirerek aynı antikorun IgG versiyonunu üretebilirler (svvitched). Plazma hücreleri mitotik yeteneği olmayan hücrelerdir ve kemik iliğinde normalde % 5’in altında bulunurlar. Multiple myelomda ise kemik iliğinde %10’un üstüne çıkarlar. 3. NK hücreleri Dolaşan kandaki lenfositlerin %10-15’ini oluştururlar. NK hücreleri CD3 negatiftir .NK hücrelerin belirlenmesinde CD56 ve CD16 kullanılır. NK (natural killer) hücreleri öncesinde duyarlı hale gelmedikleri virüsle enfekte hücreler ve tümör hücrelerine saldırarak öldürebilirler. Lenfosit alt tipleri için kullanılan markerlar Lenfosit Tanımlayan marker Bütün lenfositler (T, B, NK) B lenfositler T lenfosit T helper (yardımcı T) T süpresör, sitotoksik NK hücreleri Monosit / makrofaj Granülosit (Reed Sternberg hücresi) CD 45 (LCA) CD19, CD20, CD21, CD79a CD3 CD3 + CD4 CD3 + CD8 CD16, CD56 CD68 CD15, CD30 e- Makrofajlar ve antijen sunabilen hücreler 49 Kemik iliğinde miyeloid seri tarafından üretilen, olgunlaştığında kan dolaşımına verilen hücrelerdir. Akut inflamasyonda yer alırlarsa da esas olarak kronik inf-lamasyonun temel hücreleridir. Kemik iliğinde promonoblast, monoblast; periferik kan dolaşımında monosit; dokuya geçtiğinde ise makrofaj olarak adlandırılırlar. Dokuya geçen makrofajlar aktive olduklarında aktive makrofaj, epiteloid makrofaj ya da histiyositik dev hücre halini alırlar. MSS’nde mikroglia, karaciğerde kupffer hücresi, akciğerde alveoler makrofaj, kemikte osteoklast, deride langerhans hücresi adını alırlar. HLA doku tipleri Klas 1 MHC Klas 2 MHC HLA antijenleri HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DR HLA-DP HLA-DQ Dağılımı Tüm nükleuslu hücreler Fonksiyon Antijeni CD8 T lenfositlerine sunar. Immün sistem hücreleri; antijen sunan hücreler, B lenfositler, makrofajlar Antijeni CD4 T lenfositlerine sunar, immün sisteme peptid antijenlerin sunulmasında temel rolü oynar Temel görevleri çevrelerinde yakaladıkları ve fagosite ettikleri antijenleri immün sisteme sunmaktır (MHC klas II reseptörleri ile CD4(+) T hücrelerine antijen sunarlar). Dendritik hücreler hemen her organda inters-tisyumda bulunurlar; özellikle lenfoid organlarda T hücre alanlarında sık izlenirler. Antijen sunma konusunda en başarılı hücrelerdir, iltihap durumunda iltihap alanında sayıları hızla artar. Bugün için derideki Langerhans hücreleri dendritik hücrelerin özel bir formu olarak kabul edilmektedir. Dendritik hücrelerin özel bir alt tipi de lenfoid dokularda folikül merkezlerinde bulunurlar ki, bunlar antijen sunma konusunda özellikle en yetenekli hücrelerdir. Bu hücreler foliküler dendritik hücre olarak adlandırılırlar, kemik iliği kaynaklı değillerdir. Kemik iliği (Kök hücre) Kan Monosit Doku Makrofaj Aktive Promonoblast Monoblast Diferansiye 50 • Aktive makrofaj • Epiteloid hücreler (epiteloid • Dev hücreler • Mikroglia (beyin) • Kupffer hücresi (karaciğer) • Alveoler makrofaj (akciğer) • Osteoklast (kemik) • Langerhans hücresi (deri) makrofaj) • Dendritik hücre Hücre Orjin Kandaki lökositl er içindeki yeri Kemik iliği %75 Akut iltihap; fagositoz Kemotaksise en hızlı cevap Non-spesifik yanıt Eozinofiller Kemik iliği %1 Bazofiller Kemik iliği %1’den az Akut iltihap (nötrofile benzer fakat zayıf etki) Tip 1 aşırı duyarlılık Majör basic protein üretimi Dokuda mast hücresi Tip 1 aşırı duyarlılık Majör histamin üretimi Kemik iliği %20 Granülositler Nötrofiller Lenfosit T lenfosit B lenfosit Kemik iliği Kemik iliği Makrofaj İşi CD4 ve CD8 pozitif T lenfositler Hücresel immünite Plazma hücresine dönüşüm ve antikor üretimi %4 Kanda monosit, dokuda makrofaj Aktive ve diferansiye makrofajlar Epitelyal hücreye dönüşüm ve granülom yapısı İNFLAMATUAR MEDİYATÖRLER Kaynaklandıkları alana göre ikiye ayrılırlar: A- Sistemik mediyatörler: Karaciğerde üretilen ve her an için dolaşan kanda inaktif olarak bulunan ve iltihap izlenen alanda aktif hale getirilen mediyatörler-dir. iki tanedir: kompleman ve Hageman faktör (faktör XII). B- Lokal mediyatörler: inflamasyon alanında inf-lamatuar hücreler tarafından üretilen mediyatörlerdir. Primer ve sekonder olmak üzere iki alt gruba ayrılırlar: a. inflamatuar hücreler tarafından inflamatuar etken ile karşılaşmadan önce üretilip, granüllerde depolanan mediyatörler primer mediyatörler olarak adlandırılır (Histamin, proteazlar (kinaz, triptaz) ve kemotaktik faktörler (ECF <eozinofil kemotaktik faktör> ve 51 NCF <nötrofil kemotaktik faktör>) Primer mediyatörlerin sentezinin başlaması: 1- Uyarının etkisi ile cAMP üretimi 2- Perigranüler proteinlerde fosforilasyon 3- Ca++ bağlı enzimler mikrotubü’l/mikrofilament sistemini uyarır 4- Granüllere Ca++ yapışır ve içlerine su girerek gra-nü’ller şişer. 5- Granül membrana doğru hareket eder (mikrotubü’l/mikrofilament sistemi ile) 6- Önceden üretilip depolanan mediyatörler ortama atılır 7- Mediyatörlerin etkisi 5-30 dakika (max. 60 dakika) sürer. b. inflamatuar hücreler tarafından antijen ile karşılaştıktan sonra membran fosfolipidlerinden üretimi başlayan mediyatörler sekonder mediyatör olarak adlandırılır. PAF (trombosit aktive edici faktör) ve araşidonik asit sistemi ürünleri (lökotrienler, prostoglandinler ve tromboksan A2 gibi) en iyi örneklerdir. inflamatuar hücrelerde antijenle karşılaşma sonrası endoplazmik retikulumgolgi üzerinden üretilen sito-kinler de (interlökinler) sekonder mediyatör olarak kabul edilirler. Akut inflamasyonda olay yerinde gelişen ilk etkilerden primer mediyatörler sorumludur. Örneğin akut inflamasyonda vazodilatasyon, vasküler permeabilite artışından sorumlu mediyatör histamindir. Ancak sekonder mediyatörler primer mediyatörlerin ardından üretilmekle birlikte, primerlerden çok daha güçlüdürler. Örneğin vazodilatasyonda prostasiklin ve permeabilite artışında PAF, histaminden binlerce kat daha güçlü mediyatörlerdir. Lokal mediyatörler parakrin etkili moleküller olup, sadece lokal çevrede etkileri izlenir ve yarı ömürleri oldukça kısadır. 52 53 Vazoaktif elemanlar Histamin: Histamin akut inflamasyonda rol alan bir primer mediyatördür. Mast hücreleri, bazofiller, eozi-nofiller ve trombositlerde yoğun olarak bulunur Bazofiller ve mast hücrelerinden histamin salınımını uyaranlar: • Travma ve ısı gibi fiziksel zararlar • IgE antikorlarının Fc kısımları ile mast hücre mem-branına oturduğu durumda izlenen immün reaksiyonlar (tip 1 aşırı duyarlılık durumları) • Anaflatoksinler (C3a ve C5a) • Bazı sitokinler (IL-1 ve IL-8 gibi) • Nöropeptitlerin (P maddesi) uyarısı Tipik etkisi postkapiller venüllerde genişleme ve venül-lerde endotel hücre kontraksiyonu sonucu ödem oluşumuna (vasküler permeabilite artışına) yol açmasıdır (H-, reseptörleri üzerinden). Kısa süre içinde histami-naz tarafından inaktive edilir, inflamasyonun geç fazında ve kronik inflamasyonda rol almaz. Histamin ve serotoninin kemotaksis etkisi yoktur. Histamin postkapiller venüllerde dilatasyona, ama ar-teriollerde konstriksiyona neden olur; bu iltihap bölgesinde kan akımında artışa yol açar ve hiperemi olarak adlandırılır. Histamin akut faz sonunda etkisini yitirir; lökotrienler ve özellikle PAF geç dönemde ama kuvvetli vasküler permeabilite artışı yapan sekonder mediyatörlerdir. Prostasiklin ise geç dönemde ama kuvvetli vazodilatas-yon yapan bir sekonder mediyatördür. Bradikinin (yavaş etkili kinin) histaminin yavaş bir analoğudur. Bradikininin temel etkisi düz kas kontraksiyonu, vazodilatasyon ve ağrı oluşumudur. Serotonin (5-HT; 5 hidroksitriptofan): Histamine benzer etkilidir. Trombositler ve enterokromaffin (nöroen-dokrin) hücrelerde bulunur. Serotoninin trombosit agregasyonunu uyarması ve karsinoid sendroma neden olması en önemli özellikleridir. Alerjik reaksiyonlarda da IgE uyarısı sonrası mast hücrelerinden salgılanan PAF, trombositlerden serotonin salınımını uyarır. 54 Damar üzerine etkili mediyatörlerin en kuvvetlileri Akut iltihapta damar geçirgenlik artışı Histamin Akut iltihapta vazodilatasyon Damar geçirgenliğini en fazla arttıran Vazodilatasyonda en kuvvetli mediyatör Vazokonstrüksiyonda en kuvvetli mediyatör Histamin PAF (düşük dozda) NO, prostasiklin (PGI2) Endotelin, tromboksan A2 Plazma proteazları: Bu grupta birbiri ile ilişkili 3 sistem bulunur. Bunlar, kinin sistemi, kompleman sistemi ve pıhtılaşma-fibrinolizis sistemidir. Kinin sistemi Bir plazma (sistemik) mediyatörü olan Faktör XII (Ha-geman faktör)’nin negatif yüklü yüzeyler (kollajen, bazal membran) ve aktive trombositler tarafından, yüksek molekül ağırlıklı kininojenin (HMVVK) kofaktörlü-ğünde aktive olması ile başlar. Faktör XII -* Faktör Xlla’ya dönüşür. Ardından faktör Xlla prekallikreini kallikreine dönüştürür. Vazoaktif peptit olan kallikrein bir vazoaktif peptit olan bradikininin, yüksek molekül ağırlıklı kininojenden (HMVVK) oluşumuna neden olur. Bradikinin düz kas kontraksiyonu, vazodilatasyon ve ağrı oluşumunu sağlar. Bradikinin dışında ağrıdan sorumlu ikinci mediyatör prostoglandinlerdir. Kallikrein aynı zamanda plazminojeni plazmine çevirerek fibrinolitik sistemi aktive eder. Fibrini -» fibrin yıkım ürünlerine dönüştürür. Plazmin kompleman sistemini uyarır (C3 -» C3a) ve fibrinin yıkımından sorumludur. Kallikrein ayrıca inflamasyon bölgesinde kemotaktik aktiviteye yol açar ve C5’i C5a’ya direkt olarak çevirebilir. Faktör Xlla oluştuğu anda faktör Xl’i -» Xla’ya çevirerek pıhtılaşma sistemini aktifler. Fakat bu sistemin fibrine kadar ilerleyebilmesi için ortamda (trombositlerin adezyonu ile ortama salınan) Ca ve ADP bulunmalıdır. Bütün faktörler bulunduğunda ara basamaklar sonunda, protrombinin trombine dönüşümü sağlanır (Faktör İla). Trombin fibrinojeni (Faktör I) fibrine dönüştürür. Üretilen fibrin trombositleri birbirlerine bağlayarak trombosit agregasyonu sonucu oluşan yığının sağlamlaşmasını, trombüsün oluşumunu sağlar. 55 Sonuçta Hageman faktörün uyarılması (faktör XII) dört sistemi aktifleştirir. • Kinin sistemi • Fibrinolitik sistem • Kompleman sistemi • Pıhtılaşma sistemi Kompleman sistemi: Kompleman bağışıklık ve infla-masyonda önemli rol oynar ve en yüksek konsantrasyonda plazmada bulunur. Kompleman sisteminin son ürünü olan “Membran Atak kompleks” (MAC; C5-C9) adı verilen ürün mikroorganizmaların membranlarında oluşur ve mem-branda delikler açarak, ölmelerine neden olur. Kompleman sisteminin ana işlevi bu olsa da ara basa-maklardaki ürünler inflamasyon süreci içinde son derece anlamlı fonksiyon görürler. O’den C9’a kadar sıralanan kompleman komponent-leri plazmada inaktif olarak bulunur. En önemli kompleman sistemi basamağı C3’ün akti-vasyonudur. C3 aktivasyonu iki yoldan gerçekleşir: 1- Klasik yol Ön planda antijen-antikor kompleksleri üzerinde komplemanın aktifleşmesini tanımlar. Bu aktivasyonu en fazla uyaran Ig’ler IgM ve lgG3’dür. Ig üzerine ilk oturan kompleman komponenti ise C1q’dur. Klasik yolu başlatabilecek diğer etkenler; antikor ag-regatları, proteazlar, ürat kristalleri ve polinükleotid-lerdir. 2- Alternatif yol C3’ün, ön planda mikrobiyal yüzey polisakkaridleri (endotoksinler) üzerinde aktifleşmesini tanımlar; C3 -» C3b dönüşümü ile başlar. 56 Alternatif yolu başlatabilen diğer etkenler parazitler, mantarlar, virüsler, zimosan (mantar hücre duvarı kaynaklı), yılan zehiri ve polisakkaridlerdir. Alternatif yolda kullanılan C3 konvertaz, properdin tarafından stabilize edilir. Opsoninleme işlevini bildiğimiz kollektinler, bakteri ve virüslerin yüzeyinde karbonhidrat taşıyan proteinler ile bağlanarak klasik yolun erken komponentlerini (C1r, C1s -lektin yolu-) aktive edebilirler. Hangi yol etken olursa olsun ortak aşama C3’ün, C3 konvertaz ile C3a ve C3b’ye parçalanmasıdır. Alternatif yolda C3 -» C3b ye, bu da faktör B ve D etkisi ile C3bBb’ye dönüşür. Bu C3 konvertaz etkisinde-dir ve properdin tarafından stabilize edilir. Klasik yolda C1 -» aktive C1’e döner bu da C4+C2 -* C4b2a’ya dönüştürür, bu molekül klasik yol C3 konvertaz etkisi gösterir. C3b de (klasik yolda C4b2a3b oluşturarak; alternatif yolda C3bBb3b oluşturarak) C5’in C5a ve C5b’ye ayrışmasına yol açar. C5b, C6, C7, C8, C9 (C5-9) MAC (membran atak kompleks) oluşumunu sağlar. Kompleman komponentlerinin ara ürünlerinin etkilerini toparlayacak olursak: 57 Vasküler etkiler: C3a , C4a ve C5a mast hücrelerinden histamin salgılatarak vazodilatasyona neden olur (Anaflatoksin adını alırlar). C5a aynı zamanda araşido-nik asit metabolizmasının lipooksijenaz yolunu aktive eder (Nötrofil ve monositlerde). Lökosit aktivasyonu, adezyonu ve kemotaksis: C5a integrin düzenlemesi ile adezyonu kolaylaştırır. Ayrıca nötrofil, monosit, eozinofil ve bazofiller için kuvvetli bir kemotaktik ajandır. Fagositoz: C3b ve C3bi fagositoza yol gösteren moleküller (opsonin) olarak görev alırlar. Komplemanın patolojik aktivasyonu sonucu insan hücreleri hasar görebilir. Bu nedenle insan organizması kompleman aktivasyonunu iki basamakta kontrol eder. Birincisi C1INH (C1 inhibitör), diğeri C3 ve C5 konvertazları bloke edebilen DAF (decay-accelerating faktör) gereksiz ya da abartılı aktivasyonları bloke edebilirler. DAF ayrıca C3b’nin proteolitik yıkımını, dolayı-sı ile etki süresini kontrol eder. Kompleman sistemi özet Majör etki Antijen antikor kompleksine bağlanabilme ve klasik yolu başlatma Antijenin üstüne oturarak alternatif yolu başlatan Kompleman sisteminde opsonin olarak çalışan Kompleman sisteminde kemotaktik olarak çalışan Kompleman sisteminde anaflatoksinler Kompleman sisteminde membran atak kompleksi oluşturan 58 Kompleman C1q C3 (C3 -* C3b) C3b (düşük oranda C4b) C5a C3a, C4a, C5a C5,C6,C7,C8,C9 C1INH eksikliği: C1INH defekti herediter anjionö-rotik ödem sendromu ile birliktedir. Hastalarda emosyonel stres ve travma tarafından pro-voke olan deri, ekstremiteler, larinks ve intestinal mukozada epizodik ödem gelişimi ile karakterizedir DAF bozukluğu: Paroksismal noktürnal hemoglo-bünü’ri olgularında, DAF içeren fosfotidilinositoie bağlı membran proteinlerinin ekspresyonunda bozulma söz konusudur. Sonuçta hastalarda komplemana bağlı rekürren in-travasküler hemoliz gelişir. Edinsel bir kök hücre hastalığı olup bütün kan elemanları (eritrositler, trombo-sitler ve lökositler) yıkılır. Hastalık lösemi gelişimi için predispozandır ve tanıda Hams testi kullanılır. Araşidonik Asit (AA) metabolizma ürünleri (Eikosanoidler) AA metabolitleri inflamasyon ve hemostazı etkilerler. Üretim bölgelerinde lokal etkili (parakrin) ve hızla elimine edilen moleküllerdir. AA, linoleik asitten elde edilir ve bu madde hücre membranındaki fosfolipidlerin yapısında bulunur. C5a gibi inflamatuar mediyatörler, mekanik, kimyasal, fiziksel zararlarla ve fosfolipazın yardımıyla membran fosfolipidlerden serbestleşirler. Steroidler fosfolipazları inhibe eder ve AA sentezini durdururlar. Araşidonik asit metabolizmasında iki önemli blokaj şunlardır: Hücre membran fosfolipidlerinden araşidonik asit dönüşümünün blokajı: Steroidlerce gerçekleştirilir. Siklooksijenazın blokajı: COX., ve COX2 inhibitörle-riyle (aspirin, indometazin) gerçekleşir. Lökotrienlerin trombosit fonksiyonu üzerinde etkileri yoktur. Prostaglandinlerin de damar geçirgenliği üzerindeki etkileri minimaldir ve bronkokonstrüktif etkileri yoktur. Kemotaksis etkisi ise lökotrien B4 tarafından gerçekleştirilir. PGD2 mast hücrelerinde majör siklooksijenaz ürünüdür; vasodilatasyon, bronkokonstrüksiyon ve trombosit agregasyonunu inhibe edici etkiye sahiptir; anaflak-side rol alır. PGE2 öncelikle immünmodülatör etkilidir; lenfosit pro-liferasyonu, sitokin üretimi ve nötrofil fonksiyonunu inhibe eder. 59 Araşidonik asit sisteminin ürünlerinin etkileri Prostasiklin (PGI2) Tromboksan A2 (TXA2) PGE2, PGD2, PgF2a Lökotrien B4 LTC4, LTD4, LTE4 Vazodilatasyon, trombosit agregasyonunun inhibisyonu LXA4, LXB4 Vazodilatasyon, nötrofil kemotaksisinin inhibisyonu, monosit adezyonunun uyarılması Vazokonstriksiyon, trombosit agregasyonunun artması Vazodilatasyon, potansiyel ödem Kemotaksis Vazokonstrü’ksiyon, bronkospazm, permeabilite artışı (slovv reacting substance of anaphylaxis -SRS-A-). Araşidonik asit sistemi Etki En kuvvetli metabolit Diğer etkiler Vazokonstriksiyon Tromboksan A2 Lökotrien C4, D4, E4 Prostasiklin (PGI2) PGE-,, PGE2, PGD2 Lökotrien C4, D4, E4 Trombosit agregasyonunu uyarır Vazodilatasyon Vasküler permeabilite artışı Kemotaksis ve lökosit adezyonu Trombosit agregasyonunu inhibe eder Vazokonstrüksiyon, intestinal ve bronş duvarında düz kas kontraksiyonu ve mukus ü’retimini arttırırlar. Bu etkiler ile bu üç mediyatör beraberce anaf-laksinin yavaş etkili maddelerini oluştururlar (SRSA; Slovv reacting substance of anaphylaxis). Lökotrien B4, HETE, lipoksinler Lizozomal enzimler Nötrofillerde, spesifik granüller ve azurofilik gra-nüller olarak iki farklı granül bulunur. Spesifik granüller ekstraselüler aralığa boşalırlar ve laktoferrin, lizozim, alkalen fosfataz, tip IV 60 kollajenaz, lökosit adezyon molekülleri, plazminojen aktivasyon, fosfolipaz A2 içerirler. Azurofilik granüller myeloperoksidaz, lizozim, kat-yonik proteinler, asit hidrolaz, elastaz, nonspesifik kollajenaz, BPI, defensinler, katepsin G ve fosfolipaz A2 içerirler. Asit proteazlar asidik pH’dadırlar ve yalnızca fagolizo-zomlarda etkilidirler. Nötral proteazlar (elastaz, kollajenaz ve katepsin gibi) hücre dışı matrikste etkili olup doku yıkımına yol açarlar. Proteazların etkilerini arantitripsin (nötrofilik elasta-zın majör inhibitörü) ve a2-makroglobülin gibi antipro-teazlar nötrleştirmeye çalışır. Sitokinler: Lenfosit ve makrofajlar başta olmak üzere pek çok hücre tarafından salgılanırlar. Mononükleer fagositlerden kaynaklanan sitokinler monokinler; aktive lenfositlerden üretilenler lenfokinler; Hemapoetik hücrelerce yapılan ve etkilerini pri-mer olarak lökositler üzerinde gösteren geniş bir grup sitokinler ise interlökinler olarak adlandırılırlar. Özellikle inflamasyonda rol oynayan, lökosit hareketlerini uyarıcı ve kemotaksisi sağlayan sitokinler ise ke-mokinler olarak adlandırılırlar. • İmmün sistem üzerinde pozitif etkili sitokinler: IL-2 (hücresel immünite üzerinde) ve IL-4 (humoral immünite üzerinde) • İmmün sistem üzerinde negatif etkili (immünsüpresif etkili) sitokinler: IL-10 ve TGF-(3 • Doğal immünite (iltihabın başlangıcında ilk saptanan sitokinler) ile birlikte bulunan sitokinler: TNF-a ve p. IL-1, IFN-a, IFN-(3 ve IL-6. • Eozinofilleri uyaran ve IgE üretimini arttıran; IL-5 (en güçlü), IL-4 ve IL-13 • Aktive inflamatuar hücrelerde üretilen sitokinler; IFNy, TNF-a, TNF-|3, IL-5, IL-10, IL-12. İnterlökin-1 (IL-1) ve tümör nekrotizan faktör (TNF-a ve (3) başlıca aktive makrofajlar tarafından sentezlenirler. Monosit-makrofaj sistemi hücreleri tarafından bakteri ürünleri, immün kompleksler, toksinler, fiziksel hasar ve diğer sitokinlerin etkisi ile öncelikle IL-1 salınır. TNF-a’nın da eklenmesi ile inflamasyonun pek çok aşamasını uyaran IL-1/TNF-a kompleksi oluşur. TNF/IL1 kompleksinin etkileri • Akut faz reaksiyonlarını oluştururlar: Ateş, uykuya meyil, iştah kaybı, akut faz proteinlerinin yapımında artış, hemodinamik etkiler (şok) ve nötrofili. • Endotel üzerine etkileri: Lökositlerin endotel adezyonunda artma, prostaglandin sentezinde artma, prokoagülan aktivitede artma, antikoagülan etkide azalma, IL-1, IL-8, IL-6 ve PDGF’de artma. • Fibroblastlara etkileri: Proliferasyonda artış, kolla-jen sentezinde artış, kollejenazda artış, proteazlar-da artış, PGE sentezinde artış. • Lökositlere etkileri: Sitokin sekresyonu (IL-1, IL-6) artar. 61 Sitokinlerin immün cevap üzerine etkileri İmmün Akut faz Hücresel Humoral Sitokin IL-1, IL-6, TNF-a IL-2, INF-Y IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 Kaynaklandığı Makrofaj TH-, CD4+ TH2 CD4+ helper T lenfosit Sitokinlerin majör etkileri Sitokin IFNave p INF-Y Majör kaynak hücre Virüsler ile enfekte hücreler tarafından üretilirler. Bütün hücreler üzerinde etkilidirler. CD4(+) T lenfositlerce (TH-, hücreleri) üretilir. Makrofaj, B ve T lenfositler üzerinde etkilidir. IL-1 Monosit makrofaj sistemi hücrelerince üretilir. Endotel ve T hücreleri üzerinde etkilidir. IL-2 CD4(+) T lenfosit kaynaklıdır (TH1 hücrelerince üretilir) T ve B lenfositler üzerine etkilidir Otokrin etki göstermesi bu mediyatörün karakteristiğidir. T lenfosit kaynaklıdır. Kemik iliği üzerine etkilidir. IL-3 IL-4 CD4(+) T lenfosit kaynaklıdır (TH2 hücrelerince üretilir). IL-5 CD4(+) T lenfosit kaynaklı (TH2 hücrelerince üretilir). IL-6 T lenfosit kaynaklı (TH2 hücrelerince üretilir) IL-7 Stromal ve epitelyal hücreler Majör etki Antiviral etki, fagositik aktivasyonu artırır. Üretildiği hücre üzerinde etkisi yoktur; çevredeki hücreleri 1 virüse karşı korumayı amaçlar, uyarır. Makrofajları uyarır, fagosit aktivasyonu, class 1 ve II MHC 1 antijenlerinin ekspresyonunu artırır. TH2 hücrelerini bloke eder. NK hücrelerini aktive eder. Makrofajların damar dışına çıkmasını ve granülom oluşu-1 munu uyarır; histiyositik dev hücre formasyonunu uyarır. Akut iltihabın her aşamasını uyarır (TNF ile birlikte) Endotelde prokoagülandır, adezyon moleküllerini artırır Lenfositleri, sitokinleri uyarır. TNF-a ve IL-6 ile birlikte iltihabın sistemik etkisinden sorum-1 ludur (ateş, akut faz protein sentezini vs.) TNF-a ile birlikte kronik iltihapta fibroblastları uyararak, kollajen sentezini artırır. Osteoklastik kemik cevabını uyarır. T hücre büyüme faktörüdür (otokrin etkisi vardır). B hücre proliferasyonunu da uyarır. NK hücrelerinin majör uyaranıdır. Temel etkisi hücresel immünitenin uyarılmasıdır. Kemik iliğinde myeloid ve eritroid farklılaşmayı ve üremeyi uyarır (mast hücre ve nötrofil üretimini artırır). TH2’leri uyarır; TH1’leri inhibe eder. Bu etki temelde humoral immüniteyi uyarır. B lenfositleri uyararak Ig üretimini arttırır. IgE ve IgC, sentezini arttırır. B hücre farklılaşmasını ve humoral immüniteyi uyarır. Eozinofil kemotaksisi, eozinofillerin diferansiasyonunu ve IgE sentezini uyarır; alerjik tablolarda özellikle astımda önemli rol alır. TNF-a ve IL-1 ile iltihabın sistemik etkisinden sorumludur B Lenfositleri, Ig sentezini, akut faz protein sentezini uyarır. Kemik iliğinde lenfositlerin (hem T hem B) üretimini uyarır. B hücre farklılaşmasını, T hücrelerinin büyümesini uyarır. 62 IL-8 Nötrofil, bazofil ve T hücre kemotaksisi. IL-9 IL-10 T hücreler ve makrofajlar tarafından üretilir. Lenfositler T lenfosit kaynaklı (TH2) Sitokın IL-11 Majör kaynak hücre Kemik iliğindeki stromal hücreler. IL-12 Makrofajlar ve B hücreleri tarafından üretilir. IL-13 IL-15 IL-17 IL-23 Lenfositler Makrofaj Bellek-aktive T lenfositler Makrofaj TNF-a Makrofajlar, mast hücreleri ve TB lenfositler TGF-p T hücreleri, makrofajlar, B hücreleri, mast hücreleri Majör etki Kemik iliğinde trombosit üretimini uyarır. Akut faz proteinlerinin yapımını uyarır. Th1 hücreleri ve NK hücrelerince INF-y üretimini uyarır. NK hücrelerinin en güçlü uyaranlarındandır. Granülomlarda makrofajların kemotaksisini uyarır. Lenfositlerin büyümesi ve IgE sentezini uyarır. NK ve CD8 T lenfosit proliferasyonu Chemokin, IL-1 ve TNF üretiminde artma inflamasyon, bellek CD4+ T hücre proliferasyonu; INF-y üretiminde artış; Th1 diferansiasyonunda artış IL-1 ile birlikte akut ve kronik iltihabın her basamağını uyarır. Fibroblastlardan kollajen üretimini uyarır. TNF-a ve IL-6 ile iltihabın sistematik etkisinden sorumludur. immünsüpressif etkilidir (antisitokin). Kronik iltihapda fibroblastları aktive ederek fibrozisi uyarır. iltihap alanında rejenerasyonu baskılar. Kemik iliğinde T hücre büyümesini uyarır. Temelde immünsüpresif etkilidir, (özellikle T lenfositler üzerinde immünsüpresifdir, ayrıca INFy, TNF ve IL-1 sentezini inhibe eder). Kemokinler Spesifik lökosit tipleri için uyarıcı ve kemotaktik etkiye sahip molekülleri tanımlar. Aktif makrofajlar, endotel ye da fibroblastlar tarafından özellikle IL-1 ve TNF’ye cevap olarak salgılanırlar. Hedef hücre • Nötrofiller I• Monositler 1• Eozinofiller 1• Lenfositler 1• Bazofiller Önemli kemokinler IL-8, Gro a, |3, y MIP-1a, MIP-1 p, MCP-1, 2, 3 Eotaksin Lenfotaksin IL-8, MIP-1 a, MCP-1. 3, RANTES Serbest oksijen radikalleri 02 - H202 ve OH~ gibi moleküller ve NO ile kombine metabolitler inflamasyonda ortaya çıktıklarında 63 şu etkilere sahiptirler: • Endotel hücre hasarı • Bunun sonucu gelişen vasküler permeabilite artışı • Antiproteazların inaktivasyonu • Çevredeki hücrelere hasar verme. Platelet (Trombosit) Aktive Edici Faktör (PAF) insanda vasküler permeabiliteyi artırıcı etkisi en kuvvetli mediyatör PAF’dır. PAF bir sekonder medi-yatördür. PAF’ın majör etkisi düşük dozlarda vazodilatasyon ve vasküler permeabilite artışıdır Vasküler permeabilite artırıcı etkisi histaminden çok daha kuvvetlidir, 100-10000 kat; ancak unutulmalıdır ki akut inflamasyonun vazodilatasyon ve vasküler permeabilite artırıcı etkisi başlangıçta histamin nedenlidir. Diğer fonksiyonları lökosit agregasyonu, lökosit adez-yonu ve lökosit kemotaksisidir. PAF ayrıca trombosit agregasyonu ve aktivasyonunu uyarır. Yüksek dozlarda ise etkisi değişir ve vazokonstriksi-yon ve bronkospazm oluşturur. Nitrik oksit (NO) NO’in çeşitli fonksiyonları vardır: Serebrospinal sıvıda nörotransmitter salimimi, makrofajlarda partikû’llerin öldürülmesi, endotelde guanilat siklazı aktive ederek cGMP’yi artırıp düz kas gevşemesi sağlaması gibi. Yarı ömrü çok kısadır, bu yüzden ancak bulunduğu bölgede etki gösterebilir. L-arginin, oksijen ve NADPH yardımıyla NOS (nitrik oksit sentaz) enzimi aracılığı ile sentezlenir. NO’in inflamasyondaki etkileri • Vazodilatasyon • Trombosit agregasyonunun bütün basamaklarını engelleme • Mikroorganizmaları öldürücü etkidir (serbest oksijen radikalleri üzerinden). Aterosklerotik damarlarda NO yapımı bozulur; bu nedenle aterosklerotik damarlarda vazodiltasyon yeteneği bozulur. Nöropeptitler Santral ve periferik sinir sisteminde taşikinin nöropep-tit grubunda iki molekül çalışır. 64 Substance P: G proteini üzerinden çalışır, akciğer ve sindirim sisteminde baskındır. Ağrı sinyallerinin iletimi, kan basıncının regülasyonu, immün ve endokrin hücrelerde sekresyonu uyarma, vasküler permeabilitede artışına neden olur. Diğer molekül nörokinin A dır. İLTİHAP Damar Geçirgenliğinin Artışı inflamasyonun erken safhalarında mediyatörler etkisi ile gelişen vazodilatasyon ve artmış kan akımı damar içi hidrostatik basıncı artırır. Böylece dışarı çok az protein içeren plazma kaçışı olur (transüda). Geçirgenlik daha da artınca proteinden zengin bir sıvı ve hatta hücreler içeren bir sıvının damar dışına çıkışı izlenir (eksüda). Proteinden zengin sıvının dışarı çıkışı damar içi osmo-tik basıncı azaltır, interstisyel osmotik basıncı artırır. Sonuç, ödem adı verilen damar dışı su ve iyon birikimidir. Transüda Dansitesi 1012, protein içeriği düşük ekstravasküler sıvıyı tanımlar. Hidrostatik dengesizlik ile oluşur. Endo-tel geçirgenliği normaldir. Eksuda Dansitesi 1020, protein içeriği yüksek, hücre ve hücresel yıkım ürünlerini içeren inflamatuar ekstravasküler sıvıyı tanımlar. Endotel geçirgenliği bozulmuştur. Akut iltihabın mediyatörleri Mediator Kaynak Histamin ve serotonin Bradikinin C3a C5a Prostoglandinler Lökotrien B4 Mast hücre, trombosit Plazma substrat Karaciğer, plazma proteini Makrofaj Mast hücreleri Lökosit Damar geçirge nliği + Kemotaksis + - Ağrı + - C3b opsonin + Diğer mediya törleri potansi yalize eder - + - Lökosit adezyonu, aktivasyon Vasodilatasyon, ağrı, ateş + Lökosit adezyonu, aktivasyonu 65 Diğer etki - Lökotrien C4, D4, E4 Oksijen metabolitleri PAF IL-1 ve TNF Kemokinler NO Lökosit, mast hücresi Lökosit + - Bronkokonstrüksiyon, vazokons-trüksiyon + - Endotelyal hasar, doku hasarı Lökosit, mast hücresi Makrofaj ve diğer hücreler Lökosit ve diğer hücreler Makrofaj, endotel + + Bronkokonstrüksiyon - + Akut faz reaktanı, endoteliyal aktivasyon - + Lökosit aktivasyonu + + Vazodilatasyon, sitotoksisite İnflamasyonun en sık karşılaşılan mediyatörleri Vazodilatasyon Kemotaksis ve lökosit aktivasyonu Damar geçirgenliğinde artış Ateş Ağrı Doku hasarı oluşumuna yol açanlar Antijen Epitop (antijen determinant, ligand) Hapten Histamin (akut iltihapta, zayıf etki) Prostoglandinler (özellikle prostasiklin) Nitrik oksit Erimiş bakteri ürünleri (en güçlü kemotataktik) Kemokinler (IL-8; insan tarafından üretilen en güçlü kemotaktik) LTB4 C5a Vazoaktif aminler (histamin, serotonin) C3a ve C5a Bradikinin Lökotrien C4, D4, E4 PAF (en kuvvetlisi) Substance P IL-1, TNF-a, IL-6 beraberliği hipotalamusta PGE üzerinden ateşi oluşturur. Prostoglandinler Bradikinin Nötrofil ve makrofaj lizozomal enzimleri Serbest oksijen radikalleri Nitrik oksit T ve B hücre klonlarında spesifik antijen reseptörlerine bağlanarak hümoral veya hücresel immüniteyi başlatabilen yabancı maddeleri tanımlar. Antikor molekülü üzerindeki hipervariable reaktif alanlara (Fab) bağlanabilen antijen molekülünün kısa zincir aminoasit ya da şeker bağlarını tanımlar. Antijen molekülünün epitopu içeren bir parçasını tanımlar. Spesifik bir antikor cevabına yol açar, ancak taşıyıcı molekül olmaksızın antikor sentezi başlamaz. 66 Süperantijen Timustan bağımsız antijen Bazı retroviral proteinler ve bakteri toksinleri (staf. enterotoksini, toksik şok sendromu toksin 1 gibi) antijen sunabilen hücrelerin MHC reseptörleri ile multiple T lenfositlerine bağlanabilir. Sonuçta spesifik peptit bağlanma alanlarından bağımsız olarak aşırı miktarda sitokin sekresyonu izlenir (IL-1 ve IL-2 gibi). Th’ları etkilemeden B hücrelerini aktive eden antijenler için kullanılır. Bu antijenler sıklıkla tekrarlayan üniteler içeren çok dallı polisakkaritlerdir (Gram negatif bakterilerdeki lipopolisakkaritler gibi) ve B lenfositlerini poliklonal olarak aktive ederler (B hücre mitojenleri olarak da bilinirler). ÖDEM interstisyel doku ve seröz kavitelerde eksuda veya transuda niteliğinde fazla miktarda sıvı birikimini tanımlar. Püy: Pürülan eksudayı tanımlar. Başlıca nötrofil lökosit ve parankim hücre debrisinden oluşur. Damar duvarında geçirgenlik artışının mekanizmaları 1- inflamasyonun ilk 15-30 dakikasında, endotel hücre kontraksiyonu ve bunun sonucu, endotel hücreleri arasında bulunan gap’leri açar. Bu kontraksiyon ilti-habi uyaran nedeni ile salınan histamin, lökotrienler ve bradikinin gibi maddeler ile oluşur. Bu hızlı kontraksiyona “ani geçici cevap” denir. Sadece 20-60 mikron çaplı venüllerin endotel hücreleri kon-trakte olur, diğer venû’ller, arteriol ve kapillerler etkilenmez. Akut iltihapta izlenen ödemin temel nedeni histamin etkisi ile postkapiller venü’llerde gelişen ani geçici cevaptır. 2- inflamasyonda, TNF, IFN-6 ve interlökin-1’in yol açtığı hücresel iskelet değişimleri endotel hücreleri arasındaki bağlantıların kapanmasına neden olur. “Junc-tional retraction” veya “endotelial retraction” adıverilen bu olay ilk uyarandan 4-6 saat sonra oluşur ve24 saat ya da daha fazla sürer. Sonucunda damar duvarındaki çatlaklardan olay yerine serum sızar. Venüller ve kapillerlerde izlenir. 3- Endotel hücresinin direkt zarar gördüğü inflamas-yon durumlarında, (özellikle ciddi yaralanmalar, yanıkve enfeksiyonlar gibi) endotel hücresinin hasarı venekrozu damar dışına kaçışa neden olur. Hasarlı bölgede trombosit adezyonu ve trombozise yol açar. Zarardan hemen sonra başlayabilir ve hasarlı damar ve tromboz onarılana kadar (saatler-günler) devam eder. “Ani süreğen cevap” adı verilir. Venül, kapiller ve arterioller etkilenir. 4- Endotel hücresine uzun süreli ve hafif ama direktzarar veren nedenler (Örn: Isı zararları, ultraviyole,radyasyon, bazı bakteri toksinleri), endotelde hasarabelki de apopitoza neden olurlar ve “Gecikmiş uzayan cevap” olarak bilinen tablo ortaya çıkar. 2-12 saatte başlar, venül ve kapillerleri etkiler. Saatler-günler sürer. 5- Lökosit bağımlı endotel zararı: Özellikle, 67 lökosit-lerin adezyon gösterebildiği damar bölümlerinde, ağırlıkla venüllerde izlenir, daha az oranda pulmoner ve glomerüler kapillerlerde saptanır. Salgılanan nötrofil kaynaklı toksik oksijen ürünleri ve proteolitik enzimler endotelde hasara neden olur. 6- Transitoziste artış: Vezikülovakuoler organel olarak bilinen, endotel sitoplazmasında hücreler arası bileşkelerde yerleşen ve damar içi ile çevre doku arasında bağlantı kuran kanalların etkisi ile gelişen perme-abilite artışını tanımlar. Bu kanalların miktarı özellikle vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) tarafından artar. Venüllerde izlenir. 7- Anjiyogenezisi takiben yeni gelişen kan damarlarından dışarıya serum sızması izlenebilir. VEGF nedenli gelişen yeni damarlarda çok miktarda bulunan vezikülovakuoler organel bu kaçışın nedenidir. Endotelde adezyon moleküllerinin uyarılması Özellikle sitokinler (IL-1 ve TNF) endotelde adezyon moleküllerinin sentezini ve yüzeyde ekspresyonunu uyarır. Bu 1-2 saat sürecek bir protein sentezi ile ba-şa-rılır. Bu etki ile normal endotelde bulunmayan E-selektin yapımı uyarılır. Nötrofiller, monositler ve bazı lenfositler bu resep-tör-lere bağlanırlar. IL-1 ve TNF aynı zamanda normal endotelde çok az sayıda bulunan ICAM-1 ve VCAM-1 ekspresyonunu da artırırlar. AKUT İNFLAMASYON Akut iltihapta iltihaba yol açan uyaran nedeni ile gelişen ilk vasküler değişiklik vazokonstrüksiyondur. Vazo-konstrüksiyon nörolojik mekanizmalar ve endotel hücreleri tarafından üretilen “endotelin” ile sağlanır. Eğer damar bütünlüğü bozulmamış ise (kanama var ise dokulardaki kollajen ya da vVVF üzerine oturan trombositlerden salınan tromboksan A2 nedeni ile etkilenen damarlarda vazokonstrüksiyon devam eder) hemen ardından histaminin etkisi ile vazodilatasyon gelişir. Vazodilatasyon bu bölgedeki kan akım hızını azaltır ve nötrofillerin merkezkaç etkisi ile damar duvarına yakın seyretmesini sağlar; buna marjinasyon adı verilir, (iltihap süresince iltihap alanında nötrofiller ve sıvının damar dışına çıkışı histaminin etkilediği postkapiller venüllerde gerçekleşir) iltihabi uyaranın etkisi ile ortama salınan histamin vazodilatasyon ile aynı zamanda endotel hücre sitoplazmasında bulunan VVeibel-Palade cisimlerinin (rolling için gerekli P-selektin reseptörlerini ve endotel tarafından üretilen vvVF’ü taşırlar) endotel hücre yüzeyine çıkmasını sağlar. iltihap bölgesindeki damarların endotellerinde beliren selektin, marjinasyon ile endotel yüzeyine yakınlaşmış durumdaki nötrofillerin yüzeyindeki Sialyl Levvis X (CD15s) molekülleri ile zayıf bağlar 68 (tekli bağ oluşur) kurarlar. Bu bağlanma nötrofilin hızının azalmasını ve endotel üzerinde yuvarlanmasını sağlar; buna “rolling” denir. Selektin-Sialyl Levvis X (CD15s) bağlanması ile oluşan rolling nötrofili yavaşlattıkça nötrofil daha geniş bir yüzeyi ile endotele oturur. Bu esnada daha kuvvetli bir bağlanma (ikili bağ oluşur) olan nötrofillerin integrin-leri ile endotel hücrelerinin immünglobülin yapısındaki ICAM ve VCAM reseptörleri arasında bağlantı kurulur. Bu bağlanmaya, lökositi endotel yüzeyinde sabitleştir-diği için lökosit adezyonu denir. Nötrofil artık endotel yüzeyine oturmuş ve hareketsizdir. Ardından nötrofiller endotel hücrelerinin arasından nötrofil ve endotel hücre yüzeyindeki CD31 (PECAM) reseptörleri ile ameboid hareketlerle damar dışına çıkar. Buna transmigrasyon (diapedezis, emigras-yon) adı verilir. Damar dışına çıkan nötrofilin hangi yöne gideceği ke-motaktik maddelerle yönlendirilir ve nötrofilin kemo-taktik maddelerin etkisi ile antijenin bulunduğu bölgeye ameboid hareketler ile ilerlemesi kemotaksis olarak adlandırılır. Nötrofillerin iltihabi uyarana karşı hareketleri şu şekilde sıralanabilir: Vazodilatasyon ile marjinasyon (damar duvarına yaklaşma) -» Rolling (yuvarlanma) -» Adezyon (yapışma) -» Transmigrasyon (damar duvarını geçme, emigrasyon, diapedezis) -* Komotaksis (etkene doğru yönlenmesi, hareketi) -» Fagositoz (etkenin hücre içine alınması) -* intrasellüler mikrop öldürülmesi. Akut iltihap birkaç saat-birkaç gün süren bir süreçtir, iltihap başladıktan sonraki 6-24 saat içinde nötro-fil-ler iltihap alanında baskındır. 24-48 saat içinde nötrofiller iltihap alanında azalırken (etken temizlenememiş ise) mononükleer hücreler baskın hale geçer ve bu hücreler kalıcıdır. Sadece psödomonas enfeksiyonlarında nötrofiller olay yerinde 2-4 gün baskın olarak saptanabilir. Unutulmamalıdır ki viral enfeksiyonlar ve otoimmün hastalıklarda olay yerine ilk gelen hücreler mononü’k-leer iltihap hücreleridir (lenfosit ve makrofajdan zengin, nötrofil içermeyen) ve iltihap direkt kronik iltihap olarak başlar, aşırı duyarlılık reaksiyonlarında ise iltihap alanında eozinofiller baskın olarak saptanabilirler. Lökosit diapedezi (transmigrasyon) özellikle venüller-de (en yoğun olarak postkapiller venüllerde) gerçekleşir. 69 Hücreler arasından da geçen lökositler bazal membra-nı salgıladıkları kollajenazlarla delerek damar dışına çıkarlar. Lökositler dokuda 6-24 saat içinde baskın hale gelir. Selektinler Selektinler lektin alanları ile sialylated form oligosakka-ritlere (Sialyl-Levvis X gibi) tutunurlar. Bu özellikle rol-lingin sağlanmasında temel faktördür. Selektinler bu müsin benzeri glikoproteinlere (GlyCAM-1, PSGL-1, ESL-1 ve CD34) genellikle kovalent olarak bağlanırlar. Endotel moleküllerin görevleri Endoteliyal molekül P-selektin Lökosit reseptörü Majör rol Sialyl-Levvis X PSGL-1 Sialyl-Levvis X ESL1, PSGL-1 Rolling (nötrofil, monosit ve lenfosit) ICAM-1 (Ig yapısında) CD11/CD18 (integrinler) (LFA1 ve MAC-1) Adezyon, arrest, transmigrasyon (tüm lökositler) VCAM-1 (Ig yapısında) PECAM-1 (CD31) a4b1 (VLA-4) a4b7 (LPAM-1) Adezyon (eozinofil, monosit, lenfosit) PECAM-1 (CD31) Transmigrasyon E-selektin Rolling, aktive endotele adezyon (nötrofil, monosit ve T lenfosit) 70 Kemotaksis ve aktivasyon Ekstravazasyondan sonra kimyasal ajanlar yardımı ile lökositlerin hasar bölgesine yönlenmesi kemotaksis olarak bilinir. Kemotaktik ajanlar lökosit hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanır ve fosfolipid metabolitleri dizisini uyarıp hücre içinde kalsiyumun artışına neden olarak hücre iskeletindeki kontraktil elemanları hareketlendirir. Bu olayda filamin, gelsolin, profilin ve kalmodü’lin gibi proteinler aktif rol alır. Lökositler psödopodlar çıkararak ara maddeye tutunur ve ameboid hareketler ile ilerler. Bu hareketin yönü, kemotaktik ajan-reseptör etkileşmesinin hücre yüzeyinde gerçekleştiği tarafa doğrudur. Kemotaktik ajanlar aynı zamanda lökositin aktivas-yonundan da sorumludurlar. Kemotaksise kuvvetle neden olan mediyatörlerin başında eksojen ajanlar gelir; erimiş bakteri ürünleri en sık izlenen ve en kuvvetli kemotaksis oluşturabilen me-diyatörlerdir. Endojen mediyatörler arasında kemotaksis için en kuvvetli olan IL-8’dir. Bunun ardından kuvvetli kemotaktik mediyatörler kompleman sistemindeki C5a ve araşidonik asit sistemindeki lökotrien B4 (LTB4) dür. Bu dört kemotaktik ajan dışında düşük kemotaktik yeteneği olan mediyatörler PAF, IL-1 + TNF, kemokin-ler, NO’ dir. Lökosit aktivasyonu üç temel yol üzerinden gerçekleşir; 1- Fosfolipidlerden araşidonik asit metabolitlerinin üretimi, digliserol yolu ile fosfolipaz A2 aktivasyonu ve intraselüler kalsiyum artışı. 2- Lizozomal enzimlerin degranülasyonu ve sekresyo-nu sonucunda oksidatif yıkımın aktive olması. intraselüler fosfolipaz D üzerinden lökositte DAG ve kalsiyum artışı. 3- Lökosit adezyon moleküllerinin modülasyonu. in-tegrinlerin oluşumu gibi. Özellikle TNF lökosit aktivasyonunu anlamlı ölçüde artırır. Fagositoz ve Degranülasyon Kemotaksis ile damardan iltihap alanına ulaşan nöt-rofiller hangi hücre ya da antijenik yapıyı fagosite edeceklerini opsoninin yardımı ile saptarlar. Nötrofiller sadece opsoninler ile işaretli antijen ya da hücreleri fagosite ederler, insanda kullanılan opsoninler şunlardır; • IgG’nin Fc parçası (özellikle yabancı partiküle karşı özel olarak oluşmuş ise) • C3b (komplemanın opsonin fragmanı) • Plazmada karbonhidrata bağlanan proteinler (lek-tinler) • Kollektinler. Mikrobiyal hücre duvarına özellikle de mannoz bağlı proteinlere bağlanırlar. 71 Nötrofillerin sitoplazmik membranında Ig lerin Fc kısmına karşı (FcR) ve C3b ye karşı (CR) reseptörler bulunur. Nötrofiller, bu opsoninleri taşıyan antijenleri yakaladığı anda hücre içine alarak (fagositoz) yıkarlar. Fagositoz 3 ayrı basamaktan oluşur; 1) Partikülün tanınması ve tutulması 2) Fagositik bir vakuol yardımıyla sarılması (engulfing) 3) Fagosite edilen partikülün öldürülmesi ve/veya parçalanması. Engulfment Bağlanan opsonize partiküller hücre tarafından sarılır. Psödopodlar bu sarımda rol oynar ve fagositik vakuol-leri oluşturur. Oluşan fagositik vakuol lizozomal mem-branla kaynaşır ve lizozomal granü’ller fagolizozoma boşalır. Son aşama öldürme ve parçalamadır. Nötrofillerde bulunan en önemli öldürücü ajan serbest oksijen radikalleridir (en sık kullanılan H202 dir). Fagositozun tetiklediği glukoz oksidasyonu, glikoje-noliz gibi olaylarda lökosit NADPH oksidazının hızlı ak-tivasyonu oksijen metabolitlerinin üretimine neden olur. NADPH oksidaz NADPH’ı okside eder ve 02 molekülü superoksid iyonuna döner (02~). Daha sonra sû’perok-sid hidrojen peroside döner. Hidrojen peroksidin (lizozomların içinde üretilir) öldürücü etkisi çok yeterli değildir. Ancak nötrofildeki azurofilik granüllerde bulunan myeloperoksidaz enzimi (MPO), Cl~ gibi halidlerin varlığında H202’yi HOCI (hipoklor radikali)’e çevirir. Bakterileri halojenasyon veya proteinler ve lipidlerin oksidasyonu ile öldürürler. H202 ve MPO ile oluşturulan HOCI nötrofillerdeki en aktif (en kuvvetli) bakterisidal sistemdir. Nötrofillerin bakteri öldürmede en çok kullandıkları molekü’l H202’dir. Nötrofillerin bakteri öldürmede kullanabilecekleri en kuvvetli silah HOCİ’dir. Bütün bu reaktif oksijen ürünleri fagolizozom içinde oluşur. Daha sonra ölü mikroorganizmalar asit hidro-lazlar yolu ile parçalanır. Oksidatif reaksiyon dışında nötrofillerde bulunan bakteri öldürmede kullanılan diğer lizozomal maddeler: • Bakteriyel permeabilite arttırıcı protein (BPI) 72 • Lizozim (bütün bakterilerin glikopeptid kılıfları üzerine etkili), • Laktoferrin (spesifik granü’ller içinde bulunur, demire bağlı bir proteindir) • Defensin • Majör basic protein (eozinofillerdeki katyonik protein) Lökosit Kaynaklı Doku Zararı Doku hasarının oluşumu: 1- Lizozomal enzimler 2- Oksijen kaynaklı aktif metabolitler 3-Araşidonik asit metabolizma ürünleri. Lökositlerin uyardığı doku hasarına örnekler: Akut tablolar: ARDS, akut transplant reaksiyonu, astım, glomerülonefrit, reperfüzyon hasarı, septik şok, vaskülitler. Kronik tablolar: Artritler, astım, ateroskleroz, kronik akciğer hastalığı, kronik rejeksiyon. Hasarın nedenleri: Fagositoz esnasında bir kısım parçalayıcı maddeler fagolizozomdan dışarı, hücre dışı boşluğa kaçarlar. (Regürjitasyon) Engellenmiş fagositoz: immün komplekslerin yassı yüzeylerde bulunması durumunda (glomerül gibi) fagositoz oluşamaz, lizozomal enzimler ortama salınır. Sitotoksik serbestleşme Membranolitik materyallerin fagositozu sonrası (û’rat kristalleri gibi) oluşur. Adezyon defektleri Lökosit Adezyon Defekti-1 (LAD-1) ve (LAD-2) MAC-1 ve LFA-1’deki |32 integrinlerde (CD18) detektif sentez söz konusudur. Sonuç tekrarlayan bakteriyel enfeksi-yonlar ve yara iyileşmesinde gecikmedir. LAD-2’de sialyl-Levvis X defekti vardır, bu molekül nöt-rofilin, sitokinlerle uyarılmış endotele (selektinlere) bağlanması için gereklidir. Daha hafif seyreder. Ana bulgu tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlardır. Kemotaksis ya da fagositozdaki defektler Chediak-Higashi sendromu, mikrotubüllerin bozukluğu ve defektif lizozom degranülasyonuyla karakterli bir tablodur. Otozomal resesiftir ve nötropeni ile ka-rakterizedir. Nötrofiller ve diğer lökositlerde sitoplaz-mada dev granü’ller bulunur. Fagositik vakuollere lizozomal enzimlerin transferi bozulur, enfeksiyonlara duyarlılık gelişir, melanositlerde azalma (albinizm), MSS hücrelerinde ve trombositler-de defekt (kanama bozukluğu) 73 saptanır. Lökositlerde öldürücü aktivitede bozukluk Buna iyi bir örnek kronik granülomatöz hastalık (CGD)’dır. NADPH oksidaz’da bozukluk vardır. Stafilokokların kendi katalazları ile oksidasyona karşı geliştirdiği direnç de bu duruma örnek verilebilir. Lökosit fonksiyon defektleri Hastalık Genetik nedenli Lökosit adezyon defekti 1 Defekt CD11/CD18 integrinde, zincir defekti (lökosit adezyonu bozulur) Lökosit adezyon defekti 2 Selektin reseptörü olan silyated oligosakkaridlerde defekt (lökosit rolling’i bozulur) Nötrofil-spesifik granül yokluğu. Defektif kemotaksis Oksidatif yıkımda azalma NADPH oksidazda (membran komponenti) defekt Nötrofil-spesifik granül defekti X’e bağlı kronik granülomatöz hastalık OR kronik granülomatöz hastalık Oksidatif yıkımda azalma NADPH oksidazda (sitoplazmik komponentlerinde) defekt MPO-H202 sisteminin yokluğu Myeloperoksidaz defisiti Chediak-Higashi sendromu Organel membranlarının füzyonu (fagolizozom) için gerekli membranassociated proteinde defekt Kazanılmış Nedenler Termal hasar, DM, malignite, sepsis, immün yetersizlik Hemodiyaliz, DM Lösemi, anemi, sepsis, diyabet, yenidoğan, malnütrisyon Kemotaksis defekti Adezyon defekti Fagositoz ve mikrosidal aktivitede defekt Job sendromu Visseral ve kutanöz soğuk abselerle karakterize, kronik mukokutanöz kandidiyazis, kanda ve etkilenen dokularda eozinofili ve hipergamaglobü’linemi E’nin de görülebildiği; nötrofiller ve iltihap hücrelerinin kemo-taksisinde bozuklukla karakterize bir hastalıktır. Akut İnflamasyonun Gidişi: Dört formdan biri ile gerçekleşir: • Tamamen iyileşme (rezolü’syon): Doku destrük-siyo-nu yok ya da sınırlıysa iltihap çekilir ve dokunun yeteneği varsa rejenerasyon başlar. • Skar oluşumu ya da fibrozis: Rejenere olamayan dokularda ya da kuvvetli yıkımdan sonra oluşur. • Apse formasyonu: Bazı bakteriyel ve fungal enfeksiyonlarda olur. • Kronik inflamasyona ilerleyiş. 74 Kronik inflamasyon: 3 özelliği vardır; • Mononükleer hücre infiltrasyonu, (makrofaj, lenfosit, plazma hücresi) • Doku destrüksiyonu • Yeni damar oluşumu ve fibrozis ile giden onarım. Kronik inflamasyon uzun sürelidir. Akut bir enfla-masyonu takip edebileceği gibi, viral enfeksiyonlar ve oto-immün hastalıklarda görüldüğü şekilde inflamasyon direkt kronik iltihap olarak da başlayabilir. Kronik iltihabın oluşması beklenen durumlar • Dirençli enfeksiyonlar: Mikobakterium,HCV, Trepo-nema pallidum, mantarlar gibi etkenlerle oluşur. Pa-tojeniteleri düşüktür ama gecikmiş aşırı duyarlılığa yol açıp granülomatöz inflamasyon oluştururlar. • iyileşmeyen ve persistan akut iltihabı takiben. • Toksik ajanlara ve yabancı cisimlere uzun süre maruz kalma: Parçalanamayan silika inhalasyonu akciğerde bu tabloyu oluşturur. Yükselen plazma lipidle-rinin ateroskleroza yol açması gibi. • Otoimmün hastalıklar: Hasta sürekli olarak kendi dokularına karşı antikor üretir. • Transplant rejeksiyonlarında da kronik iltihap izlenir. • Kronik İltihabın Hücreleri Makrofajlar Akut inflamasyonun başlangıcından sonra 24-48 saat içinde monositler bölgeye gelir. Dokuya geçtiğinde makrofaj adını alırlar. Makrofajları aktive edici maddeler IFN-y, endotoksin-ler, fibronektin gibi ekstraselü’ler matriks proteinleri ve çeşitli mediyatörlerdir. Uyarıcılar etkisi ile makrofaj büyür ve lizozomal enzimleri artar (aktivasyon). Antijen sunabilen makrofajlar fagosite ettikleri bakteriler ile lenfatik kanallar yolu ile bölgesel lenf düğümüne gider, buralardaki lenfoid fo-liküllere antijeni taşır. Bu lenfoid foliküllerde antijene en uygun antikoru üretecek B lenfositi seçilerek plazma hücresine dönüşür. Aktive makrofajın neden olduğu doku hasarı toksik oksijen metabolitleri, proteazlar, nötrofil kemotaktik faktör, koagülasyon faktörleri, AA metabolitleri ve nitrik oksit ile gerçekleşir. Makrofajların kronik iltihapda izlenen fibrozis etkileri ise büyüme faktörleri (TGF-|3, PDGF, FGF), fibrojenik si-tokinler (IL-1+TNF), anjiogenezis faktör (b-FGF) ve me-talloproteinazlar ile oluşur. IFN-y + IL-4 gibi maddeler makrofajların dev hücrelere dönüşümünü uyarır. Antijen ile karşılaşılan bölgede antijeni fagosite eden ve CD4(+) T lenfositine sunan makrofaj IL-12 ile T len-fositini uyarır. 75 CD4(+) T lenfosit kaynaklı dört mediyatör, granülom oluşumunda rol alır: • IFN-y : Bu medyatör makrofajları olay yerinde toplayarak granülom oluşumunda baş rol oynar • IL-12; granülom formasyonunda IFN-y’ya yardımcı • IL-2; hücresel immüniteyi uyarır • TNF; (makrofaj kaynaklı IL-1 ile birlikte iltihabın hemen her aşamasını uyarır) Özellikle IFN-y etkisi ile kandan olay yerine geçen makrofajlar insan tarafından öldürülemeyen ya da yok edilemeyen antijeni olay yerinde sınırlandırmak amacı ile antijeni çevreler. Zamanla granülom biçimlenir ve makrofajlar sıkışarak birbirlerine yaslanırlar ve epiteloid görünüm alırlar. Granülom hemen daima yok edilemeyeni sınırlandırma amacı güder. Granülomu takiben IL-4 ve IFNy ile makrofajlardan dev hücreler oluşur (tüberkülozda izlenen Langhans dev hücreleri gibi). insanda tanımlanan dört tip dev hücre formasyonu vardır: histiyositik, osteoklastik, langhans ve tuton tipi. Granülomatöz inflamasyon daima kronik enflamasyo-nun bir tipi ve farklı bir paternidir, aktif makrofajların granülomda bir araya gelerek sıkışmaları sonucu epiteloid. bir görünüm almaları nedeniyle bu hücrelere “epiteloid hücre” adı verilir. Granülomların çevresi pek çok durumda lenfositlerle çevrilidir. Sarkoidoz (ve berilyozis) granülomlarında ise çevrelerinde lenfositik hücre minimaldir ve genellikle çıplak granülom olarak bilinirler (aynı zamanda bu granülomlar nekroz içermezler). En iyi granülomatöz iltihap örneği tüberkülozdur; buradaki granülomlar “tüberkül” adını alır. Karakteristik olarak santral kazeöz nekroz içerir. Tüberkülozda nekroz basilin hücreyi öldürmesinden değil immün sistemin dokuya zarar vermesi nedeniyle gelişir; AİDS olgularında nekroz görülmeme nedeni budur. Yabancı cisimlere karşı da granülom gelişir (yabancı cisim granülomları). Granülomatöz hastalıklar Hastalık Tüberküloz Neden Mycobacterium tuberculosis Lepra Mycobacterium leprae Treponema pallidum Sitiliz Kedi tırmığı hastalığı Gram (-) basil Doku reaksiyonu Non-kazeöz tüberkül: (granülom), epiteloid hücreler, çevresinde fibrob-lastlar, lenfositler, histiyositler ve bazen Langhans hücreleri Kazeöz tüberkül: ortada granüler nekroz, asit-fast basil (+) Makrofajlarda aside dirençli basil (+), granülomlar ve epiteloid hücreler Gom: Histiyosit topluluğu, plazma hücreleri, ortada hücre çatısı korunmuş nekroz Yuvarlak , yıldız tipinde granülomlar, ortasında nekroz ve nötrofil grupları, dev hücre nadiren görülür 76 Granülomatöz iltihap örnekleri Bakteriyel: Tüberküloz, Lepra, Sifilitik gom, Kedi tırmığı hastalığı, Brusella, Salmonelloz, Listerioz, Q fever. Mantara bağlı: H. kapsülatum, Blastomikoz, Cripto-coccus neoformans, Coccidioides immitis, hipersensi-vite pnömonileri. Parazitik: Şistozomiyasis, Trichiniosis, Filariasis, Capil-lariasis. İnorganik metaller ve tuzlar: Berilyozis, Silikozis, Zirconium . Yabancı cisim: Sütur, meme protezleri, vasküler greft, yabancı cisim pnömonileri. Bilinmeyen etken: Sarkoidoz, Crohn hastalığı, VVe-gener granülomatozisi. Dev hücreli (temporal) arterit, primer bilier siroz, granüloma annülare, romatoid artrit. T lenfositleri Makrofajlar ve dentritik hücrelerce sunulan (MHC clas II reseptörleri CD4(+) T lenfosit etkileşimi) antijenlerle etkileşip sitokinler üretirler. iltihabın seyrini CD4(+) T lenfositleri belirler. Özellikle IFN-7 makrofajları aktive eder, olay yerinde makrofajlar baskın hale geçer. Makrofajlardan salınan IL-1 ve TNF ile lenfositleri daha da aktive ederler. Diğer yandan antijene karşı en uygun yapıda antikoru taşıyan B lenfositler seçilerek plazma hücresine dönüştürülür ve antikor yapımı başlar. MHC klas I reseptörleri insan vücudunda nükleuslu her hücrede (ve trombositlerde) bulunur ve hücre içinde antijen varsa bu reseptörler vasıtası ile CD8(+) T lenfositlerini uyarır ve bu hücreleri sitotoksik olarak yıkar. B lenfositleri T hücrelerinin denetiminde, antikor üretme potansiyeli bulunan hücrelerdir. Antijene uygun antikor taşıyor ise plazma hücresine dönüşür ve sürekli antikor üretimine başlar. Eozinofiller IgE aracılıklı immün olaylarda, parazitik enfeksiyonlarda ve ilaç reaksiyonlarında kendilerini gösterirler. Eotaksin gibi kemokinlerle ve adezyon molekülleri ile yönlendirilirler. “Majör basic protein” (MBO, yüksek oranda katyonik bir protein) gibi parazitlere ve diğer hücrelere 77 çok etkili silahları vardır. Lenfatiklerin ve lenf bezlerinin inflamasyondaki rolü Lenfatikler endotelle döşeli, çok ince duvarlı, damar yapılarıdır, iltihap hücrelerini ve debrisleri ortamdan uzaklaştırıp temizler, ayrıca döküldüğü lenf bezle-rindeki T ve B hücrelerine antijeni taşıma fonksiyonu da vardır. Ancak bir yandan enfeksiyonu da yaymaktadır. Enfeksiyon nedeni olan organizma yok edilemezse lenfatik kanalın (lenfanjit) ve ardından lenf bezinin- iltihabı (lenfadenit) oluşur. Eğer enfeksiyon etkeni bu lenfatik savunmayı aşarsa kan akımına karışır ve bakteriyemi gelişir. Bakteriyemi öncelikle kalp kapakları, böbrekler, eklemler ve meninksler gibi pek çok dokuyu etkiler. Kronik iltihabın sonuçları • Rezolüsyon ya da iyileşme • Fibrozis ve skar gelişimi • Granülomlar (nekrotik ya da değil) • Ülser gelişimi (midede H.pilori ya da NSAI sonucu) • Fistül gelişimi Akut ve kronik inflamasyonun morfolojik paternleri • Seröz inflamasyon Proteinden fakir ve sudan zengin içeriğe sahiptir. Seröz yüzeylerde (nezle), mezotelle döşeli alanlarda ve deri blisterlerinde (herpes virüs enfeksiyonu gibi) görülür. • Kataral iltihap Mukozal yüzeylerin seröz iltihabına verilen isimdir. En iyi örnek nezledir. • Fibrinöz inflamasyon Daha ciddi hasarlarda inflamasyon bol protein içerir (özellikle fibrinojen). Hücre dışı alanda bu fibrin eozi-nofilik (pembe) fibriler bir madde olarak görülür. Bu proteinöz materyel ya makrofajlarla uzaklaştırılır, doku kendini yeniler (rezolüsyon) ya da organizasyon gelişir ve sıklıkla skar (fibrozis) gelişimi tabloyu takip eder. Fibrinöz perikardit en iyi örnektir. • Membranöz veya psödomembranöz iltihap Sıklıkla üst solunum yolu ve kalın barsakta izlenir. Mukozal yüzeylerin bol fibrin, nekrotik materyal ve iltihap hücrelerini içeren bir membran oluşumu ile karakteri-zedir. 78 En iyi örnek difteri ve psödomembranöz kolittir. • Süpüratif veya pürülan inflamasyon İltihabın bakterinin zaferi ile sonuçlandığı, püy oluşumu ile giden tabloyu tanımlar. Nötrofiller (bu tip inflamasyonlarda nötrofiller baskın hücre tipidir), nekrotik hücreler ve sıvıdan oluşur. Süpüratif iltihabın iki formu vardır: Birincisi dokuda likefaksiyon nekrozu gelişimi ve kavi-ter boşluk oluşturarak “apse” formasyununun gelişimi: Abse odağının ortası nekrotik, çevresi nötrofiller-den yoğundur. En dışta dilate damarlar ve fibroblastik proliferasyondan oluşan (granülasyon dokusu yapısı) bir demarkasyon zonu vardır. İkincisi kaviter boşluk oluşturmadan dokuyu yıkarak ilerleyen flegmonöz iltihap formunun gelişimidir. Dokuyu yıkarak ilerleyen bakteriler ve nötrofillerden oluşan ama apse oluşumu izlenmeyen iltihaba fleg-menöz iltihap adı verilir. Apendisitlerde perforasyon sıklıkla flegmenöz ve/veya gangrenöz inflamasyon ile birliktedir. • Gangrenöz iltihap Koagülasyon nekrozu üzerine yerleşen ve dokuyu eriten (likefaksiyon nekrozu oluşturan) sıklıkla bakteriyel bir enfeksiyonu tanımlar. • Ülserasyon Epitelyal bir yüzeyde nekrotik doku kaybı ve bunun altında aktif kronik inflamasyonla giden iltihabi olaydır Çok katlı skuamöz ve değişici epitelde ülser denilebil-mesi için, epitel tabakasının bazal membranı kaybedil-melidir. Bazal tabakanın korunduğu doku kayıpları erozyon olarak adlandırılır. Mide ve barsaklarda ülser tanımlamasının yapılabilmesi için muskularis mukoza kaybı gereklidir. Muskularis mukozanın korunduğu doku kayıpları erozyon olarak adlandırılır. Aktif ülserde yüzeyden aşağıya doğru 4 tabaka sayılabilir: • Ülserin yüzeyinde nekrotik debris. • Nekrozun altında, yoğun iltihap hücrelerinden oluşan inflamatuar tabaka. • inflamatuar tabaka altında damardan zengin (neo-vaskülarize) granülasyon dokusu. • En altta ise fibrozis. Kronik bir ülser zamanla fibrotik ve deprese bir görünüm alır. 79 Sindirim sisteminde muskularis mukozanın izlenmediği tek organ safra kesesidir. Bu nedenle safra kesesinde mukozal girintiler çok derin olup serozaya kadar uzanabilir. Bu durum sıklıkla kronik kolesistitde izlenir ve Rokitanski sinüsleri olarak adlandırılır. Seroza içermeyen sindirim sistemi kısımları ise özefagus ve rektumdur. İnflamasyonun Sistemik Etkileri Ateş ve terleme en belirgin etkidir. Ateş dışında akut faz reaksiyonları adı verilen tablolar izlenir ki bunlar; • Taşikardi (90 üstü) • Taşipne (dakikada 20’nin üstü) • Yapısal semptomlar (iştahsızlık, yorgunluk, güçsüzlük, sersemlik) • Laboratuvar bulguları (lökositoz, eritrosit sedimantasyon hızında artma) • Yavaş dalga uyku • Kas proteinlerinin parçalanması • Hipotansiyon • Akut faz proteinlerinin sentezidir. Lökositoz, özellikle IL-3 ve IL-1 + TNF-a sayesinde olur (Normal lökosit 4000-10000 hücre/mL). Kemik iliğinden (özellikle akut iltihapta) yoğun nötro fil salınımı olursa kanda “sola kayma” dediğimiz parçalılarda artış ortaya çıkar. Enfeksiyöz mononükleoz, rubella, kabakulak gibi enfeksiyonlar lenfositoz yapar. Bununla birlikte birçok viral enfeksiyon ve tifo gibi bazı bakteriyel enfeksiyonlar lökopeniye yol açabilir. İnflamasyonda lökosit ve eritrositlerdeki değişiklikler Akut bakteriyel enfeksiyonda aşırı nötrofil lökosit artışı ile sola kayma (bant nötrofiller %10’dan fazla artmış), nötrofillerde toksik granülasyon (belirgin azu-rofilik granüller), sitoplazmik vakuollar (fagolizo-zom), ve Döhle cisimleri (dilate endoplazmik rediku-luma karşılık gelen gri sitoplazmik inklüzyonlar) izlenebilir. Akut viral enfeksiyonlarda (enfeksiyöz mononükleoz gibi) antijenik olarak uyarılan lenfositler (atipik lenfositler; CD8+ T lenfositleri) periferik kanda saptanır. Eozinofili özellikle tip 1 aşırı duyarlılık reaksiyonlarında (IgE üzerinden gelişen) saptanır; ayrıca invaziv helmin-tik enfeksiyonlarda (strongyloidiasis gibi) ve Hodgkin lenfomalarda saptanır. Kronik enfeksiyonlar kimi zaman bakteriye! enfeksiyonlara (tüberküloz gibi), kimi zaman otoimmün hastalıklarla (SLE gibi) veya malignitelerle bir arada olabilir. Bu tablolarda kanda sıklıkla monositozis bulunur. 80 Kronik enfeksiyonlarda hastada kronik hastalık anemisi gelişebilir (bunun bir konak savunma sistemi olduğu ve bakterilerin demiri kullanmasını önlemeyi amaçladığı düşünülüyor). Kemik iliğinde depolarda demir vardır ama kullanılamaz; karaciğerde tranfer-rinin üretimi azalmıştır. Eritrosit sedimentasyon hızında artma fibrinojen ve/veya 7 globülin üretimindeki artışa sekonderdir. (Sedimentasyon akut ve kronik iltihapta ve ayrıca anemilerde artar. Eritrosit şekil bozuklukları (orak hücreli anemi gibi) ve polistemi gibi eritrosit sayısının arttığı durumlarda sedimentasyon düşer. Antikorlar Antikor immünglobülin olarak bilinen ve prolifere ve farklılaşmış B lenfositlerinden gelişen plazma hücreleri tarafından üretilen bir plazma glikoproteinidir. Bütün Ig’ler iki hafif, iki ağır zincirden yapılmıştır. Bir Ig’in yapısında bulunabilen ağır zincirler aynı zamanda Ig’e adını da verirler, bunlar; a (IgA), y (IgG), \ı (IgM), e (IgE), 6 (IgD). Dolayısıyla Ig’lerin beş alt tipi bulunur. İğlerde bulunabilecek iki farklı hafif zincir vardır; K (kappa) ve X (lambda). Ig’lerin ağır zincirlerinin iki kar-boksi terminal uçları Fc kısmını olştururlar ve bu bölge Ig’in farklı hücreler tarafından (FcR; Fc reseptörü taşıyan hücreler) tanınmasını sağlar. Fab, Ig’in antijen ile bağlandığı bölgedir. Fab değişebilen aminoasit dizisi sayesinde antijene spesifik olarak değişim gösterir ve spesifik immüniteyi oluşturur. IgG En fazla üretilen immünglobülindir, plazma İğlerinin %75’ini oluşturur. Serum yarı ömrü 18-25 gündür. IgG opsonizasyonda (dolayısıyla antijenin makrofaj ve nötrofil tarafından fagositozunun sağlanmasında) en önemli Ig’dir (özellikle lgG1). Kompleman sisteminin klasik yoldan aktivasyonu özellikle IgM ve IgG (özellikle lgG3) tarafından gerçekleştirilir. Antikora bağlı hücresel sitotoksisitede rol alır, NK hücreleri ve makrofajları uyarır. Anneden çocuğa plasenta ve barsak yolu ile geçer, ne-onatal immünitede rol alır. B hücre aktivasyonu üzerinde (-) inhibisyon sağlar. IgG ayrıca, antijenin nötralizasyonunda ve ekstrase-lü’ler alanda çalışmada en önemli Ig’dir. IgM Genellikle pentamer olarak bulunur ve kan İğlerinin %10’unu oluşturur. 81 IgD ile beraber B lenfositlerinin yüzeyinde bulunan spesifik antijen reseptörü olarak çalışan majör Ig’dir. Komplemanın klasik yoldan aktivasyonunu en kuvvetli olarak sağlar. Serum yarı ömrü 5 gündür. IgA Kanda çok az bulunurken genellikle göz yaşı, kolos-trum, tükrük, nazal, bronşial, intestinal, prostatik sek-resyonlarda ve vajinal sıvıdaki majör Ig’dir. Temel fonksiyon antijenin vücuda girişine engel olmaktır. Sekretuvar IgA dimer yapıdadır, iki IgA’yı protein J bağlar ve bu sekretuar (ya da transport) protein IgA’ nın mukozaları geçişine yardımcı olur. Serum yarı ömrü 6 gündür. IgE Sıklıkla monomer olarak bulunur. Mast hücreleri ve bazofillerin plazma membranında lokalize reseptörler için afinite gösterirler. IgE mast hücre yüzeyine yerleştikten sonra, antijen ile tekrar karşılaşır ise mast hücre yüzeyindeki IgE bu antijene bağlanır ve bu mast hücresinin degranülize olmasını sağlar, yani primer mediyatörlerini ortama salar. Tip 1 aşırı duyarlılıkta (alerjik reaksiyonlarda) temel mekanizmayı oluşturur. Eozinofil polimorfları ilgilendiren antikora bağımlı hücresel immünitede temel rolü oynar. Serum yarı ömrü 3 gündür. IgD Plazma İğlerinin sadece %0.2’sini oluşturur. Sekrete edilmeyen sadece B lenfositlerinin yüzeyinde spesifik antijen reseptörü olarak çalışan bir Ig’dir. IgD B lenfositlerinde antijen için majör reseptördür. Serum yarı ömrü 2-3 gündür. IgM IgD H 970 8 184 IgGı yi 146 lgG2 lgG3 lgG4 igAi igA2 IgE Y2 146 Y3 165 Y4 146 o1 160 a2 160 E 18 2.0 0.5 Ağır zincir Moleküler ağırlık Erişkinde serum seviyesi mg/ml Fonksiyon Nötralizasyon 1.5 0.03 9 3 1 0.5 + - ++ ++ ++ ++ ++ - Opsonizasyon - - +++ + ++ + + - 82 0.000 NK hücresine duyarlık Mast hücresine duyarlık Kompleman sisteminin aktivasyonu Özellikleri Epiteli geçebilme Plasentaya geçebilme Ekstravasküler alana difüzyon - - ++ - ++ - - - - - + - + - - ++ +++ - ++ + +++ - + - + - - - - - +++ (dimer) - - - +++ + ++ +/- - - +/- - +++ +++ +++ +++ ++ (monomer) + 3. ONARIM HÜCRE YENİLENMESİ, FİBROZİS VE YARA İYİLEŞMESİ insan dokusunda gelişen hasarlar öncelikle iltihapla takip edilir (iltihap temelde onarımın bir parçasıdır), iltihabı ise daima onarım izler. insan dokusunda onarım iki şekilde gerçekleştirilir. a- Rejenerasyon: Hasarlı dokunun ya da ölen hücrenin yerine aynı tip hücrenin (parankimal) konulmasını tanımlar. Rejenerasyon ölen hücreye komşu parankimal hücrelerin mitozu ile gerçekleşir. b- Organizasyon (fibrozis ya da skar dokusu gelişimi): Hasarlı dokunun ya da ölen hücrenin yerine kon-nektif doku gelişimini (fibroplazi veya fibrozis olarak bilinir) tanımlar. Fibröz dokunun zamanla sağlamlaşması ile skar dokusu gelişimi izlenir. Rejenerasyon için bir hücredeki en kritik adım; hücrenin durağan konumdan (G0), hücre siklusuna (G-,) sokulmasıdır. Bölünme yeteneği olan hücreler onarımda rejene-rasyonu, olmayan hücreler ise zorunlu olarak fibrozisi kullanırlar. Fibrozisin gelişimi için diğer nedenler dokunun çatısını yıkan ağır hasarlar ve kronik iltihaptır. Fulminan he-patit sonrası ya da deride bazal tabakayı yıkan geniş hasarlar fibrozis ile iyileşir. Kronik viral hepatitte karaciğerde ve Hashimoto’da ti-roidde fibrozis gelişimi kronik iltihabın bir sonucudur. Bu dokularda rejerasyon yeteneği vardır ve korunmuştur; fakat ağır hasarlarda ve kronik iltihapda fibrozis gelişir. 83 Kalp kası, iskelet kası ve nöronlarda ise rejenerasyon yeteneği hiç olmadığı için bütün defektler skar dokusu ile onarılır. REJENERASYON Normal Hücre Büyümesinin Kontrolü ve Hasar Bölgesinde Diferansiasyon Hücrelerin proliferasyonları doku hasarı, hücre ölümü ve mekanik deformasyonlara cevap olarak gelişir. Hücre çoğalmasını, bulundukları mikroçevrede düzenleyen uyarıcı ve engelleyici maddeler vardır. Her ne kadar büyüme hücre siklusunun hızlanması ve hücre kaybının azalmasıyla karakterize ise de en önemli düzenleyici mekanizma ya da proliferasyona en büyük katkı dinlenmekte olan hücrelerin (G0) hücre siklusuna (G,) sokulmasıdır. Hücre siklusu ve farklı hücre tiplerinin çoğalma potansiyelleri Hücre siklusu 4 fazdan oluşur. G, (presentetik faz) S (sentetik faz - DNA sentezi -) G2 (premitotik faz) 84 M (mitotik faz) Stabil, bölünmeye gerek duymayan hücreler ise G0 fa-zındadır. Hücreler çoğalma yeteneklerine göre 3 gruba ayrılır: • Labil hücreler Dokuda herhangi bir hasar olmadan sürekli çoğalan, bölünen hücrelerdir. En iyi örnekleri kemik iliği hücreleri, epitel hücreleri (özellikle mukozal epitel hücreler), germ hücreleridir. • Stabil hücreler Dokularda G0 fazında durup ihtiyaç olduğunda ya da hasar geliştiğinde rejenerasyon gösterebilen (bölü-nebilen) hücrelerdir (sadece gerektiğinde bölünen hücrelerdir). Karaciğer, pankreas, böbrek gibi organların paran-kimal hücreleri, endotelyal hücreler, fibroblastlar ve düz kas hücreleri en iyi örneklerdir. Altında destek doku karakterinde stroma bulunan (özellikle bazal membranı olan) parankimal hücreler hasarı takiben rejenere olurlar. Eğer dokudaki hasar bazal membranı yıkmış ise fib-rozis gelişimi tabloya eklenir. • Kalıcı, bölünmeyen hücreler Embriyolojik gelişimden sonra hiç bölünmeyen hücrelerdir. Lens hücreleri, kalp kası ve sinir lifleri en iyi örneklerdir, iskelet kası da bu grupta olmasına rağmen çok sınırlı bir rejenerasyon kapasitesi vardır. Kıkırdak hücreleri ise bölünme yeteneği olduğu halde bunu en az kullanan hücrelerdir ve kıkırdak dokusunda rejenerasyon yeteneği yoktur. Kıkırdak dokuda gelişen hasarlar rejenerasyon ile onarılamadığından hayat boyu kalıcıdır. Osteoartrit ile gelişen kıkırdak hasarının yaşam boyu onarılamadığını unutmayalım. Hücre büyümesinin moleküler düzeyi Bir hücreye büyümesi yönünde uyaran farklı tiplerdeki sinyal ileti sistemleri ile ya da yüzey reseptörleri ile ulaşır. Polipeptid yapıdaki büyüme faktörleri (grovvth faktörler) serumda bulunur ya da lokal olarak parankimde üretilirler. Grovvth faktörler (GF) hücrede bulunan normal büyüme mekanizmaları ile ilgili bir takım genleri etkilerler. Uyarı aldığında ya da aktive olduğunda hücreyi bölünmeye götüren DNA kısımlarına protoonkogen adı verilir (bir hücrenin bölünebilmesi için proonkojeninin uyarılması gerekir). 85 Hücreler arası sinyal iletimindeki beş genel yol a- Otokrin sinyaller: Hücrelerin kendi sentezlediği ve salgıladığı moleküllere yanıt vermesidir. Özellikle sito-kinler (IL-2 -» T hücresi), epitelyal hiperpla-ziler (hepatik rejenerasyon gibi) ve tümörlerde izlenir (tümörler sıklıkla kendi büyüme faktörlerini kendileri yaparlar). b- Parakrin sinyaller: Bir hücre tarafından üretilen moleküllerin yakın çevresindeki hücreleri direkt olarak etkilemesi ile gerçekleşir. Yara iyileşmesi, kon-nektif doku onarımı ve iltihapda izlenir. Makrofaj-ların kronik iltihapta çevredeki fibroblastları uyarması iyi bir örnektir. c- Endokrin sinyaller: Endokrin organlarda üretilen hormonların kan yolu ile hedef organlara taşınmasını tanımlar. Hipofiz ve tiroid hormonları örnektir. d- Sinaptik sinyaller: Kas ve sinir dokuda izlenen, nörotransmitterler tarafından gerçekleştirilen iletidir. e- Gap junctionlar: iki epitel hücresi arasında küçük moleküllerin alışverişinin yapılabildiği alanları tanımlar. insan hücresinde rejenerasyonun karşılığı mitozdur ve mitozun oluşumu için ilk ve zorunlu adım hücrenin G0’dan G/e girmesidir. Bunun olabilmesi içinde hücrede proonkojenin uyarılması gereklidir. Proonkojenleri aktif hale geçiren uyarılar hücreye hormonlar ve mediyatörler gibi habercilerle ya da kontakt inhibisyon yolu ile ulaşır. Hücre yüzeyine rejenerasyon yönündeki uyarıyı taşıyan moleküller hücre duvarında belli başlı altı reseptöre bağlanırlar; a- İntrensek tirozin kinaz reseptörleri Rejenerasyonu uyaran çoğu grovvth faktör için hücrelerde bulunan reseptörler bu gruptadır. Ligand bağlanması ile tirozinler fosforile olur ve hem hücre içi sekonder molekülleri aktive ederler, hem de ortamda bulunan diğer bazı proteinleri fosforillerler (otofosfori-lasyon). Bu bir seri proteini aktifler bunlar: ras sinyal yolu, PI-3-kinaz yolu, protein kinaz C yolu, src ailesi tirozin kinaz yoludur. intrensek tirozin kinaz reseptörlerine bağlanan hormonlar; insülin ve growth faktörlerdir (EGF, FGF, NGF, IGFI, IGFII, PDGF). b- İyon kanal reseptörleri Asetil kolin ve GABA gibi intrensek katalitik aktivitesi olmayan ve regülatuar protein içermeyen hormonlardır. Spesifik iyon reseptörlerini uyararak hücrede elektriksel potansiyeli değiştirir, belirli iyonlara bağlı olarak (Ca gibi) enzimatik aktivitelerini ayarlar. Nörotransmitterler genellikle bu gruptandır. 86 c- G-proteini ile ilişkili reseptörler Serpentin reseptörleri olarak da bilinir, intrensek katalitik aktiviteleri yoktur. Regülatuar protein olarak G proteinini kullanırlar. En iyi örnekler; (3-adrenerjik, cc-adrenerjik, muskarinik reseptörler, kemokinler (IL-8 gibi), rodopsin, prostoglandinler bu gruba dahil ikinci haberci sistemi içeren hormonlar cAMP, cGMP ve IP3 kullanırlar. d- İntrensek tirozin kinaz aktivitesi göstermeyenler JAK/STAT yolu olarak da bilinirler; en güzel örnekleri sitokin reseptörleridir. Sitokinler, sitokin reseptörüne ulaştığında tirozin kinaz aktivitesi izlenmez onun yerine bir ya da birçok sitozolik protein fosforilasyonla aktiflesin e- İntrensek serin-treonin reseptör kinazlar TGF-a bu grubun örneğidir, intrensek katalitik aktivite olarak serin-treonin kinaz aktivitesi gösterirler. Regülatuar protein içermezler. f- İntrensek guanilat siklaz reseptörleri NO ve ANP bu grupta yer alır. Bu reseptörleri takiben sekonder mediyatörler sinyali hücre içine taşırlar; bunlar: a- MAP kinaz yolu (Mitojen-aktiveted protein kinaz yolu) Hücrenin büyüme faktörleri ile bölünmesinde en önemli rolü oynar. intrensek tirozin kinaz aktivitesi olan reseptöre uyaranın bağlanması sonrası hücre içi adaptör proteinlerde (GRB2 ve SOS gibi) otofosforilasyon izlenir, bunlar ras proteinini aktive ederler. Bu da GTP aktive edici proteini (GAP) uyarır, bu gu-anozin trifosfatı (GTP), GDP’a dönüştürür. (Mutant ras molekülü GAP ve GTP ile birleştiğinde hidrolize edilemez, bu da sürekli uyarıya neden olur, pek çok insan malignitesinde bu saptanır) Aktive ras ayrıca Raf proteinine bağlanır, Raf, MEK (MAP kinazlardan başka birisi, diğeri ERK dir)’i fosforil-leyerek aktifler. Bu da nükleusta c-jun ve c- fos gibi spesifik transkripsiyon faktörlerini (proonkogenleri) fosforiller, takiben proonkojende aktif gen ekspresyo-nu izlenir; hücre G0’dan, G/e girer. b- Fosfoinozitid-3-Kinaz yolu Tirozin kinaz üzerinden çalışır, fakat her tirozin kinaz uyarısı aynı sinyali taşımaz, hücre üzerinde farklı etkileri bulunur. PI3 kinaz yolu sitoplazmada Akt üzerinden nükleusta transkripsiyonu uyarır. c- İnositol-Lipid (IP3) yolu 87 Hem tirozin kinaz üzerinden hem de G proteininin kullandığı yedi bölümlü reseptör üzerinden çalışır. IP3-duyarlı kalsiyum kanalları ER membranında bulunur, uyarı kalsiyum depolarının boşalmasına neden olur. DAG ve kalsiyum sitoplazmada protein kinaz C’yi aktive eder, bu da farklı hücre komponentlerini fosforiller ve hücre büyümesi ve metabolizmasında rol alır. d- cAMP yolu Kemokinler, adrenalin ve glukagon bu yolla çalışır. Hücre yüzeyinde yedi kısımlı reseptöre tutunurlar (G-proteini ile ilişkili reseptörler), bu yolun sekonder habercisi cAMP dir. cAMP protein kinaz A’yı aktive eder, bu da hedef genlerin ekspiresyonunu uyarır. e- JAK/STAT yolu Sitokin reseptör yolunu tanımlar ve intrensek kinaz ak-tivasyonunu kullanmazlar. Sıklıkla fonksiyonel ihtiyacın (strese cevap) karşılanması için gereken proliferatif cevabı oluştururlar. Hücre siklusu ve siklinler Hücrelerin hücre siklusuna girişleri siklinler tarafından kontrol edilir. Siklinler bu işi “siklin bağımlı kinaz” (CDK) yardımı ile yaparlar. G0’dan G, ve S fazına geçen bir hücrede CDK1 tek başına iken, S-G2 geçişinde CDK1-siklin B ile (inaktif kinaz) kompleks oluşturur. Bu kompleks G2-M geçişi esnasında fosforillenir (aktif kinaz). Bu kompleks fosforile olduğunda DNA rep-likasyonu, nükleer laminada depolarizasyon, mitotik spindle oluşumu izlenir. M fazı sonunda siklin B/CDK1 kompleksi ayrılır, hücre G0’a girer. CDK inhibitörleri: p21, p27, p16’dır. Bunlar CDK’ın aktivitesini kontrol ederek hücre siklusunu kontrol ederler (inhibitör yönde). GrS geçişi siklusun bir diğer önemli aşamasıdır, bu aşamada CDK1 inaktiftir ve hücrenin kontrolü retino-blastom proteininin fosforilasyonu ile sağlanır. G, -» S fazı geçişinde siklin E; S -* G2 geçişinde siklin A ve G2 -» M geçişinde siklin B rol oynar (G2 » M geçişinde CDK1-siklin B kompleksinin fosforilasyonu gerekir.) Hücrede rejenerasyonu (hücre bölünmesini) durduran uyaranlar • TGF-P”. Tipik etkisi immünsüpresif etki, rejenerasyo-nun durdurulması ve fibrozisin uyarılmasıdır. • Kontakt inhibisyon: Epitel hücrelerini birbirlerine bağlayan terminal barlarda hücreleri bağlayan en sağlam bağ olan zonula okludensin ve zonula ad-herensin bir parçası olan katherinler kontakt inhibisyonu sağlayan moleküllerdir. Epitel hücresinin bir başka epitel hücresine dokunduğunu ve mitozun durdurulması gerektiğini 88 nükleusa ileten reseptörlerdir. Kontakt inhibisyonun sağlanması epitel hücrelerinde mitozu durdurur. • p21 ve p27: CDK’ı inaktive ederek mitozu (ve rejenerasyonu) durdururlar. Apopitoza giden hücrelerde mitozu durdurarak apopitozu başlatan molekül olan p53, mitozu durdurmak için p21’i kullanır. Büyüme Faktörleri: Büyüme stimülasyonunun yanı sıra hücre hareketi, kontraksiyonu ve farklılaşmasını da etkileyebilirler. Çeşitli büyüme faktörleri: Epidermal büyüme faktör (EGF) ve TGF-a: Epitelyal hücreler ve fibroblastlar için mitojendir. Tirozin kinaz reseptör çeşitlerinden birine bağlanır (c-erb-B,). Trans-forming grovvth faktör - a da benzer etkileri gösterir. Fibroblast büyüme faktörü (FGF): Fibroblast, düz kas hücreleri ve monosit migrasyonunu uyarır. Trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF): He-parin ve diğer anyonik moleküllerle sıkı bağlar kurar. Bu yüzden bazal membranlara afinitesi yüksektir. Etkin rol aldığı durumlar: Yeni kan damarı oluşumu, yara onarımı, iskelet kası gelişimi ve akciğer matü-rasyonunun sağlanması, hematopoezdir. TGF-Ş: inaktif olarak pek çok hücrede üretilirler (endo-tel, trombosit, aktif makrofaj ve T hücreleri). Plazmin ile ayrıştırılarak aktive olurlar. Düşük konsantrasyonlarda PDGF sentez ve salınımını artırmalarına rağmen, yüksek konsantrasyonlarda PDGF reseptörlerini 89 bloke ederler. Parankimal hücre rejenerasyonunu engellerken, kemotaksisi, kollajen ve fibronektin üretimini uyarır, metalloproteinazların yaptığı kollajen parçalanmasını engellerler. Bütün bu etkiler fibrogonez yönünde bir rota sağlar. Kronik inflamatuar olaylarda gelişen fibro-ziste çok önemlidirler. Vasküler Endotelyal büyüme faktörü (VEGF): Tümör, iltihap, yara iyileşmesi ve embriyogenez olaylarında gereken anjiogenezi uyarır. Vasküler geçirgenliği artırır. Bu geçirgenlik ekstraselüler matrikste plazma proteinlerinin (fibrinojen gibi) birikmesini sağlayarak fibroblast ve endotel hücrelerinin gelişmesine yataklık eder. VEGF reseptörleri sadece endotelde bulunur. Diğer bütün hücrelere etkileri indirekttir. Sitokinler: IL-1 ve TNF, fibroblast proliferasyonunu I uyarır. 90 Monosit kemotaksisi: PDGF, FGF TGF-P Fibroblast migrasyonu: PDGF, EGF, FGF, TGFp, TNF, IL-1 Fibroblast proliferasyonu: PDGF, EGF, FGF, TNF Anjiogenezis: VEGF, FGF Kollajen sentezi TGF-p, PDGF Kollajen sekresyonu: PDGF, FGF, EGF, TNF, TGF-β inhib. ORGANİZASYON Ekstraselüler matriks (ECM) ve hücre- matriks etkileşimleri ECM destek dokusu olduğu kadar büyüme, farklılaşma ve gelişme için hücrelere zemin hazırlayan bir ortamdır. Fibröz yapının glikoproteinleri, proteoglikanlar ve glukozaminoglikanlardan oluşur. Fibröz yapı proteinleri kollajen ve elastindir. ECM proteinleri, özellikle proteoglikanlar bazal membran oluşumunda da önemlidir. Bazal membran epitel dokusundaki hücrelerin polarizasyonu ve yenilenmeleri için gerekli bir elemandır. Genel olarak ekstraselü’ler matriksi oluşturan 5 kom-ponent: • Kollajen (ekstraselü’ler protein) • Elastik lifler (elastin) • Yapısal glikoproteinler (fibronektin, laminin) • Bazal membran • Proteoglikanlar (mukopolisakkaritler): Ekstrase-lüler matriksin turgorundan ve ekstraselüler matrik-se giren ve çıkan maddelerin filtre edilmesinden sorumludur. Bu makromoleküller iki temel organizasyon oluştururlar, interstisyel matriks ve bazal membran. interstisyel matrikste bu ara madde zeminde epitelyal hücreler ve endotel, düz kas, ve konnektif doku hücreleri ile iç içe bulunurlar. Epitelyal hücreler daima bir bazal memran üzerine oturur ve bu bazal membran amorf non-fibriller kollajen içerir (tip IV kollajen) ve ek olarak epitel hücrelerinin bazal membrana tutunması ile görevli laminin ve daha az oranda fibronektin, ayrıca heparan sülfat ve proteoglikanları içerir. Kollajen: Hayvanlar ve insanda en fazla miktarda üretilen ve kullanılan proteinlerdir. Kollajenler a zincir yapısındaki üç adet polipeptidin oluşturduğu üçlü heliks yapısında bir proteindir. Kollajen tiplerinden; tip 1, 2, 3 kollajenler interstisyel veya fibriler kollajenlerdir; tip 4, 5, 6 kollajenler non-fibriler (ya da amorf) yapıda olup interstisyel doku ve bazal membranlarda bulunurlar. Kollajen sentezi: Ribozomlarda sentezin ardından, endoplazmik redikulum içinde a zincir bir dizi enzima-tik modifikasyona uğrar. Pprolin ve lizin artıklarının hidroksilasyonu gereklidir. C vitamini bu hidroksilas-yon için zorunludur. Sonuçta kollajen yüksek hidrok-siprolin içeriği ile karakterizedir (%10 civarı). Modifikasyon sonrası prokollajen molekülleri oluşur. Takiben golgi aparatında bunlar üçlü heliks yapısına dönüştürülürler. Bu evrede prokollajen molekülleri hala çözünebilirdir ve N-terminal, C-terminal propeptid-leri içerirler. 91 Kollajen tek zincir halinde fibroblastın granüllü endoplazmik retikulumunda üretilir ve buralarda hidroksilasyonu tamamlanır ve peşi sıra, üçlü heliks yapısı golgide oluşturulur. Kollajen ekstraselüler bir proteindir ve üretilen kollajen hemen hücre dışına atılır. Bu halde hücreden sekrete edilirler ve kısa bir süre sonra prokollajen peptidaz, terminal propeptid zincirlerini keser ve kollajenin fibriler formasyonu oluşur. Bu tropokollajen olarak adlandırılır. Son olarak fibriller formdaki kollajen bir ekstraselüler enzim olan lizil oksidaz tarafından spesifik lizil ve hidroksilizil artıklarının oksidasyonu sonucu stabilize edilerek karakteristik kollajen yapısı oluşur. Bu çapraz bağlar kollajene gerginliğini ve direncini veren yapılar- I dır. Lizil oksidazın kofaktörü bakırdır, bakır eksikliğinde I kollajenin zayıflamasının nedeni lizil oksidazın çalışa- I mamasıdır (Menkes, EDS tip 9) Kollajen tip 1, 2 ve 3 fibriler (fibriler kollajenler yara iyi- I leşmesinde majör rol oynarlar), tip 4 ise non-fibrilerya- I pıdadır Kollajen tiplerinin majör dağılım alanları: Tip I: Deri (%80), kemik (%90), tendon ve matür skar I dokusunda Tip II: Kıkırdağın majör kollajeni(%50) Tip III: Kan damarı, uterus ve deride bulunur. Embri- I yoya özgü kollajendir. Granülasyon dokusunun (ona- I rım sürecinde ilk sentezi başlayan kollajendir) majör I kollajenidir. Tip III kollajen, retiküler liflerin ana elemanıdır. Re-1 tiküler lifler argirofilik ve PAS pozitiftir. Glikoprotein I içeriği diğer kollajen liflerine göre fazladır. Tip IV : Bütün bazal membranların yapısında bulunur. I Tip V : interstisyel doku, kan damarları Tip VI : interstisyel dokular Tip VII : Dermo-epidermal bileşke. Tip VIII : Endotel-Descement membran. Tip IX: Kıkırdak. Tip X: Mineralize kıkırdak. Elastin, fibrilin ve elastik lifler: Elastik lifler fibroblastlar ve damar duvarında düz kas hücreleri tara1 fından üretilir. Elastik liflerin ana komponenti elastin (glisin, lizin, ala-nin, valin, prolinden zengindir; ama hiç hidroksilizin içermez) bir çekirdek ve bunu çevreleyen mikrof-lamentlerden oluşur. Bu mikroflamentlerin yapı ‘taşı ise fibrilindir (Marfan sendromunda temel bozukluk fibrilindedir ve bunun sonucu elastik lifler patolojiktir. Marfan sendromunda aort gibi elastik arterlerde patolojinin saptanması bu nedenledir). 92 Adhezif glikoproteinler: Bazal membranın esas yapısal elemanları laminin (bazal membranda en yüksek oranda bulunan glikoproteindir), fibronektin ve tip 4 kollajendir. Fibronektin özellikle hücrelerin ekstraselüler matrikse tutunmalarını sağlar ve aynı zamanda fibroblast ve en-dotel hücre göçü ve anjiogeneziste rol alır. Fibronektin, kollajen, heparin, fibrin için özel bağlanma bölgeleri içerdiği kadar epitelyal hücrelerde bulunan integ-rinlerin bağlandığı arjinin-glisinaspartik asit (RGD) tri-peptid dizisi taşırlar. integrin hücre yüzeylerinde bulunan ve hücre iskeleti ile bağlantılı bir reseptör protein olduğundan, fibronektin - integrin işbirliği hücre iskeleti komponentleri yardımı ile çekirdeği aktifler. Bu proliferasyon, protein sentezi ve diferansiyasyonunu indükler. Osteonektin: Tip 1 kollajeni hidroksiapatite bağlar (dişte dentinde bulunur, enamel ve kartilajda saptanmaz). Tenaskin: Myo-tendinöz bağlarda rol alır. Entaktin: Ca’a bağlanmada rol oynar. integrinler: Glikoprotein yapısındaki hücre yüzey reseptörleridir ve hücre-hücre ve hücre-matriks adezyo-nunu ve lökosit adezyonunu sağlarlar. Ekstraselüler matrikse hücresel tutunmayı sağlayan majör hücre yüzey reseptörleridir. Proteoglikanlar: Glukozaminoglikanlar olarak adlandırılan bir ya da daha fazla polisakkaridin proteine bağlanmasıyla oluşur. Dermatan sülfat ve heparan sülfatın yanı sıra hücrenin aktin iskeletine katılarak epitelyal hücrelerin morfolojisinde pay sahibi olan synde-can’ı sayabiliriz. Dermatan sülfat ve heparan sülfat bazal membran yapısına da katkıda bulunur. Pek çok hücrenin ECM’ inde hyaluronik asit bulunur. Proteoglikanlar yüksek oranda su tutar ve çok dirençli yapılardır. Özellikle eklem kıkırdağında yüksek oranda bulunurlar. BAĞ DOKUSUYLA ONARIM Parankimal hücrelerin ve bağ dokusunun ağır ya da süreğen bir hasara uğraması rejenerasyonun tek başına yetmeyeceği bir onarım şeklini gündeme getirir. Rejenere olamayan parankimal hücrelerin yerini 24 saat içinde prolifere olan fibroblastlar ve vasküler endo-telyal hücreler alır. Bunların aralarında iltihap hücreleri de vardır. Bu son 3 komponentin oluşturduğu doku (fibloblast-lar, damar ve iltihap hücrelerini içeren doku) granü-lasyon dokusu adını alır. Granülasyon dokusu 4-6. günler içinde tam olarak gelişir. Daha sonra daha fazla miktarda bağ dokusu ortama eklenip fibrozis gelişir ve süreç skar oluşumuyla son bulur. Bütün bu saydığımız olaylar dizisi temel olarak 3 kom-ponentten oluşmaktadır. 93 Anjiogenez (yeni damar oluşumu): Onarımı yapılacak bölgede daha önceden bulunan damarlar dallanır ve yeni damar oluşumuna neden olurlar. Yeni oluşan damarlarda endotel hücreleri arası bileşkeler tam gelişmediği için bölgede iltihap azalsa da ödem bir süre devam eder. Vaskülogenez ile ilgili iki büyüme faktörü bulunur; 1-) bFGF ve 2-) VEGF’dir. (VEGF-R2 = proliferasyon, VEGF-R1 = tüp formasyonunu sağlar) VEGF görevleri: Anjiogenezin başlaması, vasküler permeabilite artışı, endotel hücre göçünün uyarılması, endotel hücre proliferasyonunun uyarılması, VEGF-C lenfatik damar hiperplazisini uyarır, plazminojen akti-vasyonu ve inhibisyonunun regülasyonu. Fibrozis (fibroplazi): iki basamakta olur. 1-) Bölgeye fibroblastların göçü ve proliferasyonu, 2-) Fibroblastlarca ekstraselüler matriks üretilmesi. Skarın Şekillendirilmesi Kollajen ve diğer ECM proteinleri, matriks metallop-roteinazlar (MP) tarafından yıkılırlar. MP, çinko iyonuna bağiı aktivite gösteren bir enzimdir ve fibroblastlar-dan, epitelyal hücrelerden, sinovyal hücrelerden, mak-rofaj ve nötrofillerden salgılanır. HOCI gibi kimyasallar ya da plazmin gibi proteazlar tarafından aktive edilirler. inhibisyonları “doku metalloproteinaz inhibitörleri (TIMPs)” denen enzimler ile sağlanır. Yara bölgesinde metalloproteinaz fonksiyonu yara debritmanı ve bağ dokusu şekillendirilmesinde kullanılır • Matriks metalloproteinazlarının sentezini uyaranlar: PDGF, EGF, IL-1/TNF • Matriks metalloproteinazlarının sentezini inhibe edenler: TGF-(3 ve steroidler Sentezlenen ve ortama sekrete edilen matriks metal-loproteinazların aktivasyonunu sağlayan plazmindir. Anjiogenez Kemotaksis Monosit Fibroblast Endotelyal hücre Proliferasyon Fibroblast EGF vey a TGF -a + PDGF bFGF TGFP VEGF IL-1 + TNF 0 ++ + ++ + 0 0 + + + 0 + + + + + - 0 0 + + 0 0 + + + V- 0 + 94 Endoteliyal hücre + 0 ++ - ++ 0/- Kollajen sentezi Kollajen sekresyonu + + + + + + ++ + 0 0 + + Yara iyileşmesi insanda hasarı takiben olay bölgesinde ilk gelişen kanama ve iltihapdır. Hasarın hemen ardından akut inflamatuar komponent başlar (akut iltihap; nötrofillerin olay yerine gelişi); dokunun ve yaranın özelliğine göre değişik oranlarda re-jenerasyon ve/veya kollajen sentezi izlenir. iltihabı takiben fibroblast göçü, neo-vaskülarizasyon, iltihap hücreleri ve aktif kollajen sentezi (tip III) ile gra-nülasyon dokusu biçimlenir. Bu süreçte sıklıkla parankimal hücre rejenerasyonu eş zamanlı olarak izlenir. Zaman içinde kollajen, skar (tip I kollajen) formuna dönüşürken parankimal hücrelerde çoğalarak defekti kapatmaya çalışır. Ardından parankimal elemanların ve konnektif dokunun fonksiyonunu geri kazanmak için yeniden şekillenmesi izlenir (remodeling). Matriks metalloproteinazlar üzerinden gerçekleştirilen remodeling, yara gerimini, oluşturulan skarın ideal şeklini almasını sağlar. Uzun bir süre sonunda ise (yaklaşık 2-3 ay) gelişen skar dokusunda, kollajenin ideal hale getirilmesi bir başka deyişle yara gerimi izlenir. Yara gerimi myofibroblastlar tarafından gerçekleştirilir. Yara iyileşmesi sürecinde ilk sentezlenen ve depolanan ekstrasellüler matriks komponenti “proteoglikanlar”dır. Yara iyileşmesi sürecinde ilk sentezlenen ve depolanan kollajen “tip lll”dir Bu süreci kabaca zaman çizelgesine oturtursak 1. günde yara bölgesinde hematom bulunur. Birinci günün sonunda nötrofiller olay yerinde baskın hale gelir ve bu alanda fibrin birikimi izlenir. 1-2. günlerde epitelyal hücrelerde proliferasyon gözlenir. 2-3. günlerde olay yerinde yüksek oranda iltihap hücresi ve yeni gelişmekte olan granülasyon dokusu (fibroblast göçü başlamıştır) izlenir. 4-6. günlerde olay yerinde iltihap hücreleri azalırken (enfekte olmamış yarada) tam gelişmiş granülasyon dokusu izlenir. Yüksek oranda fibroblast, anjiogenezis ve tip 3 kollajen üretimi izlenir. 2. haftanın sonunda kollajen tip 1’e dönmeye başlar.Bu yara bölgesinin soluk ve sarı görünmesine nedenolur. 1 ay-1 yıl süresince skar dokusunda remodeling izlenir. Skar giderek sağlamlaşır ve en ideal formunu 95 alır. Yara gerimi: Yara bölgesinde ilk hafta sonunda normal deri geriliminin %10’u (yaralı bölgede derinin direnci, normal deriye göre %10 civarındadır), 3 ay sonunda %70-80’i geri kazanılır. Ancak bu noktadan daha ileri yara gerimi gelişmez. Yani maksimum yara gerimi 3. ayda gelişir ve %70-80 civarındadır. Primer Yara İyileşmesi Temiz, enfekte olmamış, sütüre edilmiş cerrahi yaralar bu tip iyileşmeye en güzel örnektir. Bazal membran devamlılığında fokal bir hasar vardır ve epitel, bağ dokusu hücrelerinde kayıp nispeten azdır. Sonuç olarak epitelyal rejenerasyon fibrozise göre daha baskındır. Dar keşi aralığı derhal pıhtıyla dolar ve yara yerinde bir kabuk oluşur. 1. gün: Keşi sınırlarında nötrofiller görülür ve fibrin pıhtısına doğru göç ederler. Keşi kenarındaki bazal epitelyal hücreler çoğalmaya ve orta hat hizasına doğru kaymaya başlarlar. 2. günden itibaren epitel uçları bazal tabaka hizasında birleşmeye başlamıştır. Yüzeydeki kabuğun altında birleşip ince epitelyal tabaka oluştururlar. Yara kenarlarında kollajen lifler görülmeye başlar. 3. günden sonra nötrofillerin yerini makrofajlar almaya başlar, granülasyon dokusu iyice şekillenmeye başlamıştır. Kollajen fibrillerin yapımı başlar. Epitelyal hücre proliferasyonu devam eder. 4-5. günler: Granülasyon dokusu ve yeni damarlan-ma en üst seviyesine 5. günde ulaşır. Kollajen fibrille-ri çoğalır ve insizyon hattını birleştirmeye başlar. Epidermis normal kalınlığını almıştır. Yüzeyde keratin oluşumu saptanır. İkinci hafta: Kollajen birikimi ve fibroblast formasyonu devam eder ve lökosit infiltrasyonu, ödem ve da-marlanma ile diğer komponentler azalır. İlk ay sonu: Normal epitelle döşeli minimal bir skar dokusu gelişimi izlenir. Bu bölgede deri ekleri kaybolmuştur ve bu alanda tekrar oluşmayacaklardır. Zamanla yaranın gerilimi artar. Sekonder Yara İyileşmesi (yara dudaklarının arası açık ise) Ülser, infarkt, abse gibi geniş doku kayıplarında görülür. Geniş bir granülasyon dokusu oluşur ve yara sınırlarından taşar. Büyük granülasyon dokusu, oluşan skar dokusunun da primer iyileşmeye göre daha büyük olmasına yol açacaktır. Ayrıca nekrotik debri de fazla olduğundan, daha hacimli bir iltihabi komponent bulunacaktır. Sekonder yara iyileşmesinin önemli üçüncü bir farkı da yara kontraksiyonu göstermesidir. 96 Kontraksiyonu sağlayan hücreler myofibroblastlardır. Sekonder yara iyileşmesi primere göre daha büyük granülasyon dokusu, daha şiddetli iltihap, daha uzun iyileşme süresi, daha büyük nedbe oluşur, yara kontraksiyonu gelişir. Sekonder yara iyileşmesinin primer yara iyileşmesine göre farkları: • Sekonder yara iyileşmesinde daha yüksek oranda inflamasyon bulunur. • Sekonder yara iyileşmesinde defekti doldura-bilmek için büyük miktarda granülasyon dokusu gereklidir. • Sekonder yara iyileşmesinde yara kontraksiyonu daha yavaş gelişir. • Sekonder yara iyileşmesi daha büyük skar doku gelişimi ile sonuçlanır. • Sekonder yara iyileşmesi daha uzun sürede gerçekleşir. Yara iyileşmesini etkileyen faktörler Yara iyileşmesi sistemik ve lokal faktörler tarafından etkilenebilir; yara iyileşmesinde en önemli olan lokal faktörlerdir. Sistemik faktörler: a- Beslenme b- Metabolik durumlar: Diabetes mellitus (tip 1 ve 2) gibi durumlar yara iyileşmesini geciktirirler. c- Kişinin kan dolaşımının durumu: Yara bölgesine uygun kan gönderilemiyor ya da venöz dönüş sağlanamıyorsa d- Hormonlar ve glukokortikoidler Lokal faktörler • Enfeksiyon: iyileşme gecikmesinin önemli bir sebebidir. • Mekanik faktörler: Kötü perfüzyon (ateroskleroz) ve yabancı cisimler • Yabancı cisimlerin yara bölgesinde bulunuşu: Cam, çelik gibi. • Dokunun tipi önemlidir: Labil, stabil ve kalıcı hücrelerden oluşan dokularda gelişen hasara verilen yanıt farklılıklar içerir. • Yara bölgesi: Örneğin vücut boşluklarındaki (plevral, peritoneal, sinovyal kaviteler) özellikle se-röz iltihaplar rezolüsyonla (rejenerasyon) iyileşebilirken; büyük doku kayıplarında dokusundan başlayan iyileşme skar gelişimi ile sonuçlanır (organizasyon). • Radyasyon: (Hem iyonize hem de ultraviyole) yara iyileşmesini geciktirir. Yara iyileşmesinin patolojik sonuçları Üç tip patoloji bilinmektedir: 97 granülasyon a- Hatalı skar formasyonu (iki sonucu vardır: yara rüptürü ve ülserasyon) b- Aşırı miktarda kollajen birikimi, keloid (hi-pertrofik skar) adı verilen lezyona neden olur. Keloidin sık görüldüğü bölgeler; kulak çevresi, omuz, sternum üzeridir. Kimi durumlarda aşırı büyük granülasyon dokusu oluşabilir. Bunlar insizyon skarlarında veya travma alanlarında izlenebilirler, aşırı fibroblast proliferasyonu sonucu gelişirler ve lokal eksizyonlarını takiben nü’ks edebilen konnektif doku tümörleri gelişir ki bunlara des-moidler veya agresif fibromatozisler adı verilir. Dört formu bulunur: • Dupuytren kontraktû’rü: Palmar (avuç içi) kon-traktür • Lederhausen hastalığı: Plantar (ayak tabanı) kontra ktü’r • Peyroni hastalığı: Peniste kavernöz doku kon-traktürü • Desmoid tümör: Batın ön duvarı yerleşimlidir. Sıklıkla kadınlarda normal doğum ya da rekürren sezaryen sonrası batın ön duvarında sıklıkla izlenir (batın ön duvarı dışında desmoid tümör, kadın erkek eşit oranda izlenir). Diğer fibromatozislere göre daha büyük ve daha agresiftirler. Unutulmaması gereken, desmoid tümör Gardner sen-dromunun bir komponentidir. Desmoid tümörü olan her hasta kalın barsakta adenomatöz polip varlığı yönünden araştırılmalıdır. Agresif fibromatozisler lokal agresif (yetersiz cerrahi çıkarım sonrası sıklıkla nü’ks eder, ama metastaz yapmazlar) lezyonlardır. c- Kontraktür formasyonu. Onarıma Genel Bakış Karaciğerde akut hepatiti takiben iyileşmede sıklıkla tam rejenerasyon izlenir. Kronik hepatitde ise kronik iltihap sonucu gelişen fibrozis ile giden bir iyileşme izlenebilir; bu sürecin korkulan sonucu siroz gelişimidir. Siroz gelişse dahi hepatositlerde rejenerasyon yeteneği korunmuştur. Fulminan hepatiti takiben gelişen sirozun nedeni ise karaciğer dokusunda izlenen ağır hasardır (makronodüler siroz gelişimi). Böbrekte glomerül hasarı rejenerasyon ile iyileşemez, glomerül hasarı gelişmiş ise sonuç daima glomerü-losklerozdur. Böbrek tubül epiteli; kaliksi döşeyen değişici epitel hücre tabakası rejenerasyon gösterebilir. Kalp ve iskelet kasının rejenerasyon yeteneği yoktur, hasar daima fibrozis (organizasyon) ile iyileşir. Merkezi sinir sisteminde bir trombüsün tıkadığı damarın beslediği beyin alanında likefaksiyon nekrozu gelişir, takiben yaklaşık 6 ay içinde buranın eriyip bir boşluk halini aldığı saptanır. Bu hasarın onarımı, beynin majör destek hücreleri olan astrositlerin olay yerine göçü (Beyinde bir 98 bölgede beklenenden fazla astrosit görülmesine “gliozis” adı verilir. Beyindeki bütün hasarların çevresinde gliozis saptanır) ile başlar. Astrositler onarım sürecinde yüksek miktarda glial fib-riler asidik protein (GFAP) üretirler, bunu ekstraselü’ler boşluğa atmazlar ve sitoplazmalarında bol miktarda GFAP biriktirerek büyürler. GFAP ile dolu sitoplazmaları ile büyümüş astrositler (gemistositik astrosit olarak adlandırılırlar) boşluğu doldururlar. Glial skar olarak bilinen bu iyileşme astro-sitlerce gerçekleştirilir. Periferik sinir sisteminde hasar sonucu nöron ve aksonda rejenerasyon izlenmez, sadece aksonu çevreleyen schvvann hücreleri proliferasyon yeteneğine sahiptir. Periferik sinir kesileri sonrası sinir uçları birbirlerinden uzaklaşırlar ve schvvann hücresi prolifere olsa da kesilen aksonun diğer ucuna ulaşamaz ve genellikle kesik sinir ucunda 2-3 cm çaplı travmatik nöroma gelişimine neden olurlar. Eğer cerrahi olarak kesilen sinirin iki ucu uç-uca getirilirse schvvann hücresi prolifere olarak kesinin diğer tarafına atlayabilecek ve sinirdeki iletiyi %80 civarında I sağlayacaktır (periferik sinir kesileri sıklıkla cerrahi müdahaleyi zorunlu kılan lezyonlardır). Kıkırdak dokusunda onarım, avasküler yapıda olduğu için ve kıkırdak hücresinin çok nadir bölünebilmesi nedeniyle çok güçtür. Kıkırdak hücresi bölünebilen bir hücre olmasına karşın kıkırdak dokusu rejenerasyon yeteneği olmayan bir dokudur. Bu nedenle kıkırdak harabiyeti geliştiğinde tedavi hasarlı kıkırdağın çıkarılmasıdır. Eğer bir inflamasyonu takiben damarlanma gelişirse, kıkırdakta granülasyon dokusu izlenir ki bu kıkırdağın yapısını ve esnekliğini kaybedip fibrozis içermesine ve daha kolay zarar görmesine neden olur. Kemik kırıklarının onarımı özel bir tablo içerir kırığı takiben gelişen hematomu, iltihap izler. iltihabı takiben gelişen granülasyon dokusunun kemikte özel bir adı vardır ve zaman içinde değişen üç farklı formda izlenir: a- ilk üretilen kollajen bütün granülasyon dokularında olduğu gibi tip III kollajendir ve bu aşamadaki granülasyon dokusuna prokallus adı verilir. b- Prokallusu takiben granû’lasyon dokusundaki kol-lajen, tip 2’ye döner. Bu aşamada onarım dokusuna verilen ad fibrokartilajenöz kallustur. c- Fibrokartilajenöz kallusu takiben onarım dokusundaki kollajen, tip 1’e dönüşür ve osseöz kallus adını alır. 99 d- Osseöz kallusu takiben kişi kemiği kullandığı, üzerine basınç uyguladığı sürede tip 1 kollajen zaman içinde ideal halini alacak şekilde biçimlenir; buna remodeling diyoruz Kemikte remodeling dokudaki gibi matriks metallo-proteinazlar tarafından gerçekleştirilir (koenzimi çinko) ve kemikte matriks metalloproteinazlar osteoklast-lar tarafından üretilir. Osteopetrozis’de osteoklastlar bozuktur, kemikler kalın, kemik iliği mesafesi yaşlı kemik ile doludur. Pan-sitopeni, hepatosplenomegali ve multipl kemik kırıkla-rıyla karakterizedir, ölümcül bir hastalıktır. 4. HEMODİNAMİK HASTALIKLAR TROMBOZ VE ŞOK ÖDEM Ödem interstisyel aralık ve normal vücut boşluklarında suyun fazla miktarda birikmesini tanımlar. Eğer vücut boşluklarında normalden fazla su birikimi varsa hidrotoraks, hidroperikardiyum, hidroperitone-um ve asit olarak adlandırılır. Suyun kişide yaygın subkutan ödem ve vücut boşluklarında aşırı birikimi “anazarka” tipi ödem olarak bilinir Kapiller yatağın arterioler ucunda hidrostatik basınç 35 mm Hg olup, venüler uçta 12-15 mm Hg’ya düşer. Plazma kolloid osmotik basıncı 20-25 mmHg’dır. Böylece sıvı arterioler uçta dışarı çıkar, venüler uçta içeri girer. Bütün sıvı venüle dönemez ve kalan sıvıda lenfatikler aracılığı ile uzaklaştırılır. Ödem oluşumunda rol oynayan mekanizmalar a- Yüksek kan hidrostatik basıncı Bozulmuş venöz dönüş nedenli gelişir. Örnekler: Konjestif kalp yetersizliği, konstriktif peri-kardit, asit (karaciğer sirozu -» portal hipertansiyon nedenli), venöz obstrüksiyon ve kompresyon (trom-boz, dıştan bası, uzun süreli alt ekstremite inaktivasyo-nu), arterioler dilatasyon (ısı, nörohumoral disregülas-yon) b- Düşük plazma onkotik basıncı (hipoproteinemi) Protein kaybettiren glomerülopatiler (nefrotik sen-drom), karaciğer sirozu (albümin üretiminin azalması, asit), malnütrisyon (yetersiz alım ya da kayıp), protein kaybettiren gastroenteropatiler. Dolaşımdaki plazma proteinlerinde (özellikle albümin) azalmaya bağlıdır. Azalan kan hacmi 100 aldosteron artışına neden olur, bu da sıvı tutulmasını uyarır ve ödem ağırlaşır. c- Lenfatik obstrüksiyon (lenfödem) inflamasyon, neoplastik, postoperatif, postradyasyon nedenli lenfatik dolaşımın bozulmasına sekonderdir. Filariyazis, meme karsinomu operasyonunda uygulanan aksiller küretaj sonrası gelişen kol ödemleri, meme karsinomunda meme derisinde izlenen portakal kabuğu görünümü örnekdir. d- Sodyum ve su tutulması Renal yetersizlik durumlarında aşırı tuz verilmesi, sodyumun artmış tubüler reabsorbsiyonu, renal hipo-perfüzyon, artmış renin, anjiotensin, aldosteron sentezi ile beraberdir. Tuz tutulumu artınca beraberinde su tutulumu da artacaktır, bu da damar içi hidrostatik basıncı artıracak ve ödeme neden olacaktır. Poststreptokoksik glomerülonefrit ve akut böbrek yetersizliğinde izlenen tablo buna uymaktadır. Ayrıca konjestif kalp yetersizliği ve sirozda da izlenir. e- İnflamasyon Akut inflamasyon, kronik inflamasyon, anjiogenezis gelişen bölgelerde (granülasyon dokusu gibi) ödem izlenir. HİPEREMİ VE KONJESYON • Hiperemi: Dilate arter, arteriol ve kapiller yataklardan geçen kan miktarında artışı ve kan akımında azalmayı tanımlar. Genelde aktif ve lokal bir olaydır. • Konjesyon: Pasif hiperemi olarak da bilinir, temel neden bozulmuş venöz drenaj sonucu venler, venüller ve kapillerlerde kanın göllenmesi ile karakterizedir. Bu alanlarda eritrositlerde hemoglobinin indirgenmesi sonucu mavimsi renk değişimi izlenir ki buna siyanoz adını veriyoruz. Lokal konjesyon: Sıklıkla damar içi trombüs veya dışarıdan venöz damara bası olduğu durumlarda gözlenen venöz dönüşün engellenmesine sekonder gelişir. 101 Sistemik konjesyon: Yetersiz sol kalp fonksiyonu sonucu akciğerlerde kanın göllenmesi kronik konjesyon örneğidir. Akciğer interstisyumunda kapillerler dilate olur, alveol boşluklarına serum ve eritrosit sızar. Alveoler histiyositler eritrositleri (ya da ortaya çıkan hemosiderini) fagosite eder ve balgamda hemosiderin yüklü makrofajlar olarak saptanırlar (kalp yetersizliği, kalp hatası hücreleri). Ödem uzun sürer ise akciğerde interstisyel fibrozis ve pulmoner hipertansiyon gelişir. Hemosiderin birikimi ve fibrozisle birlikteki görünüme “akciğerin kahverengi dönemi” adı verilir. Sağ kalp yetersizliğini takiben gelişen sistemik konjesyon en ağır olarak karaciğerde kendini gösterir. Sağ kalp yetersizliği sonucu karaciğerde sentrilobüler (santral bölge, zon 3, ilk ve en ağır etkilenen bölgedir) hi-poksi izlenir. Hipoksi zaman içinde portal bölgelere doğru genişler ve bu dönemde karaciğer incelendiğinde santral bölgelerde konjesyon, periportal hepatositlerde hipoksiye sekonder yağlanma izlenir. Bu tablo “nutmeg” (hin-distan cevizi) ya da “muskat” karaciğer olarak bilinir. Uzun süreli karaciğer konjesyonunun sonucu kardiyak sirozdur. Hemoraji 102 Kanın (eritrositlerin) damar dışına çıkışı hemoraji ola- I rak bilinir. Deride izlenen hemorajiler dört alt grupta incelenir. Bunlar; a- “Peteşi”; 1-2 mm çaplı kanamalar peteşi olarak bilinir. Sıklıkla peteşiye neden olan hastalıklar: Lokal olarak intravasküler basınç artışı (konjesyon gibi), düşük trombosit sayısı, trombosit fonksiyon bozukluğu gibi. b- “Purpura”; çapı 3mm’den büyük ya da eşit olan kanamalar purpura olarak bilinir. Olası nedenleri; travma, vaskülitler, artmış vasküler frajilite -amiloi-doz- dir. c- “Ekimoz”; kanama odakları 1-2 cm. ye ulaşırsa ekimoz adını alırlar. Olası neden travmadır. Kanama alanındaki eritrositlerin fagositozu ile ortaya çıkan hemoglobin (kırmızı-mavi renk) enzima-tik olarak yıkılırsa billirubin oluşur (mavi-yeşil renk); son olarak da hemosiderine döner (sarı-kahve renk) ve makrofajlarla temizlenir. d- “Hematom”; kanama doku içinde birikip kitle oluşturuyor ise hematom adını alır. Hemofili ve büyük damar yaralanmaları en sık nedendir. Masif retroperitoneal hematom, sıklıkla dissekan aort anevrizması-nın rüptürü ile oluşur. Aşırı doku içi kanamalarda yıkılan eritrositler nedeniyle kişide sarılık gelişebilir. Hemostaz (kanın damar içinde tutulması) a- ilk hasardan sonra arterioler vazokonstrüksiyon oluşur. Bu refleks nörojenik mekanizmalar ve endotel kaynaklı lokal bir vazokonstrüktör olan “en-dotelin” ile sağlanır. Geçici bir etkidir. Dokudaki hasar aynı esnada kandaki Hageman faktörü (Faktör XII) aktive eder. Hageman faktör pıhtılaşma sistemi ve fibrinolitik sistemi beraberce uyarır. b- Endotel hasarı ile subendotelyal ekstraselüler mat-riks ortaya çıkar (kollajenden zengin), bu trombositlerin yapışacağı bir zemin oluşturur. Hasarlı bölgeye çevredeki endotel hücrelerince yapılan vWF (VVeibel-Palade cisimlerinin yüzeye çıkması sonucu) serbestleşir ve ekstraselüler matriksteki kollaje-ne oturur, trombositler direkt kollajene oturabilirse de vVVF varlığında bu çok daha sağlam olarak gerçekleşir. Trombositin hasarlı bölgeye özellikle vWF yardımı ile yapışmasına trombosit adezyonu diyoruz. Adezyon gösteren trombositler yassılaşırlar, granüllerini boşaltırlar (granüllerdeki TxA2, Ca ve ADP özellikle önemlidir. TxA2 endotelin ile başlayan vazokonstrüksiyonun devam etmesini sağlar; ADP ve Ca ise Hageman faktörün başlattığı pıhtılaşma sistemini aktifleyerek fibrino-jenin oluşumunu sağlar. ADP ve TXA2 ayrıca trombosit agregasyonunu uyarır) ve hemostatik bir tıkaç oluştururlar. Bu yapı “Primer hemostaz” olarak adlandırılır. 103 c- Hasarlı bölge çevresinden salgılanan doku faktörleri sayesinde trombosit yığınındaki trombositleri birbirine bağlayan fosfolipid kompleksler oluşur, ayrıca pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonu sonrası trombin ve ardından fibrin polimerize olur. Trombositler yığınlar halinde çöker ve fibrinojene bağlanır. Bu trombosit agregasyonu olarak bilinir. Trombin aynı zamanda daha fazla trombosit agregas-yonuna ve trombosit granül salınımına neden olur. Bu değişiklikler “sekonder hemostaz” gelişimi olarak adlandırılır. d- Polimerize fibrin ve trombositler solid, dirençli bir tıkaç (permanent plug) oluştururlar. Bu süreçte t-PA (fibrinolizis) ve trombomodülin (koa-gülasyon faktörleri zincirini bloke eder) çevre sağlam endotel tarafından salınır; amaçları gereksiz ya da tam oluşmamış pıhtının yıkılmasıdır. Pıhtı sertleşirken içine nötrofiller ve eritrositler gibi kan elemanlarını alır ve kanın kaybedilmesine karşı tam bir tıkaç oluşur; hemostaz sağlanmıştır. Pıhtının oluşumu, hasarın onarımı ve hemostaz için zorunludur; fakat pıhtı oluşum sürecinin hasarlı bölge ile sınırlı olması gerekir. Gereğinden fazla ya da gereksiz bölgelerde pıhtı oluşumu insan için tehlikeli bir süreçtir. Bu nedenle oluşan pıhtı sınırlandırılmalıdır. Bu beş yolla gerçekleşir: 1- Karaciğer tarafından üretilen ve dolaşan kanda bulunan antitrombin III, endotel tarafından üretilen ve endotel hücre yüzeyinde bulunan heparin benzeri moleküle bağlanır. Bu beraberliğin kurulması faktör IXa, Xa, Xla ve Xlla’yı bloke eder. (ayrıca doku faktörleri-faktör Vlla kompleksini inhibe eder) 2- Pıhtı hasarlı bölge çevresindeki normal endotele doğru genişlediğinde, normal endotel hücreleri üzerinde bulunan trombomodülin, pıhtılaşma faktörlerinden trombin (faktör İla) ile bağlanır. Trom-bintrombomodü’lin beraberliği kurulduğunda protein C (karaciğerde vitamin K’ya bağlı olarak üretilir) aktive olur ve protein C, faktör Va ve faktör VI-lla’yı proteolitik olarak yıkar. Protein S, protein C için kofaktördür. 104 3- Endotel hücresi tarafından üretilen ve ortama sek-rete edilen PGI2 ve NO vazodilatasyon ve trombo-sit agregasyonunda inhibisyona neden olur. 4- Endotel hücresi tarafından üretilen ve gerektiğinde ortama sekrete edilen t-PA (doku tipi plazminojen aktivatörü) fibrinolitik etkilidir. t-PA, yine endotel tarafından üretilen aktive PAI (plazminojen aktiva-tör inhibitörü) tarafından bloke edilir. 5- Karaciğerde üretilen ve dolaşan kanda bulunan plazminojen hageman faktör, t-PA ve trombin tarafından plazmine çevrilir. Plazmin fibrini yıkar, oluşan fibrin yıkım ürünleri trom-bini inhibe eder. Aspirin siklooksijenazı irreversible olarak inhibe eder; bu da trombositlerde TXA2 üretimini azaltır; bu trom-bosit fonksiyon bozukluğuna neden olur ve kanama zamanını uzatır. Kumadin, protein C ve protein S ürünlerini bloke eder. Heparin, antitrombin III ile aktive olur; faktör II ve X’u inhibe eder; PTT’de uzamaya neden olur. K vitaminine bağlı faktörler II, VII, IX, X’ dur. (ekstrin-sik faktörler) Trombositler 105 Hemostazda merkezi rol oynarlar, kemik iliğinde, megakaryositlerden kaynaklanan, membran yapısında disklerdir ve integrin grubu reseptörler içerirler. Trombositler direkt kollajene tutunabilen hücrelerdir; ancak vvVF varlığında bu tutunma çok daha kuvvetli olur. Trombositlerin adezyonu için en önemli molekül kolla-jen ise de proteoglikanlar, fibronektin ve birçok gli-koprotein adezyonu başlatabilir. Pıhtının gelişim sürecinde üç temel aşama söz konusudur: Trombosit adhezyonu, sekresyon ve agregas-yon. Trombosit fonksiyonları 1- Trombosit adezyonu: Her ne kadar trombositlerde direkt kollajen reseptörleri varsa da ve fibronektine bağlanabilseler de vWF yardımı ile adezyon (çok daha stabildir) çok daha önemlidir. Bu aşamada iki hastalık bilinmektedir: vWF eksikliği (hastalığı) ve trombositlerde vvVF ile bağlantıyı kuran (ya da adezyonu oluşturan) glikoprotein Ib reseptör eksikliği (Bernard-Soulier sendromu). 106 Trombositlerin yapısal özellikleri 1- Yüzey reseptörleri • Glikoprotein llb-IX (Gplb-IX) • Glikoprotein llb-llla (Gpllb-llla) Trombositin vWF tutunmasını sağlar (adezyon) Trombositin fibrinojene tutunması (agregasyon) integrin yapısında bir reseptördür Trombositin kollajene tutunmasını sağlar (adezyon) • Glikoprotein la-lla (ct2pi) 2- Sitoplazmik özellikleri • Faktör XIII • Trombosit kaynaklı endotel büyüme faktörü • α granülleri Fibrini stabilize eder Endotel hücre proliferasyonunu uyarır - Adezyon molekülleri taşır bunlar; membranlarındaki P-selektin, fib-rinojen, fibronektin ve vWF, platelet faktör 4 (heparine bağlı bir kemokin)dir. - PDGF (düz kas hücrelerini uyarır), TGF-|3’ya karşı reseptör; faktör XIve V içerir. ADP, ATP, iyonize kalsiyum, histamin, serotonin ve epinefrin içerirler • 8 granüller Bu iki hastalık sonucunda trombosit adezyonu yani trombosit fonksiyonu bozulur ve bu nedenle kanama zamanı uzar ve kanama bozukluğu gelişir. Bernard-Soulier sendromu dev trombositlerin varlığı ile karakterizedir. vWF eksikliği kanamaya neden olan en sık izlenen genetik hastalıktır. Çoğunlukla otozomal dominant geçişlidir. Trombositlerin vvVF olmasa da kollajene ve fibronektine tutunabilme yetenekleri olduğu için ağır kanamalar izlenmez. 2- Trombosit sekresyonu Adezyonu takiben trombositlerdeki a ve y granüller boşalır. Grandilerden salınan kalsiyum koagülasyon faktörlerinin aktivasyonu için (Hageman faktör tarafından aktiflenen) gereklidir ve ADP trombosit agre-gasyonunu uyarır. Trombosit aktivasyonu fosfolipid komplekslerin yüzey ekspresyonunu sağlayıp kalsiyum ve intrensek pıhtılaşma yolu için bağlayıcı bir çekirdek oluşturur. TXA2 damarda ilk planda endotelin nedeni ile gelişen vazokonstrüksiyonun devamını sağlar. Trombosit agregasyonu ADP ve TXA2 trombosit agregasyonunun gelişiminde rol alır. Bu esnada pıhtılaşma faktörleri aktifleşir, son ürün olarak trombin fibrinojeni fibrine çevirir. Trombosit yumağı fibrin ağı ile çevrelenerek sert ve ir-reversible yapıda “sekonder hemostatik tıkaç” olarak bilinen trombüs gelişir. Fibrinojen trombosit agregasyonunda önemli bir ko-faktördür, ADP ile aktive trombositler agregasyon sürecinde fibrinojene bağlanırlar. 107 Bu bağ glikoprotein reseptörlerince sağlanır (Gpllb-lll-a) ve büyük agregatların oluşumu için gereklidir. Gpl-Ib-llla’nın yokluğu ya da inaktive olması ile gelişen trombosit aaregasyon bozukluğu Glanzmann trombastenisi adını alır. Trombosit fonksiyon bozuklukları 1-Adezyon bozuklukları • Genetik - Bernard-Souer sendromu, - von VVİllebrand hastalığı • Kazanılmış - Üremi - Kazanılmış von-Willebranc hastalığı 3- Trombosit degranülasyon bozuklukları • Genetik - Okulokutanöz albinizm (Hermansky-Pudlak sendromu) - Chediak-Higashi sendromu - Ağır 8 granül eksikliği (storage pool hastalığı) - Kombine a ve 6 granül eksikliği (gri trombosit sendromu) - Scott sendromu 2- Agregasyon bozuklukları • Genetik - Glazmann trombastenisi - Afibrinojenemi • Kazanılmış - Kardiyopulmonel bypass - Myeloproliferatif hastalıklar - ilaçlar (aspirin ve diğer NSAİ) • Kazanılmış - Fibrin yıkım ürünlerinin inhibisyonu - Disproteinemiler - ilaç yan etkisi (tiklopidine, clopidogrel) Hemostaz sürecinde endotel hücresinin fonksiyonları 108 Endotel hücresi bir taraftan antitrombosit, antikoa-gülan ve fibrinolitik özellikler taşırken, diğer yandan hasar geliştiğinde prokoagülan faktörleri ortaya çıkarır. • Endotelin antitrombotik özellikleri a- Antitrombosit etki Trombositlerin fonksiyona geçebilmesi için aktive olmaları gereklidir. Aktivasyonları da endotel hücresinden salınan PGI2 ve NO ile engellenir. Prostasiklin direkt trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu iki mediyatör aynı zamanda vazodilatatördür (kan akımını artırarak trombosit adezyonuna da engel olurlar). b-Antikoagülan etki: Antitrombin III (karaciğerde üretilir, membran assosi-ye heparin benzeri moleküller’in kofaktörüdür). Antitrombin III endotelde üretilen ve endotel hücre yüzeyinde yerleşen heparin benzeri molekülle birle-şirse, faktör Xa, Xla, Xlla ve IXa’yı inaktive eder. Trombomodülin: (Spesifik bir trombin reseptörü, trombine direkt olarak bağlanır) Trombomodülin trombinle bağlandığında aynı zamanda protein C akti-vasyonunu da başlatır. Protein C faktör Va ve Vllla’yı proteolitik olarak yıkarak pıhtı oluşumunu inhibe eder. c- Fibrinolitik etki Çevre endotellerden salınan t-PA ile sağlanır, direkt fibrinolitik etkisi vardır, endotel yüzeyindeki fibrin birikimlerini temizler. Endotelin protrombotik özellikleri Endotelyal hasar sonucu ortaya çıkan subendotelyal alandaki kollajene trombosit yapışmasına neden olur, bu vWF tarafından kolaylaştırılır. vWF endotel (VVeibel-Palade grandilerinde depolanır) hücrelerince yapılır ve hasar bölgesinde plazma içinde dolaşır. Unutulmaması gereken Faktör Vlll’in plazma içinde yarı ömrü, vWF yokluğunda çok kısadır ve hızla yıkılır Endotel hücreleri özellikle bakteriyel endotoksinler ve sitokinler (TNF ve IL-1) etkisiyle tromboplastini (doku faktörleri, Fiil) sentezlerler. Son olarak endotel hücreleri plazminojen aktivatör in-hibitörünü (PAI) sentezlerler. Koagülasyon faktörlerinin aktivasyonu 109 Bu inaktif proenzimlerin aktive enzimlere dönüşümüyle gerçekleşen bir süreçtir. Sonunda trombin oluşur, bu da solubl plazma proteini olan fibhnojeni, insolubl fibriller bir protein olan fibrine dönüştürür. Her reaksiyon basamağı bir enzim, bir substrat ve bir kofaktörden oluşur. Bu komponentlerin tamamı bir fosfolipid komplekste toplanıp Ca++ iyonuna ihtiyaç duyduklarından bütün reaksiyonlar etkilenen bölgeye lokalize kalır. Kan koagülasyonu ekstrensek ve intrensek olmak üzere iki yoldan gerçekleşir. intrensek yol Hageman faktörün (FXII) aktivasyonu ile, ekstrensek yol ise doku faktörleri ile (hücresel li-poproteinler) başlar. Sonuçta her iki yol da faktör X’u aktive eder. Faktör IV (kalsiyum) dışında hepsi proteindir ve çoğu inaktif proenzim olarak kanda bulunur. Sadece faktör V ve XIII kemik iliğinde megakaryositler tarafından oluşturulur ve trombositlerde grandiler içinde depolanır; trombositin aktivasyonu ile ortama salınırlar. Faktör V ve VIII enzim yapısında değildir. K vitaminine bağlı olanlar Faktör II, VII, IX, X ve protein C ve S’dir. Tromboz Kardiyovasküler sistem içinde pıhtılaşmış kan kitlesinin oluşumu “tromboz”, oluşan kitlenin kendisi “trom-büs” adını alır. Trombüs damar duvarı ile sıkı ilişkili, frajil, yüzeyi düzensiz, kuru ve matdır. Trombüs oluşumunda predispozan faktörler: Virchovv triadı olarak bilinen faktörler bugün hala geçerlidir 1- Endotel hasarı Özellikle kalp ve dolaşım sistemindeki trombüs oluşumunda önemli bir nedendir. Ülsere aterosklerotik plaklar ve inflamasyon ya da travma nedeni ile hasarlanmış damarlarda trombüs gelişir. Homosisteinüri, hiperkolesterolomi, sigara içindeki toksinler, hipertansiyon, immünolojik reaksiyonlar (vaskülit) ve bakteri toksinleri bu tip trombüslerin gelişiminde etkendir. 110 Koagülasyon faktörü Faktör 1 Fibrinjen Faktör II Protrombin Faktör III Doku faktörü Faktör IV (kalsiyum) Faktör V (proaccelerein) Faktör VI Faktör VII (proconvertin) Faktör VIII (anti-hemofilik faktör) Faktör IX (Christmas faktör) Faktör X (Stuart-Power faktör) Faktör XI (plasma tromboplastin antecedent) Faktör XII (Hageman faktör) Faktör XIII (fibrin stabilizan faktör) von VVİllebrand faktör Antikoagülan proteinler Protein C Protein S Trombomodulin Antitrombin III Yapım yeri Hepatosit Hepatosit Farklı dokular - Kromozom 4 11 1 - Hepatosit Hepatosit Hepatosit Hepatosit, endotel hücresi Hepatosit Hepatosit Hepatosit 1 1 13 X X 13 4 Hepatosit Trombositler Endotel ve megakaryositler 5 1,6 12 Hepatosit Hepatosit Endotel Hepatosit 2 3 20 1 2- Normal kan akımında değişiklik Dolaşımın herhangi bir bölgesinde staz, türbülans gibi kanın normal laminer akımında bozukluk izlenir ise bu tromboz gelişimine neden olur. Akımdaki değişim trombosit ile damar yüzeyi arasındaki teması arttırır. Ülsere aterosklerotik plaklar sadece subendotelyal kol-lajeni ortaya çıkarmakla kalmaz, lokal türbülansa da neden olur. Anevrizma, mitral kapak stenozuna sekonder atriyal dilatasyon, miyokard infarktüsü nedeni ile kontrakte olamayan kalp kasında trombüs gelişimi bu mantıkla gerçekleşir. Polistemi gibi hiperviskozite sendromlarında kan yoğunluğunun artışı, kan akımında yavaşlamaya bu da trombüse neden olur. Orak hücreli anemi de, tıkanan damarlar nedeniyle, kan akımının bozulmasına neden olur. 3- Kan komponentlerinin değişimi (Hiperkoagülabilite) Trombüsün morfolojisi: Trombüs, kardiyovasküler sistemde her yerde gelişebilir. Arteriyel ve kardiyak trombüsler hemen daima endotel hasarı sonrası veya damarların dallanma noktaları gibi türbülansın izlendiği alanlarda oluşur. Genellikle damarı tıkayıcı karakterdedir, duvara sıkı sıkıya bağlıdır, gri-beyaz renktedir ve kolay parçalanır kıvamdadır. Arteriyel trombüs gelişiminin en sık nedeni atero-skle-rozdur. Diğer nedenler travma, arterit, anevrizma ve kan hastalıklarıdır. 111 Venöz trombüsler ise hemen daima staza sekonder oluşur. Daima damarı tıkayıcı karakterdedir; genelde altda endotel hasarı olmadığı için duvara daha zayıf bağlıdır; daha çok eritrosit tuttuğu için kırmızı renkte görülürler ve sert kıvamdadır. Arteriyel trombüsler kan akımına ters, venöz trombüs ise kan akımı ile aynı yönde (yani her ikisi de kalbe doğru) büyüme gösterir. Trombüsün duvara yapışmayan kuyruk kısmı koparak, emboli yapabilirler (bu olay tromboemboli olarak adlandırılır). Hiperkoagülobilite tabloları Primer (genetik) • Sık - Faktör V mutasyonu: (Leiden mutasyonu; 506. pozisyondaki arginin yerine glutamin geçmesi) en sık izlenen genetik hiperkoagülobilite nedeni. - Protrombin geninde mutasyon - Metil-tetrahidrofolat geninde mutasyon • Nadir - Antitrombin III defisiti - Protein C defisiti - Protein S defisiti • Çok nadir - Fibrinolisis defektleri Sekonder (kazanılmış) • Tromboz için yüksek risk - Uzamış yatak istirahati veya immobilizasyon - Miyokard enfarktüsü - Atriyal fibrilasyon - Geniş doku hasarı (cerrahi, fraktür, yanık) - Kanser - Protez kalp kapağı - DİK - Heparin ile uyarılan trombositopeni - Antifosfolipid antikor sendromu • Tromboz için düşük risk - Kardiyomyopati - Nefrotik sendrom - Hiperöstrojenik durumlar (gebelik gibi) - Oral kondroseptif kullanımı - Orak hücreli anemi - Sigara kullanımı Arteriyal trombü’s kalp bölmeleri veya aort lü’meninde saptanırsa genellikle duvarın altındaki yapılara tutunmuşlardır ve yüzeye sıvanmış tarzda izlenirler ve “mu-rai trombü’s” olarak adlandırılır. Mural trombüsler “Zahn çizgileri” adı verilen tabakalaşmalar içerir (açık bölgeler: fibrin, koyu bölgeler: kan hücreleri). Anormal miyokard kasılması (olasılıkla miyokard infarktüsü sonrası, aritmiler ve dilate kardi-yomiyopati) kardiyak mural trombüs oluşumunda en sık nedendir. Özel durumlarda kalp kapakları üzerinde trombüs gelişebilir. Bakteriyel ve fungal kapak enfeksiyonlarında büyük trombotik kitleler veya vejetasyonlar (enfektif endokardit) gelişebilir. Steril 112 vejetasyonlar hiperko-agülabilite durumlarında izlenebilir ve nonbak-teriyel trombotik endokardit olarak adlandırılır. Kalp kapaklarında gelişen trombüslerin yerleşim yerleri Enfektif endokardit kalp kapaklarındaki bir defekte sekonder gelişir. En sık izlenen yerleşimi sıklıkla (ülkemizde) akut romatizmal ateşi takiben geliştiği için mitral kapak üst yüz, hareketli uç kısımlardır. SLE olgularında kalp tutulumu sonrası (Libman-Sacks) izlenen non-bakteriyel trombotik endokardit en sık mitral kapak alt yüzü (fonksiyonel yüz) tutar. Mitral kapakta her iki yüz birlikte tutulmuş ise öncelikle Libman-Sacks düşünülmelidir. Non-bakteriyel trombotik endokarditin en sık nedeni ise malignitelerdir. En sık pankreas adenokarsinomla-rında izlenir ve en sık aort kapağını tutar. İV ilaç kullananlar ve karsinoid sendromu gelişen kişilerde kalpte sıklıkla sağ taraf kalp kapakları özellikle de triküspit kapağın tutulduğu unutulmamalıdır. Kalpte trombüs gelişimine en sık neden olan dört tablo; • Miyokard infarktüsü (en sık neden) • Atriyal fibrilasyon • Kardiyomiyopati • Bakteriyel endokardit Tipik olarak bu durumlarda mural trombüs gelişir. Sol atriyumda mural trombüs geişimine neden olan hastalıklar; Mitral stenoz ve atriyal fibrilasyon. Sol ventrikülde mural trombüs gelişimine neden olan hastalık miyokard infarktüsüdür. İnsanda tromboemboli kaynakları Kalp - Sol ventrikül (miyokart enfarktüsünü takiben) - Sol atriyum (fibrilasyona sekonder) - Akut romatizmal ateş - Kardiyomyopati - Enfektif endokardit - Protez kapak Damar - Ülsere aterosklerotik plaklar - Aort anevrizması 113 - Arteriyal protezler Trombusü’n sonuçları • Trombüs büyüyebilir (trombü’sler daima kalbe doğru büyür) • Embolize olabilir (tromboembol gelişimi) • Çözünebilir (trombolizis) • Organizasyon (fibrozis gelişimi) ve rekanalizasyona gidebilir. Trombusü’n yapısındaki fibrin birikimi zamanla fibrino-lizise dirençli hale geldiğinden tedavi amaçlı kullanılabilecek t-PA gibi fibrinolitik ajanlar özellikle trombusü’n gelişiminden 6 saat sonra efektif olmayabilir. Eski trombü’sler fibrinden zengindirler, zamanla endo-tel hücreleri, düz kas hücreleri ve fibroblastların bu dokuya girişi ile tıkanıklık alanındaki iki uç arasında kolla-teraller açılır (rekanalizasyon). Az miktarda kan iske-mik ya da infarkte bölgeye geçebilir. Bazen trombüs içinde tutulan kan elemanlarında bulunan enzimler ortama çıkarak trombüsü eritebilir, bu özellikle anevrizmalarda ve kalp boşluklarında izlenir. Bir anevrizma bakteriler tarafından enfekte ise miko-tik anevrizma olarak adlandırılır. Bakteriler trombüslere ulaşabilirlerse ideal bir kültür ortamı bulurlar, üreyerek damar duvarını zayıflatırlar ve mikotik anevrizmaların gelişimine neden olurlar. Mikotik anevrizma gelişimi için bilinen en önemli pre-dispozan hastalık enfektif endokardittir. Ateroskleroz nedenli gelişen en sık santral anevrizmalar olan abdominal aort anevrizmaları oluştuktan sonra bakteriler ile enfekte olurlarsa mikotik anevrizma olarak adlandırılır. Abdominal aort anevrizmasını en sık enfekte eden bakteriler salmonellalardır. Klinik korelasyon: Klinik açıdan venöz trombüslerin emboli yapma, arteriyel trombüslerin ise tıkayıcı özellikleri ön planda önemlidir. Staz sonrası derin bacak venlerinde, trombüs gelişimine sekonder izlenen pulmoner emboli özellikle os-teoporotik yaşlı hastalarda kırık sonrası kemik iyileşmesi için gerek duyulan uzun yatak istrahati esnasında en sık ölüm nedenidir. Hastaların en az %50’ sinde emboli gelişmeden semptom vermezler (kollateraller nedeni ile). Kalp yetersizliği venöz trombüs oluşumu için önemli bir predispozandır. Bunlar dışında travma, cerrahi, dokulardan proko-agü-lan salınımı, t-PA aktivitesinin düşmesi neden olabilir. Özellikle postpartum periyotda ve gebelikte risk artar. Yüzeyel venöz trombüsler özellikle alt bacakda (saphenous sistemde, bacak varisleri), klinikde ödeme neden olurlar ve deriyi enfeksiyonlara duyarlı hale getirirler. Yara iyileşmesini geciktirirler. Genellikle em-boliye neden olmazlar. 114 Koroner arterlerie gelişen atherosklerotik plakların rüptürü sonrası gelişen arteriyel trombüslerin arter lü-menini total olarak tıkaması sonrası miyokard infarktü-sü gelişmesi, trombüsün en önemli klinik sonucudur. Tümör hücreleri tarafından üretilip, dolaşan kana sürekli geçen maddelerin (prokoagülanlar) uyarısı ile gelişen migratuar karakterdeki (sürekli yer değiştiren) trombüslerin oluşması Trousseau sendromu olarak adlandırılır. Bu tabloyu oluşturan tümörler tipik olarak adeno-kar-sinom yapısındadır ve trombüs gelişimini uyaran temel faktör tümör hücreleri tarafından üretilen müsinin yavaş yavaş kana girmesidir (bu tablonun DİK gelişimine neden olabileceğini hatırlayalım). Trousseau sendromunun en sık nedeni pankreas adenokarsinomlarıdır. Akciğer karsinomları içinde de müsin üretebilen, dolayısıyla Trousseau sendromu gelişimine neden olan kar-sinomlar ise adenokarsinomlardır. Arteriyel trombü’sler: Kardiyak ve arteriyel tromboz olarak izlenirler ve miyokard infarktüsü, romatizmal kalp hastalığı, atheroskleroz zemininde gelişirler. DİK Bütün vücutta mikrosirkülasyonda yaygın fibrin trombüslerinin oluşmasıdır. Pıhtı oluşumu (uzun sürede yavaş yavaş gelişen tablolarda, örnek ölü fetüs re-tansiyonu ve kanserlerde) ve kanamaya meyil (kısa sürede, hızla gelişen tablolarda, örnek amniyon sıvı em-bolisi, endotoksik şok) bir arada bulunur. Emboli Kan yolu ile uzak bölgelere taşınan damar içi solid, sıvı ya da gaz kitleleridir. Embolilerin %99’u tromboem-boli yapısındadır. Nadiren nitrojen, aterosklerotik deb-ris (kolesterol embolisi), tümör fragmanları, kemik iliği parçaları, kurşun gibi yabancı cisimler. Embolinin potansiyel sonucu infarkttır. Pulmoner tromboemboli %95 derin bacak venlerinden kaynaklanır. Boyutuna göre ana pulmoner damar, bifurkasyon ya da küçük damarları tutabilir. Genelde multipl olurlar, ardışık ya da aynı anda gerçekleşebilirler. Nadiren ateriyel veya ventriküler septal defektlerden geçerek sistemik embolizasyona neden olabilirler (paradoksal emboli). Pulmoner embolilerin çoğu küçü’kdü’r ve klinikte bulgu vermez. Emboli veya emboliler pulmoner kan akımının %60’dan fazlasını engellerse ani ölümlere ya da akut kor pulmonale’ye neden olabilirler. 115 Orta çaptaki damarların tıkanması bronşiyal arter dallarının yeterli kanı sağlaması nedeni ile infarkta neden olmaz, ancak iskemiye neden olurlar. infarkt, sol kalp yetersizliği var ise izlenebilir. Tekrarlayan multipl emboliler zamanla pulmoner hipertansiyona neden olabilirler. Sistemtik tromboembolizm Sistemik arteriyel dolaşım içindeki emboliyi tanımlar. %80 kadarı intrakardiyak mural trombüslerden kaynaklanır, 2/3’ü sol ventrikül duvar infarktı nedenlidir. 1/4 kadarı ise dilate sol atriyumdan kaynaklanır. Kalp kaynaklı sistemik arterioler embolizasyondan en çok etkilenen bölge alt ekstremiteler (%75, en sık tıkadığı yer femoral arterin çıkış noktasıdır) ardından beyin (%10) sonra ise barsak, böbrek, dalak ve üst ekstremiteler gelir. Yağ embolisi Yağ embolisi sıklıkla uzun kemik kırıklarından sonra gelişir (kemik iliğindeki yağın kan dolaşımına girmesi nedeni ile), fraktürü olan kişilerin %90’ında yağ embolisi gerçekleşir, ancak sadece %1 kadarında klinikte anlamlı problem yaratır. Yağ embolisi gelişimi akut hastalık tablosuna neden olur ve hastada pulmoner yetersizlik, nörojenik semptomlar, anemi, trombositopeni izlenir. Klinik bulgu veren hastaların %10’u fatal seyreder. Tipik olarak travmadan 1-3 gün sonra oluşur. Ani başlayan taşipne, dispne ve taşikardi ile karakterizedir. Pe-teşiyal tipde deri döküntülerinin (özellikle vücudun üst yarısında) tabloya eklenmesi tipiktir. Patogenezinde damarlarda tıkanmanın yanı sıra yağ asitlerinin endotele lokal toksik etkilerinin olması da etkilidir. Tanı için akciğer frozen doku kesitlerine yağ boyası uygulanmalıdır. Yağ embolisinin olası nedenleri • Ağır travma • Diabetes mellitus • Orak hücreli anemi • Pankreatit • Hiperlipidemiler Hava embolisi Dolaşan kan içinde gaz baloncuklarının varlığı ile ka-rakterize tablo hava embolisi adını alır. Cerrahi olarak ya da göğüs travması ile hava kana girebilir, klinik bulgu oluşturabilmek için en az 100 mi hava gerekir. 116 Özel bir formu dalgıçlarda görülen dekompresyon hastalığıdır (Akut formu Caisson hastalığı olarak bilinir). Burada tipik olarak gaz embolileri (vurgun olarak bilinir ve azotun yüksek basınçtan düşük basınca geçişte kan içindeki eriyebilirliğini kaybedip gaz formuna dönmesi sonucu gelişir) tipik olarak kemiklerde multipl iskemik nekrozlara neden olur. En sık femur, tibia ve humerus etkilenir. Amniyon sıvı embolisi 50.000 doğumda 1 görülür, izlendiğinde %80’in üstünde mortalite söz konusudur. Hastada ani ve ağır dispne, siyanoz ve hipotansif şok izlenir. Hasta bu krizi atlatırsa pulmoner ödem ve DİK gelişimi izlenir. Temel neden amniyon sıvısının (plasentanın ayrılması anında negatif basıncın etkisi ile) anne kanına girmesidir. Bu tablo sıklıkla plasenta zarlarında bir yırtık ya da uterus venlerinde rüptürü takiben gelişebilir. Klasik tanısı annenin pulmoner mikrosirkülasyonunda, çocuğa ait (amniyon sıvısı içine dökülmüş) skuamöz hücreler, lanugo tüyleri, verniks caseosa yağının ve fe-tal musinin bulunuşudur. Akciğer ödemi (diffüz alveoler hasar ile ARDS’ye kadar gidebilir) ve DİK gelişimi karakteristiktir. DİK gelişiminde amniyon sıvısında yüksek konsantrasyonda bulunan tromboplastin esas tetiği çeken maddedir. Anne ölümünün majör nedeni DİK gelişimidir. Anne ölümü %80 DİK sonucu ve sadece %20 pulmoner emboli nedenlidir. İnfarkt infarktlar genelde hemorajik infarkt (kırmızı) ve anemik (soluk); nadiren de septik veya aseptik infarktlar olarak sınıflandırılırlar. İnfarkt gelişimini etkileyen faktörler • Vasküler akımın özelliği: Bir organda dual (iki farklı sistemden kanlanma) kan akımının varlığı infarkt gelişimini ve infarktın karakterini değiştirebilir. Akciğerde küçük pulmoner embolilerin infarkt yaratamamaları bunun bir örneğidir. Karaciğer ve ön kol-el de benzer yapıdadır. Oysa dalak ve böbrek tek arter sistemi ile beslenirler ve buralarda bir vasküler tıkanma daima infarkta neden olur ve bu infarkt soluk karakterdedir. • Tıkanmanın derecesi: Yavaş gelişen infarktlar kol-lateral gelişimine zaman tanıdıkları için infarkt oluşumu için olasılığı azaltırlar. En iyi örnek kalptedir. Kronik olgularda inter-arterioler anastomozlar 117 gelişerek infarkt oluşumu engellenebilir. • Hipoksiye duyarlılık: Nöronlar 3-4 dakika, kalp kası 20-30 dakika, iskelet kası 2 saat hipoksiye dayanabilir, bu süre fibroblastlarda saatlercedir. Bu sûre içinde organa tekrar oksijen sağlanırsa infarkt gelişmez. • Kanın oksijen içeriği: Anemik ya da siyanotik bir hastada parsiyel obstrüksiyonlar dahi infarktlara neden olabilirler. Hemorajik infarktlar • Venöz oklüzyonla (över ve testis torsiyonu) • infarkt bölgesinde kan toplanmasına izin veren gevşekyapılı organlarda (akciğer, barsak gibi) • Akciğer, karaciğer ve barsak gibi çift sistemden kanalan organlarda • infarkt öncesinde konjesyonu olan dokularda • infarkt alanına, infarkt geliştikten sonra tekrar kansağlanması durumunda. Her infarkt başlangıçta (çok kısa bir süre de olsa), infarkt alanındaki kanama nedeni ile hemorajik görünümdedir. Soluk infarktlar: Solid (sert) organlarda ve arteriyel tıkanmalarda izlenir. Bütün infarktlar tıkanan damarın tepede, infarkt alanının periferinin tabanda olduğu bir üçgen görünümündedir. Taban serozal bir yüzey ise bu bölgeyi örten bir fibri-nöz eksüda gelişir. Dış kenarların çevreden geçen damarlardan beslenmeleri nedeni ile düzensiz sınırlıdır. Zaman geçtikçe lezyon sınırları belirginleşir ve granü-lasyon dokusu oluştuğunda sınırlar hiperemik görünümde izlenir. Bu yapı “demarkasyon hattı” olarak bilinir, infarktı takiben 1-3 günde gelişir. Böbrek, dalak ve kalp soluk infarkt için en iyi örneklerdir. Safra kesesi infarktları da soluk infarkt yapısındadır. ŞOK Şok ya da kardiyovasküler kollaps, ağır kanama, yaygın travma, yanık, büyük MI, masif pulmoner emboli, ağır sepsis gibi ölümcül potansiyel taşıyan durumlarda izlenen son klinik aşamaya verilen addır. Nedeni ne olursa olsun şok, kalp çıkışında ya da efektif kan volümünde azalma sonucu sistemik hipoper-füzyon ile karakterizedir. Ortak sonuç ağır hipotansiyondur ve bu bütün vücut hücrelerinde hipoperfüzyo-na ya da hipoksiye neden olur. Şok 4 ayrı katagoriye ayrılır Kardiyak şok: Miyokardın pompalama yetersizliğinden kaynaklanır, miyokard infarktı, ventrikül rüptürü, aritmiler, kalp tamponadı, pulmoner emboli neden olabilir. 118 Hipovolemik şok: Temel neden kan veya plazma vo-lümündeki azalmadır. Kalp atımı yetersizdir; ağır kanamalar, travma ve yanıklar bu tabloya neden olabilir. Septik şok: Sistemik mikrobiyal enfeksiyonlar ile gerçekleşir. En sık gram (-) bakterilerin enfeksiyonlarında görülen endotoksik şok tarzında izlenir. Daha az oranda gram (+) bakteriler ve mantarlar da neden olabilir. Periferik vazodilatasyon, kanın periferde göllenmesi, endotelde aktivasyon hasarı, lökositler nedenli hasar, DİK, sitokinlerin aktivasyonu. Nadiren ise anestezik ajanlar ve spinal kord hasarlarını takiben “nörojenik şok” gelişebilir. Temel neden damar tonusunda kayıp ve kanın periferik göllenmesi-dir. Ayrıca tip 1 aşırı duyarlılık reaksiyonu olarak karşı-mıza çıkan “anafilaktik şok” sistemik vazodilatasyon ve artmış permeabilite ile karakterizedir. Septik şokun patogenezi USA’da yoğun bakım ünitelerinde en fazla görülen ölüm nedenidir. Mortalite oranı %25-75 arasında değişmektedir. Lokalize bir enfeksiyonun sistemik yayılması sonrası izlenir. Pek çok tabloda neden gram (-) bakterilerin ürettiği endotoksinlerdir. Endotoksik şok olarak da bilinir. Endotoksinler bakteri duvarının lipopolisakkaritleridir (LPS). Bu LPS’lerin yağ asidi oranı yüksek çekirdeği (li-pid A) ve kompleks polisakkaritlerden oluşmuş dış örtüsü (O antijeni) vardır. O antijeni bakterinin türüne özeldir. Gram (+) bakteriler ve mantarlarda süperantijen olarak bilinen benzer yapılar şok gelişiminde rol alırlar. Şok tipleri Şokun tipi Klinik neden Temel mekanizma Kardiyak şok Miyokard enfarktüsü Ventriküler rüptür Aritmiler Kalp tamponadı Pulmoner emboli Hemoraji Sıvı kaybı (kusma, ishal, yanık, travma) Ağır mikrobiyal enfeksiyon (endotoksik şok, gram pozitif septisemi, fungal sepsis gibi) Miyokard hasarı, dışarıdan basınç ile sıkışma ve atımın engellenmesi sonucu gelişen, miyokard pompasında yetersizlik Yetersiz kan ve plazma hacmi Hipovolemik şok Septik şok Periferik vazodilatasyon, kanın göllenmesi, endotel hasarı / aktivasyonu, lökositlerce oluşturulan hasar, DİK gelişimi LPS’ler monositler ve makrofajları aktifleştirir, ayrıca komplemanı aktive eder. Aktif monositler TNF üretir ve bu da IL-1 üretimini uyarır. 119 Bu iki molekül beraberce endotelden sitokinlerin (IL-6 ve IL-8 gibi) ve adezyon moleküllerinin salınımına neden olurlar. Sonunda enfeksiyonu temizleyecek lokal akut infla-masyon başlamış olur. Ağır olgularda LPS seviyeleri çok yüksektir buna cevap olarak mediyatörler de yüksek oranda izlenir. TNF ve IL-1 in sistemik etkileri görülür; ateş ve akut faz reak-tanlarının üretimi gibi. Ayrıca LPS seviyelerinin çok yüksek oluşu koagülasyon sistemini de aktif hale geçirebilir. Sonuç sistemik vazodilatasyon, miyokard kontraktilite-sinde azalma, yaygın endotel hasarı ve inflamatuar ak-tivasyon, sistemik lökosit adezyonu, akciğerde diffüz alveolar kapiller hasar ve DİK oluşumudur. Bu süreçde böbrek, karaciğer ve MSS’yi etkileyen mul-tiorgan sistem yetersizliği gelişir. Tablo ilerlerse ölüm kaçınılmazdır. Süper antijenler olarak bilinen bakteriyel (gram +) proteinler septik şoka benzer tabloya neden olurlar. Sta-filococcusların neden olduğu toksik şok sendromuna neden olan “toksik şok sendromu toksin 1” bu tablonun en iyi örneğidir. Süperantijenler, poliklonal T hücre aktivatörleridir, şok gelişiminin nedenlerindendirler. Şokun evreleri Non-progresif faz Birtakım kompleks kompansatuar mekanizmaların aktivasyonu ile hayati organların perfüzyonları korunur. Nörohormonal mekanizmalar kalp çıkış volümünü ve kan basıncını stabilize eder. Bunlar baroreseptör refleksler, katekolamin salınımı, renin-anjiotensin aksının aktivasyonu, ADH salınımı ve generalize septik uyaran aktivasyonudur. Cevap olarak periferik vazokonstrüksiyon, taşikardi, su tutulumu izlenir. Hastanın derisi soluk ve soğuktur. Koroner ve serebral damarlar vazokonstrüksiyona eşlik etmezler, septik şokta ise hasta derisi ılık ve kızarıktır. Prog resif faz Yaygın hipoksi oluşur, vücutta oksijen azlığı sonunda anaerobik glikoliz ve laktik asit üretimi izlenir, pH düşer, vazomotor yanıt giderek azalır. Arterioler dilatasyon kanın göllenmesine neden olur, kardiyak debi düşer, yaygın endotel hasarı 120 nedeni ile DİK gelişimine eğilim artar, vital organlar etkilenir. Hastada konfüzyon ve idrar çıkışında anlamlı oranda azalma görülür. İrreversibl faz Bütün vücutta hücre hasarı lizozomal enzimlerin salını-mını sağlar, miyokard fonksiyonları deprese olur. iskemik barsakta erime ve barsak florasının sistemik dolaşıma geçişi tabloya endotoksik şokun da eklenmesine neden olur. Akut tubüler nekroz sıklıkla tabloya eklenir ve hasta böbrek yetmezliğinden kaybedilir. Bu aşamanın geri dönüşü yoktur. Şokun morfolojisi Temel olay hipoksik hasar sonunda multipl organ sistemlerinde yetersizliğin ortaya çıkmasıdır. En önemli organlar beyin, kalp, akciğerler, böbrek, adrenaller ve sindirim sistemidir. • Beyin: iskemik ensefalopati (yaygın nöron ölümü ile karakterize), nekroz alanları gelişir. • Kalp: Fokal ve yaygın koagülasyon nekrozları, su-bendokardiyal hemoraji gelişir. Kalbin en az kanlanan yeri olan subendokardiyal bölge en ağır iskeminin izlendiği bölgedir; 121 dolayısıyla ağır vücut hipoksisine sekonder gelişen ilk kardiyak nekroz yaygın ve multifokal subendokardiyal nekrozlardır. Subendotelyal bölge direkt lümendeki kandan dif-füzyon ile beslendiğinden nekroz hemen hiç izlenmez. • Böbrekler: Bilateral yaygın akut tubüler nekroz gelişir. Oligüri, anüri ve elektrolit bozukluğu buna bağlı olarak tabloya eklenir. • Akciğerler: Hipoksik hasara nispeten dirençlidir, fakat özellikle bakteriyel sepsis ve travma sonucugelişen şok tablolarında diffüz endotelyal hasarla birlikte “şok akciğeri” oluşur. Şok akciğerinde tablo ARDS ile benzerdir. • Sindirim sisteminde ilk bulgular mukozalarda hemoraji ve nekroz gelişimidir. Sindirim kanalında hipoksiye en duyarlı bölge mukozadır. • Adrenallerde ise kortikal hücrelerde lipid kaybı saptanır. • Karaciğerde yağlı değişiklik ve hipoksinin en ağır izlendiği bölge olan santral alanlarda (zon 3) ilk nekrozun geliştiği görülür. Prognoz şokun orjini ve süresine bağlıdır. Hastalarda hipotansiyon, zayıf ve hızlı nabız atışı, ta-şipne, soğuk ve siyanotik deri saptanır. Genç ve öncesinde sağlıklı hastalar %80 tedavi ile normale döndürülürler. Mİ sonrası veya endotoksik şok hastalarında mortalite %70-80 civarlarındadır. 5. NEOPLAZİ Tanımlar Neoplazi: Dokuda kitle oluşturan, kontrolsüz ve otonom hücre artışını tanımlar (benign ve malign ayrımı yapmaz). Kanser: Bütün malign tümörleri tanımlar. Tümör: Vücuttaki bütün şişlik ve kitleleri tanımlar (ne-oplastik olabilir ya da olmayabilir). Benign : invazyon ve metastaz potansiyeli olmayan lezyonu tanımlar. Malign: İnvazyon ve metastaz potansiyeli olan lezyonu tanımlar. İnvazyon: Neoplastik hücrelerin komşu dokulara infil-tre olmasını tanımlar. Metastaz: Neoplastik hücrelerin kan, lenfatik ya da vücut boşlukları yolu ile bir başka organa göçünü tanımlar. Karsinoma: Epitelyal hücre kökenli malign tümörü tanımlar. Displazi: Matür bir hücrenin immatür bir hücreye dönüştüğünü tanımlar. Neoplastik hücrelerin 122 (hücrelerde farklı nükleer boyut, şekil ve boyanma özelliği, atipik mitoz içerebilirler) epitelin bir kısmını kapladığı ancak bazal membran invazyonunun olmadığı duruma karşılık gelir. Reversibl bir tablodur; ancak neoplaziler için prekürsördür. Karsinoma insitu; Neoplastik hücrelerin epitelin tüm katlarını kapladığı ancak bazal membran invazyonunun olmadığı durumu tanımlar. Reversibl bir tablodur; ancak neoplaziler için kuvvetli bir prekürsördür. Sarkom: Mezankimal orjinli malign tümörü tanımlar. Lösemi: Kan hücrelerinin gelişim süreci esnasında gelişen (kemik iliğinden çıkan) maligniteleri tanımlar (lenfosit, myeloid, eritroid serilerden birinden çıkar). Lenfoma: Lenfoid dokudan kaynaklanan maligniteleri tanımlar. Diferansiyasyon: Hücrelerin adult (matür, ideal) forma benzerliklerini, matürasyonlarını tanımlar (skua-möz hücreli karsinom adult epidermisteki hücreler gibi keratinizasyon gösteriyorlarsa iyi diferansiye; hiç ke-ratin üretimi yoksa kötü diferansiye olarak tanımlanır). Anaplazi: Bir tümörde diferansiyasyonun tamamen kaybını tanımlar. Metaplazi: Matür bir hücre tipinin sıklıkla kronik irri-tasyona cevap olarak bir başka matür hücre tipine dönüşmesini tanımlar. Pleomorfizm: Hücreler veya nükleuslar arası farklı boyut, şekil ve boyanmanın varlığıdır. Transformasyon: Normal bir hücrenin neoplastik bir hücreye dönüşümünü tanımlar. Regresyon: Malign bir tümör içindeki bazı hücrelerin benign matür forma dönmelerini tanımlar, insanda regresyon gösterdiği bilinen malign tümörler: Nörob-lastom, retinoblastom, malign melanom, koryokarsi-nom. Karsinojen: Bir maddenin direkt ya da indirekt olarak hücreyi transformasyona sokmasıdır. Tümör süpresör gen: Hücre siklusunu kontrol eden protein yapısındaki bir molekülü kodlayan geni tanımlar. Karsinogenezin başlaması için her iki kromozom üzerindeki genlerin de bozulması, hasarlanması gereklidir (retinoblastom gibi). Onkojen: Hücre siklusunu kontrol eden ya da hücrede mitoz sinyal yolunda görevli bir proteini kontrol eden geni tanımlar. Dominant tablolar oluşturur; bir gendeki bozulma (bir mutant allel kontrol hücre bölünmesini başlatır) Adenoma: Glandüler epitel kaynaklı benign tümörü tanımlar (kalın barsak adenomları gibi). Kist adenom: Büyük bir kist ve bunun duvarında yerleşmiş adenomdan oluşan benign tümörü tanımlar. Polip: Glandüler mukozalardan dışa doğru benign parmaksı çıkıntıları tanımlar. 123 Papillom: Glandüler olmayan epitellerden (epidermis ve değişici epitel gibi) kaynaklanan dışa doğru benign, parmaksı çıkıntılar oluşturan lezyonları tanımlar. Genel özellikler Her neoplazi iki komponentten oluşur a- Neoplastik hücreler (parankimal hücreler, kontrolsüz bölünen tümörün köken aldığı hücrelerden klonal olarak gelişen hücreler) b- Destek doku, yani stroma (tümör hücrelerinin salgıladığı uyaranlar ile çevre benign dokudan gelişen ve tümörün içine ilerleyen kontrolsüz prolife-rasyon göstermeyen hücrelerdir. Damarlar —anjiogenesis- ve destek dokudan -fibrozis- oluşur). Destek dokunun non-tümöral mezankimal hücrelerden zengin, yoğun fibrozis içermesi desmoplazi olarak adlandırılır (meme karsinomlarında kullanılan “ski-röz karsinom” tanımı desmoplazi gösteren invaziv duktal karsinom ile eş anlamlıdır). Bütün karsinomlarda tümörü oluşturan parankimal hücreler epitel hücreleridir ve sıklıkla damar ve özellikle fibroblastlardan zengin stromal hücreler içerirler. Desmoplazik bir stroma, karsinomların bir özelliğidir. Memenin invaziv duktal karsinomu, prostat ve pankreas adenokarsinomları diğer karsinomlara oranla yoğun desmoplazi göstermesi ile tanınan tümörlerdir. Sarkomlarda ya da lenfomalarda tümörü oluşturan parankimal hücreler mezankimal hücrelerdir (fibrosar-komda fibrositler, rabdomyosarkomda çizgili kas hücreleri gibi) ve stromal destek hücreler (desmoplazi) ileri derecede az oranda izlenirler. Sadece sıklıkla ince fibröz bir çatı ile damar yapısından oluşur. Mezankimal tümörler (sarkomlar), lenfomalar ve endokrin tümörlerde desmoplazi beklenen bir özellik değildir. Bifazik tümörlerde ise neoplaziyi oluşturan hücreler hem epitelyal hem mezankimal hücreleri içermektedir. Her iki grupta da kontrolsüz proliferasyon (tümöral özellik) saptanır. Bifazik tümörlerde hem epiteliyal hem mezankimal karakterdeki tümöral hücreler neop-lazinin parankimal hücrelerini oluştururlar. Bifazik karakterde olabilen malign tümörler: Mezoteliyoma, sinovyal sarkom, malign mikst mezoder-mal tümör (uterusun karsinosarkomu). Bifazik karakterde olabilen benign tümörler: Fibroadenom (meme), pleomorfik adenom (mikst tümör, tükrük bezi), ameloblastom (odontojenik epitel). Malign trifazik tümör: Wİlms tümörü. Tümörlerin adlandırılması: Tümörlerin adlandırılmalarında “-oma” tanımlamada kullanılır. Hemangioma, fibroma, adenoma, nöroma gibi. 124 eki benign tümörleri Ancak unutulmamalıdır ki bu adlandırmanın istisnaları vardır; örneğin, “-oma” eki ile sonlanan ama malign olan tümörler: Seminoma, lenfoma, mezoteliyoma, nöroblastoma, nefroblastoma vs. gibi. • Benign tümörler: Kondrom, meningioma, mol hi-datiform, pleomorfik adenom (mikst tümör), matür teratom, dermoid kist, glomus tümörü, osteoblas-tom, filloides tümör. • Malign tümörler: Kondrosarkom, kordoma, mezoteliyoma, malign meningioma, lösemiler, lenfomalar, bronşiyal adenom (karsinoid tümör), mela-nom, koryokarsinom, seminom, malign mikst tümör, malign sistosarkoma filloides, VVilIms tümörü, immatür teratom, terato-karsinom. • Kraniofarengeoma: Rathke kesesi (damaktan yukarı doğru ilerleyerek anterior hipofizi oluşturan uzantı) artığından (ektoderm, çok katlı yassı epitelden) gelişen bir tümördür. Kraniofarengeoma biyolojik olarak benigndir, metastaz ve invazyon yapmaz ancak kafa içi basınç artışına neden olarak hastanın ölüm nedeni olabilir. Apendiks karsinoidi ise biyolojik olarak malign bir tümördür (bütün karsinoidler maligndir; ancak bazı karsi-noidler yüksek oranda malign -mide ve pankreas kar-sinoidleri- bazı karsinoidler ise düşük oranda maligndir -apandiks ve rektum karsinoidleri) ancak klinik gidişi sıklıkla benign olan bir tümördür. 2 cm’den büyük apandiks karsinoidlerinde hemikolektomi uygulandığını ve karaciğer metastazı gelişebildiğini hatırlayalım. Meningiomların %96’sı benigndir; bu nedenle tek başına “meningiom” benign bir lezyonu tanımlar. Eğer tümör %4’lük malign kısımda yer alırsa “malign meningioma” olarak adlandırılmalıdır. Mezoteliyomalar %94 oranla malign lezyonlardır. Bu nedenle mezoteliyoma tanımı malign lezyonu tanımlar; eğer tümör %6’lık kısımda ise “benign mezoteliyoma” olarak adlandırılmalıdır. Adenom: Glandüler epitel kaynaklı benign epitelyal bir neoplazmdır, tümöral hücrelerin glandüler yapı oluşturmaları ile karakterizedir. Kolonun adenomatöz tümörleri, hipofiz adenomları gibi. Fakat glandüler yapı oluşturmayan adenomlar da vardır; renal tubüler adenom, paratiroid ve sürrenal adenomları glandüler yapı oluşturmayan adenomlara örnektir. Kistadenom: Büyük kistik kitleler ve bunların duvarında benign glandüler epitelyal tümöral alanların bulunduğu lezyonları tanımlar. En tipik görülme yerleri över ve apendikstir. Papillom: Benign epitelyal bir neoplaziyi tanımlar ve kural olarak glandüler olmayan epiteldeki (çok katlı yassı epitel, değişici epitel gibi) benign hücresel artışın (proliferasyon), dışa doğru parmaksı projeksiyonlar oluşturması ile karakterizedir. HPV’nin neden olduğu skuamöz epitel lezyonları ve mesane papillomları en iyi örneklerdir. 125 Polip: Glandüler karakterdeki bir epitelde (kalın barsak, endometriyum) bu epitelin hücreleri tarafından oluşturulan ve lümene doğru uzanan benign glandüler projeksiyonları tanımlar. Tek başına “polip” terimi benign bir tümörü tanımlar, eğer malign bir tümör içindeki polipoid projeksiyonlar tanımlanacak ise mutlaka “polipoid kanser”, “polipoid malign tümör” gibi malign olduğunu gösterecek ekler ile bir arada kullanılmalıdır. Malign tümörler insanda karsinomlar (epitelyal kökenli), sarkomlar (mezankimal kökenli), lenfoma / lösemiler, germ hücresi kaynaklı tümörler ve beyin tümörleri olarak kökenine göre gruplara ayrılır. Glandüler epitelin benign tümörü adenom, malign tümörü adenokarsinomdur (barsak, endometriyum tümörleri bunlara ömekdir). Yassı epitelin benign tümörü skuamöz hücreli papil-lom, malign tümörü skuamöz hücreli karsinom (epi-dermoid karsinom, yassı epitel hücreli karsinom) dur. Değişici epitelin benign tümörü değişici epitel hücreli papillom; malign tümörü değişici epitel hücreli karsi-nomdur. Mezankimal tümörler köken aldıkları dokuya göre adlandırılırlar. Düz kas kökenli leiomyom, leiomyosar-kom, çizgili kas kökenli rabdomyom, rabdomiyosar-kom, kemik kökenli osteosarkom gibi. Mikst tümör tek bir germ hücre tabakasından kaynaklanan, fakat birden fazla parankimal hücre tipi içeren tümörlerdir. En iyi örnek tükrük bezinin mikst tümörüdür, burada izlenen farklı morfolojide epitelyal hücreler, duktus epitelinin veya myoepitelyal hücrelerin farklı diferan-siyasyonlarından kaynaklanır. Tümöral hücrelerin arasında kıkırdağı anımsatan kon-droid bir stroma bulunur. Malign mikst tümör (karsinosarkom) tanımlaması ise aynı tümörde karsinom ve sarkomun iç içe bulunmasıdır. En sık uterusda saptanır ve malign mikst mezoder-mal (müllerian) tümör olarak adlandırılır. Teratomlar birden fazla germ hücre tabakasından kaynaklanır ve kimi olgularda her üç germ tabakasının parankimal hücrelerini de bir arada içerir (ektoderm: deri, nöral doku; endoderm: barsak ve bronş benzeri yapılar; mezoderm: kemik, kıkırdak gibi). Bu tümörler totipotansiyel hücrelerden kaynaklanır ve sıklıkla testis ve överde izlenir. Över teratomu tamamen matür elemanlardan oluşmuş ise matür teratom (sıklıkla kistiktir ve matür kistik teratom olarak adlandırılır) adını alır ve benign kabul edilir; dermoid kist tanımlaması geniş alanlarda matür deriden (ve diğer matür elemanları da içerebilir) oluşan teratomu tanımlar; benign bir lezyondur. Överin germ hücreli tümörlerinin %90’ını oluştururlar. Eğer bir över teratomunda immatür eleman özellikle de immatür nöral doku (nöroepitelyal doku) saptanırsa malign kabul edilir. Testis teratomları 0-5 yaş arasında ise hemen daima (immatür eleman içersin ya da içermesin) 126 benign seyir-lidir. Aksine testis teratomları 20 yaş üstünde saptanırlarsa hemen daima maligndir (immatür eleman içersin ya da içermesin). Testis teratomlarında maligniteyi en iyi gösteren bulgu tanı anında hastanın yaşıdır. Blastomlar dokuların fetal analoglarına benzer immatür hücrelerden çıkan tümörlerinin adlandırılmasında kullanılır. Retinoblastom, nöroblastom, medüllo-blas-tom, hepatoblastom gibi hemen hepsi maligndir, fakat kondroblastom, hemanjioblastom ve osteoblas-to-mun benign tümörler olduğu unutulmamalıdır. Non-neoplastik iki lezyon olan koristom ve hamartom tümöre benzer şekilde tanımlanmaktadır. Koristom: Normal doku görünümdeki ektopik artıklardır, ince barsak mukozasındaki nodüler pankreatik hücre adaları, nazal kavitede ektopik beyin dokusunun bulunması ve adrenal hücrelerinin böbrek kapsülü altında bulunması gibi. Hamartom: Hamartomlar temelde bir malformasyon-dur, bir dokuda bulunması gereken öğelerin disorga-nize ve kitle oluşturacak tarzda bulunmasıdır. Akciğerde; kan damarları, bronşlar ve kartilajın disor-ganize şekilde tümöral kitle oluşturarak bir arada bulunması “akciğerin kondroid hamartomu” olarak adlandırılır. Sıklıkla erişkin yaşta ve akciğerin üst yarısında iyi sınırlı (radyolojide patlamış mısır benzeri iyi sınırlı kitleler-coin lezyon) lezyon olarak izlenir. Eğer nevüsler sayılmaz ise (bugün için nevüsler hamartom olarak kabul edilmiyorlar) insanın en sık izlenen hamartomlarıdır. Ayrıca kondroid hamartom akciğerin en sık benign tümörüdür. Hamartomlar benign lezyonlardır ve genel olarak pre-kanseröz değildirler. Ancak sindirim sisteminde izlenen iki hamartomatöz polip bilinmelidir; Covvden sen-dromunun polipleri (daima benigndir; malignleşmez), Peutz-Jeghers sendromunun polipleri (temelde be-nigndi, ancak %5 olasılıkla sekonder etkiler ile malign-leşebilirler) Benign ve Malign Neoplazilerin Karakteristikleri Benign ve malign tümörleri birbirinden ayırmada bugün için kullanılan veriler: • Farklılaşmanın (diferansiyasyon) kaybedilmesi ve anaplazinin bulunması • Büyüme hızı • Lokal invazyonun bulunması • Metastaz gelişimi Benign tümörler köken aldıkları hücrelerin normal morfolojilerine yüksek oranda benzer tümörlerdir (ti-roid adenomu, lipomlarda olduğu gibi). Malign tümör hücrelerinde farklılaşma azdır, hücreler 127 normal morfolojilerine son derece az benzerler. Bir tümörü oluşturan hücrelerde farklılaşmanın hiç olmamasına “anaplazi” (diferansiyasyonun tam kaybı) denir ve bu malign hücreler için bir belirleyicidir, ana-plastik tümörler grade IV tümörler olarak bilinirler. Bir tümörde kötü farklılaşmayı (diferansiyasyondaki kaybı) gösteren sitolojik bulgular: • Nükleer ve sellüler pleomorfizm: Tümörü oluşturan hücrelerin birbirlerine benzememelerini tanımlar • Hiperkromazi: Tümörü oluşturan hücrelerde artmış kromaziyi ( koyu boyanma ) gösterir • Nükleo-sitoplazmik oranın nükleus yönünde artışı • Sayıca çok ve anormal (atipik) mitoz • Tümör dev hücrelerinin bulunuşudur. Displazi: Non-neoplastik, disoryante büyümeyi tanımlar. Lezyonu oluşturan hücrelerde pleomorfizm, hi-per-kromazi ve diferansiyasyonda kayıp gibi malignite yönünde sitolojik değişimin bulunuşu fakat bu atipik hücrelerin bazal tabakayı aşıp invazyon oluşturmadığı; epitel tabakası içinde sınırlı kaldığı durumdur. Displazi genel olarak epitelyal hücrelerin bir özelliğidir. Bir epitelde epitel altı bazal membran intakt iken, epitelin bütün kalınlığını oluşturan hücrelerde displazik değişimin bulunuşuna in situ karsinom denir. Reversibl bir süreç olsa da sıklıkla invaziv karsinomun öncüsüdür. Displazi ve in-situ karsinom reversibl süreçlerdir. Tümörlerde diferansiyasyon tümör hücresinin köken aldığı hücrenin fonksiyonunu ne oranda taklit etmesine bağlıdır. Dolayısı ile iyi diferansiye bir skuamöz hücreli karsinomda tümör keratin üretirken, kötü diferansiye tümörlerde keratin üretimi kaybolacaktır. Adenokarsinom iyi diferansiye ise düzenli glandüler (halka formasyonu) yapılar oluşturacak, az diferansiye ise bu özelliğini yitirecektir. İyi diferansiye hepatose-lüler karsinom hücrelerinde safra üretimi saptanabilir; fakat kötü diferansiye olanlarda bu izlenmeyecektir. Çok hızla büyüyen ve çok anaplastik olan tümörler spesifik fonksiyonel aktiviteye (hormonal üretim gibi) daha düşük olasılıkla sahiptirler. Malign tümörlerde büyüme hızı genellikle tümörün diferansiyasyon seviyesi ile orantılıdır. Bu nedenle diferansiyasyonu az olan tümörlerin daha hızla büyümeleri beklenir. Son derece nadir olarak ise kanserler total olarak nekroza giderek spontan ortadan kaybolabilirler (koryo-karsinomda izlenebilir). Malign tümörler kural olarak benignlerden daha hızlı büyürler; fakat insanda birkaç benign tümör malign tümörlerden daha hızlı büyüyebilir. 128 Örneğin: keratoakantom derinin skuamöz hücreli kar-sinomundan daha hızlı büyür; memenin filloides tümörü memenin klasik invaziv duktal karsinomlarından daha hızlı büyür ve inflamatuar psödotümörler pek çok malign tümörden daha hızlı büyürler. Hormona duyarlı dokulardan kaynaklanan tümörler hastanın hormon düzeyine bağlı büyüme gösterebilir (Myom, meme, prostat tümörlerinde saptanabilir). Meningiomlarda progesteron, desmoid tümörde ös-trojen ve nazofarengeal anfiofibromlarda testosteron reseptörü varlığı unutulmamalıdır. Hızla ve progresif büyüyen malign tümörlerde kanla-namama sonucu santral iskemik nekroz (koagülas-yon nekrozu) oluşumu beklenir. Özellikle nöro-blas-tom gibi hızla büyüyen tümörlerde, böbrek hücreli karsinom gibi geç yakalanan tümörlerde izlenebildiği unutulmamalıdır. Nekroz sıklıkla malign tümörlerde görülen bir bulgu olmakla beraber büyük benign tümörlerde (20 cm çaplı uterus myomunda izlenebileceği gibi) de izlenebilir. Pek çok benign tümör, kapsüle sahiptir ve bu tümörler kapsül ve çevre doku invazyonu oluşturmazlar; bu nedenle cerrahi olarak kolayca çıkarılabilirler. Malign neoplazmlar ise genellikle kapsü’lsüzdürler ve çevre dokuya progresif infiltrasyon, invazyon, destrüksiyon ve penetrasyon oluştururlar. Metastazın ardından malignitenin en güvenilir bulgusu lokal invazyondur. Malign tümörlerin cerrahi çıkarılmaları kapsülsüz olmaları ve invaziv büyümeleri nedeni ile güçtür. Benign ve Malign tümörlerin kıyaslanması Benign Büyüme hızı Yavaş Mitoz Az Nükleer kromatin Normal Diferansiyasyon iyi Lokal büyüme Ekspansif Kapsül Sıklıkla mevcut Doku destrüksiyonu Minimal Damar invazyonu Yok Metastaz Yok Konağa etki Anlamsız Malign Hızlı Çok Artmış, kabalaşmış Kötü invazif Kural olarak yoktur Belirgin Genellikle var Genellikle var Anlamlı Metastaz Lenfatikler, kan damarları, vücut kaviteleri yolu ile tü-möral hücrelerin normal gelişim ve yaşam sürecinde bulunması beklenmeyen diğer organlara yayılmasını tanımlar (invazyon bir metastaz değildir ve lokal yayı-lımı tanımlar). Metastaz, tümörler için en güvenilir malignite bulgusudur. Feokromasitoma, paraganglioma, dev hücreli kemik tümörü, çoğunlukla hipofiz karsinomları ve 129 paratiroid karsinomları yalnızca metastaz yaptığında malign kabul edilebilen tümörlerdir. Metastaz yapmadıkları sürece ise benign oldukları kabul edilir; ancak kesin benign denilebilmesi için hasta tanı sonrası uzun süre takip edilmelidir. insanda malign olduğu halde metastaz yapmadığına inanılan iki tümör vardır: Beyin tümörleri (grup halinde) ve derinin bazal hücreli karsinoması. Ancak her ikisinin de istisnası vardır. Skiröz bazal hücreli karsinomlar lenf nodu metastazı yapabilir ve bazı beyin tümörleri (medüllblastom ? karaciğer metastazı gibi) iç organ metastazı yapabilir. Glioblastom beynin (sıklıkla astrosit kaynaklı) en sık yüksek gradeli primer malign tümörüdür. 6 ay 2 yıl içinde hastanın ölümüne neden olur. Seyri süresince hemen hiç metastaz gelişimi izlenmez. Vücut kaviteleri yoluyla metastazın en iyi örnekleri, Krukenberg tümörü (midenin sıklıkla taşlı yüzük hücreli karsinomunun <veya kolon karsinomlarının> övere, periton yolu ile bilateral metastazı), psödomik-soma peritonei’dir (müsin yapan över ve apendiks karsinomları). Özellikle vücut kaviteleri yolu ile metastaz yapma eğilimi olan tümör “mezoteliyoma” dır (kan ve lenfatik metastaz çok nadirdir). Vücut kavitelerini kullanarak sıklıkla metastaz yapan tümörlere bir diğer örnek ise över karsinomlarıdır; över karsinomları batın içine dökülen tümör hücreleri ile asit ve yaygın intraabdominal ve uzak peritoneal alanlara metastazlar oluştururlar. Beyin tümörleri içinde özellikle medülloblastom sereb-rospinal sıvı içinden yangın merkezi sinir sistemi metastazı yaparlar (seeding metastaz). Lenfatiklerin invazyonu ile lenf düğümüne metastaz, sıklıkla karsinomlarda izlenir; meme karsinomunda sıklıkla aksular lenf nodu metastazı gelişmesi gibi. Karsinomlar genellikle lenfatik metastazın ardından hematojen metastaz yaparlar. Sarkomlar ise ön planda hematojen metastaz yapan tümörlerdir. Osteosarkom hastalarında hemen hiç lenf metastazı olmamasına karşın, olguların %90’dan fazlasında hematojen yolla akciğer metastazı oluşur. Hematojen metastaz öncelikle venöz damarlarla gerçekleşir (arter duvarı daha kalın ve invazyona daha dirençlidir), sistemik venöz dolaşımın yönü nedeni ile en sık akciğer metastazı izlenir; eğer batın içindeki bir tümörde venöz metastaz gelişirse bu sıklıkla karaciğere olacaktır. Arter duvarı ve kıkırdak doku yapıları nedeni ile tümör invazyonuna en dirençli dokulardır. Lenfatik yolla metastaz yapabilen sarkomlar malign fibröz histiyositom ve daha düşük oranda alveolar rabdomyosarkomdur. Karaciğer ve böbrek karsinomları ise lenf nodu metastazından daha sık kan yolu ile metastaz yaparlar. 130 Sarkomlar, melanom ve meme karsinomu sıklıkla sistemik dolaşıma girerek yaygın metastaz yaparlar. Sindirim sistemi özellikle de pankreas tümörlerinin ise portal ven üzerinden karaciğer metastazı yapmaları tipiktir. Sıklıkla kemik metastazı yapması beklenen tümörler ise meme ve prostat karsinomudur. Beyne en sık metastaz yapması beklenen tümörler ise meme ve akciğer karsinomlarıdır. Beyin zarlarında multipl metastaz (karsinomatöz menenjit ya da leptomeningeal karsinomatozis) tablosu oluşturan tümörler: Meme (özellikle lobüler karsi-nom), prostat, akciğer karsinomları, lenfoma, lösemi. Kötü prognozlu bir tablodur; tanı sonrası 4-6 ay arasında survey söz konusudur. Eğer arteriyel alana tümöral hücreler girer ise kanlanması yüksek organlar beyin, sürrenal, kemik sıklıkla metastaz alır. Çizgili kas ve dalak kanlanması bol olmasına karşın, hemen hiç kan yolu ile karsinom metastazı almazlar. Ancak unutulmaması gereken metastaz sadece organların aldıkları kan miktarı ile bağlantılı değildir. Örneğin akciğer karsinomlarının en sık izlenen hemato-jen metastazı sürrenaledir (olguların %50’den fazlasında saptanır); olasılıkla hematojen metastazda tümör hücre yüzey reseptörleri rol almaktadır. Paravertebral pleksus yolu ile, vertebraya tümör embolileri atarak sıklıkla metastaz yapan tümörler; tiroid, prostat ve meme karsinomlarıdır. Özellikle prostat karsinomlarının en sık hematojen metastazlarını paravertebral pleksus yolu ile vertebraya (osteoblastik nitelikte) yaptıkları hatırlanmalıdır. Belirli organlarda izlenen tümörler bu organın ana ve-nine invazyon yapma, tümöral trombüs oluşturma eğilimindedirler; böbrek hücreli karsinom, hepatoselüler karsinom en iyi örneklerdir. Oluşan trombüsler progre-sif olarak büyüyerek sağ kalbe kadar ilerleyerek metastazlarını oluşturabilirler. Böbrek hücreli karsinom ve hepatoselüler karsinomun lenfatikten önce hematojen akciğer metastazı yapabildikleri unutulmamalıdır. Bu özelliğe sahip çocukluk çağı tümörü ise VVilIms tümörüdür. 2000 yılında ABD’de ölüm nedenleri Hastalık Kalp hastalığı Kanser Serebrovasküler hastalıklar Kronik akciğer hastalığı Kazalar Diabetes mellitus influenza ve pnömoni Alzheimer hastalığı Nefritler Oran %29.6 (710.760 kişi) %23 (533.091 kişi) %7 %5.1 %4.1 %2.9 %2.7 %2.1 %1.5 131 Epidemiyoloji 2003 ABD kanser istatistikleri: (Bu istatistiklerde prognostik anlam taşımayan derinin bazal hücreli kar-sinomu yer almaz) • Kadında en sık tanı alan maligniteler: %31 meme ca, %13 akciğer; %11 kolon ve rektum, %6 uterus korpus, %4 NHL • Erkeklerde en sık tanı alan maligniteler: %31 prostat, %14 akciğer, %10 kolon ve rektum ca%6 mesane, %5 NHL • Kadında kanser nedenli ölümler: %25 akciğer, %15 meme, %11 kolon ve rektum, %6 pankreas • Erkekte kanser nedenli ölümler: %31 akciğer, % 11 prostat, %10 kolon ve rektum, %5 pankreas Kanser gelişiminde etkili epidemiyolojik nedenler Kanser insidensi: Tanımlanan bir popülasyonda, spesifik bir zaman dilimi içinde, özel bir kanser tipindeki yeni saptanan olguların sayısını tanımlar. 1945 sonrası Japonyada tiroid kanserinin yıllık insidensi artmıştır. Belirli yaş dönemlerinin en sık tümörleri Sıklığın olduğu grup Çocukluk çağının en sık benign tümörü Çocukluk çağının en sık malign tümörü (0-10 yaş) 10-20 yaş aralığında en sık malign tümör 0-1 yaş aralığında en sık malign tümör Çocukluk çağının en sık malign mezankimal tümörü İnsanın en sık benign tümörü İnsanın en sık öldüren malign tümörü Kadının en sık malign tümörü Erkeğin en sık malign tümörü İnsanın en sık malign mezankimal tümörü İnsanda batının en sık malign mezankimal tümörü Tümör Hemanjiomlar ALL Lenfoma Nöroblastom Rabdomyosarkom Lipom Akciğer karsinomu Meme karsinomu Prostat karsinomu Malign fibröz histiyositom Liposarkom Kanser prevelansı: Her hangi bir tarihte, tanımlanan bir popülasyondaki bütün olgulardaki kanser sayısını tanımlar (eski ve yeni hastaların tümü). Çevresel karsinojenlerdeki artış nedeni ile günümüzde kanser prevelansı artıyor. Çevresel faktörler ve coğrafik dağılım: Özel coğra-fik dağılım gösteren tümörler şöyle sıralanabilir: Genetik neoplazi tabloları Son 50 yılda insidansı artan maligniteler; akciğer kanseri (sigara), prostat kanseri (yaşam süresinin 132 artışı ve saptanma oranında artış), kaposi sarkomu (AİDS). 0-5 yaş arası görülmesi beklenen malign tümörler: Akut lenfoblastik lösemi (ALL), VVilms tümörü, re tinoblastom, nöroblastom, testisin yolk sac tümörü, rabdomyosarkom. 6-15 yaş arası: Osteosarkom, Evving sarkomu, PNET, medülloblastom 25-40 yaş arası: Testis tümörleri (Seminom, terato-karsinom) Bifazik yaş dağılımı gösteren tümörler: Hodgkin hastalığı ve nazofarenks tümörleri (birinci pikleri 10-20, ikinci pikleri 60 yaş üstünde izlenir). • Ağırlıkla erkeklerde izlenen tümörler: Sindirim sistemi tümörleri (orofarinks, özefagus, mide), karaciğer, mesane, akciğer. • Ağırlıkla kadınlarda izlenen tümörler: Tiroid, safra kesesi, meningiom. Preneoplastik Hastalıklar Karaciğer sirozu (HBV, HCV, hemakromatoz) => He-patoselüler karsinom Solar keratoz (Aktinik keratoz) => Skuamöz hücreli karsinom Kronik atrofik gastrit (H. pylori ya da pernisiyöz anemi nedenli) => Mide karsinomu Ülseratif kolit, Crohn hastalığı => Kolon adenokarsinomu Kemiğin Paget hastalığı, osteomyeliti, avasküler nekrozu =*> Osteosarkom Oral ve genital mukozada lökoplaki => Yassı epitel hücreli karsinom Hashimoto, Graves hastalığı => Papiller tiroid karsinomu. Yanık, skar gelişimi => Marjolin ülseri (yassı epitel hücreli karsinom) Villöz adenomlar gibi bazı benign tümörler de karsinom gelişimi için predispozisyondur. Gonadal disgenezi => Germ hücreli tümörler Sürekli rejeneratif hücre proliferasyonu; osteomyelit fistüllerinin ağzından skuamöz hücreli karsinom çıkması, sirozda rejeneratif hepatositlerde hepatoselüler karsinom çıkması gibi. Hiperplastik ve displastik proliferasyonlar; atipik endo-metriyal hiperplazi zemininden endometriyal ade-no-karsinom çıkması, displastik bronş mukozasından skuamöz hücreli karsinom çıkması gibi. 133 Genetik geçişli malignite tabloları Hastalık Geçiş Özellik Tümör süpressör gen def ekti içerirler Retinoblastom OD Bu olgularda retinoblastom umulandan daha erken yaşta (4 yaş yerine 2 yaşında), her iki gözde ve multifokal olarak gelişir. Hastalar 10 yaşın üstünde yaşarlarsa sıklıkla osteosarkom gelişir. Familial OD Normalde 50-60 yaş üstünde kolonda bir adet görülen kolon adenomatöz karsinomları bu hastalarda 30’lu yaşlarda ve multipl olarak saptanır. polipozis Ekstraintestinal tümör saptanmaz. (Gardner sen-dromu koli hatırlanmalıdır; kolonda multipl adenomatöz polipler, desmoid tümör, mandibula ve kafatası kemiklerinde multipl osteomlar, sebaseöz kistler) MEN 1 OD Hipofiz adenomu, paratiroid hiperplazi ve pankreasta adacık hücreli (VVerner) tümör MEN 2 OD Medüller tiroid karsinomu, feokromasitoma, paratiroid hiperplazileri (Sipple) MEN 3 (veya OD Medüller tiroid karsinomu, feokromasitoma, mukozal nöromlar ve 2B) marfanoid görünüm 134 Genetik geçişli malignite tabloları Hastalık Nörofibromatozis tip 1 VVilms tümörü Li Fraumeni send. G e ç i ş O D O D O D DNA’nın onarımında bozukluklar Herediter nonO poliposis kolon D kanser sendromu (Lync sendromu) Kseroder ma pigmentoz um O R Bloom’s sendromu Fanconi anemisi O R O R O R Ataksitelenjiyektazi Ö z el li k Beyin ve optik sinirde gliomlar, akustik nörinöm, meningiom, feokromasitoma Böbrekte VVilms tümörü ve diğer konjenital anomaliler 50 yaş altında 3 majör tümör; en sık saptanan maligniteler; yumuşak doku sarkomları, kolon karsinomu, osteosarkom, meme karsinomu, lösemi, beyin tümörleri, adrenal korteks karsinomu Lync sendromu 1; tümör sadece kalın barsakta Lync sendromu 2; kolon tümörüne ek olarak ekstraintestinal tümör gelişimimi vardır (en sık endometriyum, ardından över ve meme tümörleri; hasta erkekse en sık böbrek kaliksinin değişici epitel hücreli karsinomları saptanır) Bazal hücreli ca, skuamöz hücreli ca ve melanom (en sık skuamöz hücreli karsinom gelişir) Kseroderma pigmentozum olgularında iç organ tümörlerinin gelişme olasılığı toplum ile aynı düzeydedir. UV radyasyon etkisi ile gelişen pyrimidin dimerlerinin düzeltilememesi en önemli malignite nedenidir. Pirimidin dimerleri uvrABC enzimi tarafından tanınır ve onarımı başlar; ardından DNA poli-meraz ve DNA ligaz onarımı tamamlar. Akut lösemi (detektif DNA ligaz sonucu farklı kanserler), yüzde telanjiektaziler, büyüme geriliği ve immünite yetersizliği saptanır. Akut lösemi (özellikle AML yüksek oranda gelişir), aplastik anemi, skuamöz hücreli karsinom, hepatosellüler karsinom Akut lösemi, lenfoma, kadında meme ca (iyonize radyasyona özellikle duyarlı hastalardır ve radyografi özellikle mamografi çekilmesi kontrendikedir), immün yetersizlik. immün yetersizlik sendromları X’e bağlı X Lenfoma agamaglobüli R lösemi nemi VVİskott-AIdrich X Akut lösemi, R lenfoma X’e bağlı X EBV + B hücreli, difüz, büyük hücreli ve immünoblastik lenfoproliferatif R tip lenfoma. sendromu *Burkitt lenfomanın da EBV ile ilişkili olduğu unutulmamalıdır. Bu tablonun dışında genetik geçiş paterni net saptanamayan ailesel kanserler söz konusudur, meme, over, pankreas, kolon karsinomları ve beyin tümörleri gibi. Kanserin moleküler temeli Normal bir hücre, DNA hasarına neden olan bir ajanla karşılaşırsa (kimyasal maddeler, radyasyon, virüsler gibi), gerçekleşen DNA hasarı eğer hücrenin DNA onarım enzimleri ile onarılamaz ve hücre büyümesi, apo-pitozisi kontrol eden genlerde mutasyona neden olur ise malignite için ilk adım atılmış olur. Üç gen grubunda oluşan genetik hasar, karsinom gelişiminin ilk aşamasıdır. Bunlar büyümeyi uyaran onko-genlerin aktivasyonu, tümör süpresör genlerin inaktivasyonu ve apopitozisi düzenleyen 135 genlerdeki değişimdir. Karsinogenez fenotipik ve genetik seviyede çok basamaklı bir süreçte gelişir. Mutasyon sonucu gelişen tümöral hücreler üst üste binen mutasyonlar ile farklı özellikler kazanırlar. Bu hücreler arasından var olan ortamda en iyi yaşa-yabilen hücre (ya da hücreler) prolifere olarak klasik malignite bulgularını gösterir. Onkogenler, normal bireyde inaktif olan ve ürünleri neoplastik transformasyona yol açabilen genlerdir. Proto-onkogenler ise normal hücrede büyüme ve farklılaşmayı sağlamakla görevli genlerdir. Bunlar ret-rovirüslerle (V-onc) veya karsinojen etkilerle (C-onc) onkogenlere dönüşebilirler. Genetik temelli kanser sendromlarında 6 karakteristik bulgu: • Tümör (o tümör için beklenen ortalama yaşa oranla) daha erken yaşta saptanır. • Pozitif aile hikayesi bulunur. • Genellikle organları bilateral tutar. • Tutulan organda multipl primer odak saptanır. • Aynı embriyolojik kökenden gelen diğer dokular-da da multipl tümörlerin gelişimi beklenir. 136 Onkogonlerin aktivasyonu Kategori Protoonkogen Büyüme faktörleri SIS PDGF-B zinciri HST-1 Fibroblast büyüme faktörü INT-2 Büyüme faktör reseptörleri EGF-reseptör ailesi CSF-1 reseptör Sinyal ileti proteinleri GTP-bağh Nonreseptör tirozin kinaz Nükleer regülasyon proteinleri Transkripsiyonal aktivasyon Hücre siklüs regülasyonu Siklinler Sikline bağlı kinaz Mekanizma Beraber bulunduğu tümör Overekspresyon Overekspresyon Astrositom, osteosarkom Mide kanseri Ampifikasyon Mesane kanseri, meme kanseri, melanom ERB-B1 Overekspresyon ERB-B2 Ampifikasyon ERB-B3 FMS RET Overekspresyon Nokta mutasyon Nokta mutasyon Akciğer kanseri, skuamöz hücreli kanseri Meme kanseri, över kanseri, akciğer, mide kanseri Meme ca Lösemi Men 2A ve 2B, familial medüller tiroid ca RAS Nokta mutasyon ABL Translokasyon Akciğerin adenokarsinomu, kolon, pankreas CA, lösemiler KML, ALL myc Translokasyon Burkitt lenfoma N-myc Ampifikasyon L-myc Ampifikasyon Nöroblastom, küçük hücreli akciğer karsinomu Küçük hücreli akciğer karsinomu Siklin D Translokasyon Ampifikasyon Ampifikasyon Mantle celi lenfoma Meme, karaciğer, özefagus kanseri Glioblastom, melanom, sarkom CDK4 Kanser (tümör) süpresör genleri Fonksiyon Tümör Genetik mutasyon Büyüme inhibisyonu Kolon kanseri Bilinmiyor Hücre adezyonu Mide, meme Familial gastrik kanser k i 137 Onkogen aktivasyonuna neden olan belli başlı translokasyonlar Tümör Translokasyonlar KML: t(9,22) abl / bcr AML, ALL: t(4,11); t(6,11) AF4/MLL, AF6/MLL Burkitt lenfoma, T hücreli ALL: t(8,14) c-myc / IgH Mantle celi lenfoma: t(11,14) cyclin D / IgH Foliküler lenfoma: t(14,18) IgH / bcl-2 T-hücreli ALL: t(8,14); t(10,14) c-myc / TCR-a; Hox 11 / TCR-a Ewing sarkomu: t(11,22) FL-1 / EWS Plazma membranı altı Hücre iskeleti NF-1 17q11 NF-2 Ras sinyal iletiminin inhibisyonu Schvvannomlar Bilinmiyor Schvvannom ve 22q12 Sitozol APC meningiom Sinyal iletiminin inhibisyonu 5q21 PTEN Nükleus Rb 13q1 4 P53 17p1 3 WT1 11p1 3 p16 BRCA-1 BRCA-2 13q PI-3 kinase sinyal iletimi Hücre siklüs düzenlenmesi Hücre siklüs düzenlenmes i, apopitozun bozulması Nükleer transkripsiyon CDK inhibisyonu, hücre siklüs regülasyonu bozuk DNA onarımı Mide ca, kolon ca, pankreas ca ve melanom Endometriyal ve prostat kanseri Retinoblastom, osteo-sarkom, meme ve kolon kanseri Pek çok insan malignitesi Nörofibromatozis tip 1 ve sarkomlar Nörofibromatozis tip 2, akustik schvvannom Familial adenomatöz polipozis koli ve kolon ca Bilinmiyor Retinoblastom, osteosarkom Lİ-Fraumeni sendromu VVİlms tümörü VVİlms tümörü Pankreas, özefagus kanseri Malign melanom Kadın meme ve över kapşeri DNA onarımı Erkek ve kadın meme kanseri Li-Fraumeni sendromu: 50 yaş altında multipl tümör gelişimini (sıklıkla 3 farklı tümör) tanımlar. En sık çıkan tümörler yumuşak doku sarkomları, kolon karsinomu, osteosarkom, meme kanseri, lösemi, beyin tümörleri, adrenal korteks kanseridir. 138 Tanı için; • Hastada 3 farklı primer kanser olmalıdır • En az biri 45 yaş altında saptanmalıdır ve • Hastanın birinci derece akrabalarından birinde 45 yaş altı tümör gelişimi bulunmalıdır. P53 gen (önemli bir tümör süpresör molekül olup genomun gardiyanı olarak da adlandırılır) ürünü olan protein, DNA hasarı ya da hipoksi durumlarında aktif-leşir ve DNA’ya bağlanır. Bu hücrede p53’ün aktivas-yonu ile p21 (CDK inhibitörü) üretilir ve hücreyi G/de durdurur. Mitozu durdurulan hücrede bcl-2 ile uyarılan GADD45 (DNA onarımından sorumlu) DNA’yı onarmaya çalışır. Eğer onarım sağlanamaz ise bax (apopitoz geni) aktif hale geçer ve hücre apopitoz ile yok olur. DNA hasarı gerçekleşen hücrede p53 geni mutasyon nedeni ile non-aktive ise hücre siklusu durmayacak ve DNA onarımı yapılamayacaktır. Bu mutant hücre ek mutasyonların da eklenmesi ile malignite yönünde değişim gösterecektir. Li-Fraumeni sendromunda hasta kişide doğumda bütün vücut hücrelerinde p53 hasarlıdır. Sonuç, erken yaşta multipl malignitelerdir. Sporadik olarak gelişen meme ve kolon karsinomu gibi malignitelerde ise malign hücrelerin kontrolsüz bölünmeleri esnasında sadece malign hücrelerde p53 geni yıkılır. Bu malignitenin agresifliğini arttırır ve sık rastlanan bir özelliktir (meme ve kolon karsinomlarında %80 p53 bozulur). Bütün insan maligniteleri söz konusu olduğunda en sık saptanan genetik bozukluk p53 ge-nindedir. Sıklıkla p53 mutasyonunu taşıyan tümörler ise ko-lorektal, meme, küçük hücreli akciğer kanserleri, he-pa-toselüler karsinomlar ve astrositomlardır. NF-1 geni ürünü nörofibromin, ras üzerinden sinyal iletimini düzenler. Hastalarda çok sayıda nörofibrom ve bunlardan kaynaklanabilen nörofibrosarkomlar gelişebilir. Çocuk NF-1 olgularında AML gelişme olasılığı artmıştır. NF-2 gen ürünü merlin’dir. Hastalarda bilateral akustik nörinom (schvvannom) gelişir, eğer her iki allelde de mutasyon var ise tabloya menenjiomlar ve epan-dimomlar eklenir. VHL (Von Hippel-ündau; 3p25) gen ürünü VHL proteinidir. Bir tümör süpresör gen olup, hasarlandığı hastalarda herediter renal hücreli karsinom, feokromasi-toma, MSS’de hemanjioblastomlar, retinal anjiomlar ve renal kistler gelişir. Sporadik böbrek hücreli karsi-nomda sıklıkla (%98) mutasyonu saptanır. Rb geni: Bir tümör süpresör gendir. G0 veya G/deki hücrelerde büyüme faktörlerinin etkisi ile (EGF, 139 PDGF gibi) siklinler aktifleşir (siklin D/CDK4,6; siklin E/CDK2) ve hipofosforile pRb, hiperfosforile forma geçer. Bu pRb’un E2F’den ayrılmasına neden olur. E2F DP1 ile bağlanarak hücreyi S fazına sokar, transkripsiyonu başlatır. Aksine büyümeyi inhibe eden faktörler (TGF-p\ p53 gibi) p16 ile CDK’ı inhibe ederler, bu da pRb’un fosfori-lizasyonunu baskılar. Sonuçta p16 ve pRb’nın yapımı bozulur ise E2F proteinleri kontrolden çıkar ve hücre sürekli proliferasyona gider. Apoptozisi Düzenleyen Genler bcl-2 programlanmış hücre ölümü, yani apopitozisin önlenmesinde prototipik bir gendir. Bcl-2 nin neden olduğu maligniteye tipik örnek B hücreli foliküler len-fomalardır. Burada bcl-2, t (14:18) ile Ig ağır zincir lokusuna taşınır ve B lenfositlerinin sitoplazmasında aşırı bcl-2 yapımı izlenir. Bu üretim p53’ün apopitotik etkisini bloke ederek hücrenin apopitozunu önler. Sonuç malignite gelişimidir. p53 apopitozun gerçekleşmesini sağlar. İnsan neop-lazmalarında en sık izlenen kromozomal bozukluktur. Ancak Li-Fraumeninin aksine p53’de bozulma doğum anında ve bütün vücut hücrelerinde değil, kişide oluşmuş bir tümörün hücrelerinde var olan mutasyon-lara ek olarak gelişen bir mutasyon olarak saptanır. Kseroderma pigmentozum, Bloom sendromu, Ataksi telenjiyektazi ve Fanconi anemisi diğer örneklerdir. Bu kişiler DNA’ya hasar veren ajanlara çok duyarlıdırlar; iyonize radyasyon (Bloom sendromu, ataksi telenjiyektazi) ve nitrojen mustard (Fanconi anemisi) gibi. Ataksi telenjiyektazi olgularında serebellumda pür-kinje hücrelerinde kayıp, immün yetersizlik , iyonize radyasyona duyarlılık, lenfoid malignite gelişiminde artış izlenir. ABD’de toplumun yaklaşık %1’i heterozigot veya taşıyıcıdır. DNA hasarı geliştiğinde p53 aktifleşip hücreyi G/de durdurur; fakat onarımı gerçekleşmez. Eğer hücre öle-mez ise malignite olasılığı anlamlı oranda artar. Heterozigot ataksi telenjiyektazi olgularının mamogra-fi gibi rutin radyografileri takiben malignite riskinin arttığı söylenmektedir. Hastalar meme karsinomu için yüksek riske sahiptirler. Telomeraz ve Kanser Her kromozomun uç kısımlarında sınırlı sayıda (52 civarı) telomer bulunur. Kromozomun kopyalanabilmesi için telomer bir başlangıç noktasıdır ve zorunludur. Her hücre bölünmesinde bir telomer kullanılarak kromozom kopyalandığından, normal insan hücreleri sınırlı sayıda mitoz gerçekleştirebilirler. 140 Stem celi gibi sürekli bölünen hücrelerde ise telomeraz adı verilen enzimler bulunur ki bu telomer sayısını sürekli yeniler. Telomer kısalması bir tümör süpresör mekanizmadır ve telomerazın malign hücrelerde bulunması hücrenin sonsuz bölünebilmesini ve ölümsüz oluşunu sağlar. Multistep Karsinogenezis En iyi örnek kolon karsinomlarıdır. Normal kolon epi-telinde APC’nin (5q) mutasyonu (APC (3katherinlerin kontakt inhibisyon yönündeki bilgilerini hücre nükle-usuna ileten molekülü tanımlar) veya kaybı ile epitelde (3-katherinler tarafından sağlanan kontakt inhibisyo-nun kaybı ve hücrelerin sürekli hiper-proliferasyonu izlenir. Kolon epitelindeki devamlı proliferasyon lümene doğru sürekli büyüyen projeksiyona neden olur (adeno-matöz polip gelişimi). Kontakt inhibisyon sağlanamadığı için, sürekli bölünen epitel hücrelerinde mutasyon gelişme olasılığı artmıştır. Zamanla DNA metilasyonunun kaybının da eklenmesi ile erken adenom gelişimi izlenir, ras gen (12p) mutas-yonunun eklenmesi ile intermediate adenom gelişimi, 18q yerleşimli tümör süpresör gende kayıp ile geç adenom gelişimi ve 17p deki p53 gen kaybı ile karsi-nom gelişimi izlenir. Familiyal polipozis koli olgularında kolondaki bütün hücrelerde APC bozuk olduğu ya da bulunmadığı için binlerce polip izlenir ve hastada erken yaşta çok sayıda malign tümör gelişimi saptanır (malign tümör gelişme olasılığı %100). Sporadik olgularda ise ileri yaşlarda az sayıda hücrede APC bozulur, bunlardan genellikle birinde adenom gelişimi (sıklıkla rektosigmoid kolonda) ve takiben bir adet adenokarsinom oluştuğu izlenir. Tümör Anjiogenezisi Yeni damar gelişimi tümöre oksijen ve besin maddelerini sağlar, ayrıca damarlar metastaz için de gereklidir. Dolayısıyla anjiogenezis malignitenin biyolojik korelasyonu için gereklidir. En iyi bilinen tümör kaynaklı anji-ogenik faktörler VEGF ve b-FGF (fibroblast grovvth faktör) dür. Tümöral hücreler aşırı proliferasyon esnasında hipoksi-ye girdiklerinde hipoksi-oluşturan faktör-1 (HIF-1 Salgılarlar. HIF-1, VEGF’ün transkripsiyonunu kontrol eder. VEGF ayrıca RAS’ın kontrolü altındadır, RAS aktivasyo-nu beraberinde VEGF üretimini de uyarır. Tümörde ekstraselüler matrikse invazyon dört aşamada gerçekleşir: 1- Tümör hücrelerinin birbirlerinden ayrışması (tümör hücrelerinin birbirlerine tutunmalarını sağlayan katherin adlı glikoproteinleri kaybetmesi) 2- Matriks komponentlerine tutunma; hücre yüzey reseptörleriyle laminin <integrinlerle tutunabilir örneğin: a4f31 integrin melanom hücrelerinde sık bulunur ve metastaz yeteneklerini artırır> ve fibro- 141 nektine tutunma 3- Ekstraselüler matriksin yıkılması; stromal fibroblast-lar, makrofajlar ve tümör hücrelerinin ürettiği pro-teolitik enzimler (metalloproteinazlar) tarafından sağlanır. Tip IV kollajenaz tarafından sağlanır. 4- Tümör hücelerinin migrasyonu. Karsinojenler üç kategoride incelenirler a- Kimyasal karsinojenler b- Fiziksel karsinojenler (radyasyon, asbest ve yabancı cisimler) c- Viral karsinojenler Kimyasal karsinogenezis Karsinom gelişimine neden olan kimyasal maddelerin büyük çoğunluğu prokarsinojen olarak çevreden alınırlar ve etkili olabilmeleri için metabolik aktivasyonları gereklidir. Yalnızca bir kaç alkilleyici ve asetilleyici ajan direkt karsinojendir. Prokarsinojenlerin aktivasyonu mikrozomal sitokrom P-450’ye bağımlı monooksijenazlar ile yapılır. Kimyasal karsinojenlerin karsinojenitelerini saptamak için en sık uygulanan test AMES testidir. Direkt etkili karsinojenler Alkalize edici ajanlar: Beta propiolakton, Dimetil sülfat, Diepoksibutan, Anti-kanser ilaçlar (siklofosfamid, klorambusil, nitrozüre ve diğerleri). Sıklıkla lenfoma, lösemi gelişimi izlenir. Asetilleyici ajanlar: 1-asetil imidazol, Dimetilkarbamil klorid. Bu grup zayıf karsinojendir. Ağır metaller: Nikel, krom, uranyum. Sıklıkla akciğer ve deri maligniteleri gelişir. İndirekt etkili karsinojenler (Prokarsinojenler) Polisiklik aromatik hidrokarbonlar: (Benzantrasen, benzopiren, dibenzantrasen, metilkolantren, dimetil-benzantrasen) sigara içinde bulunur, akciğer ve mesane karsinomu patogenezinde rol alır. Bilinen en güçlü karsinojenlerdendirler. Ayrıca ızgara ve tütsülenmiş etlerde de bulunurlar. Aromatik aminler ve Azo boyaları: Beta-naftilamin ve anilin boyaları, karaciğerde p-450 oksijenaz sistemi ile aktive edilip sıklıkla mesane değişici epitel hücreli karsinomuna nadiren de hepatoselüler karsinom ve lösemiye neden olurlar. Doğal olarak oluşan karsinojenler: Aflatoksin B (Aspergillus flavus tarafından üretilir) hepatoselüler karsinom etyolojisinde rol alır. Tahıl ve fıstık depolarında ürer, kontamine besinler ile insan tarafından alınır. Özellikle HBV nedenli sirozu bulunan kişilerde hepatoselüler karsinom gelişimini sinerjistik olarak arttırır. Griseofulvin, sikasin ve safrol doğal olarak oluşan kar-sinojenlere diğer örneklerdir. 142 Nitrosamidler ve amidler (işlenmiş et ürünlerinde bulunurlar): Sindirimle alınan nitritlerden sentezlenir-ler. Sıklıkla mide olmak üzere sindirim sistemi ve beyin tümörlerinin gelişiminde rol oynadıkları gösterilmiştir. Radyasyon karsinogenezisi: Radyasyon ultraviyole (UV) ve iyonize olmak üzere iki farklı tipte incelenir. a- Güneş kaynaklı ve dalga boyu kısa radyasyon UV radyasyon olup, kısa dalga boyu nedeni ile sadece deri üzerinde etkilidir; iç organlara etkisi yoktur. UV radyasyon majör deri karsinomları (skuamöz ve bazal hücreli) ve melanom gelişimine en önemli predis-pozandır. UV radyasyonun başlangıç etkisi epidermis hücrelerinde yarattığı yüksek oranda serbest oksijen radikal hasarı nedenli DNA mutasyonlarıdır. UV radyasyonun en tipik etkisi timin-adenin arası hidrojen bağlarının kopması (G-S arasındaki üç hidrojen bağına oranla T-A arası iki hidrojen bağının daha kolay kopması) ve timinlerin karşı sıradaki timinler ile patolojik bağlar kurmalarıdır. Oluşan bu patolojik tablo timin dimerleri (pirimidin dimerleri) olarak adlandırılırlar. Bu DNA hasarı DNA onarım enzimleri tarafından fark edilip düzeltilmezler ise kalıcı mutasyonlar oluşur ve malignite gelişimine direkt olarak yol açar. Özellikle DNA onarım enzimleri defektli kişilerde bu durumlarda malignite çok daha kolay gelişecektir. Deri maligni-telerinden sadece Merkel hücreli karsinomlarda UV radyasyonun prekarsinojen etkisi göstrilememiştir. b- iyonize radyasyon atom bombası ve radyogra-filerden sonra maruz kalınan radyasyondur. Uzun dalga boyu nedeni ile deride minimal etki oluştururlar; esas hasarı ise iç organlarda oluştururlar. İnsanda en hızla ü’reyen hücrelerde en fazla etkiyi gösterir (kemik iliği ve gonadlar). Bölünme yeteneği olmayan hücrelere ise etkisi en azdır (nöronlar, kalp kası ve çizgili kas). Radyasyon hücreler üzerinde en yüksek etkiyi bölünmenin G2 ve mitoz aşamasında gösterir. Etkisini serbest oksijen radikalleri üzerinden gerçek-leş-tirdiği için oksijenlenmesi yüksek dokularda etkisi daha yüksektir. Karsinogenezis radyasyonun kronik bir sonucudur. 143 Çeşitli kanserojenler ve oluşturdukları kanserler Kanserojen Kanser Anilin boyaları Benzidin Kadminyum Radon gazı Klorpromazin Dietilsitilbesterol Berilyum Benzen Siklofosfomid Fenasetin Vinil klorid (PVC) Torotrast Arsenik Asbest Oral kontraseptif Aflotoksin Polisiklik hidrokarbon (sigara) Krom Nikel Uranyum (radon gazı) Nitrit ve nitrozaminler Mesane, üreter ve renal pelviste transizyonel hücreli karsinom Mesane, üreter ve renal pelviste transizyonel hücreli karsinom Prostat karsinomu Akciğer karsinomu Mesane karsinomu Berrak hücreli vajinal adenokarsinom Akciğer karsinomu Lösemi Mesane, üreter ve renal pelviste transizyonel hücreli karsinom Mesane, üreter ve renal pelviste transizyonel hücreli karsinom Karaciğerde anjiosarkom Karaciğerde anjiosarkom, hepatosellüler karsinom Karaciğerde anjiosarkom, deride skuamöz hücreli karsinom, akciğer karsinomu Akciğer karsinomu (sigara ile sinerjistik etkili), mesotelioma, larinks, kolon Karaciğer adenoma, hepatosellüler karsinom Hepatosellüler karsinom Küçük hücreli ve skuamöz akciğer karsinomu, oral kavite, özofagus, larinks, mesane transizyonel hücreli karsinom, pankreas karsinomu Akciğer karsinomu Akciğer, nasal kanser Akciğer karsinomu Mide ve özefagus karsinomu İyonize radyasyon nedenli en sık gelişen maligniteler lösemilerdir (KLL hariç), ardından sırasıyla tiroid (çocukluk çağında baş ve boyun ışınlanması sonrası %9 tiroid karsinomu gelişir, en sık papiller tiroid karsi-nomu gelişir), meme, akciğer ve tükrük bezi kanseri gelir. Deri, kemik ve özellikle de sinir sistemi ve kalp kası gibi özelleşmiş hücreler iyonize radyasyona ileri derecede dirençlidirler. Ama unutulmamalıdır ki her hücre iyonize radyasyonun etkisi ile malignleşebilir. Radyologlar deri karsinomları ve lösemi için risk altındadır. Uranyum mineralleri sıklıkla akciğer karsinomu-na neden olur. Atom bombası etkisi ile sıklıkla gelişen maligniteler AML ve KML’dir. Radyasyonun kronik komplikasyonları: Atrofi, da-marlanmada azalma, fibrozis, karsinojen etkidir. Yüksek oranda radyosensitif dokular: Lenfoid, he-matopoetik, germ ve sindirim sistemi mukoza hücreleridir. Ayrıca hızla üreyen tümör hücreleri radyosensitif-tir. Kısmen radyosensitif dokular: Fibroblastlar, endo-tel hücreleri, elastik doku, tükrük bezi ve göz. Yüksek oranda radyorezistan dokular: Nöronlar, kas hücreleri, kemik, kıkırdak, böbrek, karaciğer, endokrin glandlar. Deri iyonize radyasyona dirençli fakat UV radyasyonun en yoğun etkilediği 144 dokudur. Viral karsinogenezis: Bugün için HAV, CMV ve HIV virüslerinin maligniteye neden olmadıklarına inanılmaktadır. Özellikle HIV virüsünün immün sistem yetersizliği yaratarak pek çok sekonder malignitenin (beyin lenfoma-sı, kaposi sarkomu, serviks karsinomu gibi) oluşumuna neden olduğu biliniyor; ancak HIV virüsünün direkt kendisi karsinojen olarak kabul edilmiyor. Prekanseröz virüslerin sıklıkla DNA virüsü olduğu (kar-sinojenik RNA virüsleri retrovirüs yapısındadır; bilinen tek kesin örnek HTLV-1’dir; bu virüs CD4(+) T hücreli lösemi/lenfomaya neden olur. HTLV-2 ise hairy celi lösemi/lenfoma nedenidir. Bugün için prekanseröz olduğu gösterilen virüsler: HPV, EBV, HBV, HCV, herpes virüs tip 8’dir. Herpes virüs tip 8, özellikle immün yetersizliği olan kişilerde Kaposi sarkomuna neden olur. Prekanseröz virüs Virüs RNA HTLV1 HTLV2 DNA HPV EBV HBV, HCV Herpes virüs tip 8 HIV Malignite Erişkinin CD4(+) T hücreli lösemi/lenfoması Hairy celi lösemi Skuamöz hücreli karsinom Burkitt, Hodgkin, Büyük hücreli lenfoma, nazofarenks karsinomu Hepatosellüler karsinom Kaposi sarkomu Beyin lenfoması ?? HPV (human papilloma virüs): insanda sadece skuamöz epitel bazal tabakasında yaşayabilir. 1020 yıl gibi uzun sürede maligniteye dönüşüme neden olabilir. DNA’ya integrasyonunu takiben E1/E2 gibi erken ürünleri ile bazal tabaka hücrelerini üreme yönünde uyarır. Ardından E6 ve E7 viral proteinlerde aşırı yapım izlenir ki bu proteinler de E7-Rb ve E6-p53 kompleksleri oluşturarak tümör süpresör gen ürünlerinin fonksiyonlarını inhibe edeler. Bir virüsün bir insan hücresinde yaşayabilmesi için bu hücrenin yaşıyor olması ve tercihen bölünebilir olması gereklidir. Epidermisin (çok katlı yassı epitelin) hücre tabakalarından sadece bazal tabaka hücreleri üreyebilirdir ve HPV’nin enfekte edip içinde yaşadığı hücre bazal tabaka hücreleridir. Stratum korneumdaki keratin tabaka ise ölü hücrelerden oluşmakta ve virüsün yaşaması için elverişsiz bir bariyer oluşturmaktadır. EBV: Herpes virüs ailesindendir. Bilinen 5 malignitede rol oynar: 145 • Burkitt lenfoma (Afrika tipi) • NK hücreli lenfoma • immün yetersizliğinde (AİDS, konjenital X’e bağlı immün yetersizlik tabloları ve transplant hastalarında) B hücreli, diffüz büyük hücreli lenfoma • Bazı Hodgkin lenfoma olguları • Nazofarengeal karsinoma (güneydoğu Asya’da) ile ilişkilidir. HBV bir hepatoselüler karsinom nedenidir. HBV kaynaklı hepatoselüler karsinom, doğumdan itibaren virüsü taşıyanlar, HBV hepatiti zemininde siroz gelişenler ve rejeneratif hiperplazi bulunanlarda özellikle saptanır. Siroz zemininde ve sıklıkla multifokaldir. HBx proteini p53’ü bağlayarak fonksiyonunu engeller. Aflotoksin tablonun gelişimini hızlandırır. HBV ve HCV siroz zemininde hepatoselüler karsinoma neden olur. Bütün onkojenik RNA virüsleri retrovirüsdür. insanda karsinom gelişimine neden olduğu kesin bilinen tek retrovirüs HTLV-1 ‘dir (human T-cell lösemi virüs tip 1) Virüs seksüel kontakt, kan ürünleri ve anne sütü ile geçer. 20-30 yıllık süreçte %1 olguda CD4(+) T lenfosit kökenli lösemi gelişir. Lösemiye ek olarak “tropikal spastik paraplazi” olarak adlandırılan demyelinizan bir hastalığa neden olduğu bilinmektedir. Japonya ve Karayiplerde endemik-tir. HTLV-2’nin son yıllarda Hairly lösemi ile birlikteliği gösterilmiştir. Helikobakter pylorinin kronik atrofik gastrit üzerinden midenin adenokarsinomu için ve mide mukozasında oluşturduğu lenfoid folikül üzerinden midede düşük grade B hücreli lenfomaya (MALT lenfoma; insanın en sık izlenen ekstranodal lenfoması) neden olabildiği unutulmamalıdır. Paraneoplastik sendromlar En sık izlenen paraneoplastik sendrom kaşeksi ve etken TNFa dir. En sık endokrinopati nedenli paraneoplastik sendrom akciğer kanserinde izlenir. Paraneoplastik sendrom malignitelerin salgıladıkları hormon ya da hormon benzeri moleküller sonucu gelişen (invazyon ve metastaz dışı etki) sistemik etkilerini tanımlar. Multipl myelomda izlenen hiperkalsemi bir paraneoplastik sendrom değildir; çünkü tümör tarafından salınan bir maddeye cevaben değil, myelomun direkt kemiği eritme etkisi ile oluşur. 146 Klinik tablo Common (palmar, plantar gibi) Genital (ayrıca ağız, perianal, mesane, akciğer) Butcher’s (meat handler’s) immünsüprese transplant hastalardaki kutaneöz vvartlar Laringeal papillomlar Oral papillomatozis (Heck’s disease) HPV tipi 1,2,4,7 6,11 16, 18,31,33 16 Klinik seyir Benign Kadın servikal displazı ve koilositozların %28’inde invaziv serviks karsinomlarının %50’den fazlası Eksternal genital bovvenoid papüllozislerin %80’inden sorumlu Buschke-Löwenstein dev kondülomu, sıklıkla habis; servikal displazi, laringeal tümör Penis karsinomu, anal karsinom Endoservikal adenokarsinom Sıklıkla benign Sıklıkla habis, güneş ışığı kofaktör 6a, b, c, d, e 16,18 18, 16 7,10 8 6, 11, 16,30 13 Maligniteye transforme olabilir. Akciğere yayılabilir Benign Paraneoplastik sendromlar Klinik sendrom En sık neden Cushing sendromu En sık → Küçük hücreli akciğer karsinomu Pankreatik karsinom Nöral tümörler Uygunsuz ADH sekresyonu sendromu Hiperkalsemi En sık → Küçük hücreli akciğer karsinomu intrakraniyal neoplaziler Trousseau fenomeni En sık → Pankreas adenokarsinomu Sindirim sistemi adenokarsinomları Akciğer adenokarsinomu Büyük hücreli akciğer karsinomu Timoma / timik hiperplazi Jinekomasti Myastenia gravis Pür red celi aplazi Hipoglisemi Karsinoid sendrom Polistemi En sık → Skuamöz hücreli akciğer karsinomu Meme kanseri Renal kanseri Erişkinde → Timoma Çocukta → Diamond-Blackfan sendromu En sık → Fibrosarkom Hepatoselüler karsinom insülinoma En sık → Küçük hücreli akciğer karsinomu Bronşial karsinoid Pankreatik karsinoid Gastrik karsinoid En sık → Renal karsinom MSS’deki hemanjioblastomlar Hepatoselüler karsinom Neden olan mekanizma ACTH ve ACTH benzeri molekül üretimi nedenli ADH veya ANP üretimi Paratiroid hormon benzeri peptit, TGF-a, TNF-a, IL-1 üretilmesi Müşir üretimi ve müsinin kana geçmesi FSH-LH üretimi Asetilkolin reseptörlerine karşı oto antikor insülin ve insülin benzeri madde üretimi Seratonin, bradikinin, histamin (?) üretilmesi Eritropoetin üretimi İnsanda en sık karsinoid tümör apendikste saptanır. Sindirim sistemi karsinoidleri içinde apendiks ve rektum karsinoidleri iyi prognozlu, mide, ince barsak ve pankreas karsinoidleri ise görece kötü prognozludur. Sindirim sistemi karsinoidlerinde üretilen serotoninin sistemik dolaşıma girmeden portal ven ile karaciğere gitmesi; ilk geçiş etkisi ile hızla yıkılmasına neden olur. Bu nedenle sindirim sistemi karsinoidlerinde karsinoid sendrom gelişimi nadirdir. 147 Rektum karsinoidleri (serotonini direkt sistemik dolaşıma verebilmelerini sağlayan kanlanma özelliği nedeni ile) ve karaciğer metastazı yapmaları durumunda sindirim sistemi karsinodlerinde karsinoid sendrom gelişebilir. Kemiklerde yaygın osteoblastik metastaz varlığı hipoglisemiye neden olabilir. Akciğerin büyük hücreli karsinomları paraneoplastik sendrom olarak FSH ve LH üretebilir. Hipertrofik osteoartropati • Uzun kemiklerin distal uçları, metatarsal, meta-kar-pal ve proksimal falankslarda periosteal yeni kemik oluşumu • Komşu eklemde artrit • Çomak parmak Hemen bütün kronik akciğer hastalıkları ve bronkoje-nik karsinomlarda (küçük hücreli hariç) saptanabilir. Nefrotik sendrom; farklı kanserler, tümör antijenleri ve immün kompleksler sonucunda izlenir. Myastenia gravisi bulunun kişilerde timusta yüksek oranda timik hiperplazi (2/3 olguda) daha az oranda (1/3 olguda) timoma saptanır. Myastenia gravise eşlik eden en sık tümör timoma iken, myastenia gravise eşlik eden en sık timus patolojisi ise timik hiperplazi olmalıdır. Timoma benign mediastinal bir tümör olduğundan sıklıkla paraneoplastik bulguları ile (ya da rastlantısal) tanı alır. Özellikle “saf eritrosit aplazisi”nin (eritroid seride to-tal kayıp) erişkinde en sık nedeni timomadır. Çocukluk çağında saf eritrosit aplazisinin en sık nedeni ise Diamond-Blackfan sendromudur. Malignitelere bağlı gelişen hiperkoagülabilite durumları üç kategoride incelenir: a- Venöz trombüs gelişimi: Adenokarsinomlarda üretilen müsinin kan içine girmesi ve trombüs oluşturmasıdır; tipik klinik tablo migratuar trombofile-bittir ve Trousseau fenomeni adını alır. En sık Trousseau fenomenine neden olan tümör ise pankreasın adenokarsinomudur. Akciğer karsinomları içinde Trousseau fenomeni oluşturma özelliği olan ise adenokarsinomlardır. b- DİK gelişimi: Sıklıkla AML (özellikle AML M3, pro-miyelositik lösemi) ve adenokarsinomlarda izlenir. c- Non-bakteriyel endokardit: En sık pankreas ade-nokarsinomları nedeni ile gelişir ve en sık aort kapağını tutur. Malign tümör hücrelerinin ölüm nedenleri • Apopitozis. • Yetersiz kan ve besin maddeleri. • Konak defansı (immün sistem cevabını tanımlar ve immün sistem içinde tümör hücrelerinin ölümünden en yüksek oranda etkili hücre NK hücreleridir). IL-2 (hücresel immün sistemi uyararak), INF y ve TNF-a tümöre karşı gelişen immünitede en önemli mediyatörlerdir. Tümöre karşı kazanılmış immün cevapta ise NK hücreleri ve CD8(+)T hücreleri en kuvvetli tümörosidal etkiye 148 sahiptir. Malignitelerde grade ve stage belirlenmesinin iki ana nedeni vardır: • Tümörün prognozu ve kilinik seyrinin saptanması • Tümör için en uygun tedavi planını çizebilmek için kullanılır. Bir kanserin derecesi (grade) tümör hücrelerinin di-feransiyasyonunun derecesi ve tümördeki mitoz sayısını tanımlar. Neoplazmın agresifliği ile orantılıdır (tümör hücreleri arasında nükleo-sitoplazmik oranın artması, pleomor-fizm ve artmış mitoz grade’lemede kullanılır). Genelde grade 1-4 arasında numaralandırılır. iyi diferansiye tümörler grade 1 (bol keratin üreten skuamöz hücreli karsinomlar gibi); diferansiyasyon göstermeyen tümörlerde (anaplastik tümörler) grade 4’dür. Bir kanserin evresi (stage) primer lezyonun boyutunu, lokal invazyonunu, bölgesel lenf nodlarına metastazının olup olmamasını ve uzak metastazın bulunup bulunmayışını tanımlar. Malign tümörlerde stage’in belirtilmesinde en sık kullanılan sistem TNM’dir. Genel olarak bir kanserde stage, grade’den daha büyük klinik (prognostik) önem taşır. Sarkomlarda ve beyin tümörlerinde ise grade prognostik açıdan daha önemlidir. Bu tümörlerde stage genelde aynıdır, bu nedenle prognoz daha çok grade üzerinden belirlenmeye çalışılır. Beyin tümörlerinde prognoz için en değerli veri tümörün yerleşim yeri ve grade’idir. Kanserin laboratuvar tanısı Patolojinin tanı amaçlı kullandığı yöntemler: Eksfoliya-tif sitoloji (smear, balgam gibi), ince iğne aspirasyon biyopsisi ve rutin doku takibidir. Bu yöntemler üzerinden hazırlanan prepartlar ile morfolojik tanı konulamaz ise ek yöntemler uygulanır (örneğin demirin gösterilmesi için Prusya mavisi, amiloi-din gösterilmesi için Kongo gibi). Tümörün köken aldığı hücrenin saptanması tümörlerin adlandırılmasında en önemli basamaktır. Genellikle morfolojik olarak kökeni belirlenemeyen tümörlerin kökeninin araştırılması için uygulanan im-münhistokimyasal marker’lar (özetle) şu şekilde sıralanabilir: Sitokeratin (keratin), EMA (epitelyal membran antijen): Bir hücrede saptanması o hücrenin epitelyal kökenli olduğunu gösterir. Bütün karsinomlar ve epitelyal benign tümörlerde pozitiftir. Vimentin: Mezankimal kökeni gösterir. Bütün sarkomlarda pozitiftir. Aktin ve desmin: Kas (düz ve çizgili kas) kökeni gösterir. Rabdomyosarkom, leiomyosarkom, 149 rabdomyom ve leiomyomlarda pozitiftir. NSE (nöron spesifik antijen): Nöral doku kökeni gösterir, küçük hücreli akciğer karsinomu ve nöroblastomlarda saptanır. • S-100: Yağ, nöral doku kökenini gösterir. Liposar-kom, schvvannomlar ve melanomlarda pozitiftir. • LCA (lökosit common antijen; CD 45): Tüm lenfositlerde pozitiftir; tüm lenfomalar pozitif boyanır. • CD15 ve CD30: Hodgkin hastalığında uygun morfolojideki hücrelerde beraberce saptanmaları ReedSternberg hücrelerini gösterir. • HMB45: Aktive melanositleri gösterir, özellikle me-lanomda pozitiftirler. • GFAP (glial fibriller asidik protein): Glial dokuda saptanır; özellikle astrositomlar kuvvetli pozitiftir. • Faktör 8, vVVF ve CD34 vasküler köken için, endo-tel hücrelerini pozitif boyarlar; Kaposi ve anjiosarkomlar pozitiftir. • PAP, PSA: Normal prostat ve prostat kanserlerini pozitif boyar. • PLAP (plasental alkalen fosfataz): Seminomda pozitiftir. • AFP: Hepatoselüler karsinom ve nonseminomatöz testis tümörlerinde (özellikle yolk sac tümöründe) pozitiftir. • HCG: Koryokarsinom, mol hidatiform, (trofoblastik hücrelerde) ve non-seminomatöz testis tümörlerinde pozitiftir. • Kalsitonin: Medüller tiroid karsinomunda pozitiftir. • Tiroglobülin: Papiller ve foliküler tiroid karsinomunda pozitiftir. • CEA: Kolon, pankreas, akciğer, mide ve meme kar-sinomları (hemen bütün adenokarsinomlar) pozitiftir. • Kromogranin, NSE ve sinaptofizin nöroendokrin (karsinoid) tümörlerde saptanır, üç boyadan en az ikisinin pozitif olması tanıyı koydurur. Kromogranin nöroendokrin granüllerin majör proteinidir. Akciğerdeki düşük malignite potansiyeline sahip nöroendokrin tümör "karsinoid tümör" olarak; yüksek malignite potansiyeline sahip tümör ise "küçük hücreli akciğer karsinomu" olarak adlandırılır. Bütün karsinoid tümörler ve küçük hücreli akciğer karsinomu kromogranin, sinaptofizin ve NSE pozitiftir. • İmmü'nglobülinler: Lenfoma, lösemi ve multipl myelom. Lenfoid malignitelerde, tartışmalı olgularda, malignite bulgusu olarak tümöral hücrelerde monoklonalitenin gösterilmesi gerekir. B hücre kökenli lenfomalarda monoklonalitenin yüzey immünglobülinlerine bakılarak saptanır (sıklıkla hafif zincir <kappa-lamda> daha az oranda ağır zincir <G, A, M, D, E> monoklonalitesinin gösterilmesi ile). 150 T hücre kökenli lenfomalarda ise monoklonalite yüzeydeki TCR'ye (T hücre reseptörü) bakılarak gösterilir. • Katekolaminler ve metabolitleri feokromasitomada pozitiftir. En sık tümörler 0-1 yaş arasının en sık malign tümörü Nöroblastom 0-10 yaş arasının en sık malign tümörü ALL (akut lenfoblastik lösemi) 10-20 yaş arasının en sık malign tümörü Kadınların en sık saptanan malign tümörü Erkeklerin en sık saptanan malign tümörü En çok insan ölümüne neden olan malign tümör 0-10 yaş arası çocukluk çağının en sık sarkomu İnsanın tüm yaşlarda en sık sarkomu Çocukluk çağının en sık selim tümörü Lenfomalar Meme karsinomu Prostat karsinomu Akciğer karsinomları Rabdomiyosarkom Malign fibröz histiyositom Hemangioma İnsanın tüm yaşlarda en sık selim tümörü İnsanda radyasyon tedavisi sonrası en sık izlenen sarkom (post radyasyon sarkomu) İnsanda batının en sık sarkomu 0-10 arasının en sık primer kemik tümörü 15-25 yaş arasının ve tüm yaşların en sık primer kemik tü ö üüstünün en sık primer kemik tümörü 40 yaş Çocukluk çağında kemiğe en sık metastaz yapan tü ö Erişkinde kemiğe en sık metastaz yapan tümör Lipom Malign fibröz histiyositom 10 yaş altının en sık solid tümörü Çocukta santral sinir sisteminin en sık habis tümörü Çocukta serebellumun en sık habis tümörü Erişkinde santral sinir sisteminin en sık malign tümörü Çocukta en sık izlenen non-Hodgkin lenfoma Erişkinde en sık izlenen non-Hodgkin lenfoma Erkek çocukta testisin en sık primer tümörü Erkekte testisin en sık primer tümörü (üreme çağında) 60 yaş üzerinde testisin en sık primer tümörü Çocukta testise en sık metastaz yapan tümör 20 yaş altında överin en sık primer tümörleri 20 yaş üstünde överin en sık primer tümörleri Liposarkom Ewing sarkomu Osteosarkom Kondrosarkom Nöroblastom Akciğer karsinomları Beyin tümörleridir Astrositomlar (sıklıkla düşük grade, pilositik t it ) Medülloblastom Astrositom (glioblastoma multiforme) Burkit (yada lenfoblastik; sıklıkla T hücreli ALL ye dönüş- tüğünden lenfoma olarak kabul dil büyük ) l fhücreli B hücreli non-Hodgkin Diffüz lYolk f sac Seminom Lenfoma ALL (akut lenfoblastik lösemi) Germ hücreli (özellikle teratom) Yüzey epiteli kaynaklı özellikle seröz tümörler 151 Bazı tümör 'marker'ları ct-Fetoprotein (AFP) Onkofetal bir antijendir. Hepatosellüler karsinom, germ hücreli tümörler (yolk sac, embriyonal kar- sinom) arAntitripsin (AAT) p-hCG Enzimdir. Hepatosellüler karsinom, yolk sac tumor p2-Mikroglobülin Hormon. Trofoblastik tümörler (koryokarsinom, seminom, disgerminom, mol hidatiform) Protein. Multipl miyelom (iyi prognostik faktör), Bence-Jones protein idrardaki adı Bombesin Peptit. Akciğerin küçük hücreli karsinom, nöroblastom CA15-3 Glikoprotein. Meme karsinomu CA19-9 Glikoprotein. Pankreas karsinomu (iyi prognoztik faktör), kolon karsinomu CA125 Glikoprotein. Överin yüzey epiteli kaynaklı tümörleri CEA LDH Onkofetal bir antijendir. Kolorektal, pankreas, meme, akciğerin küçük hücreli karsinomu Enzim. Hodgkin, kistik teratom, başta olmak üzere non-spesifik bir tümör marker'ıdır. NSE Enzim. Akciğerin küçük hücreli karsinom, nöroblastom PSA Glikoprotein. prostat adenokarsinomu 152 BÖLÜM 2 KONU Çevre ve Beslenme Nedenli Hastalıklar İLİĞİ VE SİGARA Aktif sigara içiciliği ile direkt bağlantılı hastalıklar: • Maligniteler • Akciğer karsinomu (özellikle küçük hücreli ve skuamöz hücreli karsinom) • Sindirim sistemi maligniteleri: Dudak, oral kavite, farinks, larinks, özefagus, mide, pankreas • Genitoüriner sistem maligniteleri: Mesane değişici epitel hücreli karsinomu, renal hücreli karsinom, uterus, serviks karsinomu • Lenfomalar • KOAH (akut ve kronik bronşit, amfizem) • Koroner kalp hastalığı: Myokard infarktüsü, konjes-tif kalp yetersizliği • Sistemik ateroskleroz, aort ve ana dallarında ateroskleroz gelişimi • Periferik vasküler hastalıklar: Buerger hastalığı • Serebrovasküler hastalıklar • Diğerleri: Peptik ülser, Osteoporoz v.s. Gebelerde sigara kullanımı sonucu gelişme olasılığı artan durumlar: Plasental kan akımındaki azalmaya sekonder; düşük doğum ağırlığı, prematürite, spontan abortus, ölü doğum veya yüksek infant mortalitesi. Doğum sürecinde karşılaşılma olasılığı artan durumlar: Abruptio plasenta, plasenta previa, membranlarda prematür rüptür. Sigara bırakıldıktan sonraki ilk 2 yıl içinde akciğer, larinks karsinomları ve miyokard infarktüsü gelişmemiş ise bu hastalıkların gelişme riskinin anlamlı ölçüde düştüğü kabul edilir; fakat bu kişilerde riskin toplumla aynı düzeye inmesi 5-20 yıl alır. Sigaranın akciğerde neden olduğu skuamöz metapla-zi, displazi, insitu karsinom, kronik bronşit tabloları reversibledir; fakat amfizem bir kez gelişirse irreversible-dir. Amfizemin ilk bulgusu dispnedir; geç (özellikle kronik bronşite oranla ileri yaşlarda bulgu verir) başlar, ancak başladığında dispne irreversibledir ve progresif olarak artar. Sigara içindeki en önemli karsinojen polisiklik aro-matik hidrokarbonlardır. Ayrıca karbonmonoksit ve nitrojen oksit solunum sistemi hücrelerine direkt tok-sik etkiye sahiptir. Nikotin ise nikotinik reseptörleri uyarır sigara bağımlılığından sorumludur. 2. EKZOJEN ÖSTROJEN VE ORAL KONTRASEPTİF KULLANIMININ ETKİLERİ Düzenli östrojen kullanımı sıklıkla postmenapozal dönemde izlenir; böyle bir hastada gelişmesi beklenen patolojiler: a- Maligniteler: Endometriyal karsinom, meme karsinomu (siklik projestinlerin kullanımı bu riski arttır-maz), 153 b- Venöz tromboz ve pulmoner emboli (özellikle sentetik östrojenler bu riski artırırken düşük doz doğal östrojenlerin kullanımı bu riski artırmaz). Günümüzde kullanılan kombine haplarda östrojen miktarı çok azalmıştır. Venöz tromboz riski 45 yaş altı ve sigara kullanmayanlarda tamamen normale inmiştir; fakat sigara kullananlarda tromboz riski hala yüksektir. c- Safra kesesinde kolesterol tipi taş gelişimi ve safra kesesi hastalıklarının görülme oranı artar. Safra kesesinde iki tip taş gelişir: Kolesterol tipi (östrojen kullanımı, yüksek kalorili beslenme, obezite, hızlı kilo kaybı nedenlidir) ve pigment tipi (hemolitik anemilerde ve iltihap durumlarında gelişen billiru-binden zengin taşlardır). Östrojen kullananlarda pigment tipi taş gelişimi beklenmez. Annenin gebeliği süresince dietilstilbesterol kullanımı sonucu doğan kız çocukta sıklıkla adolesan çağda %70 gibi sık bir oranda “vajinal adenozis”, nadiren de vajinal adenozisin predispozan olduğu “berrak hücreli vajinal adenokarsinom” gelişimi gözlenir. Oral kontraseptifler, över karsinomu gelişme riskini ve memenin fibrokistik hastalığının maligniteye dönüşüm oranını azaltırlar. Ayrıca trisiklikler gibi kombine haplar içlerindeki progesteronun etkisi ile endometriyum karsinomu riskini azaltırlar. Doğal östrojenlerin miyokard infarktüsüne karşı koruyucu etkilerine karşı, 35 yaşından büyük sigara içen bayanlarda miyokard infarktüsü riskini hafifçe artırırlar. 3. NON TERAPÖTİK AJANLAR Etil alkol Etil alkolün kan düzeyi 20-30 mg/dL’de intoksikasyon bulguları başlar. 70-100 mg/dL’de ağır intoksikasyon ve 200 mg/dL civarlarında stupor ve 300^00 mg/dL’de fatal koma gelişir. • Akut alkolizmde gelişmesi beklenen bulgular Akut olarak yüksek doz alkol alınımında esas etki merkezi sinir sisteminde izlenirse de karaciğerde yağlı değişim (akut yağlı değişim) ve midede eroziv gastirit tabloya eklenebilir. Merkezi sinir sistemindeki etkisi, gama aminobütirik asidin nöral ağdaki inhibe edici etkisini ortadan kaldırmasıdır. Kronik alkoliklerde gelişmesi beklenen patolojiler a- Karaciğerde yağlı değişim, alkolik hepatit (santral ven çevresinde hepatoselüler nekroz, fibrozis, nöt-rofil birikimi; Mallory cisimleri) ve uzun süre sonunda alkolik siroz gelişimine neden olabilir. Konik alkoliklerin sadece %15’inde alkolik siroz gelişir ve başlangıçta mikronodüler, 2-3 yıl sonra ise makronodüler karakterdedir. Takiben portal hipertansiyon, özefagus varisleri ve hepatoselüler karsinom gelişimi beklenebilir. Alkolün en sık steatohepatit nedeni olduğu unutulmamalıdır. b- Merkezi sinir sisteminde tiamin eksikliğine bağlı VVernicke sendromu, ardından tiamin eksikliği ve alkolün 154 direkt toksisitesi sonucu Korsakoff sendromu oluşur. Alkol direkt toksisite ile serebral atrofi ve beslenme bozukluğuna bağlı serebellar dejenerasyon gelişimine de yol açar. c- Periferik sinirlerde tiamin eksikliğine bağlı demyeli-nizasyon sonucu periferik nöropatiler gelişir. d- Kalp: Etanol myokard üzerinde direkt hasar oluşturarak dilate kardiyomiyopatiye neden olabilir. Alkolik kardiyomiyopati olarak da adlandırılır. e- Akut ve kronik pankreatit gelişimi sık izlenir. f- Akut ve kronik gastrit sıklıkla izlenir. g- Ayrıca aspirasyon pnömonisi, kafa travması, rab-domyolizis, kaslarda güçsüzlük ve ağrı, sirozu takiben testiküler atrofi gelişebilir. h- Alkol ile ilişkili maligniteler: Ağız, farenks, larenks, özefagus, mide ve meme karsinomları. Karaciğerde retinolün yıkımı arttığı için, hastalarda vitamin A eksikliği bulunur ki bu da karsinom gelişimine neden olur. Metanol insan vücudunda formaldehit ve formik aside metabolize edilir, bunun sonucu metabolik asidoz gelişir. Klinikte baş dönmesi, bulantı, kusma izlenir. Ayrıca metanolün direkt etkisi ile retinal ganglion hücrelerinde dejenerasyon (doza bağlı görme bulanıklığı ve körlük) ve selektif bilateral putamen nekrozuna neden olur. Ayrıca doza bağlı olarak solunum depresyonu gelişebilir. Hastada ölüm nedeni olabilir. Etilen glikol insan vücudunda aldehitlere metabolize edilir, çok miktarda glikolat, oksalat, ve laktat oluşur. Böbrek tu-bülleri kalsiyum oksalat kristalleri ile tıkanarak, obstrük-tif nefropati tablosu gelişir, bunun tipik sonucu akut böbrek yetmezliğidir. Hastada ölüm nedeni olabilir. Akut metanol ve etilen glikol zehirlenmesi, hastaya etanol verilerek (toksik metabolitlerin oluşumunu yavaşlatır; dolayısıyla toksik seviyelere çıkmadan atılmalarını kolaylaştırır) tedavi edilebilir. 155 Meslek hastalıklarına yol açan maddeler Organ Etki Kardiyovasküler Kalp hastalığı sistem Solunum sistemi Nazal kanser Akciğer kanseri Aşırı duyarlılık Fibrozis Sinir sistemi Periferik nöropati Ataksik yürüme MSS depresyonu Katarakt Üriner sistem Toksisite Mesane kanseri Üreme sistemi Erkek infertilite Kadın infertilite Teratojenez Hemapoetik sistem Sindirim sistemi Toksik madde Karbon monoksit, kurşun, çözücüler, kobalt, kadmiyum izopropil alkol, odun dumanı Radon, asbest, silika, nikel, arsenik, krom, mustard gazı Berilyum, izosiyanat Silika, asbest, kobalt Çözücüler, akrilamid, metil klorid, civa, kurşun, arsenik, DDT Klordane, toluen, akrilamid, civa Alkol, keton, aldehid, çözücüler UV radyasyon Civa, kurşun, glikol eterleri, çözücüler Naftilaminler, aminobifenil, benzidin, oto lastik ürünleri Kurşun Kadmium, kurşun Civa, Polikloriniz bifeniller Lösemi Benzen, radon, uranyum Karaciğer anjiosarkomu Vinil klorid (ya da polivinil klorid, PVC) Toksik ve karsinojenik metaller Metal Hastalık Kurşun Renal toksisite, anemi, periferik nöropati, in-somnia, güçsüzlük Asbest Benzen Civa Arsenik Berilyum Akciğer, mezoteliyoma, larenks, sindirim sistemi maligniteleri (özefagus, mide, kolon) Lösemi/lenfoma; Hodgkin Renal toksisite, kas tremoru, demans, serebral felç, mental retardasyon Deri, akciğer ve karaciğerde hemanjiosarkom Akut akciğer irtanı, kronik akciğer aşırı duyarlılığı, granülomlar, akciğer karsinomu Akciğer fibrozisi, astım Kobalt ve tungsten Etilen oksit Lösemi Kadmiyum Renal toksisite, prostat kanseri Kromidyum Akciğer ve nazal kavite kanseri Nikel Akciğer ve nazal kavite kanseri 156 Meslek Batarya ya da cephane üretimi, dökümhane, sprey boya kullananlar, radyatör onarımı Isıya dirençli malzeme üretimi Yağ, boya, çözücü sanayisi Klorin-alkali endüstrüsi Maden, maden arıtma, yağ rafineri çalışanları, çiftçiler Berilyum rafinerileri, uzay eşyası üretimi, seramik Alet yapımı, öğütücü, elmas işçileri Sebze-meyveleri olgunlaştırmada, sterilizasyon, teksitil sanayi Batarya yapımı, maden arama, kaynakçı, lehimci Pigment işçileri, maden arama, çelik işçisi Maden arama, çelik işçisi Solunum yolu İle alınan toksinlerin etkileri Etken Karbon monoksit Temizleme malzemeleri Beyazlatıcılar (sodyum hipoklorid) Yakıcılar (asidik ve bazik) Kloroform, karbon tetraklorid Siyan id Etilen glikol İnsektisitler Chlorinated hidrokarbon; (DDT gibi) Organofosfatlar Yüksek doz civa buharı Düşük doz uzun süre karşılaşma Mantarlar Amantia muscaria Amantia phalloides Petrol ürünleri (benzen, kerosene, gasoline) Patolojik etki Hemoglobine irreversibl bağlanması sonucu sistemik hipoksi Lokal iritan, nadiren skar Lokal erozyon, skar MSS’de depresyon, karaciğerde nekroz Sitokrom oksidaz aktivitesini bloke eder, hipoksi ile hızla ölüm MSS’de depresyon, metabolik asidoz, akut tubüler nekroz MSS’de uyarıcı, uzun süre yağ dokuda depolanırın Asetil kolinesteraz inhibisyonu (kas güçsüzlüğü, kardiyak aritmi, solunum depresyonu) Pnömoni intention tremor, hafızada kayıp, gingivit, deri döküntüleri, nefrotik send. Parasempatomimetik semptomlar, bradikardi ve hipotansiyon gibi Gastrointestinal semptomlar, şok, konvülsiyonlar, koma Solunum depresyonu, gastrointestinal inflamasyon, ağır pnömoni Kurşun: Kurşun insan vücuduna sıklıkla iki yoldan girer; kurşundan zengin boyaların yenilmesi ile (sindirim sisteminden) veya otomobil egzozlarından çıkan kurşunun alımımı ile(solunum yolundan). Absorbe edilen kurşunun %85’i kemik ve gelişmekte olan dişlerde birikir, %10 kadarı kanda ve geri kalanı yumuşak dokuda birikir. Kemikte biriken kurşunun net patolojik etkisi yoktur. Kan ve yumuşak dokulardaki kurşunun patolojik etkileri: a- Özellikle enzim yapısındaki proteinlerin sû’lfhidril grublarına bağlanarak bunları denatü’re ederler (diğer etkileri Ca++ sinyal iletimi ve Ca++ pompasını ve 1,25-dihidroksi vitamin D metabolizmasını bozmasıdır). Etkisini tipik olarak hem sentezinin yapıldığı eritrosit prekürsörlerinde gösterir. Periferik kanda koproporfirin molekülü ile demirin birleşmesini sağlayan (hem oluşumunu sağlayan) enzimlerin (aminolevulinik asit dehidretaz) yapısını bozarak, hipokrom mikrositier anemiye neden olur. Etkilenen eritrositlerin sitoplazmasında bazofilik grandiler görülür, bu tipik ve tanısal açıdan önemli bir bulgudur. b- Beyin hasarı özellikle çocuklarda ve infantlarda oluşur (kan-beyin bariyerinin yetersiz gelişimi nedeniyle). Serebral ve serebellar beyaz maddede global demyelinizasyon (çocukta epilepsi ve koma ile fa-tal seyredebilir), perivasküler ödem ve hemoraji izlenir. Erişkinlerde baş ağrısı, baş dönmesi, hafıza kaybı ve sinir ileti hızında azalma gelişir. c- Periferik sinirlerde tipik tutulum bilek ve parmakların ekstasör kaslarını inerve eden sinirlerdir ve demyelinizasyon ile karakterizedir. El ve ayakta bilek ve parmaklarda düşük görünüm gelişebilir. d- Böbrekte tubulointerstisyel nefrit (proksimal tu-bülleri etkiler) oluşturur ve Fanconi sendromuna (renal tubüler asidoz) neden olabilir. Proksimal tu-bül epitel hücrelerinde izlenen eozinofilik intranük-leer inklüzyonlar; kurşun zehirlenmesinde karakteristiktir. e- Sindirim sisteminde kolik ağrı ve anoreksi izlenir, görülebilen tek bulgu dişgingiva sınırında oluşan kurşun çizgisidir. Bu bulgunun saptanması tanıya yardımcıdır. f- Çocukta kurşun zehirlenmesinin tanısında kullanılan bir diğer tanı yöntemi uzun kemik epifizinde artmış radyodens depolanırının saptanmasıdır. Erişkinlerde kurşun zehirlenmesi düşünülüyor ise ilk olarak periferik yaymada eritrositlerde bazofilik kırıntılar araştırılır; kesin tanı ise kan kurşun düzeyi ile konulur. Kanda 30 fig/dL’nin üstünde bulunuşu patolojiktir. Marihuana (esrar): Solunum yolu ile alınır. Solunum epiteli üzerine irritasyon, sigara ile birlikte kullanıldığından bronkojenik karsinom, erkekte fertilite azalması, gebelikte kullanılırsa çocukta düşük doğum ağırlığı, artmış lösemi sıklığı saptanır. 157 Ayrıca hücresel ve humoral immüniteyi baskılar. Kronik kullanıcılarda beklenen üç tipik tablo; kronik bronşit, kanser gelişimi ve amotivasyon sendromudur. Marihuana, kanser kemoterapisinde sağlanamazsa denenebilir. oluşan bulantının tedavisinde diğer ilaçlarla başarı Kokain ve “crack”: MSS uyaranıdırlar, postsinaptik reseptör alanında nörotransmitterlerin seviyesini artıracak şekilde geri emilimlerini bloke ederler. Ayrıca dopamin ve noradrenalin sentezini artırır. Kokain kullananlarda gelişen komplikasyonlar: a- Mood yükselmesi, öfori, takiben irritabilite, anksi-yete, depresyon ve intihara meyil. b- Akut kokain toksisitesi sempatomimetik ve dopa-minerjik etki sonucudur, Taşikardi, hipertansiyon, aritmiler, hipertermi ve psikoz gelişimi izlenir. Ağır olgularda epilepsi, beyin kökünde depresyon ve kardiyovasküler kollaps tabloya eklenir. c- Hipertansiyona bağlı serebral hemorajiler ve dis-sekan aort anevrizması gelişimi. d- Nazal ülserasyonlar ve septal perforasyon (septal perforasyon yapabilen diğer hastalılar: VVegener granülomatozisi, Sjögren sendromu ve sifilis, lepra gibi enfeksiyöz hastalıklar) e- Koroner arter hastalığı, taşikardi ve koroner va-zokonstriksiyon sonucu miyokard infarktüsü gelişebilir f- Nadiren hipersensitivite reaksiyonu ve mikrovas-küler vazokonstrüksiyon sonucu kardiyomiyopati oluşabilir. g- Myokard infarktüsü, koma ve beyin kanamasından ani ölüm gelişebilir. h- Gebelerce kullanılırsa plasental ablasyo, prematür doğum, fetal gelişme geriliği ve ölü doğuma neden olabilir. Eroin: Vücutta geniş olarak bulunan (çoğu MSS’de) opioid reseptörlerini etkiler. Sonuçta doza bağlı olarak iyilik hissi ve sedasyon yaratır. Çok yüksek oranlarda bağımlılığa neden olur. Eroin yüksek oranda yabancı cisim içerdiği ve intra-venöz kullanıldığı için sıklıkla akciğerde, ama uzun süre kullanılırsa bütün vücutta yaygın yabancı cisim gra-nülomları oluşumuna neden olur (bütün vücutta yaygın gramülom yapabilen hastalıklar: tüberküloz, sar-koidoz, berilyozis ve eroindir). Eroin kullananlarda gelişen komplikasyonlar: a- Fiziksel bağımlılık b- Pulmoner komplikasyonlar, aşırı duyarlılık reaksiyonları, ARDS gelişimi, ödem, enjeksiyon alanından kaynaklanan enfeksiyon ve pulmoner embo-lizm, yabancı cisim granülomları. c- Kan yolu ile geçen enfeksiyonlar: HBV, HCV, AİDS dışında triküspit kapakta vejetatif endokardit, deri abseleri, sellülit, injeksiyon alanındaki ülserlerde açık yara oluşumu. d- Kronik deri enfeksiyonlarına sekonder amiloidoz gelişimi e- Sürekli intravenöz antijen verilmesi nedeni ile kanda antijen-antikor komplekslerinin oluşumu ve böbrekte fokal segmental glomerüloskleroz gelişimi. f- Diğer komplikasyonlar: Tetanus, periferik nöropa-ti, miyopati, osteomyelit, ve akut vaskülittir. Ölüm sıklıkla solunum ve kardiyak arrestten veya pulmoner ödem sonucu gelişir. 4. FİZİKSEL HASARLAR Yanıklar: Vücudun etkilenme yüzdesi (en önemli prognostik gösterge), yanığın derinliği ve sekonder enfeksiyonlar prognozda önemlidir. Yanık nedenli sistemik tablolar şöyle sıralanabilir, yanık sonrası öncelikle nörojenik şok, takiben sıvı, elektrolit ve protein kaybı sonucu hipovolemik şok (yanık alanı %20’yi geçerse) gelişir. Zemin enfeksiyon için çok uygun olduğundan (sıklıkla psödomonas aerugi-nosa) septik şok ve beraberinde böbrek yetmezliği ya da ARDS gelişebilir. 158 Isı şokları (güneş çarpması), vücuttaki ısı dağılımının bozulması nedeniyle oluşan, hipovolemi, hipotansiyon, senkop ve koma gelişebilen tabloyu tanımlar. Sıklıkla iki durumda gelişir, febril hastalar ve uzun süre ısıya (genellikle %40) maruz kalmış dehidrate hastalar. Etkilenen kişilerde deri kuru ve sıcaktır. Hastalarda generalize vazodilatasyon, kan volümünde azalma, hücrelerde hipoksi, yaşamı tehdit eden hiperkalemi gelişimi izlenebilir. Beraberinde kas yıkımı, myoglobi-nüri ve akut tubüler nekroz gelişebilir. Donma: Soğuk ile dolaşım yavaşlar ve vücudun peri-ferinde sıklıkla ayaklarda iskemi gelişir. Zaman içinde metabolizma yavaşlar ve ölüm oluşur. Hava ve gaz embolisi: Skuba ile dalma, mekanik pozitif basınçlı ventilasyon desteği, hiperbarik oksijen tedavisi ve nadiren dekompresyon (caisson) hastalığında izlenir. İntraalveolar gaz basıncında anormal artış, al-veol duvarlarında rüptür, hava ya da gazın interstis-yum ve damarlara girmesi ile karakterizedir. Pulmoner mediastinal ve subkutanöz amfizem gelişir. Beraberinde dolaşıma giren gaz, obstrüksiyon embolisine neden olarak MI veya serebral infarktlara yol açar. Dekompresyon (caisson) hastalığı: Derin deniz dalgıçları gibi yüksek atmosferik basınç altında uzun süre çalışanlarda izlenir. Bu çalışma esnasında giderek daha çok helyum ya da azot dokularda çözünür, eğer basınç aniden düşerse bu gazlar kandaki çözünürlükleri oksijen gibi olmadığından hızla gaz formuna dönerler ve vücutta çok sayıda emboli oluşumuna neden olurlar. Elektrik kazaları: insan vücudunda bütün dokular elektriği iletir, fakat dokudaki su oranı arttıkça dokunun elektriğe geçirgenliği artar. Elektriğin yüksek dirençli bir organdan geçişi zordur ve geçişi esnasında dirençle orantılı olarak ısı oluşturur. Kuru deri elektriğe özellikle dirençlidir (derinin en üst tabakasını oluşturan ölü hücre tabakasında su içeriği son derece düşüktür), fakat ıslak derinin direnci ileri derecede düşer. Kuru deride elektrik sadece yüzeyel yanıklar oluştururken (vücuda giren elektrik az olduğundan iç organ hasarı oluşturmaz), ıslak deride ve mukozalarda yüzeyde hiçbir bulgu vermeden (bir yanık oluşmaksızın; ancak iç organlara yüksek oranda elektrik geçirerek) sıklıkla ventriküler fibrilasyon, kalp bloğu veya solunum paralizisi ile ölüme neden olabilir. İyonize radyasyon: Dalga boyu uzun olduğundan deri üzerine hemen hiç etki oluşturmadan direk iç organlar üzerine etkilidir. Hücrelerde serbest oksijen radikalleri ile ölüm ya da mitotik inhibisyon (reprodüktif ölüm) görülebilir. Hücrelerde radyasyon nedenli hasar şunlara bağlıdır: Radyasyonun farklı dokular üzerindeki etkileri: 1- Radyosensitivite: Üreme ve çoğalma potansiyeli yüksek hücrelerde etki daha yüksektir. Normal ve tümöral hücreler arasında farklı olduğu gibi vücuttaki farklı doku hücreleri arasında da fark vardır. 2- Hücrenin, hücre siklusunun G2 ve mitoz aşamasında olması duyarlılığını arttırır. 159 3- Hücrenin DNA onarım genlerinde bozukluk varsa Kseroderma pigmentozum ve karsinom hücreleri gibi hücrenin radyasyon hasarını onarma şansı çok azalır. 4- Dokunun vaskülarizasyon ve oksijenizasyonu: Oksi-jenizasyon radyasyonun etkisini artırır. Bu nedenle tümör radyoterapisinde tümörün ortasındaki az oksijenlenen bölge, tedaviden en az etkilenir. Radyasyonun akut hasarı DNA üzerinedir. Radyasyonun uzun vadede komplikasyonları ise atrofi (deri, kemik iliği), damarlarda daralma, fibrozis ve teratojen, karsinojen etkidir. Ayrıca gözde katarakt gelişimi; medulla spinaliste transvers myelit ve anne karnındaki çocukta konjenital malformasyonlara neden olur. İyonize radyasyona bağlı en sık gelişen maligniteler: Lösemi (özellikle akut lösemiler, KLL gelişmez), (atom bombası, radyologlar, ankilozan spondilitte radyoterapi uygulananlar), tiroid (timik radyasyon, atom bombası), meme ca (atom bombası, lokal radyasyon, tanı ve tedavi amaçlı), karaciğerde anjiosarkom (Tho-rium diokside), beyin tümörleri, akciğer (uranyum madeni işçileri), deri (radyologlar, floroskopi yapanlar), osteosarkom en sık izlenen malignitelerdir. Ultraviyole (UV) radyasyon: Dalga boyu küçük olduğu için etki hemen daima deri üzerinedir, iç organlar üzerinde etki görülmez. Deri malignitelerinde (bazal hücreli, skuamöz hücreli, malign melanom) en önemli etiyolojik ajan UV radyasyon (güneş ışığı) dur. Organ Kemik iliği Deri Akut etki Atrofil (pansitopeni) Eritem, ödem Kalp - Akciğer Böbrek Mesane Beyin Testis Över Tiroid Ödem, endotel ve epitel hücre ölümü Ödem, mukozada ülser Veno-oklüziv hastalık Vazodilatasyon Mukozal erezyon Ödem, nekroz Nekroz Foliküler atrezi - Kortikal atrofi, interstisyel fibrozis Submukozal fibrozis, kanser Beyaz maddede nekroz, gliozis, kanser Tubüler atrofi (sterilite), fibrozis Stromal fibrozis (sterilite) Hipotiroidi, papiller ca Meme - Fibrozis, kanser Timus, lenf nodu Atrofi Lenfoma, fibrozis Gastrointestinal Karaciğer Geç komplikasyon Hipoplazi, lösemi Epidermiste atrofi, dispigmentasyon, dermişte fibrozis, radyodermit, kanser interstisyel fibrozis, konstriktif perikardit interstisyel ve intraalveolar fibrozis ve kanser Ülser, fibrozis, striktür, adezyon, kanser Siroz, karaciğer tümörleri 5. PNÖMOKONYOZ inhale edilen inorganik mineral tozlarının neden olduğu non-neoplastik, inflamasyon ve fibrozis ile giden bir akciğer hastalığıdır. Uzun süreli tedavisiz olgularda restriktif akciğer hastalığı gelişimi izlenir. Hastaların akciğerlerinde gelişen patoloji inhale edilen tozun miktarına, partikü’llerin boyut (1-5 mm çaplı olanlar 160 terminal hava yollarına ulaşabilirler, en tehlikeli durum) ve şekline, eriyebilirliğine, ek irritan bulunup bulunmamasına göre değişir. Akciğer alveollerine aspirasyon ile ulaşan inorganik tozlara karşı gelişen defansta ön planda rol alan hücreler alveoler makrofajlardır. • Antrakozis: Akciğerde karbon tozlarının birikimini tanımlar. Büyük şehirlerde yaşayanlar ve sigara kullanıcıları risk altındadır. Sadece karbon tozları içeren antrakozis birikimi, klinik açıdan sıklıkla asemptomatiktir. • Kömür işçisi pnömokonyozu: Siyah akciğer hastalığı olarak da bilinir. Kömür tozu karbon ve silikatanelerini beraber içerir. 3 farklı klinik tabloya ayrılır: a- Asemptomatik antrakozis: pigment birikimi belirli bir hücresel reaksiyon ve klinik bulgu oluşturmadan gerçekleşir b- Basit kömür işçisi pnömokonyozu: pulmoner disfonksiyon oluşturmayan, makrofaj birikimi ile karakterize, 1-3 cm çaplı nodüllerle gider, klinik bulgu vermez. c- ileri olgularda ise tablo progresif masif fibrozise (akciğer fonksiyonunu bozan yoğun fibrozis gelişimi, 2-10 cm çaplı nodüller izlenir. Rekstriktif akciğer hastalığı) kadar değişir. Klinik, pulmoner disfonksiyon, pulmoner hipertansiyon ve kor pulmo-nale ile sonuçlanır. Basit pnömokonyozda, akciğerde kömür ya da toz içeren alveoler makrofajlar tarafından oluşturulan ve çevresinde hafif fibrozis izlenen nodüller (kömür nodül-leri) bulunur. Asemptomatik basit kömür işçisi pnömo-konyozunda nodüller 1-2 mm iken komplike olgularda 1-10 cm çaplı nodüller gelişir. Kömür tozları alveoler makrofajlar ile daima bölgesel lenf nodlarına taşınır. Özellikle akciğerin üst loblarını ya da alt lobun üst segmentlerini tutar. Bu tabloya sıklıkla sentrilobüler amfizem eşlik eder. Kaplan sendromu: Romatoid artriti ve pnömokonyo-zu beraber bulunan olgularda akciğerde hızlı gelişen yaygın nodüler lezyonların bulunuşunu tanımlar. Pnömokonkonyozların akciğer karsinomu için predis-pozan bir özelliği yoktur. Tüberkülozun bu bireylerde görülme olasılığı artmıştır. Kronik bronşit ve amfizem olasılığı da (sigaradan bağımsız) daima artar. Silikozis: Taş, toprak ve camda bulunan, silika kristallerinin in-halasyonu ile gelişen bir tablodur. Silikozis dünyada en sık rastlanan meslek hastalığıdır. Akciğerin sıklıkla üst zonlarını tutar. Slikozisde, kömür/toz pnömokonyozunda izlenen tabloya ters olarak erken lezyonları çok fibrotik (sert kollajenöz skar-lar) ve az sellülerdir (silika partikülleri makrofajlardan fibroblastik büyüme faktörü salınımını uyarır). Kaplan sendromuna neden olabilir. Pulmoner fonksiyon geç dönemde bozulur. Lenf nodunda da fibrozis izlenebilir ve nadiren yumurta kabuğu tipinde (eggshell) kalsifikasyon oluşumu izlenir. Silika kristalleri polarize ışıkta çift kırıcılık gösterirler. Bu hastalarda tüberküloza karşı belirgin ölçüde artmış duyarlılık vardır; fakat silikozis karsinom için predispozan değildir. 161 Asbestozis: Genelde meslek hastalığı olarak değil, yaşanılan ortamda bulunulması sonrası hastalık oluşturur. Uzun yıllar asbest soluyan kişilerde en sık izlenen patoloji lokalize plevral plaklardır (sıklıkla pariyatal plevranın anterior ve posterolateral yüzlerinde izlenir). Gelişmesi beklenen maligniteler ise : a- Akciğer karsinomu (asbeste maruz kalan kişiler sigara kullanıyorsa her ikisi sinerjik olarak kansere yol açar). Asbestin en sık neden olduğu maligni-tedir. b- Laringeal ve belki de diğer ekstranodal neoplazm-lar (kolon ca gibi). Asbestin neden olduğu diğer tablolar: Parankimal interstisyel fibrozis (asbestozis), plevral efüzyon (kanlı olabilir), nadiren diffüz plevral fibrozis. Asbestozda, sigaranın aksine, kişi asbestten uzaklaştığında karsinom gelişme riskinde azalma izlenmez. Asbest ile kazanılan risk hayat boyu sabit kalır. Asbest nedenli fibrozis respiratuvar bronşiyol ve alveo-ler duktuslar çevresinde başlar ve alveollere doğru genişler. Zamanla bal peteği akciğeri görünümü ve kor pulmonale gelişebilir. Pnömokonyoz ve silikozis’in aksine asbestozis akciğerde öncelikle alt lobları etkiler. Berilyozis: Elektronik ve uzay eşyası üretilen merkezlerde çalışanlar risk altındadır. Akciğerde irritasyona bağlı akut pnömoni oluşturur. Uzun süre düşük doz berilyuma maruz kalma sonucunda (hücresel immünite uyarılır) pulmoner ve siste-mik granülomatöz lezyonlar oluşur ki, bunlar sarko-idozda görülen çıplak granülomlara ileri derecede benzerdir. Pulmoner granülomlar progresif fibrozis gösterirler ve düzensiz ince dansite artışı olarak radyografide görülürler. Akciğer fonksiyonlarında kayıp nispeten azdır. %50 hiler LAP ile bir aradadır. Kronik tablolarda hastalarda dispne, öksürük, kilo kaybı ve artralji gözlenir. Yüksek doz berilyuma maruz kalanlarda akciğer karsinomu gelişme riski 2-3 kat artar. 162 Tip Silikozis Patolojik özellikler Üst lobları tutar, Yumurta kabuğu tipinde kalsifikasyon Kömür işçisi pnömokonyozu Progresif masif fibrozis Üst loblarda küçük nodüller, Amfizem 2-10 cm çaplı nodüller Kaplan sendromu Pulmoner nodüller ve romatoid artrit Asbestozis; Asbeste maruz kalma Beriliyozis ince granüler radyoloji Plevral plaklar Aşırı duyarlılık reaksiyonu Granülomlar ince granüler radyoloji Uzun süreli sonuçları Tüberküloz riski artmıştır Malignite riskinde artış yoktur Malignite riskinde artış yoktur Tüberküloz riski artmıştır Malignite riskinde artış yoktur Silikozis ve kömür işçisi pnömokonyozunda izlenebilir. Tüberkülozdan ayrılmalıdır Mezoteyoma, akciğer, larinks ve kolon karsi-nomu Artmış akciğer karsinomu Diğer meslek hastalıkları: Demir oksit -» Siderozis, Baryum süfat -» Baritozis, kalay oksit -* Stannozis Aşırıduyarlılık pnömonisi Saman mantarları (küf) Bagasse Kuş dışkısı Organik tozlar Pamuk, keten, kenevir Kırmızı sedir tozu Kimyasal dumanlar Nitroz oksit, sülfür dioksit, amonyak, benzen, insektisitler Çiftçi akciğeri Bagassozis Kuş besleyenlerin akciğeri Çiftçiler Duvar kaplaması imal edenler ve kağıt Kuş besleyenler Bisinozis Astım Tekstil imalatı Ağaç işçileri, marangozlar Bronşit, astım, pulmoner ödem, ARDS, mukozal hasar Mesleki ya da kazara maruz kalma 6. BESLENME BOZUKLUKLARI Kvvashiorkor: Diyette uygun kalori alınımının bulunup, gerekli proteinin olmamasıdır. Çocuklarda haftalar içinde hızla gelişir ve tipik olarak periferal ödem ile karakteri-zedir. Ayrıca apati, subkutanöz yağda kayıp, ay dede yüzü ve büyük yağlı karaciğer izlenir. Hiperpigmentasyon ve depigmentasyon alanları oluşumuna yol açan derma-tozlar, deri döküntüleri, ishal, immün yetmezlik ve saçlarda depigmente bantlar izlenebilir. Serum albümini 2.8 gr/dL nin altındadır. Prognoz kötüdür. Marasmus: Diyette yeterli proteinin olup, kalorinin olmamasıdır. Aylar içinde (yavaş) gelişir ve büyüme, gelişme geriliği ile karakterizedir. Ayrıca subkutanöz yağ dokusunda kayıp, kaslarda atrofi ve kuru yüz izlenir. Serum albümini normaldir ya da hafifçe azalmıştır. Prognoz alttaki nedene bağlı olarak değişkendir. 163 Büyüme geriliği marasmusta çok daha belirgindir, periferal ödem ise kvvashiorkorda tipik olarak saptanır. Kaslarda atrofi ve vücut yağında anlamlı kayıp ise marasmusun tipik bulgusudur. Marasmus ve Kvvashiorkorun • Bulgu Marasmus Kwashiorkor Klinik tablo Kronik hastalık Gelişim süreci Klinik özellikler Aylar içinde (uzun) Kilo kaybı hikayesi Kas kitlesinde erime Subkutan yağ doku yok Akut, katabolik hastalık Haftalar içinde (hızlı) Normal yağ ve kas Ödem Kolay kopan saçlar Laboratuvar veriler Normal ya da hafifçe azalmış serum albumini Prognoz Karaciğer ince barsakta Değişken (nedene bağlı) Normal Nadiren epitel turnoveri azalmış Kemik iliği Beyin Hiposelû’ler Serebral atrofi Serum albumini 2.8 gr/dL’nin altında Kötü Büyük, yağlanmış Epitelde turnoven azalmış Hiposellüler Serebral atrofi Anoreksia nervoza: Psikotik bir tablodur, hastaların hemen hepsi kadındır (sıklıkla 15-25 yaş arası),ağır kilo kaybı ile karakterizedir. Hasta hastalığınısaklamaya çalışır. Genellikle tanı annenin amenore-yi fark etmesi ile konulur. Amenore ve diğer hormonal bozukluklar (tiroid hormonunda azalma gibi), soğuk intoksikasyonu, bradikardi, kabızlık, saç (soluk ve ince olup kıllan-mada artış vardır) ve deri (kuru ve pullu görünümde) değişiklikleri tabloya eklenir. Majör komplikas-yon hipokalemi sonucu gelişen aritmiler ve ani ölümdür. • Blumia: Sıklıkla kozmetik kaygıları yüksek kadınlarda izlenen, düşük oranda erkeklerde görülebilennörotik bir hastalıktır. Bulimia aşırı yemek yemeatakları ve bunu takiben kasıtlı ağır kusma nöbetleri ile karakterizedir. Elektrolit bozukluğu (özellikle hipokalemi), mide içeriğinin aspirasyonu ve özefageal ve mide kardia rüptürü gelişebilir. Şişmanlık: Obesite nedeniyle ortaya çıkan patolojik durumlar: a- İnsüline direnç gelişimi, Diabetes mellitus (tip 2); b- Hipertansiyon c- Myokard infarktüsü d- Atheroskleroz e- Kolesterol tipi safra taşları f- Hipoventilasyon sendromu, pickvvickian sendromu g- Primer osteoartrit 164 h- Endometrium ve meme karsinomu gelişimi Şişmanlığa neden olan hastalıklar (sekonder şişmanlık): Hipotalamik hastalıklar (Froehlich sendromu, Lavvrence-Moon-Biedl sendromu, Prader-VVİlli sendromu, Kraniofarenjioma), Hipotiroidizm, Cushing sendromu, Polikistik över sendromu. Diyet ve karsinom: Üç yaklaşım vardır: 1- Potansiyeli olan ekzojen karsinojenleri içermesi. 2- Diyetteki elemanlardan endojen karsinojenlerin sentezlenmesi (hayvansal yağlardan zengin beslenme sonrası kolon ve meme ca olasılığının artması) 3- Kansere karşı koruyucu faktörlerin yokluğu. Uygun lif içeriği, vitamin A (beta karotenler), vitamin C, vitamin E ve selenyum gibi. Şişman kişilerde görülme olasılığı artan maligni-teler: Endometrium ve meme ca Yüksek hayvansal yağ alınımı ile ilişkili malignite-ler: Meme ve kolon karsinomları Yüksek yağlı diyet ve yüksek kalorili beslenmenin predispozan olarak kabul edildiği maligniteler: Kolon, meme, pankreas, prostat ve endometriyal karsinomlardır. 165 7. VİTAMİNLER Vitaminler Vitamin Fonksiyon Yağda eriyen vitaminler Vit. A Vizüel pigment komponenti, epitelin özelleşmesi ve enfeksiyona dirençte rol alır. Vit. D Vit. E Vit. K Suda eriyen Vit. B, (tiamin) Vit. B2 (reboflavin) Niasin Vit. B6 (pyridoksin) Vit. B12 Vit. C Kalsiyum ve fosforun intestinal emilimini uyarır, kemik mineralizasyonunu sağlar, alkalen fosfatazı aktive eder. Majör antioksidandır, serbest radikallerin etkisini tamponlar Karaciğerde pıhtılaşma faktörlerinin (faktör 2, 7, 9, 10 ve protein C, S) karboksilasyonunun kofaktörü vitaminler Pirofosfat gibi dekarboksilasyon reaksiyonlarının koenzimi, pirüvik asit -» Asetil KoA, heksoze monofosfat şantı, trans-ketolasyon Flavin mononü’kleotid ve flavin adenin dinü’kleotidi dönüştüren koenzim, intermedier metabolizmada pek çok enzimin kofaktörü, yağ asidi sentezi, yağ asitlerinin p oksidasyonu, aminoasit deaminasyonu, pirüvik asit -» Asetil KoA, solunum zincirinde ATP üretimi Farklı redoks reaksiyonlarında NAD ve NAD fosfatın birleştirilmesi, glikol, pirüvik asit -* Asetil KoA, solunum zinciri, heksoz monofosfat şantı, deaminasyon, yağ asidi sentezi, steroid sentezi intermedier metabolizmada pek çok enzimin kofaktörü olarak çalışır (NH2-transportu, sülfür transferi, aminoasit ab-sorbsiyonu, transferi ve metabolizması, lineloik asit -* Araşi-donik asit, serotonin, GABA, Hem, norepinefrin, histamin, safra asitleri, asetil kolin, folik asit metabolizması) DNA sentezi (nükleik asit ve pürin) ve folat metabolizması için gerekli, metiyonin sentezi, hematopoez, protein sentezi Oksidasyon redüksiyon reaksiyonları, tirozin metabolizması, demirin redüksiyonu ve depolanması; Kollajen, serotonin, norepinefrin, tiroksin, kortikosteroid sentezi 166 Eksiklik bulguları Gece körlüğü, kserotalmi, Bitot spotları, körlük, foli-küler hiperkeratoz, skuamöz metaplazi, enfeksiyonlara duyarlılık (özellikle de kızamığa) Çocukta raşitizm, Erişkinde infantlarda hemolitik anemi, Erişkinde spinoserebellar dejenerasyon Periferik nöropati, iskelet kas anomallikleri LDL oksidasyonunu desteklediği için ateroskleroz gelişme olasılığı artar. Kanama diatezi Kuru (periferik nöropati) ve yaş (kalp yetmezliği, ödem) beri beri, VVernicke sendromu Korsakoff sen-dromu (mamiller cisimde fokal kanama) Ariboflavinler, çeliyozis (ağız kenarında fissürler), sto-malit, glossit (dilde atrofi), dermatit (nazolabial kıvrımda), korneal vaskülarizasyon, interstisyel keratozis, anemi Pellegra (demans, dermatit, diyare) Çeliyozis, glossit, dermatit, periferik nöropati, epilepsi, depresyon, lenfosit deplesyonu Megaloblastik-pernisiyöz anemi, posterior spinal kord traktlarının dejenerasyonu Skorbüt, yara iyileşmesinde gecikme, perifoliküler pe-teşi, anemi, histeri, depresyon, anksiyete, jinjivit, çocuklarda kemik deformiteleri, güçsüzlük, zayıflık, apa-ti, dişlerde zayıflama Folat Pantotenik Asit Biotin DNA sentezindeki 1-karbon ünitesinin kullanımı ve transferi için esansiyeldir, metilasyon reaksiyonları, hücre üremesi, hematopoez Metiyonin, serin, histidin, kolin sentezi Koenzim A’nın bileşeni, ketojenik aminoasit katabolizması, yağ asidi sentezi, steroid sentezi, asetil kolin sentezi Porfirin sentezi, karboksilasyon reaksiyonlarının kofak-törü, yağ asidi sentezi, pirüvat ?oksaloasetat Megaloblastik anemi, nöral tüp defekti Perinatal nöral tüp defekti Eksikliği bildirilmemiş Demans, anoreksi, letarji depresyon, kas ağrısı, anemi, nadiren hiperkolesterolemi • Yüksek doz Vitamin E’nin toksisitesi; vitamin K’nın prokoagü’lan seviyelerini baskılar. • Yüksek doz Vitamin K’nın toksisitesi; infantta he-molitik anemi. • Yüksek doz Vitamin B/nin toksisitesi; kısa süreli letarji, ataksi. • Yüksek doz Niasin’in toksisitesi; flaşing, hiperg-lise-mi, karaciğer hasarı. • Yüksek doz, uzun süre Vitamin B6 kullanımında pe-riferik nöropati gelişebilir. 167 8. ESER ELEMENTLER Eser elementler Element Demir Çinko Selenyum Bakır Mangan Flor Magnezyum Kalsiyum İyot Fonksiyon Hemoglobin ve demir içeren metalloenzimlerin esansiyal komponenti, (hemoglobin ve myoglobinde oksijen transportu), sitokromlar gibi. Özellikle oksidazlar olmak üzere enzimlerde kofaktör olarak kullanılır; ayrıca aminoasit metabolizması. seksüel matürasyon, kollajen sentezi, enerji metabolizması Matriks metalloproteinazlarının koenzimi. Antioksidan (vit. E ile birlikte), Glutatyon peroksidazın koenzimi. Sitokrom c oksidaz, dopamin phidroksilaz, tirozinaz, kollajenin çapraz bağlanmasını sağlayan enzim olan lizil oksidaz’ın koenzimidir; sonuçta bakır hemoglobin formasyonu, solunum zinciri, fosfolipid, kollajen ve melanin sentezinde rol alır. Oksidoredû’ktaz, hidrolaz ve lipazları içeren metalloenzimlerin bileşeni Dişlerde hidroksiapatit ile fluorapatit yer değiştirir intraselüler, kemik dokuda ve pek çok enzimde kofaktör olarak bulunur Kemik ve diş dokusunda fosfor ile birlikte temel yapısal eleman Tiroid hormonları (tiroksin, triyodotironin, diyodotirozin) 168 Eksikliğinde izlenenler Hipokrom mikrositer anemi Akrodermatitis enteropatika (gözler, ağız. burun ve anü’s çevresinde deri döküntüleri) Anoreksi ve diyare, Çocuklarda büyüme geriliği, Mental fonksiyonlarda depresyon, Gece görmede bozulma, infertilite, cücelik, hipogonadizm, Yara iyileşmesinde gecikme. Miyopati, nadiren kardiyomiyopati Keşan sendromu Anemi Kas güçsüzlüğü Nörojenik defekt Hipopigmentasyon Anormal kollajen çapraz bağları Tanımlanan bulgu yok Eksikliğinde genellikle diş çürümesine neden olur; osteoporoz Kas güçsüzlüğü Çocukta raşitizm, erişkinde osteomalazi, uzun dönemde osteoporoz (?) Guatr, hipotiroidi. Miksödem, Kretenizm BÖLÜM 3 ÇOCUKLUK ÇAĞI HASTALIKLARI Çocukluk çağı ölüm nedenleri (2001 yılı ABD verilerine göre): 1 yaş altı: a- Perinatal durumlar (immatürite, RDS, anneye ait komplikasyonlar, plasenta ve membranlara ait komplikasyonlar, intrauterin hipoksi) b- Konjenital anomaliler c- Ani infant ölüm sendromu d- Enfeksiyonlar ve pnömoni 1-4 yaş arası: Kazalar ve yan etkiler, konjenital anomaliler, malign neoplaziler. 4-14 yaş arası: Kazalar ve yan etkiler, malign neoplaziler, öldürülme 15-24 yaş arası: Kazalar ve yan etkiler, öldürülme, intihar, malign neoplaziler. Ani infant ölümü sendromu: 1 yaş altı bir çocuğun açıklanamayan ani ölümünü tanımlar (%90’ı 6 ay altındadır; en sık ise 2-4 ay arsında izlenir), infantların çoğu evde, gece uykusunda ölür. Çocukların sırt üstü uyutulması ABD’de son 10 yıl içinde riski %40 azaltmıştır. Otopsilerde en sık saptanan bulgu multiple peteşilerdir ve en sık timus, visseral ve pariyetal plevra ve epikardiyumda izlenir. Ayıca beyin kökünde astrogliosis ve arcuate nükleusta hipoplazi bulguları saptanmıştır. Ani infant ölümü için risk faktörleri şunlardır: • Maternal faktörler: 20 yaş altında olma, evli olmama, doğumların arasının kısa olması, düşük sosyoekonomik seviye, gebelik süresince sigara kullanımı, ilaç ve uyuşturucu bağımlılığı, siyah ırk. • İnfanta bağlı nedenler: Beyin kökünün gelişimsel anomalisi, Prematürite, düşük doğum ağırlığı, erkek olma, multiple doğum, ilk kardeş olmama, bir önceki çocuğun ani ölümü, geçirilmiş solunum yolu infeksiyo-nu. • Çevresel faktörler: Yüz üstü uyuma pozisyonu, yumuşak yüzey üzerinde uyuma, hipertermi, pasif sigara içiciliği. Ani beklenmedik infant ölümlerinde saptanabilmiş nedenler: • infeksiyonlar; viral myokardit, bronkopnömoni • Beklenmedik konjenital anomaliler; konjenital aort stenozu, sol koroner arterin pulmonel arterden çıkması • Travmatik çocuk; havasız bırakma • Genetik ve metabolik nedenler; uzun QT sendromu, yağ asidi oksidasyon hastalıkları, histiocytoid kardiomyopati, anormal inflamatuar cevap (C4a ve C4b’de parsiyel delesyon) Eritroblastozis fetalis: Fetusta babadan gelen eritrosit antijenleri (Rh grubunun D antijeni gibi < D antijeni varsa Rh+, yoksa Rh- diyoruz>) annede bulunmayabilir. Rh uyumsuzluğunun majör nedeni D antijenidir. Küçük bir transplasental kanama (ki bu sıklıkla doğum sırasında gerçekleşir), fetal kanın anne dolaşımına girmesini sağlar ve anne tarafından bu yabancı eritrosit antijenine karşı immün cevap (antikor yapımı) gelişir. ilk yapılan antikor IgM sınıfındandır ve plasentayı geçemez. Anne artık Rh antijenine (D antijeni) karşı 169 duyarlıdır. Bir sonraki gebelikte aynı antijen ile küçük miktarda bir karşılaşma sonrası, anne immün sistemi bol miktarda IgG antikoru üretir ki bu antikor plasentayı geçer ve fetal eritrositlere bağlanır. Sonuç fetal eritrositlerin lizisidir. Rh negatif annenin anti-D im-münglobülin ile immünoprofilaksisi annenin duyarlı hale gelmesini önler. (ROGAM) Her ne kadar ABO uyumsuzluğu çok daha sık rastlanan bir durum olsa da, tedavi gerektirecek hemolitik hastalık oluşumu nadirdir. Bunun nedenleri, anti-A ve anti-B antikorlarının IgM tipinde ve plasentayı geçemeyecek olmasıdır. Ayrıca, neonatal eritrositler A ve B kan grubu antijenlerini kötü ekspirese ederler; eritrositlere ek olarak pek çok hücre A ve B antijenlerini taşır. Bunun sonucu fetal kan akımına giren antikorlar bu diğer dokulara bölüştürülür neticede eritrositler az oranda etkilenir. Eritroblastozis fetalisin oluşturduğu, fetal ağır eritrosit lizisinin önemli sonuçları, anemi ve bilirubin birikimidir. Eğer hemoliz az ise ekstramedüller hematopoez, normal eritrosit sayısını korur. Eğer hemoliz fazla ise un-konjuge bilirubin birikir (suda erimez) ve bu molekül lipitlere afinite gösterir. Özellikle beyin lipitlerinde birikim sonucu MSS’de hasar oluşturur (kernikterus). Eğer anemi ağır ise kalp ve karaciğere etki sonucu ödem, dolaşım yetmezliği ve karaciğer yetmezliği gelişir. Genralize ödem ve anazarka bulunur ise bu tablo “hidrops fetalis” olarak adlandırılır. İnfantlarda kemik iliği hiperselülerdir, ayrıca ekstramedüller hematopoez, karaciğer ve dalak başta olmak üzere lenf nodları, böbrek ve akciğerde izlenebilir, bu organlarda büyüme görülebilir. Kernikterus sonucu beyin ağır, ödemli ve hafifçe sarı renkte olup, lokalize partiküller (unkonjuge bilüribin), bazal ganglionlarda (en ağır birikim yeri), talamus, se-rebellum, serebral gri madde ve spinal kordda izlenir. Hidrops fetaliste görünüm yaygın subkutan ve visseral ödem ile ilişkilidir, periton, perikard ve plevral boşluklar da sıvı ile doludur. 170 Hidrops fetalis: Fetusta generalize ödemi tanımlar, intraüterin büyüme sürecinde progresif sıvı birikimi ile karakterizedir ve sıklıkla ölümcül bir tablodur. Sıklıkla neden ağır hipoksidir. • Hidrops fötalisin en sık nedeni eritroblastosis fota I i sd ir. • Non-immün hidrops fötalis’in en sık nedeni ise parvovirû’s ve kardiyovasküler malformasyonlar-dır. Hidrops fetalisin majör nedenleri: a-Kardiyovaskû’ler; malformasyonlar, tachyarrhythmia b-Kromozomal; Turner sendromu, trizomi 21, 13, 18 c- Torasik nedenler; akciğerde kistik adenomatoid malformasyon, diafragmatik herni d-Fetal anemiler: homozigot alfa talasemi, parvovirü’s B19, immü’n hidrops fötalis e-İkiz gebelik; ikizden ikize transfüzyon f- İnfeksiyon; CMV, sifilis, toksoplazma g-Major malformasyonlar h-Tümörler i- Metabolik hastalıklar 171 İntrauterin büyüme geriliği: Bu tablonun nedenleri ü’ç başlık altında toplanır: a- Fetal nedenler: Kromozom hastalıkları (sıklıkla trizomi 13, 18 ve 21, canlı doğan monozomi X ve trip-loidi), konjenital anomaliler ve konjenital enfeksiyonlar (TORCH). b- Plasental nedenler: temel patoloji utero-plasental yetersizlikdir; Ablasyo plasenta, plasenta previa, plasental trombozis ve enfarktlar, plasental enfeksiyonlar, plasental mosaicism ve multiple gestasyon. c- Maternal (anneye bağlı) nedenler: En sık rastlanılan intrauterin büyüme geriliği nedenidir. Farklı nedenler ile oluşursa da ortak sonuç, plasental kan akımında azalmadır. Plasental kan akımının azalmasının günümüzde en sık nedeni annenin sigara kullanmasıdır. Gebelik toksemisi, kronik hipertansiyon, beslenme durumu, annenin narkotik kullanımı, alkol kullanımı, ağır sigara içiciliği, bazı ilaçların kullanımı (dilantin gibi), annenin malnütrisyonu nedenler arasındadır. Mosaicism (mozaizm) Tuba içinde oluşan zigotun, endometriyuma ulaşmasına kadar geçen sürede bölünmeye başladığını ve endometriyuma yaklaşık 32 hücreden oluşan blastokist aşamasında ulaştığını biliyoruz. Bu 32 hücrenin birbir-lerinde hiçbir farkı yoktur ve henüz endoderm-ekto-derm gibi tabakalar oluşmamıştır. Zigottan, 32 hücreye çıkarken gelişen kromozomal anomaliler mozaizm olarak adlandırılırlar. Örneğin 4 hücreden 8 hücreye çıkarken 3 hücre normal mitoz yaparken 4. hücrenin mi-tozunda oluşan iki yavru hücreden biri normal 46 kromozoma sahipken diğerinde 46 + 7. kromozom yani 47 kromozom bulunursa; o an için 8 hücreden oluşan embriyoda bir adet hücrede kromozomal anomali bulunacaktır. Sonrasında 16 hücreden ikisinde; 32 hücreden dördünde bu anomali bulunacaktır. Bu halde uterusa ulaşan embriyoda 7. Kromozom trizomisi taşıyan hücreler sadece plasentanın yapımına katılabilir (plasental mozaism), sadece çocuğun vücudunun yapısına katılabilir yada hem plasenta hemde çocuğun vücudunda saptanabilir. Bu dücreler daha sonra bir gelişim tabakasına dahil olur ve o organ ve dokularda yer alırlar. intrauterin gelişme geriliğinin az rastlanılan bir diğer nedeni “mozaizm”dir. Özellikle plasental mozaism gelişme geriliği nedeni olabilir. Plasental mozaism olarak en sık bildirilen kromozomal trizomi 7. kromozom trizomileridri. Ancak unutulmamalıdır ki bilinen en sık yaşayan mozaism olguları 21. kromozom trizomi mozaismi taşıyan Down hastalarıdır. Organ sistemlerinin gelişememesi: Akciğerler: Kalın duvarlı alveoler septa, inter ve intra alveoler konnektif dokunun fazlalığı alveol içi ile kan arasında anlamlı engel yaratır. Gerçekte alveol gelişimi doğumdan sonra da devam eder ve tam gelişme ancak 8 yaşında gerçekleşir. 172 Böbrekler: Subkapsüler zonda sıklıkla primitif glome-rül ve tubüller bulunur. Derin glomerül ve tubüller pre-matür infantlarda filtrasyon fonksiyonunu yerine getirirler. Beyin: Prematürlerde beyinde hücre migrasyonu ve myelinizasyon tam değildir (2 yılda tamamlanır) ve beyaz ile gri madde sınırı iyi biçimlenmemiştir. Karaciğer: Prematür infantlarda karaciğer rölatif olarak büyüktür, bunun nedeni ekstramedüller hemato-poezdir. Buna karşın pek çok karaciğer enzimi yeterince çalışmamaktadır. Bunun tipik sonucu fizyolojik sarılık durumudur. Doğum sırasında oluşan kazalar: İntrakraniyal hemoraji: Hayati tehlikenin varlığı açısından en önemli doğum kazasıdır. Etiyoloji hipoksi temeline dayanır. Doğum sırasında gelişen ağır hipoksik hasar sonucu beyinde intraventriküler ve periventrikü-ler kanama gelişmesini tanımlar. 35 haftadan küçük çocuklarda kanama periventriküler germinal matriks-te, 35. haftadan sonra ise germinal matriks serebral korteksi oluşturmak için göç ettiklerinden kanama preventriküler beyaz maddede (periventriküler löko-malazi) saptanır. Sefal hematom: Travma nedenlidir. Doğumda alt uterin kanalda basınç sonucu kafatası yumuşak dokusunda ödem, konjesyon ve şişme gelişir (kaput succe-daneum). Eğer bu tablo hemoraji içeriyor ise sefalhe-matom denir. Klinik önemi yoktur, fakat kafatası frak-türünün tabloya eşlik etmediği bilinmelidir. Konjenital malformasyonlar: Yaklaşık % 3 yenido-ğan majör malformasyonlara sahiptir. Bu önlenemez ve azaltılamaz bir risktir. Malformasyonlar multigenik patolojilerdir ve kromozom anomalisi saptanmaz (eğer saptanan malformasyon bir sendromun kompo-nenti ise sendroma yönelik kromozom anomalisi bulunacaktır). Yarık damak dudak için bilinen bir kromozom anomalisi yoktur; ancak Patau sendromunda yarık damal dudak sık izlenir. Ancak unutulmamalıdır ki yarık damak dudak saptanan çocukların çok büyük bir kısmında 13. kromozom trizomisi saptanmaz. Bunu takip eden malformasyonlar Malformasyon Hipospadias MSS anomalisi bulunmayan “clubfoot” Patent duktus arteriosus Ventriküler septal defekt Yarık dudak (yarık damak var ya da yok) Spina bifida Konjenital hidrosefali Anensefali Redüksiyon deformitesi (muskü’loskeletal) 10,000 doğumdaki sıklığı 29 25.7 16.9 10.9 9.1 5.5 4.8 3.9 3.5 173 insanın en sık saptanan malformasyonu erkek hipos-padiasıdır (300 canlı doğumda 1, 10.000 doğumdaki sıklığı 29 civarında. Uretranın penis ventral yüzüne açılmasını tanımlar). insanın intrauterin büyümesi iki faza ayrılır; 1- Embriyonik periyot; gebeliğin ilk 9 haftasına karşılık gelir 2- Fetal periyot; 9. hafta ile doğum arasındaki süreci tanımlar. • Erken embriyonik periyot; fertilizasyon sonrası ilk üç haftayı tanımlar; bu evredeki hasarlar ölüm ve abortusla sonuçlanır. • Geç embriyonik periyot; 3-9. haftalar arasındaki periyodu tanımlar. Bu aşama organogenez ile karak-terize olduğundan hasara karşı çok duyarlıdır (duyarlılık 4-5. haftada pik yapar); teratojenik hasarlar bu aşamada gerçekleşir. Teratojenler ve genetik defektler; embriyonik periyotta hücre migrasyonu, hücre proliferasyonu, hücreler ve farklı yapılar arasında etkileşim, hücre-matriks etkileşimi, programlanmış hücre ölümü (apopitosis), hor-monal etki ve mekanik kuvvetlerde bozulmaya neden olur. • Fetal periyot süresince organogenez tamamlandığı için teratojen hasarlara karşı duyarlılık azalmıştır. Buna karşın büyüme geriliği ve organ formasyon bozuklukları izlenebilir. Homeobox genleri; vertebralılarda bu gen grubunun işlevi dudak, vertebra ve kraniofasiyel yapıların şekillenmesini sağlamasıdır. Retinoik asitin teratojen etkisi bu genler üzerinden gerçekleşir. Retinoik asit embriyopatisi: • Kraniyofasiyel malformasyonlar; microtia/anotia (küçük kulak yada kulağın yokluğu), yüz kemiklerinde anomali, küçük çene, yarık damak • Konjenital kalp hastalıkları; Conotruncal malformasyon, aortic arch anomalileri • Timik ektopi, hipoplazi ve aplazi • Santral sinir sistemi malformasyonları; hidrosefali, serebellar hipoplazi, vermişte agenezi, mikrosefali • Dudak anomalilari PAX genleri; bir başka gelişim aşamada rol alan gen grubudur. PAX3 mutasyonu VVaardenburg sendromu olarak bilinir ve konjenital pigment anomalileri ve sağırlık ile karakterizedir. PAX6 mutasyonu aniridi ile ve PAX2 mutasyonu renakoloboma sendromu (böbrek, göz, kulak, beyin’de gelişimsel defektler) ile karakterizedir. Malformasyon: Nedeni gelişim sürecinin rölatif olarak erken evresinde oluşan intrinsik patolojilerdir (gebeliğin 2. trimesterinde gelişir), iki temel neden ile oluşur. a- Genetik (karyotipik anormallikler, tek gen mutasyonları, multifaktoriyel hastalıklar, Mendelian geçişli hastalıklar) b- Çevresel nedenler (virüsler < CMV, kızamıkçık, HSV gibi>, ilaçlar < talidomit, folat antagonistleri, androje-nik hormonlar, alkol, antikonvülsianlar ve 13-cis-reti-noik asit>, radyasyon). CMV, en sık malformasyona neden olan fetal viral enfeksiyondur (ikinci en sık viral etken kızamıkçıktır). Malformasyonlar tek (anensefali ve konjenital kalp hastalığı gibi) ya da multipl organ sistemini etkileyebilir. Tekrarlama riski malformasyonun tipine göre farklıdır, yaklaşık %2-7 arasında değişir. Deformasyon için predispozan faktörler: • Maternal nedenler; ilk gebelik.küçü’k uterus, uterus leiomiyomları • Fetal-plasental nedenler; oligohidramniyoz (Potter sequence), multipl fetus, anormal fetal yerleşimdir. Sequence (dizi): Bir dizi halinde oluşan multipl konjenital anormalliği tanımlar. Organogenezde tek, 174 lokali-ze bir bozukluk ile başlar, bu patolojiye bağlı olarak diğer organlarıda sekonder etkiler yaratır. Primer etki malformasyon, deformasyon ya da disruption olabilir. İnsanda konjenital malformasyonların nedenleri Neden Genetik Kromozomal anomaliler Mendelian geçiş Multifaktoriyel Çevre nedenli Maternal enfeksiyon (rubella, toxoplasma, sifiliz, CMV, HIV) Maternal hastalıklar (diyabet, fenilketonü’ri) ilaç ve kimyasal maddeler(alkol, androjenler, fenitoin, folik asit antagonistleri, talidomit) Radyasyon Nedeni bilinmeyenler Malforme canlı doğumlar % 10-15 % 2-10 % 20-20 % 2-3 % 6-8 %1 %1 Yaklaşık %40 - 60 Teratojen etki: Embriyonun, teratojenlere en duyarlı olduğu dönem (1. trimestir) 3-9. haftalar arasıdır, (en hassas dönem ise 4-5. haftalardır) Teratojenlerin etkileri malformasyona oranla daha erken dönemde çocuğu etkiler ve sonuçları daha ağırdır. Deformasyon: Fetal hayatın rölatif olarak geç evresinde (3. trimester) bir mekanik faktör (en sık neden uterusun basıncıdır) sonucu gelişir. Genel bulgu, vücutta şekil, form veya pozisyonda anomali gelişimidir. Marformasyona oranla deformasyonun ikinci kardeşte tekrarlama riski çok düşüktür. En sık deformasyon nedeni, uterusun gebeliğin son periyodunda çocuğu sıkıştırmasıdır. Disruption: Normal gelişimini tamamladıktan sonra organ ve vücut bölgelerinde oluşan ikincil yıkım ya da bozukluğu tanımlar. Eksternal ya da internal etki sonucu oluşabilir (amniyotik bant gibi). Genetik temelli bir olay değildir. En iyi örnek oligohidramniyoz sequensi (Potter’s) dir. Renal agenezi veya amniyon sıvı kaybı gibi çeşitli fak-törler sonucu amniyotik sıvıda azalma (oligohidramniyoz), bunun sonucu fetusa basınç ile yassılaşmış bir yüz, el ve ayaklarda pozisyonel anormallikler gelişmesidir. Ayrıca amniyon sıvısının yutulamaması nedeni ile pulmoner hipoplazi de tabloya eklenir. Agenezi: Bir organın ve rudimental artığının tamamen yokluğudur. Aplazi: Gelişim bozukluğu sonucu bir organın yokluğudur, fakat rudimental artığı bulunur. Hipoplazi; yetersiz gelişmiş ya da az sayıda hücre içeren gelişmemiş organı tanımlar. Atrezi: Özellikle içi boş organlarda (trakea ve barsak gibi) açılmanın olmamasıdır. 175 Madde kullanımı ve gebelik Etken Kokain Diyabet Dietilstillbesterol Fetal alkol sendromu Eroin Isotretinoin Lityum Fenitoin Sigara SLE Thalidomide Valproate Warfarin En sık patolojileri Annede; ablasyo plesenta, prematüre doğum Çocukta; merkezi sinir sisteminde infarktlar, intraventriküler hemoraji, genitoü’riner ve gastrointestinal anormallikler Çocukta; Artmış doğum ağırlığı (makrosomia), nöral tüp defekti açıklığı, yarık damak dudak, respiratuar distress sendromu, büyük damar transpozisyonu Kız çocukta; müllerial kanal anomalileri, vajinal adenozis (en sık anomali, vajinada berrak hücreli karsinom için predispozan), uterus ve tuba anomalileri Intrauterine büyüme geriliği, maksiller hipoplazi, mental retardasyon, mikrosefali, atriyal septal defekt, doğumda hipoglisemi Düşük doğum ağırlığı, yüksek volünlü ağlama, aşırı açlık, salivasyon, terleme, tremor, epilepsi, konjenital infeksiyon riskinin yüksekliği (HIV, HBV) Kraniofasiyal anomaliler (küçük kulak, mikrognati, yarık damak), kalp defektleri, mikrosefali Kardiyak anomali (Ebstein anomalisi) Distal falankslarda hipoplazi (tırnak hipoplazisi), santral sinir sistemi anormallikleri, yarık damak /dudak Düşük doğum ağırlığı Anti-Ro IgG antikorları olan anne çocuğunda komple kalp bloğu Ekstremite anomalileri (ameli), phocomelia Açık nöral tüp defekti %33 santral sinir sistemi defekleri, nasal hipoplazi Transservikal enfeksiyonlar: Sıklıkla bakteri ve nadiren viral (HSV tip II) etkenler rol alır. Fetus inhalasyon-la ya da doğum kanalından geçişte enfekte olur. Sonuç koriyoamniyonit (plasental membranların enfla-masyonu) ve funisittir (umblikal kordun enflamasyo-nu). Fetû’s enfeksiyonu inhalasyon ile alırsa en sık beklenen pnömoni, sepsis ve menenjit gelişimidir. Transplasental (hematolojik) enfeksiyonlar: Annenin 5. Hastalığı (parvovirus B19) spontan abortus, ölü doğum, hidrops fetalis, konjenital anemi gelişimine neden olabilir. TORCH enfeksiyonları: Bu grup benzer klinik ve patolojik bulguları nedeniyle oluşturulmuştur. Ateş, en-sefalit, koryoretinit, hepatosplenomegali, pnömoni, miyokardit, hemolitik anemi, vezikû’ler ve hemorajik deri lezyonları tümünde gözlenir. Eğer gestasyonun erken aşamasında enfeksiyon başlarsa çocukta kronik sekeller gelişirki bunlar, büyüme ve mental gerilik, katarakt, konjenital kardiyak anomaliler ve kemik defektleridir. 176 İnfeksiyon Bulaşma Klinik CMV En sık inutero viral infeksiyon • %90 asemptomatik • Öncelikle transplesental bulaşma Semptomatik olgularda; duyma kaybı (en sık sekel), periventriküler kal-sifikasyon, neonatal kolestaz, anemi ve trombositopeni, koryoretinitis (körlük nedeni), mikrosefali Rubella (Kızamıkçık) • Gebeliğin erken aşamasında hastalık kötü prognoz • Kedi idrarındaki oocyst’lere maruz kalmaya sekonder matemal infeksiyon. • Öncelikle transplesental bulaşma • Primer bulaşma doğum esnasında doğum kanalındandır. • Aktif herpes infeksiyonuolan gebeler seksiyo ile doğum yapmalı • Temel bulaşma gebeliğin geç döneminde transplesental yolla gerçekleşir Sinirsel sağırlık (en sık sekel), konje-nital kalp defekti (patent duktus ar-teriosus), katarakt, mental retardas-yon Toksoplazmosis HSV Sifilis Varisella zoster virüs Laboratuar bulgu idrar kültürü altın standart tanı testidir. Bazofilik intranükleer inklüzyonlar (baykuş gözü) renal tubüllerde en iyi görülür. TORCH için pozitif serolojik test Koryoretinitis (körlük nedeni), periventriküler kalsifikasyon, mikrosefali, mental retardasyon, lestaz TORCH için pozitif serolojik test Kalıcı nörolojik sekel sık TORCH için pozitif serolojik test ilk 1-2 ayda mukokutanöz lezyonlar, pneumonia alba (lobar pnömoni), persistan rhinit, osteokondritis, he-patomegali. Geç bulgular, kemik anomaliler (kılıç kını tibia), rhagades (perioral lineer skarlar), Hutchinson triyadı (malfor-med dişler (üst santral kesici dişlerde çentikleşme), gözler (interstisyel keratit, körlük), kulaklar (sinirsel sağırlık)) Yeni doğanda ekstremitelerde hi-poplazi, beyinde kortikal atrofi, deri lezyonları Yüksek RPR/V DRL titresi. Pozitif FTAABSlgM 2. NEONATAL RESPİRATUVAR DİSTRES SENDROMU Hiyalin membran hastalığı olarak da bilinir. Etiyolojide çocukta ağır hipoksiye yol açan pek çok neden 177 bulunur: Doğum sırasında kan ya da amniyon sıvı aspiras-yonu; immatü’rite, doğum sırasında oluşan travmatik beyin hasarı veya MSS’de solunum merkezlerinde bozulmaya sekonder başarısız solunum çabası infant boynuna göbek kordonunun dolanması sonucu asfik-si ve aşırı matemal sedasyon sık izlenen nedenlerdir. Yenidoğanda doğum sürecindeki ağır hipoksinin sonucu olarak gelişmesi beklenen hastalıklar: abcdef- • intrakraniyal hemoraji (intraventriküler ve germinal matriks kanamaları) Respiratuar distres sendrom (hyalin membran hastalığı) Patent duktus arteriosus Nekrotizan enterokolit Sepsis Uzun süreli komplikasyon; büyüme-gelişme geriliği- Hyalin membran hastalığının gelişiminde en sık saptanan neden ise immatû’rite ve buna bağlı al- veollerde gelişim yetersizliğidir (immatû’rite). Tip 2 pnömositler tarafından 35. gestasyon haftasından sonra sentezlenen surfaktanın yetersiz oluşu, sonuçta azalmış yüzey gerilimi ve alveollerde progre-sif atelektazi ve alveolleri açabilmek için yüksek ins-piratuar basınç gereksinimi ortaya çıkarır. • Bütün nedenlerde sonuç ağır hipoksemidir. Hipok-siyi asidoz, pulmoner vazokonstrüksiyon, pulmo-ner hipoperfüzyon ve yaygın kapiller endoteliyal hücre hasarı (beraberinde alveol epitel hasarı da oluşur), takiben kanın damar dışına kaçışı ve plazmanın alveol içine sızması sonucu alveol içinde fibrin ve nekrotik pnömositler ile birleşerek hyalin membranları oluşturmasıdır. Bu, mevcut hipoksiyi daha da artırır. • Hipokisinin gelişiminde immatürite üzerinden sür-faktan üretim yetersizliği (tip 2 pnömosit yetersizliği), respiratuar distres sendromunun en sık nedenidir. Hyalin membran ve solunum zorluğunda ise hipoksi nedenli yaygın endotel hasarı temel patolojiyi oluşturur. Endotel hasarını alveol epitel hasarı ve hyalin membranların oluşumu takip eder. • Akciğerler solid, havasız ve kırmızı-mor renktedir. Mikroskobik olarak alveolün gelişimi kötüdür, sıklıkla kollabedir, alveoller, alveoler duktuslar ve respiratuar bronşioller pembe hyalini membran ile örtülüdür. • - Doğum sırasında infantta spontan solunum ve normal renk saptanır. Göbek kordonu kesilmesi sonrası infant solunum zorluğu ve siyanoza girer (bu aşamada radyografik olarak akciğerlerde difüz re-tikülogranüler dansite artışının bulunması karakteristiktir). • Bu infantlarda basınçlı oksijen tedavisi bulguları düzeltir, bazı infantlar cevapsız olabilir. Bu durumda surfaktan replasmanı ve solunum desteği gereklidir. Komplike olmayan olgular (infantlar enfeksiyona aşırı meyillidir) 3-4 günde düzelir. 178 Yüksek doz ve basınçlı oksijen tedavisinin infant-taki olası yan etkileri: a- Akciğerde alveollerin patlayarak amfizem gelişiminin izlenmesi b- Masif pulmoner hemoraji c- Oksijen kaynaklı serbest radikaller üzerinden infantlarda bronkopulmoner displazi gelişimi, burada alveol sayısı azalır (alveolar hipoplazi) d- Retrolental fibroplazi (prematür retinopatisi); oksijen uygulamasından 3-4 gün sonra oluşur; tedavi esnasında gelişen hiperoksik fazda VEGF belirgin ölçüde azalır ve endotel hücrelerinde apopitoz gelişir; çocuk oda havasına alındığında rölatif olarak oksijen düşer ve VEGF sentesi yeniden başlar, bu retinal damarlarda proliferasyona neden olur (neovaskülarizasyon) ki buda körlüğe yol açar. insülin-like büyüme faktörü (IGF-1) VEGF regülasyonunda anahtar rol oynar. IGF-1 düşüklüğü VEGF sinyalini baskılar. Neonatal respiratular distres sendromlu çocuklarda gelişmesi beklenen diğer hastalıklar; ağır hipoksi 179 nedeniyle gelişen diğer hastalıklar; patent duktus arteriosus, in-traventriküler hemoraji ve nekrotizan enterokolit ARDS’nin çocuk ve erişkinde farklı nedenlerden ötürü gelişiminde temel neden akciğerde yaygın endotel hücre hasarının bulunmasıdır. Mikroskobik olarak akciğerde saptanan temel bulgu ise endotel hasarını takiben kanın alveole geçmesi ve burada yüzeyi örtmesi ile oluşan hiyalin membranlardır. Genetik bozukluklar: Mutasyon: DNA’da onarılamayan kalıcı bir patolojiyi tanımlar. Mutasyon germ hücrelerini etkilerse heredi-ter bir bozukluğa yol açabilir. Somatik hücreleri etkilerse herediter bir bozukluk oluşmaz, kansere dönüşüm ve bazı konjenital malformasyonlara neden olabilir. Genom mutasyonu: Kromozomlarda kayıp ya da kazancın varlığını (kromozom sayısında değişikliği) tanımlar (monozomi ve trizomiler gibi). Kromozom mutasyonu: Kromozom sayısı değişmeden, genetik materyalin yeniden dizilimini ve kromozomda yapısal bir değişimin gerçekleşmesini tanımlar. Kromozomdaki değişim mikroskobik incelemede fark edilemez. Parsiyel ya da komple gen delesyonları örnektir. Nokta mutasyon: Diğerlerinden daha sık izlenir. Bir ya da iki baz çiftini ilgilendiren araya girme veya deles-yon tipinde değişimdir. Missense mutasyon; nokta mutasyon sonucu bir proteini oluşturan gen dizini içindeki bir aminoasidi tanımlayan üç nükleotit den birindeki değişim sonrası normal dizide yer alan bir aminoasitin değişimini tanımlar. En güzel örnek; orak hücreli anemide; p-glo-bülin dizisinde 6. Sırada yer alan glutamik asit yerine valinin geçmesi -CTC veya GAG yerine CAC veya GUG geçmesi- dir. Nonsense mutasyon (stop kodon): bir proteini kod-layan gen dizisi içindeki bir aminoasidi tanımlayan üç nükleotit den birindeki değişim sonrası stop kodonu-nun almasını tanımlar. pMalasemide CAG (glutamin) yerine UAG (stop) geçmesi sonrası ,-globülin proteininin tam üretilememesi ve ortaya çıkan kısa proteinin fonksiyon gösterememesi örnektir. Daha nadiren bir veya iki baz çifti DNA’ya eklenebilir (insertion), ayrılabilir (delesyon); DNA’da dizininin okunmasını değiştirir (frameshift mutasyonu). TrinCikleotit tekrarlayan mutasyonlar: Üç nükle-otitlik bir dizinin anlamsız bir şekilde binlerce kez tekrarlanmasını tanımlar. Bu diziler hemen daima sadece G ve C içeren dizilerdir. Frajil X sendromunda FMR-1 olarak bilinen gen içinde CGG dizisi 200-4000 kez tekrarlar. Normal popülasyonda bu tekrar 29 civarındadır. Frajil X insanda en sık saptanan tekrarlayan trinük-leotit mutasyondur. Mutasyonun genetik materyalde yarattığı değişim bir sonraki nesile aktarılacak ise bu otozomal dominant (OD), otozomal resesif (OR) veya X’e bağlı geçiş gösterir. Bazı otozomal mutasyonlar 180 heterozigotlarda kısmen, homozigotlarda tam bulgu verir, örnek: Orak hücreli anemi. Trinükleotit unstabil nükleotit tekrarları ile gelişen diğer hastalıklar Tekrarlayan dizi Hastalık Geçiş Noncoding (promoter ya da intronlar) bölgeyi etkileyen genişlemeler CGG Frajil X sendromu CTG Miyotonik distrofi GAA Friedreich ataksisi GC rich 12 mer Progresif miyoklonus epilepsi Coding (ekson) bölgeyi etkileyen genişlemeler CAG Spinobulbar musküler atrofi CAG (Kennedy hastalığı) Huntington CAG hastalığı Spinoserebellar ataksi tip CAG 1 Dentorubropallidolusian atrofi Etkilenen protein X OD OR OR FMR-1 Miyotonik protein kinaz Frataksin Cystastatin B XR OD OD OD Androjen reseptör Huntingtin Ataksin 1 Atrophin Gen ekspresyonu genellikle dominant veya resesif olarak tarif edilmekle birlikte bazı genlerde gen çiftinin her iki alleli heterozigotlarda tam olarak eksprese edilebilir -» kodaminans. Kan grubu antijenleri, histo-kompatibilite antijenleri en güzel örneklerdir. Tek bir gen mutasyonu çok sayıda fenotipik etki yapabilir -» pleotrofi. Marfan sendromunda bağ dokusu elemanlarından elastik liflerin yapı taşı olan fibrilinde defekt vardır ve bu defekt iskelet, göz, kardiyovaskü-ler sistem gibi vücuttaki pek çok sistemde etkisini gösterir. Pleotrofinin tersine birkaç farklı genetik bölgedeki mu-tasyonlar, klinikte aynı bulguları oluşturabilir; bu genetik heterojenite olarak adlandırılır. Anormal reti-nal pigmentasyon ve görme kaybı ile karakterli retini-tis pigmentoza farklı tipte mutasyonların sonucunda gelişebilen ortak bir klinik sonuçtur. Otozomal dominant hastalıkların özellikleri • Heterozigot olarak hastalığı taşıyan kişilerin ebeveynlerinden en az birinde hastalık saptanır. • Hem erkek hem kız çocuklarında görülebilir ve onlar da hastalığı sonraki nesillere geçirebilirler. Hasta kişi sağlam kişi ile evlendiğinde V2 çocukta hastalığın gelişme riski vardır. • Eğer mutasyon ovum veya sperm aşamasında intrauterin olarak oluşursa ebeveynler hastalığı taşımaz ve hastalık kardeşlerde görülmez (akandroplazi olgularının %80’i intrauterin mutasyon sonucu gelişir). • Klinik bulguların şiddeti, hastalar arasında penetrans ve ekspresivite derecesine bağlı olarak değişken olabilir. • Genellikle otozomal dominant hastalıklarda ilk klinik bulgunun saptanması ileri yaşlarda olur. Örneğin: Huntigton hastalığında ilk bulgu 30 yaş üstünde saptanır. Penetrans: Mutant geni almış bazı kişiler fenotipik olarak normal olabilir. Penetrans azalması otozomal dominant hastalıklarda beklenen bir tablo iken otozomal resesif hastalıklarda penetrans %100’dür. “% 50 penetrans” terimi geni taşıyanların % 50’sinde hastalık yönünde belirti oluşacağı anlamına gelir. Belirti vermeyen kişiler de hastalığı bir sonraki nesillere geçirebilirler. Ekspresivite Mutant geni taşıyan aynı hastalığa sahip kişilerde klinik bulgular farklı şekillerde ortaya çıkabilir. Değişken ekspresivite özellikle otozomal dominant hastalıklarda beklenen bir tablodur. Nörofibromatozis tip 1 olgularının bazılarında yalnızca sütlü kahve renkte cilt lekeleri ile kendini gösterirken aynı hastalığa sahip başka bir hastalarda ise cilt lekeleri, nörofibromlar, skolyoz, maligniteler ve göz bulguları gibi çok geniş klinik bulguların 181 saptanabilmesini tanımlar. Otozomal resesif olgularda ekspresivite dardır yani aynı hastalığa sahip bireylerde klinikde saptanan bulgular görece benzerdir, değişkenlik azdır. Otozomal dominant hastalıklarda sıklıkla iki ana (non-enzim) protein grubu etkilenir: • Kompleks metabolik mekanizmaları düzenlenmesinde görev alan proteinler: Membran reseptörü yapısında görev alan veya membran transport proteinleri (LDL reseptörü gibi) • Önemli yapısal proteinler: Örneğin, kollajen veya spektrin gibi. Enzim aktivitesinin % 50 kadarının eksikliği kompanse edilebileceğinden enzim yetersizliği hastalıkları genellikle otozomal dominant geçiş göstermez. Önemli otozomal dominant hastalıklar Etkilenen Hastalık sistem Sinir sistemi Huntington hastalığı Nörofibromatozis Myotonik distrofi Tuberous skleroz Üriner Polikistik böbrek (adult) sistem Sindirim Familiyal polipozis koli sistemi Hemapoetik Herediter sferositoz Von VVİllebrand hastalığı İskelet Marfan sendromu sistemi Ehler Danlos sendromu Osteogenesis imperfekta Akandroplazi Metabolik Familiyal hiperkolesterolemi Akut intermittent porfiria Otozomal resesif hastalıklar En sık görülen Mende-lian bozukluklardır. Hastalık ancak her iki allel de mutant ise oluşur. Otozomal resesif hastalıklarda saptanan özellikler • Hastalık ebeveynleri her zaman etkilemese de kardeşlerde hastalık görülebilir. • Kardeşlerde hastalık görülme oranı 1/4 tür. • Daha çok akraba evliliklerinden sonra ortaya çıkar. • Otozomal dominant hastalıklara göre hastalarda saptanan klinik bulgular daha uniformdur (ekspresivite dar). • Sıklıkla otozomal resesif hastalıklarda tam penetrans (%100) saptanır. • Sıklıkla otozomal resesif hastalıklarda ilk klinik bulgu sıklıkla doğumla beraber başlar (erkendir). • Somatik mutasyonlar, resesif gen bozukluğu formunda oluşursa hastalığın ortaya çıkması zaman alır. Otozomal resesif hastalıklarda olguların çoğunda enzim yapısındaki proteinler etkilenmiştir. Heterozigot-larda normal ve detektif enzim eşit miktarda sentezlenir; normal genler tarafından üretilen enzimler gerekli fonksiyonu yerine getirebilir. Homozigot bireylerde ise enzim eksikliği daima oluşur. Hemen tüm doğuştan metabolizma bozuklukları otozomal resesif hastalıkların sonucudur. 182 X kromozomuna bağlı hastalıkların özellikleri • Cinsiyete bağlı genetik hastalıkların hepsi X kromozomuna bağlıdır ve hemen tüm X’e bağlı bozukluklar ise resesif karakterdedir. • Az sayıdaki X’e bağlı dominant hastalıklardan biri “D vitaminine dirençli raşitizm” dir ve nadir bir hastalıktır. Alport sendromunda olguların bir kısmı X dominant geçişlidir. Bu tablo heterozigot kadınlar ve hemizigot erkeklerde hastalığı oluşturur. • Y kromozomu X’e homolog olmadığından erkekler X’e bağlı mutasyonlarda hemizigottur. Bu nedenle X’e bağlı hastalık hemen daima erkeklerde gorulur. Erkek hastalığı oğullarına geçiremez ama bütün kız çocukları taşıyıcıdır. • Heterozigot kadınlarda normal allel bazen inaktive olabilir; bu durumda kadınlarda X’e bağlı bir hastalık ortaya çıkabilir. Sıklıkla bu kadının bütün hücrelerinde değil sadece bazı hücrelerinde gerçekleşecektir; bu tablo kadında hastalığın parsiyel olarak eksprese edildiği anlamına gelir. • Heterozigot anneden, oğul ve kızlarının yarısına hastalığı taşıyan X kromozomu geçer. Hasta babadan ise hastalığı taşıyan X kromozomu bütün kızlarına geçer; ancak erkek çocuklarına geçmez. Önemli otozomal resesif hastalıklar Etkilenen sistem Metabolik Hemapoetik Endokrin İskelet sistemi Sinir sistemi Hastalık Kistik Fibrozis Fenilketonüri Galaktozemi Mukopolisakkaridozlar Glikojen depo hastalıkları Homosisteinüri Lizozomal depo hastalıkları a-1 antitripsin defisiti VVilson hastalığı Hemokromatoz Orak hücreli anemi Talasemiler Konjenital adrenal hiperplazi Bazı Ehler Danlos sendromu tipleri Alkaptonüri Nörojenik musküler atrofiler Friederich ataksizi Spinal musküler atrofi Önemli X’e bağlı resesif hastalıklar Etkilenen sistem Kas-iskelet Hemapoetik İmmün Metabolik Sinir sistemi Hastalık Duchenne musküler distrofisi Hemofili A ve B Kronik granülomatöz hastalık Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz yetersizliği Agamoglobülinemi (Bruton) VVİskott-AIdrich sendromu Diabetes insipitus Lesch-Nyhan sendromu Frajile X sendromu 183 Canlı doğan infantlar arasında sık izlenen monogenik hastalıkların görülme oranları Hastalık Görülme sıklığı Otozomal dominat 1:500 Familiyal hiperkolesterolemi (tüm tipler) 1:1250 Polikistik böbrek 1:2500 Huntington hastalığı 1:500 Herediter sferositoz 1:200,000 Marfan sendromu Otozomal resesif 1:625* Orak hücreli anemi 1:2000** Kistik fibroz ABD’deki Tay-Sachs hastalığı Yahudi toplumunda 3.000 kişi de 1 1:12.000 Fenilketonüri 1:25.000 Mukopolisakkarodozlar (tüm tipler) 1:50.000 Glikojen depo hastalığı 1:57.000 Galaktozemi X’e bağlı hastalıklar 1:7000 Duchenne muskü’ler distrofisi 1:1000 Hemofili Erkeklerde 1:1500 Frajil X sendromu Kızlarda 1:3000 Türkiyede en sık saptanan otozomal resesif hastalık talasemi, otozomal resesif metabolizma hastalığı fe-nilketonüri’dir. MARFAN SENDROMU Temelde bağ dokusunun bir hastalığıdır. Genetik de-fekt, fibroblastlar tarafından yapılan bir ekstraselü’ler madde glikoproteini olan “fibrilin-1” (15q21; 5q3) dedir. Fibrilinin esasen elastik liflerin yapı taşı olduğu ha-tırlanmalıdır. Temel klinik patoloji iskelet, göz ve kardi-yovasküler sistemi etkiler. Fibrillin-2 (FBN2) deki defekt “konjenital kontraktüral arakrodaktili” olarak adlandırılır. Göz anormallikleri; Ektopia lentis (lensin dislokasyo-nu ya da subluksasyonu), bilateral ektopia lentis Marfan sendromu için tipiktir (lens dislokasyonunun görülebildiği diğer hastalıklardan homosistinüri ve Alport sendromu bilinmeli). Miyopi ve retinal ayrışma ek göz komplikasyonlarıdır. 184 Bazı Mendelian hastalıkların biyokimyasal temelleri Detektif protein tipi / fonksiyonu Enzim Enzim inhibitör Reseptör Transport Oksijen Örnek Genetik geçiş Hastalık Fenilalanin hidroksilaz Heksozaminidaz Adenozin deaminaz ct-1 antitripsin LDL reseptör OR Fenilketonüri OR OR Tay-Sachs hastalığı Ağır kombine immün yetersizlik Amfizem, karaciğer hastalığı Familyal hiperkolesterolemi OR OD Hemoglobin Otozomal kodominant Kistik fibroz transmembran regülatuar proteini OR Yapısal proteinler Ekstraselü’ler Kollajen OD Hücre membranı Fibrilin Distrofin OD X’e bağlı resesif Spektin, ankrin, protein 4.1 Faktör VIII Rb protein OD Osteogenesis imperfekta Ehler Danlos sendromu Marfan sendromu Duchenne/Becker musküler distrofisi Herediter sferositoz X’e bağlı resesif OD Hemofili A Herediter retinoblastom NF-1 protein OD Nörofibromatozis tip 1 iyonlar Hemostaz Büyüme regülasyonu a-Talasemi p-Talasemi Orak hücreli anemi Kistik fibroz Kardiyovasküler sistem anormallikleri: a- Mitral kapak prolapsusu (triküspit kapakta da prolapsus saptanabilir) b- Çıkan (proksimal) aortun mediasında yırtık, sonrasında dissekan aort anevrizması (hastaların 1/3 ünde ölüm nedeni) gelişimi (20-30’lu yıllarda ölüm nedeni olabilir) c- Aort duvarında mediada destek dokuda kayıp, uzun vadede aort kapak halkasında progresif dilatasyon, bunu takiben aort yetmezliği ve sonucunda konjes-tif kalp yetmezliği gelişimi izlenir (ileri yaşlarda ölüm nedeni). • iskelet anormallikleri: Uzun boy, uzun ekstremiteler ve uzun parmaklar (arakrodaktili), üst vücut yarısının alta oranla kısa olması, eklemlerde aşırı esneklik (özellikle bilek ve parmaklarda), baş dolikosefalik (uzun baş), alın basık ve düz, belirgin supraorbital halkalar, vertebrada kifoz, skolyoz, rotasyon ve kayma izlenebilir, göğüste klasik deformiteleri pectus excavatus (güvercin göğsü deformitesi) saptanmasıdır. Marfan hastalarında hipertansiyon tedavi edilir ve aort kapak greftleri konulursa normal yaşam süresinde yaşayabilirler. Marfan hastalarında zekânın ve beynin normal olduğu unutulmamalıdır. 185 Marfamda izlenen Deri • Artmış elastisite, stria (özellikle trokolomber ve sacral) • Keloid • Ehler Danlos benzeri skar gelişimi Kalp ve damar • Dilatasyon (aort dilatasyonu, diseksiyonu, rüptürü) • Rajilite (atriyal ve mitral kapak prolapsusu) • Abdominal aort anevrizması • Lens dislokasyonu (bilateral) • Korneal / vitröz anormallikler (kapalı açılı glokom) • Yüksek numaralı myopi • Hipermobilite • Artralji • Eklem instabilitesi • Pektus ekskavatus (güvercin göğsü) • Kifoskolyoz, iskelet deformasyonu • Uzun ekstremiteler (özellikle uzun parmaklar) • Dural ektazi • Herniler • Parmak kontraktürleri • Plevral rüptür (pnömotoraks) Gözler Eklem İskelet sistemi Nadir Ehler Danlos Sendromu. (EDS) Kollajenin sentez ve yapısında defekt ile karakterize, heterojen bir hastalık grubudur. Genetik hata, kollajenin sentezindeki kompleks proçeslerde ya yapısal kol-lajen genlerindedir. Kollajenden zengin dokular deri, ligamenttler ve eklemler Ehler Danlos sendromunda sıklıkla etkilenir. Ehler Danlos sendromunun bütün tiplerinde sıklıkla izlenen bulgular • Derinin ileri derecede esnek olması, kolayca zedelenmesi ve çok uzun sürede onarılması. • Eklemlerdeki aşırı esneklik • iç organ rüptürleri ve damar duvarındaki yapısal bozukluk sonucu gelişen kanama diatezi. En iyi bilinen 5 Ehler Danlos sendromu: a- Kolon ve büyük arterlerde spontan rüptür ile karakterize: EDS tip 4, bu tip Pro a1 (III) genindeki mutasyon sonucu tip III kollajenin sentezinde defekt içeren otozomal dominant bir hastalıktır. Sonuçta tip III kollajenden zengin dokularda (kan damarı barsak duvarı gibi) zayıflık ve frajilite söz konusudur. b- Kornea rüptürü ve retinal ayrışma ile oküler frajilite ile karakterize: EDS tip 6 (en sık saptanan otozomal resesif form EDS’dur). Lizil hidroksilaz enziminde defekt, sonucunda tip I ve III kollojende zayıflık söz konusudur. Körlük ve kifoskolyoz gelişimi beklenir. Kifosklolyozlu EDS olarak bilinir. c- Diafragma hernisi ile karakterize: EDS tip 1 d- EDS tip 7’de prokollajen tip l’in kollajene dönüşümünde defekt sözkonusudur. (Tip I kollajen genindeki bir mutasyonun sonucu) Vücut yaygın olarak etkilenir. Arthrochjalasia tipinde EDS olarak bilinir. e- EDS tip 9’da primer defekt bakır metabolizmasın-dadır, serum bakır ve serüloplazmin seviyeleri düşükken hücrelerde bakır miktarı çok artmıştır. Bakır bağlayan proteinde defekt vardır, bu bakıra bağımlı bir enzim olan lizil oksidaz’ın aktivitesinin kaybına neden olur. Bu enzim kollajen ve elastik 186 liflerde çapraz bağların yapımından sorumludur. Mesane rüptürü ve iskelet anomalileri gelişimi izlenir. Ehler Danlosta genel klinik Deri Elastisitede artış, zayıflama, ince anormal kollajen Kan damarları Gözler Eklemler İskelet sistemi ve dişler Nadir bulgular Atrofi, stria oluşumu, keloid formasyonu (anormal skar), yırtılmalar, yara iyileşmesinde gecikme Prematû’r variköz venler, küçük ve orta boy arterlerde anevrizma Korneal kurvaür, retinal ayrışma, skleral rüptür Artralji, instabilite, dislokasyon Distorsiyon, yumuşak doku hasarı, displastik dişler, artmış fraktür riski Ven ve arterlerde frajilite Vizyel ve refrakter bozukluklar Hipermobilite Osteoporoz Herniler Divertikül Pnömotoraks, barsak perforasyonu, peritonit, pektal / pelvik prolapsus Ehlers-Danlos sendromunun çeşitli tiplerinin özellikleri EDS tipi Klinik bulgu Klasik (tip l/ll) Hipermobilite (tip III) Vasküler (tip IV) Kifoskolyoz (tip VI) Arthrochasia (tip Vlla, b) Dermatosparaxsis (VI Ic) Deri ve eklem hipermobilitesi, atrofik skar, kolay yara oluşumu, variköz venler Büyük ve küçük eklemlerde hipermobilite, ağrı, dislokasyon; hafif hastalık Deri ince, arter ve uterus rupture, küçük eklem hiperek-sitabilitesi, kolay yara oluşumu, göz arkasındaki yağ dokuda azalma, ince tırnaklar, Nadir ancak ağır bir hastalık Hipotoni, eklem gevşekliği, konjenital skolyoz, oküler frajilite, optik globe rüptürü Ağır eklem hipermobilitesi, deri değişiklikleri hafif, skolyoz, kolay yara oluşumu, konjenital kalça çıkığı Ağır deri frajilitesi, cutis laxa, kolay yara oluşumu Genetik geçiş OD Gen defekti ODCOL5A1;COL5A2 OD Bilinmiyor OD COL3A1 OR Lizil-hidroksilaz defisiti OD COL1A1, COL1A2 OR Prokollojen Npeptitler Lipoproteinler: 1- VLDL: Karaciğerde düzenli olarak sentezlenir (gıdalardan alınan ve ince barsaktan emilen yağlar kullanılarak sentezlenir). %60’ı trigliserid ve kolesterolden oluşur. Periferik dokularda enzimatik yıkım ile interme-diate dansite lipoproteinlere dönüşür. 2- LDL: Hepatik lipase ile intermediate dansite lipopro-teinlerden oluşturulur; kolesterolün majör taşıyıcısıdır; karaciğer hücrelerinde bulunan LDL reseptörlerine bağlanır ve bu yolla feedback aktivitesi düzenlenir. 3- HDL: Barsak duvarı ve karaciğerde sentezlenir; kolesterolün periferden karaciğere taşınmasını sağlar; is-kemik kalp hastalığı ile HDL düzeyleri ters orantılıdır. 187 4- Şilomikronlar: Diyetle alınan yağı karaciğere taşır. Portal damarlardaki lipoprotein lipase tarafından serbest yağ asitlerine parçalanırlar. Lipoproteinler molekül dansitelerine göre 5 alt gruba ayrılırlar: a- Şilomikronlar: İçerdiği majör apoproteinler; C, A1, A2, B48. b- VLDL: Çoğunluğu trigliseridden oluşur; içerdiği majör apoproteinler; C, E, B48 c- IDL: içerdiği majör apoproteinler; E, B100 d- LDL: Kötü kolesterol; total serum kolesterolünün %25’i; içerdiği majör apoprotein: B100 e- HDL: iyi kolesterol; total serum kolesterolünün %75’i; içerdiği majör apoprotein: A1, A2 LDL = Total kolesterol - HDL - trigliserid/5 • Kan LDL kolesterol seviyesini düşürenler: Diyet, egzersiz, ilaçlar (resimler ve HMG KoA redüktaz inhibi-törleri). • Kan HDL seviyesini yükseltenler: Sigaranın bırakılması, kilo verme, egzersiz, orta düzey alkol alımımı (kırmızı şarap), ilaçlar (niasin). Familyal Hiperkolesterolemi Kolesterolün transport ve metabolizmasında rol alan LDL reseptörünü kod-layan genlerde (19. kromozom) mutasyon ile karakte-rize bir reseptör hastalığıdır. Sonuçta feedback kontrol kaybolur, kan kolesterol seviyesi artar (homozigot olgularda normalin 5-6 katına çıkar), prematür ate-roskleroz ve yüksek oranda myokard enfarktüsü riski (20’li yaşlarda) gelişir. Bu bireylerde deride ksantom-lar, erken yaşta serebral ve periferik vasküler aterosk-leroz gelişimi tabloya eklenir. Karaciğer besinler yolu ile portal ven ile gelen yağlardan (şilomikron) ilk olarak VLDL’yi sentezler ve dolaşıma verir. Bu molekül trigliseridden zengindir, az oranda kolesterol esterleri içerir ve ApoC, ApoE ve B-100 reseptörlerini taşır. Vücutta kapiller dolaşımda lipopro-tein lipaz tarafından ayrıştırılarak VLDL’in yapısındaki trigliseridler alınır, arta kalan molekül IDL olarak bilinir, trigliserid miktarı azalmış, kolesterol esterlerinden oransal olarak zenginleşmiştir ve reseptör olarak Apo-E ve B-100 taşır. IDL’in yaklaşık %50 si karaciğer tarafından “LDL reseptörleri “ ile alınır ve yeni VLDL sentezinde kullanılır. Diğer IDL ise periferik dolaşımda trigliserid ve ApoE uzaklaştırılarak, kolesterolden zengin LDL’ye (reseptör olarak sadece B-100 içerir) dönüşür. LDL pek çok hücre tipinde reseptörü olan bir moleküldür (fibroblast, lenfosit, düz kas hücresi, hepatosit ve sürrenal hücreleri), fakat LDL’nin %70’i karaciğer tarafından temizlenir. Heterozigot familyal hiperkolesterolemili bireylerde LDL reseptör sayısı yarıya inmiştir. Plazma LDL seviyesi artmıştır (normalin 2 katı). Homozigot familyal hiperkolesterolemili bireylerde normal LDL reseptörü bulunmaz, plazma LDL seviyesi çok yükselir (normalin 6-10 katı). Tip I hastalığa neden olan mutasyon, LDL reseptör proteininin sentezinde komple bir bozukluk söz konusudur. Tip II hastalığa neden olan mutasyonlarda belirgin ölçüde sıktır. LDL reseptör proteini endoplazmik reti-kulum 188 içinde üretilir, ama golgiye transportu sağlanamaz ve protein endoplazmik retikulumda birikir. Tip III hastalığa neden olan mutasyon LDL reseptörünün periferik kandaki LDL’ye bağlandığı alanı etkiler, reseptör protein üretilir ve hücre yüzeyine yerleşir fakat LDL ona bağlanamaz ya da az oranda bağlanabilir. Tip IV hastalığa neden olan mutasyon sonucu; reseptörün sentezlenmesi, transportu ve hücre yüzeyindeki fonksiyonu normaldir. Periferik kandaki LDL, karaciğerdeki LDL reseptörlerine normal olarak bağlanır; fakat LDL ve LDL reseptör kompleksi hepatosit içine internalize edilemez. Tip V hastalığa neden olan mutasyonda LDL resep-tö-rü ile LDL’nin oluşturduğu kompleks hepatosit tarafından internalize edilir, fakat internalize edilen bu kompleks ayrıştırılamaz. LDL reseptörleri endozom içinde ve hücre yüzeyine tekrar yerleşmez. Hiperlipoproteinemilerin klasifikasyonu Tıp Adı Lipoprotein anormalliği 1 Eksojen diyetle Artmış şilomikronlar ve gelişen trigliseritler hipertrigliseride mi 2a Familial Artmış LDL kolesterol hiperkolesterolemi 2b Combine hiperlipidemi Artmış LDL, VLDL, ve trigliserid 3 Remnant hiperlipidemi Artmış remnant (şilomikron), IDL trigliseridler ve kolesterol 4 Endojen Artmış VLDL ve hipertrigliseridemi trigliseridler 5 Mikst Artmış VLDL, hipertrigliseridemi şilomikronlar ve kolesterol; trigliseridler ileri derecede yükselir Genetic defekt Lipoprotein lipase geninde mutasyon LDL reseptör geninde veya apoprotein B geninde mutasyon LDL reseptör geninde veya apoprotein B geninde mutasyon Apolipoprotein E geninde mutasyon Bilinmiyor Apolipoprotein C-ll geninde mutasyon Tip 2 en sık hiperkolesterolemidir; heterozigotlar toplumda 1/500; 60 yaş altı myokart infaktüslerinin %5’i, ksantomlar, arcus corneae, prematür koroner arter hastalığı (3-50 yaş arası) Tip 4 en sık hiperlipidemidir; toplumda sık izlenir, prematür koroner arter hastalığı Familiyal hiperlipidemi olgularında izlenen û’ç yüzeye yakın klinik bulgu; tendonlarda ksantomlar; prematür korneal ülserler ve ksantelezma (lipid yüklü makrofaj-ların depolanımı). Serum kolesterol seviyesi normal olan familiyal hiperlipidemi olguları; tip 1 ve 4’tür. Tedavi: 1. Total kolesterol, HDL, LDL ve trigliserit bakılmalıdır. Trigliserit ve LDL açlıkta bakılmalı; total kolesterol ve HDL tok olarakda bakılabilir. LDL direkt olarak ölçülmez; total kolesterol, HDL ve trigliserit üzerinden hesaplanır; ancak trigliserit 400 den yüksek ise bu hesap hatalı olacaktır. Hastada glukoz ve TSH, vücut ağırlığı ve nefrotik sendrom da araştırılmalıdır. 2. Trigliserit 500’den yüksek ise diyet modifikasyonu (düşük yağlı diyet), egzersiz, yetersiz geldiğinde ilaçlar (fibrate veya nicotinic asit) önerilir. Diabet olgularında öncelikle diabet düzenlenmelidir. 3. LDL yüksek ise; koroner arter hastalığı ve diabet olgularında amaç LDL’nin 100’den aşağıda olmasıdır. Tedaviye diyet ve egzersiz ile başlanır ve statin eklenir. 4. HDL fibrate ve nicotinic asid ile yükseltilebilir. 189 Sekonder hiperlipidemi nedenleri; 1- Kolesterolü öncelikle yükseltenler; a- Hipotiroidism b- Kolestaz c- Nefrotik sendrom d- Renal transplant 2- Trigliseridi öncelikle yükseltenler; a- Şişmanlık b- Kronik alkol kullanımı c- insüline direnç ve diabet d- Kronik karaciğer hastalığı e- Tiazid diüretikler f- Yüksek doz östrojen Hipolipoproteinemiler: 1- Genetik yada kazanılmış olarak plazma lipoprote-ininde azalma; sıklıkla asemptomatik hastalıklardır ve rastlantısal yakalanırlar 2- Sekonder nedenler çok daha sık, bunlar; hipertiroi-di, kronik infeksiyon, hematolojik ve diğer malignite-ler, malnitrüsyon, malabsorbsiyon 3- Üç primer hastalık var: a- Abetalipoproteinemi; otozomal resesif, barsakta sitoplazmik trigliserit transfer protein geninde mutas-yon ve diyetteki lipidin emilememesi ile sonuçlanır. Hastalarda yağ malabsorbsiyonu, steatoru, büyüme geriliği saptanır. Ağır vitamin E defisiti, retinaldejene-rasyon, duyusal nöropati, ataksi, spastisite ve mental retardasyon gelişebilir. b- Hipobetalipoproteinemi; otozomal dominant, apo B kodlayan genlerde mutasyon sonucu. Abetalipoproteinemi ile benzer bulgular saptanır. İlaç HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) Kolesterol absorbsiyon inhibitörleri (ezetimibe) Fibrat lar (gemfibrozil) Safra asidi bağlayan resinler Nikotinic acit (niacin) Primer etki LDL duşurur Yan etki Hepatit, myozit Yorum Güçlü LDL düşürücü etki LDL duşurur Trigliserit düşürür, Hafifçe HDL yükseltir LDL duşurur Statinlerin myozit etkisini potansiyelize eder Karın şişliği ve kramplar LDL duşurur, HDL yükselir Hepatit, flaşing Pek çok hasta sindirim sistemi yan etkilerini tölere edemez Aspirin öncesi dozu azaltılır c- Şilomikron retansiyon hastalığı; otozomal resesif, patoloji bilinmiyor. Abetalipoproteinemi ile benzer bulgular saptanır. 3. LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Spesifik tek bir lizozomal enzimdeki defekt sonucunda gelişen, ve sindirilebilmesi için bu enzimin gerektiği madde fagosite edildiğinde yıkılamaması ve fagositik hücrelerin lizozomları içinde bu maddelerin giderek artan birikimi sonucu bu fagositik hücrenin inaktif hale gelerek vücutta bir alanda birikmesi ile karakterizedir. Bu birikim sıklıkla karaciğer, dalak ve kemik iliği gibi re-diküloendoteliyal sistemde olması beklenir. Ancak diğer organlarda birikimi olan pek çok hastalığın varlığı unutulmamalıdır; Tay-Sachs’da beyin ve göz; Fabry’de böbrek gibi. 190 Lizozomal depo hastalıklarından üçü özellikle önemlidir; bunlar Tay-Sachs, Gaucher ve NiemannPick’dir. Bu üç tablo arasındaki en önemli fark ise Tay-Sachs hastalığının sadece santral sinir sistemi ve gözü tutması; Gaucher’in (olguların büyük çoğunu oluşturan tip 1 için) santral sinir sistemi ve gözü hiç tutmayıp; yaygın iç organ tutulumu göstermesi; Niemann-Pick hastalığının ise hem santral sinir sistemi ve gözü hem de yaygın iç organ tutulumu yapmasıdır. Lizozomal depo hastalıkları lizozomlar içindeki spesifik asit hidrolazların eksikliğinin sonucudur. Sonuçta patolojik birikim vücutta başlıca üç organda izlenir: Birikimin ağırlıklı yeri Rediküloendoteliyal sistem Santral sinir sistemi İskelet ve bağ dokusu Böbrek Kalp ve iskelet kası Örnek hastalık Gaucher ve Niemann-Pick hastalığı Lökodistrofiler, Tay-Sachs hastalığı Mukopolisakkaridozlar, mukolipidozlar, glikoproteinozlar Fabry hastalığı Pompe Tay-Sachs hastalığı Gangliosidozlardan biridir (GM2-gagliosidoz, tipi), kromozom 15’teki Heksosaminidaze A-a subünitteki mutasyonun sonucudur. (Sandhoff hast: 5. kromozomdaki GM2 aktivatör proteinin (3subünitinde mutasyon sonucu heksosaminidaze A ve B’nin her ikisinde defekt gelişir; GM2gagliosidoz, tip2) Hekzosaminidaze A, her dokuda yoktur ve defekt özellikle santral ve otonom sinir sistemi nöronlarını ve retinayı etkiler. Bu nöronlarda oil red O ve sudan black B gibi yağ boyaları ile (+) boyanan sitoplazmik vakuoller bulunur. En sık etkilenen bölgeler, serebellum, bazal ganglion-lar, beyin köküdür. Nöronlarda elektron mikroskobu ile tipik “membranöz sitoplazmik cisimler” saptanır. Makulada “cherry-red spot (Japon bayrağı, kiraz lekesi)” görünümü hemen tüm hastalarda izlenir. Etkilenen bebekle bulgular 6-10. ayda başlar; ana bulgular motor - mental geri kalma ve körlüktür. Hastalık 2-3 yaşlarında ölümle sonlanır. Niemann-Pick hastalığı Sfingomiyelinaz’ın genetik defekti (11p15) sonucu sfingomyelinin lizozomlarda birikimi ile karakterizedir. Belli başlı iki tipi vardır; Tip A: Olguların %75-80’i tip A varyanttadır (en sık izlenen ve en ağır form). Bu tip ağır infantil form olarak bilinir, nörolojik tutulum, sfingomyelinin viseral organlarda ağır birikimi, progresif erime ve ilk 3 yaş içinde ölüm ile karakterizedir. Tip B: Santral sinir sistemi tutulumu olmayan ve orga-nomegali ile seyreden hafif formdur. Zeka 191 normaldir. Tip C: kolesterol transportunda defekt ve kolesterol ve gangliosidlerin sinir sisteminde birikimi ile karakterizedir. Etkilenen çocuklarda ataksi, dysartri ve psiko-motor regresyon saptanır. Sfingomyelin lizozomlar içinde (özelliklede fagositik hücrelerde) progresif birikir, etkilenen hücrelerde dondurulmuş doku örnekleri yağ birikimine karşılık gelen oil red O ve sudan black B gibi yağ boyaları ile (+) boyanır. Hücrelerde elektron mikroskobu ile “zebra cisimleri” saptanır. Fagositik hücrelerin (sifingomyelin fagositozu nedeniyle köpüksü görünümdedirler) birikimi sonucu dalak (10 katına çıkabilir), karaciğer, lenf nodu, kemik iliği, ton-sil, sindirim sistemi ve akciğerler büyür. Kemik iliği aspirasyonunda “sea blue” (deniz mavisi) histiyo-sitler izlenir (kemik iliğinde deniz mavisi histiyositlerin görülmesi depo hastalıkları için patognomoniktir). Beyinde gri bölge büzülür, sulkuslar genişler. Bütün nöronlar etkilenir, zamanla hücre ölümü ve beyin dokusu kaybı, demiyelinizasyon gelişir. 1/3 olguda gözde, (Japon bayrağı veya kiraz kırmızısı lekesi şeklinde maküla) izlenir. Klinik bulgular doğumda bulunabilirse de, genellikle 6. ayda ortaya çıkar, ilk dikkat çekici bulgu karın şişliğidir. Hastada gelişme geriliği, kusma ve ateş izlenir. Psi-komotor bozukluklar tabloya eklenir ve hastalık 3-4 yaş içinde ölümle sonlanır. Gaucher hastalığı En sık izlenen lizozomal depo hastalığıdır. (P-) Glukoserebrosidaz’ı (bir tip lizozomal asit pglukozi-daz) kodlayan genlerdeki mutasyonun neden olduğu, otozomal resesif bir hastalıktır. Vücuttaki bütün fago-sitik hücrelerde glukoserebrosid birikir. Üç alt tipi bulunur; Tip I (kronik non-nöropatik form): Olguların %80’ ini oluşturur. Bu tipte glukoserebrosid depoları içeren fagositik hücreler beyin hariç bütün vücutta bulunurlar (zeka normaldir). Dalak (splenomegali sıklıkla ilk klinik bulgudur), karaciğer ve iskelet sistemi en ağır etkilenen bölgelerdir. Sıklıkla femur başı ve uzun kemiklerde erezyon (patolojik kırık gelişimi), uzun kemiklerde kalınlaşma (Erlen-MayerFlask deformitesi; uzun kemiklerde kalınlaşmayı tanımlar; Page ve osteopetro-zis’de de izlenebilir), hafif anemi saptanır. Sıklıkla hastalar normal ömürlerini yaşarlar. Tip II (infantil tip): 6 ay civarı çocuklarda belirgin santral sinir sistemi tutulumu ile 1 yıl içinde ölümcül seyreden bir hastalıktır. Beyinde birikim Virchovv-Ro-bin boşluklarında izlenir. Tip III (Juvenil form): Hem beyin hem iç organ tutulumu olan; tip ll’den daha hafif bir tablodur. Başlangıç bulgusu hepatosplenomegalidir. Ataksi, periferik nö-ropati oftalmopleji tabloya eklenir. Glukoserebrosid biriken fagositik sistem hücrelerine “Gaucher hücresi” adı verilir (buruşmuş sigara kağıdı tipi makrofaj). Dalakta, karaciğerde, kemik iliğinde (kemik iliği aspirasyonunda deniz mavisi 192 histiyositler izlenir), lenf nodunda, tonsilde, timusta ve payer plaklarında izlenirler, ileri derecede büyümüş bu hücreler PAS (+) dir. Tip 1 Gaucher hastalarında tablo genellikle adult yaşta başlar (10 yaş üstünde), ilk bulgular sıklıkla ağrısız splenomegali, hepatomegali, hipersiplenizm bulguları ve pansitopeni gelişimidir. Kemik tutulumu sonucu ağrı ve patolojik fraktür sıklıkla izlenir. Karakteristik radyolojik görünüm distal femoral kortekste genişleme (Erlen-Mayer-Flask deformitesi) saptanmasıdır. Progresif tablo uzun yıllar yavaş yavaş ilerlerse de hastalarda genellikle normal yaşam süresi beklenir. Tanı glukoserebrosidaz aktivitesinin lökositlerde ya da deri fibroblast kültürlerinde ölçülmesi ile konulur. Kemik iliği transplantasyonu tedavi için uygulanmaktadır. Fabry hastalığı X kromozomuna bağlı geçen, a-galaktozidaz A yetersizliğine bağlı bir lizozomal depo hastalığıdır. Sonuçta galaktoserebrositlerin sistemik birikimi, özellikle göz (kornea ve lenste), kalp, iskelet kası, santral ve otonom sinir sisteminde (el ve ayakta ağrılı parastezi-ler), endotel, düz kas ve böbrekte birikir ve tipik olarak hastalarda deride çok sayıda anjiokeratom izlenir. Zeka normaldir. Böbrek en ağır düzeyde etkilenen organdır, böbrekte birikim özellikle glomerüllerdedir; yoğun birikim nedeni ile glomerüller büyüktür ve köpüksü makrofaj birikimi saptanır. Majör klinik bulgu 3. dekatta renal yetmezlik gelişimidir. Hastalar renal transplantasyondan fayda görürler. Krabbe hastalığı P- galaktozidaz defisiti, globoid hücreli lökodistrofi (dismiyelinizan hastalık) olarak da bilinir. İnfantil form hızla ilerler; spastisite, hipotoniye progresyon gösteren irritabilite, körlük, sağırlık, epilepsi ve periferik nö-ropati saptanır, iç organ ve kemik iliği tutulumu saptanmaz. Beyinde atrofi, gliozis ve myelin kaybı ortaya çıkar; 2 yıl içinde ölümle sonuçlanır. Farber hastalığı Seramidoz yetersizliği seramidin deri, lenf bezleri, beyin ve iç organlarda birikimi (karaciğer, böbrek gibi) ile karakterize bir hastalıktır. Histolojik olarak vücutta yaygın lipogranülomlar ile karakterizedir. Eklem şişliği ve deri altı nodülleri ilk klinik bulgudur. Eklem çevresi doku biyopsileri tanı koydurur. Sülfatid lipidozlar Metakromatik lökodistrofi Arilsülfataz A (serebroside sülfataz) yetersizliği, se-rebrosid sülfatidin santral ve periferik sinir sisteminde; daha az oranda böbrek, mesane birikimi tipiktir. Beyinde spongioz dejenerasyon, reaktif gliozis, demyelinizasyon ve atrofi ile karakterizedir. İnsanda en sık izlenen lökodistrofidir (en sık izlenen dismyelinizan hastalıktır). 2^1- yaş arası ölümle sonuçlanır. 193 Metakromatik lökodistrofi insanda en sık izlenen dismyelinizan hastalıktır; en sık demyelinizan hastalık ise multiple sklerozdur. Dismyelinizan hastalıklar kongenital ken demyelinizan hastalıklar yaşarken kazanılan myelin kayıplarını tanımlar. Çoğul sülfataz defisiti (Austin hastalığı) Multipl lizozomal ve non-lizozomal sülfataz (Aril-sülfataz A, B, C gibi) defisiti izlenir; çocuklarda erken yaşlarda dizostosis multipleks, kaba yüz görünümü, ik-tiyozis, güçsüzlük, psikomotor geri kalma ve sağırlık saptanır, ilk on yıl içinde ölüm ile sonlanır. Önemli lizozomal depo hastalıkları Hastalık Enzim defekti Majör biriken metabolit Mukopolisakkaridozlar MPS 1 (Hürler) a-L-iduronidaz MPS 2 (Hunter) L-iduronosülfat sülfataz Mukolipidozlar MU (sialidoz) MLII (keli hastalığı) İVİLİN (psödo-Hurler) Gangliosidozlar (Sfingolipidozlar) GM-| gangliosidoz GM2 gangliosidoz Tay-Sachs hastalığı Sandhoff hastalığı Sülfatidozlar Metakromatik lökodistrofi Multipl sülfataz defisiti Krabbe hastalığı Fabry hastalığı Gaucher hastalığı Niemann-Pick hastalığı Sfingolipidozlar GM1 gangliosidosis GM2 gangliosidosis Tay-Sachs Sandhoff Glikojenozlar Tip 2 glikojen depo hastalığı (Pompe) Diğer hastalıklar VVolman Asit fosfate defisiti Heparan sülfat, dermatan sülfat Heparan sülfat, dermatan sülfat Glycoprotein-specific Nacetylneuraminidase N-asetil glukozamin fosfotransferaz (GcNaCfosfotransferaz) N-asetil glukozamin fosfotransferaz (GcNaCfosfotransferaz) Mukopolisakkarid, glikolipid GM! gangliosidoz a-galaktosidaz GM-| gangliosid Heksosaminidaz-a alt ünitesi Heksosaminidaz-P alt ünitesi GM2 gangliosid GM2 gangliosid, globosid Arilsülfataz A Arilsülfataz A, B, C Sülfatid Sülfatid, steroid, heparan ve dermatan sülfat Galaktoserebrosit Seramid triheksozid Glükoserebrosid Sfingomiyelin Galaktozilseramidaz a-galaktozidaz A Glukoserebrosidaz Sfingomyelinaz Mukopolisakkarid, glikolipid Mukopolisakkarid, glikolipid GM-| ganglioside |3-galaktosidase GM-| ganglioside, galaktose-içeren oligosakkaritler Hexosaminidase-a subünit Hexosaminidase-p subünit GM2 ganglioside GM2 ganglioside, globoside a-1,4-glukozidaz (lizozomal glukozidaz) Glikojen Asit lipaz Kolesterol esterleri ve trigliseritler Fosfat esterleri Lizozomal asit fosfatase 194 Bazı önemli lizozomal hastalıklarının özellikleri Hastalık Birikim Etkilenen yer Klinik Gaucher hastalığı • Tip 1 (juvenil) • Tip II (infantil) • Tip III (serebral) Glukoserebrosit Tip 1: karaciğer, dalak, kemik iliği, lökositler Tip II: beyin Tip III: beyin ve akciğer Tay-Sachs hastalığı Ganglioside GM2 (GO), amino glikolipid Beyinde beyaz ve gri cevher NiemannPick hastalığı (tip A) Sifingolipid Viseral organlar ve santral sinir sistemi Meta kromatik lökodistrof i Galaktosfingosül-fatitler Beyin, böbrek, idrar, safra kesesi Fabry hastalığı Galaktosiseramid Deri, böbrek, serebrova sküler Tip 1: hematolojik anomaliler, kemik lezyonları, deride pigmentasyon, pingueculae Tip II: hepatosplenomeg ali, serebral dejenerasyon Tip III: Tip l’e benzer + serebral dejenerasyon Retinada Japon bayrağı, progresif serebral dejenerasyon, 2-3 yaş içinde ölüm Karın şişliği, ağır splenome-gali, nörolojik anomaliler, ataksi, grand mal epilepsi, 2-3 yaş içinde ölüm Serebral ve serebellar dejenerasyon, spastisite, demans, 1-6 yaş içinde Acroporethesia; böbrek disfonksiyonu, serebrovasküler ve kalp birikimi Hastalık başlama yaşı Tip I: 1-60 yaş arasında Tip II: ilk yaş içinde Tip III: 6-20 yaş arasında ilk 4-6 ay içinde 6. ay civarında 1-2 yaş içinde Genellikle 20 ‘li yaşlarda 4. MUKOLİPİDOZLAR Mukopolisakkaridler ve lipidlerin lizozomal birikimi ile karakterize resesif geçişli lizozomal depo hastalıklarıdır. Ortak özellikleri kaba yüz görünümü’, mental re-tardasyon, dizostozis multipleks ve mukopolisakkari-dürinin olmayışıdır. 5. MUKOPOLİSAKKARİDOZLAR Farklı dokularda mukopolisakkaridlerin yıkılımmın bozulması (lizozomal enzim defekti) ve sonucunda de-polanımının artışı ile karakterize hastalıklardır. Dokularda özellikle dermatan sülfat, heparan sülfat, keratan sülfat ve kondroitin sülfat birikimi saptanır (birikimler PAS (+) dir). 195 Mukolipodozlar Hastalık Enzim defekti Mukolipidoz 1 (sialidosis III) Glikoprotein spesifik - N asetilnöramini daz N-asetil glükozamin fosfotransfenaz (GcNaCfosfotransfenaz N-asetil glükozamin fosfotransfen az (GcNaCfosfotransfen az) Gangliosid sialidaz ? Mukolipidoz II (l-cell ) Mukolipidoz III (psödo-Hurler hastalığı) Mukolipidoz IV (sialolipidoz) En sık tutulum yeri Hepatosit, makrofaj, sinüzoidleri döşeyen hücreler, nöronlar, renal glomerül ve tubül epitel hücreleri, plasental trofoblastlar Mezankimal dokular özellikle kıkırdak birikimi belirgin, plasental trofoblastlar; beyin atrofisi, gingival hiperplazi, hepatomegali, kardiyomegali (hipertrofi), kalp uturumleri, aort yetersizliği Plasental trofoblastlar Bütün mukopolisakkaridlerde saptanabilecek tipik bulguları a- Kaba yüz görünümü b- Korneada bulanık görünüm (katarakt) c- Eklem sertliği d- Mental retardasyon Biriken MPS’lerin idrarla atılmalarının artışı, hepatosp-lenomegali, iskelet deformiteleri, uyku apne sendro-mu, sağırlık, hidrosefali, hidrops fötalis, kalp kapaklarında lezyonlar, subendoteliyal arteriyel (damar duvarı) depolanırını (özellikle koroner arterde) ve beyin lez-yonları bütün mukopolisakkaridozlu olgularda genel olarak bulunan diğer bulgulardır. Tanı fibroblast, lökosit ve koryon villus hücrelerinde enzim analizi yapılarak konulur. HÜRLER SENDROMU MPS-1H olarak da adlandırılır. Otozomal resesiftir. <x-L-iduronidaz enzim defekti söz konusudur. Etkilenen çocuklar 6-10 yaşına kadar yaşarlar. 1 yıl sonunda kaba yüz görünümü oluşur. En ağır mukopolisakkaridozdur. Pek çok diğer MPS’da olduğu gibi kaba yüz özellikleri ve iskelet deformiteleri ile karakterizedir. Hürler olgularında kaba yüz gönümüne “gargolism” adı verilir. Sağırlık sıklıkla tabloya eklenir. Ölüm nedeni genellikle kalp kapakları ve koroner arterlerde mukopolisakkaritlerin depolanımı ile gelişen endoteliyal ve endokardiyal lezyonlara sekonder gelişen kalp komplikasyonlarıdır. Dermatan sülfat ve heparan sülfat birikimi, mononük-leer fagosit sisteminde, fibroblastlarda, 196 endotelde ve vasküler duvarlardaki düz kas hücrelerinde saptanır. Vakuolize lizozomlar nöronlarda da izlenir bu mental retardasyonun nedenidir. Katarakt, gingival hiperplazi, hepatosplenomega-li ve üst hava yolu obstrüksiyonu ilk klinik bulgular olabilir. Radyolojik olarak kemik değişiklikleri (dizostosis multipleks) saptanır, kafatası büyük (dolika-sefali) ve kemiği kalındır. Erken uygulanan kemik iliği transplantasyonundan fayda görürler. Hunter sendromu MPS-II olarak bilinir. Hurler’den farklı olarak, X’e bağlı geçiş gösterir, korneal bulanıklık yoktur ve daha hafif klinik bulgular verir. Birikim bulunan nöronlarda “zebra cisimleri” saptanır. Defektin bulunduğu enzim L-iduronat sülfatazdır. Hunter sendromunda da heparan ve dermatan sülfat birikir. Mukopolisakkaridozların klinik özellikleri Tip Ad MPSI H Hürler MPSI S Scheie MPS II Hunter MPS III Sanfillipo IV Morquio V VI Obsolete Maroteau X Lamy VII Siy Enzim defekti a-L-idüronidaz cc-L-idüronidaz Iduronide sulfate sulfataz Heparan-A/- sulfate sulfataz aGlucosaminidase Acetyl-CoA: aGlukosaminide Galaktosaminyl-6-sülfate sulfataz a-Galaktosidase Galaktosaminyl1-4- sulfate sulfataz P-Glükuronidaz • En sık mukopolisakkaridoz; sanfilippo • En ağır mukopolisakkaridoz; Hürler • X’e bağlı resesif geçen mukopolisakkaridoz; Hunter • Kataraktı olmayan mukopolisakkaridozlar; Hunter, Sanfilippo • Zekası normal olan mukopolisakkaridozlar; Scheie, Morquio, Hunter • Mitral yetmezlik gelişebilen mukopolisakkaridozlar; Hürler, Hunter • Kısa gövdeli cücelik atlantoaksiyel subluksasycn saptanan mukopolisakkaridoz; Morquio 6. GLİKOJEN DEPO HASTALIKLARI Glikojenin sentezi veya yıkımındaki metabolik defek-tin sonucu gelişen hastalıklardır. von Gierke hastalı-ğı (tip I); (Hepatik ya da hepato-renal form); Enzim defekti glükoz-6-fosfatazdır. Hepatomegali, renomegali, gelişme geriliği, hipoglisemi, hiperlipide-mi (ksantom gelişebilir; yüz özelliklede yanakta oluştuğunda taş bebek yüzü görümüne neden olur), hiperü-risemi 197 (gut gelişebilir), trombosit disfonksiyonu ve karaciğerde adenom gelişimi (hepatoselüler karsinoma dönüşüm olasıdır) karakterizedir. Siroz ve splenome-gali gelişmez. Generalize glikojenoz -Pompe hastalığı (tip II) Enzim defekti: lizozomal glukosidaz olan alfa-1,4-glu-kosidaze (asit maltaz) dadır. Klinik bulgular kalp, iskelet kası ve karaciğer birikimi ile şekillenir. Hafif hepatomegali, kardiyomegali (sarkoplazmada glikojen birikimi), iskelet kası etkisi (hipotoni) gelişir ve sonuçta kardiyorespiratuar yetersizlik ile 2-3 yaş arası ölümle sonuçlanır. Kalpte PR kısalığı; QRS yüksekliği ve hipertrofik kardiyomyopati izlenir. Diğer bütün glikojen depo hastalıklarındakinin aksine glikojenin sitoplazmada difüz birikmesi yerine lizozomal birikimi saptanır. Forbes (Cori) hastalığı (tip III) Amilo-1,6-glukosidaz (glikojendeki dallanmayı yıkan enzim) defekti vardır. Sadece karaciğer ve iskelet kası etkilenir. Klinikte erken çocuklukta büyüme geriliği, hepatomegali, hafif hipoglisemi, kas güçsüzlüğü ve kaslarda erime saptanır. Hepatik fibroz ve siroz gelişebilir, görece iyi prognozludur ve hastalar erişkin yaşa kadar yaşar. d- Andersen hastalığı (tip IV) Çok nadirdir. Glikojenin dallanmasını sağlayan enzimde (amilo-<1,4-1,6> transglukosidaz) bozukluk bulunur (glikojende dallanma sağlanamaz). Karaciğerde amilopektin formunda glikojen birikir. 2-4 yaş arası portal hipertansiyon ve siroz gelişimi ile karakterizedir (bu hastalıkta siroz gelişimi kaçınılmazdır). McArdle sendromu (tip V) Enzim defekti kas fosforilazındadır; subsarkolemmal alanda glikojen birikimi saptanır. Hastalarda sadece iskelet kası etkilenir, klinikte ileri yaşlarda (20 yaş sonrası; erişkinde en sık tanı alan glikojen depo hastalığı) ağır egzersizleri takiben ağrılı kas kramplarının izlenmesi ve egzersize zorlanan olgularda rab-domiyoliz, miyoglobinüri ve akut böbrek yetersizliği gelişimi karakteristik bulgulardır. Hastalarda egzersiz sonrası venöz kanda laktat seviyesinde (normal kişilerde saptanan) artışın saptanmaması tipiktir. Hipoglisemi gelişimi izlenmez. Hastalarda istrehat sanrası prognoz çok iyidir; uzun yaşam süresi beklenir. Hers Hastalığı (tip VI) Glikojen fosforilazın hepatik defektiyle karakterizedir., Sadece karaciğerde glikojen birikimi saptanır. Klinikte hafif hipoglisemi, hepatomegali, büyüme geriliği saptanır. Prognozu en iyi olan tablodur. f- Tauri Hastalığı (tip VII) Fosfofruktokinaz defekti söz konusudur. McArdle’a benzer, iyi prognozludur, açlıkta derin hipoglisemi gelişir (karaciğerde glikojen deposu olmadığı için), klinikte hemoliz (hemolitik anemi) izlenebilir. Ayrıca egzersizle artan hiperürisemi ve hafif myopati izlenir. 198 Tip 1 Hastalık Glukoz 6 fosfotaz defisiti (von Gierke hastalığı) Biyokimyasal özellik Karaciğer ve böbrekte normal glykojen birikimi 2 İdiyopatik generalize glikojenoz (Pompe hastalığı) Dekstrin-1,6glükozidoz (Forbes hastalığı) Tüm organlarda normal glikojen birikimi 3 4 a-Glucandallandırıcı glycosiltransferaz (Andersen hastalığı) 5 Glikojen fosforilaz defisiti (kas) (McArdle hastalığı) 6 Glikojen fosforilaz (karaciğerde) (Hers hastalığı) 7 UDP glukoz glikojen glikozu transferaz (Tauri hastalığı) Karaciğerde (kimi zaman kalp ve iskelet kasında) anormal kısa dallanan glikojen depolanımı Karaciğer, dalak ve lenf nodlarında anormal derecede uzun dallanmayan karbonhidrat birikimi iskelet kasında normal glikojen birikimi, egzersiz sonrası kan laktat ve pirüvat düzeyleri yükselmez Karaciğerde normal glikojen birikimi, karaciğer ve lökositlerde fosforilaz miktarı azalmıştır Karaciğer glikojeni hemen tamamen yoktur; nadiren hemolitik anemi Klinik Hepatomegali, hipoglisemi, kemik yaşının ve büyümenin durması, renomegali, ksantomlar, gut gelişimi, karaciğer adenomu Kalp yetersizliği, kasta hipotoni, nörolojik bulgular, 2 yaş altında ölüm Hepatomegali, hipoglisemi, von Gierke hastalığından daha hafif tablo Hepatik siroz, ilk 2 yaş içinde ölüm Generalize kas güçsüzlüğü ve kasta ağrı, yüksek fiziksel aktivite sonrası akut böbrek yetmezliği gelişmesi Hepatomegali, benign seyir Açlıkta ağır hipoglisemi gelişimi Albinizim Melaninin anormal veya azalmış biyosentezi sonucu gelişen hipopigmentasyon ile karakterize en az 10 farklı çeşidi bulunan heterojen bir hastalıktır. En sık izlenen tip okülokutanöz albinizmdir (OCA; deri, kıl folikülleri ve gözde pigment komple yok). 1/18.000 sıklık, OR geçişlidir, iki majör formu var; tiro-zinaz pozitif OCA en sık izlenendir (doğumda komple albinizm, yaşla pigment çıkabilir). Mutasyon P genindedir (15q11.2-13) İkinci en sık tip tirozinaz negatif OCA’dir. Burada tirozinazın komple defekti (11 q 14-21) saptanır. Bütün OCA hastaları ağır oftalmik problemleri (fo-tofobi, strabismus, nistagmus, görmede azalma gibi) bulunur. Derileri güneş ışığına çok duyarlıdır, özellikle tirozinaz negatif OCA’da skuamöz hücreli karsinom gelişme olasılığı anlamlı ölçüde artmıştır. Aibinizim olgularında genel olarak melanom riski azalmıştır. Multifaktoriyel geçişli genetik hastalıklar Hastalık oluşum riski kişideki mutant genlerin sayısına bağlıdır. Birinci çocukta izlenmesi halinde ya da anne veya babadan birinde bulunması durumunda tekrarlama riski %2-7’dir. En sık izlenenler yarık damak-du-dak, konjenital kalp hastalığı, koroner kalp hastalığı, hipertansiyon, gut, diabetes mellitus, pilor sitenozu. Sitogenetik hastalıklar 199 Trizomi 21 (Down sendromu) En sık izlenen kro-mozomal hastalıktır. (1/700 ABD’de) insanda genetik nedenli mental reterdasyonun en sık nedenidir. Kromozumal incelemede üç tip Down vardır; • Down hastalarının %95’inde, hastanın her hücresinde 47 kromozom saptanır (üç adet 21. kromozom) • Dovvn hastalarının %4’ünde translokasyon gelişir; translokasyon en sık 14. (%50) ikinci sırada 21. (%40) kromozomda saptanır. Bu hastaların hücrelerinde 46 kromozom vardır; fakat fazla 21. kromozom bir başka kromozoma tutunmuştur (en sık 14. kromozom) ve bu kromozom anormal boyutta uzamıştır. (21. kromozom insanın en küçük kromozomudur) • Dovvn hastalarının % Tinde ise neden mosaizmdir. Vücuttaki bazı hücrelerde normal kromozom yapısı saptanırken bazı hücrelerde 47 (+21) kromozom izlenir. Down olgularının gelişimi için bilinen en iyi risk faktörü anne yaşının yüksekliğidir (translokasyon ve mosa-izmin rol oynadığı Down sendromunda anne yaşı önemli değildir). Down olgularının çoğu 4-8. haftalar arasında spontan abortus ile kaybedilir. Down hastası doğduğunda yassı yüz, sarkık palpabl fissürler, epikantus, açık ağız, sentral pilisi olmayan büyük dil ve doğumda kas tonusunda yokluk (floppy <yumuşak, sarkık> bebek), alçak yerleşimli kulaklar, avuçta tek çizgi (simian çizgisi), radyografik anormallikler (orta falanks ve pelviste hipoplazi), iriste “Brush-field lekeleri”, umbilikal herni saptanabilir. Down hastalarında kalp defektleri (en sık saptanan konjenital kalp hastalığı %40 olguda saptanan endo-kardiyal yastık defekti, atriyoventriküler kanal formunda membranöz tip ventriküler ve ostium primum tipi atriyal septal defektler), fallot tetralojisi, patent duktus arteriozus saptanabilir. En sık saptanan eksternal anomali elde 5. parmakta klinodaktilidir. Bu radyolojik olarak orta falanksın hi-poplazisi ve aplazisinin bulunuşu ile verifiye edilir. Sıklıkla orta falanksta eğrilik ile bir aradadır (virgül parmak). Çocukluk çağında mikrosefali, kısa boy daima bulunurken, sırt ve boyunda deride artış ve katlanmış görünüm saptanır. Dovvn sendromlu çocuklarda duodenal atrezi veya stenoz, imperfore anüs, Hirschsprung hastalığı gelişme olasılığı artmıştır. Genellikle yumuşak ve çekingen davranış biçimi gösterirler. Dovvn sendromlu çocuklar eğer uzun yaşarlarsa gelişme olasılığı artan hastalıklar şunlardır; ağır respiratuar infeksiyonlar (özellikle T hücre defekti), sıklıkla lösemi (ALL ve AML gelişebilir) gelişimi, hipotiroidizm, ileti tipi duyma kaybı, atlantoaksiyel instabilite ve Alzheimer hastalığı (40 yaş civarı). Dovvn hastalarında en sık izlenen lösemi AML’dir. Lösemi riski 10-20 kat artmıştır. AML içinde M7 özellikle sık izlenir ve normal kişilerde oldukça kötü prognozlu M7 Dovvn olgularında saptandığında iyi prognozludur. 200 Dovvn sendromlu erkekler değişik oranda sterildir, kadınlar gebe kaldıklarında %40 olasılıkla Dovvn sendromlu çocuk doğururlar. Trizomi 18 (Edvvard sendromu) En sık saptanan bulgu prenatal gelişme geriliğidir. Bunun dışında küçük çene (mikrognati), üst üste binen el parmakları (3-4. parmaklar), sallanan sandalye altı tarzı ayaklar (sandal ayak veya roc-ker-bottom feet), uzun oksipit kemik, mental retar-dasyon, kısa boyun, düşük kulak yerleşimi, konjenital kalp defekti (polivalvül defektleri), renal malformas-yonlar (en sık at nalı böbrek), kalça ekleminde abduksiyonda sınırlanma, akciğerde anormal lobülasyon. Olguların %90’ı ilk ayda ölür. Trizomi13 (Patau sendromu) Küçük baş (mikrosefali), mental retardasyon, ari-ensetali (anormal limbik sistem), küçük gözler (mik-roftalmi), elde polidaktili, iç organ bozuklukları (konjenital kalp hastalığı <Fallot tetralojisi, atriyal ve ventriküler septal defekt>, küçük penis, polikistik böbrek, renal defekt (nadiren at nalı böbrek), akciğerde anormal lobülasyon ve umblikal herni ) ve yarık damak dudak ile karakterizedir. Bazı ağır olgularda tek serebral hemisfer (özellikle ön beyin gelişim bozukluğu; holoprosensefali) ve tek göz (cyclops) bulunur. Simian çizgisi saptanabilir. Olguların çoğu hayatın ilk 6 ayında ölür. Spontan abortusların en sık kromozomal nedeni trizo-milerdir; spontan abortusa en sık neden olan trizomi ise 16. kromozom trizomisidir. Triploid fetüslerin genel özellikleri: Büyük baş, yarık damak, el 3-4. ve ayak parmakları arasında sindak-tili, kalp defektleri (atriyal ve ventriküler septal defekt), hipoplastik akciğer, akciğerde anormal lobülasyon ve füzyon, ince barsak malrotasyonu, ambigus ge-nitale, adrenallerde ağır hipoplazi, küçük plasenta. 5. Kromozom kısa kol delesyonu (cat-cry ya da eri du chat sendromu): İleri derecede mental retarde hastalardır ama erişkin çağa kadar yaşayabilirler. Ayrıca kedi sesi gibi ağlama, düşük doğum ağırlığı, mikrosefali, yuvarlak yüz, hipertelorism, epikantal kıvrımlar, konjenital kalp hastalığı, kısa el ve ayaklar, simian çizgisi saptanabilir. 4. Kromozom kısa kol delesyonu (VVolf-Hirsc-hhorn sendromu): Temel bulgu ağır mental retardas-yondur. Yassı burun, orta hat defektleri, pitoz, colobo-malar, yarık damak, gecikmiş kemik yaşı, hipospadias ve kriptorşidi izlenebilir. 11p- sendromu: 11. kromozom kısa kol delesyonu söz konusudur. Aniridi ve VVİlms tümörü ile karakterizedir. Ayrıca gonadoblastom gelişimi ve erkekte ambigus genitale gelişebilir. 13q- sendromu: 13. kromozomun uzun kol delesyonu ve retinoblastom gelişimi ile karakterizedir. Ayrıca düşük doğum ağırlığı, mikrosefali ve konjenital kalp hastalığı saptanabilir. Di George sendromu: 22 q11- ile karakterizedir. 19, 20, 21 ve 22. kromozomda kayıplar sıklıkla ring kromozom oluşumuna neden olurlar. 22q11- sendromu: Di George sendromu ve Veloca-ardiofacial sendromu (Shprintzen sendromu)da 22 kromozom uzun kolda delesyon saptanır. Her iki sendromda da izlenen ortak klinik özellikler 201 konjenital kalp defekti, damak anomalileri, yüz dismorfizmi, gelişme geriliği ve değişik oranda T hücre defektidir. Velocaardiofacial sendrom (Shprintzen sendromu)da 22q11 de mikrodelesyon izlenir, gelişme geriliği, hi-pernazal konuşma, yarık damak, farklı kardiyak anormallikler (VSD, tetraloji, sağ taraf aortik ark), sıklıkla 12 yaş civan başlayan majör mental hastalık (şizofreni, bipolar hastalık, majör depresyon), geniş ve uzun burun, küçük çene (yüz dismorfizmi), dar palpabl fis-sür, kısa boy, ince parmaklar ve ekstremiteler, uysal kişilik, kötü sosyalizasyon, kötü koordinasyon, öğrenme bozukluğu. Genetik imprinting tabloları Bütün insanlarda her genden iki kopya bulunur ve bunlar anne ve babadan gelen aynı homolog kromozomlar üzerinde bulunurlar. Genellikle anne ve babadan ayrı ayrı gelen homolog genler arasında fark olmadığı kabul edilir. Bu genellikle doğrudur; fakat birkaç gende anne ve baba kaynaklı genler arasında fonksiyonel fark bulunur. Bu farktan doğan epigenetik proçes “genomik imprinting” olarak adlandırılır ve bu süreç anne ya da babanın gametlerinde belirli genlerin, farklı inaktivas-yonlarını tanımlar. Anne veya babada mayoz bölünme süresince oluşur. Bugün için inaktivasyonun G-C’den zengin, genlerin promotor bölgelerinin metilasyonu ile geliştiği biliniyor. Maternal imprinting tanımı matemal gende transkrip-siyonel kaybı tanımlar, patemal imprinting tanımı benzer şekilde paternal gende kaybı tanımlar. Genetik imprinting tablolarında Mendelyen geçiş izlenmez. Örneğin 15. Kromozom q 11-13 bölgesi Prader-VVİlli sendromu ve Angelman sendromuna neden olan genetik defekti taşır. Annenin 15. Kromozom q 11-13 bölgesinde imprinte olmuş Prader-VVİlli geni + aktive Angelman geni Babanın 15. Kromozom q 11-13 bölgesinde aktive Prader-VVİlli geni + imprinte olmuş Angelman geni bulunduğunda, eğer çocukta anneden gelen 15. kromozomunda q 1113 bölgesinde delesyon saptanırsa, annenin aktive Angelman geni kaybolmuştur; babadan gelen Angelmen geni ise inprintedir bu nedenle çocukta gelişen hastalık Angelman sen-dromudur. Aksine babadan gelen 15. kromozomunda q 11-13 bölgesinde delesyon saptanırsa, babanın aktive Prader VVİlli geni kaybolmuştur; anneden gelen Prader VVİIIİ geni ise inprintedir bu nedenle çocukta gelişen hastalık Prader VVİlli sendromudur. Baba kaynaklı (babanın kromozomlarında delesyon var) hastalıkta fenotipik tablo • Prader-VVİlli sendromu Hipotoni (gevşek bebek) aşırı yemek yeme sonuçta ileri derecede şişmanlık, hipogonadizm, mental retardasyon, kısa boy, el ve ayaklar küçük 202 Anne kaynaklı hastalıkta fenotipik tablo • Angelman sendromu: (gülen kukla sendromu) hiperaktivite, uygunsuz çok fazla gülme, ani kukla tarzıhareket (ataksi, epilepsi), mental retarde, mikrosefali ve çok büyük çene. 7. SEKS KROMOZOM HASTALIKLARI X kromozomu (Lyon etkisi): Erken embriyogenez sürecinde X kromozomlarından biri irreversibl olarak inaktive olur (X kromozomu hipermetillenerek inaktive edilir), bu heterokromatik bir kromatin kümesi olarak iç nükleer membrana tutulu olarak inter-faz süresince görülür ve Barr cismi olarak adlandırılır. Bir hücrede sahip olduğu X kromozomundan bir eksik Barr cisimciği görülür. Örneğin XXXXY taşıyan bir Kle-nifelter sendromu hastasında üç adet Barr cismi saptanır. • Normal erkek (XY), testiküler feminizasyon olguları ve Turner olgularında (45 X0) Barr cismi bulunmaz. • Bir erkekte barr cisimi görülüyorsa Klinefelter sendromu düşünülmelidir. Klinefelter sendromu Hipogonadizmi bulunan erkek hastada; X kromozomunun birden fazla olması 47 (en sık saptanan “XXY”; %82 olguda) ile karakterizedir. Hastada fazla X kromozomu sayısı kaç olursa olsun tablo Klinefelter olarak adlandırılır (örnek; 48XXXY) Klinefelter sendromu erkek hipogonadizminin en sık nedenidir. Klinik tablo uzun kollar ve bacaklar (Marfanoid görünüm), küçük testisler, küçük penis, sekonder erker karakterlerinde kayıp (özellikle yüz, vücut ve pubik kıllanmada azalma), ağır akne gelişimi, sıklıkla yüksek sesle konuşma ve hafif kellik izlenir. Jinekomasti gelişebilir, IQ normalden biraz düşüktür. Klinefelter hastalarında libido ve ejekü’lasyon normaldir; ancak hastalar sterildirler. Plazmada testisteron düşük, FSH ve östradiol seviyesi yüksektir. Pubertede testislerde germ hücreleri ve sertoli hücreleri karakteristik olarak yoktur, Leydig hücre vardır, sayısı artmıştır (ama fonksiyonları yetersizdir, testosteron üretimi yok); seminifer tubüllerde atrofi, hyalini-zasyon ve peritubüler yoğun fibrozis bulunur. Tedavide kullanılan testosteron ile virilizasyonu sağlanır ama fertilite sağlanamaz. 203 Klinifelter hastalarında görülme olasılığı artan hastalıklar: • Meme karsinomu • Ekstragonadal germ hücreli tümörler • SLE gibi otoimmün hastalıklar • Lösemi; özellikle AML • Özellikle inmemiş testis tabloya eklenmişse testis tümörleri (seminom). Polizomik X taşıyan bireylerde (taşınan X kromozomu sayısı artmış hastalarda), ek olarak kriptorşidi, hipos-padias, testiste ağır hipoplazi ve iskelet sistemi anormallikleri (prognatizm ve radioulnar sinostoz) ve ağır mental retardasyon tabloya eklenme olasılığı artar. Turner sendromu (45X0) X kromozomunun komple ya da parsiyel monozomisi olup, etkilenen kadınlarda hipogonadizm ile karakterizedir. Kromozom analizlerine göre üç tip Turner vardır; a-%80 olguda bütün hücrelerde 45X0 saptanır (klasik tablo) b-%15 olgu dişi zigottan gelişen 45X0/46XX mozaizm zemininde gelişmiş Turner saptanır ki bunlarda fenotipik bulgular daha hafiftir c- %5 olguda ise erkek zigottan gelişen 45X0/46XY mozaizmi bulunur. Bu olgularda (en az %20 olasılıkla) germ hücreli kanserler gelişebilir; bu nedenle saptandıklarında gonadlar profilaktik olarak çıkarılmalıdır. Bu gonadlarda gelişmesi beklenen tümör gonadoblastomdur ve tipik olarak hemen daima disgerminom komponenti içerir. Doğum esnasında (genellikle tanınmaz ve atlanır) alt ekstremite lenf kanallarının tam gelişmemesi nedeniyle doğumda el ve ayak dorsumunda (pretibial ödem) ödem ve boyunda kistik higroma gelişimi izlenebilir. Turner olgularında genellikle tanıya götüren ilk bulgu ise primer amenoredir (överlerin fibrotik yapıda olması, üretilen östrojenin azalması; sekonder seks karakterlerinde azalma). Turner sendromunda beklenen diğer bulgular; kısa boy, pelerin tarzı boyun, kalkan göğüs, kubitis valgus (dirseklerde dışa dönme), konjenital kalp defekti (aort koarkasyonu ve biküspit aort valvülü, bu defektler sonucunda dissekan aort anevrizması ve erken yaşta aort kapak kalsifikasyonu gelişme olasılığında artış), çok sayıda pigmente nevüs varlığı tipiktir. Ayrıca atnalı böbrek gelişimi, görme ve duymada de-fekt, artmış tiroid hastalığı riski saptanır. Büyüme hormonu ve östrojen verilerek sorunsuz yaşayabilirler. Daima sterildirler ve gelişmesi muhtemel diğer hastalıklar yönünden takip edilmelidirler. Hermafrodizm ve interseks durumları Gerçek her-mafroditlerde, hem över hem de testis dokusu vücûtta bir arada bulunur. Psödohermafroditlerde ise fenotipik ve gonadal seks arasında uyumsuzluk bulunur. Kadın psödohermafroditlerde (kromozom 46 XX) över bulunur fakat ekster-nal genitaller erkek yönündedir (en sık neden konjenital adrenal hiperplazi). Erkek psödohermafroditlerde (en sık izlenen form komple androjen duyarsızlığı sendromu - testiküler feminizasyon dur) testis bulunur fakat eksternal genitaller kadın yönündedir (kromozom 46 XY). 204 Sen dro m Go nad Duc ts Ekst emai geni tal Pube rta B ar r Kromo zom F S H 1 7 K S Kla nifel ter Hya liniz e skle rotik testi s, Ley ding hüc re gro blar ı Erk ek Erkek Norm al penis , küçü k testis , parsi yel andoj en eksikl iği En sık 47XXY ; iki ve ikiden fazla X ↑ ↑ N v e y a ↑ Tur ner Küç ük non fonk siyo nel gon adla r Kad ın Kadın Pube rtal gelişi m izlen mez; bazı olgul arda hafif viriliz asyo n Y kromoz omu bazı hücrele rde ya da tüm hücrele rde kayıp ↑ ↑ ↓ ↓ Ge rçe k he rm afr odi t Ö v e r v e t e s ti s He psi nde ute rus var, çoğ und a tub a var ve baz ı olg ular da vas a var Be lirs iz; % 80 ol gu da er ke k %80’i jin ek o m as ti; % 5 0’ si a d et g ör ür + ; b ir y a d a d a h a f a z l a % 5 0 o l g u d a B a rr y o k % 80 ’i B ar r po zit if %60 kan hücrele rinde 46XX; Y pek çok diğer hücred e bulunur N N N 205 ö s tr o j e n N Mik st gon adal disg ene zi Non fonk siyo nel testi s ya da tüm ör Ka dın ba ze n va s bul un ur Kadın da sıklıkl a klitom egali, erkekt e hipos padia s Virili zasy on kom ple, me me geliş imi tüm ör Tes tikül er fem iniz asy on imm atür infe rtil testi s Uter us yok, rudi me nter vas Ka dın ; kıs a kör vaji na Kon jenit al adr enal hipe rpla zi Öve r Kad ın Deği şik oran da viriliz asyo n Me me geliş imi var faka t seks üel saç kay bı A m en or e ile vir iliz as yo n B a r r n e g a t i f B a r r n e g a t i f B a r r Hemen hepsi mozaik, XO; pek çoğund a Y’e ait parça var ↑ N 7 46XY ↑ ↑ N v e y a N v e y a N N ↑ ↑ 46XX N p o z i t i f Frajil X Sendromu Üçlü bir nükleotit dizisinin (CGG) defalarca tekrarlanması ile (Xq27 frajil bölgesinde) karakterize; tekrarlayan trinükleotit dizi mutasyonlarının yol açtığı hastalıkların bir prototipi ve en sık izlenen örneğidir (üçlü tekrarlayıcı mutasyon). Erkekte 1/1250, kadında 1/2500 sıklıkla izlenir ve Down sendromu’nun ardından mental retardasyona neden olan en sık genetik anomalidir. Frajil X sendromunda mutasyon Xq27.3’te yerleşen FMR1 genindedir. Tüm X kromozom hastalıklarına benzer şekilde bu hastalıkta erkekleri etkiler. Fakat diğer X resesif hastalıklara benzemez şekilde frajil X sendromu ile uyumlu genetik defekti taşıyan yaklaşık %20 erkek klinik ve sitogenetik olarak normaldir. Bu taşıyıcı erkekler hastalığı hastanın torunlarına taşıyabilirler. Frajil X sendromunda izlenen bir diğer alışılmadık bulgu taşıyıcı kadınların %50’sinde mental retardasyonun 206 saptanmasıdır. Bu veri olasılıkla mutasyonun dinamik natürü ile ilişkilidir. Normal kişilerde FMR1 geninde ortalama 29 kez tekrarlanan CGG dizisi, etkilenen bireylerde 230-4.000 kez tekrarlanır. Bu sayıdaki tekrara ful mutasyon adı verilir; 52-230 CGG tekrarı ise premutasyon olarak adlandırılır. Taşıyıcı erkek ve kadınlarda premutasyon bulunur. Oogenez sürecinde (spermatogenezde izlenmez) premutasyon full mutasyona dönüşebilir, bu taşıyıcı kadınların kız ve erkek çocuklarının hastalığa yakalanmalarını açıklar. Ayrıca bu premutasyona sahip taşıyıcı erkeklerin et-kilenmeyip, bazı taşıyıcı kadınların hastalıktan etkilenmelerini de açıklar. Özellikle otistik erkek çocuklar frajil X kromozomunu sıklıkla taşırlar ve ek bulgularda saptanırsa bu yönde araştırılmalıdırlar. Hastalarda büyük, uzun, kaba yüz, büyük mandi-bula, büyük katlanmış kulaklar, özellikle postpuber-tal dönemde büyük testisler (makroorşidizm), aşırı bükül mandibula, büyük katlanmış kulaklar, özellikle postpubertal dönemde büyük testisler (makroorchidism), aşırı esnek eklemler, yüksek damak ve mitral kapak prolapsusu sıklıkla izlenir. İnsanda genetik nedenli mental retardasyonun en sık nedeni Down sendromu; aile içi geçişi olan mental retardasyonun en sık nedeni Frajil X sen-dromudur. Mitokondriyal gen mutasyonları: a- Mitokondriye substrat transportunun bozulması ile giden hastalıklar: Karnitin ve Karnitin palmitoiltransfe-raz defisiti (yağ asitlerinin mitokondri içine girişinde bozulma). b- Mitokondride substrat kullanımının bozukluğu ile giden hastalıklar: Acil KoA dehidrogenaz defisiti, pû’ri-vat dehidrogenaz defisiti. c- Solunum zincirinde defekt ile gelişenler: MELAS (mitokondriyal ensefalopati, inme benzeri bulgular veren laktik asidoz), MERRF (myoklonik epilepsi ve düzensiz kırmızı fibriller), Kearns-Sayre, Leigh hastalığı (oftalmopleji, retinal pigmental dejenerasyon, kar-diyomyopati), Leber’in optik atrofisi (progressif optik sinir dejenerasyonu ve körlük; mtDNA ND4 geninde missens mutasyon, arjinin S histidine), MMC (ma-ternal geçişli myopati ve kardiyomyopati), NARP (ataksi, retinitis pigmentoza ile giden nörojenik kas zayıflığı), PEAR (Pearson sendromu, kemik iliği ve pankreas yetmezliği). mtDNA, mitokondrideki oksidatif fosforilasyonda kullanılan enzimleri kodlar. Bu nedenle mtDNA hasarları öncelikle oksidatif fosforilasyonun yüksek oranda kullanıldığı organları ağırlıkla tutarlar; bu organlar, beyin, iskeler kası, kalp kası, karaciğer ve böbrektir. Her hücre binlerce mtDNA molekülü içerir, mtDNA mutasyonları bunlardan bir kısmında bulunurken, bazılarında ise bulunmaz. Hücre mitoza giderken mitokondri ve mtDNA yavru hücrelerde rastlantısal olarak bölünür. Bu mutant ve normal mtDNA’nın aynı anda aynı hücrede ve aynı mitokondri içinde bir arada bulunabilmesi anlamına gelir (heteroplasmy). mtDNA hastalıklarında ağırlıkla nöromusküler sistemin etkilenmesi beklenir. Leber’in herediter optik nöropatisi bu hastalık grubu için prototipiktir. Temelde nörodejeneratif bir hastalık olup, progressif bilateral santral görme kaybı ile karak-terizedir. ilk bulgular 15-35 yaşlar arasında başlar ve tabloya 207 minör nörolojik bulgular ve kalpte ileti bozuklukları etlenir. d- Defektif enerji korunması: Luft hastalığı. 8. YENİDOĞANIN METABOLİK HASTALIKLARI Aminoasit hastalıkları Fenilketonü’ri (FKÜ) (1:15.000 sıklığında görülür) Diyet ile alınan fenilalaninin %50’si protein sentezi için kullanılırken geri kalanı fenilalanin hidroksilaz ile tirozi-ne dönüştürülür ve melanin sentezine yönlendirilir. Fenilalanin hidroksilaz geninde mutasyon ve sonucunda fenilalanin hidroksilaz enziminde defekt, hiperfenilalaninemi yani kanda fenilalanin düzeyinin artışı ile sonuçlanır. En sık rastlanan bu mutasyon sonucu gelişen tabloya “klasik FKÜ” denir. Bazı mutasyonlar sonucu fenilalanin hidroksilazda parsiyel bir defekt izlenir, bu kişilerde nörojenik sekel oluşmaz; bunlar selim hiperfenila-leninemi olarak adlandırılır. Bazı mutasyonlar ise fenilalanin hidroksilaz sisteminde birden çok enzimi etkiler ve sonucunda diğer aminoasitlerin metabolizmasında da (tirozin ve triptofan gibi) problemler izlenir. Bu olgularda diyette fenilalanin kısıtlaması tedavi için yeterli değildir. Etkilenen bebek doğumda normal görülür, ilk birkaç hafta içinde plazma fenilalanin düzeyi yükselir, sonuçta beyin gelişimi bozulur (beyinde pürkinje hücrelerinin dendritik proçeslerinde azalma) ve mental retar-dasyon, epilepsi, konvülsiyon, Parkinson benzeri klinik, mikrosefali, şiddetli kusmalar, açık göz ve deri rengi, seboreik deri döküntüleri, idrarda fare leşi kokusu ve egzama gelişimi oluşur. Klinik tablo bir yaşından sonra oturur. Doğumda fenilalanin metabolitlerinin idrarda aşırı derecede yüksekliği erken tanı için önemlidir (Guthrie testi). Test doğumdan bir süre sonra tekrarlanmalıdır (genelde ilk 15 gün içinde; çocuğun fenilalaninli beslenmesi ile kan ve idrar fenilalanin değerlerinin yükselmesi sonrası test tekrarlanır). Diyette fenilalanin kısıtlaması klinik sekeli anlamlı ölçüde azaltır. Erken diyet kısıtlaması sonucu hastalar erişkin çağa ulaşabilmektedir. Fenilalaninin esansiyel bir aminoasit olduğu ve alınımının sıfırlanması değil sınırlanmasının gerektiği unutulmamalıdır. FKÜ’li bir gebenin çocuğunda (fenilalanin ve metabolitlerinin teratojen etkisi sonucu) %75-90 mental retardasyon ve mikrosefali, %15 konjenital kalp hastalığı saptanır. Bu nedenle gebe annede sıkı fenilalanin kısıtlaması zorunludur. Tirozin metabolizma hastalıkları: a- Yenidoğanın geçici tyrosinemisi b- Tyrosinemi tip 1 c- Tyrosinemi tip 2 d- Alkaptonüri e- Oculocutaneous albinizm Herediter tirozinemi Tip 1: 208 1- Otozomal resesif bir hastalıktır; fumaril asetoasetat hidrolaz defisiti ile karakterizedir. Akut olgularda hayatın ilk haftasında gelişme geriliği, kusma, ateş, diya-re, hepatomegali, karaciğer fonksiyonlarının azalışı ile karakterizedir. Plazmada metionin artmış, protrombin zamanı artmış, alfa-fetoprotin artmış, idrarda süksinil aseton ve süksinil asetoasetot atılımı artmıştır. Sıklıkla 2 yaş altında karaciğer yetmezliğinden ölüm izlenir. 2- Uzun yaşayan olgularda nefromegali, nefrokalsino-zis ve vitamin D’ye dirençli raşitizm ve 10 yaş altında siroz zemininde hepatoselüler karsinom gelişimi (hemokromatozisle birlikte siroz zemininden hepatoselüler karsinom gelişimi için bilinen en yüksek orana sahiptir; %40) sık izlenir. Serum ve idrarda süksinilase-ton artışı tanı konmasında anlamlıdır. Herediter tirozinemi Tip 2: 1- Otozomal resesif bir hastalıktır; hepatik tirozin ami-notransferaz defisiti söz konusudur. Majör klinik bulgular deri ve gözdedir (okülokutanöz tirozinemi). Hasta çocuklarda mikrosefali, mental retardasyon, gözya-şında aşın sulanma, fotofobi, korneal ülser, ağrılı pal-mar ve plantar hiperkeratinoz tipiktir. Tirozinemi ve ti-rozinüri bulunur. 2- Tedavi olarak yapılması gereken düşük fenilalanin ve düşük tirozinli diyet ile kür sağlanır. Alkaptonüri (okronozis): 1- Otozomal resesif bir hastalık olup, homojentisik asit oksidaz (3q21) yokluğu sonucu fenilalanintirozin metabolizmasında homojentisik asit seviyesinde blok gelişimi izlenir. Takiben homojentisik asit birikimi izlenir bu madde sıklıkla kollajen, tendon ve kartilaja bağlanma eğilimindedir. Zamanla bu dokularda mavi-siyah pigmentasyona neden olur ki bu okronozis olarak adlandırılır; en sık sklera, kulak, burun ve yanakta izlenir. 2- En ağır klinik sonuç okronozisin eklem kıkırdağında-ki birikimidir. Kıkırdakta erezyon, yıkım, ağrı ve yapışıklıklar gelişir. Vertebral kolum özellikle intervertebral disk en ağır etkilenen bölgedir. Sonrasında diz, dirsek gibi büyük eklemler de tabloya eklenir ancak küçük eklemler genellikle korunur. Kalp tutulumu nedeni ile kalp yetersizliği gelişimi olasıdır. 3- Hastanın idrarı homogentisik asidin nonenzimatik oksidasyonu sonucu beklemekle hızla koyulaşır. 4- Genetik hata doğumda mevcutsa da dejeneratif ar-tropati 30’lu yıllarda saptanır. Yaşamı kısaltmaz fakat ağır deformitelere yol açabilir. Klinikte osteoartrit ile karışabilir fakat alkaptonüri’de tablo primer osteoarti-re oranla çok daha erken yaşlarda başlar; bu nedenle izlenen tablo tipik bir sekonder osteoartrit örneğidir, idrarda homojentizik asit ölçümü tanıyı doğrular. Methionin metabolizma hastalıkları: a- Klasik homosistinüri b- Diğer form homosistinüri c- Cystathioninüria d- Sülfite oxidase defisiti Homosistüniri: 1- Otozomal resesif bir hastalıktır; üç tipi vardır;a- Tip 1 ‘de sistationin p-sentaz; b- Tip 2’de metionin sentaz; c- Tip 3’de metilen tetrahidrofolat redüktazda defekt vardır. 2- Her üçünde de vücûtta homosistein ve metionin birikir. Hastalar uzun boylu, marfanoid görünümlüdür, optik 209 lens dislokasyonu (3 yaşından sonra), osteopo-roz, mental retardasyon, küçük ve büyük damarlarda tromboemboli (endotel hasarına sekonder) izlenebilir. Ayrıca damar duvarlarında intimada fibröz kalınlaşma, elastik tabakada parçalanma, glokom, katarakt, retina dekolmanı, optik atrofi, ve mavi sklera saptanabilir. 3- Tedavi kükürt içeren aminoasit alınımının sınırlanması, yüksek doz B6 vitamini, folat ve betain verilmesi ile yapılır. Dallanmış zincirli aminoasit metabolizma hastalıkları: a- Maple sugar urine (akcaağaç şurubu idrarı) hastalığı b- Isovaleric acidemia c- Propionic acidemia d- Methylmalonic acidemia Maple sugar urine (akcaağaç şurubu idrarı) hastalığı: idrar, ter ve tû’krû’k akcaağaç şurubu tarzında koktuğu için bu ad verilmiştir. Otozomal resesif bir hastalıktır, lösin, izolösin ve valin gibi dallanmış zincirli aminositle-rin metabolizmasındaki defektin bir sonucudur. Hastada hipotonik ve tetani benzeri hipertonik ataklar izlenebilir. Hayatın ilk haftasında kusma, konvü’lsiyon ve koma gelişir. Yavaş gelişen formlarda ise daha ileri dönemlerde yüksek protein alınımı ve enfeksiyon ile provoke olur. Karaciğer, böbrek ve beyin genellikle büyümüştür. Renal kortikal kistler, beyinde pons ve medüllada hipomyelinizasyon bulunur. I-Cell hastalığı Glikoproteinlerdeki mannozun fosforilasyonu, lizo-zomda yıkılabilmesi için gereklidir. Fosfatın eklenmesi iki aşamada gerçekleşir; bu aşamalar IV asetilglukoza-mine-fosfotransferaz ve IV asetil glukosaminidase tarafından katelizlenir. I hücre hastalığında bu yoldaki birinci enzimin bozukluğu sonrası ortaya çıkar. 210 Nadir aminoasit metabolizması bozuklukları Hastalık Defekt Maple syrup urine disease Branchedchairı keto acid decarboxyla se Sistinoz Sistin redüktaz Rediküloendoteli yal sistemde sistin depolanması; aminoasidüri, glukozüri, proteinüri, fosfatüri, dilüe idrar Oksaloz Glisinin oksalik aside aşırı dönüşümü Histidinemi Histidin ammon ialyase Böbrek, kalp, kemik iliği ve kıkırdakta kalsiyum oksalat birikimi (3imidazolylpyryvic asit ve ilişkili bileşiklerin idrarla atılımı artmış Hiperprolinemi tip 1 Pirolin 5carboxylate redüktaz Hiperprolinemi tip 2 Hidroksiproli nemia Pirolin 5-carboxylate dehidrojenaz Sitrülinemi 3Hidroksipiroli n 5-karboxylate redüktaz Argininos üksinat sentetaz Biyokimyasal özellik Lösin, izolösin ve valinin kanda ve beyinde birikimi, idrarda 3 ketoasitlerin ve ilişkili bileşiklerin artışı Hiperprolinemi , idrar ile prolin, glisin ve hidroksiprolin atılımının artması Kan ve idrarda yüksek hidroksiprolin seviyesi Sitrulinein kan ve idrarda yüksek seviyede, kanda amonyak artışı, üre atılımı normal 211 Klinik Tedavi Serebral dejenerasyon, erken yaşta ölüm, mental reterdasyon, hafif formlar enfeksiyon olmadıkça semptomsuz olabilir Cücelik, fotofobi, renal asidoz, hipokalemi, vitamine dirençli raşitizm, ağır form puberta öncesi ölür; hafif form erişkin hayata kadar yaşar Düşük lösin, izolösin ve valinli diyet Nefrokalsinozi s ve bunun yol açtığı böbrek hasarı Konuşma bozukluğu ve bazı olgularda mental yetersizlik Mental retardasyo n, konvülsiyo nlar, renal yetmezlik, sağırlık Palyatif tedavi; düşük sistin ve metioninl i diyet; potasyu m tuzları, alkali ve vitamin D verilmesi Yok Düşük histidinli diyet Yok Mental retardasyon (?) Yok Mental retardasyon, epilepsi, kusma, amonyak intoksikasyonu Düşü k protei nli diyet Arginino süksinik asidû’ri Arginino süksinat liyaz Hiperamonemi tip 1 Ornitin karbamoil tranfenaz Hiperamonemi tip 2 Karbamoil fosfat senfaz Argininosüksi nik asidin idrardan atılımı yüksek, kan ve beyinde yüksek amonyak seviyesi, üre atılımı normal Kan amonyağı 10 mg/L üzerinde, üre atılımı normal Mental retardasyon, konvü’lsiyon, saç anormallikleri, amonyak intoksikasyonu Düşü k protei nli diyet Mental retardasyon, amonyak intoksikasyonu Düşü k protei nli diyet Sindirilemeyen maddeler lizozomda birikir Lizozomal depo hastalığının bir örneğidir. Lizozomal enzimlerin plazma seviyeleri yüksektir. İskelet anomalileri, eklem hareketlerinde kısıtlama, kaba yüz görünümü ve ağır psikomotor bozukluk vardır. 8 yaş civarı ölüm izlenir. En çok dermatan sülfat birikir. Galaktozemi Diyetteki laktoz (özellikle süt kaynaklı) intestinal mukozada laktaz tarafından glukoz ve galaktoza parçalanır, sonrasında galaktoz üç ek enzim ile glukoza dönüştürülerek vücutta kullanılır. En sık izlenen ve klinik açıdan en anlamlı form galaktozemi, otozomal resesif geçişli, galaktoz-1fosfat üridil transferaz (GALT) enzim defekti ve sonucunda dokularda galaktoz-1-fosfat ve galaktitol birikimi ile giden formdur. İnfant doğumda iyi gelişmemiştir ve süt ile beslenmeden birkaç gün sonra kusma, diyare, hiper-bilüribinemi, hepatosplenomegali ve renal tubü-ler disfonksiyon başlar. Galaktozemili çocuklarda gözler, karaciğer ve beyin en ağır olarak etkilenen bölgelerdir. İlk saptanan bulgu doğumda ya da takip eden birkaç hafta içinde gözlerde katarakt gelişimidir. Karaciğerde erken yağlı değişim ve hepatomegali, sarılık (safra duktus proliferasyonu, kolestaz, fokal nekrozlar), takiben tedavisiz olgularda 6 ay içinde siroz ve 6-12 ay içinde beyinde irreversible mental retardasyon gelişir. Ayrıca galaktoz ve galaktoz 1-P’ın böbrekte birikimi aminoasit transportunu bozar, aminoasidüriye neden olur. Hastalarda sıklıkla pankreas adacık hücre hiperplazisi saptanır. Hastalarda fulminan E. coli septisemisi gelişme olasılığı anlamlı ölçüde artar. Diyetteki galaktozun ilk iki yıl uzaklaştırılması pek çok klinik ve morfolojik sekelin oluşumunu önler. 212 Tedavi süt ve süt ürünlerinin diyetten çıkarılmasıdır. Kistik fibrozis (KF) (mucoviscidosis) Beyaz popülasyonu etkileyen en sık ölümcül genetik hastalıktır. Yaygın hastalık tablosunda vücuttaki tüm eksokrin glandlar etkilenir (mukus sekrete edenler ve ekrin ter glandları gibi). 1/500-1/4.000 canlı doğumda saptanır; beyaz popülasyonun %2-4’ünün heterozi-got taşıyıcıdır. KF geni 7q31-32 üzerindedir ve CFTR (KF transmembran ileti düzenleyici gen) olarak adlandırılır, sentezlediği protein kloride kanallarında görev alır (en sık mutasyon 508. sıradaki fenilalaninin değişimidir). Hastalarda izlenen en önemli klinik tablo rekür-ren ve kronik pulmoner enfeksiyonlar ve pankreas yetersizliğidir. Terde klorun 60 mEg/L’nin üzerinde olması ile tanı konulur. (Ter testi) Temel patoloji klor iyonlarının epiteli geçmesindedir. CFTR geninde mutasyon oluştuğunda epiteliyal mem-branlar klor iyonuna karşı rölatif inpermeabl duruma gelirler. Burada izlenen transport fonksiyon defekti dokuya spesifiktir. Ter glandlarında glandın lümenine sekrete edilen Na ve Cl konsantrasyonları normaldir; fakat ter duktusla-rını döşeyen epitel Cl için inpermeabldır. Ter deri yüzeyine doğru hareket ettiğinde Cl’un normal reabsorbsi-yonu CFTR tarafından sağlanır. KF hastalarında bu sağlanamadığı için ter içinde NaCI konsantrasyonu yüksek konsantrasyondadır. Solunum sisteminde ise sistem farklıdır. Normalde hava yolu epitelinde klor cAMP’ye bağlı klor kanalları yolu ile hava yolu içine sekrete edilir. Cl’un epitelden transportunun bozulması hava yollarında sekonder etkilere neden olur ve tipik sonuç su ve Na’un artmış absorbsiyonu, mukus içeriğinin koyu-laş-masıdır. Dehitrate mukus mukosiliyer aktiviteyi bo-zar ve tekrarlayan pulmoner enfeksiyonlara yol açar. Ter gland duktuslarında klor resobsiyonunda bozulma sonucu “yüksek ter klor konsantrasyonu” bulunur ki bu klinikte “ter klor” testi olarak tanıda kullanılır. Hava yolu epitelinde dehidrate mukus mukozal hücre tabakasını örter, mukosiliar etki bozulur, sonuçta viskoz, hiperkonsantre sekret hava yollarında obstrüksi-yona neden olur, bu da rekürren pulmoner enfeksiyonlar ve bronşiektazi gelişimine zemin hazırlar. Hastalarda akciğerde etkisiz inflamatuar cevap gelişimi izlenir. Özellikle nötrofil fagositozuna dirençli psö-domonas aeruginosa sıklıkla etkendir. Pankreas: Hastaların %90ında etkilenir. Tablo küçük duktuslarda mukus birikimi ve eksokrin glandların dila-tasyonundan ekzokrin glandların total atrofisine kadar değişkendir. Son aşamada sadece fibröz-yağlı stroma içinde adacıklar izlenir. 213 Pankreatik ekzokrin sekresyonu bulunmadığından, yağ emilimi bozulmuştur ve yağda eriyen vitaminlerin eksikliği (özellikle A vitamini) saptanır. Barsak: %5-10 b ebekte viskoz tıkaçlar ince bağırsak obstrüksiyonuna neden olur. Bu tablo mekonyum ileusu olarak bilinir. Karaciğer: Yaklaşık %5 olguda safra kanallarında mûsinöz tıkaçlar nedenli tıkanma zaman içinde karaciğerde nodülasyona ve biliyer siroz gelişimine (ilk üç ayda %10, 1. yılda %25 biliyer siroz gelişir) neden olur. Tükürük bezi: Sık tutulur, duktuslarda progresif dila-tasyon, ve skuamöz metaplazi, glandû’ler atrofi izlenir. Akciğer: Sık tutulur ve en ciddi komplikasyonlar burada izlenir. Mukus sekrete eden hücrelerde hiperp-lazi, kalın sekret ve dilate bronşioller üstüne enfeksiyonlar gelişir ve sıklıkla pulmoner abse (sıklıkla Staf. aureus veya psödomonas aeruginosa etken) oluşumu izlenir. Pseudomonas cepacia enfeksiyonu fulminan hastalık ile bir aradadır. Epididim ve vas deferens yoğun sekret nedeni ile tıkanmıştır, erkeklerde azospermi sıktır ve erkek olguların %95 i sterildir. Genetik temeldeki moleküler farklılıklar nedeni ile klinik tablo ileri derecede değişkendir. Hastalık doğumdan hemen sonra başlayabileceği gibi yıllar sonra da başlayabilir. Malabsorbsiyon bulguları; büyük miktarda, anormal kokulu dışkılama, abdominal distansiyon, kötü kilo alma, genellikle ilk yılda izlenir. Yağda emilen vitaminlerin eksikliği (A, D, K) izlenir, ölümlerin %80-90’ından sorumlu olan persistan pulmoner enfeksiyonlar ve diğer pulmoner problemler (obstrüktif pulmoner hastalık, kronik öksürük ve kor pulmonale) zamanla gelişir. Olgularda ortalama yaşam 30 yıldır ve giderek artmaktadır, ileri yaştaki hastalarda sindirim sistemi maligni-teleri (sindirim kanalı, safra yolu, KC ve pankreas’da) gelişim riski yüksektir. 214 Membran transport bozuklukları Sub strat Etkilene n doku Moleküler patoloji Majör klinik Ge neti k geç iş Cys tin, lysi n, argi nin, ornit in Nö tral am ino asi tler Proksima l renal tubül, jejenum mukozas ı Dibasik cystin transport proteininde mutasyon Sistin taşları OR Proksima l renal tubül, jejenum mukozas ı Nötral amino asit transport protein Amino asitüri Pellegr a OR Dgluk oz Proksima l renal tubül D-glukoz transporterda mutasyon Glukozüri Normal kan glukozu OR Anion Familial hiperfosfat emik raşitizm inorg anik fosfa t Proksima l renal tubül, jejenum Raşitiz m/ osteo malazi Xdomina nt Kistik fibroz Klori d Akciğe r, pankre as, ter glandl arı inorganik fosfat transporterı nda mutasyon ion kanal proteininde mutasyon Bronşi ektazi, pankre atit OR Katyon Renal tubüler asidoz Hidr ojen ion Distal ve proksi mal tubül Hidrojen iyon pompalay an proteinde mutasyon Hiperkloremik asidoz Tipi; hipokaiemi Tip2; bikarbonat kaybı OR Su Distal renal tubül Detektif vasopressin reseptörü Detektif aguaporin kanal Pol iüri Pol idi psi Xresesif OR OD Aminoasi t Cystinü’ri Hartnup Şeker Renal gigkozüri Su Nefrojenik diabetes insipius α-1-Antitripsin yetersizliği: Alfa-1 antiproteinaz olarak da bilinir Majör plazma protein proteinaz inhibitörlerindendir. Normal fenotip PİMM (%100 aktif) olarak adlandırılırken a-1antitrip-sin eksikliğinin en ağır formu PİZZ’dir (%10-20 aktif). 215 Çocuklarda hemen daima karaciğer etkilenir, özellikle periportal hepatositlerde, hatalı üretilen a1antitripsin proteininin birikimine uyan eozinofilik hiyalin globülle-rin bulunuşu tipiktir (PAS+; D.PAS+). Klinik tablo klasik olarak konjuge hiperbilüribinemi, artmış serum aminotransferazları, hepatosplenome-gali içerir. Akciğerde panasiner (panlobüler) amfizem gelişimi temel bulgudur. Dev hücre transformasyonu, kolestaz, fibrozis, safra duktus proliferasyonu saptanabilir. Hastalarda sıklıkla akciğer alt loblarını tutan panlobüler bir amfizem gelişir. Peroksizomal hastalıklar Peroksizomal hastalıklarda izlenen genel anormallikler: a) Peroksizomlar yok ya da azalmıştır b) Katalaz defisiti bulunur c) Plasmalojenlerin sentezi bozulur ve doku seviyeleri azalır d) Çok uzun zincirli yağ asitlerinin oksidasyonu bozulur ve birikirler e) Fitanik asit oksidasyonu bozulur ve yaşa bağlı birikir f) Safra asidi oluşumu belirli basamaklarda durur ve ara ürünler birikir g) L-pipecolic asidin oksidasyonu bozulur ve birikir; h) Dikarboksilik asitlerin idrarla atılımı artar X’e bağlı adrenolökodistrofi En sık peroksisomal hastalıktır. Lignoseroil-KoA-sen-tetaz enziminde defekt saptanır. 4-8 yaşlarda ilk bulgularını verir; 10 yaş civarında da ölürler. Adrenaller küçük ve zona fasikulatada karakteristik lameller yapıda sitoplazmik lipid inklüzyonlar bulunur. Lipidler MSS’de de birikir ve tablo ağır demyelinizas-yon ile sonlanır. Zellvveger sendromu OR geçişli olup peroksizomların yokluğu ile karakterizedir. PEX gen defekti. Yeni doğanda tipik yüz, epilepsi, göz bozuklukları ile bir kaç ay içinde ölümle sonuçlanır. Majör patoloji karaciğer (karaciğer büyük, fibrotik, mikronodüler siroz), böbrek (fetal lobülasyon, kortikal renal kistler) ve beyindedir (fokal lissensefali, heterotopik serebral korteks, korpus kallozum agenezisi, dismyelinizasyon). Malrotasyon (özellikle kalın barsak pozisyon anomalisi tipinde) izlenebilir. Klasik Refsum hastalığı. OR fitanik asit oksidasyonunda defekt ile karakterize-dir (phytanoyl-CoA hydroxylase defisiti). Doku ve sıvılarda fitanik asit birikimi ile karakterizedir. Peroksizom yapı ve fonksiyonu korunmuştur. Retinitis pigmentoza, iktiyozis, duyma kaybı, periferik nöropati ve serebellar ataksi saptanır. Fitanik asit seviyeleri çok yükselirse aritmi ya da kalp ileti bozuklukları ve kardiyomyopati oluşur. VVilson hastalığı: Temel defektin henüz saptanamadığı bir bakır metabolizma hastalığıdır. Yüksek hepatik bakır, azalmış serum 216 serüloplazmin seviyeleri karakteristiktir. Tipik klinik tablo karaciğer tutulumu (akut hepatit, kronik aktif hepatit ve genç yaşlarda karaciğer yetmezliği), hemolitik anemi, santral sinir sistemi bulguları (majör birikim bazal ganglialarda) ve retinada Kayser-Fleischer halkası saptanmasıdır. Karaciğerdeki artmış bakırın kuru ağırlık olarak gösterilmesi tanıda altın standarttır ve karaciğerdeki bakır metallothionein’e bağlanmıştır. Menkes sendromu: X’e bağlı resesif bir hastalıktır. Menkes’in kinky (dağınık, karışık, acayip) hair (saç) sendromunun karakteristik bulguları erkek bebeklerde, intestinal bakır emilimindeki defekt sonucunda bakır ve serüloplazmi-nin serum seviyelerinde düşüklüktür. Dağınık, kaba ve kırılgan saçlar, yumuşak yanak ve kemik değişiklikleri (metafızlerde genişleme, kosta ve femurda osteofitler), progressif serebral dezoryantas-yon ve epilepsi, arterlerde yaygın genişlemeler, arter duvarında intemal elastik membranda defekt saptanı-labilecek diğer bulgulardır. Pürin ve pirimidin metabolizmasında izlenen genetik hastalıklar Hastalık Defektif enzim Biyokimyasal özellik Gout Prekürsörlerden aşırı Serum ve idrarda (hiperürise ürik asit üretimi artmış ürik asit mi) Ksantinüri Orotik asidüri p-amino izobutirik asidüri Ksantin oksidaz defisiti, ksantinin renal tubüler reabsorbsiyonunda defekt Orotidin-5’-fosfat pirofosforilaz veya dekarboksilaz’ın yokluğu Katabolik enzim defisiti Ksantinin aşırı atılımı Orotik asit birikimi ve idrarda aşırı atılımı (3-amino izobutirik asit’in idrarda atılımı çok yüksek 217 Klinik özellik Akut artrit atağı (ayakta birinci metatarsofarangial eklem) Kronik artrit, ürat taşı gelişimi, %80 asemptomatik idrar yollarında ksantin taşı oluşumu Ağır megaloblastik anemi, orotik asit kristalü’ri Zararsız hastalık Aminoasit metabolizma hastalıkları Hastalık Defekt Alkaptonüri Homojentis at oksidaz Fenilketon üri Fenilalanin 4hidroksilaz Albinizm Tirozinaz Guatrla giden kretinizm 1- Tirozin iyodinaz 2Couplin g enzim 3Deiyodi naz Branchedketo acid decarboxyl ase Akçaağaç idrarb Sistinoz Sistin redüktaz Homosistin üri L-Serin dehidrataz Oksaloz Glisinin oksalik asid e aşırı dönü şüm ü Biyokimyasal özellik İdrarda homojentisik asit atılımının artması Kan ve beyinde fenilalenin birikimi; idrarda fenilpürivik asit ve ilişkili bileşiklerin artışı Deri, kıl ve gözde melanin yokluğu Tiroid hormon yokluğu Lösin, izolösin ve kanda ve beyinde idrarda 3 ketoasitlerin ve ilişkili bileşiklerin Rediküloendoteliy al sistemde sistin depolanması; aminoasidü'ri, glukozüri, proteinüri, fosfatüri, dilüe idrar Homosisteinin idrardan atılımı Böbrek, kalp, kemik iliği ve kıkırdakta kalsiyum okzalat birikimi 218 Klinik Tedavi İdrarda bekleme ile koyulaşma Okronozis İleri yaşlarda artrit Ağır mental yetmezlik. epilepsi, anormal EEG, egzema, gelişme bozukluğu Yok Fotofobi, nistagmus, deride skuamöz hücreli karsinom gelişimi Kretinizm, guatr Yok Serebral dejenerasyon. erken yaşta ölüm, hafif formlar enfeksiyon olmadıkça semptomsuz olabilir Cücelik, fotofobi, renal asidoz, hipokalemi, vitamine dirençli raşitizm, ağır form puberta öncesi ölür; hafif form erişkin hayata kadar yaşar Düşük lösin, ö diyet valinli Mental reterdasyon, lens dislokasyonu, tromboz, marfanoid görünüm, malar kızarıklık Nefrokalsinozis ve bunun yol açtığı böbrek hasarı Düşük metioninli, yüksek sistin ve piridoksinli diyet Yok Erken aşamada düşük fenilalaninli diyet Tiroksin veya triiyodotironin Palyatif tedavi düşük sistin ve metioninli diyet potasyum tuzları, alkali ve D vitamin verilmesi Aminoasit metabolizma hastalıkları Hastalık Defekt Histidine mi Histidin ammonialyase Biyokimyasal özellik p-imidazolilpirüvik asit ve ilişkili bileşiklerin idrarla Hiperprol inemi Pirolin atılımı artmış Hiperprolinemi, idrar ile tip 1 5-carboxylate prolin, glisin ve redüktaz Pirolin hidroksiprolin atılımının artması 5carboxylate dehidrojen az 3Hidroksipirolin Kan ve idrarda yüksek Hiperprol inemi tip 2 Hidroksip roli nemia 5karboxylate redüktaz Argininosüksina t hidroksiprolin seviyesi sentetaz yüksek seviyede, kanda amonyak artışı, üre atılımı normal Arginino süksinik Arginino süksinat Argininosüksinik asidin asidüri liyaz idrardan atılımı yüksek, kan ve beyinde yüksek amonyak seviyesi, üre atılımı normal Hiperamo nemi Ornitin karbamoil Kan amonyağı 100 tip 1 transfenaz mmoL/L’ nin üzerinde, üre atılımı normal Hiperamo nemi tip 2 Karbamoil fosfat senfaz Sitrliline mi Sitrulinein kan ve idrarda 219 Klinik Tedavi Konuşma bozukluğu ve bazı olgularda mental yetersizlik Mental retardasyon . konvülsiyonl ar, renal yetersizlik, sağırlık Düşük histidinli diyet Mental retardasyon (?) Yok Mental retardasyon , epilepsi, kusma, amonyak intoksikasy onu Mental retardasyon , konvülsiy on, saç anormalli kleri, amonyak intoksikas yonu Mental retardasyon , amonyak intoksikasyo nu Düşük proteinli diyet Yok Düşük proteinli diyet Düşük proteinli diyet 9. ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜMÖRLERİ Çocukluk çağı selimtü’mörleri Hemanjiomlar Bebeklik ve çocukluk çağında en sık izlenen selim tümörlerdir. Sıklıkla deride öncelikle yüz ve saçlı deride izlenir. Kapsülsüzdürler, mavi-kırmızı düzensiz sınırlı basık lez-yonlardır, zaman içinde büyüyebilirler ya da sıklıkla birkaç ay içinde spontan regrese olurlar. Kapiller (daha sık) ve kavernöz tipleri bulunur. Unutulmaması gereken iç organ hemanjiomlarının ise sıklıkla kavernöz karakterde olduğu; sıklıkla karaciğerde saptandığıdır (karaciğerin en sık benign tümörü kavernöz hemanjiomlardır). Lenfanjiomlar Sıklıkla deride bulunursa da derin dokularda boyun (en sık), aksilla, mediasten ve retroperitoneal dokuda da yerleşebilirler. Histolojik olarak kistik ve kavernöz lenfatik boşluklardan oluşan tümörlerdir. Lenfatik damarların anormal dilatasyonlarına ise lenfanjiyektazi adı verilir. Posterior servikal higroma pek çok genetik ve nonge-netik sendrom ile birarada bulunabilir: Trizomi 13,18, 21, Turner sendromu. Teratomlar Teratomların insidensi yaşam içinde iki pik yapar, birincisi 2 yaş civarında, ikincisi 20 yaş civarındadır. 2 yaş civarındaki lezyonlar sıklıkla sakrokoksigeal bölgede yerleşimlidir (benign olma olasılığı en yüksek olan teratomlardır). K/E oranı 4/1 dir ve %10 konjenital anomaliler ile bir aradadır, en sık izlenen anomaliler; arka barsak veya kloakal bölge defektleri ya da orta hat defektleri (spi-na bifida) dir. → %75’i yalnızca matür dokulardan oluşur ve klinikte benign karakterdedir (sıklıkla 4 aydan küçük bebekler). %10 kadarı diğer germ hücreli tümörler ile birliktelik gösterir ve klinikte maligndir (sıklıkla büyük bebekler). 15 kadarında matür ve immatür teratom alanları bir aradadır, malign potansiyel immatür alanlarla ilişkilidir. 220 Çocukluk çağında en sık izlenen habis tümörler 0-1 yaş: Nöroblastom 0-5 yaş: Akut lösemi %36, beyin tm %13, lenfoma %10, VVİlms tm %10, nöroblastom %7, retinoblastom %6 5-9 yaş: Akut lösemi %31, beyin tm %25, lenfoma %16, VVİlms tm %5, nöroblastom %3, retinoblastom %2 10-14 yaş: Akut lösemi %18, beyin tm %18, lenfoma %25, kemik %11, yumuşak doku %5, tiroid %4 15-19 yaş: Akut lösemi %12, beyin tm %10, lenfoma %27, retinoblastom %4, kemik %7, tiroid %8, melanom%6 Çocukluk çağında sık izlenen malign tümörler 0-4 yaş arası 5-9 yaş arası 10-14 yaş arası Lösemi Lösemi Retinoblastoma Retinoblastoma Nöroblastom Nöroblastom VVİlms tümörü’ VVİlms tümörü Hepatoblastom Hepatokarsinom Hepatosellüler karsinom Rabdomyosarkom Rabdomyosarkom Rabdomyosarkom Teratom Beyin tümörleri Beyin tümörleri Osteosarkom Ewing sarkom Tiroid karsinomu Lenfoma Hodgkin hastalığı 15 yaş altı çocuklarda malignite nedenli ölümlerde en sık neden akut lösemilerdir. Histolojik olarak çocukluk çağı tümörlerinin büyük kısmı çok primitif, küçük, yuvarlak hücrelerden oluşurlar ve rutin yöntemler ile birbirlerinden ayrılmaları ya da tümörlerin hangi hücreden köken aldığının saptanması kolay değildir. Bu nedenle benzer morfolojiye sahip (nöroblastom, lenfoma-lösemi, rabdomyosarkom. Evving sarkomu/PNET gibi) tümörlere (ek yöntemler uygulanarak -immünhis-tokimyasal markerlar ve elektron mikroskobu gibi yöntemler ayrım yapılamadığı ya da bütün çabalara rağmen köken aldığı doku belirlenemediği takdirde) genel olarak “küçük yuvarlak mavi hücreli tümör” adı verilir. Çocukluk çağının küçük yuvarlak hücreli tümörleri Tümör tipi Kromozoma! anomali Nöroblastom 17q kazanımı, 1p delesyonu N-myc ampifikasyonu Evving sarkomu t(11;22); EVVS-FLI1 Rabdomyosarkom t(2;13)alveolar RMS Burkitt lenfoma t(8;14) Lenfoblastik lenfoma Hiperdiploidi, hipodiploidi, / T hücreli ALL t(12;21);TEL-AML1 t(9;22); BCR-ABL VVİlms tümörü 11 p 13 WT1 delesyonu/mutasyonu Retinoblastom 13q14 RB delesyon/mutasyonu Medülloblastom 17p delesyonu Tanıda kullanılan NSE, nöroflament, synaptofizin, kromogranin PAS pozitif Demsin, aktin, myogenin CD45, CD20, CD 10 CD 45, CD 3, TdT WT1 NSE, synaptofizin, S-100, GFAP NSE, nöroflament, synaptofizin, kromogranin Nöroblastom En sık görülen kranium dışı çocukluk çağı solid tümörlerinden biridir. Sıklıkla 5 yaş altında görülür; ancak 1 yaş altı bebeklerde en sık tanı alan habis tümördür. Nöroblastom için median yaş 22 aydır. Nörblastom en sık adrenal medülladan, ardından pos-terior mediastenden ve retroperitondan kaynaklanır. Mikroskobik olarak nörofibriler (nöropil benzeri zemin; nöropil beyinde nöronların akson dendritlerden oluşan eozinofilik ve lifsel zemini tanımlar) bir zeminde palizatik dizilim gösteren küçük yuvarlak 221 hücrelerden meydana gelen tipik psödorozetler Homer-Wright olarak adlandırılır ve nöroblastomda görülmeleri tipiktir. Bunun dışında psödo (yalancı) rozet olarak adlandırılan ikinci rozet formu tümör hücrelerinin hayatta kalabilmek için damar duvarlarına tutunmaları ile oluşur (ya da sadece damar duvarına yakın olanların yaşayabilmesi sonucu). Sonuçta tümör hücrelerinin damar çevresinde psödopalizatik dizilim oluşturdukları saptanır. Bu tip psödorozetler mitotik indeksin yüksek olduğu bütün tümörlerde görülebilir. Gerçek rozetler, tümör hücrelerinin bir santral lümen çevresinde kısa kolumnar ya da kübik hücreler tipinde dizilmeleri sonucu oluşturulur ve bu yapı ile embriyolo-jik süreçteki nöral tüpü taklit ettiklerine inanılır. Gerçek rozetler sadece nöral kökenli tümörlerde görülebilir; nöroblastom, retinoblastom, medülloblastom, ganglionöroblastom gibi. Gerçek rozetler Flexner Win-tersteiner olarak adlandırılır. Psödorozetlerin ortalarında asla santral lümen oluşumu izlenmez. Unutulmaması gereken Homer-VVright tipi psödorozetlerin sıklıkla nöroblastomda (nöroblastomlarda ağırlıklı olarak psödorozetler saptanır); gerçek rozetlerin ise sıklıkla retinoblastomda izlendiğidir. Nöroblastomlar sıklıkla büyüdüğünde orta hattı geçer (aksine VVİlms tümörü büyüse bile genellikle orta hattı geçmez) ve yüksek mitotik indeksleri nedeniyle sıklıkla nekrotik ve kalifiyedirler. Tümörün içinde tedaviye bağlı yada spontan olarak bazı hücreler değişik oranlarda diferansiye olarak ganglion hücresine farklılaşma gösterebilirler yada schvvannian bir stroma kazanabilirler. Ganglion hücreleri nöroblastom içinde saptanır ise tümör “ganglionöroblastom” olarak adlandırılır. Schvvannian stromanın varlığı özellikle tümörün iyi diferasiye olduğu anlamına gelir ki bu önemli bir iyi prognozu gösteren histolojik veridir. Bu tablo malign bir tümörde bazı tümör hücrelerinin matürasyon göstermesidir (tümör hala habistir); tümörde regresyon olarak da bilinir. Bu özelliğe sahip diğer tümörler; nöroblastom, retinoblastom, malign melanom ve koryokarsinomdur. Klinik bulgu 2 yaş üstündeki hastalarda tipik olarak batında kitle oluşturmadan, hızla ve yaygın metastaz yapan ve ilk klinik bulgularını genellikle metastazları ile veren tümörlerdir. En sık metastazlar sırası ile kemik iliği, karaciğer, akciğer, kemik ve lenf düğümlerinedir. Tipik klinik bulgular hepatomega-li, asit ve kemik ağrılarıdır. Özellikle 2 yaş altındaki çocuklarda abdominal kitle, ateş ve kilo kaybı ile karakterize klinik tablo izlenir. %90 olguda katekolamin üretimi vardır. İdrarda HVA, VMA düzeyleri artmıştır; bu veri tanıda yardımcıdır. 222 Tümörlerde saptanabilen rozetler Rozet Perivasküler psödorozet Homer-VVright Flexner VVinterst einer Görünüm Yüksek mitoz oranına sahip tümörlerde izlenen rozetlerdir Nörojenik tümörlerde izlenen, nöropil çevresinde dizilen tümör hücrelerinde oluşan psödorozetler Embriyolojik gelişimdeki nöral tübü taklit eden gerçek rozetler En sık saptandığı tümörler Turn-over’ı yüksek tüm tümörler Nöroblastom Medülloblastom Nöroendokrin tümörler Retinoblastom Nöroblastomun evrelendirmesi Evre 1: Tümör orijin aldığı organa sınırlı; komple gross eksizyon mümkün. Evre II: Tümör orijin aldığı dokunun dışına çıkmış, orta hattı geçmemiş, inkomplet komple gross eksizyon. ipsi-lateral lenf nodu tutulumu yoksa 2A; var ise 2B olarak adlandırılır. Evre III: Tümör orijin aldığı dokunun dışına çıkmış, orta hattı geçmiş, ipsilateral lenf nodu tutulumu olabilir ya da olmayabilir. Rezeke edilemeyen tek taraflı tümör. Evre IV: Visseral organ, distal lenf nodu, yumuşak doku ve kemik, kemik iliği metstazı var. Evre IVS (special): Küçük ve lokalize adrenal tümör ve karaciğer, deri ve kemik iliğinde yaygın infiltrasyon (kemik tutulumu olmamalıdır). Bu sınıflama prognoz ile yakından ilişkilidir. Nöroblastom olgularının %60-80’i tanı anında stage 3-4’dedir; ve kötü prognozludur. Evre IV-S’de nedeni bilinmemekle birlikte tedavi sonucu prognoz çok iyidir. Nöroblastom olgularında saptanabilen klinik sendromlar Sendrom Pepper sendromu Horner sendromu Hutchinson sendromu Opsomiyoklonus Karner-Morrison sendromu Racoon gözü Klinik belirtiler Massif karaciğer metastazı + respiratuar distres yok (Torasik tümörlerde) Unilateral pitoz, miyoz, anhidroz; tümör çıkarılırsa semptomlar düzelmez Kemik, kemik iliği metastazı sonucu irritabilite ve bitkinlik Myoklonik jerk, random göz hareketleri, +/- serebeller ataksi Tümörün sekrete ettiği VİP nedenli sekretuar diare, tümör çıkarılırsa tablo düzelir Metastatik tümöre bağlı sekonder periorbital hemoraji 223 Nöroblastomda iyi ve kötü prognoz kriterleri Nöroblastomda iyi prognoz kriterleri: a- 1 yaş altı hasta b- Stage 1, 2 ve 4S c- Hiperdiploidi veya near-triploid tümörler d- Trk A reseptörünün ekspiresyonunun fazla olması. Nöroblastomda kötü prognoz kriterleri: a- 1 yaş üstü hasta b- Stage 3 ve 4 c- Near-diploid tümörler d- 1. kromozom distal kısa kol delesyonu, 14. kromozom uzun kol delesyonu e- N-myc ampifikasyonu f- Multidrug resistance assosiye protein (MRP) overekspresyonu g- CD44, hücre adezyon proteininde kayıp Ekstraadrenal yerleşimli tümörler ve %5’den fazla schvvannian stromaya sahip diferansiyasyon gösteren tümörler daha iyi prognozludur. Nöroblastomda tümör hücrelerinde nöronsekret granülleri saptanır. Retinoblastom Çocukluk çağının en sık habis göz tümörüdür. Herediter (familiyal) retinoblastom (tüm retinoblas-tomların %40’ını içerir) genellikle 2 yaşında tanı alır, sıklıkla multifokal ve bilateraldir. Otozomal dominant geçişlidir; genetik temelli olgularda 13. kromozom uzun kol yerleşimli bir tümör süpresör gen olan retinoblastom geninin allellerinden biri doğum esnasında defektlidir. Diğer allel kolayca yıkılır ve erken yaşta, multifokal tümörler çıkar (çift hata teorisi). Bu olgularda RB gen kaybı sonrası retinoblastoma ek olarak osteosarkom başta olmak üzere diğer yumuşak doku tümörlerine yatkınlık izlenir. Sporadik olgularda tümör 4 yaşında, %90 tek taraflı ve unifokaldir. Genetik ya da sporadik olarak oluşan retinoblastomlarda prognoztik fark yoktur. Retinoblastomların özellikleri 13q14 RB delesyon / mutasyonu bulunan otozomal dominant retinoblastom olguları • Tüm olguların %40’ı • Ortalama 2 yaşında başlar • Her iki gözde ve multifokaldir • Osteosarkom ile beraberliği var Sporadik retinoblastom olguları • Tüm olguların %60’ı • Ortalama 4 yaşında başlar • Tek gözde tek odaktadır • Osteosarkom ile beraberliği yok Hastalar genelde göz ağrısı, hassasiyet, kötü görme, strabismus ve papillada beyaz renk ile doktora gelirler. Doktorun muayenede saptadığı en karakteristik bulgu, pupilde izlenen beyaz refleksdir (cat’s eye pupil, kedi gözü papilla veya lökokori olarak adlandırılır); genel anestezi alında pupil dilatasyonu sonrası indi-rekt oftalmoskop ile incelenerek tanınır. Histolojik görünüm tabakalar halinde küçük yuvarlak hücrelerden oluşmuştur, tanı koydurucu bulgu bir arada 224 izlenen sıklıkla saptanan gerçek rozetler (Flexner Wintersteiner) ve nadiren izlenen psödorozetlerdir (HomerVVright). Yüksek oranda kalsifiye tümörlerdir. Retinoblastomlar tomografide yüksek kalsifikasyon özelliği ile kolayca tanınırlar. En sık uzak metastaz yeri: optik sinir invazyonu ile beyin ve kafatası, distal kemik ve lenf nodlarıdır. VVilms tümörü Çocukluk çağının en sık primer renal tümörüdür. Primitif metanefrik blastemden kaynaklanır. Sıklıkla 2-5 yaş arasında tanı alır. VVilms olgularının çoğu sporadik olmakla beraber, kromozom 11 p deki bozuklukla ilişkili olarak en az dört farklı grup malformasyon sendromu ile VVilms tümörünün sıkı birlikteliği vardır: a- WAGR (VVilms tümörü, aniridi, genital anomaliler, mental retardasyon): VVAGR hastalarında %33 olasılıkla VVilms tümörü gelişir. Tablo kromozom 11p de 13. bantta yerleşen VVilms tümörü 1 (VVT-1) tümör süpre-sör geninde delesyon ile ilişkilidir. Aynı zamanda aniri-diye neden olan gen, aynı lokalizasyonda ancak VVT-1 in distalinde yerleşmiştir. b- Denys-Drash sendromu: Hastalarda gonadal dis-genezi (erkek psödohermafroditizmi, gonadoblastom gelişme riski taşırlar), nefropati (glomerüllerde diffüz mezangial skleroz) ve bunun neden olduğu renal yetmezlikle karakterizedir. Nefropati tablosuna sıklıkla VVilms tümörü gelişimi eşlik eder. Hastalarda VVT-1 geninde dominant negatif mutasyon bulunur. c- Beckvvith-VViedeman sendromu: Hastalarda vücut organlarında büyüme (organomegali, makrosomi-a), makroglossi, hemihipertrofi, renal medüller kist, adrenal sitomegali (anormal büyük adrenal korteks), makroglossi, omfolosel ve VVilms tümörü (ve diğer primitif tümörler) gelişimi için predispozisyon söz konusudur. Genetik anormallik kromozom 11 p bant 15.5’de yerleşen VVilms tümör 2 (VVT-2) tümör süpresör geninde delesyondur. Bu olguların patogenezinde genomik imprinting tablosu rol oynar. d- Perlman sendromu; VVilms tümörü, renal hamartom, makrozomi, adacık hücre hiperplazisi, atipik yüz ile karakterizedir. Ayrıca “nefroblastomatozis” böbrekte izlenen immatür böbrek adalarını (nefrojenik restler) tanımlayan ve VVilms tümörü için premalign kabul edilen bir lezyondur. • WT1 insan fetüsünü’n gelişimi süresince böbrek ve gonadlarda görev alan bir nükleer transkripsiyon faktörüdür. Temelde bir tümör süpressör gendir ve sporadik VVilms tümör olgularının sadece %15’de rol alırlar. • WT2genomik imprinting üzerinde tümör gelişiminde rol alır. imprinting kaybı (maternal allel tarafından IGF-2’nin reekspresyonuna neden olur) IGF-2 overekspresyonu ile sonuçlanır. IGF-2 embriyonal bir büyüme faktörüdür. Bu faktörün artması Beckvvith-VViedeman olgularında hepatoblastom, adrenal kortikal tümörler. rabdomyosarkom ve pancreas tümörleri gelişme riski artar. • Ayrıca VVilms tümörü %15 olguda gelişiminde WNT yolağı üzerinden (5-katerin mutasyonu sonucu geliştiği gösterilmiştir. Klinikte VVilms tümörü hastalarında sıklıkla batında palpabl kitle (VVilms önce batında kitle oluşturacak tarzda büyür; sonrasında metastazlarını yapar; bu nedenle 2-6 yaş arası çocuklarda batında ele gelen kitle tanımlaması hemen daima VVilms için kullanılır), hematüri, ateş, anoreksi, bulantı ve kusma izlenir. 225 Batında kitle nedenleri • Yeni doğanda batında ele gelen kitlenin en sık nedeni; unilateral (tek taraflı) renal kistik displazi • 2 yaş altında batında ele gelen kitlenin en sık nedeni; Nöroblastom • 2 yaş üstünde batında ele gelen kitlenin en sık nedeni; VVilms tümörü Tipik klinik bulgu batında ele gelen kitledir; genellikle orta hattı geçmez; metastaz geç dönemde tabloya eklenir. Nadiren tümör renal iskemi yaratarak (sıklıkla renal artere bası sonucu) hipertansiyona neden olabilir. VVilms tümörü sıklıkla yumuşak, büyük (kistik ya da solid olabilir), iyi sınırlı görünümde renal kitleler oluşturur. Karakteristik olarak mikroskopik incelemede, trifazik histolojik özellik gösterir. Bunlar: a- Blastem b- İmmatür stroma c- Tubüllerden oluşur. Bu elemanlar nefrogenezis aşamalarına benzeyen aşamaları içerir. Klinikte blastemden zengin tümörler sıklıkla ileri stage-de, epiteliyal alandan (tubüllerden) zengin VVİlms tümörleri ise sıklıkla düşük stagede saptanırlar. VVİlms tümörü içinde heterolog elemanlar (kıkırdak, kemik gibi) saptanabilir. Histolojik olarak olguların yaklaşık %5-15 inde görülen “anaplazi” kötü prognoz ile beraberdir (en önemli kötü prognoz kriteri ekstra renal yayılımdır). Anaplazi VVİlms için bilinen en değerli morfolojik prognostik veridir; varlığı anlamlı kötü prognozu gösterir. Daha düşük oranda VVİlms tümöründe sarkomatöz değişim saptanabilir ki buda kötü prognozu gösterir. Wİlms tümörü olgularında en sık metastaz akciğeredir; ardından bölgesel lenf nodlarına, diğer böbreğe ve karaciğere metastaz saptanır. Wİlms tümörü hastalarına en sık eşlik eden anomali genitoüriner malformasyonlardır; aniridi genetik sendromlar ve 11. Kromozom defektlerine sıklıkla eşlik eder. Ama unutulmamalıdaki sporadik VVİlms tümörleri genetik bazlı olanlara göre çok daha sıktır. 226 En olası yaş İlk bulgu Lokalizasyon Mikroskopi Radyoloji En sık metastaz Kromozomal hata Eşlik edenler Nöroblastom 0-2 • 0-2 yaş arası batında kitle(orta hattı geçer) • 2 yaş üstünde metastaz Sürrenal medulla Homer-VVright Retinoblastom 4 • Görme bozukluğu, gözde ağrı • Lökokori Göz Flexner VVİnterstei ner Nekrotik kalsifiye Kemik iliği Karaci ğer 17q kazanımı, 1p delesyonu N-myc ampifikasyonu Poper sendromu Homer sendromu Hutchinson sendromu Opsomiyoklonus Kerner-Morrison sendromu Racoon gözü Yoğun kalsifiye Beyin 13q14 RB delesyon / mutasyonu Osteosarkom 227 Wılms 4-6 • Batında ele gelen kitle (orta hattı geçmez) Böbrek Trifazik yapı • Blastem • inmatür stroma • Tubüller Nekrotik kalsifiye Akciğer 11p13 WT1 delesyonu / mutasyonu WAGR (VVİlms tümörü, aniridi, genital anomaliler, mental retardasyon) Denys-Drash sendromu Beckwith-Wiedeman sendromu Periman sendromu BÖLÜM 4 KONU:İMMÜN SİSTEM VE HASTALIKLARI GENEL BİLGİLER 1- Doğal ve kazanılmış immünite Doğal immünite; mikroplara karşı spesifik olarak tanıma ve koruma özelliği olan ve bireyde enfeksiyondan da önce mevcut olan immû’nitedir. Elemanları; ep’h telyal membranlar, fagositler, komplemanlar ve doğal öldürücü (NK) hücrelerdir. Doğal immünitede; fagositin mikrobu tanımak için yüzeyinde bulundurduğu membran reseptörü Tolllike reseptör (TLR) olarak bilinir. Bu reseptör ailesi fagositte NF-KB (nükleer faktör -KB) denilen yolağı aktive eder ve fagosit fonksiyonlarının başlamasını sağlar. Adaptif immünite; mikroplar tarafından uyarılabilen ve de antijen denilen mikrop dışı maddeleri de tanıya-bilen immünitedir. Elemanları; B ve T lenfositler, lenfosit ürünleri (lenfokin) ve antikorlardır. 2- İmmün sistem hücre ve dokuları Adaptif immünitenin iki tipi vardır: humoral ve hücresel. Humoral immünitede ekstraselüler mikroplara karşı gelişen B lenfosit aktivasyonu ve antikor oluşumu izlenir. Hücresel immünitede ise; intraselüler mikropların antijen sunabilen hücrelerce T helper hücresine sunulması ve enfekte hücrenin lizisi görülür. Kemik iliğinde üretildikten sonra timusa gelen T hücre dizisine ait hücreler burada T hücre reseptörüne (TCR) ait genetik varyasyonlar kazanırlar. B hücre dizisine ait hücreler ise periferik kan ve lenfoid dokuda, antijenle karşılaştıktan sonra immünglobulin sentezler ve bunu membranında barındırır (yüzeyel immünglobulin). T hücre TİMUS T hücre reseptörü (TCR) B hücre PERİFERİK KAN VE LENFOİD DOKU yüzeyel immünglobulin Dendritik hücre; epidermiste Langerhans hücresi, lenf nodu ve dalakta ise foliküler dendritik hücre olarak isimlendirilen; bol miktarda MHC klas II içeren, antijen sunumundan sorumlu, sitoplazmik uzantıları olan hücredir. Doğal öldürücü hücre (NK); periferik kanda bulunan, doğal immünitenin elemanı olan, antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisitede rol oynayan temel hücredir. 2- Sitokinler: • Doğal immünitede görevli: IL-1, TNFct, IL-6 • Lenfositleri etkileyen: IL-2,4,12,15, TGFp” • inflamatuar hücreleri aktive eden: IFNy, IL-5, TNFp • Lökosit hareketini etkileyen: kemokinler • Hematopoez uyarıcıları: koloni stimülan faktör (CSF) 228 Tümör nekrozis faktör (TNFa) = masif sitoplazmik yıkım yapan sitokin Transforme edici büyüme faktörü (TGFP) - fibrozis / kollagen üretiminden sorumlu molekül İnterferon (IFN)y = granülom oluşumundan sorumlu molekül 2- Histokompatibilite molekülleri (MHC) Bu molekül 6. kromozomda bulunan insan lökosit antijen (HLA) kompleksi tarafından kodlanır. Klas I ve II olarak iki tiptir. Klas I MHC CD8 + T hücresine, Klas II MHC ise CD4 + T hücresine antijen sunmak için kullanılır. Hücre yüzeyinde bulunan MHC moleküllerinin fizyolojik görevi; antijen spesifik T hücrelerine sunmak için yabancı proteinlerin peptit yapıdaki parçalarını bağlamaktır. T hücre aracılı immün yanıtların düzenlenmesinde anahtar moleküldür. HLA lokusları ile inflamatuar hastalıklar, kalıtsal meta-bolik hastalıklar ve otoimmün hastalıklar arasında ilişkiler saptanmıştır (Tablo-1). Tablo-1 Hastalık Ankilozan spondilit Postgonokokkal artrit Akut anterior üveit Romatoid artrit Kronik aktif hepatit Primer Sjögren sendromu Tip-1 diabetes HLA alleli B27 B27 B27 DR4 DR3 DR3 DR3, DR4, DR3/DR4 AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI 1-Tip-1 aşırı duyarlılık reaksiyonu (=anaflaksi) Daha önceden eksojen bir antijenle karşılaşmış ve sensitize olmuş bireyin aynı antijenle tekrar karşılaşması sonucunda dakikalar içinde ortaya çıkan reaksiyondur. Prototip hastalık bronşial astımdır. Eksojen ajan (polen) solunum mukozasından girer ve dendritik hücre yardımı ile CD4+ T lenfosite (T helper 2) sunulur. T hücre IL-4 ve 5 üreterek, B lenfositin IgE üretmesine ve eozinofil miktarında artışa neden olur. Eozinofiller bronş epitelinde hasara ve buradan eotaksin sa-lınımına neden olur. Üretilen IgE mukozal mast hücre yüzeyine yerleşir. Aynı antijenle tekrar karşılaşıldığında, mast hücre yüzeyindeki IgE tarafından tanınır ve mast hücre degra-nülasyonu gelişir. Açığa çıkan ve ilk etkilerden (ödem ve mukus salimimi) sorumlu olan primer mediatörler histamin’dir. Sonraki ve daha kuvvetli etkilerden (düz kas spazmı, lökosit infiltrasyonu) sorumlu olan sekon-der mediatörler ise lökotrienler ve TNF gibi smokinlerdir. Bu reaksiyonu tetikleyebilen diğer durumlar; anafla-toksinler (C3a, C5a), kodein, morfin, arı zehri (melli-tin), güneş ışığı, travma, sıcak-soğuktur. Tip-1 reaksiyonun klinik karşılığı anaflaksidir: • Sistemik anaflaksi: parenteral ya da oral alıma bağlı sistemik yanıt, şok ve ölüm. Ölüme neden 229 olan ilk komplikasyon laringeal ödemdir. Penisilin anaf-laksisi tipik örnektir. Serumlar, hormonlar, enzimler, polisakkaridler ile de gelişebilir. • Lokal anaflaksi (ATOPİ): Solunumla ya da oral alıma bağlıdır. Genetik temellidir. Ürtiker, anjionörotik ödem, saman nezlesi, egzema, nazal polip, gıda alerjisi, böcek ısırıkları bu tiptedir. TİP-1 AŞIRI DUYARLILIK: T helper 2- IgE- mast hücre-ödem, düz kas spazmı 2- Tip-2 aşırı duyarlılık (antikor aracılı, insitu immünkompleks) reaksiyonu Hücre yüzeyi veya dokularda yerleşik antijenlere karşı antikor gelişimi (insitu immünkompleks) ile karak-terizedir (Tablo 2). Bu immünkompleksler dört ayrı şekilde doku hasarı oluşturur: a) Kompleman aracılı hasar: Hücre yüzeyindeki antijene karşı oluşan IgG ve M tipindeki antikor kompleman aktivasyonuna neden olur. C5-9 üzerinden direkt lizis ya da C3b aracılı op-sonizasyon ile fagositoz tetiklenir. Hatalı kan transfüzyonları, eritroblastozis fetalis, otoimmün trombositopeni ve hemolitik anemi, bazı ilaç reaksiyonları bu tip hasarın tipik örnekleridir. b) Kompleman aracılı inflamasyon: Antijen ekstraselüler dokularda yerleşik ise (bazal membran gibi), yine Fc fragmanlarının tanınmasıyla kompleman aktivasyonu başlar ve inflamasyon tetiklenir. Bazı glomerülonefritler (Good-Pasture) ve organ nakillerindeki vasküler rejeksiyonlar bu tipe örnektir. c) Hücresel sitotoksisite: Hücre yüzeyindeki antijene karşı oluşan antikorların; monosit, nötrofil, eozinofil ve NK hücrelerinin yüzeyindeki, Ig’lerin Fc fragmanlarını tanıyan reseptörler tarafından tanınması ve bu hücrelerce direkt olarak yıkıl-masıdır. Bazı parazitik enfeksiyonlara karşı verilen yanıt bu gruba girer. d) Hücresel disfonksiyon: Hücre yüzeyindeki reseptörlere karşı antikor gelişimiyle, hücrenin fonksiyonlarında bozulma ile karakte-rizedir. M. Gravis, pemfigus vulgaris, Graves hastalığı bu gruba örnektir. 3- Tip-3 aşırı duyarlılık (dolaşan immünkompleks) reaksiyonu Eksojen ya da endojen antijenin dolaşan kanda bulunması ve buna karşı gelişen antikorlarla birleşerek, dolaşan kanda immün kompleks oluşması durumudur. Oluşan immün kompleksler en çok damar, glomerül ve eklemde birikir. Ancak son aşama olarak biriktiği dokuda inflamasyon (vaskülit, 230 glomerülonefrit, artrit) geliştirmeden klinik oluşmaz, inflamasyon gelişiminde kompleman aktivasyonu ile, nötrofil ve monosit kemo-taksisi temel mekanizmalardır. Tip 3 aşırı tipik bulgu duyarlılık fibrinoid reaksiyonlarında damar duvarındaki kİ nekrozdur (lökositoklastik vaskülit). Tip 3 aşırı duyarlılık reaksiyonu üç aşamalıdır: Faz 1: Dolaşan immün kompleks oluşumu Faz II: immün komplekslerin dokuda birikimi Faz III: Dokuda inflamasyon başlaması Bu reaksiyonu tetikleyen eksojen antijenler; streptokoklar, Y. Enterokolitika, T. Pallidum, HBV (poliarteri-tis nodosa), plazmodium, yabancı serumlar, kinidin, eroin’dir. Endojen antijenler ise; nükleer antijenler (SLE) ve tümör antijenleridir (Tablo-3). Tipik klinik örneği; akut serum hastalığıdır. Kuduz antiserumu, tetanoz antitoksini gibi proteinlerin verilmesinden yaklaşık 5 gün sonra immün kompleksler oluşur. Lökositoklastik vaskülit atakları fibrozisle iyileşir ve uzun dönem sonucu Raynaud fenomeni’dir. Glomerülonefriti immün floresan mikroskopu altında bazal membranda granüler Ig ve kompleman birikimi ile karakterizedir. Uzun dönemde glomerülosk-leroz ile sonlanır. Eklemde tutulum olmasının nedeni hala net değildir, ancak inflamasyonun hedefi sinovyadır (sinovit). Kronik serum hastalığı; antijenle sık ve tekrar karşılaşma sonucu gelişen tablodur. SLE, romatoid artrit (RA), poliarteritis nodosa(PAN), mebranöz glomerülonefrit ve bazı vaskülitler bunun örneğidir. Tablo-2: Tip 2 aşırı duyarlılık reaksiyonu örnekleri Hastalık Hedef Otoimmün hemolitik anemi Eritrosit membrane proteinleri Otoimmün trombositopenik Trombosit membrane antijen purpura Pemfigus vulgaris Desmozomal proteinler ANCA + vaskülitler Nötrofil granül proteinleri Good-Pasture sendromu Böbrek ve akciğerdeki bazal membranların nonkollageneöz proteinleri Akut romatizmal ateş Streptokokkal hücre duvar antijeni Myastenia gravis Asetil kolin reseptörleri Graves hastalığı TSH reseptörü İnsülin dirençli diabet insülin reseptörü Pernisiyöz anemi Gastrik parietal hücrenin intrinsik faktörü Lokal immünkompleks hastalığı (Arthus reaksiyonu); deneyseldir. Ağır lokalize vaskü’lit izlenir. M. tüberkülozis, mantar, protozoa, kontakt der-matit, graft rejeksiyonu bu tip reaksiyondur. Kronik iltihap örneğidir ve fibrozisle iyileşir. 231 Tablo-3: Tip-3 aşırı duyarlılık Hastalık SLE PAN Poststreptokoksik glomerü’lonefrit Reaktif atrit Arthus reaksiyonu Serum hastalığı Akut glomerulonefrit Hedef DNA, nû’kleoproteinler HBV yüzey antijeni Streptokok yü’zey antijeni Bakteriyel antijenler (Yersinia) Çeşitli yabancı proteinler Çeşitli proteinler Bakteri, parazit ve tümör antijenleri (Treponema) 4- Tip-4 aşırı duyarlılık (hücre aracılı) reaksiyonu Antijenle aktive edilen (sensitize) T lenfositler tarafından başlatılır. Antikor üretimi olmadan sürer. CD4+ T hücrelerin kullanıldığı gecikmiş tip aşırı duyarlılık (granû’lom) ve de CD8+ T lenfositlerin kullanıldığı direkt hücre sitotoksisitesi olmak üzere iki yöntem kullanılır. Bazı otoimmün hastalıklarda bu yöntemler kullanılır (Tablo-4). Tablo-4: Tip IV aşırı Hastalık Tip-1 DM Multiple skleroz RA Guillain-Barre sendromu Hedef Pankreas adacıkları = insülitis Myelin = demyelinizasyon Sinoviya = pannus, ankiloz Periferik sinir myelininin = demyelinizasyon a) Gecikmiş tip aşırı duyarlılık: Antijeni fagosite eden makrofajlar MHC klas II kullanarak CD4+ T hücresine antijeni sunar. CD4+ T hücre; IL-2 ve IFNy üreterek monositleri uyarır, epiteloid histiyosite dönüşmelerini ve granülom oluşturmalarını sağlar. Granülom oluşumu antijen uyarısından 8-12 saat sonra başlar. Gecikmiş tip a sırı duyarlılık reaksiyonunda dokuda izlenen bulgu; granülomdur. Granülom oluşumunda şart olan epiteloid histiyosittir. Doku makrofainin epiteloid histiyosit oluşturmasını sağlayan molekül; IFNy ‘dır. b) T hücre aracılı sitotoksisite: Antijeni taşıyan hücre MHC klas I kullanarak CD8+ T hücresine antijeni sunar. CD8 + T hücresi, antijen taşıyan bu hücreyi perforin ve granzim gibi enzimlerle direkt olarak lizise uğratır. Viral enfeksiyon, tümöre yanıt, graft rejeksiyonu, tüberkülin testi, kontakt dermatit, viral hepatit, melanomun spontan regresyonu bu tip reaksiyondur. TRANSPLANT REJEKSİYONU (HOST-VERSUS-GREFT HASTALIĞI) Nakledilen organ / dokuda antijen olarak algılanan ve immün yanıt ortaya çıkaran yapı HLA sistemidir. HLA genleri ve kodladıkları proteinler, ikiz eşlerinde bile farklı olacak kadar polimorfiktir. Rejeksiyon hücresel immünite (hücresel red) ve dolaşan antikorların (humoral red) birlikte görev aldığı karışık bir süreçtir. Doku reddinin en iyi açıklandığı grup böbrek nakilleridir. Böbrek naklinde iskemik patolojilerden çok immünolojik red reaksiyonları görülür. 232 a) Hiperakut rejeksiyon: Vericinin antijenlerine önceden duyarlı hale gelen (kan nakli, gebelik, enfeksiyon vb) alıcıda görülür. Nakilden sonraki maksimum 72 saat içinde izlenir. Greftin antijenlerinekarşı önceden gelişen plazma hücrelerince hızlaantikor yapımı başlar. Antikorların hedefi endotel-dir; yaygın endotel hasarı, trombüs, iskemi, infarktgelişir. Mikroskopik olarak; damarlarda fibrinoidnekroz, vaskülit ve trombüs izlenir. Bu bir humoral red tipidir. Gelişeceği tahmin edilebilir, önlenebilir; ancak geliştikten sonra tedavisi mümkün değildir, greft çıkarılır. b) Akut rejeksiyon: Nakilden gün-aylar sonra ya daimmün supresif tedavinin kesilmesinden aylar sonra başlar. Hücresel ve humoral red reaksiyonları birlikte görülür. Akut hücresel red en sık görülen reci tipidir. Mikrosko-pik olarak; tübül epiteli, interstisyum ve endotelde CD8+ T hücre infiltrasyonu mevcuttur (tübülit, endo-telit). Gelişeceği tahmin edilemez, önlenemez; ancak immünsupresif ajanlarla tedavi edilebilir. Akut humoral red (rejeksiyon vasküliti); antidonör antikorlarla gelişir. Mikroskopik olarak, nekrotizan vaskü-littir; infarkt ve kortikal atrofi bulguları eşlik eder. Gelişeceği tahmin edilemez, önlenemez; tedavi edilemez. Akut hücresel red reaksiyonu CD8+T hücre aracılı bir mekanizmadır. Mikroskopik olarak TÜBÜLİT ile karakterizedir. En sık görülen red tipidir. Akut humoral red; mikroskopik olarak VASKÜÜT ile karakterizedir. c) Kronik rejeksiyon: Nakilden aylar-yıllar sonra başlar. Progresif organ disfonksiyonu ve fibrozis ile karakterizedir. Klinik olarak kronik böbrek yetmezliği bulguları gösterir. Hücresel ve humoral red reaksiyonları birlikte görülür. Mikroskopik olarak; vasküler değişiklikler, interstisyel fibrozis, tu-buler atrofi, parankim kaybı ve renal atrofi izlenir. Gelişeceği tahmin edilemez, önlenemez; tedavi edilemez. Transplantlı hastanın temel sorunları immünsupresan ilaç kullanımına (siklosporinü) sekonderdir. Opportu-nistik enfeksiyonlar, Kaposi sarkomu, EBV ilişkili lenfo-malar (non-Hodgkin) ve HPV ilişkili skuamöz hücreli karsinomlar sıktır. Bu sekonder etkileri engellemek için; alıcının T hücre aktivasyonunu azaltan, T hücreyi anerjik hale getiren ve apopitoza götüren yöntemler (CD40 ligandını bloke eden antikorlar) geliştirilmiştir. KEMİK İLİĞİ NAKLİ Üç ayrı klinikle karşılaşılabilir: • Transplant rejeksiyonu (hoşt versus greft hastalığı): Periferik kanda kalan NK hücreleri ve T lenfositler tarafından geliştirilir. • Greft versus hoşt hastalığı (GVHH): Greftin ürettiği hücreler alıcının HLA sistemini antijen olarak algılar. CD4 ve CD8 + T hücrelerince epitelyal hücrelerde apopitozis (deri, safra kanalı, 233 gastrointestinal sistem (GIS)) tetiklenir. - Akut GVHH: Nakilden günler- haftalar sonra başlar. Kolestatik sarılık, üst GIS kanaması, kanlı daire, generalize deri döküntüleri izlenir. Bu dönemde en sık CMV enfeksiyonları (göz ve akciğer) görülür. - Kronik GVHH: Nakilden sonraki 100. günden itibaren başlar. Akut GVHH’da görülen klinik bulguların tamamının kronik ve progresif formları görülür (skleroderma benzeri cilt, kronik karaciğer hastalığı, ösofagus striktürü). Ölüm nedeni opportu-nistik enfeksiyonlardır. • İmmün yetmezlik: GVHH ve immünsupresan ilaçların kullanımı sonucunda gelişir. Kategori Hiperakut rejeksiyon En karakteristik lezyon Nötrofiller, hemoraji, nekroz Temel bulgu Tedavi 0-72 saat içinde gelişen ağır vaskülit, humoral bir reddir ilk 4-6 ay içinde başlayan, en sık izlenen transplant reaksiyonu, sadece hücresel bir reddir, tip IV aşırı duyarlılığın örneği, vaskülit yok Vaskülit Öngörülebilir, fakat tedavi edilemez Öngörülemez, fakat tedavi edilebilir Akut rejeksiyo n-Hafif (grade 1) interstisyel T lenfosit infiltrasyonu ve tübülit Akut rejeksiyo n-Orta (grade 2) Akut rejeksiyo n-Ağır (grade 3) Kronik rejeksiyon İntimal arterit Tedavi edilemez Fibrinoid nekrozla giden nekrotizan arterit Vaskülit Tedavi edilemez Arteriyal intimal fibroz, kortikal atrofi Hücresel ve humoral red beraberce çalışır Öngörülemez ve tedavi edilemez Greft versus host hastalığı’nda da temel hedef HLA antijenleridir. Hasar mekalizması; CD4 ve CD8 T hücrelerince uyarılan epitelyal apopitozistir OTOİMMÜN HASTALIKLAR immünolojik tolerans kişinin spesifik bir antijene yanıt verememesi durumudur. Tolerans gelişimi santral veya periferik olabilir: Santral tolerans: Kendi dokusuna zarar verme riski taşıyan T ve B hücre klonlarının, santral lenfoid organlardaki (timus ve kemik iliği) matürasyonlan sırasında delesyona uğramasıdır. Periferik tolerans: Santral lenfoid organlardaki selek-siyondan kaçan hücrelerin periferde yok edilmesidir. Bu amaçla anerji gelişimi, düzenleyici T hücrelerince baskılanma, antijen sekestrasyonu ve CD4+ T hücrelerinin aktive edilerek apopitozise gitmesi gibi mekanizmalar kullanılır. 234 Otoimmün hastalıklar (Tablo-5) ise kişinin kendi dokularına olan toleransını kaybetmesi ile ortaya çıkar. Kendine toleranstan sorumlu ve çevreden etkilenebilen genlerin, enfeksiyon ve inflamasyon gibi çevresel te-tikleyicilerden etkilenmesi sonucunda, otoreaktif olan Tablo-5: Otoimmün hastalıklar Organ spesifik Sistemik Hashimoto tiroiditi Otoimmün hemolitik anemi Pernisiyö’z anemi Multiple skleroz Otoimmün orşit Goodpasture sendromu Otoimmün trombositopeni insülin bağımlı DM M. Gravis Graves hastalığı Primer bilier siroz(?) Otoimmün hepatit (kronik aktif hepatit)(?) Ülseratif kolit (?): Otoimmün zemin taşıdıklarına dair kanıtlar güçlü değildir. SLE RA Sjögren sendromu Reiter sendromu inflamatuar miyopatiler(?) Skleroderma(?) PAN(?) T hücreleri aktive olur ve doku hasarı başlar, ilk tetik-leyiciden bağımsız olarak, otoreaktif T hücrelerinin başka antijenlere bağlı olarak sürekli uyarı alması, hastalığın kronik ve devamlı olmasını sağlar. 1- Sistemik lupus eritematozus (SLE): Akut başlangıçlı olabilse de, remisyon ve relapslarla seyreden kronik bir hastalıktır. Deri, eklem, böbrek ve serozal zarları tutarak febril bir tablo oluşturur. K/E oranı 9/1’dir. 20-30’lu yaşlar en sık başladığı yaştır, ancak her yaşta izlenebilir. Klinikte en sık izlenen bulgular hematolojik (pansitopeni) (%100), artrit (%90), deri tutulumu (%85) ve ateştir (%83) (Tablo-6). Tablo: 6: SLE TANI KRİTERLERİ: • Malar döküntü • Diskoid deri döküntüleri • Fotosensitivite • Oral bölge ülserleri • Artrit • Serözit • Renal hastalık • Nörojenik hastalık • Hematolojik hastalık • immünolojik hastalık • ANA yüksekliği *Bu kriterlerden 4 ya da fazlası varsa SLE tanısı koyulur. Organa ve türe spesifik olmayan, çekirdek ve sitoplaz-ma komponentlerine karşı gelişen antikorlar saptanır. Antinükleer antikor (ANA) olarak isimlendirilen bu antikorlara karşı Tip-3 aşırı duyarlılık yanıtı gelişir. Nükleusu parçalanan ve kanda serbestçe dolaşan antijenlere LE cismi ve bunları 235 fagosite eden hücrelere ise lupus hücresi adı verilir. Bu yanıtın mikroskopik karşılığı; nekrotizan vaskülit, artrit ve glomerülo-nefrittir. Küçük arter ve arteriol duvarlarında fibrino-id nekroz ile, immünfloresan mikroskopunda tüm Ig ve kompleman tiplerinin birikimi görülür. Kronik dönemde ise tutulan organda iskemiye bağlı hasar izlenir. ANA sensitivitesi vüksek ancak spesifitesi düşük bir belirteçtir . Tanıda en spesifik antikor anti-Sm: aktivite tayininde en değerli antikor anti - dsDNA’dır (Tablo-7). Tablo-7: Otoimmün hastalıklar, antijenler ve antikorları Antijenin Antikor Doğal DNA Anti-çift iplikli DNA (dsDNA) Küçük nükleer ribonükleoproteinler Anti-Sm (anti-Sm) Ribonükleoprotein (RNP) U1RNP Histonlar(H2A-H2B) Anti-histon Ribonükleoprotein (RNP) SS-A(Ro) Ribonükleoprotein (RNP) SS-B(La) DNA topoizomeraz 1 PM-Scl Scl-70 Sentromerik proteinler Anti-sentromer Histidil tRNA sentetaz JO-1 Hastalık SLE SLE Mikst konnektif doku hastalığı ilaca bağlı SLE Sjögren sendromu, SLE Sjögren sendromu Skleroderma Polimyozit + skleroderma Lokalize skleroderma (CREST) inflamatuar myopatiler Eritrosit, lenfosit ve trombositlere karşı gelişen antikorlar ile antifosfolipid antikorlar ise Tip-2 aşırı duyarlılık yanıtı oluşturur. Antifosfolipid antikorlar, kardiolipin antijeni bağladıklarından yanlış pozitif VDRL testine neden olurlar. Bu antikorların klinik sonuçları; vasküler trombüsler, rekürren abortuslar ve serebral iskemidir. BÖBREK: Bütün olgularda tutulur. Prognozu belirler. Dünya sağlık örgütü (DSÖ) sınıflamasına göre beş gruba ayrılır; Klas I: Normal Klas II: Mesengial lupus glomerülonefriti Klas III: Fokal proliferatif glomerülonefrit Klas IV: Difüz proliferatif glomerülonefrit (EN SIK)= Hipertansiyon , proteinüri, subendotelyal immünkomp-leks ve kompleman birikimi (granüler karakterde, salata tipinde, tel halka (wire-loop ) görünümünde), tübülointerstisyel hasar, kresentik glomerülonef-rite dönüşüm mevcuttur. Klas V: Membranöz glomerülonefrit= Nefrotik sen-drom mevcuttur. Subepitelyal immünkompleks birikimi izlenir. DERİ: Kelebek tarzında malar eritem izlenir. Fotosen-sitiftir. Bazal tabakada Ig ve kompleman birikir (lupus bant testi). EKLEM: Nonspesifik, noneroziv sinovittir. En sık görülen ve doktora başvuru nedeni olan semptom artrittir. Eklem deformitesi gelişme riski çok azdır. 236 SERÖZİT: Akut, subakut, kronik olabilir. Kavitede kısmi ya da total obliterasyon gelişebilir. Genç bayan hastada nedeni bilinmeyen serözit varlığında önce SLE araştırılmalıdır. Akciğer parankimini nadiren tutar (Skleroderma akciğer parankimini tutar, seröz zarları nadiren tutar; romatoid artrit ise hem parankimi hem de seröz zarları tutabilir). KALP: Mitral ve triküspit kapağın ventriküle bakan yüzünde nonbakteriyel verrüköz endokardit (Libman-Sacks) yapar. Perikardit, myokardit, koroner arter hastalığı riskinde artış (steroid yan etkisi) da izlenir. DALAK: Splenomegali ve santral arter etrafında fib-rozis (soğan zarı görünümü) izlenir. KAN: Pansitopeni vardır. Kemik iliğinde LE hücresi görülmesi tanıda önemlidir. • Neonatal lupus; kardiak blok-aritmi, hemolitik anemi, trombositopeni , deri döküntüleri ve anti-Ro (SS-A antikorları) varlığı ile tanınır. • ilaç ile uyarılan LE; Hidralazin, prokainamid, izonia-zid ve D-penisilamin kullanımı ANA pozitifleşmesi-ne yol açar ve SLE benzeri tablo görülür. Böbrek ve merkezi sinir sistemi tutulumu nadirdir. Anti-histon antikorları pozitiftir. İlaç kesilince düzelir. • Tedavi; steroid ve immünsupresyon • Tedavi takibi; C3 düzeyi (azalınca tedvi dozu arttırı-lır) • Ölüm nedeni; böbrek yetmezliği, enfeksiyonlar ve koroner kalp hastalıklarıdır. 2- Romatoid artrit (RA) RA sinovyanın kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Tip-4 aşırı duyarlılık örneğidir. Karakteristik bulgu non-süpüratif proliferatif sinovittir. Uzun bir süre sonunda eklem kartilajında destrüksiyon ve eklemlerde progresif hasar oluşur. Ekstraartiküler tutulum gelişirse (deri, kalp, kan damarı, kas ve akciğer tutulumu) oluşan tablo SLE ve sklerodermaya benzerdir. RA genellikle ölüm nedeni olmayan, yaşamı ancak 4-10 yıl kısaltan bir hastalıktır. RA tip-4 aşırı duyarlılık örneğidir. En sık 4-5. onyılda ve kadınlarda (K/E oranı 5/1) saptanır. HLA-DR4 ile birliktelik fazladır. Özellikle el ve ayaktaki küçük eklemleri, ikinci sırada el ve ayak bilekleri, dirsek, diz ve omuzu tutar; tipik olarak simetrik artrit oluşturur. En sık tuttuğu eklemler proksimal in-terfalangealal (PİP) ve metakarpofalangealal (MKP) eklemlerdir, distal interfalangeal (DİP) eklemlerin tutulması son derece nadirdir. Vertebrada tutulum üst servikal vertebra ile sınırlıdır (atlantoaksiyel), kalça ekleminde tutulum (sakroiliyak eklem) son derece nadirdir. RA’de elde en sık PİP tutulur. 1 Osteoartritte ise elde en sık DİP tutulur. Patogenezinde rol alan anahtar etkenler: otoimmüni-te, doku hasarı yapan mediatö’rler, eklemde hasar oluşturan antijenler ve genetik yatkınlıktır. Etkilenen eklemde sinovyal hücrelerde proliferasyon 237 ve hipertro-fi sonucu villöz projeksiyonlar gelişir, fibrin eksudasyo-nu ve granülomatöz iltihap görülür. Ağır lenfosit, makrofaj ve plazma hücresi infiltrasyonu izlenir, belirgin neovaskülarizasyon oluşur. Bu vaskülarizasyon, enflamasyon ve reprodüktif prolifere sinoviya “pan-nus” olarak bilinir(Tablo-8). Hastalık ilerlediğinde 10-20 yıl içinde pannus bütün eklem boşluğunu doldurur; bu aşamada komşu eklem kıkırdağını erode edebilir. Ağır olgularda bunu takiben subartiküler kemik tutulur ve hasarlanır. Son dönemde eklem boşluğunu dolduran pannusta fibrozis ve kalsifikasyon gelişir, eklemde kalıcı ankiloz oluşur. Pannusun eklem aralığını doldurduğu aşamada, yapısı bozulan eklemde subluksas-yon (kuğu boynu deformitesi) ve sublukse aşamada ankiloz (ulnar deviasyon) gelişimi tipiktir. Her ne kadar sinovyada kronik inflamasyon izlenirse de, sinovyal sıvıda akut enflamatuar hücreler (polimorflar) bulunur. Bu nötrofillerde immün kompleks fagositozuna bağlı granüler inklüzyonlar bulunur. Sinovyal sıvı sterildir. Tablo-8: RA’de histopatolojik bulgular • Sinovyal stromada perivasküler enflamatuar infiltrasyon • Sinovyada vaskülaritede artış, anjiogenez ve hemosiderin birikimi • Eklem boşluğu ve sinovyada organize fibrin • Sinovyal sıvıda nö’trofil birikimi • Alttaki kemik dokuda osteoklastik aktivite, buna bağlı olarak jukstaartiküler erozyon, subkondral kistler ve skleroz gelişimi izlenir • Pannus gelişimi (sinovyada), eklem aralığının pannusla dolması, granülomatöz iltihap, eklemde subluksasB yon, zamanla fibröz ankiloz, ardından kemiksi ankiloz gelişimi. Romatoid arritte izlenebilen sistemik bulgular Romatoid subkutan nodüller: %25 olguda sıklıkla ön kolun ekstansör yüzünde (ve mekanik etkinin sık olduğu diğer alanlarda), 2 cm den küçük olarak izlenirler. Nodüller, ortasında fibrinoid nekroz ve bunun çevresinde palizatik dizilimli makrofajlardan meydana gelen granülomatöz iltihaptan oluşur. Bu nodüller vis-seral organlarda da görülebilir; ve akciğer, dalak, peri-kard, aorta, ve kalp kapakları en sık etkilenir. Kan damarları : Sistemik RA olgularında, küçük ve büyük damarları beraberce etkileyen akut fibrinoid nekrozla giden vaskülit gelişir. Damarın distalinde iske-mik değişiklikler izlenir. Bu bulgular en çok vaza veno-rum ve dijital arterlerde görülür (nöropatiü). Diğer organlar: RA’de fibrinöz plörit veya perikardit tipinde serozal tutulum, akciğerde progresif interstis-yel fibrozis, gözde üveit ve keratokonjunktivit (Sjög-ren’de görülene benzer) görülebilen bulgulardır. Böbrek tutulumu diğer otoimmün hastalıklara göre minimaldir. Kalpte ise perikardir, myokardit ve kapak lezyonları izlenir. RA skleroderma akciğer parankimini en sık tutan oto- & immün konnektif doku hastalıklarıdır. RA’in nodülertutulumu Kaplan sendromu olarak bilinir. 238 RA olgularının %80’inde romatoid faktör (RF) ( IgG nin Fc parçasına karşı gelişen Ig M yapısında otoanti-korlar; RA-lgG) serumda ve sinovyal sıvıda bulunur. RF; SLE, sarkoidoz, lepra, sifiliz, tüberküloz, ve bakteriyel endokarditte pozitif bulunabilir. En yüksek oranda pozitif olduğu hastalık Sjögren sendromudur. RA’de %20 oranında ANA pozitiftir. Sinovyal sıvının steril ve azalmış viskozitede, kötü müsin pıhtı formasyonu oluşturması ve Ig inklüzyonları içeren nötrofillerin bulunuşu ve RF pozitifliği tanıda yardımcıdır. Tipik klinik tanı 7 bulgunun 4 tanesinin saptanması ile konulur (Tablo-9). Tablo-10: RA ve JRA arasındaki farklar • JRA’de oligoartrit çok sıktır, RA’in aksine osteoartritte olduğu gibi asimetrik eklem tutulumuyla karakterizedir • Sıklıkla sistemik hastalık olarak başlar, uzun bir süre sonra ekleme lokalize olur • Küçük eklemlere oranla büyük eklemleri çok daha sık tutar • Romatoid nodul ve romatoid faktör JRA’de genellikle saptanmaz • JRA’de ANA seropozitivitesi RF’den daha sık izlenir Tablo-9: RA tanı kriterleri • Eklemlerde sabah tutukluğu • 3 veya daha fazla eklemde artrit • El eklemlerinde artrit • Simetrik artrit • Romatoid nodü’ller • Serumda romatoid faktör (+)’liği • Tipik radyolojik bulgular İleri dönem hastalarda (10-20 yıllık hastalarda) sıklıkla gelişmesi beklenen bulgular ise şunlardır: a- Etkilenen eklemlerde komple ankiloz b- Kronik hastalık anemisi c- Amiloidoz (AA tipi, böbreği sık tutar) d- Kronik non-steroid antienflamatuar ilaç kullanımına bağlı yan etkiler (özellikle mide ve böbrek) e- Sistemik nekrotizan vaskülit sonucu gelişen fibro-zis ve iskemi bulgularına ek olarak Raynaud fenomeni ve kronik ayak ülserlerinin gelişmesi f- Artmış intraartiküler basınç nedeni ile özellikle dizde posterior bölgede büyük sinovyal kistler (Baker kisti) gelişimi RA, sekonder amiloidozun en sık nedenidir ve uzun sü’reli olguların %5-10 unda amiloidoz gelişir. Amiloidoz üzerinden böbreği tutarak ölüm nedeni olabilir. 3- Juvenil romatoid artrit (JRA) Çocuklarda oluşan kronik idiyopatik bir artrittir. Heterojen bir hastalıktır. Erişkin RA’inden anlamlı ölçüde farklıdır (Tablo-10). 239 Tablo-10: RA ve JRA arasındaki farklar • JRA'de oligoartrit çok sıktır RA'in aksine osteoartritte olduğu gibi asimetrik eklem tutulumuyla karakterizedir • Sıklıkla sistemik hastalık olarak başlar, uzun bir süre sonra ekleme lokalize olur • Küçük eklemlere oranla büyük eklemleri çok daha sık tutar • Romatoid nodul ve romatoid faktör JRA'de genellikle saptanmaz • JRA'de ANA seropozitivitesi RF'den daha sık izlenir Genellikle 16 yaş altında, erken çocukluk çağında tanı alır, E/K=1/2’dir. Üç klasik alt tipi bilinir: a- Diz, dirsek ve bilekler gibi büyük eklemlerin tutulduğu oligoartiküler tip: 5’den az eklem tutulumu ile karakterizedir. ANA pozitifliği sıktır. Üveit ve iri-dosiklit görülür. b- Poliartiküler tip: 5’den fazla eklem tutulumu ile karakterizedir. Bazen RF pozitifliği saptanır. c- Sistemik (Stili hastalığı) varyant: akut febril bir tablo ile başlayıp, lökositoz (15000-25000 /mL), hepatosplenomegali, lenfadenomegali ve deri döküntüleri gibi sistemik bulgular içerir (klinikte lösemi / lenfoma ve enfeksiyonlar ile karışır). %70-90 hastada düzelme gerçekleşirken sadece %10 olguda kalıcı eklem deformitesi gerçekleşir. ANA ve RF negatiftir. 4- Sjögren sendromu (SS) Kuru göz (keratokonjunktivitis sicca) ve kuru ağız (kserostomi) ile karakterize hastalık olup, lakrimal ve tükrük bezlerinde otoimmün yıkımla karakterizedir. Doku hasarı hem hücresel, hem de humoral meka-niz-maların beraberce etkileşmesiyledir. EBV ve retro virüs olan HlVve HTLV-1’in Sjögren sendromuna neden olabildiği gösterilmiştir. • Primer formda sadece lakrimal gland ve tükrük bezleri tutulur. HLA-DR3 ile ilişkilidir. Olguların %25’in-de Raynaud fenomeni, lökositoklastik vaskülit, akciğerde interstisyel fibrozis, tübülointerstisyel nefrit, periferik nöropati, artrit şeklinde ekstraglandüler tutulum görülebilir. • Sekonder hastalık tablosu ise, beraberinde başka bir otoimmün hastalık ile birlikte bulunmasını tanımlar. Büyük sıklıkla RA (en sık eşlik eden otoimmün hastalık), daha az oranda SLE, polimiyozit veya skleroderma eşlik eder. HLA-DR4 ile ilişkilidir. • Olguların %90’ı 40-60 yaş arası bayanlardır. Hastaların çoğunda RA bulguları olmaksızın RF (+)’dir ve ANA’lar-dan ribonü’kleoproteinlere karşı gelişmiş SS-A ve SS-B özellikle (+)’dir (SS-A SLE’de de sıklıkla pozitiftir). Sjög-ren sendromu’nun tanısında minör tû’krü’k bezlerinin incelenmesi için dudak biyopsisi yapılması en sık kullanılan yöntemdir. Morfolojik olarak, tükrük bezi ve lak-rimal glandda, periduktal ve perivasküler lenfosit (CD4+ T hücre) infiltrasyonu, duktal epitel hiperpla-zisi ve lüminal obstrüksiyon izlenir. Takiben bezlerde asiner atrofi, fibrozis ve sonuçta yağ doku replasmanı gelişir. Sjögren sendromunda klinikte korneal inflamasyon, erozyon ve ü’lserasyon, oral mukozada atrofi, inflama-tuar fissür ve ü’lserasyon, solid gıdaları yutmakta güçlük, nazal kuruluk ve ülserasyon, nadiren septal perfo-rasyon, larinjit, bronşit ve pnömoni bulguları izlenir. 240 Nazal septum perforasyonu görülebilen hastalıklar; VVegener granülomatozisi, Sjögren sendromu kokain kullanıcıları ve enfeksiyonlar (sifilis, epra gibi). Böbrek tutulumunda genellikle tubüler atrofi ile tubü-lo interstisyel nefrit ve bunun neden olduğu renal tubüler asidoz sonunda ise aşırı ürat ve fosfat atılımı izlenir. Sjögren sendromunda glomerüler lezyon izlenmez. Sjögren sendromunda düşük grade B hücreli lenfoma (marjinal zon lenfoma) gelişimi 40 kat artmıştır (organa spesifik otoimmün hastalıkların hepsinde izlenir). Mikulicz’s sendromu: Lakrimal ve tükrük bezlerinin beraberce büyümesi durumudur. Sjögren Sendromu dışı nedenleri sarkoidoz, lösemi ve lenfomadır. Nadiren tüberküloz ve sifilizde de görülebilir. Ayrımı ve tanı için biyopsi yapılır. 4- Seronegatif Spondiloartropatiler (Tablo-11) Spondiloartropatilerin ortak özellikleri: • Enflamasyonun sinovyada değil, kemiğe tutunan ligamentlerde başlaması • Sıklıkla periferik enflamatuar artropatiye ek olarak sakroiliyak eklemin tutulması • RF ün bulunmaması • HLA-B27 ile beraberlik 5- Ankilozan spondilit (Marie-Strü’mpell hastalığı) Özellikle sakroiliak eklemi tutan kronik inflamatuar bir eklem hastalığıdır. %90 olguda HLA-B27 pozitiftir. Erkekte sıktır. Tendinoligamantöz enflamasyon uzun sürede, kronik sinovit ile eklem kıkırdağını yıkar, fibröz ve kemiksi ankiloza neden olur (bambu kamışı ver-tebra), ağır spinal immobilite gelişir. Karakteristik klinik kronik ve progresif sırt ağrısıdır. 1/3 olguda periferik eklemler (kalça, diz, omuz) etkilenir. Üveit, aortit, restriktif akciğer hastalığı (göğüs hareketlerinde azalma sonucu) ve amiloidoz gelişebilir. 6- Reaktif artrit Vücudun başka biryerindeki enfeksiyondan (genitoüri-ner ve gastrointestinal) sonraki 1 ay içinde ekstremi-te eklemlerinde gelişen nonenfeksiyöz artrittir. Reiter sendromu: Artrit, konjunktivit, non-gonoko-kal üretrit ya da servisitten oluşan triaddır. Erkekler ağırlıklı tutulur, %80 HLA-B27 pozitiftir. Enfeksiyonu takiben gelişen bir otoimmün hastalıktır. Tekrarlayan alt ekstremite oligoartritidir. Enteropatik artrit: Sindirim sistemi kaynaklı şigella, salmonella, yersinia ve camplobakter en iyi bilinen nedenlerdir. Ülseratif kolit (ÜK) ve Crohn hastalığında da izlenir. Enfeksiyondan birkaç hafta sonra başlar, eklem tutukluğu ve sırt ağrısı ilk bulgulardır. En sık tutulan eklemler dirsek, diz ve ayak eklemleridir. Dijital tendon sinoviti, parmakta sosis parmak görünümüne neden olur. Kişilerde HLAB27 pozitiftir (ÜK ‘te en sık görülen ekstraintestinal bulgu dizde artrittir. Ancak HLA-B27 pozitif ise 241 sakroileit eklenir). 7- Psöriyatik artrit Psöriyazislilerin %5’ini oluşturur. Genellikle 35-45 yaş arası, el ve ayağın DİP eklemlerinde asimetrik tutulumla başlar. En sık DİP eklemi tutulur. Sosis parmak oluşturabilir ve büyük eklemleri de tutabilir. Histolojik yapı RA’e benzer, zamanla ankiloz gelişir. 8- Sistemik skleroz (skleroderma) Sıklıkla deride, fakat aynı zamanda sindirim sistemi, böbrekler, kalp, kas ve akciğeri de etkileyen mikrovas-küler dolaşım hasarına sekonder gelişen sistemik fibrozis ve farklı immünolojik anormallikler ile karakterize bir hastalıktır. K/E oranı 3/1 ‘dir. Ortalama yaş 40-60’dır. %50 hastada DNA topoizomeraz l’e karşı (anti-Scl-70), %30 hastada ise sentromere (CREST’de %90) karşı otoantikor gelişimi izlenir. Tablo-11: Seronegatif spondiloartropatiler arasındaki farklar özellik Anki Reîter Psöriat loza sendro ik artrıt n mu spon dilit HLA-B27 %95 %80 %20-50 Sakroileit Daima Sıklıkla Sıklıkla Peri Sıklı Sıklıkla Sıklıkla feri kla alt üst k alt ekstremi ekstrem ekle ekstr te ite mle emit r e Üveit ++ ++ + Konjunktivi + t Üretrit + Deri tutulumu Mukozal tutulum Enflamatuar barsak hastalığına eşlik eden spondilit %50 Sıklıkla Sıklıkla alt ekstremite Rea ktif artro pati %80 Sıklıkla Sıklıkla alt ekstremite + - + - - V- - + ++ - - - + - + + Deri: Hastalığın başlangıcı deride difü’z sklerotik atrofi ile karakterizedir. En sık etkilenen bölge üst ekstremite distalidir (parmaklar) ve uzun sürede proksimale ilerleme gelişir. Vaskülit atakları ve kronik iskemi sonucunda otoamputasyon görülebilir. Skleroderma’da patogenezde en önemli krite vaskülit ve buna der gelişen iskemi ve buna eşlik eden immün hasar; dokuda ekstraselû’ler matriksin birikiminden sorumludur. El ve parmaklar dışında daha az oranda omuz, boyun ve yüz derisi tutulur, ilk bulgu parmakların derisinde simetrik ödem ve kalınlaşma veya Raynaud fenome-ni?dir (en sık klinik bulgu, %70 hastada). 242 Zamanla deride diffüz sklerotik atrofi gelişir; kollajen artar, epidermis incelir, deri eklerinde atrofi, deri damarlarında kalınlaşma ve fokal ve nadiren diffüz sub-kutan kalsifikasyonlar (özellikle CREST sendromunda) saptanır. Yüzde mimik kaslarının etkilenmesi sonucu maske yüz görünümü izlenebilir. Sindirim sistemi: %90 olguda tutulur. En ağır olarak özofagus etkilenir. Özellikle özofagusun alt 2/3’ün-de progresif atrofi ve fibröz doku gelişimi sonucu disfaji (hastaların %50’den fazlasında), ağır reflü özo-fajit ve Barrett metaplazisi gelişir. Skleroderma’da en sık tutulan iç organ ösofagustur. Bütün sindirim sisteminde mukoza incelir, ülserasyon ile mural kollajeni-zasyon izlenir ve sonuçta malabsorpsiyon gelişebilir. Eklem: Semptomları RA’dekine benzer. Erken dönemde sinovyal hipertrofi ve hiperplazi; geç dönemde fib-rozis (ankiloz) gelişir. Eklem destrüksiyonu %10 olguda saptanır. Böbrek: Olguların 2/3’ünde tutulur. En ağır lezyon damar duvarlarındadır; bütün vücutta (parmaklar ve deride) izlenen ve tip 3 aşırıduyarlılığın bir bulgusu olan fibrinoid nekroz ile karakterize vaskülit böbrekte sıklıkla interlobüler arterlerde gelişir. Vaskülitin ardından damarlarda fibrozis (intimal kalınlaşma) ve belirgin glomerüler iskemi gelişir. Yoğun fibrozis ve trombüs gelişimi sonrası glomerülde nekroz gelişir. Klinikte en az %70 olguda proteinüri saptanır.Glomerü-ler iskemi nedenli olarak %30 olguda hipertansiyon ve bunların %20’sinde malign hipertansiyon gelişir. Sklerodermalı olguların en sık (%50’sinin) ölüm nedeni böbrek yetersizliğidir. Akciğer: Olguların %50’sinde tutulum bulunur (akciğer parankimini en sık tutan konnektif doku hastalık-larındandır). Pulmoner hipertansiyon ve interstis-yel pulmoner fibrozis gelişir. Böbrek tutulumundan sonraki ölüm nedenidir. Plevrayı SLE kadar sık tutmaz. Kalp: Effüzyonlu perikardit ve miyokardiyal fibrozis olguların %33 ünde izlenir. Sıklıkla klinik bulgu vermez. Nadiren aritmi veya kalp yetersizliğine neden olabilir, ilerleyen olgularda, yaygın ve ağır tutulumla restriktif kardiomiyopati gelişebilir. Skleroderma Barrett özofagusu, selim / siyon, interstisyel pulmoner fibrozis ve yomyopati gelişimi için predispozan bir malign hipertan-rekstriktif kardiyompati gelişimi için predispozan bir hastalıktır. Sklerodermanın iki alt grubu vardır: • Difû’z skleroderma: Yaygın kutanöz ve erken visse-ral tutulum, hızlı progresyon ile karakterizedir. DNA topoizomeraz 1 (anti scl-70) antikorları spesifiktir. • Lokalize skleroderma: CREST sendromu (kalsino-zis, Raynaud fenomeni, ösofagial dismotilite, skle-rodaktili, telenjiektazi). Minimal deri tutulumu (tipik olarak parmaklar ve yüzde) ve geç viseral tutulumla gider, yavaş seyirlidir. Antisentromer antikor varlığı spesifiktir. 9- İnflamatuar miyopatiler Bu grupta dermatomyozit, polimiyozit ve inklüzyon body miyosit bulunur. Bu üç hastalığın tanısı, 243 EMG, artmış serum kreatin kinaz ve biyopsi ile koyulur. Biyopside kas dokusunda inflamatuar hücre infiltrasyo-nu, kas fasiküllerinin periferinde (perifasiküler) atrofik fibriller, kas liflerinde nekroz ve rejenerasyon izlenir 10- Dermatomyozit Deri ve iskelet kasını tutmasıyla karakterizedir. Malig-nitelerle birlikte görülmesi söz konusudur ve sıklıkla akciğer ve meme karsinomuna eşlik eder (erişkinde paraneoplastiktir). Çocukları ve erişkinleri etkileyebilir. Klasik deri döküntüsü, periorbital ödem ile üst göz kapaklarında leylak veya heliotrop renk bozukluğu tarzındadır. Ayrıca el eklemleri, dirsek ve dizde, eklemin ekstansör yüzünde kabarık kırmızı erüpsiyonlar (Grot-ton lezyonları) sıklıkla görülür. Kas güçsüzlüğü, yavaş başlar ve tipik olarak proksi-mal kas gruplarını bilateral ve simetrik olarak etkiler. 1/3 olguda orofarenjial-özefageal kas grubları-nın tutulumu sonucu disfaji gelişir. Ekstramusküler tutulumları; interstisyel AC hastalığı, vaskülit ve myokar-ditdir. ANA grubu içinde Jo-1 antikoru (t-RNA senteta-za karşı) bu grup için spesifiktir. 11- Polimiyozit Kas tutulumu dermatomyozite benzer fakat deri tutulumu yoktur ve çocuklarda izlenmez, erişkinlerin hastalığıdır. Malignitelere eşlik etmesi nadirdir. 12- İnklüzyon cisimsiği miyoziti Yaşlılarda izlenen ve kas gruplarını asimetrik ve distal olarak tutan (özellikle dizin ekstansör quadri-ceps- ve bilek ve parmakların fleksör kaslarını) bir mi-yopatidir. 13- Mikst konnektif doku hastalığı SLE, polimyozit ve skleroderma özelliklerini kısmen taşır. Ribonükleoproteinlere (U1 RNP) karşı yüksek ANA titresi saptanır (Anti-sm ve ds- DNA antikorları içermez). Renal tutulum nadirdir. Steroidlere cevap iyidir. Hastalar 30-60 yaş arasında, %80 kadındır. İMMÜN YETMEZLİK SENDROMLARI (TABLO-12) Primer immün yetersizlik sendromları herediter nedenlidir, eğer B hücre defekti içeriyor ise 6 ay - 2 yaş arasında ilk klinik bulgularını verir. Çocuk ilk 6 ayı anneden geçen antikorlar ile sorunsuz geçirir. T hücre defekti ya da ağır kombine immün yetersizlik tablolarında klinik bulgular doğum ile birlikte başlar. Sekonder immün yetersizlik sendromları; hayatın ilerleyen yıllarında, diğer hastalıklara bağlı ya da yaşlanma ile gelişir. 244 2-Bruton’un X’e bağlı agamaglobülinemisi 6-8 aylık erkek çocuklarda (anneden geçen antikorlar biter bitmez) tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar (sta-filokok, H. İnfluenza’ya bağlı) ile başlayan; B hücre prekürsörlerinin kemik iliğinde yetersiz matü’ras-yonu ile karakterize bir hastalıktır. Temel defekt erken gelişim evresindeki B hücrelerinde tirozin kinaz genindeki bir mutasyon sonucudur (Bruton tirozin ki-nazı, Xq21.22). Kemik iliğinde pro-B ve pre-B lenfositlerden matür B hücresi oluşamaz. Kemik iliğinde normal sayıda pre-B hücresi bulunur, fakat perife-rik dokularda B lenfositi yoktur. Lenf nodu ve dalakta germinal merkezler boştur ve hiç plazma hücresi bulunmaz (dolayısıyla hiç Ig üretilmez -* aga-maglobülinemi). Serumda Ig (tüm sınıflar) yoktur; fakat hücresel (T hücreleri aracılı) immün fonksiyonlar normaldir, bunun sonucunda pek çok viral ve fungal enfeksiyon önlenebilir. Bruton hastalarında Strep. pnömoni, Staf. aureus, H.influenza (sıklıkla deri enf. ve otit nedeni; bu üç ajanın temizlenmesi Ig ile opsoninlenip makrofajların fagositozu iledir), enterovirüsler (echovirüs, polivirüs, koksakivirüs), giardia, micoplazma (artrit gelişimine neden olur) enfeksiyonları sıktır. Olgularda tedavi olarak İ.V. gamma globalin (İVİG) uygulanır. Bu sayede pek çok hasta erişkin çağa ulaşabilir. Fakat %20 hastada otoimmün konnektif doku hastalığı (artrit ve dermatomiyozit) gelişir. Bruton hastalığında canlı polio aşısı kontrendikedir. Tablo-12: İmmün yetmezliklerin (primer ve sekonder) sınıflaması Humoral (B • Yenidoğanın geçici hücre) hipogammaglobülinemi immünyetmezlik • Brutonun agamaglobulinemisi • Değişken immün yetersizlik • Selektif IgA yetmezliği (en sık) Hücresel (T • Di-George sendromu (timik aplazi) hücre) • Hiperimmünglobülin M sendromu immünyetmezlik • Nezelof sendromu Kombine B ve T hücre immünyetmezliği • Ağır kombine yetmezlik • VVİskott-AIdrich sendromu • Ataksia-telanjiektazi Kompleman hastalıkları • C1-inhibitör defekti (herediter anjionörotik ödem) • DAF eksikliği (paroksismal nokturnal hemoglobulinemi) • C2 defekti (SLE gelişimi) • C3 defekti (en sık) • Kronik granülomatöz hastalık • G6PDH yetersizliği • Job sendromu (hiperimmünglobülin E sendromu) • Chediak-Higashi sendromu • Lökosit adezyon defeketleri Fagositik disfonksiyon ile giden hastalıklar 245 • Aşırı immünglobulin kaybı (nefrotik sendrom, malnütrisyon vb.) • Hodgkin gibi malignitelere eşlik eden • Kızamık gibi akut viralenfeksiyonlarda geçici olarak izlenen • AİDS • ADA veya pürin nükleozitfosforilaz yetmezliği • Radyasyon • immünsupresif tedavi • Yaşlanma • Kompleman tüketimi ile giden hastalıklar (glomerülonefritler vb.) • ilaç (kortikosteroid) • Diabetes mellitus 1- Değişken immün yetersizlik (Common variable immunodeficiency) (CVI) Hetorojen bir hastalık grubudur. Kongenital yada akiz, sporadik ya da familyal olabilir. Familyal CVI olgularında ve HLA ortaklığı gösteren hastalarda selektif IgA eksikliği yüksek oranda saptanır. Klinikte Bruton hastalığının tersine hastalık hem erkek hem kız çocuklarda görülür; ayrıca ileri yaşlarda (2-3. dekatta) immün yetersizlik tablosu ortaya çıkar. Bru-ton’da izlenen agamaglobülineminin aksine CVI hastalarında hipogamaglobülinemi saptanır (genellikle tüm Ig sınıflarını etkileyen fakat bazen yalnızca IgG’de azalma ile giden bir hipogamaglobulinemidir). Genel olarak CVI olgularında kemik iliği ve periferik dokularda izlenen B hücre sayısı normal veya fazladır. Bu B lenfositleri antijene cevap olarak prolifere olurlar, fakat plazma hücresine farklılaşma izlenmez ya da çok azdır. Az plazma hücresi sonucu hipogamaglobülinemi gelişir. Lenf düğümü, dalak gibi lenfoid organlarda lenfoid folliküller karakteristik olarak hiperplaziktir (lenfoid malignite riskinde artmaya neden olur). Klinik bulgular tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar (özellikle sinopulmoner), %20 olguda rekürren herpes ve ağır enterovirüs, giardia enfeksiyonları tipik bulgulardır. Otoimmün hastalık gelişme olasılığı en yüksek olan immün yetmezlik tablosudur (%20 olguda). RA, pernisiyöz anemi ve hemolitik anemi gelişebilir. Ayrıca lenfoid malignite gelişme olasılığı (özellikle bayanlarda) yüksektir ve gastrik karsinom riski 50 kat artmıştır. 2- İzole IgA yetersizliği En sık görülen (600 kişide bir) immün yetersizlik tablosudur. Serumda ve sekresyonlarda IgA’nın yokluğu (bazen ek olarak lgG2 ve lgG4 ün yokluğu eklenebilir) ile karakterizedir. Temel bozukluk IgA (+) B hücrelerinde matürasyonun defektidir. %40 olguda IgA’ya karşı antikor saptanır.izole IgA yetersizliği familyal olabilir ya da toxoplazma, kızamık veya viral enfeksiyonları takiben akiz olarak gelişebilir. Her ne kadar hastalar genelde asemptomatik ise de, tekrarlayan sinopulmoner ve sindirim sistemi enfeksiyonları, tekrarlayan diareler, ayrıca respiratuar sistem allerjisi ve otoimmün hastalıklara eğilim (özellikle SLE ve RA), çölyak hastalık ve inflamatuar barsak hastalığı gelişme riski bulunur. Hastalar giardia enfeksiyonlarına meyillidirler (bütün a- ve hipo-gamaglobülinemiler gibi). izole IgA yetmezliği’nde kan ve kan ürünlerine ve de Ig kullanımına karşı anafilaktik reaksiyonlar gorulur. 3- Hiper IgM sendromu Etkilenen hastalarda, IgG, IgA ve IgE üretiminde de-fekt varken IgM ve IgD üretimi artmıştır. Temelde bir CD4+ T hücre hastalığıdır ve CD4+ T lenfosit yüzeyindeki CD154’de (CD40L) mutasyon söz konusudur (bu molekül CD4+ T ve B hücreler arası bağı kurar; B lenfosit yüzeyindeki CD40? a 246 bağlanır). Sonuçta CD4+ T lenfositler ile B lenfositler arasında CD154-CD40 bağlantısı kurulamaz. Bu nedenle B lenfositlerinde antikor ağır zincir değişimi gerçekleştirilemez ve B lenfositlerde Ig G, A, E üretimi yapılamaz. IgM ve IgD yapımı ise artar. X’e bağlı formlarda erkek hastalarda piyojenik enfeksiyonlar ve P. carinii sık izlenen hastalık nedenleridir. IgM antikorları otoimmün hemolitik anemi, trombosi-topeni ve nötropeniye neden olabilir. Yaşlı hastalarda barsaklar poliklonal IgM üreten plazma hücrelerinin kontrolsüz proliferasyonu ile infiltre olabilir, bu ölümle sonlanabilir. 4- Di-George sendromu Gestasyonun 8. haftasından önce 3. ve 4. farengial yarık gelişimindeki hasar sonucu gelişen, multiorgan tutulumlu kongenital, nonfamilial bir hastalıktır. Olguların %90’ında 22q11 delesyonu (transkripsiyon faktör kodlayan bir gende) saptanır (Tablo-13). Komp-let ve parsiyel formları vardır. Komplet formda timus yoktur, parsiyel formda ise; çok küçük ancak histolojik olarak normal timus izlenir. Hastalarda üst solunum yolunda skuamöz hücreli kar-sinom gelişme olasılığı (az oranda) artmıştır. Hastalar fetal timus veya timik epitel transplantasyonuyla tedavi edilir. Çocuk 5 yıl yaşarsa T hücre fonksiyonu normale döner. 5- Ağır kombine immün yetersizlik hastalığı (Severe combined immunodeficiency disease) (SCID) Heterojen hastalık grubudur. Etkilenen enfantta ağır ve yaygın oral kandidiasis, yaygın bebek bezi döküntüsü ve gelişme geriliği saptanır. Bazı çocuklarda doğumdan sonra transplasental geçen, maternal T lenfositleri graft-versus-host hastalığına neden olur ve çocukta tipik morbiliform döküntüler izlenir. Sıklıkla T hücre defekti ve buna sekonder gelişmiş hu-moral defekt söz konusudur; sonuçta T ve B hücre fonksiyonlarında defekt bir aradadır ve lenfopeni ile karakterizedir. B hücreleri ise normal sayıdadır fakat antikor sentezi büyük oranda azalmıştır. Timus küçük ve az miktarda lenfoid hücre içerir. X’e bağlı hastalarda (ağır kombine immün yetersizlik tabloları içinde en büyük grup) bir kaç sitokin reseptöründe rol alan “ortak” y zincirinde mutasyon (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL11 ve IL-15 reseptörlerinde yer alan) izlenir. Otozomal resesif formdaki ağır kombine immün yetmezlik hastalarının %50’sinde, eritrositler ve lenfositlerde adenozin deaminaz (ADA) enzim kaybı ve bunun sonucunde lenfositler için toksik olan deoksiade-nozine ve deoksi-ATP metabolitlerinde lenfositler içinde birikim izlenir. T ve B hücre matürasyonu bozulur. 247 Olgularda lenf nodu, dalak, tonsil ve appendikste lenfoid doku bulunmaz (Bruton’da sadece B lenfositler yokken burada hem B hem T lenfositi yoktur). Antikor sentezi yoktur. Hücresel yanıt yoktur. Candi-da, P.Carinii, psödomonas, CMV ve varisella sık görülen enfeksiyon etkenleridir. Ağır kombine immün yetersizlik hastalarında hayatın ilk bir yılı içinde fırsatçı enfeksiyonlar nedeniyle ölüm izlenir. Bu hastalarda kemik iliği transplantasyonu tek tedavi yoludur. Tablo-13: Di-george sendromu'nun komponentleri • Timik hipoplazi veya aplazi: T hücre yetersizliği ve hücresel immünitenin kaybına neden olur. • B ve plazma hücreler ayrıca Ig seviyeleri genellikle normaldir. • Paratiroid hipoplazisi: anormal Ca ++ regülasyonu ve sonuçta hipokalsemik tetani ile sonuçlanır. • Kalp ve büyük damarlarda kongenital defekt (prognozu belirler) • Dismorfik yüz 6- VViskott-Aldrich sendromu X’e bağlı resesif bir hastalıktır. Karakteristik olarak hastalarda trombositopeni, ekzema ve rekürrent enfeksiyonlar izlenir. Timus normal görünümde fakat periferik lenfoid dokularda T hücre sayısı azalmıştır ve hücresel immünitede defekt vardır. Antikor cevabı ve B hücre fonksiyonu değişkendir (sıklıkla IgG normal, IgM düşüktür), özellikle polisakkarid antijenlere antikor cevabı kötüdür. VVİskott-aldrich hastalarda erken yaşta ölümle sonuçlanır. Kemik iliği transplantasyonu tek tedavi yoludur. Lenfoma gelişimi için pre-dispozandır. 7- Kompleman sisteminin genetik defektleri • C1q disfonksiyonu: SLE • C1q defekti: SLE, glomerülonefrit • C1-inhibitör defekti: Herediter anjionörotik ödem. • C1 esteraz inhibitörü yokluğu: Herediter anjioö-dem ile birliktedir (vazoaktif C2 kinin kontrolünün bozulması nedeniyle). • C2 defekti: Erken kompleman komponentlerinde defekt olarak da bilinir. Kandaki dolaşan immün komplekslerin temizlenmesinde bozulma ve im-münkompleksler ile oluşan hastalıkların gelişme riskinde artışla birliktedir; SLE (en sık), kronik glomerülonefrit, membranoproliferatif glomerülonefrit. • C3’de defekt: bakteriyel enfeksiyonlara artmış duyarlılık, SLE, membranoproliferatif glomerülonefrit • C5-C9 defekti: Rekürrent neisserial enfeksiyonlara (gonokok ve meningokok enfeksiyonları-na) neden olur. 8- Chediak-Higashi sendromu Otozomal resesiftir. Nötropeni, detektif degranülas-yon, azalmış mikroorganizma öldürme yeteneği ile 248 ka-rakterizedir. Nötrofillerde füzyon sonucu gelişen ve periferik yaymada görülebilen dev granüller mevcuttur. Defektif mikrotübül polimerizasyonu lökosit-lerde fagolizozom oluşumunu engelleyip bakterilerin öldürülmesini önler. Ayrıca melanositlerdeki anormallikler albinizme neden olabilir. Nöral hücre defektine bağlı sağırlık ve trombosit fonksiyon bozukluğuna bağlı kanamaya meyil izlenir. Sitotoksik T lenfosit defekti de tabloya eklenir. AİDS (HIV-1 ENFEKSİYONU) T hücreye bağlı immünite baskılanır, takiben oportu-nistik enfeksiyonlar, sekonder neoplazmlar ve nöroje-nik hastalık gelişerek ölümle sonuçlanır. HIV lentivirüs ailesine mensup bir insan retrovirüsüdür. Reverse transkriptazı olan bir RNA virüsüdür, iki tiptir; HIV-1 tüm dünyada, HIV-2 ise Batı Afrika’da yaygındır, insanda CD4+ T lenfositler (T helper), makrofajlar, den-dritik hücreler ve az sayıda B lenfosit ve merkezi sinir sistemi hücrelerinde saptanır. T hücrelerinin yıkımıyla immün yetersizliğe yol açan retrovirüstür. Tablo-14: 1- Virüsün vücuda girmesi 234- Gp120 ile CD4 reseptörüne tutunur Gp41 ile membran füzyonu yoluyla CD4 + T lenfosit ve dendritik hücreye girer Lenf nodu ve dalağa taşınır (YERLEŞTİĞİ İLK ORGAN BÖLGESEL LENF NODUDURü) ve enfeksiyon oluştu-rur Viremi ve akut hastalık tablosu gelişir immün yanıt gelişir: 1) HIV spesifik CD8+T lenfositler ve 2) anti-HIV antikorlar Replikasyon kontrol altına alınır ve latent dönem başlar (az sayıda hücrede virüs vardır ve bazılarında hafif enfeksiyon devam eder) Sistemik enfeksiyon, immün yetmezlik, TNF gibi sitokinlerin salınımı halinde virüsün latent olarak yaşadığı hücrelerin yüzeyindeki sitokin reseptörleri uyarılır Yoğun viral replikasyon başlar ve HIV RNA kanda yükselir CD4 + T hücre lizisi ve sayısında dramatik azalma başlar Virüs tüm vücuda yayılır immün yetmezlik, enfeksiyon ve maligniteler gelişir 56789101112- • Mukozal dendritik hücre; virüsle enfekte olarak lenf noduna taşınır ve folliküle‘ dendritik hücrelerin de enfekte olmasını sağlar. • HIV enfeksiyonu gelişimi ve devamlılığından sorumlu temel hücreler; folliküler cendritik hücreler, makrofajlar ve CD4+ T hücreleridir. AlDS’de bulaşma 3 temel yolla gerçekleşir: • Seksüel ilişki (vajinal/ anal); homoseksüel erkekler risk grubundadır • Parenteral inokülasyon: iv ilaç kullanımı, kan ve kan ürünlerinin kontrolsüz transfüzyonu 249 • Maternal-fetal geçiş: doğumda bulaş en yüksektir, sezaryen tercih edilmelidir. Emzirme ile bulaş riski artar. 3. trimesterden önce antiviral tedavi başlanırsa bulaşma olasılığı düşer. Morfolojik olarak bakıldığında latent dönemin sonunda izlenen lenfadenopati durumunda lenf nodlarında belirgin foliküler hiperplazi saptanır, ileri lezyonlarda ise foliküllerde erime (folikü’lolizis) bulunur. AİDS tanısı doku biyopsisi ile koyulamaz. Hiçbir dönemde spesifik mikroskopik bulgusu yoktur. 1-AİDS hastalarında izlenen klinik seyir a- Akut yada erken fazda virüs hastada özellikle CD4+ T lenfositlerinde hızla ürer. Bu aşamada hastada kanda yüksek oranda virüs ürünleri, viremi, lenfoid dokulara yayılma saptanır. Bu aşama self-limited’dir; antiviral immün cevap geliştiğinde (CD8+ antiviral T hücre oluşumu gibi) klinik tablo düzelir. Akut faz süresince klasik klinik tablo; boğaz ağrısı, miyalji, ateş, kilo kaybı, güçsüzlük ve aseptik menenjitdir. Az sayıdaki olguda diare, deri döküntüleri ve servikal lenfadenopati gelişebilir. Hasta 3-6 haftada normal sağlığına döner. b- Orta yada kronik faz latent bir süreçtir, virüs yavaş da olsa lenfoid dokularda replikasyonunu devam ettirir. Hasta bu evrede asemptomatikdir ve bu aşama ortalama 7-10 yıl sürebilir. c- Latent dönemin sonunda virüsün tekrar hızla üremeye başlaması ve CD4+ T lenfositlerini hızla yıkması sonrası; T lenfositlerin kontrolünden kurtulan B lenfositlerin aşırı üremeleri sonucu hastada gene-ralize lenfadenopati ve hipergamaglobulinemi gelişir. Lenf düğümlerinde izlenen morfoloji foliküler hiperplazidir. Daha az oranda herpes zoster enfeksiyonları ve trombositopeni gelişebilir. d- Final ya da kriz fazı; host-defansın yıkıldığı, plazmada virüs miktarının çok arttığı ve hastanın hızla eridiği dönemdir. Ateş, güçsüzlük, hızlı kilo kaybı, durdurulamayan ishaller ve CD4+ T lenfosit sayısının 500 hücre/(xl’nin altına indiği görülür. CD4/CD8 oranı tersine döner (Tablo-15) Tablo-15: AİDS’te izlenen immün anomaliler • Lenfopeni • T hücre fonksiyonunda azalma, hafıza T hücre kaybı • T hücre fonksiyonunda değişiklik; antijene verilen proliferatif yanıtta azalma, spesifik sitotoksisitede azalma, B hücre fonksiyonlarının yönlendirilmesinde azalma, IL-2 ve IFN-a üretiminde azalma • Gecikmiş tip aşırı duyarlılıkta azalma (anerji!) • Monosit-makrofaj fonksiyonunda değişiklik, kemotaksis ve fagositozda azalma, HLA klasll ekspresyonunda azalma, antijen sunma kapasitesinde azalma, spontan IL-1, IL-6 ve TNF sekresyonunda artma • Poliklonal B hücre aktivasyonu, poliklonal hipergamaglobulinemi ve dolaşan immün kompleks oluşumu (fokal segmental glomerü’lonefrit gelişimine neden olur) • Yeni antijen ve aşılara karşı anormal antikor cevabı, B hücrelerinde antijenik uyarıya yanıtta direnç gelişimi • Oportunistik enfeksiyonlar ve malignitelere duyarlılık AİDS’te spontan aktive olan B hücreleri ve poliklonal hi- |g& pergamaglobulinemi varlığına rağmen, yeni antijenlere antikor yanıtı verilemez. Virüs ile enfekte kişilerde lenfoid hücreler, serum, se-rebrospinal sıvı ve tüm sekretlerden izole 250 edilebilir. Pratikte vireminin varlığı serumda HIV-1 RNA ölçümü ile saptanır, bu HIV+ olgularda hastalığın progresyonu için en önemli klinik veridir. HIV enfeksiyonu monositler yoluyla merkezi sinir sistemine girer. Beyinde HIV virüsü taşıyan hücrelerse monosit-makrofaj sisteminin beyindeki elemanları olan mikroglialardır. AİDS olgularının %90’ında nörolojik bulgu saptanır ve %40-60 olguda klinik olarak nörolojik disfonksiyon saptanır. Saptanan nörolojik bulgular; aseptik menenjit, vakuoler myelopati, periferik nöro-patidir. En sık izlenen nörolojik bulgunun progresif ensefalopati gelişimi olduğu unutulmamalıdır (AID5-demans kompleksi). AİDS hastasında en sık ölüm nedeni oportunistik enfeksiyonlar ve 2. sırada malignitelerdir (Tablo-16 ve 17). Tablo-16 : AİDS olgularında sık rastlanan enfeksiyonlar • Protozoal ve helmintik - Cryptosporoidiosis ve isosporidiosis (enteit) - Pnömosistosis (pnömoni, dissemine enfeksiyon) - Toxoplazma (pnömoni yada CNS enfeksiyonu) • Fungal enfeksiyonlar - Kandidiazis (özefagus, trakea, akciğer) - Cryptococcusis (MSS enfeksiyon) - Coccidioidomycosis (dissemine enfeksiyon) - Histoplasmosis (dissemine enfeksiyon) • Bakteriyel enfeksiyonlar - Mycobacterler (atipik, M.avium-inercellülare) - M.tbc (pulmonal-ekstrapulmonal) - Nocardiosis (pnömoni, menenjit, dissemine) - Salmonella enfeksionu (dissemine enfeksiyon) • Viral enfeksiyonlar - CMV (akciğer, barsak, retinit, CNS enfeksiyonu) - HSV (lokalize veya dissemine) - VZV (lokalize veya dissemine) - Progresif multifokal lökoensefalopati (JC virüs) acdef- Kaposi sarkomu: En sık izlenen malignitedir. En sık tibi-a ön yüz derisinden çıkar ve etkeni HHV-tip 8 dir. Non-Hodgkin lenfoma (nodal ya da ekstranodal; B hücreli, büyük hücreli ve yüksek dereceli), Primer beyin lenfoması (multipl ve büyük B hücreli tip -1 immünoblastik alt tip- AlDS’de en sık izlenen ekstranodal non-Hodgkin lenfoma), Çocuklarda Burkitt lenfoma Uterus serviks karsinomu ve diğer öncü lezyonları (SİL) Ayrıca oral mukozada EBV nedenli skuamöz epitel proliferasyonu “oral hairy lökoplaki”; dilde skuamöz hücreli karsinom gelişimi, kolorektal karsinom gelişimi topluma göre daha sık izlenir. 251 AMİLOİDOZİS Amiloid beta sarmal yapısında heterojen bir grup (15 tipi vardır) patojenik fibriler proteindir, doku ve organlarda aşırı yapım ya da yıkılamama nedeniyle birikir. Daima ekstrasellû’ler birikir ve etkilenen organda basınç etkisine bağlı atrofiye yol açar. Yabancı olarak algılanmaz ve iltihaba neden olmaz (prion gibi!). Amiloidin klinik bulguları, doku dağılımı ve tutulumunun boyutuna bağlı olarak, asemptomatik veya hayatı tehdit edici boyutta olabilir, iki temel klinik tablo söz konusudur: 1- Sistemik amiloidoz (Tablo-18) Primer amiloidoz: Primer amiloidoz USA’da en sık görülen amiloidoz tipidir. B hücre diskrazilerinin neden olduğu AL amiloidozu tanımlar, sistemik amiloido-zun en sık izlenen formudur. En sık multipl miyelom olgularında saptanır (%5-15’ni etkiler). Biriken protein Ig hafif zinciri (Light; baş harfi kullanılarak AL adı verilmiştir) proteinidir. Bu nedenle amiloidoz gelişen tüm multipl miyelom hastalarında daima Bence-Jones pro-teinürisi bulunur. Amiloidoza neden olan hafif zincirlerin büyük kısmı lambda-X tipindedir. AL amiloidozun tipik tutulum yeri kalp, sindirim sistemi, periferik sinirler, deri ve dildir. Hastanın prognozunu belirleyen organ tutulumu ise böbrektir. Sekonder amiloidoz: Reaktif amiloidoz olarak da bilinir. Karaciğerde sentezlenen “serum ami-loidassocia-ted (SAA)” olarak adlandırılan bir proteinden köken alır. SAA akut faz reaktanı olup enflamasyonun ilk 24 saatinde serumda 1000 katına dek çoğalabilir. Karaciğerde SAA, diğer akut faz reaktanları gibi iltihabın sistemik etkisinden sorumlu olan IL-1, TNF-cı ve IL-6’nın etkisi ile sentezlenir. Sekonder amiloidin köken aldığı protein nedeniyle AA amiloidoz olarak adlandırılır. Romatoid artrit (USA’da en sık izlenen reaktif ami-loi-doz nedeni), skleroderma, dermatomyozit, tüberküloz, bronşiektazi, kronik osteomyelit ve eroin kullanımı amiloidoz gelişimi için predispozandır. immünolojik olmayan mekanizmalarla da birikebilir. Hodgkin lenfoma ve böbrek hücreli karsinoma paraneoplastik olarak eşlik edebilir. AA amiloidozun tipik tutulum yerleri; böbrek, karaciğer, dalak, lenf nodu, adrenal ve tiroiddir. P2 mikroglobülin: Bu tipte amiloidin köken aldığı protein klass I MHC molekülü ile ilişkilidir. Uzun süreli he-modializ hastalarında bir komplikasyon olarak izlenir. Birikim özellikle eklemler, sinovya ve tendon kılıfların-dadır. Bilekte karpal ligaman etkilenirse median sinir sıkışabilir ve karpal tünel sendromu gelişebilir. Herediter form amiloidozlar: Özel coğrafik dağılım gösterirler. En sık izlenen FMF (Ailevi Akdeniz Ateşiydin FMF olgularında klasik olarak AA tipi sistemik amiloidoz oluşur. Hastalık seyri sû’resince amiloidoz gelişme olasılığı en yüksek olan hastalıktır. Ailevi amiloidik polinöropati: Otozomal dominant bir hastalıktır. Mutant form transtiretin periferik ve otonomik sinirlerde birikir (Transtiretin; normal bir serum proteinidir, tiroksin ve retinolü’n transportunu sağlar). 252 2- Lokalize amiloidoz (Tablo-19) Tek bir organ veya dokunun amiloidozudur. Üç klasik tipi vardır: a) Senil kardiyak amiloidoz: 8-9. onyılda, sıklıkla transtiretin, nadiren atrial natriü’retik faktör proteinlerinden köken alan birikim sonucu gelişen bir amiloidozdur. Burada biriken transtiretin ailevi amiloidik polinöropatidekinin aksine mutant değildir, yapısı normaldir. b) Senil serebral amiloidoz: Alzheimer hastalığında görülen, beyindeki plaklar ve beyin damarlarının duvarında bulunan A, amiloid protein depolanımı-nı tanımlar. c) Tümörlerle birlikte depolanan: Üç tümörde bu dikkat çekicidir; tiroidin medüller karsinomu, insülinoma ve hipofiz adenomları. Amiloidozda betalar! • Beta sarmal yapısındadır (polarize ışıkta bu nedenle çift kırıcıdır) • Beta2 mikroglobulin hemodialı hastasında eklemde biriken proteinin tipidir • AP; Alzheimer, yaşlılık, travma, Down sendromu’nda biriken proteinin tipidir. Tablo-18: Sistemik amiloidoz tipleri, biriken protein tipleri ve birikim alanları PRİMER • MM (EN SIK) AL • B hücre diskrazileri SEKONDER DİALİZ HASTASIP2 mikroglobulin • Kronik iltihap (TBC, RA-EN SIK, kr. osteomyelit) • Hodgkin lenf oma, böbrek hücreli ca Dializ hastası HEREDİTER FORMLAR FMF (amiloidoz gelişme riski en fazla) GENETİK FORM Ailevi amiloidik polinöropati-OD 253 AA P2 mikroglobul in AA Transtretinmutant KALP (EN SIK) BÖBREK (FATAL) BÖBREK EKLEM BÖBREK SERÖZİ T Lenf düğümü’ Periferik sinir Tablo-19: Lokalize amiloidoz tipleri, biriken protein tipleri ve birikim alanları SENİL KARDİYAK Yaşlılık SENİL SEREBRAL • Alzheimer • Yaşlılık • Travma • DOWN SENDROMU Prion hastalıklarının tümü Tiroid medüller ca PRİON HASTALIĞI TÜMÖR • Transtretinnonmutant • ANP Ap PrP (prion protein) Prokalsitonin insü’linoma • Diabetes mellitus Amilin Prolaktinoma Prolaktin KALP BEYİ N BEYİ N TİROİ D PAN KRE AS HİPO FİZ Amiloidozun patolojide görünümü Tanı doku biyopsisi ile koyulur. Biyopsi böbrekten yapılırsa amiloid tanısı konabilir ve böbrekteki tutulumun derecesinin belirlenmesi ile hastanın prognozu saptanabilir. Biyopsi rektum ve gingivadan yapılırsa sadece amiloid tanısı konur, prognozu göstermez. Biyopsi abdominal yağ aspirasyonu ile yapılabilir, en önemli özelliği en az invaziv yöntem olmasıdır. USA’da en sık kullanılan biyopsi tipidir. Değerlendirme için immünfloresan mikroskopi gereklidir. Özellikle kitle taramalarında kullanılır. Doku örneği Kongo kırmızısı ve krezil viyole ile boyanır. Kongo ile boyanmış dokunun polarize ışıkta karakteristik sarı-yeşil (elma yeşili) çift kırıcılık vermesi en spesifik ve güvenilir boyanma tipidir; sonra kongo kırmızısı ile boyanma gelir. Amiioidin dokulardaki birikim karakteristiği: Dalak: Splenik foliküllere (beyaz pulpa) sınırlı depolanırın varsa “sago dalağı”, kırmızı pulpada birikim varsa “Lardaceous dalak” adı verilir. Karaciğerde: ilk depolanım Disse aralığında başlar. Sonra parankim ve sinüsler etkilenir. Fibrozis ve siroza neden olabilir. Dil: Nodüler depolanım ve makroglossi gelişir ve “dilde tümör oluşturan amiloid birikimi” adı verilir. Özellikle AL amiloidde izlenir. Amiioidin en 1 (küçük çaplı sık biriktiği arter duvarı) doku küçük damar duvarlarıdır Böbrek: Etkilenince, büyük, soluk, sert görülür, ileri hastalık durumunda arter oklüzyonu sonucu böbrek küçülebilir. Amiloid birikimi öncelikle glomerüldedir ve mezangiyum ile subendotelial alanda, ayrıca tubulus-ların bazal membranlarında, interstisyumda ve kan damarlarında da izlenir. 254 Amiloidozlarda en önemli prognoz faktörü ve ölüm nedeni böbrek tutulumudur. Hastalarda klasik nefrotik endrom tablosu oluşturur. Kalp: Serttir ve tipik olarak atriumda fokal birikim tarzında subendokardial pembe-gri nodüller olarak saptanır. AL amiloid özellikle kalbi tutar. Erken dönemde aritmi ve geç dönemde rekstriktif kardiyomyopatiye bağlı kalp yetmezliğine neden olabilir. En sık görülen 1 dur. amiloidoz ipi priner sistemik amiloidozdur. Nedeni AL tip’ birikimdir. Bu birikim ilk önce kalpte de) başlar. (atria subendokardial bölgede başlar Ama hasta böbrek tutulumu (nefrotik sendrom) nedeniyle kaybedilir. Dalak: Splenik foliküllere (beyaz pulpa) sınırlı depolanırın varsa "sago dalağı", kırmızı pulpada birikim varsa "Lardaceous dalak" adı verilir. Karaciğerde: ilk depolanım Disse aralığında başlar. Sonra parankim ve sinüsler etkilenir. Fibrozis ve siroza neden olabilir. Dil: Nodüler depolanım ve makroglossi gelişir ve "dilde tümör oluşturan amiloid birikimi" adı verilir. Özellikle AL amiloidde izlenir. 255 BÖLÜM 5 KONU DAMAR HASTALIKLARI HİSTOLOJİ Damar duvarı lümenden dışarı doğru sıralandığında şu tabakalar izlenir: • Endotel hücresi • İntima (damar yok, gevşek bağ doku var) • Lamina elastika interna • Media (düz kas) • Lamina elastika eksterna • Adventisiya (vazo vazorumlar var) Endotel Hücre Özellikleri ve Fonksiyonları: aPermeabilite bariyeri oluşturması bAntikoagülan ve antitrombotik moleküllerin üretimi ve düzenlenmesi cdefgh- Protrombotik moleküllerin üretimi ve düzenlenmesi Ekstraselüler matriks üretimi Kan akımı ve vasküler reaktivitenin regülasyonu İnflamasyon ve immünitenin regülasyonu Hücre büyümesinin regülasyonu LDL’nin oksidasyonu Arterler: Majör arterler (pulmoner trunkus ve aort) tunika media içinde elastik lif ağı içerirler, lamina elastika interna inkomplettir; “elastik arterler” olarak adlandırılırlar.Organları besleyen ve tunika mediada daha az elastin içeren damarlarda lamina elastika interna ve eksterna belirgindir; “musküler arterler” olarak adlandırılırlar.Arteriyel sistemde kan basıncını ayarlayan küçük çaplı, tunika mediada düz kas hücresi az olan, lamina elastika interna içermeyen damarlar “ar-terioller” olarak adlandırılırlar.ince duvarlı, endotel ile döşeli, tunika media ve adventisyayı içermeyen damarlar; “kapillerler” olarak bilinirler. Damarları döşeyen endotelin yapısına göre kapillerler üç farklı tiptedir: a- Kalp, çizgili kas, akciğer, sinir sisteminde, ciltte kesintisiz kapillerler b- Endokrin organlar, böbrek glomerülleri ve barsak gibi emilim bölgelerinde fenestre kapillerler c- Karaciğer, dalak, kemik iliği gibi rediküloendoteli-yal sistem organlarında sinüzoidal kapillerler Venler: Kısmen perisitler ile çevrili, kapillerlerden biraz daha büyük çapta damarlar “venüller (postkapiller venüller)” olarak adlandırılırlar. Tunika media belli belirsizdir. Küçük-orta çaplı venlerde intima-media-ad-ventisya tabakaları tamdır. Icm’den küçük çaplıdırlar. Damar düz kasının proliferasyonunu uyaran mediya-törler: PDGF, bFGF, IL-1 Damar düz kasının 256 proliferasyonunu inhibe eden mediatörler: TGF-p, NO, heparan sülfat. Karotis Cismi: Karotisin bifurkasyonuna yakın bir bölgede yerleşir; karbon dioksit ve oksijen konsantrasyonuna duyarlı kemoreseptör özellikli hücrelerden oluşur. Dopamin, serotonin ve adrenalin içeren veziküller taşırlar. Kalp: Üç tabakadan oluşur, endokardiyum, miyokardi-yum ve perikardiyum. Endokardiyum endotel hücreleri ile döşelidir, endotel direkt lümenden difüzyon ile oksijenlediği için miyokard enfarktüslerinde bu bölgelerde hiç nekroz izlenmez. Miyokardiyum kalp kası hücrelerinden oluşurken; perikardiyum mezotel hücreleri ile döşelidir. Kalpte ritmik uyarının oluşumu miyokard içindeki üç ayrı odakta sıklıkla izlenir; sinoatriyal nod (atriyumda), atriyoventriküler nod ve atriyoventri-küler demet. Atriyoventriküler demette distal kısımda purkinje hücreleri bulunur. ARTERİAL HASTALIKLAR Arterioskleroz Üç ayrı paternde vasküler hastalıkları tanımlar: 1- Esas patern aterosklerozdur, karakteristik görünüm intimada lipidden zengin bir kor çevresinde fibröz ve yağ doku içeren plakların oluşumuyla ka-rakterizedir. 2- Mönckeberg’in medial kalsifik sklerozu; karakteristik tablo orta boy musküler arterlerin medialarında yaşlılıkla gelişen distrofik kalsifikasyondur. Sıklıkla 50 yaş üzerindeki kadınlarda izlenir. Palpas-yon ile nodüler bir görünüm saptanır ve radyolojik olarak kalsifikasyon görülebilir. Lezyonun damar lümenine ve lümendeki kan akımına bir zararı yoktur; bu nedenle gerçek bir hastalık olarak kabul edilmez. 3- Son patern küçük arter ve arteriollerin hastalığı olan arteriolosklerozdur. Bu küçük damar sklerozu sıklıkla hipertansiyon ve DM ile beraberdir, iki anatomik varyantı vardır; hiyalin ve hiperplastik varyantlar. Ateroskleroz büyük çaplı damarların, arterioloskleroz (ya da hipertansiyon) küçük çaplı damarların hastalığıdır. Her ikisi de damar duvarında kalınlaşmaya ve lü-mende daralmaya, doku ve organlarda iskemik hastalığın oluşumuna neden olurlar. 2- Aterosklerozis (Tablo-1) intimanın hastalığıdır. Damar duvarının kronik ve mul-tifaktöriyel iltihabıdır. Aterosklerozda, morfolojik değişiklikler; hayatın ilk 10 yılında, subendoteliyal yerleşimli 1 mm çaplı yumuşak, sarı, intimal renk değişimi (yağ damlacıkları) şeklinde başlar. Bunlar progresif olarak büyürler ve 10-20 yaş arasında hafifçe yüzeyden kabarık, damarın uzun aksına paralel tipik yağ çizgileri halini alırlar. Bu yağ çizgileri tipik olarak 3 mm genişlikte ve 1.5 cm boydadır. En iyi görüldükleri yer aort valvü-lü çevresidir. Kişinin yaşı arttıkça bu lezyonların sayısı-da artar ve abdominal aortaya doğru ilerlerler. 257 Gerçekte aterosklerozun karakteristik lezyonu, ate-rom plaklarıdır. Bu plaklar birkaç santimetre çapa ulaşabilen ve lipid içeriklerine bağlı olarak gri-sarı renkte, yüzeyden birkaç milimetre yükselmiş olarak görülürler. Aterom plaklarının sık görüldüğü yerler; alt abdominal aorta, koroner arterler, popliteal arterler, inen torasik aorta, internal karotis arteri ve VVillis po-ligonu’dur. Diğer orta boy musküler arterler aynı zamanda sıklıkla etkilenmiştir; fakat üst ekstremite, me-zenterik ve renal arterler az oranda etkilenir. Aort üzerinde aterosklerozun en ağır etkilediği bölge abdominal aort; en az etkilenen bölge ise çıkan aorttur (ilk 10 cm); çıkan aortta sadece altta bir hastalık varsa (örneğin sifilitik aortit) aterom plağı görülür. Aterom plağının komponentleri aHücreler (düz kas hücreleri, kandan kaynaklanan monosit / makrofajlar ve az sayıda lenfositler) bKonnektif doku lifleri ve matriks cLipidler Aterosklerotik lezyonların klasifikasyonu: TipBaşlangıç lezyon, yağlı damla 1: TipYağlı çizgilenme 2: TipAra dönem lezyon 3: TipAterom 4: TipFibroaterom 5: TipKomplike lezyon 6: Plak içinde izlenen köpüksü sitoplâzmalı makrofajlar, oksidize LDL fagositozu ile köpüksü görünüm kazanır-lar.Eğer plaklar az miktarda lipid ve bunu çevreleyen bol konnektif doku hücreleri ve kollajen ile çevrelenirse “fibröz plak” adını alırlar. Bunlarda ortadaki lipid, esasen ekstraselüler olup kolesterol ve kolesterol esterlerinden oluşur. Bu plaklar büyüdükçe alttaki medi-yada atrofi ve fibrozis oluşturur, bu da damar duvarının elastisitesini ve gerginliğini bozar. Damar cidarın-daki iltihabi süreç sürdükçe adventisyaya lenfosit göçü ve plaklar çevresinde ve içinde yeni kan damarı gelişimi izlenir. Aterom plaklarında düz kas hiperplazisine neden olan damar hasarına sekonder salınan PDGF’dür. Bu noktadan sonra aterom plağında dört olası komplikasyon izlenir ve “komplikasyonlu plak” adını alır. Olası komplikasyonlar: a- ileri olgularda plak ya küçük odak halinde ya da masif olarak kalsifiye olabilir, bu damarda progresif daralmaya ve arter içindeki akımda azalmaya neden olur (popliteal arterin stenoza yol açan aterosklerozu sonucu alt bacakta gangren oluşumu ve kladikasyo intermitans). b- Plağın rüptüre olmasıyla lümene bakan yüzde en-dotelde yırtılma ya da ülserasyon gelişebilir, sonuçta plağın içindeki yağdan zengin debris kan akımına girer ve kolesterol embolisi oluşabilir 258 (aorttaki ülsere aterosklerotik plaktan kaynaklanan kolesterol embolisi ile renal enfarktüs oluşumu). c- Rüptür sonrası gelişen fissür ya da ülser üzerinde trombüs oluşabilir ve bu trombüs geliştiği damar lümenini tıkayabilir (miyokard enfarktüsleri, inme). d- Plak içine kanama sonucu (yeni gelişen damarlar-daki kanama sonucu) üzerindeki epitel kaybedilir, ülser oluşur. Duvar içi kanama aynı zamanda arter cidarını da zayıflatır (abdominal aort anevrizması gelişimi). Düz kas hücreleri mediadan intimaya göç ederek prolifere olur ve ekstrasellüler matriks üretirler. Yağlı çizginin ateroma dönüşmesini sağlarlar. Ateromlar ve intimal yastıkların en sık izlendiği yerler; arterlerin dallanma noktaları ve ağızlarıdır. Komplikasyonlu plakların en sık izlendiği yerler; proksimal koro-ner arter; karotisin büyük dalları, VVİllis poligonu, aort, alt ekstremite damarları, renal ve mezenterik arterlerdir. Tablo-1: Aeroskleroz mekanizması Kronik endotel hasarı nedeniyle LDL intakt endotel hücresini geçiyor ↓ inert LDL olasılıkla endotel hücresi tarafından intimaya transportu gerçekleşirken LDL modifiye ediliyor ve intimada reaktif modifiye LDL birikiyor ↓ Modifikasyonun sonucu LDL, intimada okside LDL (oxLDL) ye progresyon gösteriyor ↓ Modifiye LDL (mod LDL) endotel hücre yüzeyinde VCAM, ELAM ve ICAM gibi adezyon moleküllerinin regülasyonunu bozuyor ↓ Bu adezyon molekülleri monosit ve T lenfositlerini çekiyor ve bu hücreler endoteli aşarak intimaya giriyorlar ↓ intimada okside LDL makrofajları uyarıyor ve makrofajlar çok sayıda okside LDL fagosite ediyor ve intimada köpüksü makrofajlar oluşuyor ↓ Makrofajlar ölüyor ve bu iltihap T hücre uyarısına neden oluyor; makrofaj koloni stimülan faktör salınımı artıyor ↓ Düz kas hücre göçü ve hiperplazisi ATEROM PLAĞI iltihap Fibrozis Nekrotik kor Ateroskleroz İçin Risk Faktörleri Majör risk faktörleri Kontrol edilemeyen faktörler Yüksek yaş (erkekler için 45 yaş üstü; kadınlarda 55 yaş üstü) Erkek cinsiyeti Pozitif aile hikayesi Genetik anormallikler; dislipidemi (HDL’de azalma; LDL ve trigliseridlerde yükselme) Kontrol edilebilen faktörler Hiperlipidemi Hipertansiyon Sigara kullanımı Diabetes mellitus 259 Belirsiz risk faktörleri Şişmanlık Sedanter yaşam (fiziksel inaktivite) A tipi kişilik (stres) Postmenopozal östrojen defisiti Yüksek karbonhidrat alınımı LP(a) lipoprotein Katılaştırılmış (trans) doymamış yağ alınımı Chlamydia pneumoniae Yüksek kan homosistein seviyeleri Kanda yüksek ürik asit seviyeleri Oral kontraseptifler 2- Arterioloskleroz Hipertansiyon (HT) hastalarında izlenen küçük çaplı damar değişikliklerini tanımlar (atheroskleroz büyük çaplı damarları, arterioloskleroz küçük çaplı damarları tutar); iki tipi bulunur: Hiyalin Arterioloskleroz Yaşlılar, diyabet hastaları ve benign hipertansiyonda tipik olarak izlenir. Ancak generalize formu benign hipertansiyon hastalarında görülür (hiyalin arterioloskleroz benign nefrosklerozun karakteristik morfolojik bulgusudur). Damar duvarında hyalini madde artışı ve lümenin daralması tipik görünümüdür. Sonuçta etkilenen organda kanlanmada azalma saptanır. En ağır ve sık olarak böbreği tutar ve uzun sürede difüz renal is-kemi ve böbrekte simetrik küçülme izlenir. Hiperplastik Arterioloskleroz Bu bulgu malign hipertansiyonun karakteristiğidir. Işık mikroskobunda tipik görünümü, soğan zarı tarzında, konsantrik ve lameller düz kas hücre hiperplazisidir. Damar duvarı kalınlaşmış ve bazal membranda redup-likasyon izlenir. Uzun süre sonunda damar lümeninde progresif daralma izlenir. Sıklıkla damarlardaki bu hiperplastik değişikliklere, fibrinoid nekroz eklenir ve bu tablo “nekrotizan arteriolitis” adını alır. Bu lezyon bütün vücut arteriollerini etkileyebilir, en sık etkilediği bölgeler böbrek, periadrenal yağ doku, safra kesesi ve peripankreatik ve intestinal arteriollerdir. Uzun süreli hipertansiyon hastalarında majör ölüm kalp patolojisi (kalp yetersizliği, iskemik kalp hastalığı), ikinci sırada serebral kanama ve eğer hasta bu ikisini atlatırsa, hipertansif hastalarda hiperplastik arterioloskleroz ve nekrotizan arteriolitis nedeni ile böbrek yetmezliği ile (habis nefroskleroz) ölüm gelişebilir. 260 Hipertansiyon nedenleri Esansiyel hipertansiyon (Bütün olguların%90-95’i) Sekonder hipertansiyon Renal nedenli Akut glomerülonefrit Kronik renal hastalık Polikistik böbrek Renal arter stenozu Renal vaskülit Renin üreten tümörler Endokrin nedenli Adrenokortikal hiperfonksiyon (Cushing, pr mer aldosteronizm, konjenital adrenal hiperplazi) Eksojen hormonlar (kortizol, östrojen, MAO inhibitörleri) Feokromasitoma Akromegali Hipotiroidi Hipertiroidi Gebelik Kardiyovasküler nedenli Aort koarktasyonu PAN Yüksek intravasküler volüm Yüksek kalp atımı Aortta rijidite Nörojenik nedenli Psikojenik Yüksek intrakraniyal basınç Uyku-apne Akut stres, cerrahi girişim gibi Esansiyel HT multifaktöriyel bir hastalıktır. Kardiyak output’u ve / veya periferik direnci arttıran her durumda görülebilir. Renal sodyum hemostazında defekt varlığı patogenezde en önemli nedendir. Bazı bireylerde genetik olarak HT’a eğilim vardır. Genetik HT nedenleri: • Fibromüsküler displazi • Anjiotensinojen varyantları • Aşırı mineralokortikoid yapımı • Glukokortikoid direnci • Aldosteron sentaz eksikliği • 11 beta hidroksilaz eksikliği • 17alfa hidroksilaz eksikliği • • Liddle sendromu (epitelyal sodyum kanal de-fekti)’dur. Son 4 tanesi tek gen defektidir. Bartter sendromu (tipi ,2) ve Gitelman sendromlarında ise hipotansiyon izlenir. 261 Hipertansiyonun komplikasyonları Kalp Sol ventrikül hipertrofisi yetersizliği, miyo-kard infarktüsü Beyin Bazal gangliyonlarda mikroanevrizma (en sık putamende), intraserebral kanama, Berry anevrizma rüptürü Böbrek Arterioloskleroz, iskemik kortikal hasar, böbrek yetmezliği Akciğer Sol ventrikül yetmezliğine sekonder pulmo-nel ödem Kan Ateroskleroz, anevrizma gelişimi (ateroskle-roza sekonder abdominal aort anevrizması; damarl hipertansiyona sekonder dissekan aort anevrizması), arterioloskleroz arı VASKÜLİTLER Vaskülit, tanım olarak arter, ven ve venû’llerin infla-masyonudur. Lokal bir olay olabilir; aortitis gibi; bir bölge damarlarını lokal olarak etkileyebilir; enfeksiyon, radyoterapi alanı ve mekanik travma gibi ya da bütün vücutta yaygın olabilir. Vaskülitler sıklıkla siste-miktir ve immünolojik temellidirler. Virüslere karşı gelişen immün komplekslerde rol oynayabilir (HBV, HCV). Antinötrofilik sitoplazmik antikorlar (ANCA), immünf-loresan olarak iki farklı paternde görülebilirler, peri-nükleer (P-ANCA) ve sitoplazmik (c-ANCA). P-ANCA, nötrofillerin primer granüllerindeki miyeloperoksidaza karşılıktır. P-ANCA mikroskopik polianjiitis ve Churg-Strauss Sendromu’nda saptanır. C-ANCA ise nötral lö-kosit proteazı (proteinaz 3) na karşılıktır. C-ANCA pa-terni sıklıkla aktif VVegener granülomatozisi’nde saptanır. Tanı ve takip amaçlı kullanılır. Vaskülitlerin; en sık tuttukları damar boyutu ve organlar Damar boyu Vaskülitin tipi Büyük boy damarları Dev hücreli (temporal) arterit tutan vaskülitler Takayasu arteriti Orta boy damarları tutan vaskülitler Küçük boy damarları tutan vaskülitler Kapillerleri tutan vaskülit Postkapiller venülleri tutan vaskülitler Kapillerler ve postkapiller venülleri tutan vaskülitler Arteriol, kapillerler, postkapiller venüller ve venülleri tutan vaskülitler Poliarteritis nodosa Kavvasaki hastalığı Mikroskobik PAN VVegener granülomatozisi Good pasture sendromu izole kutanöz lökositoklastik vaskülit Henoch-Schönlein purpurası Kriryoglobülinemik vaskülit Mikroskobik PAN VVegener granülomatozisi Churg-Strauss sendromu En sık tuttuğu yer Temporal arter (tutması beklenmeyen yer akciğer, aorta) Aort ve aorttan çıkan büyük damarlar Böbrek (tutması beklenmeyen yer akciğer) Koroner arterler Böbrek, akciğer Üst solunum yolu, alt solunum yolu (akciğer) ve böbrek Böbrek, akciğer Deri Deri, böbrek Böbrek, akciğer Üst solunum yolu, alt solunum yolu (akciğer) ve böbrek Akciğer nofillerden zengin, inflamasyon izlenir. Churg-Strauss sendromu granülomatöz bir vaskülittir. Koroner arterit ve miyokardit morbidite ve mortalitenin temel nedenidir. p-ANCA %70 olguda pozitiftir. 262 2- Temporal (dev hücreli; kraniyal) Arterit En sık kronik vaskülittir ve arteritler arasında en sık olanıdır. En sık tuttuğu lokalizasyonlar, temporal arter, vertebral ve oftalmik arterin terminal dallarıdır ki bu damarın tutulumu sıklıkla segmental ve unilateraldir (nadiren bilateral). Oftalmik arter tutulumu körlük nedeni olabilir, temporal arterit hemen hiçbir zaman akciğerleri tutmaz. Temporal arterit sıklıkla yaşlıların hastalığıdır (50 yaş üstü) ve K/E oranı 3/1’dir. Polimiyalji romatika temporal arteritlerin en az yarısında ilk klinik bulgudur. Bu yaşlılarda izlenen bulanık bir tablodur; kalça ve omuz kuşağı, özellikle proksimal kaslarda (özellikle boyun ve çenede) ağrı ve tutulma ile seyreder. Olguların yaklaşık yarısında diplopi, geçici ya da tam görme kaybı gelişir. Bu olgular acildir, hızla tanı alıp, kortizol tedavisine başlanılmaz ise göz kaybedilebilir. Zaman ile viseral organların tutulumu sonucu miyokardiyal iskemi, gastrointestinal ve nörolojik bozukluklar izlenebilir. Karakteristik olarak, bir ya da birkaç arteri, kısa seg-mentler halinde tutan, arter lümenlerinde trombüs oluşturan ya da lümenin daralmasıyla karakterize no-düler kalınlaşmalar oluşturan bir hastalıktır. Tipik görünüm medianın iç yarısında granülomatöz bir inflamasyon, internal elastik laminada parçalanma ve bunları fagosite eden yabancı cisim ya da Langhans tipi dev hücreler ve mononükleer infiltrasyondur. Hastalığın geç döneminde, damar duvarında yalnızca kol-lajenöz kalınlaşma ve lümendeki trombüsün organizasyonu sonucu, damar sert bir ip görünümüne transforme olur. Temporal arterit granülomatöz bir arterittir (Bilinen iki adet dev hücreli arterit bulunur; Temporal Arterit ve Takayasu Arteriti). Tanı için biyopsi gereklidir, fakat negatif biyopsi tanıdan vazgeçirmez. Atlamalı tutan lezyonlarda pozitif biyopsi değerli, negatif biyopsi anlamsızdır. Temporal arteritte 1/3 biyopsi negatiftir. 2- Takayasu Arteriti (nabızsızlık hastalığı) Tipik olarak aort ve aorttan çıkan ana arterleri, kimi zaman ise pulmoner arteri tutan bir kronik granülomatöz vaskülittir. Aortun tutulumu aort arkına (proksimal aort) sınırlı olabilir, ya da tüm aortu tutabilir. Sıklıkla aorttan çıkan majör dallar, aorttan daha fazla etkilenir. Göz, koroner ve renal arterlerde benzer etkiler bulunabilir, ileri olguların en az yarısında pulmoner arter tutulumu izlenir. Sıklıkla 40 yaş altında ve kadınlarda izlenir. Takayasu damar duvarında mediadan başlayan, inti-mada belirgin bir kalınlaşma ile lümende daralma yaratan bir hastalıktır; bu tutulan damarlar üzerinden nabız alınamayışının nedenidir. Hastalığın erken evresinde dev hücreler içeren granülomatöz arterit söz konusudur ve sıklıkla media ve adventisya etkilenmiştir. Geç dönemde ya da steroid tedavisi sonrasında, infla-matuar reaksiyon baskın olarak, bütün duvar katlarını ama özellikle de intimayı tutar. Tutulan damarda kol-lajenöz fibrozis ve lenfositik infiltrasyon izlenir. Takayasu bir dev hücreli, granülomatöz vaskülittir. Proksimal aort etkilenirse, uzun sürede aortta dilatas-yon ve sonuçta aort valvül yetmezliği gelişimine 263 neden olabilir. Kimi olgularda staz proksimalinde dilate olan çıkan aortta, aterosklerotik plaklar gelişir ve bu plakların koroner arterlerin ağızlarını daraltması sonrası mi-yokard infarktüsüne neden olabilir. Takayasu, genç yaş kadın hastada miyokard enfarktüsü gelişimi için risk yaratır. Takayasu hastalarında sıklıkla izlenen bulgu, genç bayanlarda özellikle üst ekstremitede parmaklarda soğukluk ve uyuşukluğa yol açan vasküler yetersizliktir. Aortun çok distal kısımları etkilendiğinde, ayaklarda kladikasyo izlenir, kraniyal damarlar etkilendiğinde vizüel bozukluklar ve nörolojik bulgular oluşur. Pulmoner arteri etkilediğinde pulmoner hipertansiyon ve kor pulmonale izlenir. Hastalığın progresyonu değişkendir. Kimi olgular 1-2 yıl içinde son döneme ulaşırken, kimi olgularda bu çok uzun süre alabilir. 2- Kavvasaki Hastalığı Bebekler ve erken çocukluk çağının akut febril bir hastalığıdır (sıklıkla 4 yaş altında). Erişkinde saptandığında AİDS düşünülmelidir. Endotel ve düz kas hücrelerine karşı gelişen otoantikorlar saptanır( anti-endo-tel antikor) ve olasılıkla bir viral / stafilokoksik-strepto-koksik enfeksiyonu takiben gelişir. Sıklıkla mukokutanöz lenf nodu sendromu ile bir aradadır. Olguların çoğunda hastalık kendi kendine iyileşir; fakat az sayıdaki olguda koroner arter vasküliti görülebilir ve bu anevrizma oluşumu ve sonrasında bunun üzerine oturan tromboz ile karakterizedir. Sonuçta, hastaların %1 kadarı miyokard enfarktüsü geçirir. Hastalığın akut fazında, ateş, konjunktival ve oral eritem, erezyon, el ve ayaklarda ödem, avuç içi ve ayak tabanında eritem, deri döküntüleri ve boyunda büyümüş lenf nodu saptanır. Kavvasaki hastalarında erken dönemde küçük damarlarda (arteriol, venül ve kapillerlerde) vaskülit ve peri-vaskülit izlenir. Bu küçük damar değişiklikleri mikroskobik polianjitise benzerdir ve inflamasyon intimada maksimumdur. Sonrasında vücudun daha büyük arterleri (koroner arter gibi) etkilenir ve tablo PAN’a (or-ta-ağır transmural inflamasyon) benzer. Bu sürede hastada miyokardit, perikardit ve valvulit görülebilir. Akut faz spontan olarak ya da tedavi sonrası azalabilir, fakat akut vaskülitin gerileme sürecinde koroner arterlerde sıklıkla anevrizma gelişimi ve bunu takiben trombozlar ve miyokard enfarktüsü gelişebilir. Kavvasaki hastalığı çocukta myokard enfarktüsüne neden olabilen; granülomatöz olmayan bir vaskülittir. Tanı esnasında sıklıkla servikal lenfadenopati bulunur, genellikle boyunda tek lenf nodu büyümesi şeklindedir. Tedavi görmeyen olgularda izlenen kompli-kasyonlar; aritmiler, mitral yetersizlik sonucu kardiyak dilatasyon, konjestif kalp yetersizliği ve en ağır tablo olan myokard enfarktüsüdür. Tedavide koroner anevrizma gelişimine neden olduğu için steroidler kullanılmamalıdır. Tedavide aspirin ve intravenöz IgG verilir. 2- Tromboanjitis Obliterans (Buerger hastalığı) Genellikle tibial ve radial arterleri tutan, fakat karakteristik olarak ortay boy damarlarda tromboz 264 gelişimi ve sekonder olarak komşu ven ve siniri fibro-zis gelişimi ile etkileyen; inflamatuar nitelikte, iyileşmeler ve rölapslarla giden bir granülomatöz vaskülit-tir. Buerger hastalarında klasik klinik tablo 25-50 yaşları arası, sigara içeren erkeklerde görülmesidir. Buerger hastalığı ekstremitelerde vasküler yetersizliğe yol açarak zaman içinde gangrene neden olur. Bu tabloyu oluşturabilen ateroskleroz ve tromboembolizm’den ayrılmalıdır. Olgularda HLA-A9 ve B5 sık saptanan doku grubu antijenleridir. Karakteristik morfolojik tablo, orta boy ve küçük arterlerde, keskin sınırlı segmental akut ve kronik vaskülit ve bunun sekonder olarak çevre ven ve sinirlere yayılırındır. Sıklıkla ekstremitelerde (çok sık olarak alt ekste-mite) vasküler yetersizliğe neden olur. Olgularda damar lümeninde tromboz ve duvarda akut ve kronik inflamasyon tipiktir, takiben trombüs organize ve rekanalize olur. Karakteristik olarak trombüs küçük mik-roabseler içerir, bu mikroabselerin ortası nötrofil ile doludur, trombüsün çevresinde granülomatöz inflamasyon içerirler. Tabloya eşlik eden, ven ve sinir tutulumu, inflamatuar proçesin atlaması (yayılması) ve fib-rozis sonucunda izlenir. Buerger hastalığında sık izlenen klinik bulgular, Rayna-ud fenomeni veya süperfisyel venlerde tekrarlayan epizodlar halinde tromboflebit gelişimidir; bunlar ilk klinik bulgu olabilir. Diğer bulgular etkilenen ekstremi-tede kladikasyo, renk ve ısı değişiklikleri zamanla tabloya eklenir. Kronik ülserler, (sıklıkla ayak ucu ve parmakta) zamanla gangrene dönebilir. Hastalığın erken döneminde sigara bırakılırsa dramatik düzelme izlenir. Gangren gelişen olgularda tek tedavi ampütasyondur. By-pass kontrendikedir; yapılırsa aynı yerde damar tıkanır ve vaskülit daha yukarı taşınmış olur. Behçet ve Buerger hastalığının tedavisinde by-pass kontrendikedi Kavvasaki hastalığının tedavi sinde kortikosteroid kontrendikedi ANEVRİZMALAR Arter ve venlerin anormal dilatasyonları anevrizma olarak adlandırılır. Bu tablo sıklıkla ve önemli klinik tablo oluşturacak şekilde arterlerde, özellikle de aorta-da izlenir. Anevrizma gelişiminde temel neden damar duvarındaki zayıflamadır. ANEVRİZMA TİPLERİ: • Konjenital defektler sonucu gelişen anevrizmalar (Marfan, EDS, Berry anevrizmaları). • Lokal enfeksiyonlarla enfekte ya da bı nedenle gelişen anevrizmalar (mikotik anevrizma=enfektif endokardit, salmonella gastroenteriti). • Sifilitik anevrizma. • Travma nedeni ile gelişen anevrizmalar (travmatik anevrizma veya arteriovenöz anevrizma) • Sistemik hastalıklara bağlı gelişen anevrizmalar (ateroskleroz, vasküler immünolojik hasar-PAN, Kavvasaki). • Dissekan aort anevrizması (idiyopatik kistik medianekroz). Anevrizmaların insanda en sık nedeni aterosklerozdur. Aortik anevrizmaların iki temel nedeni ateroskleroz ve kistik medial nekrozdur. Ateroskleroz nedenli en sık anevrizma, abdominal aortada izlenir. Ateroskleroz nedenli en sık periferik arter anevrizması ise popliteal arter 265 anevrizmasıdır. En sık iç organ anevrizması ise splenik arter anevrizmalarıdır. En sık mikotik anevrizma, enfektif endokardite bağlı gelişir. 2- Aterosklerotik (abdominal) aort anevrizmaları Ateroskleroz, aort anevrizmalarının en sık nedenidir. Aterosklerozun ağır hasarı sonucu aort duvarının zayıflaması sonucu gelişir. E/K: 5/1’dir. Hastalık en çok kırklı yaşlarda görülür. Aortta ateroskleroz nedenli anevrizmalar herhangi bir bölgeden çıkabilir, fakat en sık abdominal aortada, renal arterlerin çıkış yerlerinin altında yerleşirler. Genetik bir temeli bulunduğuna inanılır ve hipertansiyon anevrizma gelişimine yardımcıdır. Anevrizma sakküler (balon gibi), silindiroid veya fuziform olabilir ve 25 cm çapa ulaşabilir. Mural trom-büs sıklıkla bulunur. Klinik, anevrizmanın bulunduğu yere bağlıdır. Anevriz-mal kesenin ya da trombüsün basısı ile iliyak, renal veya mezenterik arterlerde oklü’zyon gelişebilir. Trombüs embolize olabilir ya da anevrizmanın en tipik bulgusu olan batında pulsatil bir kitle halinde büyüyebilir. Nadiren direkt bası ile vertebra cisimleri erode edebilir. Benzer şekilde barsak duvarı, trakea veya özefagusu bası ile erode edebilir. Anevrizmaların rüptüre olmaları en korkulan ve en sık görülen komplikasyondur ve sıklıkla anevrizmanın boyutu ile ilişkilidir. 6 cm altındaki anevrizmalar nadiren rüptüre olur. Bununla beraber, renal arterlerin seviyesi altındaki anevrizmalar saptandıklarında, protez konularak cerrahi olarak çıkarılırlar (bütün anevrizmalarda ilk tedavi seçeneği cerrahidir). Abdominal aort anevrizmaları için en iyi tanı yöntemi anjiyografidir ama asla uygulanmaz, invazif bir işlem olduğundan patlatabilir; günümüzde tanı için en çok tercih edilen tomografidir. Ultrason ve dopler tanıya yardımcıdır yeni kaynaklarda tomografinin yerini almaktadırlar. 2- Sifilitik aortit ve anevrizma Günümüzde sifilizin erken ve başarılı tedavisi sonucu tersiyer evre sifiliz izlenmemektedir. Ancak bilinmesi gereken tersiyer sifiliz en sık kardiyovasküler (%85) ve sinir sistemini (%15) tutar. Sifilizin tipik lezyonu plazma hücresi infiltrasyonunun belirgin olduğu ob-literif endarterit’tir (damar duvarını besleyen damarın iltihabı) ve karakteristik olarak vücutta herhangi bir bölgeyi tutabilirse de, klinik açıdan anlamlı olan prok-simal aortanın vaza vazorumunu etkilemesidir. Zamanla proksimal aortada gelişen fibrozis, elastikiyetin kaybolmasına ve rölatif bir darlığa neden olur. Buna bağlı olarak çıkan aortada anevrizmal genişleme ve aort kökünü genişletip aort valvülünde dilatasyona neden olur. Zamanla çıkan aortun yapısını bozar ve buradan çıkan damarların (özellikle koronerlerin) ağızlarında daralmaya neden olur. Normal bireylerde ateroskleroz ile son derece nadir tutulan, çıkan aorta sifiliz olgularında ağır olarak etkilenebilir ve büyük kalsi-fiye aterom plakları gelişir ve tırtıklı bir görünüm oluşur ki buna “ağaç kabuğu görünümü” adı verir. Koroner arter girişleri tutulursa myokard enfarktüsü dahi görülebilir. 266 Çıkan aortadaki dilatasyon zamanla aort valvül halkasının genişlemesine neden olur ki bunun sonucu da aort yetmezliğidir. Kalbi en fazla büyüten tablo olan aort yetmezliği, sol ventrikülde hipertrofi ve ardından dilatasyona ve kalpte ileri derecede büyümeye (1000 gr civarındadır) neden olur ve öküz kalbi (cor bovi-num) adını alır. Proksimal aortu tutabilen, anevrizma yapabilen, klinik olarak karışabilen hastalıklar: • Behçet; lökositoklastik vaskülit • Takayasu; dev hücreli granû’lomatöz vaskülit pulmoner arteri de tutarlar!!!! • Sfilis; plazma hücre infiltrasyonundan zengin oblitera-tif endarterit 2- Aort Disseksiyonu (Dissekan aort anevrizması) Kanın; aort duvarında, kanallar açarak ilerlemesiyle karakterize, kötü prognozlu bir hastalıktır. Sonuçta bu kanallar rüptüre olur ve masif retroperitoneal hema-tom gelişimi izlenir. Aort disseksiyonu, aortta belirgin dilatasyon gelişimi ile beraber değildir. Gerçek bir anevrizma değildir, iki ayrı yaş grubunda ve ayrı klinik tablolarda karşımıza çıkar: a- 40-60 yaşlar arasında erkeklerde (bu olguların hemen hepsi hipertansiyon hastasıdır) b- Konnektif doku hastalığı bulunanlarda (Marfan sendromu ve Ehler Danlos sendromu), genç yaşlarda. c- Bu nedenler dışı aort disseksiyon nedenleri => Go-nadal disgenezi, biküspit aort valvülü, gebelik, travma ve aort koarktasyonudur (Turner Sendromu). Dissekan aort anevrizmaları için bilinen en önemli (en sık) predispozan hipertansiyondur. Marfan sendromunda aort kökünün dilatasyonu annuloaortik ektazi olarak bilinir. Disseksiyon hemen daima aort duvarında endotel ve intimal yırtık nedeniyledir. Bu intimal yırtık aortada herhangi bir yerde olabilirse de olguların %90’ında aort valvüliinden sonraki ilk 10 cm içindedir, ikinci en sık görülme yeri sol subklaviyal arterin çıktığı bölgenin distalinde, inen torasik aorta-dadır. intimal yırtık 45 cm boyda genellikle longitüdi-nal veya obliktir. Kan bu defektten girer, mediaya kadar ilerler ve sonra aort yapraklarını ayırarak aort duvarı içinde ilerler. Çıkan aortta izlenen yırtığın nedeni bugün için bilinmemektedir. Bu bölgede at-heroskleroz hemen hiç izlenmeyeceği için, neden ateroskleroz değildir. %20 olguda aort duvarında mediada, longitüdinal formda, fokal alanlarda dejenerasyon izlenir “kistik medial nekroz” olarak adlandırılır. Bu nekroza sıklıkla inflamasyon eşlik etmez. Dissekan aort anevrizmalarının çoğu ise aort duvarı içinden femoral, iliak arterlere kadar ulaşabilir ve ab-dominal aortadaki bir aterom plağından kan tekrar lü-mene geri döner. Bu uzun duvar içi ilerlemeler ikinci bir intimal yırtık bulunarak tekrar lümene açılabilir, bu durumda “çift namlulu aorta” oluşur. Bu ikinci yol rüptüre karşı koruyucudur ve yıllar içinde endotelize olabilir ve yüzeyinde ateroskleroz gelişebilir. Dissekan aort anevrizmasında rüptür sıklıkla ani ölümlere yol açar. 267 Aort disseksiyonunda, klasik klinik bulgu, aort duvarındaki ilk yırtılma esnasında; ani başlayan yırtıcı bir ağrıdır (sıklıkla anterior mediastende başlayıp sırta yayılır sonrasında diseksiyon seviyesine göre aşağıya iner), bu hastanın yaşı ve hipertansif olması nedeni ile sıklıkla miyokard enfarktüsü ile karışabilir. Hastalarda en sık izlenen ölüm nedeni anevrizmanın rüptürüdür; rüptür sonrası abondan kanama perikard, plevra veya periton içine olabilir. Tanıda en iyi yöntem anjiyografidir, fakat invazif olduğundan uygulanmamalıdır; bugün için tanıda tomografi kullanılmaktadır, ultrason ve dopler yardımcıdır (özellikle transözefajial ekokardiyografi). Günümüzde şüphelenilen olgularda direk grafide aort çapında artışın araştırılması eğer bu varsa tomografi çekilmesi önerilmektedir. Tedavide ilk seçenek cerrahidir (eğer uygulanabilir ise). Eskiden aort disseksiyonu sıklıkla fatal iken, günümüzde uygun tedavi gören olguların %75’i kurtarabiliyor. VENÖZ HASTALIKLAR Variköz venler Bunlar anormal boyutta dilate ve düzensiz venlerdir. Neden sıklıkla lümen içinde basıncın artışı, nadiren damar duvarında destek doku kaybıdır. Vücuttaki her ven etkilenebilirse de, özellikle ayağın yüzeyel venleri etkilenir. Yüksek venöz basınç ayakta belirgindir. Ayrıca yüzeyel venler nispeten daha az doku desteğine sahiptir (derin venlere göre). Bir diğer etken de yaştır. 50 yaş üzeri kişilerin %50’sinde alt ekstremite varisleri izlenir. Kadınlarda erkeklere oranla çok sık görülür. Alt ekstremite varislerinin gelişmesi için risk faktörleri: a- Pozitif aile hikayesi olan yaşlı kadınlar b- Uzun süre ayakta duran kişiler c- Şişmanlık d- Gebelik e- Tromboflebit yönünde pozitif hikayenin varlığı. Olgular genelde asemptomatiktir. Varisli kişide venöz basınç artmaya devam ederse sonuç ödemdir. Ağır olgularda tropik değişikliklerle; staz dermatiti, sellülit ve variköz ülserler gelişir. Her ne kadar variköz venler genellikle tromboze iseler de, akciğere embolizasyon gelişimi çok nadirdir (Tablo-2). Anorektal bölgedeki hemoroidal pleksusun variköz dilatasyonu hemoroid olarak bilinir. Temel neden uzamış pelvik konjesyondur (örneğin tekrarlayan gebelikler, kronik konstipasyon). Bir diğer varis izlenme yeri özofagustur. Burada neden; karaciğer sirozuna bağlı, portal hipertansiyondur. Superior vena kava sendromu Neoplazmların bası ya da invazyonla superior vena ka-vanın kan akımına engel olmasıdır. En sık nedeni akciğer karsinomları (en sık küçük hücreli akciğer karsino-mu) ve mediastinal lenfomalardır. 268 Nadiren aort anevrizması da neden olabilir. Olgularda siyanoz, baş boyun ve kollarda venlerin dilate olduğu görülür. Sıklıkla pulmoner damarlar bası altındadır, bu da solunum zorluğuna neden olabilir. İnferior vena kava sendromu En sık izlenen neden, femoral veya iliak venlerden gelen trombüslerin inferior vena kavayı tıkamasıdır. inferior vena kava sendromu için predispozan maligniteler hepatoselüler karsinom ve renal hücreli karsinomdur. Tablo-2: Venöz trombüs riskini arttıran nedenler Vanöz staz nedenleri - Yatak istirahatı’ - immobilite (osteoporotik kırık) - Spinal kord hasarı - Akut miyokard infarktû’sü - Konjestif kalp yetmezliği - Şok - Venöz obstrüksiyon Kan koagülasyon hiperaktivitesi - Genetik faktörler (Faktör V mutasyonları; antitrombin III defisiti) - Stres ve travma - Gebelik - Doğum - Oral kontraseptif ve östrojen kullanımı - Dehidratasyon - Mü’sinöz karsinomlar - Antifosfolipid sendrom - Hiperhomosisteinemi Vasküler travma - Venöz kateter kullanımı - Cerrahi - Masif travma ya da enfeksiyon - Kemik fraktürü Hastanın klinik görü’nü’mü; ayaklarda belirgin ödem, alt abdomende yüzeyel kollateral venlerde dilatasyon ve renal venler etkilenirse masif proteinüridir. Flebotromboz ve trombofilebit Bu iki tanım venlerdeki trombüs oluşumu için sinonim olarak kullanılır. Anlamlı trombüsler sıklıkla alt ekstre-mitelerin derin venlerinden kaynaklanır. Olgular sessiz bir klinik seyir gösterirler, buna karşın bu bölge venle-ri akciğerde embolizasyon ve enfarkt oluşumu için ciddi potansiyele sahiptirler, bu tablo günümüzde önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Sıklıkla flebotromboz oluşumuna yol açan tablolar; kalp yetersizliği, uzun süren yatak istirahati ve immo-bilizasyon, postoperatif ve postpartum durumlar, ne-oplazi, ağır travma sonrası, özellikle yanıkları takiben izlenir. Kanser olgularında (özellikle abdominal kavite karsinomlarında) venöz tromboza bir meyil bulunur ki bu, migratuar trombofilebit (Trousseau bulgusu) olarak bilinir. 269 LENFATİK HASTALIKLARI Lenfanjitler Enfeksiyonların lenfatikler içinden yayılmasıdır ya da lenf yollarının iltihaplanmasıdır. En sık neden grup A |3-hemolitik streptokoklardır. Lenfödem Primer ve sekonder olmak üzere iki alt gruba ayrılır: Sekonder lenfödem nedenleri: Postinflamatuar lenfatik kanal skarı, malign neoplazilerin lenfatik kanallarda obstrüksiyon yaratması, radikal cerrahi operasyonlar (aksiller küretaj), postradyasyon fibrozisi, filariazis. Meme karsinomlarında, tümörün deri altı lenfatiklerde yaygın infiltrasyonu sonucu portakal kabuğu benzeri peau d’orange görünümü oluşur. Neden lenfatik drenajda bozulmadır. Primer Lenfödem: Milroy hastalığı, lenfödem prekoks ve basit konjenital lenfödem. Heredofamiliyal konjenital lenfödem, “Milroy hastalığı” olarak bilinir. Lenfatik kanalların gelişimi bozuktur, lenfatik kanallar esnekliklerinde kayıp sonucu anormal dilatedir ve lenfatik kapakçıklarda yetersizlik vardır. Klasik tablo alt ekstremiteyi tutan ve doğumda bulunan lokalize ağır lenfödemdir. Lenfödem prekoks ise 10-25 yaşlarında kadınlarda görülür. Nedeni bilinmez, bir ya da her iki ayakta ödem, yavaşça artar. Kimi zaman aşırı şişme söz konusudur, bu gibi olgularda olaya enfeksiyon eklenebilir veya kronik ülserler gelişebilir. Vasküler ektaziler (telanjiektaziler) Gerçek neoplazmalar değillerdir. Nevus flamneus: Maküler kutanöz lezyonlar olup, yalnızca dermal damarlarda dilatasyon bulunur. Özel bir tipi, çocuklarda görülen, deride kalınlaşma ile giden “port-vvine stein” şarap lekesi denilen tiptir. Fasi-yal şarap lekesi şeklinde nevüsler, leptomeningeal an-jiomatöz kitlelerle beraber mental reterdasyon, epilepsi, hemipleji ve kafa-tasında radyoopasite ile karakteri-ze tabloya “Sturge-VVeber Sendromu” adı verilir. Spider telanjiektaziler: Fokal, küçük, subkutan arte-riyollerin, sıklıkla pulsatil lezyonudur. Ortasına basınca solarlar. Sıklıkla gövdede ve östrojenin arttığı durumlarda izlenirler (kadınlarda gebelik ve erkeklerde siroz en sık nedendir). Herediter hemorajik telanjiektazi (Osler-VVeber-Rendu Hastalığı): Otozomal dominant bir hastalık olup, mukozal membranlar ve deride, multipl 5 mm.’den küçük, anevrizmal lezyonlar veya telanjiektazilerle karakterizedir. Tipik olarak epistaksis, hemopti-zi, sindirim ya da genitoüriner kanamalarla karakterizedir, ileri yaşlarda ciddi tablo yaratabilir. 270 Raynaud hastalığı Genellikle genç sağlıklı bayanlarda görülen, lokalize küçük arterler ve arteriollerin geçici vazospazmı sonucu, el ayak parmakları ya da burun ve kulak uçlarında görülen geçici solukluk veya siyanozdur. Etyoloji bilinmiyor. Olasılıkla soğuk ve emosyonlara cevap olarak aşırı reaksiyon sözkonusu. Raynaud fenomeni: Ekstremitelerde arteriyel yetersizliğe sekonder olarak gelişen bir durumdur. Çok farklı durumlarda izlense de, en sık nedenler; arteri-oskleroz, SLE, skleroderma ve Buerger hastalığıdır. VASKÜLER TÜMÖRLER Hemanjiomlar Çocukluk çağında en sık görülen tümörlerdir. Birçok histolojik tipi bulunur, kırmızı-mor renkte, kapsülsüz ve ağrısız lezyonlardır. • Kapiller hemanjiomlar: sıklıkla deride yerleşir, fakat nadiren muköz membranlar ve iç organlarda bulunurlar. Kapsülsüz, 1-2 mm lezyonlardır. Kapiller boyutun-da ince cidarlı damarlardan oluşur. • Jüvenil kapiller (stravvberry) hemanjiomlar: özel bir varyanttır. Doğumda bulunur ve hızla büyür, ilk birkaç aydan sonra büyümesi durur ve 1-3 yıl içinde küçülür ve yok olur. • Kavernöz hemanjiom: Büyük, kavern tipi vaskülerboşluklardan oluşur. Sıklıkla deridedir fakat iç organlarda da(en sık karaciğer; ardından merkezi sinir sistemi) bulunabilir. Von Hippel Lindau hastalığında, pankreas ve karaciğerdeki benzer anjioma-töz veya kistik neoplazmalara eşlik eden serebel-lum, beyin kökü ve göz arkasında kavernöz hemanjiomlar (hemanjioblastom) bulunur. Bu hastalardasıklıkla böbrek hücreli karsinom geliştiği izlenir. Glomus tümörü (glomanjioma) Benign, ileri derecede ağrılı, glomus cismindeki modi-fiye düz kas hücrelerinden (nöromiyoarterial reseptör olup ısıya bağlı arter kan akımını ayarlarlar) kaynaklanan tümörlerdir. En sık izlendiği yer distal falanks (parmak ucu) ve sıklıkla da tırnak yataklarıdır. Genellikle 1 cm.’den küçük tümörlerdir. Lenfatik sistemin tümörleri Lenfanjiomlardır, benign ve sıklıkla çocukluk çağında (en sık boyunda ve sıklıkla trizomili, kromozom anomalili çocuklarda) izlenirler. Erişkinde en sık el bileğinde küçük nodul tarzında izlenirler (Kistik lenfanjiom, kistik higroma, ganglion). Damar Kaynaklı Malign Tümörler 1- Hemanjioendoteliyoma ve Anjiosarkom 271 • Hemanjioendoteliyoma intermediate evre bir tümördür. En sık alt ekstremite ve retroperitoneal yerleşimlidir. • Damarın malign tümörleri anjiosarkomlardır. Hızlı gidişli fatal lezyonlardır. Arsenik, polivinil klorid (PVC) ve torotrast etiyolojide (özellikle polivinil klorid karaciğer anjiyosarkomlarının etyolojisinde) yer alır. En sık izlendiği yerler deri ve yumuşak dokudur. Faktör 8 ve CD34 pozitiftir. Meme kanseri nedeni ile radikal mastektomi olmuş ve 10 yıl geçmiş kişilerde izlenen uzun süreli lenfödem zemininden (özellikle de radyoterapi görenlerde) anjiyosarkom gelişmesi tipiktir. Postmastektomi anjiosarkomu (radyoterapiye sekonder gelişir) Stevvart-Traves sendromu olarak bilinir. 2- Kaposi Sarkomu (KS) Genelde immünsüpresif kişilerde herpes virüs tip 8 nedeniyle gelişir. Dört klinik formu bulunur: a- Klasik KS Tipik olarak yaşlılarda multipl kırmızı-mor kutanöz plaklar ve nodüller olarak başlar, sıklıkla alt ekstremite tutulur, iç organ tutulumu nadirdir. Yavaş gidişli bir tablodur, ikinci bir maligniteye eşlik edebilir. Asempto-matik olup metastaz yapmaz, fakat lokal agresif seyir-lidir. b- Afrika KS (endemik ya da lenfadenopatik kaposi) Klasik forma benzer; fakat daha genç erkek ve çocuklarda endemik olarak görülür. Lokalize veya generali-ze lenfadenopati ile agresif seyreder, sık iç organ tutulumu izlenir. c- Transplantasyona eşlik eden KS immünsüpresyona bağlıdır, deride lokalize ya da iç organları tutan agresif seyir gösterebilir. Hasta immün-süpresyondan çıktığında hastalık geriler. d-AİDS’e eşlik eden KS (epidemik KS) AIDS’İİ olgularda, deri, mukus membranlar, lenf nod-ları ve sindirim sistemini sıklıkla tutar. Kaposi hemen daima deriden başlar. Kaposinin en sık başlangıç yeri tibia ön yüzdür. Hastalık klasik olarak küçük yama tarzı nonspesifik bir lezyon olarak başlar ve sıklıkla alt ekstremite tutulur. Takiben daha proksimale yayılarak ve yüzeyden hafifçe kabararak plak aşamasına geçer. Kaposinin en sık tuttuğu iç organ midedir. Son durumda ise nodû’ler-tümör aşaması izlenir. Afrika tipi ve AİDS ile birlikte olan Kaposi sarkomları nodü’ler aşamaya ulaştıklarında sıklıkla iç organ tutulumu ile beraberdirler. Klasik Kaposi sarkomu sıklıkla yavaş seyirli bir tümördür, uzun bir sürvi söz konusudur, endemik ve epi-demik Kaposiler ise çok agresif gidebilir, iç organ tutulumu ile 2-5 yıl içinde fatal seyreder. Histolojik görünüm atipik iğsi hücreler (kimi zaman damar yapıları oluşturur) ve ekstravasküler eritrositler, hemosiderin yüklü makrofajlar, lenfositler ve plazma hücreleri içermesidir. Arada pembe 272 hiyalini globüller bulunur. Kaposi sarkomu damar endotelinin malign tümörüdür ve endotel hücreleri için karakteristik olan VVeibel-Palade cisimleri kaposi sarkomunda tümör hücrelerinde saptanabilir. 3- Basiller anjiomatozis Sıklıkla AİDS olgularında ya da immün yetmezlikli kişilerde izlenen opportunistik bir enfeksiyondur. Etken gram negatif bir basil olan Bartonella ailesindendir. Karaciğer ve dalakta görüldüğünde basiller peliosis adı verilir. Mikroskopik görünümü tümöral bir kapiller pro-liferasyondur. Tümörü oluşturan epiteloid endotel hücrelerinde mitoz ve atipi belirgindir. Kaposi sarkomuna mikroskopik olarak benziyor oluşu önemlidir. Miksomatöz dejenere kapak; idiopatik izole mitral yetmezliğin mikroskopik bulgusudur. Gelişmiş ülkelerde en sık görülen kapak hastalığıdır. Fibromüsküler displazi; genç kadında hipertansiyon nedenidir. Her iki renal arterde tam kat duvar kalınlaşması izlenir. Konjenitaldir. Mönckeberg’in medial kalsifik sklerozu; yaşlı kadınlarda her iki renal arterin mediasında görülen nodü’ler distrofik kalsifikasyon odaklarıdır. Klinik bulgu yoktur. İnsidental tanı alır. Kistik medial nekroz; idiopatik disekan aort anevrizmasının mikroskopik bulgusudur. 273 BÖLÜM 6 KONU KALP HASTALIKLARI YAŞLANMANIN KALPTEKİ ETKİLERİ • Sol atriuım kavitesi büyür, sol ventrikül kavitesi küçülür, ventriküler septum S şeklini alır (sigmoid şekil). • Aort kapağında ve mitral valv anulusunda kalsifi-kasyon, kapakçıklarda fibröz kalınlaşma, mitral kapakçıklarda sol atriuma doğru kabarma, anormal doku büyümeleri görülür. • Epikardial koroner arterlerde kıvrımlaşma, lümen çapında artma, kalsifikasyon ve aterom plağı izlenir. • Myokard kitlesi artar, subepikardial yağ dokusu artar, kahverengi atrofi mevcuttur, lipofuskin ve ami-loid birikir, basofilik dejenerasyon gelişir. • Çıkan aorta dilate olur ve sağa kayar, torasik aorta-da kıvrımlaşma olur, sinotübüler bileşkede kalsifikasyon görülür, elastik lif parçalanması ve kollagen birikimi olur, aterom plakları gelişir. 1- KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİ Kalbin vücudun ihtiyacı olan fonksiyonunu yerine getirememesidir. Sol kalp yetersizliğinin en sık 4 nedeni; iskemik kalp hastalığı, hipertansiyon (HT), valvüler hastalıklar (aort ve mitral kapak), myokard hastalıkları (myokardit ve kardiyomyopatiler) Sağ kalp yetersizliğinin en sık 5 nedeni; sol kalp yetmezliği, yetmezliğe neden olmayan sol kalp lezyonları 8 mitral darlık ve yatmezlik), pulmoner HT (KOAH, pul-moner emboli, pulmoner damar hastalıkları, göğüs hareketinin azaldığı hastalıklar, myokard hastalıkları (myokardit ve kardiyomyopatiler) Patogenez: Yetersizlik geliştikçe kompansatuar mekanizmalar çalışmaya başlar (Sempatik sinir sistemi akti-vitesinde artış katekolamin deşarjı ile kalp kasılma gücünü artırır. Pozitif inotropik etki). Kalpte bu durumda konsantrik hipertrofi izlenir. Yeterli kan hala kalpten uzaklaştırılamadıysa diastol sonu ventrikül basıncı ve hacmi artar, kardiak kas lifleri uzar ve gerilir; sonuçta kalp dilate olur. Eğer kan çıkışı yeterli seviyedeyse “kompanse kalp yetersizliğinden bahsedilir. Belli bir noktadan sonra ise uzamış liflerin sağladığı artmış kasılma gücü sabitlenir ve azalmaya başlar. Bu durumda “dekompanse kalp yetersizliğinden bahsedilir. Sol kalp yetersizliğinin en sık bulgusu dispnedir (Tablo-1). Sağ kalp yetersizliğinde klinik: sistemik venöz basınçta artış, dokularda konjesyon ve ödem, hepatomegali (Hindistan cevizi karaciğer = kardiak siroz), konjestif splenomegali, alt ekstremitede gode bırakan ödem, hidrotoraks, asit, anazarka tarzı ödem. 274 Sol kalp yetersizliğinde gelişen bulgular: pulmoner venöz basınçta artış, akciğerde konjesyon ve ödem (he-mosiderin yüklü makrofajlar=kalp hatası hücreleri), sağ kalp yetersizliği gelişimi, organlarda hipoperfüz-yon ve disfonksiyon. Kalp yetersizliğinin hayati organlara etkileri: Renal hipoperfüzyon sonucunda; oligü’ri, reninanjiotensin sisteminin uyarılması, kompansatuar hipertansiyon gelişir. Serebral İskemiye bağlı olarak; somnolans, men-tal fonksiyon kaybı ve senkop görülür. Hepatik hi-pofonksiyon ise; metabolik bozukluk ve sarılığa neden olur. 1- HİPERTANSİF KALP HASTALIĞI Hastalarda saptanan ana yapısal patoloji sol ventrikül hipertrofisidir (hipertansiyonda kalp bulguları sistemik küçük çaplı damarlardaki artmış basınca cevaben gelişir). Periferik dokularda özellikle böbrekte damarlarda arterioloskleroz yönünde değişim daima bulunur (hiya-lini ya da hiperplastik arterioloskleroz). Ventriküler hi-pertrofiyi uyaran stimulus, miyokard üzerindeki artmış basınç yüküdür. Hipertrofi duvarı simetrik olarak kalın-laştırır (konsantrik hipertrofi). Kalbin ağırlığı artar (otopside ventrikül kalınlığından daha değerli bir veridir). Hipertansiyonun komplikasyonları: Kardiak hipertrofi ve yetersizlik, ateroskleroz, disekan aort anevrizması, intraserebral hemoraji, böbrek yetmezliği ve ani kardiak ölümdür. Kalp hipertrofisinin en sık nedenleri: HT, aort kapak hastalıkları, mitral yetmezlik, kardiyomyopatidir. 2- KOR PULMONALE Pulmoner hipertansiyona cevaben gelişen sağ kalp yetersizliği, dilatasyonu ve hipertrofisidir. Akut kor pulmonale en sık pulmoner arter embolisi nedeniyle oluşur (en sık derin bacak venleri kaynaklı). 275 Hastada sağ ventrikül dilatedir ama hipertrofik değildir. Kronik kor pulmonalenin en sık nedeni ise sol kalp yetmezliği ve KOAH’dır. Akut tablodan farklı olarak sağ ventrikülde hipertrofi saptanır. Diğer kor pulmonale nedenleri: Akciğer hastalıkları: KOAH, difüz pulmoner interstisyel fibröz, geniş atelektazi, kistik fibroz Pulmoner damar hastalıkları: Emboli, vasküler primer skleroz, arteritler (VVegener granülomatozu gibi), ilaç-toksin-radyasyon nedenli skleroz Göğüs hareketini engelleyen hastalıklar: Kifoskolyoz, şişmanlık, nöromuskuler hastalıklar Pulmoner arterioler kontraksiyon yapanlar: Metabolik asidoz, hipoksemi 1- İSKEMİK KALP HASTALIĞI (Koroner arter hastalığı) En sık nedeni koroner arterlerde izlenen ateroskleroz-dur. Darlığın şiddetine göre 4 sonuç ortaya çıkar; an-jina pektoris, akut myokard enfarktüsü (MI), ani kardi-yak ölüm,kronik iskemik kalp hastalığı ve kalp yetmezliği. 2- Anjina pektoris a- %90 neden koroner arterlerde aterosklerotik daralmadır (stabil anjina). b- %10 olguda ise neden koroner arterlerde vazos-pazm, miyokardın küçük çaplı damarlarının hastalığı (diyabet), aort valvül hastalıkları (aort darlığı, yetersizliği), koroner arterit (Kavvasaki, PAN), kan miktarında azalma, ihtiyaçta artmadır (kalp hızı ve kon-traksiyonunda artma, hipertiroidi, ateş, gebelik). • Tipik (stabil) anjina En sık izlenen anjinadır. Egzersiz ya da stres gibi miyokardın oksijen ihtiyacının arttığı durumlarda izlenir. Ağrı dinlenmekle ya da nitrogliserinle azalır. Reversibl bir tablodur. Koroner damardaki aterom plağında parçalanma yoktur, sabit %75 civarı tıkanıklık vardır. • Unstabil (kreşendo) anjina Anjinal ağrının sıklığında artma ile karakterizedir. Gittikçe daha az egzersizle oluşur ve uzun sürer. Genelde geridönüşsüzdür. Çoğu hastada var olan aterom plağında patlama, tromboz gelişimi, trombüsün em-bolizasyonu gibi sebeplerle tablo ağırlaşır. • Prinzmetal (varyant) anjina Dinlenmede gelen ve hastayı uykusundan uyandırabi-len bir ağrıdır. Koroner arter spazmı nedenlidir (aterosklerotik damarda spazm sıklıkla izlenir; bu seg-mentte NO üretimi bozulmuştur ve aterom plağı üzerine trombosit adezyonu izlenirse ortama salınan tromboksan A2 spazma neden olur). 276 Prinzmental anji-nada izlenen ikinci tablo genç yaş kadın hastada normal bir koroner arterde spazmın görülmesidir. Ca kanal blokörleri ve vazodilatörlere yanıt verir. 2- Miyokard Enfarktüsü Lokal iskemi nedeniyle oluşan sınırlı bir alandaki miyokard nekrozudur. 45-54 yaş arası erkeklerde kadınlara göre 4-5 kez daha sık oluşur. Patogenezde en sık koroner arter yerleşimli aterosklerotik plak üzerindeki en-dotelin parçalanması ve üzerine trombosit çökmesi ile gelişen tromboz ile koroner damarın tıkanması (olguların %90’ı) rol oynar. Miyokard beslenmesine göre üç ayrı kısma ayrılır; • Subendoteliyal bölge: iç yüzde endotelin hemen altındaki kısmı tanımlar. Direkt lümendeki kandan beslendiği için hemen hiç enfarkt görülmez. • Subendokardiyal bölge: Kalpte miyokardın iç yüze yakın kısmını tanımlar, miyokardın en az beslenen bölgesini tanımlar. Enfarktlar daima buradan başlar. • Subperikardiyal bölge: Kalpte miyokardın dış yüze yakın kısmını tanımlar. Miyokardın en iyi beslenen bölgesini tanımlar; transmural enfarktlarda etkilenir. Subendokardiyal miyokard enkarktı özel bir tablodur. Burada kalbin en az kanlanan kısmı olan subendokardiyal bölgenin, genellikle koronerlerde bir tıkanma olmadan, beslenmesinde bozulma nedeniyle (sıklıkla ateroskleroz nedeniyle azalmış kan akımı nedenli) gelişen multifokal, iç yüzde dağınık bir enfarktı tanımlar. Nadiren (%10 kadar olguda) vazospazm, emboli ve anjiografi, hematolojik hastalıklar nedeniyle (he-moglobinopatiler gibi) izlenebilir. Subendokardiyal enfarktlarda Q dalgasının bulunmaz ve sıklıkla klinik bulgu vermez (Tablo-2). Tablo-2: Subendokardiyal ve transmural miyokard enfarktüsleri arasındaki farklar Subendokardiyal Enfarkt Transmural Enfarkt Multifokal Unifokal Yama tarzı Solid Kalp iç yüzünde dağınık Bir koroner arter trasesine uygun Koronerde trombüs nadir Koranerde trombüs sık Hipotansiyon gelişimi sık Şok gelişimi sık Perikardit gelişimi yok Perikardit gelişimi sık Anevrizma gelişimi yok Anevrizma gelişimi izlenebilir Miyokard enfarktüsüne neden olan oklüzyondan 20-30 dakika sonra geri dönüşü’msü’z hasar, yani nekroz başlar. Nekroz bölgesi saatler içinde genişleyip orta ve subperikardiyal alanları etkiler. Miyokard-daki nekroz tam boyutuna genellikle 3-6 saatte ulaşır. Bu periyod süresince trombolitik ajanların uygulanması (streptolizin, doku plazminojen aktivator) enfarktı sınırlayabilir. Miyokard enfarktüsünün lokalizasyonu, tıkanma bölgesi ve koroner dolaşımın anatomisi ile belirlenir. a- Sol ön inen dal (%40-50): Sol ventrikülün ön ve apikal bölgeleriyle komşu interventriküler septumun 2/3’ünü besler; insanda en sık ateroskle-roz bu damarın ilk 2 cm’si üzerinde bulunur. b- Sağ koroner arter (%3040): Sol ventrikülün arka kısmı ve septum 1/3 arka kısmını (sağ baskın sirkülasyon) besler c- Sol sirkumfleks koroner arter (%15-20): Sol ven-trikül dış duvarı besler (sol koroner dolaşımı baskın kişilerde arka duvarı da besleyebilir). Miyokard enfarktüsünün komplikasyonları: Özellikle transmural enfarktlarda komplikasyonların 277 izlendiği hatırlanmalıdır. a- Sol ventrikül kontraktil fonksiyonunu bozabilir. Tablo kardiyojenik şoka kadar ilerleyebilir. Sol ventrikülün %40’ını içine alan enfarktlar kardiyojenik şoka neden olur. b- Aritmi gelişimi sıklıkla izlenir (%70 olguda izlenir; en sık komplikasyondur). Sinüs bradikardisi, taşi-kardi, ventriküler prematür atım, ventriküler taşi-kardi, ventriküler fibrilasyon ve asistoli izlenebilir. Miyokard enfarktüsü sonrası en sık ölüm nedeni ventriküler taşikardidir. En sık kalp bloğuna neden olan enfarkt, posterior miyokard enfarktüsüdür (sağ koroner arter). En sık komplet kalp bloğuna neden olan enfarkt ise septal miyokard enfarktüsüdür (sol anterior inen koroner arter). c- Enfarktın dışarıya rüptürü; miyokardiyal rüptür; %13 vakada saptanır. 2 hafta içinde her zaman olabilmekle birlikte en sık 4-7. günler arasında gerçekleşir. Epikardiyal yüzden rüptür hemaperikardiuma ve kalp tamponadına yol açar. interventri-küler septumda rüptür gelişirse sol-sağ şant oluşur (akkiz VSD). Ml’da morfoloji Zaman 0-30 dakika reversibl Makroskobik Değişiklik yok Mikroskobik Değişiklik yok Diğer bulgular Iskemi bulguları irreversibl 1-2 saat Değişiklik yok Enfarkt sınırında az sayıda dalgalı lif Sarkolemmal bozulma, mitokondriyal amorf dansiteler 4-12 saat Değişiklik yok Bazen koyu renkli, alacalı görünüm Hafif solukluk ve alacalı görünüm Erken koagulasyon nekrozu, ödem seyrek nötrofil, minimal hemorajı ilerlemiş koagulasyon nekrozu, enfarkt periferinde “kontraksiyon bandı” nekrozu, nüvelerde kayıp nötrofil infiltrasyonu Tamamen oluşmuş koagulasyon nekrozu, ağır nötrofil infiltrasyonu (5-6. günde doruk yapar) Makrofajlar görünür. Enfarkt sınırlarında fibrovasküler granülasyon dokusu oluşur iyi gelişmiş fagositoz, periferde belirgin granülasyon dokusu. Yeni kan damarları, kollajen depolanımı Fibrozis, kollajen artar, hücre içeriği azalır Dens kollajenöz skar 12-24 saat 24-72 saat Hiperemik sınırlar oluşurken ortası solar (demarkasyon) 4-7. gün Hiperemik sınırlı santral sarı-kahve solukluk 7-14. gün Tamamen san, yumuşak, büzüşük, sınırları çökük ve mor 2-8 hafta Sert gri-beyaz skar 2-A. günlerde perikardit 2-4. günlerde papiller kas rüptürü 4-7. günler arası kardiyak rüptür 2 aydan Komple gelişmiş skar Anevrizma sonra gelişimi Kontraksiyon bandı: Enfarktın periferinde, myositlerde parlak pembe, kalın, yatay bandların görülmesi (Hücre içi kalsiyum + arttığı için myofibrillerin kasılması ile olur. Bu yüzder reperfüzyonda daha belirgindir). d- Perikardit, fibrinöz ya da fibrinohemorajik karakterdedir. %15 hastada transmural enfarktı takiben 2-4. günlerde görülür. Postmiyokardiyal en-farkt sendromu olarak gelişen bir serofibrinöz perikardit olan Dressler Sendromu (transmural en-farktları takiben 2-10 hafta sonra) ateş, plevral efüzyon ve eklem ağrısı ile karakterizedir, immünolojik temellidir. e- Mural trombus: Bir enfarktın endokardiyal yüzünde olur. Sistemik emboliler için potansiyel kaynaktır. Trombüs oluşumu en sık ventriküler anevrizma gelişen kişilerde saptanır. Trombusun 278 organizasyonu endokardiyal fibrozise yol açabilir. f- Ventriküler anevrizma: % 10-15 oranda gelişir. En çok anteroapikal kalp bölgesinde izlenir. Çoğunlukla mural trombus ile bir aradadır. Anevrizma myokard enfarktlarının kronik bir komplikasyonudur. Skar dokusu geliştikten sonra anevrizma gelişimi başlar. g- Papiller kas disfonksiyonu: En sık nedenleri hasarlı ventrikül duvarında papiller kasın bağlanma bölgesinde gevşeme ve papiller kasın yetersiz kon-traksiyonu, bunun sonucunda gelişmiş mitral yetmezlik ve ventrikül dilatasyonudur. Çok daha az oranda papiller kas enfarkte olup, rüptüre olabilir. Rüptürle en sık 3. gün civarında karşılaşılır. MI’ da temel EKG bulguları • T dalgasının tersleşmesi en erken iskemi bulgusudur. • ST-segment çökmesinin kötüleşmekte olan iskemiyi, • ST-segment yükselmesinin miyokardiyal hasan, • Q dalgasının transmural enfarktı gösterdiği, subendo kardiyal enfarktlarda saptanmadığı hatırlanmalıdır. MI sonrası izlenen komplikasyonlar • Kardiyak aritmi (olguların %75-90’ında en sık) • Sol ventrikül yetersizliği; hafif-ağır derecede pulmoner ödem (olguların %60’ında) • Kardiyojenik şok (olguların %10’unda) • Kalp serbest duvar, septum, papiller kas rüptürü (olguların %4-8’inde) • Tromboembolizm (olguların %15-49’unda) • Ani kardiyak ölüm (olguların yaklaşık %25’inde) 2- Kronik İskemik Kalp Hastalığı Uzun süreli miyokard iskemisine bağlı konjestif kalp yetersizliği gelişimini tanımlar (sistolik disfonksiyon nedenlidir). Koroner arterlerde orta şiddetli ateroskleroz vardır. Miyokardda multifokal miyokardiyal fibrozis odakları izlenebilir. Kalpte orta derece bir hipertrofi sıktır. Endokard kalın ve opaktır, atrofik ve hipertrofik fibriller bir arada bulunur. Aritmiler sıklıkla tabloya eşlik eder. Klinik olarak dilate kardiyomiyopati ile ayrımı zor olabilir. 2- Ani Kardiyak Ölüm Semptomların başlamasından sonraki 24 saat içinde ölümü tanımlar. Ani ölümün kardiyak nedenleri: • Koroner arter hastalığı (Ani kardiyak ölümün ensık nedenidir) - Koroner ateroskleroz - Gelişim anomalileri (anormal orjin, hipoplazi) - Koroner arter embolisi - Diğer (vaskülit, disseksiyon) • Miyokard hastalıkları - Kardiyomiyopatiler - Miyokarditler ve diğer infiltratif proçesler 279 - Sağ ventriküler displazisi • Valvüler hastalıklar - Mitral valf prolapsusu, - Aort stenozu ve diğer form ventrikül çıkış obs-trüksiyonları - Endokarditler • İleti sistemi anomalileri KAPAK HASTALIKLARI (TABLO-3) 1- Romatizmal Ateş ve Romatizmal Kalp Hastalığı (ARA) Akut, immünolojik temelli, multisistem tutulumu gösteren bir inflamatuar hastalıktır.A grubu (|3hemolitik) streptokok farenjitini takiben 2-3 hafta sonra ortaya çıkar ve sıklıkla kalbi tutar. Karakteristik olarak benzer streptokokların başka vücut bölgelerinde oluşturdukları enfeksiyonlardan sonra (örneğin deri enfeksiyonları sonrası) gelişmesi beklenmez. ARA belli başlı üç yeri tutar; eklem (sinovya), deri ve en önemlisi kalptir. Ara tanı kriterleri Majör Jones kriterfefî • Kardit • Poliartrit (büyük eklemlerde, migratuar karakterde) • Kore (Sydenham) • Eritema marginatum • Subkutanöz nodüller • ARA hikayesi Minör Jones kriterleri • Ateş • Artralji • Sedimantasyon yüksekliği • EKG’de uzun PR intervali Romatizmal ateşin en önemli sonucu kronik romatiz-mal kalp hastalığıdır ve bunun karakteristik sonucu fib-rotik valvû’ler kapak deforımitesi (özellikle mitral kapakta stenoz) ve kalıcı disfonksiyon ile on yıllar sonra ağır (fatal) kardiyak disfonksiyon gelişimidir. En özel olan lezyon kalpte izlenen “Aschoff cisimleri” (Aschoff nodülleri) olarak bilinir. Bu cisimlerde ortada fibrinoid dejenerasyon (fibrinoid nekroz) içeren gra-nü’lom ve bunu çevreleyen lenfositler (ön planda T lenfositleri), bazen plazma hücreleri, şişkin, tombul mak-rofajlardan (Anitschkow hücreleri - Romatizmal ateş için patognomoniktirler) oluşur. Anitschkovv hücreleri geniş bazofilik - amfofilik stoplazmalı, santral yerleşimli oval - yuvarlak veziküler çekirdekli, silindir tipinde ve dalgalı görünümde olup tırtıl (caterpillar) hücreleri olarak da adlandırılırlar. Kimi zaman histiyositik karakterde, multinükleer formda Aschoff dev hücreleri de oluşur. Akut romatizmal ateş sürecinde Aschoff nodülleri kalbin her üç katmanında (perikart, miyokart ve en-dokart) da bulunabilir; her üç tabaka bir arada tutulursa pankardit olarak adlandırılır. Aschoff nodülleri zaman içinde fibrozis ile iyileşirler. Perikardiyal tutulum fibrinöz perikardit şeklindedir, tabloya fibrinöz ya da serofibrinöz perikardiyal efüzyon eşlik eder. Bu yağlı ekmek (bread-and-butter) perikarditi olarak bilinir ve genellikle sekelsiz olarak iyileşir. 280 Endokard tutulumu ARA’da en sık izlenen tutulumdur. Sıklıkla sol taraf kalp kapakları (en sık olarak da mitral kapakta) etkilenir. Etkilenen kapak endotelinde Aschoff nodüllerine karşılık gelen küçük birikimler (1-2 mm çaplı) izlenir. Bunlar kapanma çizgileri boyunca (kapağın hareketli sınırında, üst yüzde) görülür (verrü-köz endokardit). Subendokardiyal lezyonlar endo-kardda düzensiz bir kalınlaşmaya neden olurlar ve sıklıkla sol atriyumda izlenirler ve bu lezyonlar da Mac-Callum plakları olarak bilinir. Diğer organ değişiklikleri: Eklem ya da çevresindeki yumuşak dokuda kronik inflamasyonla karakterize, büyük eklem tutulumu ile giden artrit ya da artralji görülebilir. Kronik deformite yapmadan iyileşir. Deri değişiklikleri subkutanöz nodüller ya da eritema marginatum tipindedir. Kronik romatizmal kalp hastalığı olgularında mitral kapak hemen daima deformedir. Kapaklarda izlenen temel patoloji yapraklarda kalınlaşma, komissüral füz-yon, tendinöz korolarda kısa, kalın ve yapışık görünümdür. Çocukluk çağında sıklıkla mitral kapak hareketli yüz yerleşimli Aschoff nodüllerinin fibrozisi sonucu mitral yetersizlik izlenirken, erişkin yaşta ise komissüral füzyon sonucu mitral stenoz gelişimi sıklıkla izlenir. Az sayıdaki olguda erişkin yaşta stenoz-yetersizlik bir arada bulunabilir. Zamanla mitral kapakta fibrozis, valvüler komissüral füzyon ve kalsifikasyon geliştiğinde makroskobide “balık ağzı” veya “düğme iliği” görünümü ile karakterize stenoz gelişir. Romatizmal kalp hastalığında mitral valvülün tek başına tutulumu olguların %65-70’inde izlenmektedir, mitral ve aortun birlikte tutulumu ise olguların %25’in-de saptanır. ARA olgularında beklenen komplikasyonlar: a- Valvüler kalp hastalığına ait bulgular ve semptomlar etkilenen kapağa göre değişir, kardiyak üfürümler, kardiyak hipertrofi ve dilatasyon, sonuçta kalp yetersizliği gelişebilir. b- Ayrıca kronik romatizmal kalp hastalarında aritmiler (en sık izlenen aritmi, mitral stenozlu kişilerde atriyal fibrilasyon gelişimidir) c- Tromboembolik komplikasyonlar d- Enfektif endokardit gelişimidir. 281 Edinilmiş kapak hastalıklarının nedenleri Mitral Kapak Hastalıkları Mitral stenoz: Romatizmal kalp hastalığı Mitral yetersizlik Kapaklar ve komissürdeki anormallikler • Romatizmal kalp hastalığı • Enfektif endokardit • Mitral kapak prolapsusu Kapağı gergin tutan eklerdeki anormallikler • Papiller kas rüptürü • Papiller kas disfonksiyonu (fibrozis) • Korda tendina rüptürü Sol ventrikül kavitesi ve/veya anulusundaki anormallikler • Sol ventriküler büyüme (miyokardit, dilate kardiyomiyopati), • Mitral anulus kalsifikasyonu Aort Kapak Hastalıkları Aort stenozu • Romatizmal kalp hastalığı • Senil kalsifik aortik stenozu • Konjenital deforme kapakların kalsifikasyonu Aort yetersizliği İntrensek valvül hastalığı • Romatizmal kalp hastalığı • Enfektif endokardit Aortik hastalık • Dejenere aortik dilatasyon • Sifilitik aortit • Ankilozan spondilit • Romatoid artrit • Marfan sendromu Pulmoner kapak yetmezliği • Konjenital malformasyonlar • Karsinoid sendrom • Romatizmal kalp hastalığı • Yaş ile ilgili dejeneratif kapak hastalığı Triküspit yetersizliği • Romatizmal kalp hastalığı • Karsinoid sendrom • Sağ ventrikül dilatasyonu • Yaş ile ilgili dejeneratif kapak hastalığı 2- Kalsifik Aort Stenozu Distrofik kalsifikasyon sonucu gelişen kalp kapak stenozu en sık aort ve mitral kapaklarda görülür. Distrofik kalsifikasyon sonucu gelişen aort stenozu ABD’de en sık tedavi gerektiren valvüler anormalliktir (romatizmal kalp hastalığının ileri derecede azaldığı gelişmiş ülkeler için geçerli). Aortik kapağının sklerozu ve kalsifikasyonu ABD’de izole aortik stenozun en sık rastlanılan nedenidir. Konjenital biküspit aort kapağı bulunan kişilerde genellikle 50-60 yaşlarında distrofik kapak kalsifikasyonu sonucu aort stenozu gelişir. Bu tablo “dejeneratif kalsifik aort stenozu” olarak adlandırılır. Öncesinde bir patoloji bulunmayan, normal triküspit aort kapağı olan kişilerde 70-80 yaşlarında kapakta distrofik kalsifikasyon sonucu aort stenozu gelişebilir. Bu tablo “senil kalsifik aortik stenozu” olarak adlandırılır. Kalsifikasyon valsalva sinüslerinin dış yüzlerindedir (kapağın hareketsiz kök kısmındadır) ve kapakların serbest yüzlerinin açılmalarını önler. Serbest kapak uçlarında kalsifikasyon ve komissüral füzyon gelişmez. Klinikte aort stenozu, sol ventrikül çıkışını daraltır, hastada konsantrik sol ventrikül hipertrofisi gelişir. Stenoz ağırlaşırsa anjina ve senkop tabloya eklenir. Ani kardiyak ölüm gelişebilir. Zamanla konjestif kalp yetersizliği gelişir. 3 yıl içinde hastaların %50’den fazlası ölür. Olgularda hastalığın tanısı ve tablonun ilerlemesi Dopp-ler ekokardiyografi ile saptanır. Aort stenozu gelişen olgularda tedavi cerrahidir. 282 2- Konjenital biküspit aort kapak deformitesi izole anormallik olarak toplumda %1-2 oranında ko-je-nital bir malformasyon olarak izlenir. Biküspit aort kapağına sahip kişilerde gelişmesi beklenen hastalıklar: a- Aort kapağında erken yaşta dejeneratif kalsifikasyon gelişimi b- Aort kapağında zamanla dilatasyon gelişimi sonucu aort yetersizliği c- Aort kapak prolapsusu d- Aort kapağında enfektif endokardit e- Ayrıca aort koarktasyonu ve dissekan aort anevrizması gelişimi. 2- Mitral anuler kalsifikasyon. Dejeneratif kalsifikasyon hemen daima arka mitral kapak kökünde izlenir. Mitral anuler kalsifikasyon gelişimi için predispozan durumlar: a- 60 yaş üzeri kadınlar, b- Miksomatöz mitral kapak (mitral kapak prolapsu-su) bulunan kişiler, c- Sol ventrikül basıncı artmış kişilerde (örneğin hipertansiyon hastaları) izlenir. Genellikle kapak fonksiyonunu etkilemez, fakat sisto-lik kontraksiyonda mitral kapağın tam kapatılamama-sı regürjitasyona neden olabilir ya da mitral kapağın açılışını geciktirerek mitral stenoz bulgularına neden olabilir ve nadiren aritmilere ve ani ölüme (derin kalsiyum birikiminin AV ileti sistemini bozması sonucu) neden olabilir. 2- Miksomatöz mitral kapak Mitral kapakta fonksiyonel bir anomaliyi tanımlar ve kapaktaki morfolojik bulgulara göre dört farklı alt grupta tanımlanmaktadır: • Mitral kapakçıklarda balonlaşma: Mitral kapağın membranöz parçasının sistolde mitral orifisin üzerine çıkmasıdır. Korda tendinaların uzunluğunun artmasının bir sonucudur. • Mitral kapak prolapsusu: Posterior mitral kapakçığın serbest ucunun sol atriyum içine doğru projeksiyonun eşlik ettiği yetmezliği tanımlar. • Sarkık (floppy) mitral kapak: Kapakçıklar belirgin ölçüde büyümüştür ve korda tendinalar uzamıştır, mitral kapak gevşek, sarkık görünümdedir. Yaş ile sıklığı artar ve bilinen en sık izole mitral yetersizlik nedeni olan tablodur (romatizma I kalp hastalıklarının sayısındaki hızlı düşmeden sonra). Pato-genezi tartışmalıdır. Genetik nedenli konnektif doku hastalıkları (Marfan sendromu, Osteogenezis imperfekta ve Ehler-Danlos sendromu) bulunan kişilerde özellikle sık izlenir. • Uçuşan, sallanan (flail) mitral kapak: Korda ten-dinalarda rüptürü tanımlar. 2- Mitral kapağın miksomatöz dejenerasyonu ABD toplumunda erişkinlerde en az %3’ünde izlenir, daha çok genç kadınlarda rastlanır ve gelişmiş 283 ülkelerde izlenen en sık kalp kapak hastalığı ve mitral reaürjitasvonun en sık nedenidir. Tipik olarak 20-40 yaş arası kadınlarda sık rastlanır. Sıklıkla rastlantısal olarak yakalanır, sessiz bir klinik oluşturabileceği gibi nadiren ciddi komplikasyonlara neden olabilir. En sık bulgular çarpıntı, yorgunluk veya atipik göğüs ağrısı-dır. 1/3 hastada psikolojik stres altında aritmiler oluşabilir ve/veya artabilir. Olguların %1’inden azında aritmiye (ventriküler ektopik atım) bağlı ani kalp ölümü gelişir. Serebral emboli (genellikle artmış trombosit ko-agülasyon aktivitesi ile birlikte) nadirdir._Hastaların bir kısmında yaşam boyu asemptomatik olarak kalır; bir kısmında ise (özellikle korda rüptürü, anuler dilatas-yon ve bakteriyel endokardit eklenenlerde) mitral yetersizlik bulguları artarak konjestif kalp yetersizliği gelişimine neden olur ve ölüm gelişir. Mitral kapak prolapsusunda temel patoloji kapaklarda gevşek bir matriksin birikmesi; sıklıkla arka kapağa yumuşak ve sistolde atriyumun içine doğru paraşüt açılma hareketi yapmasına neden olur ki bu da, mitral yetersizlik yönünde bulgu verir. Benzer değişiklikler %20-40 olguda triküspit kapakta da görülür. Mitral kapak prolapsusunda romatizmal kalp hastalığında izlenen komissüral füzyon saptanmaz. Zamanla prolap-suslu kapaklarda stres ve küçük hasarlara sekonder değişiklikler izlenir. Bunlar; a- Kapaklarda fibröz kalınlaşma b- Sol ventrikül endokardiyal yüzünde, kordları da içeren lineer fibröz kalınlaşma. c- Prolabe kapakların sürtünmesi sonunda uyarılan atriyum mural endokardında kalınlaşma d- Yaprakların atriyal yüzlerinde trombüs gelişimi e- Posterior mitral kapak kökünde fokal kalsifikasyon gelişimidir. Kapaklarda miksomatöz değişim nadiren iskemiye sekonder gelişebilir. Marfan sendromu ve Frajil X sendromu gibi konjenital hastalıkların komplikasyonu olabilir. Graves hastalığı, Duchenne musküler distrofisi, miyotonik distrofi, orak hücreli anemi, atriyal septal defekt ve romatizmal kalp hastalığı geçirenlerde görülme olasılığı artar. Tanıda ekokardiyografi en iyi yöntemdir. Tedavide takip önemlidir; gerektiğinde cerrahi girişim düşünülür. 284 Tablo-3: Kapak hastalıkları - özet Mitral stenoz En sık nedeni kronik romatizmal kalp hastalığıdır. S1 şiddetli Açılma sesini takiben mid-diastolik gürültülü üfürüm Pulmoner konjesyona sekonder dispne, hemoptizi Atriyal dilatasyon ve hipertrofiye sekonder atriyal fibrilasyor Atriyal fibrilasyona sekonder sistemik tromboembolizm Sol atriyal büyümeye sekonder disfaji Mitral kapak prolapsusu En sık konjenital kalp kapak hastalığıdır Mid-sistolik klik; takiben mid- veya geç sistolik uturum Anksiyete ile kalp hızı arttığında venöz dönüş azalır ve klik ve üfürüm erken sistolde izlenir (S1 de biter) Sol ventrikülde kan volümünü arttıran durumlarda klik ve üfürüm kayar ve S2’de biter Mitral regürjitasyon En sık nedeni mitral kapak prolapsusudur. Pansistolik uturum Pulmonel semptomlar (dispne, öksürük) Aort stenozu En sık nedeni aort kapak kalsifikasyonu; en sık predispozan konjenital biküspit aort kapağıdır Sistol sürecinde ejeksiyon uturumü ilk klinik bulgular senkop/anjina Üç yıl içinde ani kardiyak ölüm Aort regürjitasyonu En sık nedeni kronik romatizmal kalp hastalığıdır. Diğer nedenler infektif endokardit, sifilitik aort anevrizması, Marfan sendromu, aort koarktasyonu disse can aort anevrizması, anklozan. spondilit. Nabız basıncında genişleme (VVater-Hammer Pulse) Yüksek derecede diastolik uturum Triküspit stenoz En sık nedeni kronik romatizmal kalp hastalığıdır Triküspit regürjitasyon En sık nedeni sağ kalp yetmezliği sonucu triküspit kapak ha infektif endokardit İkasının gerilmesi ve İV ilaç kullananlarda izlenen Pansistolik üfürüm inspirasyonda, üfürümde artış Dev c-v dalgaları 2- Enfektif Endokardit Akut endokardit destrüktif, gürültülü bir enfeksiyondur; sıklıkla öncesinde normal olan bir kalp kapağında, yüksek oranda virülan bir organizma ile gerçekleşir (en sık etken staf. aureus) ve modern antibiyotik ve cerrahi tedavilere rağmen, %50’den fazla hastada günler ve haftalar içinde ölümle sonuçlanır. Akut endokardit ağır kapak deformitesi oluşturur. Kapak yüzeyindeki vejetasyonlar frajil ve emboli olasılığı yüksektir. En sık mitral kapak tutulur. Subakut endokardit’te ise altta sıklıkla öncesinde deforme kapak söz konusudur ve düşük virülansa sahip etken organizma rol oynar (en sık etken strep. viri-dans). Sessiz bir tablo olarak gelişebilir, eğer tedavi edilmez ise haftalar-aylar içinde ölümle sonuçlanır. Bu gruptaki hastaların çoğu uygun 285 tedaviden fayda görürler. Subakut endokardit minimal kapak deformitesi oluşturur. Etkilenen kapak yüzeyinde gelişen vejetasyonlar sert, emboli olasılığı düşüktür. En sık mitral kapak tutulur. Protez kalp kapaklarına en sık oturan etken koagülaz negatif stafilokok (özellikle staf. epidermitis) tur. İntra-venöz ilaç kullanımındaki en sık etken ise deride bol bulunan staf. aureus’tur (sağ taraf kalp kapakları etkilenir). Kalp kapaklarının avasküler yapısı nedeniyle kapak enfeksiyonlarının tedavisi çok zordur. Aynı sebeple inflamatuar yanıt da çok az gelişmekte, bu da bakterinin üremesini kolaylaştırmaktadır. Klasik akut endokarditte izlenen vejetasyonlar non-enfektif endokarditten ayrılamayacak derecede küçük başlar. Sonra organizmalar hızla çoğalır, kapaklardaki vejetasyonlar kapak girişini tıkayacak denli büyük bir kitle oluşturabilir.Kapağın hızlı yıkımına ve yaprakçıkla-rın, korda tendinaların ve papiller kasların rüptürüne ve enfeksiyon çevre miyokarda ilerleyerek kapak etrafındaki myokardda “ring abseleri” gelişimine neden olabilir. Klinik Özellikler: Etken organizmaya göre yavaş ya da hızlı bir gelişimi vardır. Hafif ateş, malaise ve kilo kaybı düşük virulanslı organizmalardan kaynak alan subakut endokardit vakalarında karakteristiktir. Akut endokardit olguları gibi ağır olgularda kardiyak üfü-rümler (%90 olguda) sıklıkla duyulur. Dalak büyümüştür, subakut vakalarda zaman içinde gelişen parmaklarda “clubbing” görülür. Ayrıca peteşiyal subungal hemorajiler ve gözlerde Roth spotları (retinal mikro-embolilere sekonder) tabloya eklenebilir. Vücutta enfektif endokardit kaynaklı enfekte emboliyi tutan damarlarda enfeksiyon ve duvar zayıflığı oluşup “mikotik anevrizmalar” gelişebilir. Mikroembolilerden ya da kronik antijenemiye yanıt olarak oluşan immun-komplekslerin birikiminden dolayı deride peteşiler gelişebilir, dolaşan kanda oluşan antijenantikor kompleksleri sonucu böbrekte glomerülonefrit tablosu gelişebilir. Tanı: Klinik verilerin pozitif kan kültürü ile doğrulanması sonunda konulur. Endokarditlerin komplikasyonları: a- Valvül yetersizliği veya stenoz sonucu kalp yetersizliği gelişimi, b- Miyokardiyal ring abseleri ve bunların ilerlemesi ile aorta, interventriküler septum veya serbest duvar perforasyonları, ileti sisteminin invazyonu, kalp blokları, ani ölüm. c- Süpüratif perikardit d- Embolik komplikasyonlar: Sol kalp lezyonları ile beyin (felç, abse gelişimi, menenjit), kalp (miyokard enfarktüsü), dalak (abseler), böbrek (abseler) ve sağ kalp lezyonları ile akciğerde enfarkt, abse, pnömoni. e- Renal komplikasyonlar: Embolik enfarkt, fokal ve difüz glomerülonefrit, antijen antikor kompleksleri sonucu gelişir, hematüri, albüminüri, renal yetmezlik gelişimi ve multipl abseler (özellikle staf. etken ise); pyelonefritlerde çok sık izlenen tablonun aksine bakteri böbreğe hematojen yol ile ulaşır ve gelişen pyelonefrit böbrek korteksini tutar; sıklıkla etken staf. aureus’tur (piyelonefritte tipik 286 tablo bakterinin üretradan böbreğe ulaşması, E. coli nedenli olması ve böbrekte medüllaya sınırlı kalmasıdır). Protez Kalp Kapakları iki tipi vardır: Hayvansal kaynaklı (bioprostetik) ve mekanik. Her ikisinin de avantaj, dezavantajları ve neden oldukları farklı komplikasyonlar vardır. Bütün artifisyel kapak tipleri sonuçta enfektif endokardit gelişimi için risk grubundadır. Bioprosthetic kapaklarda mekanik bozulma önemli bir komplikasyondur. Trombüs gelişebilir. Bu özellikle mekanik kapaklarda daha sık görülür. Önemli bir kısım hastada belirgin hemoliz oluşur (özellikle mekanik kapak kullanılan hastalarda izlenir). Para-valvular ayrışma olabilir. Operasyon zamanında ya da daha sonra gelişebilir. Bunun önemli bir nedeni valvu-ler enfeksiyondur. Nonbakteriyel Trombotik Endokardit Kalp kapakçıklarında fibrin, trombosit ve diğer kan elemanlarının birikimiyle oluşmuş küçük kitlelerle ka-rakterizedir. Enfektif endokarditten farklı olarak bu lezyonlar sterildir. Genellikle normal kalp kapakları üzerinde gelişir. Klinik olarak çoğunlukla asemptoma-tiktir. Genellikle spontan rezolüsyona giderler. Özellikle büyük lezyonlarda parçalanıp embolize olabilir. Ayrıca bakteriyel kolonizasyon için uygun bir odak olabilirler. Etyopatogenezde en sık neden malignitelerdir, özellikle adeno Ca (hastaların %50’sinde neden) adenokar-sinomlar içinde yoğun müsin yapımıyla giden müsinöz adeno karsinomlarda (en sık pankreas karsinomun-da) özellikle izlenir. Bu tablo Trousseau sendromu olarak da bilinir; bunun dışında hiperkoagulabilite, debili-ze, zayıf hastalar (marantik endokardit) izlenir. Malig-niteye eşlik eden olgularda makroskobik olarak, kapak kapanma çizgilerinde, akut romatizmal ateşin valvüler lezyonlarına benzeyen 5 mm.den küçük nodüller (1-5 mm çaplı) bulunur. En çok aort, sonra mitral kapak tutulur ise de, her kapak tutulabilir. SLE’de endokardit (Libman-Sacks endokarditi) Mitral ve triküspit kapakların fonksiyonel yüzlerinde (alt yüzlerinde, kimi zaman her iki yüzü) küçük steril vejetasyonlar (1-4 mm) ile karakterizedir. Antifosfoli-pid sendrom ile bir arada seyreden SLE olgularında sıklıkla izlenir. Histolojik olarak izlenen verrüler ince granüler, fibrinöz, eozinofilik materyel üzerinde hematok-silen cisimler içerirler. Ağır olgularda endokartta fibri-noid nekroz izlenebilir. Sağ kalbi tutan endokardit nedenleri intravenöz ilaç kullanımı, venöz kaîeter taşıyanlar, kalp cerrahisi, ventriküler septal defekt, karsinoid sendrom. Karsinoid sendroma neden olan biyolojik aminler, (seratonin vs.) vena kavalar yolu ile kalbe gelir ve tipik olarak sağ atriyum ve ventrikülde endokardiyal fibrozis gelişimine neden olabilir; en sık ve ağır olarak da triküspit kapak etkilenir. 287 MYOKARD HASTALIKLARI Miyokarditler Viral, bakteriyel, immünolojik ve idiopatik nedenlere bağlı olarak gelişir; coxackie-B en sık myokardit nedenidir, diğer virüsler ise influenza, ECHO, HIV ve CMV’dir. Klamidya, riketsiya, corynebacterium (difteri), neisseria (meningokok), borrelia (Lyme), stafilo-koklar, candida, T. Cruzi, toxoplazma, trichinozis diğer myokardit nedenleridir, immünolojik tablolar; postviral, ARA, SLE, ilaç duyarlılığı (metildopa, sulfona-midler) ve transplant rejeksiyonlarıdır. idiopatik nedenlerin başında sarkoidoz ve dev hücreli myokardit gelir. Ayrıca doksorubisin ve diğer ilaçlar, katekolaminler, amiloidoz, vücut demirinde aşırı artış, hipo ve hi-pertiroidi myokardı etkileyebilir. Endokardit - özet Enfektif endokar dit Romatizmal ateş LibmanSacks (SLE) Non-enfektif endokardit (malignitele r) Büyük Küçük Küçük Orta Mitral, aort Mitral, aort Mitral Aort, mitral Tutula n alan Atriyal yüz; kapağın hareketli uç bölgesi Emboli +++ Kapağın hareketli uç bölgesi; atriyuma bakan yüz - Atriyal ve ventriküler yüz (Daha çok ventriküler yüz) - Atriyal yüz; Kapağın hareketli uç bölgesi + Akut iltihap Organi zma Kapak destrük siyonu + — (kronik iltihap) - — (kronik iltihap) - — (iltihap yok) - - - - - - +++ (kalsifikasyo n) - - + Vejeta syonu n boyulî û: Etkilen en kapak Kapakt a fibrozi s +++ ++ (ülseras yon, perforas yon, rüptür) - Kar sin oid sen dro m Plak tipinde Tri kü spi t, pul mo ner Kapakl arın her iki yüzü - - Fiedler miyokarditi (dev hücreli miyokardit): Çok sayıda multinükleer dev hücrenin (makrofaj veya miyo-sit kökenli) yanı sıra lenfosit, makrofaj, plazma hücresi ve eozinofiller, ek olarak geniş nekroz alanları içeren, idiyopatik bir miyokardittir. Kötü prognoz ile ka-rakterizedir. 288 Kardiyomiyopatiler Klasik anlamda, kardiyomyopati miyokardın primer anormalliklerinden kaynaklanan kalp hastalığıdır. Geleneksel olarak kardiyomiyopatiler üçe ayrılır ve her tipinde en sık idiyopatik olgular izlenir. a-Dilate kardiyomiyopati (tüm kardiyomiyopati olgularının %90’ı; en sık kardiyomiyopati) b-Hipertrofik kardiyomiyopati c-Restriktif kardiyomiyopati • Dilate Kardiyomiyopati En sık kardiyomyopatidir. ilerleyici kalp büyümesi, dila-tasyonu ve kontraksiyon fonksiyonunda bozukluk ile karakterizedir. Konjestif kardiyomyopati olarak da bilinir. En sık 20-60 yaş arası görülür. Dilate kardiyomiyopati olgularının büyük kısmı idiyopatiktir. Bilinebilen nedenleri viral enfeksiyonlar, alkol kullanımı, Duchen-ne-Becker müsküler distrofileri, tiamin eksikliği (beriberi), Friedreich ataksia, gebeliğe eşlik eden olgular, dok-sorubusin gibi kalp kası için toksik maddelerdir. %30-40 olguda genetik nedenler gösterilmiştir (sarkomer, sitoskeleton.mitokondri ve nükleer zar mutasyonları). Bozulmuş kontraktil fonksiyon nedeni ile mural trom-büs ve emboliler sıklıkla izlenir. Mitral kapakta ventri-küler dilatasyona eşlik eden genişleme izlenir ki, bunun sonucunda mitral kapak dilatasyonu ve fonksiyonel regürjitasyon gelişebilir. Sol ventrikülde izlenen asıl defekt, yetersiz kontraksiyondur. Kliniği yavaş yavaş gelişmiş konjestif kalp yetersizliği ve gebelik nedenli olanlar dışında tedaviye dirençlidir. Dilate kardiyomiyopati olguları kardiyak yetersizlikten, emboliden ya da aritmiden ölürler. • Hipertrofik kardiyomiyopati “idiyopatik hipertrofik subaortik stenoz” olarak da bilinir. Myokard hipertrofisi, diastolik dolum azlığı ve olguların 1/3’ünde izlenen ventriküler çıkış tıkanıklığı ile karakterizedir. Dilate kardiyomiyopatinin tersine kalp kuvvetli kasılır ve ventrikülden kanı kolayca boşaltır, ana sorun diastolik dolum azlığı (diastolik hastalık) dır. Neden %100 genetiktir ve %50 vakada otozomal dominant bir genetik temel vardır. Bunlarında yarısında 14. kromozomda p-miyozin ağır zincirini kodlayan gende bozukluk görülür (en sık izlenen patoloji |3-myozin ağır zincirinde 403. Arg’nin yerine Gln’nin geçmesi mutasyonudur). Diğerlerinde ise çeşitli sarkomer mutasyonları mevcuttur. Hipertrofik kardiyomiyopati olguları nörofibromatozis ile beraber görülebilir. Kalpte ventriküler dilatasyon olmaksızın masif miyo-kardiyal hipertrofinin bulunuşu ile karakterizedir. Klasik patern myokardın özellikle interventriküler septum-da orantısız kalınlaşması (sol ventrikül serbest duvarına oranla septum ileri derecede kalındır ve septum / duvar oranı 1.3’ten fazladır) bu durum “asimetrik sep-tal hipertrofi” olarak bilinir. Septum en çok “subaortik bölge”de kalınlaşmıştır. Bu, sistol esnasında çıkışı önemli ölçüde azaltabilir (idiyopatik hipertrofik subaortik stenoz). Hipertrofik kardiyomyopati olgularında sol ventrikül atımı güçlü ama dolan kan miktarı az olduğu için yetersizdir. Ayrıca dinamik bir aort darlığı tabloya eklenmektedir. Olgularda miyokard iskemisi sıklıkla 289 gelişir ve anjinaya benzer klinik tabloya neden olur. Ventriküler aritmi ve ani ölüm sıklığı artmıştır ve genç atletlerde görülen açıklanamayan ölümlerin en sık nedenidir. Enfektif endokardit riski artmıştır. Restriktif Kardiyomiyopati Ventriküler kompliyansın yetersizliği sonucu diastol süresince ventriküler dolumun azalması ile karakterizedir. Ventrikülün sistolik fonksiyonu genellikle etkilenmez. En az görülen kardiyomiyopati tiptir. En sık neden idiyopatik olandır, Löffler sendromu (eozinofilik endomiyokardiyal fibroz) nadir bir tiptir. Diğer önemli nedenleri kardiyak amiloidoz, sarkoidoz, metastatik tümörler ve radyasyon fibrozudur. Rekstriktif kardiyomiyopati olgularında ventriküller yaklaşık olarak normal boyutta, miyokard serttir; ana patoloji ventrikülün diastolde yeterince genişleyeme-mesidir. Her iki atriyum da tipik olarak dilatedir. Sert ve elastiki olmayan ventrikül ancak büyük bir eforla doldurulabilir. Bu özelliği ile hipertrofik tipe benzese de sistol kuvvetli değildir. PERİKARD HASTALIKLARI Perikarditler ve nedenleri • Enfeksiyonlar: En sık neden virüsler (en sık koksaki virüs), piyojen bakteriler, Tbc, mantarlar. • Otoimmün tablolar: RA, SLE, skleroderma, post-mi-yokard enfarktüsü (Dressler send), ilaç aşırı duyarlılıkları. • Nadir durumlar: Miyokard enfarktüsü, üremi, kalp cerrahisi sonrası, neoplazi, travma, radyasyon. Perikardite en sık neden olan sistemik hastalık üremidir. En sık görülen perikardit formu ise; fibrinöz ve seröfib-1 rinöz perikardittir. Perikarditin Tipleri Seröz perikardit: En sık izlenen perikardittir. Sıklıkla viral nedenlidir. Diğer nedenler; akut romatizmal ateş, SLE, skleroderma, tümör ve üremidir. İzlenen steril seröz efüzyon transüdadan (kalp yetersizliği, anazarka nedenli) ayrılmalıdır. Fibrinöz ve serofibrinöz perikardit: Akut myokard enfarktüsü, Dressler sendromu, üremi, radyoterapi, akut romatizmal ateş (ekmek üstü tereyağ görünümü), SLE, travma nedenlidir. Fibrinöz eksüda ile karışık seröz sıvıdan oluşur. Oskültasyonda sürtünme sesine neden olur (friction rub). Fibrotik olduğunda bu kalbin diastolde genişlemesini engelleyip “konstruktif perikardite” yol açabilir. Pürülan ya da süpüratif perikardit: Perikard boşluğuna enfeksiyon ajanlarının invazyonlarına sekonder gelişir. Perikarda ulaşma direkt komşuluk yoluyla (en sık akciğerlerden), kan yolu ile, lenfatiklerle, kardiyak cerrahi esnasında gelişebilir. 290 Hemorajik perikardit: Seröz sıvı birikimine, fibrinöz, ya da süpüratif tablolara eşlik edebilir. En sık neden direkt malign tümör invazyonudur. Bakteriyel enfeksiyon, kanama diatezi ve tüberkülozda da görülür. Kazeöz perikardit: Büyük sıklıkla tüberküloz olmak üzere, nadiren mantar enfeksiyonlarına da eşlik edebilir. Tablo sıklıkla fibrokalsifiye olur ve kronik konstruktif perikardite ilerler.Tüberküloz perikardit dünyada konstruktif perikarditin en sık nedenidir. Perikardit iyileşmeleri ya adhezif mediastinoperikardit ya da konstruktif perikardit tarzındadır. Adheziv mediastinoperikardit: Süpüratif ya da kazeöz tablolarda, kalp cerrahisi geçirenlerde ya da radyasyona bağlı gelişen bir tablodur. Konstruktif perikardit: Kalbin yoğun, fibröz ya da fibrokalsifiye skar ile kaplanması ve diastolik genişlemesinin sınırlanmasına ve ciddi restrüktif kalp problemlerine neden olur. Pek çok tablonun sonunda gelişen bir ortak sonuçtur. KARDİAK TÜMÖRLER Kalp ve perikardda metastatik karsinomlar primerler-den daha fazladır. En fazla metastaz yapan tümörler (komşuluk yolu ile) akciğer ve meme karsinomları, (hematojen yol ile) malign melanom ve hematolojik malignitelerdir. Kalbin en sık görülen primer tümörü “miksonrT’larıdır. Biyolojik olarak benign tümörlerdir. Sıklıkla erişkin yaşta ve en sık sol atriyumda izlenir (tipik çıkış yeri fossa ovalis çevresi atriyal septumdur). Tümör hemen daima tektir. 1-10 cm çapta ve saplı ya da sapsız görünümde polipoid karakterde izlenir. Carney sendromunun bir bileşeni olabilir (deri ve endokrin tümörler, schvvan-nomlar). En sık klinik bulgular, valvüler obstrüksiyon, senkop, sürekli değişen üfürüm, embolizasyon, ateş ve güçsüzlüktür. Miksomların cerrahi çıkarımı hayat kurtarıcıdır. Kalbin en sık primer malign tümörü anjiyosarkomlar-dır. Bebek ve çocuklarda kalbin en sık izlenen primer tümörü kardiyak rabdomiyomlardır. Sıklıkla sağ ve sol ventrikülde multipl olarak saptanırlar. Histolojide spi-der (örümcek) görünümünde hücreler tipik olarak izlenir. Kardiyak rabdomiyomların Tuberoskleroz ile ilişkisi unutulmamalıdır. KONJENİTAL KALP HASTALIKLARI Bazı genetik anormalliklerde konjenital kalp anomalisi insidansı artmaktadır; trizomi 13,15,18 ve 21, konjenital rubella enfeksiyonları gibi. En sık görülen ventri-küler septal defekt (VSD), atrial septal defekt (ASD) ve patent duktus arteriozustur (PDA). 291 Doğumu takiben siyanoz gelişimi izlenen konjenital kalp hastalıkları • Fallot tetralojisi (bu tablonun en sık nedeni) • Büyük damar transpozisyonu (aort sağ ventrikülden çı• Trunkus arteriosus communis (aort ve pulmoner arter ayrılmamıştır, her iki ventrikülle de ilişkilidir) • Triküspit kapak atrezisi (atriyal septal defekt ile birlikte) • Pulmoner venlerin total geri dönüş anomalisi (oksijenlenen kan sağ atriyuma döner) 2- Sol-sağ şanta neden olanlar En sık görülen gruptur. Siyanoz geç dönemlerde görülür. Siyanozun oluşabilmesi için pulmoner hipertansiyonun gelişmesi ve şantın geri dönmesi için gerekli sürenin geçmesi gerekir. ASD, VSD, PDA tipik örnekleridir. Atrial septal defekt (ASD): Üç alt tipi saptanır; a- ASD’nin en sık ostium sekundum tipi görülür (%90). Burada neden septum sekundumun ostium sekundumu örtecek kadar büyümemesidir. Lutem-bacher sendromu mitral stenoz ve ostium sekundum defektinin konjenital beraberliğini tanımlar. b- Ostium primum tipi ASD’de ise (% 7) septum primum ve endokardiyal yastığın kaynaşamadığı görülür. Bu defekt genellikle diğer endokardiyal yastık kaynaklı yapılarda da görülen bozukluklarla birliktedir (Dovvn’da sık; mitral ve trikuspid kapaklar gibi). c- Diğer tablo sinüs venosus defektidir (% 5). Burada atriumlar arası septumun en üst noktasında defekt bulunur. En az görülen ASD’dir. Sağ atrial ve ventriküler dilatasyon, zamanla sağ ven-triküler hipertrofi ve pulmoner arterde dilatasyon gelişir. Bütün bunların nedeni sağ kalpte kronik volüm yükselmesi ve pulmoner hipertansiyondur. Zamanla pulmoner hipertansiyon gelişince şantın yönü tersine döner ve o zaman kalp yetersizliği ve siyanoz gelişir (Eisenmenger sendromu). Ostium primum defektlerinde mitral kapağın ön yaprağında ve triküspit kapağın septal yaprağında defekt-ler oluşur. Çok ağır vakalarda olaya bir de VSD eklenir ve ortak atriyoventriküler kanal gelişir. Bu tablo persis-tan common atriyoventriküler kanal olarak bilinir ve özellikle Dovvn sendromu’nda izlenir. Ventriküler Septal Defekt (VSD) VSD en sık görülen konjenital kalp defektidir. Ventriküler septum 4-8. haftalar arasında gelişir. Apeksten yukarı doğru gelişen intraventriküler musküler kabartı ile endokardiyal yastıktan aşağı doğru gelişen ince membranöz bir yapının füzyonu ile oluşur. Membra-nöz (bazal) parça en son gelişen bölgedir ve defektle-rin % 90’ı burada lokalizedir. Büyük ve önemli miktarda sol-sağ şanta yol açan defektlerde sağ ventrikül hi-pertrofik ve dilatedir. Fazla miktarda kan pompalamak zorunda kaldığı için pulmoner arterin çapı artmıştır. Pulmoner hipertansiyonun vasküler bulguları da 292 mevcuttur. Klinik olarak küçük VSD’ler asemptomatik olabilir; yüksek holosistolik üfürümle karakterizedir (Roger hastalığı). Büyük defektler ise kalp yetmezliğine ve siyanoza kadar giden bulgular verir. Şantın geri dönüşü VSD olgularında, ASD’ye göre çok daha erken bir dönemde olur; geri dönüş gerçekleşirse Eisenmenger kompleks adını alır. Erken cerrahi indikasyo-nu vardır. Küçük ve orta boy defektler jet lezyonlar üreterek infektif endokardit riskini artırır. Patent Ductus Arteriosus (PDA) Ductus arteriosus pulmoner arter ve aort arasında yer alan bir kanaldır, intrauterin hayatta ductus arteriosus pulmoner arterden aorta kan geçişini sağlayıp oksijensiz akciğerlerin pas geçilmesine neden olur. Fizyolojik olarak doğumdan 1-2 gün sonra artmış arterial oksijene, azalmış pulmoner rezistansa ve azalmış PG E2 seviyelerine bağlı olarak kanalın fonksiyonel kapanması gerçekleşir. Komplet kapanma ilk birkaç ay içinde oluşur ve ligamentum arteriosum oluşur. PDA özellikle VSD ile birliktelik gösterebilir. Gebeliğin erken döneminde geçirilen rubella virüs infeksiyonlarında çocukta sıklıkla PDA gelişir. Oksijenli kan sol ventrikülden patent duktus yoluyla akciğere tekrar gider ve sol atriu-ma döner. Aşırı yük nedeniyle sol atrium ve ventrikül hipertrofik ve dilatedir. Pulmoner hipertansiyon geliştikçe ana pulmoner arterlerde ateroskleroz (gerçekte insan vücudunda aterosklerozun en az geliştiği arter pulmoner arterdir) ve distal pulmoner damarlarda proliferasyon başlar. Bu da sonuçta sağ kalp dilatasyonuna ve sağ ventrikül hipertrofisine neden olur. PDA yüksek basınçlı bir sol-sağ şanta yol açar. Os-kültasyonda “machinery mur-mur” duyulur, ileri aşamalarda siyanoz, kalp yetersizliği gelişebilir ve infektif endokardit riski artar. 2- Sağ-sol şanta neden olanlar Doğumda ya da hemen sonra gelişen santral siyanoz-la karakterizedir. Bunun nedeni, oksijeni az kanın sağ kalpten sola geçmesidir. Fallot tetralojisi Tüm konjenital kardiyak malformasyonların % 10’dur. Erken siyanotik konjenital hastalıklar içinde en sık izlenendir. Fallot tetralojisinin komponentleri: • VSD • Septal defekt üzerinde dekstrapoze aorta-ata binen aorta • Sağ ventrikül çıkış darlığı • Sağ ventrikül hipertrofisi Fallot olgularında kalp büyümüş ve sağ ventrikül hiper-trofisine bağlı olarak klasik “bot” şeklini almıştır. Proksimal aort normalden büyük, pulmoner damar ise dardır. Kalbin sol yarısı normal 293 kalınlıkta iken sağ duvar kalınlığı sol ile eşitlenmiştir. VSD membranöz kısımdadır ve tüm membranöz kısmı silmiştir. Aortik kapak hemen VSD’nin üstündedir. Pulmoner akım yolu daralmıştır. Bazı vakalarda PDA ya da ASD gibi ek anomaliler olabilir. Bunlar akciğere biraz kan gitmesini sağlayacakları için koruyucudurlar. Fallotta sağ-sol şant nedeniyle akciğere giden kan azalmış, aorta giden artmıştır. Şantın derecesini sağ ventrikül çıkışının darlık derecesi belirler. Darlık hafifse sol sistemdeki yüksek basınç nedeniyle siyanoz oluşmaz. Belirgin darlık ise erken dönemde santral si-yanoza yol açar. Fallotlu hastalar büyüdükçe pulmoner orifis genişlemez ama kalp büyüyeceğinden darlık artmış olur ve siyanoz ilerler. Akciğerler bu darlık nedeniyle aşırı yükten korunacağından pulmoner hipertansiyon gelişmez. İnfektif endokardit, beyin absesi ve sistemik emboli riski artmıştır. Tedavi cerrahi ile mümkündür. Büyük arterlerin transpozisyonu Aort sağ ventrikülden, pulmoner arter sol ventrikül-den çıkar. Komplet formunda pulmoner ve sistemik dolaşım tamamen ayrıdır. Bu yüzden yaşayan vakalarda mutlaka ASD, VSD ya da PDA gibi bir defekt bulunmalıdır. Pek çok varyantı vardır. Ana formunda sistemik basıncın yükü nedeniyle sağ ventrikül hipertrofisi görülebilir. Başlıca bulgu siyanozdur. Prognoz ekstra ya da intrakardiyak santiarın derecesine bağlıdır. 2- Konjenital obstruktif lezyonlar Aort koarktasyonu % 50 vakada izole şekilde bulunur. Aortik lümenin anormal darlığı olarak tarif edilebilir. PDA, VSD ve ASD ile de birlikte olabilir. Ayrıca santral sinir sisteminde sakküler anevrizmalarla birlikte görülebilmekte (Berry) ve Turner sendromlu hastalarda sıklığının arttığı bildirilmektedir. İki ana kategori vardır: Preduktal darlık ve postduktal darlık. Postduktal darlık daha sıktır. Preduktal darlık, aortik isthmusun darlığı ile karakte-rizedir (Aortik isthmus; sol subklavian arterle duktus arteriosus arasındaki bölgedir). Duktus arteriosus çoğunlukla açıktır ve aorta giden kanı bu sağlar. Sağ ventrikül bu akıma destek olduğundan genellikle hi-pertrofik ve dilatedir. Pulmoner damarda artmış akımı karşılayabilmek için dilatedir. Preduktal darlık infantlarda sıktır. Klasik özellikler konjestif kalp yetmezliği ve alt ekstremitelerde oksijeni az kanın duktus arteriozus-tan geçerek gelmesine bağlı olarak siyanoz görülür. Femoral nabız üst ekstremitelere göre zayıftır. Cerrahi müdahale olmadan neonatal dönemi geçiremezler. Postduktal darlıkta, aort ligamentum arteriosum hizasında ya da sonrasında dardır. Dar segment 294 düz kas ve elastik liflerden yapılı olup aort mediası ile devamlılık gösterir. Kalınlaşmış bir intima ile döşelidir. Duktus arteriosus kapalıdır. Darlığın proksimalinde aort ve dalları genişlemiştir. Sol ventrikül hipertrofiktir. İnterkos-tal, firenik ve epigastrik arterlerden gelişen kollateral-ler aortik akımın çoğunu sağlar ve bu kollateraller çoğunlukla dilatedir. Postduktal koarktasyon, büyük çocuklarda ve erişkinlerde semptom verir. Bu hastalarda proksimal aortadan kaynaklanan kollaterallerle kan gelişinin mevcudiyeti alt ekstremite siyanozunun görülmesini engeller. Böbreğin azalmış perfüzyonu nedeniyle renin-anjiotensin sistemi aktive olacağından üst ekstremitelerde hipertansiyon görülür. Alt ekstre-mitede ise kan basıncı düşük ve nabız zayıftır. Ayrıca claudicatio intermittens gibi arterial yetersizlik bulguları görülür. 2- Kalp yetmezliği ve nedenleri Yeni doğan periyodunda • Konjenital kalp hastalıkları Ağır sol ventrikül atım hastalıkları (Hipoplastik sol kalp, aort stenozu veya aort koarktasyonu) Büyük arteriyovenöz santiar (Ventriküler septal defekt, patent duktus arteriosus, büyük damar transpozisyonu) • Kalp kası disfonksiyonu (asfiksi, sepsis, hipoglisemiye sekonder) • Hematolojik hastalıklar 1-6 ay arası bebekte • Konjenital kalp hastalığı (büyük arteriyovenöz santiar) • Kalp kası disfonksiyonu (miyokardit, kardiyomiyo-pati) • Pulmoner anormallikler (bronkopulmoner displazi, persistan pulmoner hipertansiyon) 6 ay-adolesan arası • Kazanılmış kalp hastalığı (kardiyomiyopati, viral miyokardit, romatizmal ateş, endokardit, sepsis, Ka-vvasaki, renal hastalık, orak hücreli anemi) • Konjenital kalp hastalıkları 295 BÖLÜM 7 KONU KAN HASTALIKLARI HEMATOPOEZİN BAŞLANGICI Hematopoez gestasyondan sonraki 3. haftada yolk sac da fetal hemoglobin taşıyan büyük nükleuslu eritrosit gruplarının oluşumu ile başlar. 1. trimester sonunda karaciğer hematopoezin en önemli kaynağıdır. Kemik iliğinde hematopoez 4. ayda başlar. Doğumda (4 yaşına kadar) bütün kemik iliği alanları aktiftir (%100 hücre; %0 yağ içerir). Zamanla pek çok kemik iliği yağ dokuya dönüşür. Vertebra, kosta, ster-num, kafa tası, pelvis erişkin hayatta en aktif ilik taşıyan kemiklerdir. Prematürlerde, karaciğerde (nadiren dalak, lenf nodu, timus) ekstramedüller hematopoez izlenebilir. Termdeki bir bebekte herhangi bir organda anlamlı ekstramedüller hematopoezin varlığı patolojiktir. Kemik iliğinde üretilen hücreler tek tabaka sinüzoidal karakterde endotel ile döşeli sinüzoidlerden geçerek dolaşıma girerler. • Doğumda kemik iliğinde hücre / yağ oranı %100 hücre yönündeyken, erişkin hayatta bu oran %50-70’e; yaşlandıkça bu oran yağ yönünde artar. 70 yaş civarında %30 hücre %70 yağ civarındadır. • Lösemilerde kemik iliği aşırı hücresel olduğundan %100 hücre izlenmesi tipiktir. • Aplastik anemide ise kemik iliğinde %0 hücre; %100 yağ saptanır. • Kemik iliğinde eritroid serinin myeloid seriye oranı normal kişilerde 1/3’tür. (%60 granülositik seri, %20 eritroid seri, %10 lenfoid seri ve %10 tanımla-namayan hücre) • Hemolitik anemi olgularında kemik iliğinde eritroid hücre üretimi ile eritroid seri artacaktır; genellikle erit-roid serinin myeloid seriye oranı 2/3 veya 3/3 civarındadır. • Lökomoid reaksiyon ve özellikle KML’de eritroid serinin myeloid seriye oranı 1/10-20 civarında olması tipikdir. • İdiyopatik trombositopenik purpura olgularında pe-riferik kanda yıkılan trombositleri karşılayabilmek için kemik iliğinde artan üretimin karşılığı olarak ilikte megakaryositler artar. 1. ANEMİLER Anemi, kanın oksijen taşıma kapasitesinde azalmadır ve sıklıkla kanda total eritrosit sayısı ve 296 hemoglobin konsantrasyonunda azalma ile bir aradadır. Pek çok anemide kompansatuvar olarak kemik iliğinde hiper-plazi ve/veya sıklıkla çocuklarda ekstramedüller hematopoez gelişir. Anemiler üç ana başlık altında sınıflandırılırlar 1- Kan kaybı nedenli olanlar 2- Eritrosit yıkımında artışa bağlı olanlar (hemolitik anemiler) 3- Bozuk eritrosit yapımına bağlı olanlar Aneminin olası nedenleri: A- Kan kaybı nedenli 1-Akut: Travma Başlangıçta hematokritde değişim olmaz. 48-72. saatler arasında maksimum hemodilü’syon izlenir. Plazma proteinleri eritrositlere göre çok daha hızla yerine konur, internal kanamalarda demir kaybı olmaz. 2- Kronik: GİS ve genital yolla rejeneratif kapasitenin üzerinde kanama varsa anemi oluşur. Genellikle demir eksikliğine neden olur. B- Hemolitik anemiler 1- Eritrositlerin intrensek anormallikleri Herediter: a- Eritrosit membran hastalıkları: • Hücre membranının çatısının bozulduğu durumlar: sferositoz, eliptositoz • Lipid sentezinin bozulduğu durumlar: Membran lesitininde selektif artış b- Eritrosit enzim defektleri: • Glikolitik enzimler: pürivat kinaz defekti, hekzo-kinaz defekti gibi • Heksoz monofosfat şantı enzimleri: G6PD, glu-tatyon sentetaz c- Hemoglobin sentez bozuklukları • Detektif globin sentezi; talasemi sendromları • Yapısal anormal globin sentezi (hemoglobinopa-tiler); orak hücreli anemi Kazanılmış: Membran defekti, paroksismal noktürnal hemoglobinüri 2- Eritrositlerin ekstrensek anormallikleri a- Antikor nedenli • isohemaglütinin, transfüzyon reaksiyonları, erit-roblastozis fötalis • Otoantikorlar, idiyopatik (primer), ilaçlara bağlı, SLE, malign neoplaziler, mikoplazma enfeksiyonları b- Eritrositlerin mekanik travma ile yıkımı 297 • Mikroanjiyopatik hemolitik anemi, TTP, DİK • Kardiyak travma ile hemolitik anemi c- Enfeksiyonlar: Malarya d- Kimyasal maddeler: Kurşun e- Mononükleer fagositik hücrelerin sekestrasyonu; hipersplenizm C- Bozulmuş eritrosit üretimi a- Stem cell’in proliferasyon ve differansiyasyonunda bozulma, aplastik anemi, saf eritroid aplazi, renal yetersizlik anemisi, endokrin hastalıklardaki anemi. b- Eritroblastların proliferasyon ve matürasyonunda bozulma. • Detektif DNA sentezi; B12 ve folik asit eksikliği (megaloblastik anemi) • Detektif Hb sentezi, detektif heme sentezi (demir eksikliği), detektif globin sentezi (talasemiler) • Bilinmeyen ya da multipl mekanizmalar; side-roblastik anemi, kronik enfeksiyon anemisi, myelofitizik anemi. Eritrosit boyutuna göre anemiler: Mikrositik (küçük), Normositik (normal), Makrositik (büyük) Hemoglobinizasyona (renk) göre anemiler: Hipok-romik (azalmış), normokromik (normal) Eritrosit şekline göre anemiler Anizositoz Poikilositoz Target (hedef) celi Orak hücreler Şistosit Teardrop (göz yaşı) Sferosit Eritrosit boyutlarında farklılık Eritrosit şekillerinde farklılık Santrali çevreleyen solukluk Non-spesifik Non-spesifik Talasemi, hemoglobinopatiler Oraklaşma Eritrosit fragmanları Tenis raketi benzeri Orak hücreli anemi Mikroanjiyopatik hemolitik anemi Myelofibroz, ağır anemi Sferik (yuvarlak) şekilde, yoğun hemoglobin içeren Herediter sferositoz, alkolizm Bite celi (ısırılmış) G6PD eksikliği 298 Eritrositlerde saptanan yapısal patolojiler Eritrositteki değişim Görüldüğü hastalık Target celi (hedef Alkolizm görünümü) Hemoglobinopatiler (özellikle talasemiler) Karaciğer hastalıkları Splenektomi Sferositler Konjenital sferositoz ABO uyumsuzluğu Otoimmü’n hemolitik anemi Yanıklar Şistosit Protez kalp kapağı DİK TTP/HÜS Mikroanjiyopatik hemolitik anemiler Bazofilik noktalanma Demir eksikliği (ince granü’ller) Talasemi (ince (ribozoma karşılık gelir) granü’ller) Kronik hastalık anemisi (ince granüller) Kurşun zehirlenmesi (kaba granüller) Hovvell-Jolly cismi Splenektomi (nükleer artıklar) HbSS’de gelişen otosplenektomi Gözyaşı damlası (Tear Miyelofibroz Talasemi drop) Stomatosit Alkolizm Bite celi (ısırılmış Glukoz 6P dehidrogenaz defisiti eritrosit) Dimorfik eritrositler Mikrositik/makrositik anemi (mikro ve makrositler bir Miyelodisplastik anemi arada) Makroovalosit (yumurta Pernisiyöz anemi Folat eksikliği şeklinde) Pappenheimer cismi Sideroblastik anemi Demir fazlalığı (demir birikimi) durumları Heinz cismi (denature Glukoz 6P dehidrogenaz eksikliği hemoglobin) Redikülosit (residual Hemolitik anemiler RNA) Demir/B 12/folat eksikliğinde tedavi sonrası Miyelofitizik anemi Shift hücreleri Ağır hemolitik anemiler Orak hücreler HbSS hastalığı HbS/talasemi Eliptosit/ovalosit Herediter hastalık Demir eksikliği Ring sideroblast Sideroblastik anemi Miyelodisplazi Akantosit Fulminan karaciğer yetersizliği Abetalipoproteinemi Rulo oluşumu Artmış gamaglobülin veya fibrinojen Aglütinasyon Artmış IgM Burr hücreleri Üremi Mikroanjiyopatik hemolitik anemiler Triangular hücreler Mikroanjiyopatik hemolitik anemiler Target hücreleri Mikroanjiyopatik hemolitik anemiler Hemolitik anemiler Üç temel karakteristikleri vardır a- Eritrosit (normalde 120 gün olan) ömründe kısalma b- Hemoglobin yıkım ürünlerinde birikme (bilirübin gibi) c- Kemik iliğinde eritropoezde belirgin artış ve bunun sonucu retikülositoz Hemolitik anemilerde, hemoliz intravasküler ya da ekstravasküler oluşabilir. 299 • İntravasküler hemoliz: Nadirdir, eritrositler mekanik yolla hasarlanmış ise (mikroanjiyopatik hemolitik anemi gibi) veya komplemana bağlı lizis gerçekleşmişse (hatalı kan transfüzyonu sonucu antikorlarla kaplı eritrositlerin yıkılımı gibi) izlenir. Nadiren ekzojen toksinlerle gelişebilir (Falciparum mala-ria). Klinikde, intravasküler hemoliz bulguları: Anemi, hemoglobinemi, hemoglobünüri, methemalbümine-mi, hemosiderinüri, sarılık (konjüge hiperbilirübinemi) ve karakteristik bulgu azalmış serum haptoglobini (serbest hemoglobine bağlanan bir protein) dir. • Ekstravasküler hemoliz: Sık rastlanır, mononük-leer fagositik sistemin dalak, karaciğer ve kemik iliğinde oluşturduğu fagositoz sonucu izlenir. Hemolizin nedeni eritrositlerin intrensek anormallikleri (Hb, oraklaşma ve enzimler gibi), membran bozuklukları, ekstrensek nedenlerle oluşan eritrosit antikorları, travma ve dolaşımda bulunan enfeksiyöz ajanlardır. Dalak sıklıkla etkilenmiştir, hafif anormallik ve hasar taşıyan veya sıcak antikorlarla kaplı eritrositler dalak tarafından dolaşımdan uzaklaştırılır. Ağır hasarlı ya da soğuk antikorlar veya kompleman (C3) ile kaplı eritrositler kan dolaşımında ya da karaciğerde yıkılırlar. Herediter hemolitik anemiler: Membran defekti olanlar: Herediter sferositoz, herediter eliptositoz, herediter stomatositoz gibi. Metabolik defekti olanlar: Pürivat kinaz, Triose fosfat isomeraz, pirimidin-5-nükleotidaz, G6PD, glutatyon sentetaz gibi. Hemoglobin defekti olanlar: Detektif sentez (talase-miler), anormal varyantlar (HbS. HbC gibi) Herediter sferositoz: Sıklıkla otozomal dominant (%75) geçişli, eritrosit membranında intrensek defekt ve bunun etkisi ile eritrositlerde sferik görünüm alma ve eritrosit membranının esneyebilirliğinde kayıp, sonuçda dalaktan geçerken eritrositlerin yıkımı ve klinikte sarılık, anemi, splenomegali gelişimi ile karakterize bir hastalıktır. Eritrosit membran iskeletini oluşturanlar: Spectin, an-kyrin, actin, protein 4.1, protein 3’tür. En sık izlenen anormallik “spektin”dedir. Otozomal dominant HS olgularında en sık izlenen mutasyon ise “ankyrin” genindedir. Eritrositler küçük ve santral solukluklarını kaybetmiş ve yuvarlak olarak izlenir, (sferosit) Dalakta anlamlı büyüme (500-1000 gr) ve kırmızı pul-pada belirgin konjesyon ve eritrofagositoz saptanır. Kemik iliğinde kompansatuar eritroid hiperplazi görülür. 300 Araya giren enfeksiyonların tetiği çekmesi sonucu herediter sferositoz olgularında iki tip kriz oluşur, a- Masif hemoliz ile beraber hemolitik kriz, b- Eritropoezin geçici baskılanması sonucu aplastik kriz (sıklıkla parvovirüs nedenlidir). %50 herediter sferositoz hastasında, özellikle erişkinde kronik unkonjuge hiperbilirübinemiye bağlı olarak safra taşı (pigment taşı tipinde) gelişimi izlenir. Doğumda olguların büyük çoğunluğu asemptomatik-dir. Bu olgularda zamanla iskelet anormalliklerinin gelişimi (tovver-shaped skull, polidaktilizm gibi) görülebi-lir. Tanı, aile hikayesi (sıklıkla otozomal dominant bir hastalık olması nedeniyle anne veya babadan birinde hastalık vardır), hematolojik bulgular ve laboratuar testleri ile konur. Periferik yayma incelemesinde sferik eritrositlerin görülmesi ve eritrositlerin osmotik frajilitelerinde artış tanıda değerlidir. Glukoz 6-P dehidrogenaz yetersizliği (G6PD): G6PD, eritrositlerin oksidatif hasardan korunması için gerekli olan glutatyon redüksiyon prosedüründe, hek-soz monofosfat şantında yer alan bir enzimdir. Ne zaman G6PD enziminde bir eksiklik oluşursa, eritrositlerde oksidatif stres oluşturan durumlarda (enfeksiyonlar, belirli ilaçlar gibi) hemoglobin oksidize ve denatü-re olur. Hemoglobinin eritrosit içinde denatürasyonu ile oluşan presipitatlar “Heinz cisimleri” (bite cells) olarak adlandırılır, bunlar hücre membranına tutunmuştur (membrandaki ağır defekt sonucu intravasküler hemoliz izlenir) ve hücrenin esnekliğini azaltırlar. Bu nedenle Heinz cisimlerini taşıyan eritrositler dalak makro-fajları tarafından yıkılmaya duyarlıdır. 301 En sık enzim eksikliği nedeni ile gelişen hemolitik anemi tablosudur. Karakteristik tablo akut ‘’self-ljmited” anemi epizotlarıdır. Piruvat kinaz ekşjpğinde ise kronik form, non-epizodik bir hemolitik acemidir; otozomal resesif genetik geçiş gösterir. Mutant G6PD geninin geçişi X-kromozumuna bağlıdır. 350 varyantı vardır, sadece iki varyantta anlamlı hemoliz bulunur: a- A-tipi USA da zenci ırkta %10 sıklıkla izlenir. Sadece yaşlı eritrositlerin oksidan ilaçlarla (özellikle anti-malarialler ile) yıkımı tipiktir. Genç eritrositler bu etkiye dirençlidir, bu nedenle sınırlı hemoliz izlenir, klinik bulgular hafiftir. b- Akdeniz tipinde ise G6PD seviyesi çok düşüktür ve bütün eritrositleri içeren (genç-yaşlı) ağır hemoliz gelişebilir. Olası hemoliz etkenleri, primakin, salisilatlar, sulfo-namidler, nitrofuranlar, fenasetin, naftalin, bazı vitamin K deriveleri ve bazı beyaz bakla tipleri (favizm). Bunlara karşın, ateş, akut viral ve bakteriyel enfeksiyonlar ve diyabetik asidoz koması bu hastalar için günümüzde ilaçlardan çok daha sık hemoliz nedenidir. Akut tablodan intravasküler hemoliz sorumludur ve hemoglobinemi, hemoglobünüri ve azalmış Htc saptanır. 302 Kriz sonrası uygulanacak pek çok tanı testi sadece dayanıklı eritrositlerin krizden sağ çıkması nedeni ile yanlış sonuç verir. En iyi tanı, enzim düzeylerinin ölçümüy-ledir, ancak unutulmamalıdır ki krizden 10-15 gün sonra eritrositlerde enzim düzeyi tayini ile kesin tanı konabilir. Kriz esnasında ya da hemen kriz sonrası enzim düzeyleri ölçülür ise sadece dayanıklı eritrositler incelenebileceği için test yalnışlıkla normal çıkabilir. Orak hücreli anemi: Herediter bir hemoglobinopati-dir. Globin genindeki nokta mutasyonunun sonucu, p glo-bilin zincirinde 6. pozisyonda bulunması gereken glu-tamik asid yerine valin geçmesi ile karakterizedir. HbA (2a, 2f3) bu değişimle HbS’e transforme olur. Kanda oksijen konsantrasyonu azaldığında, HbS molekülü agrege ve polimerize olur, bu da eritrositlerinorak biçimini almasıyla sonuçlanır, (normal erişkinde %96 HbA; %3 HbA2 (2a, 28), %1 HbF bulunur). Eritrositlerin orak hücreye dönüşünde rol alan faktörler: a- HbS’in miktarı ve diğer Hb zincirleri ile olan ilişkisi: HbA, HbS’e uygun ortamda kolayca dönüşebilmektedir. Bu nedenle kan HbA konsantrasyonu yüksek ise oraklaşma olasılığı artar, aksine özellikle HbF’de (2a, 2y), HbS’e dönüşüm izlenmez, çünkü p globulin zinciri içermez. Bu nedenle yenido-ğanlarda ilk 6 ay HbF düzeylerinde yükseklik sonucu klinik bulgu sıklıkla saptanmaz. b- HbS’in polimerizasyonu aynı zamanda hücrelerdeki Hb konsantrasyonu (MCHC) ile ilişkilidir. Hücrede HbS konsantrasyonunun artması oraklaşmayı artırır. Özellikle dehidratasyon MCHC’unu artıracağı için oraklaşmayı artırır ve klinik bulguların oluşumuna neden olur. c- pH da düşme, oksijenin Hb’e bağlanmasını azaltır, bu oraklaşmayı arttıran bir özelliktir. Orak hücreli anemi hastaları, malaria enfeksiyonuna dirençlidir. Klinikte orak hücreli anemi hastaları homozigot ve hererozigot olarak iki farklı formda izlenirler: • Homozigot (HbSS) olgularda, irreversibl orak hücreler periferik kanda saptanabilir. Klinik tablo, anemi ve vazookluziv tablo sonucu dokularda iskemi ve infarktüslerin oluşumudur. Klinik bulgular erken çocukluk çağında başlar (genellikle ilk 6 ay sorunsuzdur). Büyüme ve gelişme bozulmuştur ve enfeksiyona duyarlılık gelişir. Hastalarda kısa gövde ve uzun eks-tremiteler, kule şeklinde kafa tipik olarak bulunur. Hepatosplenomegali çocuklarda sıktır, fakat dalak erişkinde tekrarlayan infarktüsler nedeni ile gelişen fib-rozis ile çok küçülmüş olarak izlenir (otosplenektomi). Kardiyomegali ve kolestaz sıktır. Aplastik kriz, özellikle akut viral enfeksiyonlar (en sık parvo virüs) süresince oluşur ve kemik iliğinde 303 erit-ropoezin yavaşlaması veya durması ile karakterizedir. Folat eksikliği, aplastik krizin ikinci bir nedeni olabilir. Kemik infarktlarının neden olduğu ağrı krizleri (sıklık-la uzun kemiklerde -tibia- gibi) ve çocuklarda el ve ayaklarda ağrı ile karakterize el-ayak sendromunun gelişimiyle tipiktir. Femur başının avasküler nekrozu orak hücreli anemi hastalarında sık izlenir. Hasta çocuklarda ağır abdominal ağrı ve kusma, abdominal hastalık görüntüsü verebilir. Hemipleji ve kafa çiftlerinin felçleri ve diğer nörolojik bulgular izlenebilir. Özellikle erken çocuklukta pnömokok enfeksiyonları sıktır ve yüksek mortalite oranı ile beraberdir. Akut göğüs sendromu, ani başlayan ateş, göğüs ağrısı, lökositozis ve radyografide pulmoner parenkimal infiltrasyon ile karakterizedir. 5 yaş üstü hastalarda en sık ölüm nedenidir. Homozigot orak hücreli anemi hastalarında ölüm sıklıkla enfeksiyonları takiben ya da mikrovasküler ok-lüzyon ve hızlı hipoksemi gelişimiyledir. • Heterozigot (Hb AS) hastalar klinikte asempto-matiktirler. Bunlarda ağır egzersiz sonucu ani ölümler ve rab-domyoliz gelişebilir. Renal papiller nekroz, egzersiz sonrası orak hücreli anemi olgularında tipik olarak gelişir. Aralıklı olarak tekrarlayan kronik hemolitik anemi sonucu hiperbilirübinemi ve safra taşları sıktır. Özellikle salmonella osteomiyeliti ve kapsüllü organizmalara (strep. pnömonia ve H.influenza gibi) duyarlılık (splenik fibrozis ve bozulmuş alternatif komple-man yolu nedeniyle) saptanır. Tanı, klinik bulgular (ağır anemi, vazooklüzif kompli-kasyonlar ve kronik hiperbilüribinemi), periferik kan yaymalarında orak hücrelerin görülmesi ve Hb elek-troforezi ile konur. Fetal DNA analizi ile prenatal olarak homozigot ya da heterozigot bireyler saptanabilir. Tedavide hidroksiüre kullanılır, çünkü bu ilaç kan HbF konsantrasyonunu dramatik olarak arttırır, bu da oraklaşmayı azaltacağı için klinik bulgularda düzelme sağlar. Talasemiler: HbA (2a, 2|3) yi oluşturan a veya p globin zincirlerinde sentezin azalması ya da tamamen kaybı ile karakterize herediter bir hastalık grubudur. P-talesemide defekt, p-zincirindedir (11. kromozom). P0- homozigotlarda sentez tamamen yoktur, |3+ ho-mozigotlarda p globin zincirlerinin sentezinde azalma vardır. a-talasemide defekt, a-zincirindedir (16. kromozom). a globin zincirinde sentez azalması normalde bulunan 4 a globin geninden birinde izlenen delesyona bağlıdır. 304 Patofizyolojik tablo globin zincirlerinden birinde sentezin azalması ve bunun sonucu azalmış eritrosit Hb’ine (mikrositik, hipokromi, anizositoz) ve diğer zincirlerde aşırı yapıma bağlıdır. Kemik iliğinde yoğun üretim çabasına karşın eritrosit prekürsörlerinde (normoblastların %80’inde) bu hasar sonucu apopitotik ölüm izlenir, bu inefektif (etkisiz) eritropoez olarak adlandırılır. Bu prekürsörlerinden kaynaklanan inklüzyon içeren eritrositler periferik kana geçebilirler ise sıklıkla dalakta yıkılır. Sonuç eritrosit yaşam süresinde kısalma ve anemidir, ağır olgularda kemik iliğinde kompansatuar genişleme, buna bağlı kortikal kemikte incelme ve diğer iskelet anormalliklerinin gelişimi izlenir. İnefektif eritropoez sonucu diyetteki demirin aşırı emilimi ve ağır anemi nedeni ile hastalara uzun süre kan transfüzyonu uygulanması, hastalarda ağır demir birikimine neden olur (yersinia enfeksiyonlarına duyarlılık), bu tablo hemosideroz ya da sekonder hemak-romatoz olarak bilinir. P-taleseminin klinik sınıflaması: a- Talasemi majör (Cooley anemi): Sıklıkla Akdeniz çevresi, Afrika ve güneydoğu Asya’da izlenir. Hastalar homozigot durumdadır. Ağır transfüzyona gerek duyan hemolitik anemi bulunur. Hb 3-6 gr civarındadır. Periferik kan smearle-rinde anizositoz, mikrositik hipokromik eritrositler, ba-zofilik noktalanma, target hücreler ve 305 eritrosit fragmanları izlenir. Klinik tablo ağırdır ve hastalar kan transfüzyonları ile desteklenmezlerse, ölüm nispeten erken yaşlarda izlenir. Kan transfüzyonları anemiyi ve kemik deformitelerini düzeltir, fakat multipl transfüzyonlar sonucunda aşırı demir birikimi ve hemokromatoz takibinde kalp yetersizliği gelişir. (Sıklıkla karaciğer, pankreas ve kalp etkilenir.) Kemik iliği transfüzyonu adayıdırlar, tek küratif tedavi budur. b- Talasemi minör: Hasta heterozigottur ve bir sağlam gen taşırlar, klinik olarak asemptomatiktirler. Talasemi majör’e göre çok daha sık olarak izlenir. 306 Periferik kan yaymalarında benzer anormallikler (hipok-rom mikrositer, bazofilik noktalanma ve target hücre görünümü) bulunur. Karakteristik bulgu Hb elektroforezinde artmış HbA2’dir ve total hemoglobinin %4-8’ini oluşturur. Demir eksikliği anemisinden ayrılmalıdırlar, özellikle uzun süreli demir tedavisine dirençli hipokrom mikrositer anemi olgularında düşünülmelidir. a-taleseminin klinik sınıflaması: a globin genlerindeki delesyon sayısına göre yapılır. a- Sessiz taşıyıcılar: Bir a globin geninde delesyon vardır, tamamen asemptomatiktirler. b- a-talasemi triadı: İki a globin geninde delesyon vardır (aynı ya da farklı kromozomlar üzerinde). Klinik tablo p talasemi minör’de izlenilenin aynıdır. Anemi ve anormal fiziksel bulgular çok az ya da yoktur. c- Hemoglobin H (HbH) hastalığı: dört a globin geninden üçünde delesyon vardır, a globin geninde sentez ileri derecede baskılanmıştır. Aşırı, uns-tabil p globin tetramerleri (HbH) oluşmuştur. Klinik olarak (3-Talasemi intermedia’ya benzerdir. Ağır anemi izlenir. d- Hidrops fetalis: Her dört a globin geninde de delesyon vardır. Fetusta aşırı gamma globin zincir yapılımı ve gamma globin tetramerleri (Hb Barts) izlenir, bu molekül aşırı 02 afinitesi nedeni ile dokulara gerekli oksijeni bırakamaz, bu form yaşamla bağdaşmaz. Paroksismal noktürnal hemoglobinüri: Glikozu fos-fatidil inositol genindeki mutasyon sonucu, hücrelerin komplemana artmış duyarlılığı nedeniyle kronik intra-vaskü’ler hemoliz gelişimi ile karakterize nadir bir he-molitik anemidir. Hemoliz genetik temelli olmayan (somatik mutasyon sonucu gelişen kemik iliği kök hücre anormalliği; edinsel kök hücre hastalığıdır) bir membran proteini defektinden (CD55, CD59 ve C8 bağlıyan protein) kaynaklanır. Sonuçta kompleman sisteminin gereksiz aktivasyo-nunu inhibe etmek için kullanılan DAF’ta (C3 ve C5 konvertazları bloke eden) fonksiyon bozukluğu gelişir. Kan hücrelerinde komplemana karşı duyarlılık gelişmiştir. Aynı membran proteini eritrositler, thrombositler ve granülositlerde de bulunduğundan bunların fonksiyonları da bozuktur. Sonuçta hastalarda hemolize ek olarak hemolitik anemi, enfeksiyon gelişimine meyil ve venöz tromboz gelişimine (özellikle portal, serebral ve hepatik venlerde) predispozisyon vardır. Olgular 20-25 yaşında, sadece %25’inde izlenen intra-vasküler hemoliz paroksismal ve noktürnaldir. Sabah idrarında hemoglobin bulunuşu ve daha koyu renkte görünümü tipikdir. Sıklıkla hastalarda demik eksikliği anemisi tabloya eklenir. 307 Paroksismal noktürnal hemoglobinüri, multipotent kök hücreden köken alan klonal bir hastalıktır. Bu nedenle diğer kök hücre hastalıklarına transformasyon görülebilir, özellikle aplastik anemi ve akut lösemi gelişebilir. Paroksismal noktürnal hemoglobinüri olgularında tanı koydurucu test, asit hemoliz testidir (Ham’s test). Flow sitometrik analiz ile CD55 ve CD59’da defekt bulunması çok hassas ve değerli bir testtir. Tedavide steroid kullanılır. İmmünohemolitik anemiler: Bu hastalıklarda hemoli-zin nedeni anti-eritrosit antikorlarının ortaya çıkmasıdır. Majör tanı kriteri, “Coombs antiglobulin testidir”, bu test eritrositlerin yüzeyindeki antikorları saptar. Sıcak antikor tipi: • Antikorlar IgG tipinde, 37°C’de aktifleşirler ve komplemanı fikse etmezler. • Antikorla örtülü eritrositler dalakta yıkılır ve splenomegali hemen daima tabloya eşlik eder. • Eritrosite tutunan antikorun varlığını gösterdiği için Coombs testi pozitiftir. • Olgular iki alt grupta incelenir; - Primer veya idiyopatik - Sekonder (lenfoma, lösemiler, diğer neoplaziler, otoimmün hastalıklar özellikle SLE, ilaçlar) Soğuk antikor tipi: • Antikorlar IgM tipinde, sıklıkla 0-4°C’da aktifleşir, antikorlar 30°C’ın üzerinde disosiye olurlar. • Soğuk ortamlarda eritrosite bağlanan IgM antikorlarına kompleman fikse olur, intravasküler hemoliz gelişir, vücudun soğuk kısımlarında eritrositlerin yıkılmasına ve siyanoza neden olur. • Eritrosite tutunan antikorun varlığını gösterdiği için Coombs testi negatiftir. • Klasik klinik bulgu, Raynaud fenomenidir. • Olgular iki alt grupta incelenir; - Akut (mikoplazma enfeksiyonu, enfeksiyöz mono nükleoz) - Kronik (idiyopatik, lenfoma ile birlikte) Soğuk hemolizinler (paroksismal noktürnal hemoglobinüri): • IgG antikorları eritrositlere düşük ısıda bağlanırlar, komplemanı fikse ederler ve ne zaman ısı düşerse hemolize neden olurlar. • Sifilis (Donath-Landsteiner antikorları), mikoplazma, kızamık, kabakulak, nezle bu tablonun gelişimi için örnek hastalıklardır. Eritrositlerin travması sonucu gelişen hemolitik anemiler: Eritrositlerin mekanik hasarı sonucu, intravasküler hemoliz ile parçalanmasını tanımlar. Olası nedenleri: Makroanjiopatik hemoliz (protez kalp kapakları, büyük arter defektleri), Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (malign hipertansiyon, DİK, SLE, TTP, HÜS ve yaygın kanser olguları) tablolarıdır. Nadiren ağır egzersiz ve hipersplenizmde de görülebilir. Periferik kan yaymaları incelendiğinde dört eritrosit değişikliğinin varlığı bu tablo için yol göstericidir, a- Parçalanmış eritrositlere ait fragmanlar (şistositler) b- “Burr (burgulu tarzda eritrositler) hücreleri” c- “Helmet (miğfer şeklinde eritrositler) hücreleri” 308 d- “Trianguler (üçgen şeklinde eritrositler) hücreler”. Hipersplenizm: Splenomegali ile karakterizedir. Dalakta büyüme sonucu, filtrasyon ve fagositoz fonksiyonları artmıştır ve hastalarda sıklıkla anemiye ek olarak lökopeni ve trombositopeni de bulunur. Ana klinik bulgu splenomegalidir ve dalak boyutu ile aneminin derecesi arasında denge vardır. Altda splenomegaliyi yaratan nedenin ortadan kaldırılması esas tedavidir, splenektomi nadiren gerekir. Eritropoezde azalmaya bağlı anemiler: Eritrosit yapımı bozuktur. Megaloblastik anemiler: Sıklıkla vitamin B12 ve folat eksikliği nedeniyle gerçekleşir. Nükleer matürasyon defekti sonucu kemik iliğinde anormal boyutda büyük eritroid prekürsörler (mega-loblastlar), inefektif eritropoez ve kompansatuar megaloblastik hiperplazi ile beraberdir. Periferik yaymalarda, anizositoz ve anormal büyük ve oval eritrositlerin (makroovalosit); ayrıca anormal gra-nülopoez ve bunun bulguları kemik iliğinde dev me-tamyelositler, büyük multilobe nüveli megakaryositler ve periferik kanda hipersegmente nötrofillerin bulunuşu (5’ten fazla segment varlığı) anormal eritropoezin bulgusudur. Hastalarda izlenebilen nihai sonuç pansi-topenidir. Vitamin B-|2 eksikliği şunların sonucu oluşabilir: Yetersiz alım (nadir; vücutda depoları var), aklorhidri (yaşlılarda), gastrektomi, pernisiyöz anemi, geniş ileum re-zeksiyonu, malabsorbsiyon sendromları, gebelikte olduğu gibi gereksinimin arttığı durumlar (hipertiroidi, yaygın kanser hastaları), kör barsak segmentlerinde aşırı bakteri üremesi, yaygın barsak hastalığı (lenfoma, skleroderma) B12 için yarışan parazitler (diflobatum la-tum). USA’da megaloblastik aneminin en sık nedeni pernisiyöz anemidir. Pernisiyöz anemi: Gastrik mukozada atrofi, mide korpusunda yerleşen pariyetal hücrelerde belirgin kayıp ve intrensek faktör yapılamaması ile karakterize bir kronik atrofik gastrit tablosudur. Temel neden, gastrik pariyetal hücrelere karşı gelişen otoimmün bir reaksiyondur. Mide korpusunda kronik atrofik gastrit (tip A gastrit olarak bilinir; aklorhidri ve intestinal metaplazi sıklıkla tabloya eklenir), bu zeminde uzun sürede adenokarsinom ve antrumda G (nöro-endokrin) hücre hiperplazisi, uzun sürede karsinoid tümör gelişimini izlenebilir. Megaloblastik anemi sıklıkla 5-6. on yılda, sinsi başlangıç gösterir. Yavaş gelişen anemi ve ağız kuruluğu, atrofik glossit, dilde parlak, sırlanmış, kırmızı görünüm, stomatit, sarı deri ile karakterizedir. MSS, %75 megaloblastik anemi olgusunda etkilenir. Tipik bulgu olarak dorsal ve lateral traktlarda demyeli-nizasyon gelişir, bu tablo subakut kombine spinal kord dejenerasyonu olarak bilinir. MSS’deki etkiler klinikte zorlukla tanınabilir. 309 Folat eksikliği sonucu gelişen megaloblastik anemilerde nöral etkilerin izlenmediği unutulmamalıdır. Subakut kombine spinal kord dejenerasyonunda saptanan klinik bulgular, ataksik yürüyüş, hiperrefleksi, vibrasyon ve pozisyon hissinde bozulmadır. Megaloblastik anemide tanı; a- Periferik kanda megaloblastik anemi b- Periferik kanda lökopeni ve hipersegmente granülositler c- Periferik kanda hafif-orta derecede trombositopeni; d- Posterolateral spinal trakt tutulumu ile karakterize nörolojik bulgular e- Histamin uyarısı sonrası midede aklorhidrinin varlığı f- Oral doz kobalaminin emilim bozukluğu (oral verilen radyoaktif madde ile işaretli siyanokobalaminin idrardan atılımının değerlendirilmesi - Schilling testi) g- Serum vitamin B12 düzeyinin düşüklüğü h- idrarda aşırı metilmalonik asit atılımı i- Parenteral vitamin B12 verilmesini takiben 1-3 gün içinde yoğun retikülosit cevabının görülmesi ile konur. Folat yetersizliği anemisi: Klasik klinik tablo, megaloblastik anemi ile uyumludur. B12 vitamin eksikliğinde oluşan klinik ve hematolojik tablo ile aynıdır. Bununla beraber nörolojik değişiklikler ve gastrik atrofi bulunmaması en önemli ayırıcı özelliklerdir. Folat eksikliğinin olası nedenleri: • Yetersiz alım (sıklıkla kronik alkolizm ve yaşlılık gibi sekonder nedenlere bağlı olarak gelişir, insan vücudunda folat depoları az olduğundan en sık izlenen nedendir), • Malabsorpsiyon sendromları (tropikal ve nontropi-kal sprue), • ihtiyacın arttığı durumlar (gebelik, infant, yaygın kanser hastaları), • Özellikle kanser kemoterapisinde kullanılan folat antogonistleri (metotreksat gibi), • Kaybın arttığı durumlar (hemodiyaliz hastaları), • Emilimi bozan ilaçlar (antikonvülsanlar.oral kontra-septifler, fenitoin) ve • Giardia lambdia. Tanı, serum ve eritrositlerde folat düzeyinin tayini ile konur. Demir eksikliği anemisi: En sık anemi nedenidir. Normal bir diyetde “heme” içeren hayvansal ürünlerden (emilim oranı %10-20) günde 10-20 mg demir alınır, sebzelerden inorganik demir alınır ki bunun emilimi %1-2 civarıdır. Demirin, primer emilim yeri duodenumdur. 310 Diyetteki heme demiri mukozalara direk girerken, non-heme demir transportu luminal müsin ve sitozolik mobilferrin yolu ile gerçekleşir. Emilen demir hızla plazma transferinine aktarılır. Demirin geri kalanı mu-kozal hücrelerde ferritine bağlanır ve plazma transferinine çok yavaşça transfer edilir. Fonksiyonel vücut demirinin %80’i Hb’de bulunur. Artakalanı myoglobin ve demir içeren enzimlerde (kata-laz ve sitokromlar gibi) bulunur. İnsanda demir depoları hemosiderin ve ferritindir. Bunlar vücut demirinin %15-20’sini oluştururlar ve bütün dokularda bulunurlarsa da, en çok karaciğer, dalak ve kemik iliğinde saptanırlar. Serum ferritin dü-ze-yi, vücut demir depolarının iyi bir göstergesidir. insanda negatif demir balansı, anemi ile sonlanın Burada en olası nedenler, diyette alımın az olması, malabsorpsiyon (sprue, çölyak hastalığı ve gastrektomi sonrası), ihtiyaç fazlalığı (gebelik ve infantlarda) ve kronik kan kaybıdır (en önemli nedendir ve özellikle sindirim sisteminden kaynaklanır). Klinikde, periferik kan yaymalarında soluk (hipokro-mik) ve küçük (mikrositer) eritrositler bulunur. Retikü-loendoteliyal sistemde boyanabilir Fe bulunmaması tipiktir. Yenidoğan çocuklarda, demir deposu yaklaşık 6 ay idare edecek düzeydedir. Kronik kan kaybı nedenli anemiler (özellikle sağ kolon tümörleri) klinikde hipokrom mikrositer karakterde, demir eksikliği anemisi olarak görülür. Tipik olarak yaşlı erkeklerde izlenen demir eksikliği anemilerinde düşünülmelidir. Çok ağır olgularda demir içeren enzimlerde bozulma sonucu alopesi, “koilonychi” (tırnaklarda aşırı incelme ve konkavlık), dil ve gastrik mukozada atrofi, saptanır. Bu tabloya, özefageal veb eşlik ederse “Plummer-Vinson triadı” (klasik triad: hipokrom mikrositer anemi, atrofik glossit, özefageal veb) adı verilir. Tanı, düşük serum demir ve ferritini, artmış total plazma demir bağlama kapasitesi ve azalmış plazma transferin satürasyonu ile konur. Tedavi amacı ile demir replasmanı yapılan olgularda (özellikle İM uygulama sonrası) 1-3 günde retikülosit sayısında artma saptanır, klinik tabloda düzelme 3-6 ay gibi uzun bir süre alır. Kronik hastalık anemisi: Temelde anormal demir metabolizması söz konusudur. Serum demiri ve total plazma demir bağlama kapa-si-tesi düşmüştür, fakat depolanan demir miktarı çok fazladır. Olasılıkla demirin yeniden kullanımı veya transferinde bozulma söz konusudur. Tedavi, tabloya neden olan altta yatan hastalığın tedavisine bağlıdır. Aplastik anemi: Multipotent myeloid kök hücrenin bozukluğu ya da supresyonu ile karakterize bir kök hücre hastalığıdır. Sonuçta hastalarda nötropeni + anemi + trombositopeni ile pansitopeni gelişir. 311 En az %50 olguda aplastik anemi idiyopatikdir. Mye-lotoksik ilaçlar ve kimyasal maddeler en sık ikinci nedendir. Hasar doz ile ilişkili olabilir ya da olmayabilir, tablo sıklıkla reversibldır. En iyi bilinen myelotoksinler, benzen, alkilleyici ajanlar ve antimetabolitlerdir (vinkristin, busulfan-gibi). idiyosinkratik reaksiyona neden olanlar, kloramfeni-kol, klorpromazin ve streptomisindir. Bunlar dışında nedenler, radyasyon, enfeksiyonlar (özellikle HAV, HBV ve HCV hepatitleri) ve bazı genetik hastalıklardır (Fankoni anemisi). Erişkinde, aplastik anemiye en sık neden olan virüs HCV, çocukta parvovirüstür. Bir kök hücre patolojisi içerdiğinden, nadir de olsa, olgularda lösemiye transformasyon izlenebilir. Kemik iliğinde tam hiposelüler görünüm izlenir, bütün ilik yağ dokuya replase olmuştur (%0 hücre; %100 yağ). Klinikte ağır anemiye ek olarak granülositopeni (enfeksiyonlara meyil) ve trombositopeni (kanamaya meyil) tabloya eklenir. Semptomlar pansitopeni temelinde gelişir, splenomegali kural olarak yoktur. İlaç ya da kimyasal maddeler ile oluşan aplastik anemilerde bu ajanlar kesilirse yavaş yavaş tablo düzelir. Tedavi, geri dönüşümsüz olgularda kemik iliği transplantasyonudur. Saf eritrosit aplazisi: Nadir izlenir. İlaçlar, virüsler ya da kronik hemolitik durumlarda izlenen aplastik krizde karşılaşılabilir. Erişkinde en sık neden timomadır ve timomanın rezek-siyonu ile düzelir. Diğer nedenler lenfoma, KLL, enfeksiyonlar (parvovirüs, HIV, HCV, HBV), otoimmün hastalıklar (SLE, RA), ilaçlar ve kimyasallara bağlı (benzen, izoniazid), beslenme eksiklikleri (riboflavin, B12, folat eksikliği). Çocuklarda saf eritroid aplazinin en sık nedeni Dia-mond-Blackfan sendromudur. Myelofitizik anemi: Kemik iliği üretim kapasitesini baskılayacak derecede kemik iliğinde yer kaplayan, tü-möral infiltrasyonun sonucudur. Beraberinde bütün kan elemanlarında bir yetersizlik bulunur, klinikte pansitopeni ile karakterizedir. Myelofitizik anemiye en sık neden metastatik karsi-nomlardır. Diffüz karaciğer hastalığı: Bir kemik iliği yetersizliği tablosu oluşturur. Varislerden kanama ve folat eksikliği gelişimi de tablonun ağırlaşmasına neden olur. Kronik renal yetersizlik: Daima anemi ile beraberdir. 312 Mikrositik anemi • Demir eksikliği (en sık anemi nedeni) (MCV < 80 f L) • Kronik hastalık anemisi • Talesemiler • Sideroblastik anemi Makrositik anemi (MCV> 100 fL) • B12 eksikliği • Folat eksikliği (makrositik aneminin en sık nedeni) • Alkolik karaciğer hastalığı Normositik anemi (MCV 80-100 fL) 1- Retikülosit sayısı %2’nin • Akut kan kaybı (7. günden sonra) altında ise • Erken demir eksikliği • Aplastik anemi • Kronik hastalık anemisi • Böbrek hastalığı 2- Retikülosit sayısı %3’ün • Membran defektleri: üstünde Konjenital sferositoz/eliptositoz Intrensek eritrosit defekti Paroksismal noktumal hemoglobinüri varsa • Anormal hemoglobin:Orak hücreli anemi • Enzim defektleri:G6PD eksikliği (en sık) Pirüvat kinaz eksikliği • Otoimmün hemolitik anemiler (sıcak ve soğuk) 3- Retikülosit sayısı %3’ün • Paroksismal nokturnal hemoglobünüri üstünde • Mikroanjiyopatik hemolitik anemi Ekstrensek eritrosit defekti varsa Toksik granülasyon (nötrofillerde azurofilik grandiler) Pelger-Huet anomalisi (hiperkromatik kromatin) Hipersegmente nötrofil (5’den fazla segment) Atipik lenfositler Döhle cisimleri (dilate endoplazmik retikulum) Dev trombositler Dev lizozomlar Auer rodlar Barr cismi Sezary hücresi • Bakteriyel infeksiyon • Sepsis • Otozomal dominant hastalık • Psödopelger Huet (myeloproliferatif hastalık, myelodisplazi, lösemi) • Pemisiyöz anemi • Folat eksikliği • Enfeksiyöz mononükleoz • Mononükleoz sendromları (CMV, toksoplazmosis) • Viral hepatit • Fenitoin • Bakteriyel enfeksiyon • May-Hegglin anomalisi (ile trombositopeni) • Trombositopenilerin düzelme dönemi • Bernard-Soulier hastalığı • May-Hegglin anomalisi • Chediak-Higashi sendromu • Akut myeloid lösemi • Normal kadın • Kadında yoksa, Turner, testiküler feminizasyon • Erkekte varsa, Klenifelter sendromu • Sezary sendromu (Mycozis fungoides lösemi formu) 2. KANAMA BOZUKLUKLARI Üç temel neden ile oluşur: a- Kan damarlarında frajilite artışı, primer hemostaz hastalığıdır. 313 b- Trombosit bozuklukları, primer hemostaz hastalığıdır. c- Pıhtılaşma faktörlerinde eksiklik (sekonder hemostaz hastalığı), genetik (hemofili A ve B gibi) ya da vitamin K eksikliği ile gelişebilir. En sık vitamin K eksikliği nedeni, yağ malabsorpsiyo-nudur. Primer ve sekonder hemostazın beraber defektli olduğu hastalıklar, hem trombosit fonksiyonu hem de faktör eksikliğini beraber taşıyan hastalıklar, von Wil-lebrand hastalığı ve DİK’dir. Kanama zamanı, standardize bir deri yaralanması sonrası kanamanın ne kadar zaman sonra durduğunun ölçü’südür. Trombositlerin sınırlı vaskû’ler hasara cevabını ölçer. Kullanılan metoda göre 2-9 dakikadır. Temel olarak trombosit sayı ve fonksiyonundaki defektlerde uzar. Protrombin zamanı (PT), ekstrensek veya genel kanama yollarının ölçüsüdür. Plazmadan pıhtı oluşumuna kadar geçen zamanı ölçer. Bu ekzojen faktörlerin eklenmesi ile test edilir (tromboplastin ve Ca++ iyonları gibi). PT’de uzama, faktör 5, 7, 10 ve protrombin veya fibri-nojen de defektin sonucudur. Parsiyel tromboplastin zamanı (PTT): intrensek ve genel kanama yollarının bir ölçüsüdür. Test kaolin se-falin ve Ca++ un varlığında uygulanır. Faktör 5, 8, 9, 10, 11 ve 12 ve protrombin ve fibri-nojenin eksikliğinde uzar. Damar duvarı anomallilerinin neden olduğu kanama hastalıkları: Bu kategorideki hastalıklara röla-tif olarak sık rastlanır, fakat genellikle ciddi kanamalara neden olmazlar. Damar duvarındaki hasara bağlı gelişen kanama diya-tezlerinde ön planda peteşi ve purpurik kanamalar izlenir. Trombosit sayısı ve pıhtılaşma zamanı normal, kanama zamanı değişkendir. Sık izlenen klinik tablolar: a- Enfeksiyonlar: Meningokoksemi ve riketsiyoz tipik örneklerdir, temel mekanizma vaskülittir. Yaygın hasar sonucu DİK gelişiminde rol alabilirler. b- ilaç reaksiyonları: Sıklıkla immünkomplekslerin damar duvarında depolanması ile karakterize aşırı duyarlılık vasküliti tipindedir. c- Damarlarda yapısal anormallikler: Kollajen oluşumundaki hataya bağlı (C-vitamin eksikliği, EhlerDanlos sendromu), amiloidoz veya perivasküler destek dokuda kayıp (Cushing sendromu) nedenli olabilir. Trombositopeni: Trombosit sayısında azalmayı tanımlar. 314 Trombositopeni karakteristik olarak peteşiyel kanamalar ile kendini gösterir. Sıklıkla deri ve mukozal membranların küçük damarlarında izlenir. Klinikte anlamlı ağır kanama bulgularının oluşabilmesi için trombosit sayısının mm3’te 10.000-20.000 civarına düşmesi gereklidir. (Normal trombosit değeri 150.000-450.000’dir) Nedene bağlı olarak trombositopenilerin sınıflandırılması: a- Trombosit yapımında azalma ile karakterize olanlar Kemik iliğini etkileyen generalize hastalıklar sonucu megakaryositlerde orantılı azalmanın sonucudur. Aplastik anemi ve yaygın kanser infiltrasyonla-rı bu tabloya örnekdir. İnefektif megakaryopoez, megaloblastik anemi hastalarında izlenir. Selektif trombosit üretiminde azalmaya tiazidler, AİDS, kızamık neden olabilir. b- Trombosit yaşam süresinde kısalma Trombositlerin immünolojik nedenle yıkılmaları, ilaçları takiben (kinin, kinidin, metildopa gibi), enfeksiyonları takiben (özellikle HlV’de) izlenebilir. Non-immünolojik yıkıma, DİK, TTP örnektir. c- Sekestrasyon sonucu trombositopeni, hipers-plenizm. d- Dilüsyonel trombositopeni massif transfüzyon yapılan hastalarda dolaşımdaki kanda trombosit sayısı rölatif olarak azalır, bunun nedeni 12-24 saatten fazla saklanan depo kanında trombositlerin parçalanmasıdır. İdiyopatik trombositopenik purpura (İTP): ITP olgularında trombositlerin immünolojik mekanizmayla yıkılması karakteristiktir. Akut İTP: Hafif klinik bulgu veren ve kendiliğinden düzelen bir hastalıktır. Sıklıkla çocuklarda bir viral enfeksiyonu takiben izlenir (kızamıkçık, CMV, viral hepatitler, enfeksiyöz mono-nükleoz gibi). Enfeksiyonu takiben, iki hafta içinde başlar ve olguların çoğunda 6 ayda tamamen geçer. Trombositlerdeki yıkım direk virüse karşı oluşan an-tijen-antikor komplekslerinin trombositler üzerine ad-zorbe olmasının sonucudur. Trombosit sayısının, 6 aydan uzun süre düşük kaldığı olgularda (hastaların yaklaşık %20’si) kronik İTP gelişiminden söz edilir. Hasta bu yönde tedavi edilir. Çocukluk çağının en sık trombositopeni nedenidir. 315 Kronik İTP: Kronik İTP olgularında trombosit yıkımı, direk trombo-site karşı gelişen otoantikorlar nedeni ile gelişir. Bu noktada iki trombosit antikoru (sıklıkla IgG) başrol oynar. Bunlar membran glikoprotein kompleksler llb/llla ve lb/IX’a karşı gelişirler. Hastaların %80’inde plazmada ya da trombosit yüzeyinde bu antikorlar saptanır (PAlgG). Otoantikorlar ile örtülü trombositlerin yıkılım yeri dalaktır. Dalak, aynı zamanda bu hastalar için majör antikor yapım yeridir. Olguların çoğu splenektomiden anlamlı ölçüde fayda görür. Kronik İTP, klinikte özellikle çocuk doğurma yaşlarında ki kadınlarda izlenir (sıklıkla 40 yaş altı). Akut ve kronik İTP hastalardaki başlangıç semptomları minör darbeler sonrası deride morarmaların (peteşi, ekimoz) oluşumu ve burun kanamasıdır. Az sayıdaki olgularda ani başlayan peteşi, hemoraji veya internal kanamalar (melena, hematû’ri gibi) nadiren de subaraknoid ve intraserebral kanamalar bulunabilir. Olgularda dalak normal boyutta, fakat sinüsler konjes-yonedir ve beyaz pulpada folikül merkezleri hiperpla-ziktir. Kemik iliğinde megakaryosit sayısında artış bulunur, bu veri tanıyı destekler. Tanı, diğer olası trombosit defisitlerinin elenmesi ve klinik bulgular (peteşiyel kanama ve trombositopeni) ile konur. Trombosit sayısı düşük, bu nedenle kanama zamanı uzundur. İTP olgularında splenomegali (hiperaktif büyük folikül-ler, sinüslerde konjesyon, seyrek megakaryositler) ve lenfadenomegali son derece nadirdir. Trombotik trombositopenik purpura (TTP): Oto-immün temelli, erişkin hayatta kadınlarda izlenen nadir bir hastalıktır. TTP olgularında saptanan karakteristik bulgular: a- Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (otoimmün temelli endotel hasarına bağlı) b- Yaygın hiyalin benzeri mikrotrombüsler (endotel hasarına sekonder) c- Trombositopeni (yoğun tüketime bağlı) d- Ateş ve geçici nörolojik defisitler (mikrotombüslerin etkisiyle) e- Renal yetersizliktir. Bu klinik bulgular, yaygın hiyalin benzeri mikrotrom-büslerin (fibrin ve trombositlerden oluşan dens agre-gatlardır), arteriyoller ve kapillerlerde bulunuşu ile ka-rakterizedir. TTP olgularında primer hasar endoteldedir. immünolojik reaksiyon endotele ya da endotelin ürettiği 316 von wil-lebrand faktöre karşıdır. Endotelde defekt sonucu yaygın mikrotrombüsler gelişir. DİK’in aksine pıhtılaşma sistemi geniş ölçüde aktive olmaz. Sıklıkla 4. onyılda kadınlarda izlenir ve tedavi kortikos-teroidler iledir. Fatal tabloların önlenebilmesi için (hızlı ilerleyen nörolojik bozuklukların varlığında) “exchange” transfüzyon gerekebilir. Hemolitik üremik sendrom (HUS): TTP’dan farkı nörolojik semptomların yokluğu ve akut böbrek yetersizliğinin tabloda dominant oluşudur. HÜS çocukluk çağında, TTP erişkin kadında izlenir. E.coli tarafından üretilen verotoksinlerin, endotel hasarının gelişimini tetiklemesi ile gerçekleşir. E.coli 0157:H7 en sık nedendir. E. coli’nin vücuda girmesinde en önemli kaynak, tipik olarak az pişmiş etlerin (özellikle az pişmiş hamburger) yenmesidir. Kanama eğilimini artıran hastalıkların ayırıcı tanısı TTP HÜS Kanam a zamanı Tromb osit sayısı PT PTT Fibrino jen Fibrin yıkım ürünler i Şistosi t Etiyolo ji Klinik Trousseau sendromu Yüksek ya da normal DİK Yüksek Yüksek Düşük Düşük Düşük ya da normal Yüksek Normal Normal Normal Normal Normal Normal Yüksek Yüksek Düşük Normal Normal Normal Yüksek Düşük ya da normal Yüksek ++++ ++++ +++ ++ Otoimmün (endotel ya da vVVF’e karşı otoantikorlar) - Orta yaş kadın - Sarılık, ateş, trombositopeni, nörolojik bulgular, böbrek yetersizliği E-coli 0157 (az pişmiş hamburger eti) Tüm adeno karsinomlar en çok pankreas - Yaşlı hasta - Primer hastalığa ait bulgular En sık gram negatif sepsis (pek çok neden var) Trombositopeni + koagülopati içeren kanama bulguları, ölüm riski yüksek - Çocuk - Sarılık, ateş, trombositopeni, böbrek yetersizliği Yüksek Çok yüksek Konjenital patolojiler: Trombosit fonksiyonunda defekte neden olan konjenital tablolar, a- Defektif trombosit adezyonu: Bu grup için tipik örnek otozomal ressesif bir hastalık olan Bernard-Soulier sendromudur. Trombositlerde, von VVİllebrand faktöre tutunabilmek için gerekli bir trombosit membran glikoprotein kompleksi 317 olan Gplb/IX’da genetik defekt bulunur. Sonuçta trombositin kollajene adezyonu bozulmuştur. Kanama zamanı uzun, trombosit sayısı düşmüştür (sıklıkla 50-100 bin arasında), büyük trombositlerin görülmesi tipikdir. ADP ve kollajene agregasyon normal, ristosetin’e ise azalmıştır. Tedavi olarak gerektiğinde transfüzyon yapılır. Diğer nedenler • Genetik - Bernard-Soulier sendromu, - von-VVİllebrand hastalığı • Edinsel - Üremi - Edinsel von-VVİllebrand hastalığı b- Defektif tronbosit agregasyonu: Tipik örnek Glanzmann trombastenisi’dir. Otozomal resesif bir hastalıktır. Trombositlerin fibrinojene bağlanması için gerekli iki trombosit membran glikoprote-ininde (Gpllb/ Gpllla) defekt söz konusudur, trombosit agregasyonu bozulmuştur. Kanama zamanı uzun, trombosit sayısı normal ya da hafifçe azalmıştır. Trombositlerin morfolojileri normaldir. ADP ve kollajene agregasyon azalmış, ristosetin’e normaldir. Tedavi olarak, gerektiğinde transfüzyon yapılır. Diğer nedenler • Genetik - Glanzmann trombastenisi - Afibrinojenemi • Edinsel - Fibrin yıkım ürünlerinin inhibisyonu - Disproteinemiler - İlaç yan etkisi (tiklopidin, clopidogrel) c- Trombosit sekresyon hastalıkları: • Genetik - Okulokutanöz albinizm (Hermansky-Pudlak sendromu) - Chediak-Higashi sendromu - Ağır 8 granül eksikliği (storage pool hastalığı) - Kombine a ve 8 granül eksikliği (gri trombosit sendromu) • Edinsel - Kardiyopulmoner by-pass - Myeloproliferatif hastalıklar - ilaçlar (aspirin ve diğer NSAİ) Edinsel trombosit fonksiyon defektleri: Çok sayıda örnek vardır. En önemli ikisi, • Aspirin, siklooksijenaz inhibisyonunu takiben tromboksan A2 (trombosit agregasyonu için gerekli) sentezini baskılar. Sıklıkla bu etkisi nedeniyle, kar-diyolojik hastalarda kullanılır. Postoperatif kullanılır ise sızma şeklinde kanama yapar. • Üremi, kompleks bir neden sonuç ilişkisi vardır, fakat en önemlisi üreminin trombosit fonksiyonunda defekte yol açmasıdır. Pıhtılaşma faktörlerindeki anormallikler ile karakterize hemorajik hastalıklar: Bu olgularda, izlenen klasik klinik tablo, spontan pete-şi ve purpuralar yerine küçük travmaları takiben büyük ekimoz veya hematomlar ya da laserasyon veya küçük cerrahi girişimleri takiben uzamış kanamaların gelişimidir. Spontan kanamalar, sindirim sistemi, üriner trakt ve özellikle vücut ağırlığını taşıyan eklemlerde sıktır (hemartroz). Bu tabloya dahil hastalıklar, akkiz ya da konjenital olabilir • Akkiz tablolar, genellikle birden fazla pıhtılaşmafaktöründe eksiklikle karakterizedir. Sıklıkla neden vitamin K yetersizliğidir, faktör 2, 7, 9, 10 ve protein C’nin karaciğerdeki yapımı durur. 318 Diğer olası neden, pıhtılaşma faktörlerinin çoğunun yapım yeri olan karaciğerde ağır parankimal hasar oluşturan hastalıklardır, özellikle sirozda ve tümörlerde izlenir. DİK’te de multipl pıhtılaşma faktör eksikliği bulunur. • Genetik temelli tablolar, sıklıkla tek pıhtılaşma faktörü eksikliği söz konusudur. En sık izlenenler, Hemofili A ve von VVİllebrand hastalığıdır. Faktör 8 ve vVVF plazmada bir arada bulunan iki farklı proteindir. Faktör 8’in majör yapım yeri karaciğer, vVVF’ün yapım yeri endotel ve megakaryositlerdir. intrensek koagülasyon şemasında, pıhtının oluşumu için faktör 10’un aktifleşmesi için faktör 8’in varlığı zorunludur. Plazmadaki Faktör 8’in %99 vVVF’e bağlı olarak bulunur. VVVF, trombosit yüzeyindeki Gplb ile bağlanır ve kol-lajen ile trombosit arasında köprü kurar, böylece vvVF trombositlerin subendoteliyal kollajene bağlanmasını sağlar. VVVF aynı zamanda, Faktör 8 için bir taşıyıcı görevi görür. VVVF yokluğunda faktör 8’in plazmada yarı ömrü çok kısadır. VVVF tayini, ristosetin agregasyon testi ile yapılır. Von VVillebrand hastalığı: insanlar arasında tahmini sıklığı %1 düzeyindedir, insanda kanamaya neden olan, en sık saptanan genetik hastalıktır. 20’den fazla tipi bulunur. Başlangıç bulguları, mukozal membranlarda spontan kanama, küçük yaralarda aşırı kanama ve menorajidir. VVVF yokluğunda trombositin zayıf da olsa kollajene direk bağlanabilmesi, gelişen kanamaların aşırı olmamasını açıklar. Çok ağır olarak etkilenen az sayıdaki hasta hariç, Faktör 8 eksikliğinde izlenen eklem içi kanamalar gibi ağır tablolar izlenmez. Klasik ve en sık varyantı tip 1 ve 3’te, dolaşımda vvVF azalmıştır, fakat vvVF yapımı normaldir. Hata vVVF’ün endotelden salınımındadır. Tip 1 otozomal dominant geçişlidir ve bütün vVVF olgularının %70’ini oluşturur. Tip 2 de vVVF’de “quali-tatif” bir defekt bulunur, bütün olguların %25’ini içerir. Von VVillebrand hastalığında, faktör 8’in kan düzeyi düşer, çünkü vVVF, faktör 8’in kan içinde taşınmasını ve stabilizasyonunu gerçekleştirir. VVVF yokluğunda faktör 8 plazmada hızla yıkılır, rölatif bir faktör 8 eksikliği tablosu oluşur. Sonuçta, von VVillebrand hastalığında hem trombosit fonksiyonu bozuk (trombositin kollajene tutunması defektif) ve hem de koagülasyon faktör bozukluğu (rölatif faktör 8 eksikliği) bir arada bulunur. Von VVillebrand hastalığında laboratuvar verileri: Kanama zamanında uzama, normal trombosit sayısı ve uzamış PTT olarak bulunur. Hemofili A (Faktör 8 eksikliği): X kromozomuna bağlı ressesif geçişli bir hastalıktır. Büyük sıklıkla erkekler etkilenir, insanda ağır kanamaya neden olan en sık saptanan genetik hastalıktır. Klinikte klasik tablo, ancak ağır yetersizliklerde (Faktör 8 in % 1’in altında olduğu durumlarda) izlenir. Hafif ve orta derecede yetersizlik asemptomatiktir. Yine de bu hastalarda kanamaya meyil vardır. Posttravmatik durumlarda normalden uzun kanama izlenir. Olgularda X kromozomu üzerindeki mutasyonun yeri ve biçimine göre tablo değişir. Klasik hemofili A hastalarında travma ve operasyonlar sonrasında masif kanama, vücutta normal hayatta travmaya maruz kalan bölgelerde (eklemlerde -hemartroz- gibi) spontan kanamalar izlenebilir. Eklemlerde izlenen tekrarlayan kanamalar sonucu kalıcı sakatlık yaratan deformiteler gelişir. Peteşi ve purpuranın bulunmayışı, kanamaların geniş ekimozlar ya da sıklıkla hematom karakterinde olması hemofili hastaları için tipiktir. Hemofili olgularında kanama zamanı normal (trombosit sayı ve fonksiyonu normal), PTT uzundur (faktör 8 eksikliği sonucu). 319 Tanı faktör 8’in kandaki düzeyi ile konur. Antenatal tanı için intrauterin Faktör 8 geni araştırılabilir. Tedavi faktör 8 konsantreleri ile replasmandır. Hemofili B [Christmas hastalığı (Faktör 9 eksikliği)]: Klinik olarak hemofili A’dan ayrılamaz. X kromozomuna bağlı geçiş söz konusudur, hastalık asemptomatik olabilir ya da hemorajiler ile gidebilir. Yaygın damar içi pıhtılaşma (DİK): DİK’in majör nedenleri: a- Obstetrik nedenler: Ablasyo plasenta, ölü fetus retansiyonu, septik abortus, amniyon sıvı embolisi, toksemiler. b- Enfeksiyöz nedenler: Gram (-) sepsis (en sık DİK nedenli), kayalık dağlar humması, histoplazmozis, asperjilloz, sıtma. c- Neoplazmlar: Karsinomlar (pankreas, prostat, akciğer, mide), AMLm3 (akut promyelositik lösemi) d- Ağır doku hasarı: Travma, yanıklar, ağır cerrahi girişimler. e- Nadir durumlar: Akut intravasküler hemoliz, yılan ısırığı, dev hemanjiyomlar, ısı şoku, vaskülitler, aort anevrizması, karaciğer hastalıkları. Klinik tablonun akut, subakut veya kronik olabildiği, thrombo-hemorajik bir hastalıktır. Karakteristik tablo, koagülasyon dizisinde aktivasyon ve bütün vücut mikrosirkülasyonunda mikrotrom-büslerin oluşumudur. Takiben trombosit, fibrin ve koagülasyon faktörlerinde yoğun tüketime bağlı azalma ve ikincil olarak fibrinolitik mekanizmaların aktivasyo-nu sonucunda trombolitik diyatez gelişir. DİK’te tetiği çeken iki mekanizma vardır, a- Dolaşıma doku faktörleri ve tromboplastik maddelerin serbestleşmesi, b- Endotel hücrelerinde yaygın hasar. DİK’te klasik tablodan, her organ ya da dokuda sap-tanabilen, infarktüsler ve hemorajilere neden olan yaygın mikrotrombüsler sorumludur. Böbrek glomerüllerinde yaygın trombüsler izlenir ve sonuçta mikroinfarktlar ve bilateral renal kortikal nekroz ile sonuçlanır. Akciğerde alveol kapillerlerinde mikrotrombüsler bulunur. Tablo bazı olgularda, ARDS gelişimi ile seyredebilir. Beyinde mikroinfarktlar ve taze kanamalar izlenebilir. Adrenallerde masif hemoraji (meningokoksemi veya VVaterhause-Friderichsen sendromu gelişimi), plasentada yaygın trombüsler ve sonucunda trofoblastlarda atrofi izlenir. Klinikde DİK olgularının en sık nedenleri, obstetrik hastalar ya da gebelik komplikasyonları, yaygın karsinom hastaları ve bugün için en sık neden gram (-) sepsis-lerdir. DİK tablosunun ortaya çıkışı kabaca iki farklı tipte olduğu kabul edilirse, bunlar: • DİK tablosunun gelişimi, endotoksik şok ve amniyo-tik sıvı embolisinde, fulminandır. Tablo dakikalariçinde gelişir ve akut DİK olarak adlandırılır. Bu hastalar klinik kanama diyatezi ile karakterizedir-ler ve koagülasyon faktör eksikliği temel nedendir. Bu nedenle tedavisi için taze donmuş plazma rep-lasmanı uygulanır. • DİK tablosunun gelişimi, karsinomatosis ve ölü fö-tüs retansiyonunda ise yavaş ve sinsidir. Tablo günler, haftalar içinde gelişir ve kronik DİK olarak adlandırılır. Bu hastalarda klinik, trombotik komplikasyonlar ile karakterizedir ve bu nedenle antikoagülan tedavi uygulanmalıdır, ön planda heparin ve antitrombin III kullanılır. 3. LENFOSİT HASTALIKLARI Absolut nötrofilik lökositoz (7000’in üstünde nöt-rofil) • Enfeksiyon: Akut apendisit • Steril inflamasyon; Myokard infarktüsü, vücut kavi-telerinde kan varlığı. • Fizyolojik: Stres • Myeloproliferatif hastalık: Polisitemia vera, KML • Metabolik hastalıklar: Üremi, ketoasidoz 320 • Hematolojik hastalıklar: Akut hemolitik hastalık • ilaçlar: Kortikosteroidler, lityum, epinefrin • Endokrin: Feokromasitoma, Cushing sendromu • Nadir durumlar: Sigara, tümör nekrozu Absolute nötropeni (1000-1500 arası) • Hematolojik hastalıklar: Aplastik anemi, B12/folat eksikliği, paroksismal nokturnal hemoglobülinüri • ilaçlar: Kloramfenikol, alkilleyici ajanlar, fenilbuta-zon, propiltioürasil, methotreksat • Kimyasallar: Benzene, insektisitler • Enfeksiyöz hastalıklar: Tifo, HCV + aplastik anemi • Artmış yıkım: Otoimmün nötropeni (SLE), Felty sendromu (otoimmü’n nötropeni + RA ) Absolut lenfositoz (erişkinde 4000, çocukta 8000’in üstü) • Enfeksiyonlar - Viral: Enfeksiyöz mononü’kleoz, CMV, kabakulak, kızamık, rozeola, varisella, hepatit, HIV - Bakteriyel: Boğmaca, tüberküloz, brusella, myko-plazma - Parazitik: Toksoplazma • Otoimmü’n hastalıklar: SLE • Endokrin: Basedovv-graves • ilaçlar: Fenitoin • Maligniteler: ALL, KLL Absolute lenfopeni (erişkinde 1500, çocukta 3000’in altı) • ilaçlar: Kortikosteroidler, alkilleyici ajanlar, antilen-fosit serum 321 • Otoimmü’n hastalıklar: SLE • İmmün yetmersizlik tabloları: Di-George, AİDS, ağır kombine immün yetersizlik • Direkt kayıp: Protein kaybettiren enteropati + lenfosit blokajı • Endokrin: Cushing sendromu Eozinofili ((iL’de 700’un üstünde) • Tip 1 aşırı duyarlılık ile ilgili hastalıklar • Parazitik hastalıklar: invaziv helmintler (protozoal infeksiyonlar, enterebius vermikularis, giardia hariç), askaris, strongyloidiazis, ancylostomiasis, trichi-nosis • Neoplazi: Hodgkin, KML • Myeloproliferatif hastalıklar: Polistemia vera, KML • Endokrin: Addison hastalığı • Otoimmün hastalıklar: PAN • Akciğer hastalıkları: Löffler sendromu, allerjik bron-kopulmoner aspergillozis, hipereozinofilik sendrom Eozinopeni • Akut stres • Kortikosteroid kullanımı • Cushing sendromu Bazofili ((iL’de 110’un üstünde) • Myeloproliferatif hastalıklar: Polistemia vera, KML • Nadir durumlar: hipersensitivite tabloları, miksö-dem, varisella, ülseratif kolit Monositoz ((iL’de 800’un üstünde) • Kronik enfeksiyon: Tüberküloz, subakut bakteriyel endokardit, sifilis, brusella • Kronik inflamasyon: Otoimmün hastalıklar (SLE, RA), ülseratif kolit, crohn hastalığı • Maligniteler: Lenfoma, karsinom, monositik lösemiler Enfeksiyöz mononü’kleoz (İMN): Akut, “self-limi-ted”, genç yaşlarda izlenen, bir hastalıktır. Etken, herpes virüs ailesinden B lenfositotropik bir virüs olan EBV’dür. İMN’un üç temel bulgusu vardır: a- Ateş, boğaz ağrısı ve generalize lenfadenit. b- Kanda lenfosit sayısında artış, çoğunlukla bu lenfositler atipik morfolojiye sahip CD8+ T lenfositleridir. c- EBV’e karşı bir humoral antikor cevabı. EBV’ü’n bulaşması oral temas yoluyladır. Virüs öncelikle nazofarenjiyal, orofarenjiyal ve tükrük bezi epitelyal hücrelerine (EBV reseptörlerine sahip) tutunur. Sıklıkla orofarenjiyal epitelden bu bölge altındaki len-foid dokuya ve burada özellikle EBV reseptörüne sahip (CD21) B lenfositlerinin içine girer. EBV genomu taşıyan B lenfositlerinde proliferasyon ve poliklonal aktivasyon gelişir. Boğaz ağrısı ve şişmenin temel nedeni, VValdeyer lenf halkasındaki B lenfositlerin proliferasyonudur. Prolifere B lenfositler, dolaşımda bulunabilirler ve birkaç spesifik antikor sekrete edebilirler, bunlardan 322 iyi bilineni heterofil koyun eritrositine karşı gelişen antikorlardır ve İMN tanısında kullanılırlar (monospot test). Vücut tarafından EBV’e karşı geliştirilen antikorlar önce IgM ve sonrasında IgG tipindedir ve virüsün kapsid antijenlerine karşı üretilir. Hastalık sonrası hayat boyu kanda bulunurlar. Bu hastalık için karakteristik kabul edilen dolaşımdaki atipik lenfositler, gerçekte virüse spesifik sitotoksik T (CD8+) hücreleridir. iyi gelişmiş hücresel ve humoral yanıt sonrası birkaç B lenfosit hariç bütün EBV ile enfekte B hücreleri vücuttan temizlenir. Latent EBV enfeksiyonu, orofarenkste bulunan epitel hücrelerinde (az sayıda tükrük bezi ve böbrek tübül epitel hücresinde) ya da sağ kalan birkaç EBV ile enfekte B lenfositinden kaynaklanır, immün sistem zayıflar ise konakta tekrar hastalık oluşturabilir. • İMN’da periferik kanda lenfositoz, 12000-18000 arasında ve %60’tan fazlası lenfositlerden oluşur. Bu lenfositlerin çoğu büyük atipik lenfositlerdir (CD8+ T lenfositler). • Lenf nodları İMN’da tipik olarak bütün vücutta büyümüştür. Tipik yerleşim posterior servikal, aksilla, ve inguinal bölgedir. Lenf nodlarında parakortikal hiperplazi ve bu alanlarda Reed-Sternberg hücrelerine benzer atipik lenfositler ile doludur. • Dalak, çoğunlukla 300-500 gr civarında büyümüştür. Atipik lenfositlerin yoğun infiltrasyonu izlenir. Lenfositlerin trabeküller ve kapsülde infiltras-yon gösterdiği olgular dalak rüptürüne özellikle meyillidirler. • Karaciğer, az da olsa etkilenmiştir. Atipik lenfositler portal alanlarda ve sinüzoidlerde bulunurlar ve fo-kal, dağınık lenfositler ile oluşmuş parankimal nekroz alanları izlenir. Bu görüntü viral hepatitlerde izlenen tabloya benzer. 4-6 hafta içinde düzel-meyen atipik seyreden olgularda en sık tutulan organ karaciğerdir. • İMN olgularında klinikte izlenen tipik bulgular, boğaz ağrısı, ateş, lenfadenittir. Klinikte kimi olgularda atipik tablolar da izlenebilir; bu durumda tablo başka hastalıklar ile karışabilir (lenfoid maligniteler, nedeni bilinmeyen ateş, viral hepatit ve rubella (kızamıkçık) ile benzerlik gösterir. İMN hastaları, sıklıkla 4-6 hafta içinde (kendiliğinden) tamamen düzelir. Bazı komplikasyonlar tabloya eklenebilir. Bunlar arasında en sık izlenen sarılığın eşlik ettiği hepatik dis-fonksiyondur. İMN olgularında gelişebilen dalak rüptürü fatal olabilir. Çok ciddi bir diğer komplikasyon, immün yetersizlik tablosundaki hastalarda izlenen, (özellikle AİDS ve im-münsüpresif tedavi alanlar) yoğun poliklonal veya mo-noklonal B hücre proliferasyonudur (B lenfosit kaynaklı, büyük hücreli immünoblastik lenfoma gelişimi), fatal olabilir. Özellikle “X kromozomuna bağlı lenfoproliferatif sen-drom”da EBV’e karşı immün yanıtda bozukluk söz konusudur ve etkilenen bireylerde B lenfosit kaynaklı, büyük hücreli immünoblastik lenfoma gelişebilir. Reaktif lenfadenitler: iki temel tablo bulunur, 1- Akut nonspesifik lenfadenitler: Bütün enfeksiyonlarda görülebilen özelliksiz bir lenfadenittir. 2- Kronik nonspesifik lenfadenitler: Üç faklı tabloda izlenir. a- Folikü’ler hiperplazi: Bu lezyon sıklıkla kronik enfeksiyonlar ile birliktedir. Nadir izlenen bazı folikü-ler hiperplazi nedenleri RA, toksoplazma ve başlangıç döneminde AİDS’tir. b- Parakortikal lenfoid hiperplazi: Bu tablo lenf no-dunda T hücre bölgesindeki reaktif değişiklikler 323 ile karakterizedir. Genelde parafoliküler T hücrelerinin proliferasyonu ve immünoblastlara transformasyonu izlenir. Özellikle viral enfeksiyonlarda (İMN gibi) ve bazı ilaçlar ile (fenitoin) gelişir. c- Sinüzoidal histiositoz: Reaktif bir paterndir, karakteristik görünüm genişlemiş ve belirginleşmiş lenfoid sinüsler ve bunları döşeyen endotel hücreleri ve histiositlerde belirgin hipertrofidir. Kedi tırmığı hastalığı: Bartonella henselae’nin etken olduğu, lenf nodunda sınırlı granülomatöz bir lenfadenittir. Olguların %90’ı, 18 yaşın altındadır. Sıklıkla aksilla ve ikinci sırada boyun lenf nodları etkilenir. Tipik olarak kedi tırmalamasından sonraki iki hafta içinde lenf nodu şişer. Lenf nodu büyük, sert ve soğuktur. Bu nedenle Hodgkin başta olmak üzere lenfoid malignitelere benzer klinik başlangıç izlenir. Olgularda bu olasılığı ekarte etmek için biyopsi sıklıkla yapılır. Kedi tırmığı hastalığında lenf nodunda, ortalarında nekroz ve nötrofil birikimi bulunan (mikroabseler içeren) granülomların izlenmesi tipiktir. Bu düzensiz şekilli apseleşen granülomlar, lenfogranüloma venerum ve yersinia enfeksiyonlarında izlenen granü’lomlara benzer. Pek çok olguda lenf nodu 2-4 ay içinde tamamen normale döner. Nadiren ensefalit, osteomiyelit ve trom-bositopeni gelişir. Etken gümüş boyaları ya da elektron mikroskopunda görülebilir. Tanı, klinik veriler, lenf nodundaki morfolojik bulgular ve mikrobiyal antijene karşı pozitif deri testi ile konur. 4. LENFOSİTLERİN NEOPLASTİK PROLİFERASYONU Dört büyük grupta incelenirler: 1- Malign lenfomalar: Tipik olarak periferik dokulardaki lenfoid dokudan kaynaklanan, neoplastik lenfositlerden oluşan tümördür. 2- Lösemiler: Kemik iliğinden kaynaklanan sekonder olarak periferik kan ve diğer dokuları tutabilen, he-mopoetik kök hücrenin (stem celi) neoplazmıdır. 3- Plazma hücre diskrazileri: Genellikle kemikten kaynaklanan, antikor yapan hücrelerin (plazma hücrelerinin) lokal ya da yaygın neoplastik prolife-rasyonu ile karakterize lezyonlardır. 4- Histiositozlar: Histiositlerin proliferatif lezyonları-dır, nadir izlenir ve genellikle malign lenfomalar içinde incelenir. Bu grup içinde özel bir kategori: Langerhans hücrelerinden köken almış, Langer-hans hücreli histio-sitozlardır. Malign lenfomalar: Özel morfolojik görünüm ve klinik veriler doğrultusunda iki gruba ayrılırlar: aHodgkin lenfomalar b- Non-Hodgkin lenfomalar Non-Hodgkin lenfomalar: Hodgkin lenfomalardan daha sık izlenirler, ABD’de kanser tanısı alma ve kanserden ölümlerde 6. sıradadır. Non-Hodgkin lenfomaların %65’i lenf nodlarından, %35’i parankimal organlardan kaynaklanır. En sık izlenen ekstranodal lenfomalar, mide lenfomalarıdır. H.pylori etkisiyle MALT lenfoma olarak başlar ve 324 hızla büyük hücreli lenfomaya dönüşür. Non-Hodgkin lenfomalar öncelikle diğer lenf nodları ve hematopoetik dokulara ardından vücuttaki her dokuya yayılabilirler. Non-Hodgkin lenfoma hastalarında malign hücreler periferik kan ve kemik iliği tutulumu yaparsa tipik bir lösemi tablosu oluştururlar. Bunu sıklıkla yapan iki non-Hodgkin lenfoma olduğunu biliyoruz: Küçük hücreli lenfositik lenfoma ve lenfoblastik lenfoma. Lösemi tablosu oluşturduğunda küçük hücreli lenfositik lenfoma, KLL’den; lenfoblastik lenfoma, T hücreli ALL’den ayrılamaz. Bunun aksine lösemilerin kemik iliğinden köken alıp, lenf nodlarını infiltre ettikleri ve lenfoma benzeri periferik lenfoid doku tutulumu oluşturdukları da izlenebilir. Bu iki gruptaki hastalar non-Hodgkin lenfoma ve lösemi arasında bulanık bir grup oluştururlar ve “lösemi/ lenfoma” olarak adlandırılırlar. Non-Hodgkin lenfomalar immün sistemin tümörleridir. T ve B lenfositlerden, NK hücrelerinden ve histiositler-den köken alırlar. Non-Hodgkin lenfomalar %80 B hücre kökenlidir. Lenfomanın T ya da B hücre kökenli olduğu morfolojik olarak ya da (genellikle) fenotipik ve moleküler incelemeler ile anlaşılır. T hücrelerinin ve T hücre nedenli non-Hodgkin lenfomaların tanımlanmasında CD2, CD3, CD4, CD7, CD8; B hücrelerin ve B hücre nedenli non-Hodgkin lenfomaların tanımlanmasında CD10, CD20, CD19, CD79a ve yüzeyinde Ig bulunuşu kullanılır. NK hücrelerin ve lenfomalarının tanımlanması için CD16, CD56, Kemik iliğindeki myeloid hücreler için CD13, CD14 ve CD15 en sık kullanılanlardır. Hodgkin ve non-Hodgkin arasındaki en önemli klinik farklar Hodgkin hastalığı non-Hodgkin lenfoma Sıklıkla lokalize tek lenfadenopati klinik bulgusuyla başlar, sıklıkla servikal nodlar etkilenir. Öncelikle komşuluğundaki lenf nodlarına yayılır, mezenterik nodlar ve VValdayer halkasına yayılma izlenmez. Sıklıkla multipl lenfadenopati klinik tablosuyla başlar. Mezenterik nodlar ve VValdayer halkasına yayılma sıklıkla saptanır. Ekstranodal tutulum sık. Ekstranodal tutulum nadir. CD34 kemik iliğindeki kök hücrelerin belirleyicisidir, en erken aşamadaki lenfoid ve myeloid hücreyi işaretler. Küçük hücreli lenfositik lenfomalar ve foliküler lenfo-malar iyi diferansiye, düşük grade non-Hodgkin lenfo-malara 325 örnektir. Bu lezyonlar, tedavi edilmeseler dahi uzun sürveyle karakterizedir. Tedavi edilirler ise tam kür sağlanamaz ve beklenen ömür çok fazla değişmez. Buna karşın diffüz lenfomalar (özellikle büyük hücreli lenfomalar) agresif seyirlidir ve tedavi uygulanmaz ise hızla ölüm izlenir, fakat uygun tedavi sonrası tam kür mümkündür. Çocukluk çağı non-Hodgkin lenfomaları (lenfoblastik ve Burkitt) yüksek grade’lidir. • Non-Hodgkin lenfomaların %85’i, şu 5 klinik ve morfolojik olarak iyi tanımlanmış alt gruplardandır. a- Küçük hücreli lenfositik lenfoma b- Foliküler lenfoma c- Diffüz büyük hücreli lenfoma d- Lenfoblastik lenfoma e- Burkitt lenfoma. WHO tarafından lenfoid neoplazilerin sınıflanması 1- Prekürsör B hücreli neoplaziler Prekürsör-B lenfoblastik lösemi/lenfoma 2- Periferal B hücreli neoplaziler Kronik lenfositik lösemi/küçük hücreli lenfositik lenfoma B hücreli prolenfositik lösemi Lenfoplazmasitik lenfoma Splenik ve nodal marjinal zon lenfoma Ekstranodal marjinal zon lenfoma Mantle hücreli lenfoma Foliküler lenfoma Marjinal zon lenfoma Saçak hücreli lenfoma Plazmasitom/plazma hücreli myelom Diffüz büyük B hücreli lenfoma Burkitt lenfoma 3- Prekürsör T hücreli neoplaziler Prekürsör-T lenfoblastik lösemi/lenfoma 4- Periferal T hücreli ve NK hücreli neoplaziler T hücreli prolenfositik lösemi 326 Büyük granüler lenfositik lösemi Mycosis fungoides/Sezary sendromu Periferik T hücreli lenfoma (spesifik olmayan) Anaplastik büyük hücreli lenfoma Anjiyoimmünoblastik T hücreli lenfoma Enteropatiye eşlik eden T hücreli lenfoma Pannikülit benzeri T hücreli lenfoma Hepatosplenik T hücreli lenfoma Erişkin T hücreli lösemi/lenfoma NK/T hücreli lenfoma, nasal tip NK hücreli lösemi 5Hodgkin lenfoma Klasik Hodgkin tipleri: • Nodüler sklerozan • Mikst sellüler • Lenfositten zengin • Lenfositten fakir Lenfositten baskın tip Hodgkin Küçük hücreli lenfositik lenfoma (SLL): İyi diferansiye, düşük gradeli, diffüz bir lenfomadır. Prolenfosit morfolojisindeki tümör hücreleri foliküler yapı oluşturmazlar. Mitoz nadirdir. Sitolojik atipi yok, ya da çok azdır. Tümöral hücrelerin arasında proliferasyon merkezleri izlenir. Periferik kan yaymalarında SLL hücreleri kaplumbağa sırtı (ya da smudge celi) formunda görülürler. En az %40 olguda bu tümör hücreleri periferik kan ve kemik iliği tutulumu yaparak lösemi/lenfoma tablosu oluştururlar. Bu durumda hastada izlenen tablo, morfolojik, fenotipik ve genotipik verilerle kronik lenfoid lösemiden (KLL) ayrılamaz. SLL’ların %90’ı B hücre kökenlidir ve bu hücreler yüzeylerinde IgM ve B hücre belirleyicileri (CD20, CD19 vs.) taşırlar. Ayrıca bir T hücre işaretleyicisi olan CD5 içerirler, CD10 taşımazlar. Küçük lenfositik lenfoma olgularında ortalama yaş 60 civarındadır. E/K=2/1’dir. SLL (KLL gibi), ileri yaş grubunun hastalığıdır. Hastalar uzun süre asemptomatik ya da hafif ve nonspesifik bulgular taşırlar ve beklenen survey uzundur. Generalize lenfadenopati ve hafif karaciğer ve dalak büyümesi hastalarda tipik olarak izlenen bulgulardır (%60 hastada). Hastalarda zamanla hipogammaglobülinemi ve buna bağlı enfeksiyonlara duyarlılık nadiren de otoimmün hemolitik anemi (sıcak antikorlar aracılığı ile gerçekleşir) ve trombositopeni gelişebilir. Olguların %15-30’u prolenfositik transformasyon ile diffü’z büyük B hücreli lenfomaya döner, bu Richter sendromu olarak adlandırılır. En sık olarak diffüz büyük B hücreli lenfomaya transforme olur. Lösemi/lenfoma gelişen hastalarda az miktarda prolenfositik lösemiye dönüşüm izlenebilir (%10). Foliküler lenfomalar: Lenf düğümünde ya da tutulan organda nodüler ya da foliküler karakterde kitleler oluşturmaları tipiktir. ABD’de çok sık görülen bir grup (%40) olmasına karşın, Avrupa ve Türkiye’de nadirdir. Foliküler lenfomanın hücreleri, B hücre markerları ile (CD 20 gibi) ve az rastlanır bir B hücre markerı 327 olan CD10 ile pozitif boyanırlar. Yüzeylerinde Ig bulunur ve küçük hücreli lenfomanın aksine CD5 negatiftirler. Klinikte, yaşlı popülasyonun bir hastalığıdır. Foliküler hiperplazinin aksine 20 yaş altında çok nadirdir. Hastalarda karakteristik bulgu ağrısız, generalize len-fadenopati gelişimidir. Ekstranodal tutulum nadirdir fakat kemik iliği %75 olguda tutulmuştur. Periferik kan tutulumu SLL’ye göre daha nadirdir. Hemen bütün hastalarda malignitenin gelişimi t(14;18) sonrası foliküler B lenfositlerinde bcl-2’nin (anti-apopitoz geni) aşırı ekspresyonu; apopitotik ölümün durması nedeniyledir. Ortalama survey 7-9 yıldır, tedaviler survey üzerinde etkisizdir. Tümör hücrelerinde yüksek oranda bcl-2’nin varlığı ke-moterapötiklerin etkisini önler. Olgular zaman içinde yüksek grade lenfomaya dönüşürler (%50 olguda tedavi olsalar da olmasalar da bu dönüşüm yaşanır). En sık olarak diffüz büyük B hücreli lenfomaya transforme olurlar. Bu progresyon sıklıkla p53 gen mutas-yonu ile bağlantılıdır. Nadiren c-myc translokasyonu ile lenfoblastik lenfomaya dönüşebilir. Mantle hücreli lenfoma: Lenfoid foliküllerin mantle bölgelerinde bulunan CD5+ B hücrelerinden köken alan lenfomalardır. Bu nedenle B hücre işaretleyicileri ve SLL’da olduğu gibi CD5 ile pozitif, CD10 ile negatif boyanırlar. Karakteristik bulgu, tümör hücrelerinde t(11;14) sonucu bcl-1 gen düzenlenirini ve hücre siklüsünün regülas-yonunda görevli cyclin D-1’in aşırı yapımının varlığıdır. Diffüz büyük hücreli lenfomalar: En sık izlenen non-Hodgkin lenfoma tipidir (non-Hodgkin lenfoma olgularının %50’si). Özel bir alt tipi immünoblastik lenfomalardır, prognozun kötü olması ile karakterizedir. Çoğunlukla B hücre kökenlidir (%80), sadece %15’i T hücre kökenlidir. Genellikle ileri yaşlarda görülen tümörler olmalarına karşın (ortalama yaş 60), çocukluk çağı lenfomalarının %20’si de bu gruptandır. AIDS’İİ ve diğer immünsüprese olgularda EBV nedenli oluşan lenfomalar hemen daima diffüz büyük hücreli, B hücreli non-Hodgkin lenfoma grubundandır. Klinikte, foliküler lenfomaların aksine sıklıkla tek bir nodal ya da ekstranodal alanda, hızla büyüyen ve semptom veren kitleler oluştururlar. Sonrasında ise tipik bir non-Hodgkin lenfomada olduğu gibi bütün 328 vücutta yaygın tutulum yapabilir. Ekstranodal yayılım ve ekstranodal alandan kaynaklanması sıktır. Mide, deri, beyin özellikle tutulur. Büyük hücreli lenfoma hastalarının %50’sinde VValde-yer halkası (orofarengeal lenfoid doku) etkilenir. Kemik iliği tutulumu tanı anında rölatif olarak nadirdir, fakat ilerleyen süre içinde sık izlenir. Lösemik tablo ise nadiren oluşabilir. Büyük hücreli tümörler agresif seyirlidir ve eğer tedavi edilmezler ise hızla fataldirler (tedavinin en başarılı olduğu non-Hodgkin lenfoma tipidir). Tedavi ile %60-80 tam remisyon ve %50 birkaç yıllık hastalıksız survey yakalanır, kimi zaman tam kür olasıdır. Eğer düşük grade bir lenfomadan (SLL, foliküler lenfoma gibi) progresyon ile gelişen bir büyük hücreli lenfoma ise prognoz ve tedaviye cevap son derece kötüdür. Lenfoblastik lenfoma: Erişkin çağda non-Hodgkin lenfomaların %4’ünü, çocukluk çağında %40’ını oluşturur. Lenfoblastik lenfomalar T hücre kökenlidir; hızla lösemi/lenfoma tablosu oluştururlar ve bu tablo geliştiğinde hastalık T hücreli ALL’den ayırt edilemez. Lenfoblastik lenfoma hastaları sıklıkla 20 yaş altında ve erkektir. Lenfoblastik lenfomada tümör hücreleri T hücre markerları ile (CD3 ve CD7 gibi) pozitiftir. Ayrıca primitif lenfoid hücreler ve ALL hücrelerinde izlenen TdT (terminal deoksinükleotidil transferaz) bütün olgularda pozitiftir. Yüksek mitotik oran göstermeleri ve yüksek grade olmaları nedeniyle çok sayıda tümöral hücrenin nekro-biyotik değişim göstermesi ve bunları fagosite etmek için tümöral hücrelerin aralarına giren geniş beyaz si-toplazmalı benign makrofajlar izlenir. Bu görüntü siyah zemin (tümör hücrelerinden oluşur) üzerinde beyaz noktalar tarzında histiositlerin görünmesine neden olur ki, bu klasik olarak “yıldızlı gökyüzü manzarası” olarak adlandırılır. Olgularda %70’inde mediastinal kitle bulunur ki bu da primer timik kökeni düşündürür. Hastalık hızlı progresyon gösterir ve erken aşamada kemik iliği yayılırını izlenir. Periferik kan ve meninks-le-rin tutulumu ile tablo T-ALL ile örtüşür. Prognoz, yüksek grade olsalar da tedaviden fayda görmedikleri için kötüdür. Burkitt lenfoma: Afrika’da (EBV ile ilişkilidir) endemik göründüğü bölgeler dışında, dünya üzerinde spora-diktir. Sıklıkla çocukları ve genç erişkinleri etkileyen yüksek grade, diffüz bir lenfomadır. HIV pozitif kişilerde görülme olasılığı artmıştır. Çocukluk çağının en sık lenfomasıdır. Sıklıkla ekstranodal başlar. Afrika’da sıklıkla çene ve mandibula tutulumuyla başlarken, ABD, Avrupa 329 ve ülkemizde batın tutulumu (en sık, barsak <peyer plaklara) ön plandadır. Nadiren lenf nodlarından kaynaklanır. Burkitt, daima B hücrelerinden oluşur ve B hücre mar-kerları ve hücre yüzeyi IgM ile pozitif boyanır. Aynı zamanda CD5 negatif, CD10 pozitiftir. Yüksek mitoz nedeni ile lenfoblastik lenfomadakine benzer şekilde “yıldızlı gökyüzü manzarası” tipik olarak izlenir. Burkitt hücrelerinin sitoplazması bazofilik olup lipid yüklü vakuoller (Sudan black pozitif) içerirler (ALL L3’e karşılık gelir). Agresif modern kemoterapi ile uzun süreli survey %50 civarındadır. EBV etkisi ile gelişen t(8;14), bunun sonucu c-myc on-kogen aktivasyonu ile Burkitt lenfoma gelişimi hatırlanmalıdır. MALT ve MALT lenfomalar: Mukozaya eşlik eden lenfoid dokular (MALT), sindirim, solunum ve genitoüriner sistem gibi mikrobiyal in-vazyonun sık izlendiği bölgelerdedir. Özellikle sindirim ve solunum sisteminde mukozaya eşlik eden lenfoid doku izlenir. Tonsil (solunum sistemi) ve Peyer plakları (terminal ileumda) - apendiks (sindirim sistemi) MALT’ın izlendiği yerleşim yerleridir. Bu lenfoid dokuların yüzeyinde antijen sunabilen özel hücreler bulunur ki, bunlara en iyi örnek Peyer plaklarının yüzeyindeki “M” hücreleridir. Ayrıca MALT dokusunda tıpkı dalaktaki lenfoid foliküllerde olduğu gibi geniş bir marginal zon izlenir. Midede normalde lenfoid doku bulunmaz. Fakat H.pylori enfeksiyonunun uzun sürdüğü, duyarlı olgularda mide antrumunda lenfoid doku gelişimi izlenir ki, bu yapı bir MALT dokusudur, fakat patolojik bir oluşumdur ve MALT lenfoma gelişimi için bir risk taşır. MALT lenfomalar: Düşük grade B hücreli, ekstranodal bölgelerden kaynaklanan lenfomalardır. En sık görüldüğü yer midedir (insanın en sık ekstranodal lenfoması mide antrumunda H.pylori etkisiyle çıkan MALT lenfomalardır, ancak bunlar hızla diffüz büyük hücreli lenfomalara dönüşürler). ince barsak, tükrük bezi, akciğer, göz, deri ve meme gibi dokularıda tutabilir. Sjögren sendromunda tükrük bezinde, Hashimoto’da tiroidde ve H.pylori enfeksiyonunda midede görülmesi tipiktir. MALT lenfoma primer kaynaklandığı organda sabit kalma özelliğindedir (homing) bu nedenle cerrahi 330 re-zeksiyondan fayda görürler (kemik iliği hatta bölgesel lenf nodu tutulumu dahi nadirdir). MALT lenfoma olarak kaldığında (büyük hücreli lenfo-maya dönüşmediği taktirde) prognoz çok iyidir. Zaman içinde diffüz büyük hücreli lenfomalara dönerler ve prognozları kötüleşir. Sıklıkla bu aşamada yakalandıklarından en sık izlenen ekstranodal lenfomalar midenin diffüz büyük B hücreli lenfomalarıdır. Mukozis fungoides ve Sezary sendromu: Primer olarak derinin CD4+ T hücreli lenfomalarıdır. Nonspesifik deri bulgularından, plak ve tümör aşamasına kadar değişen klinik bulguları vardır. Epidermisin neoplastik serebriform nüveli lenfositler (CD4+ T lenfosit) ile infiltrasyonu ve epidermisde Paut-rier mikroabselerinin bulunuşu tipiktir. Hastalık son döneminde lösemik faza geçer (kanda bol miktarda serebriform neoplastik hücre bulunur; kanda izlenen neoplastik serebrifom hücreler “sezary hücreleri” olarak adlandırlırlar) ve lösemi geliştiğinde tablonun adı Sezary sendromu olarak değişir. Hastalarda ortalama survey 10 yıl civarındadır. Adult T hücreli lösemi/lenfoma: Karayipler ve güney doğu Asya’da endemik olarak izlenen, bir RNA retrovirüsü olan HTLV-1 etkendir. Karakteristik klinik tablo deri lezyonları, generalize LAP, hepatospleno-megali, hiperkalsemi ve multilobü’ler CD4+ T lenfositlerin sayısında artıştır. Lösemik hücreler yüksek oranda IL-2 reseptörüne sahiptirler. İleri derecede agresif tümörlerdir, ortalama survey 8 aydır. Hodgkin hastalığı: Hodgkin hastalığı temelde lenf nodlarının hastalığıdır. Tipik olarak başlangıçta tek bir lenf nodu ya da lenf nodu zincirini tutar. Hodgkin hastalığı tuttuğu lenf nodunda sınırlı kalma ya da bölgesel bir diğer lenf noduna yayılma eğilimindedir. Uzak metastaz gelişimi nadirdir. 331 Lenfoma Küçük lenfositik lenfoma SLL/KLL Foliküler lenfoma Sıklığı Erişkin lenfomaların %3A Tüm lösemilerin %30’u Erişklin lenfomaların %40’ı İmmünfenotipi - CD5+ - Matür B lenfosit yüzey immü’nglobü’lini - Diffüz tarzda tutulum - CD10+, BCL-2 - Matür B lenfosit yüzey immü’nglobü’lini - Foliküler (nodüler) tarzda tutulum - CD5+ - Matür B lenfosit yüzey immünglobülini - cyclin D1 + - Matür B lenfosit yüzey immünglobülini - CD5-, CD10- Mantle hücreli lenfoma Erişkin lenfomaların %3-4’ü MALT lenfoma Erişklin lenfomaların %5’i Diffüz büyük B hücreli lenfoma Erişklin lenfomaların %40-50’si - Matür B lenfositleri - Yüzey immünglobülini -/+ Burkitt lenfoma Tü’m lenfomaların %1’i Lenfoblastik lenfoma (prekürsör Thücreli lösemi / lenfoma) Çocukluk çağı lösemilerinin %20’si Çocukluk çağı lenfomaların ın %40’ı Yaşlıların en sık lenfoid neoplazisi - Matür B lenfositleri - Yüzey immünglobülini - CD 10+ - ALL L3 formunda görülebilir - TdT + - immatür T hücre (CD2 ve CD7 +) kökenli Multipl myelom (plazmasitom) - Sitoplazmik monoklonal immünglobü’lin varlığı NHL’dan ayıran karakteristik morfolojik bulgular: a- Lenf nodunda Reed-Sternberg (RS) hücrelerinin varlığı 332 Klinik - Yaşlı, erkek hasta - Generalize LAP, kemik iliği tutulumu. - Değişik oranda periferik kan tutulumu - Sinsi seyir, uzun prognoz - Yaşlı, erkek hasta - Generalize LAP, sinsi seyir - t( 14; 18) varlığı - Uzun survey fakat nadiren kür elde edilebilmesi - Yaşlı, erkek hasta - Dissemine hastalık (LAP, dalak, kemik iliği, GIS tutulumu) - t(11;14) varlığı - Agresif seyir, kür nadir - Kronik iltihaba sekonder ekstranodal alanda gelişmesi - Kemik iliği tutulumu ve lösemik yayılım izlenmez - Çok sessiz seyir, büyük hücreli lenfomaya dönüşüm - Lokal eksizyon kür sağlayabilir - Yaşlı, erkek hasta - Ekstranodal tutulum sık (VValdeyer) - Kemik iliği tutulumu ve lösemi tablosunadir - Agresif seyir, tedaviye cevap iyi - %50 olguda kür sağlanır - Afrika’da, immünsüpresif kişilerde sık - EBV, mey ile ilişkili - Ekstranodal tutulum tipik (çene, batın) - Hızlı progresyon, tedaviye cevap var - Mediastinal kitle - T-hücreli ALL ile birliktelik - Adolesan çağ çocukta, erkekte sık - Kötü prognoz - Yaygın, destrüktif kemik lezyonları - Hiperkalsemi - Böbrek yetersizliği - Patolojik kırıklar - Enfeksiyona duyarlılık b- Tutulan lenf nodlarında Hodgkin hücreleri (patog-nomonik değildir), granülom, eozinofil, nötrofil, bol T lenfosit ve plazma hücresi beraber bulunur. c- Hodgkin hastalığında ekstranodal tutulumunun çok az (tercihen dalak, kemik iliği ve karaciğer) oluşudur. 5 grup altında incelenirler (Rye sınıflaması): a- Lenfosit predominant tip b- Lenfositten baskın tip c- Mikst sellüler tip d- Lenfositten fakir tip e- Nodüler sklerozan tip Hodgkin hastalığı tanısı için RS hücrelerinin görülmesi zorunludur. RS-benzeri hücreler enfeksiyöz mononükleoz, myco-zis fungoides ve bazı NHL da izlenebilir, ancak unutulmamalıdır ki bir hücreye RS hücresi denilebilmesi için CD15 ve CD30 pozitif olduğu gösterilmesi gerekir. RS hücrelerinin karakteristik morfolojileri, 15-45 mikron ölçülerinde, birbirinin ayna görüntüsü olan iki nük-leus ve bunlarda büyük inklüzyon benzeri nükleoluslar ve çevrelerinde soluk bir halonun bulunuşu, (bu görüntü genellikle baykuş gözüne benzetilir) ve nükleer membranın belirgin olmasıdır. Etkilenen lenf düğümlerinde RS hücrelerine ek olarak, granülomlar, artmış eozinofil, plazma hücresi, T lenfosit, polimorf ve histiosit içeren polimorfik bir infiltras-yon tipiktir. Hodgkin hastalığında kural olarak, hastanın stage’i prognostik açıdan hastalığın tipinden daha önemlidir. Tedavi seçimi direkt olarak Hodgkin hastalığının stage’i ile ilişkilidir. Genelde histolojik olarak agresif tip Hodgkin hastalığı klinikte de ileri stagelerde karşımıza çıkar. Hodgkin hastalığında histolojik sınıflama, RS hücrelerinin miktarı ve lenfositlerin oranı ile ilişkilidir. Lenfositt predominant tip bütün Hodgkin hastalarının %5’ini oluşturur. Az sayıda RS hücresi arasında, bol miktarda matür B lenfosit ve dendritik hücre varlığı ile karakterizedir. Tipik RS hücreleri çok az sayıda izlenir. Buna karşın özel bir tip olan patlamış mısır (popcorn veya LH hücreleri) görünümünde RS’lerin görünümü tipiktir. Zeminde eozinofil, nötrofil ve plazma hücre infiltras-yonu azdır ya da hiç izlenmez. Buradaki RS hücreleri CD15 (-), CD30 (-) fakat CD20 pozitiftir. Sıklıkla genç erkeklerde boyunda ya da aksillada, len-fadenomegali ile (düşük stagede saptanır) başlar, sıklıkla düşük stage’de tanı aldığı için prognoz son derece iyidir. Lenfositten zengin tip; nadir izlenir; sıklıkla yaşlı erkeklerde izlenir. Sıklıkla mononükleer hücreler ve klasik tip RS hücreleri izlenir ve bu RS hücreleri CD15+, CD30+, CD20- , %40 olguda EBV+ Mikst sellüler tip Hodgkin hastalığı: Elli yaş civarı hastalarda (genç erişkin yaşta da pik yapar) izlenir; Avrupa ve Türkiye’de en sık görülen tiptir. 333 RS hücrelerinin oranı lenfositten zengin ile lenfositten fakir tipler arasındadır ve morfolojisi klasik RS hücreleri tarzındadır. Lenf nodunda RS hücreleri arasındaki T lenfositleri baskındır ve eozinofiller, plazma hücreleri ve benign histiositleri içeren bol reaktif hücre bulunur. Mikst sellüler tip Hodgkin hastaları, sıklıkla erkektir. Mikst sellüler tip Hodgkin hastalarında, lenfomanın yaygın tutulumu ve sıklıkla sistemik bulguların görülmesi beklenir. RS hücreleri, klasik olarak CD15 ve CD30 pozitiftir. Olguların %50’den fazlası stage 34’tedir, bu nedenle sıklıkla kötü prognozludur. Lenfositten fakir tip Hodgkin hastalığı: En az rastlanan tiptir. Az sayıda matür lenfosit ve bol RS hücresi görülmesi tipiktir. Burada izlenen RS hücreleri ple-omorfik tip RS hücreleri tipindedir. Az sayıda klasik tip RS hücreleri saptanabilir. Diffüz fibrozis gösteren ve retiküler varyantları bulunur. Lenfositten fakir tip, genellikle daha ileri yaşlarda ve dissemine hastalık tablosu ile agresif formda karşımıza çıkar. Olguların çoğu yanlışlıkla non-Hodgkin lenfo-ma tanısı alır. Buradaki RS hücreleri CD15 ve CD30 pozitiftir. İleri yaş erkekler ve HIV (+) bireylerde lenfositten fakit tip Hodgkin lenfoma sıklıkla izlenir. Nodüler sklerozan tip Hodgkin hastalığı: ABD’de en sık izlenen tiptir. Çok karakterize iki özelliği vardır: a- Birincisi, özel bir RS varyantının bu tipte görülme-sidir, laküner tip RS hücreleri. Bunlar büyük ve tek hiperlobe nükleuslu hücrelerdir. Dokuda fiksas-yona bağlı olarak boşluk içinde (lakün) gibi görünürler. Klasik RS hücreleri nadirdir, RS hücreleri arasındaki lenf nodunda T lenfositler baskındır ve eozinofiller, plazma hücreleri ve histiositler bulunur. b- İkinci özellik, lenfoid dokuyu nodüllere bölen kalın kollajen bantlardır. Buradaki RS hücreleri CD15 ve CD30 pozitiftir. Klinik olarak bu grup hastalar sıklıkla kadınlarda görülür, alt servikal, supraklaviküler ve mediastinal lenf nodlarını tutması ile tipiktir. Hastaların çoğu adolesan çağ ya da genç yaştadır. Nodüler sklerozan Hodgkin hastaları sıklıkla stage 1 ve 2 olduğu için çok iyi prognozludur. Hodgkin hastalığında klinik: Bütün Hodgkin has-ta-ları klinikte lenf nodunda ağrısız büyüme ile karak-te-rizedir. En sık etkilenen lenf nodu grubu (bütün tip-ler-de) servikal bölgedir. 334 Hodgkin olguları 10-20 yaş arası ve 50 yaş üstü ola-rak iki yaş piki yapar. Genç yaş ve düşük stage olgularda prognoz iyidir. Hodgkin hastalığına eşlik eden sistemik bulgular ateş kilo kaybı, kaşıntı ve anemidir. Bunlar “B semptomları” olarak da bilinir. Prognoz ve kür olasılığı histolojik tipten ziyade, hastalığın stage’ine bağlıdır. Stage 1A ve 2A olgularda 5 yıllık survey % 100 dür, 4A ve 4B’de ise %50’dir. Bugün için toplamda Hodgkin’de %80 kür elde edilmektedir. Hodgkin hastaları radyoterapi ve kemoterapi alıp uzun survey gösterdikleri için sekonder malignitelerin gelişimi için adaydırlar, olası en sık gelişen ikincil malignite-ler, lösemi, akciğer karsinomu, melanoma ve diğer NHL lardır (insanda sadece radyoterapi ile kür elde edilebilen maligniteler, nazofarenks karsinomu, semino-ma ve Hodgkin lenfomadır). • Hodgkin’de kötü prognoz kriterleri: a- ileri stage ( IIIB ve IV), b- B semptomlarının varlığı (özellikle ateş ve kilo kaybı), c- Tutulan bölgede kitlenin boyutu, d- Ekstranodal tutulum (karaciğer, dalak, kemik ilie- 60’ın üstünde hasta yaşı, f- Sedimentasyon yüksekliği, g- Mikst sellüler ya da lenfositten fakir alt tipler. 335 Hodgkin lenfoma sınıflaması Nodüler sklerozan Mikst selüler Lenfositten zengin Lenfositten fakir Lenfosit predominant • Sıklıkla laküner tip RS hücreleri, arada diagnostik RS hücreleri saptanır • Arka planda T lenfosit, eozinofil, makrofaj ve plazma hücre infiltrasyonu bulunur • Lenf düğümleri fibröz bantlar ile nodüllere bölünür • RS hücreleri CD15 (+), CD30 (+), EBV (-) • Çok sayıda mononükleer ve diagnostik RS hücreleri saptanır • Arka planda T lenfosit, eozinofil, makrofaj ve plazma hücre infiltrasyonu bulunur • RS hücreleri CD15 (+), CD30 (+), %70 olguda EBV (+) • Çok sayıda mononükleer ve diagnostik RS hücreleri saptanır • Arka planda T lenfosit hücre infiltrasyonu bulunur • RS hücreleri CD15 (+), CD30 (+), %40 olguda EBV (+) • Retiküler varyant, sıklıkla diagnostik RS hücreleri izlenir ve yama tarzı reaktif hücreler bulunur • Diffüz fibroz varyant, hiposelüler fibriller zeminde dağınık halde diagnostik RS hücreleri ve az sayıda reaktif hücreler • RS hücreleri CD15 (+), CD30 (+), Sıklıkla EBV (+) • Sıklıkla LH (patlamış sınır) tipi RS hücreleri • Arka planda foliküler dendritik hücreler ve reaktif B hücre infiltrasyonu bulunur • RS hücreleri CD20 (+), CD15 (-), CD30(-), EBV (-) • Tanı anında sıklıkla stage 1 ve 2’dir • Sıklıkla mediasten tutulumu saptanır • Genç erişkin yaş grubunda saptanır •K=E • Tanıda olgularının %50’den fazlası stage 3 ve 4 • E>K • Bifazik yaş grubu (genç erişkin ve 55 yaş üstü erişkinlerde) • Nadir izlenir. • E>K • Sıklıkla yaşlı kişilerde izlenir • Nadir izlenir. • Sıklıkla yaşlı erkeklerde ve HIV pozitif kişilerde izlenir • Olgular tanı anında ileri evrededir • Nadir izlenir. • Genç erkeklerde servikal veya aksiller lenfadenopati • Mediastinal Hodgkin ve non-Hodgkin lenfomaların klinik stage’lenmesi (Ann Arbor sınıflaması) Stage Hastalığın yaygınlığı 1 Tek bir lenf düğümü blögesinin tutulması (1) Tek bir ekstralenfatik organ ya da dokuda tutulum (lE) II Diyaframın aynı tarafında iki ya da daha fazla lenf düğümü bölgesinin tutulması (II) Beraberinde ekstralenfatik organ ya da dokuda tutulumun bulunması (llE) III Diyaframın her iki tarafında lenf nodlarının tutulması (III) Beraberinde dalağın tutulması (llls) Beraberinde ekstralenfatik organ ya da dokuda tutulumun bulunması (lllE) Her ikisinin birlikte bulunması (ll^s) IV Lenfatik tutulumun olduğu ya da olmadığı durumda multipl ya da yaygın odaklar halinde ekstralenfatik organ ya da dokuda tutulumun bulunması 336 5. LÖSEMİLER VE MYELOPROLİFERATİF HASTALIKAR Lösemiler hematopoetik kök hücrenin malign neoplaz-malarıdır. Kök hücreden kaynaklanan malign blastlar zaman içinde kemik iliğini diffüz olarak doldururlar (kemik iliğinde %100 hücre izlenir). Ardından neo-plastik hücreler (blastlar) periferik kana girerler, takiben de karaciğer, dalak, lenf nodları ve sonrasında bütün vücuda yayılabilirler. Kanda aşırı hücre bulunması ve kemik iliğinin normal işlevini kaybetmesi en önemli klinik sorunlardır. Lösemiler esas olarak akut ve kronik olmak üzere iki gruba ayrılırlar. • Akut lösemiler kemik iliğinin tamamının çok im-matür blastik hücreler ile yer değiştirmesi ile karakterizedir ve tedavi uygulanmazsa kısa sürede fatal gidişlidir. Akut lösemilerde malign blastlar matürasyon göstermediği için kemik iliği tamamen blast doludur; periferik kanda da bol blast bulunur; hastalarda ana klinik bulgu kemik iliği baskılanmasıdır. Prognoz kötüdür. • Kronik lösemilerde ise malign hücreler kemik iliğini doldurmuştur; fakat bu hücrelerde matürasyondevam ettiği için, dolaşan kanda blastlar rölatif olarak azdır, ancak malign kök hücrelerden kaynaklanan sayıca çok artmış matür hücreler bulunur. Klinikte kemik iliği baskılanması ikinci plandadır, hastalığın seyri yavaş ve klinik tablo sinsidir. Bu temel doğrultusunda ve kaynaklandığı hücreye bağlı olarak lösemiler 4 büyük grupda incenir: • Akut lenfoblastik lösemi (ALL) • Kronik lenfositik lösemi (KLL) • Akut myeloblastik lösemi (AML) • Kronik myelositik lösemi (KML). Bunlar dışında myeloproliferatif hastalıklar olarak bilinen, kemik iliğinde myeloid seri hücrelerinin anormal artışıyla giden dört hastalık bulunur, bunlar: KML, po-lisitemia vera, esansiyel trombositoz ve myeloid me-taplazi (myelofibroz) dir. Lösemide immünfenotipleme Prekürsör B-ALL CD10 CD19 CD22 CD79a TdT Prekürsör T-ALL TdT CD2 CD3 CD7 337 AML CD13 CD33 MPO Akut lösemiler: Lösemiler kemik iliğindeki hematopo-etik kök hücrenin neoplazmlarıdır. Bol blast az matür hücre içeren kemik iliği ve blastların periferik kanda saptanması ile tanı alırlar. Neoplastik kök hücrenin, lenfoid yönde veya myeloid yönde farklılaşması, adlandırmada ilk kullanılan veridir. Ardından malign blastlarda matürasyon olup olmadığı değerlendirilir. Matürasyon göstermeyen blastlar lenfoid seri yönünde ise ALL, myeloid yönünde ise AML olarak adlandırılırlar. Akut lösemiler hızla ilerleyen malignitelerdir. Hastalarda yaklaşık 3 ay içinde ağır klinik tablo oturur. Eğer tedavi görmezlerse 3 ay-1 yıl içinde ölüm beklenir. Akut lösemide izlenen temel semptomlar: Kemik iliğinin depresyonu (anemi, trombositopeni ve matür lökosit bulunmaması). Özellikle B hücreli ALL’-de kemik iliği depresyonu belirgindir. T hücreli ALL’de ayrıca mediastinal kitle sık rastlanan bir bulgudur. • Kemik iliğinin genişleyip, kortikal kemiğin incelmesi; kemik içindeki proliferasyon nedeniyle kemik yüzeyini örten periostta gerginliğin artması sonucu gelişen kemik ağrıları ve sternum üzerine bastırmakla (periostun gerginliğini daha da artırıldığı için) ağrı ve hassasiyet gelişmesi, • Generalize lenfadenopati (en sık ALL’de), spleno-megali (en sık ALL’de), hepatomegali (en sık ALL’de), diş eti infiltrasyonu (özellikle AML m5’de sık izlenen bir bulgudur), yeşil renkli yumuşak doku kitleleri (Coloroma olarak da bilinirler, AML m4-m5’in yumuşak doku infiltrasyonuna karşılık gelir), testis tutulumu (en sık ALL’de), diş eti kanaması ve DİK gelişimi AML m3’te sıktır. • MSS tutulum bulguları, baş ağrısı, kusma, radiku-lopati, diplopi, mental durum değişiklikleri (bu bulgu çocuklarda erişkinlere göre ve ALL’de AML’ye göre daha sıktır) dir. MSS tutulumu, akut lösemiler içinde tipik olarak ALL ve AML m5’te sıktır. • Lökositoz, >50.000 ise tümör lizis için artmış risk vekötü prognoz söz konusudur. Lökostasis, sıklıkla AML’de izlenir, blastların damarlarda trombü’sler oluşturması sonrası organlarda is-kemi bulguları gelişimine yol açar. • Tümör lizis sendromu, spontan ya da tedaviye se-konder gelişebilir. En ağır ve yaşamı tehdit eden tablo hiperkalemi, ayrıca hiperürisemi, akut renal yetersizlik, asidoz, hiperfosfatemi, hipokalsemi ve hiperkoagü’lopati izlenebilir. • DİK gelişimi, en sık AML m3’te izlenir. Nadiren AML m4 ve m5’te de görülebilir. • Hastalarda anemi sıklıkla bulunur. Kan lökosit sayısı %50 olguda 10.000’in altında diğerlerinde 100.000 veya üstündedir. Trombosit sayısı 100.000’in altındadır. Dolaşan kanda çok sayıda immatür hücreler (blastlar) izlenir. Kemik iliğinin %60-100’ü bu blastlar ile doludur. Sık izlenmeyen özel bir klinik tablo kanda çok az blas-tın bulunduğu, fakat kemik iliğinin tamamen blastlar-la dolu olup, hastada pansitopeni bulgularının izlendiği durumdur. Bu tablo “alösemik lösemi” olarak adlandırılır. Klasik lösemi birkaç ay içinde gelişecektir, alösemik lösemi öncül bir tablodur. Akut lösemi gelişiminde rol aldığı bilinen faktörler: 338 a) iyonize radyasyon: Atom bombası sonrası etkilenen bölgede özellikle AML ve KML olasılığı 20 kat artmış. b) Kimyasal ajanlar: Benzen (petrol ürünlerinde), alkil-leyici ajanlar (nitrojen mustard, klorambusil, melfa-lan) her ikisi de sıklıkla AML’ye neden olur. c) Virüsler: HTLV-1(CD 4+ T hücreli lösemi/lenfoma) d) Genetik hastalıklar: AML için predispozan: Bloom sendromu, Fanconi anemisi, Diamond-Blackfan anemisi, Kostmann sendromu, Klinifelter sendromu. Hem AML, hem de ALL için predispozan: Dovvn sendromu. e) Edinsel hastalıklar: Myelodisplastik sendromlar (myeloblastik sendromdan sadece AML gelişir), pa-roksismal noktürnal hemoglobünüri, myeloprolife-ratif hastalıklar (polistemia vera gibi). f) Sekonder lösemi: Kemoterapiye, radyoterapiye se-konder akut lösemi gelişimi. e) Akut lösemilerde genel tedavi komplikasyonları: a- Tümör lizis sendromu (özellikle Burkitt’de ve öncesinde böbrek hastalığı bulunanlarda izlenir), b- Uzun süren nötropeni, enfeksiyon gelişimine meyü. c- Trombositopeni, hemoraji gelişimine meyil, d- Koagülopati (özellikle AML-m3), e- Retinoik asit sendromu, AML-m3 ATRA tedavisinde. Akut lenfoblastik lösemi (ALL): ALL öncelikle çocuk ve genç yaş grubunda görülür (çocukluk çağının en sık malign tümörüdür). Çocukluk çağı akut lösemilerinin %80’ini oluştururlar. En sık izlendiği ortalama yaş 4 civarıdır. %85’i immün fenotipik olarak pre-B ve pre-T hücre kökenlidir. Sıklıkla B hücre kökenlidir. Bir DNA polimeraz olan TdT’nin varlığı önemli tanısal değer taşır. TdT, ALL olgularında %95 pozitifken, AML olgularında %5 pozitiftir. ALL, AML ayrımında en güvenilen markerlardan biridir. ALL olgularının %90’ında malign blastlarda karyotipik anormallik bulunur. En sık izlenen anomali hiper-diplo-ididir (50’den fazla kromozom bulunması), tipik olarak erken B hücreli lösemilerde izlenir. Philedelphia kromozomu (t 9;22) erişkin ALL olgu-la-rında %30 izlenir ve kötü prognoz göstergesidir (kural olarak Philedelphia kromozomu KML’de iyi prognoz kriteridir. KML dışında görüldüğü bütün lösemilerde ise kötü prognoz kriteridir). Temel klinik bulgular: a- Kemik iliği depresyonu b- Kemik ağrısı 339 c- Hepatosplenomegali + pansitopeni ALL olgularında tedavi ve prognoz, fenotip ve karyotipe bağlıdır. Bugün için ALL’de kür olasılığı %7080’lere ulaşmıştır. Bu nedenle klinikte en önemli konu prognoz kriterleridir. ALL’de iyi prognoz kriterleri: a- 2-10 yaş arası çocuklar, b- Blastların pre-B hücreli fenotipinde olması c- Blastlarda hiperdiploidinin saptanması iyi prognoz göstergesidir ve bu olguların çoğunda kür sağlanır. ALL’de kötü prognoz kriterleri: a- 2 yaş altı hastalar (sıklıkla 11. kromozomdaki MLL genini içeren translokasyon taşırlar). b- Adolesan ve erişkin çağ hastalar. c- Philedelphia kromozomunun t(9;22) bulunuşu; özellikle erişkin ALL’lerde Philedelphia kromozomu saptanır ve tedavi sonrası sıklıkla nüks beklenir. Translokasyonların varlığı bütün gruplarda kötü prognoz gösterir. d- Tanıda, 73.000’den fazla lökositin varlığı, e- Matür B hücreli lösemi (Burkitt kan tutulumu, ALL f- T Hücreli ALL kötü prognoz bulgusudur. B hücreli ALL’de klinik genellikle pansitopeni üzerine kuruluyken, T hücreli ALL olguları mediastinal kitle, dalak, karaciğer ve kemik iliği tutumu ile giden len-fob-lastik lenfoma kliniğindedir. Santral sinir sistemi tutulumu klinikte başağrısı, kusma ve sinir felçleri ile karakterizedir ve meninkslerin infilt-rasyonunu gösterir. ALL olgularında tedavi sonrası nükslerin en sık geliştiği bölgeler: a- Merkezi sinir sistemi (kan beyin bariyeri nedeni ile buradaki blastların tedaviden kurtulması sonucu); b- Testisdir (kan testis bariyeri nedeniyle buradaki blastların tedaviden kurtulması sonucu). ALL olgularında kullanılan morfolojik alt tipleme: ALL-L1: Küçük lenfoblastlar (en iyi prognoz); CALLA (CD10) sıklıkla pozitif ALL-L2: Orta boy lenfoblastlar, nükleolus belirgin, nükleus düzensiz sınırlı ALL-L3: Büyük lenfoblastlar (sitoplazmik lipid vakuol-leri var; Burkitt kan tutulumuna karşılık gelir; en kötü prognoz) Akut myeloblastik lösemi (AML): AML, primer olarak erişkin çağın bir malignitesidir. Ortalama yaş 50 dir. AML’de klinik bulgular, güçsüzlük, ateş, spontan mu-kozal kanamalar, serozal kavitelere kanama, 340 enfeksiyonlar, nadir olgularda ise DİK gelişimi, hafif lenfade-nomegali gelişimi ve organomegali izlenir. AML’de malign blastların kökeni kemik iliğindeki mye-loblastlardır. Tanı için hiperselüler kemik iliğindeki hücrelerin %20’dan fazlasının myeloid blastlardan oluştuğu saptanmalıdır. AML blastlarının sitoplazmaları ince, azurofilik, myelo-peroksidaz pozitif granüller içerir. Bazı olgularda (sıklıkla da promyelositik varyantta) myeloperoksidaz gra-nüllerin birleşmesiyle sitoplazmada kırmızıya boyanan çubuklar (Auer çubukları varlığı myeloid diferansias-yonu tanımlar; en güzel AML m3’te saptanır, ama m1 ve m2 de de görülür) izlenir. Monositoid farklılaşma gösteren blastlar (AML m4 ve m5), sitoplazmalarında lizozomal nonspesifik esteraz bulunması ile karakterizedir. TdT, AML’de sadece %5 olguda saptanır. Blastlar myeloid kökenli oldukları için CD64, CD33, CD13, CD14 ve CD15 pozitifliği izlenebilir. AML olguları klasikleşen FAB sınıflaması ile 8 alt gruba ayrılır: AML mO, myeloperoksidaz negatiftir. AML m2, en sık görülen alt gruptur. Matürasyonlu bir lösemidir. Auer rod + dir, ve t(8;21)’in bulunuşu iyi progoz göstergesidir. AML m3, (akut promyelositik lösemi) hipergranüler promyelositlerden oluşur, sıklıkla Auer rod (+) dir. Hastalar genellikle 35-40 yaş civarı erişkinlerdir. DİK gelişimi için risk grubundadır. t(15;17) M3 veya akut promyelositik lösemi için tipiktir. Bu translokasyon ile retinoik asit reseptör alfa geninde izlenen değişim sonrası olgular yüksek doz all-trans-retinoik asit (A vitamini analoğu) tedavisine cevap verirler. En iyi prognozlu AML’dir. AML m4, (akut myelomonositik lösemi) kromozom 16 anomalileri, kemik iliğinde eozinofili ve iyi prognoz ile karakterize myelomonositik varyanttır. AML m5, (akut monositik lösemi) monositik varyant olup karakteristik olarak organomegali, lenfadenome-gali ve yumuşak doku infiltrasyonu (coloroma) oluşturur. Diş eti ve santral sinir sistemi infiltrasyonu saptanabilir. AML m6, akut eritrolösemi, ileri yaşlarda izlenir ve AML’nin diğer tiplerine/tiplerinden dönüşebilir. AML m7, akut megakaryositik lösemi, myelofibroz izlenir; bu nedenle kemik iliği aspirasyonunda 341 hücre gelmediği görülür (Dry tap), en az görülen AML alt tipidir. Dovvn sendromunda gelişme olasılığı artar. Tüm AML olguları düşünüldüğünde, tedavi ile ancak %15-30 hastada uzun süreli hastalıksız evre oluşturabilir. AML sık relapslarla giden bir lösemidir. Olgular sonuçta sıklıkla kemik iliği transplantasyon adayı olurlar; kür sadece bu şekilde sağlanabilir. Akut lösemilerde tedavi komplikasyonları a- Tümör lizis sendromu (özellikle Burkitt’de ve öncesinde böbrek hastalığı bulunanlarda) b- Uzamış nötropeni c- Enfeksiyonlar d- Trombositopeni, hemoraji e- Koagülopati (özellikle AML-M3) f- Retinoik asit sendromu. AML-M3 ATRA tedavisinde Myelodisplastik sendrom: Kemik iliğindeki kök hücrenin bir hastalığıdır ve kemik iliğinde matürasyon de-fekti ile karakterizedir. En sık 50-70 yaşlar arası erkeklerde izlenir. Klinik bulgular nonspesifik olup, bulgular genellikle pansitopeninin karşılığıdır. Olguların çoğu idiyopatiktir, kemoterapi ya da radyoterapi sonucunda gelişebilir. Myelodisplastik sendrom olguları AML gelişimi için yüksek risk taşırlar (% 10^10 olguda). Myelodisplastik sendrom zemininden sadece AML çıkar ve bu AML olguları kötü prognozludur. Kemik iliğinde bütün serilerde matürasyon yavaşlamıştır. Kemik iliği hipersellülerya da normosellüler olabilir ve periferik kan yaymaları genellikle pansitopeni ile uyumludur. Kemik iliğinde lösemi tanısı için gereken blastlar izlenmez; onun yerine anormal matürasyon bulgusu olan atipik hücreler izlenir. Bunlar, ring sideroblast, mega-loblastoid matürasyon, psödo-Pelger-Huet hücreleri, anormal büyük ve lobüle megakaryositlerdir. Myeloblastlar ilikte artabilir ama myelodisplastik sendrom tanısı için myeloblastlar kemik iliğinde % 20’nin altında olmalıdır. Kronik lösemiler: Kronik myeloid lösemi (KML): KML temelde bir mi-yeloproliferatif hastalıktır. Tüm lösemilerin % 1520’si-ni içerir. KML, sıklıkla 25-60 yaş arasındaki erişkinlerde izle-nen bir hastalıktır. En sık 4-5.on yılda izlenir. Olguların %90’ında Philedelphia kromozomu <t (9;22) yi tanımlar> (KML’de iyi prognozu gösterir, pek çok diğer hematolojik malignitete de izlenebilir) pozitiftir. Bu genetik anomali sonucu BCR-ABL füzyon 342 geni oluşmaktadır. Bu gen tirozin kinaz aktivitesine sahip bir hücre reseptör proteinini sentezlemektedir. AML tipleri Sınıf % Morfoloji ve yorum AML mO; minimal differansiasyonlu AML AMLml differansiyasyonsuz AML AMLm2 matürasyonlu (diferansiasyonlu) AML AMLm3 Akut promiyelositik lösemi 2-3 Sitolojik ve sitokimyasal (miyeloperoksidaz -) miyeloblastlar tanımlanamaz, miyeloid köken antijen ekspresyonu vardır, EM’de miyelob-lastlara benzerler, Kötü prognozludur. 20 Çok immatürdürler ancak >%3 peroksidaz (+); az sayıda granül ve Auer rod izlenebilir; miyeloblastdan ileri matürasyon minimaldir; kötü prognoz Granüllerin varlığı ile tamamı miyeloid matürasyon, Auer rodlar sıklıkla bulunur, t(8;21) bulunanlarda prognoz iyi AMLm4 Akut miyelomonositik lösemi AMLm5 Akut monositik lösemi 1520 AMLm6 Akut eritrolösemi AMLm7 Akut megakaryositik lösemi 5 1 Megaloblasttik kökenli blastlar baskın, miyelofibroz ve artmış ilik re-tikülini, Down sendromu olgularda görülme olasılığı artmıştır. Kötü prognozludur. AML’de iyi prognoz faktörleri: 60 yaş AML’de kötü prognoz faktörleri: 60 ) ler, lökosit sayısı 100.000’in üstünde ola altı hast a, FA aş üstü hast a nlar; Phile delp 3-M3 t(15;17), FAB-M4Eo inv (16), t(8;21), t(9;11) varlığı. t(3;3), t(4;11) varlığı, miyelodisplastik sendrom zemininden gelişen-ıia kromozomu taşıyanlar. 3040 5-10 10 Hücrelerin çoğu hipergranüler promiyelositler, bilobe nükleus ve Auer rodlar sıklıkla bulunur, hastalar daha gençtir (35-40 yaş); sıklıkla DİK gelişimi, t(15;17) varlığı karakteristik, retinoik asit tedavisine cevap, çok iyi prognozludur Miyelositik ve monositik diferansiasyon, miyeloid elemanlar M2 AML’ye benzer. Kromozom 16 anormallikleri, kemik iliğinde eozino-fili, ve çok iyi prognoz M5a alt grubunda monoblastlar (peroksidaz negatif, nonspesifik es-teraz pozitif) ve promonositler kemik iliği ve kanda baskındır. M5b’de periferik kanda matür monositler baskındır. M5 yaşlı hastalarda bulunur, organomegali, lenfadenomegali ve doku infiltrasyonları yüksek oranda saptanır Displastik eritroid prekürsörler Bu patolojik reseptör nedeniyle myeloblastlarda sürekli büyüme faktörü ile karşılaşmış gibi onkojen akti-vasyonu izlenir ve bu onları sürekli bölünmeye götürür. Akut lösemilerin aksine kök hücrenin matürasyonun-da bir blok izlenmez, bunun sonucunda da periferik kan-da çok sayıda matür myeloid seri hücresi özellikle de granülosit bulunur. KML olgularında başlangıç semptomları genelde non-spesifiktir: güçsüzlük, kilo kaybı gibi. Çoğunlukla ilk bulgu ileri düzeyde büyümüş dalağın neden olduğu batın hassasiyetidir. KML dalağı 343 en fazla büyüten hastalıklardandır. KML’de splenomegalinin temel nedeni neoplastik eks-tramedüller hematopoezdir. KML’de tanı, laboratuvar bulguları ile konur. Periferik kanda lökosit sayısı genellikle 25.000’in, sıkça da 100.000’in üstündedir. Dolaşımdaki hücreler sıklıkla nötrofiller ve myelositlerdir, az da olsa bazofiller ve eozi-nofillerde de artış olabilirler. Myeloblastlar ise sıklıkla % 5’ten azdır. %50 olguda trombositoz izlenir. Kemik iliği hiperselüler (%100 hücre), granülositik ve megakaryositik seride hiperplazi dikkat çekicidir (E/M seri oranı 1/3’ten 1/10-20’ye döner). Bu veriler lökomoid reaksiyon ve KML’nin örtüştüğü bir tablo yaratır. Bu iki tablonun ayrımı klinikte çok önemlidir. Bu ayrımda kullanılan en önemli kriterler: a- Philedelphia kromozomu varlığı (en güvenilen veridir, Philedelphia pozitifse hasta KML’dir.) Akut lösemilerin özelliklerinin karşılaştırılması AML Klinik Yaş %80 erişkinde izlenir Hepatosplenomegali Lenfadenopati - %80 çocukta izlenir ++ ++ Mediastinal kitle - T hücre alt tipi (lenfoblastik) Abdominal nodlar - ALL B hücre alt tipi (Burkitt) MSS tutulumu Hücresel Auer rodları Miyeloperoksidaz (MPO) ++ Mevcut ++ Yok - Sudan black Esterazlar ++ + - (ALL L3 hariç) - PAS TdT - (AML m6 hariç) - + ++ (ALL L3 hariç) Flow sitometri CD11,13,14,33, HLA DR CD 19,20, yüzey ve sitoplazmik Ig’ler b- LAP skoru (lökosit alkalen fosfatazı); KML’de tü-möral hücre kaynaklı nötrofillerde “O”; lökomoid reaksiyonun aktif nötrofillerinde yüksek, “200” civarındadır. c- Periferik kanda bazofil sayısı, % 10’un üstünde ise KML; altında ise lökomoid reaksiyon ön planda düşünülür. KML yavaş progresyon gösteren bir hastalıktır, tedavi görmeyen kişilerde ortalama ömür 3 yıldır. Olgularda genellikle 3 yıl içinde akselere faza girerek ağır derecede anemi ve trombositopeni gelişimi izlenir. Akselere faz süresince 6-12 ay içinde % 50 olguda blastik kriz (akut lösemi tablosuna benzer) oluşur. KML olgularından sıklıkla AML’ye transformasyon izlenir. Transformasyonda izlenen blastların % 30’u TdT ve B hücre markerları CD10 ve CD19 taşırlar ki bu ALL yönünde bir dönüşüme karşılık gelir. KML’de bilinen tek küratif tedavi kemik iliği naklidir. Glivec tedavide sitolojik kür sağlar. 344 Kronik lenfositik lösemi (KLL): KLL, en sinsi (hastalar sıklıkla uzun süre asemptomatiktir ve uzun survey söz konusudur) ve radyasyon etkisi ile gelişmeyen lösemi tipidir. Tipik olarak 50 yaş üstü kişilerin hastalığıdır (ortalama yaş55)E/K:2/1. KLL olgularının % 95’inde neoplastik hücreler B hücre kökenlidir. Bu B hücrelerinde yüzeyel İğlerinde hafif zincir düzenlemesi bulunur ve CD 19 ve CD 20 gibi B hücre markerları taşırlar. Ayrıca tıpkı küçük hücreli len-fomalarda olduğu gibi bir T hücre markerı olan CD 5 pozitiftirler. KLL olgularının %25’i tanıda asemptomatiktir. Gene-ralize ağrısız lenfadenopati, hepatosplenomegali, oto-immün hemolitik anemi, trombositopeni, hipogam-maglobülinemi, sekonder malignite olası ilk bulgulardır. Neoplastik B hücrelerinde antijenik uyarıya cevap bozulmuştur, sonuçta pek çok olguda antikor üretimi azalır, hipogammaglobülinemi gelişir. % 15 olguda ise tümöral B lenfositlerinin ürettiği anormal antikorlar nedeniyle eritrositlere karşı otoantikor üretimi ve oto-immün hemolitik anemi (sıcak antikorlar aracılığı ile gerçekleşir) izlenir. Olguların en az % 50’sinde karyotipik anomali bulunur, en sık trizomi 12 izlenir. KLL’de malign hücreler, kemik iliğindeki matüre yakın B lenfositlerinden köken alır; bu uzun ömürlü, non fonksiyonel B lenfositlerinin kemik iliğinde ve ardından periferik kan, lenf nodu, karaciğer ve dalak infiltrasyo-nu ile karakterizedir. KLL’de klinik tablo sıklıkla asemptomatiktir, semptomlar oluştuğunda ise genellikle nonspesifiktir. Hipogammaglobülinemi sonucu bakteriyel enfeksiyonlara duyarlılık artmıştır. Genellikle ilk bulgular sık ve kolay en-feksiyöz hastalık gelişimidir. % 50-60 KLL olgusunda hastalığın seyrinde generali-ze lenfadenomegali ve hepatosplenomegali gelişimi izlenir. Periferik kanda lenfosit sayısı hafifçe artabilir ya da 200.000’e kadar çıkabilir. Bütün olgularda izlenen len-fositozu oluşturan tümör hücreleri, küçük matür görünümde, mitoz ve atipi göstermeyen lenfositlerden oluşur. KLL’de prognoz çok değişkendir, fakat genellikle prognoz iyi, survey uzundur. Tanı sonrası pek çok hasta, tedavi görmeseler dahi uzun süre yaşarlar (survey 7 yıl civarında) KML’ye benzemez şekilde blastik kriz ile akut löse-mi-ye transformasyon nadirdir. Saçak hücreli lösemi: Nadir izlenen, özel klinik ve morfolojik bulgular içeren düşük grade’li kronik B hücreli lösemilerdir. Lösemik hücrelerin ince, saç benzeri sitoplazmik uzantıları bulunur (en iyi faz kontrast mikroskobunda periferik kan incelenerek görülebilirler) 345 Saçak hücreli lösemi olgularında neoplastik hücrelerde tartarata dirençli asit fosfatazın (TRAP) saptanması oldukça karakteristiktir. Tanıda hemen daima kullanılır. Neoplastik hücreler B hücre kökenli olduklarından tek hafif zincir içeren yüzey Ig’leri bulunur. B hücre antijenleri CD20, CD21, CD22 ve CD19 pozitiftirler. Saçak hücreli lösemi esasen yaşlı erkeklerin (erkeklerde anlamlı derecede sıktır) hastalığıdır ve klinik bulgular neoplastik hücrelerin kemik iliği ve dalak infiltrasyonu-nun sonucudur. Splenomegali sıklıkla masiftir ve muayenede saptanan tek anormal bulgu olabilir (en sık fizik muayene bulgusu). Splenik sekestrasyon (hipersplenizm bulguları) olguların yandan fazlasında saptanır, bu etki pan-sitopeni tablosuna yardımcıdır. Neoplastik hücrelerin kemik iliği infiltrasyonu ve genellikle tanı anında da saptanan kemik iliği fibrozisinin sonucu pansitopenidir. Saçak hücreli lösemi, myelofib-roz gelişmesi nedeniyle kemik iliği aspirasyonu kuru, hücresiz olabilen bir lösemidir (Dry tap). Hepatomegali daha az sıklıkta izlenir, lenfadenomegali ise nadirdir. Hastalarda artmış otoimmün hastalık (vaskülit, artrit gibi) sıklığı, litik kemik lezyonları izlenir. Mikobakteriyum avium intrasellülare insidansı artar. Lökositoz, sık saptanan bir bulgu değildir ve ancak % 15-20 olguda kan lökosit sayısında artış saptanır. Nadir olgularda nekrotizan vaskülit ve litik kemik anormallikleri oluşturabilir. Survey yaklaşık tanı sonrası 4 yıldır. Pansitopeni ve enfeksiyonlar majör klinik problemlerdir. Saçak hücreli lösemi, a-interferon ve pürin nükleozit-leri tedavisine iyi cevap verir. Splenektomi yapılması faydalıdır. Myeloproliferatif hastalıklar: Bu gruptaki bütün hastalıklarda kemik iliğinde myeloid seriye ait total bir artış izlenir. Eritroid, megakaryositik ve granülositik serilerde beraber artış vardır. Ancak serilerden biri ön planda ise hastalık ona göre adlandırılır. Polisitemia vera olgularında eritroid, KML’de granülositik serideki artış ön plandadır. Hepsi kök hücre hastalığı olduğu için aplastik lösemiye dönme riski taşırlar. Bütün myeloproliferatif hastalıklarda kemik iliği başlangıçta hipersellülerken yıllar içinde myelofibroza doğru kayar ve fibroz geliştiğinde hastada pansitopeni saptanır. Aşırı büyük dalak, kan ürik asit seviyesinde artış ve ba-zofili ile karakterizedirler. Dört hastalık söz konusudur: KML, Myeloid metap-lazi myelofibroz, polistemia vera, esansiyal trombosi-topeni. Myeloid metaplazi, myelofibrozis: Kemik iliğinde yoğun fibrozis, kemik iliğindeki malign karakterdeki myeloid hücrelerin dalağa göç etmesi ve dalakta yoğun myeloid seri üretiminin varlığı ile karakterize kronik myeloproliferatif bir hastalıktır. Periferik kanda sitopeniler sıklıkla gelişir ve neoplastik ekstramedüller hematopoez sıklıkla dalakta, nadiren karaciğer ve lenf nodunda izlenir. Son aşamada kemik iliğinde osteoskleroz gelişir. Hastalar sıklıkla 60 yaş üstündedir. Olguların çoğunda altta yatan bir hastalık saptanamaz ve idiyopatik myeloid metaplaziden bahsedilir. 346 Ekstramedüller hematopoez nedeni ile dalak ileri derecede büyüktür, 4000 gr’a ulaşabilir. Olguların çoğunda masif splenomegali multipl subkapsüller soluk infarktlar ile beraberdir. -* Morfolojik olarak dalakta üç hücrede özellikle artış izlenir, normoblastlar, gra-nülosit prekürsörleri ve megakaryositler. Karaciğerde bazı olgularda ekstramedüller hematopoez odaklarına bağlı hafif büyüme izlenebilir. Lenf nod-ları genellikle etkilenmez. Kemik iliği karakteristik olarak hiposelüler ve diffüz fib-rozis içerir. Erken olgularda hiperselü’ler ilik izlenebilir ki, burada her üç seri elemanlarında eşit oranda artış bulunabilir. Erken dönem olgularında tipik özellik kemik iliğinde megakaryositlerin sıklıkla displazik ve sayıca artmış olmasıdır. Myeloid metaplazide başlangıçda kan tablosu poliste-mia vera ya da myelojenöz lösemilere benzeyebilir. Hastaların çoğunda ağır anemi söz konusudur. Lenfositlerin sayısı az, normal ya da artmış olabilir. Başlangıç evrelerinde trombosit sayısı normal ya da yüksek olabilir, fakat sonrasında trombositopeni gelişir. Periferik kanda anormal eritrositler, (poikilositoz ve tear drop -göz yaşı- tipinde), immatür lökositler (myelosit ve metamyelosit) izlenir. Myeloid metaplazide hastalığın gidişi değişkendir, araya giren enfeksiyonlar ve trombosit bozuklukları yaşamı tehdit eder. Olguların % 5-15’inde blastik kriz ile AML’ye dönüşüm izlenir. Ortalama survey 4-5 yıldır. Esansiyal trombositoz: Kemik iliğinde megakar-yo-sitlerin anormal büyük görünümde ve sayıca aşırı artmış olarak izlendiği ve periferik kanda 600.000’den fazla trombosit bulunan bir myeloproliferatif hastalıktır. Periferik yaymalarda anormal büyük trombositler ve sıklıkla hafif lökositoz varlığı tipiktir. Polisitemia Vera: Hastalarda artmış Hb konsantrasyonu ve eritrosit miktarı ile karakterize bir idiyopatik kronik myeloproliferatif hastalıktır. Bir myeloproliferatif hastalık olduğu için kemik iliğinde bütün ilik elemanlarında hiperplazi ve hiperselülerite mevcuttur, ilik % 100’e yakın hücreseldir ve yağ doku minimaldir. 10-20 yıllık bir sürecin sonunda kemik iliğinde fibroz gelişir. Polisitemia vera hastalarında tipik bulgular kan volü-münde artış ve hiperviskozite semptomlarıdır. Özellikle güçsüzlük, baş ağrısı, görme bozuklukları, dispne, kanama diyatezi ve sıcak sonrası kaşıntı sıklıkla saptanır. Ayrıca polisitemili hastalarda hepatosplenomegali, peptik ülser hastalığı, trombüsler, Budd-Chiari sendro-mu, kemik ağrıları gelişebilir. Hastalığın seyri esnasında, ek olarak hiperürisemi komplikasyonları (gut, böbrek taşı gibi) görülebilir. inmatür myeloid seri ve özellikle eritroid seri prekür-sörleri periferik kanda bulunur ve anizositoz, poikilositoz, mikrositler, eliptositler ve teardrop shaped (gözyaşı şeklinde) hücreler izlenir. Nötrofil ve trombositler morfolojik olarak anormaldir ve sayıları artmıştır. Dalakta ekstramedüller hematopoez bulunabilir. Polisitemili hastalarda genellikle 10 yıl sonrasında başlayan kemik iliğinde bağ doku artışı izlenir. Bu aşamada kemik iliği yetersizliği bulguları, anemi ve trombositopeni gelişebilir. Sekonder polisitemi hasta-larından ayrımında serum eritropoetin düzeyinde dü-şüklüğün saptanması anlamlıdır. Eritrosit sayısının olası artış nedenleri • Primer: Polisitemia vera • Sekonder: Azalmış doku oksijenizasyonu, akciğer hastalıkları, yüksek dağ hastalığı, siyanotik kalp hastalıkları, hipoventilasyon sendromları, anormal Hb, sigara kullanıcılarındaki kronik karbonmonoksit birikimi. 347 Miyeloprolifertif hastalıkların karşılaştırılması KML Polistemia vera Hematokrit N veya ↓, Lökosit sayısı Trombosit sayısı Splenomegali Sitogenetik ↑↑↑ ↑ veya ↓ LAP skoru Kemik iliği fibrozu Kemik iliği selülaritesi Bazofil > 2% +++ Philedelphia kromozomu ↑↑ Esansiyei trombositope ni N Miyeloid metaplazi, miyelofibroz i ↑ ↑ N ↑↑↑ ↑ veya ↓ ↑ veya ↓ + +/- + - +++ +/- ↑↑ N veya ↑ N veya ↑ + + + (Dry tap) +/- veya ↓ ↑↑↑ miyeloid ↑↑ îî megakaryosit N veya ↓, + +/- +/- Genellikle + Uygunsuz eritropoetin üretimi: Tümörler (renal hücreli karsinom, hepatoselüler karsinom ve sereb-ral hemanjioblastom) • Rölatif: Hemokonsantrasyon: Diüretikler, yanıklar, ağır diyare, stres (Gaisböck’s syndrome) 6. PLAZMA HÜCRE DİSKRAZİLERİ Bu grup hastalıklar immünglobülin üretiminden sorumlu plazma hücrelerinin, monoklonal proliferasyon-ları sonucunda gelişen ve serumda plazma hücrelerinden üretilen monoklonal immünglobülinlerin (monoklonal gammapati) saptanması ile karakterizedir. En sık izlenen plazma hücre diskrazisi, anlamı bilinmeyen monoklonal gammapatidir (MGUS). En sık izlenen malign plazma hücre diskrazisi, multipl myelomdur. Bugün için plazma hücre diskrazilerinin altı alt tipi bulunur: 1- Multipl Myelom: En sık izlenen malign plazma hücre diskrazisidir. Multipl myelomda temel patoloji kemik iliğinde neo-plastik plazma hücrelerinin monoklonal proliferasyo-nudur. Multipl myelom kemik iliğindeki plazma hüc-re-sinin malignitseidir. En sık tutulan kemik ilikleri sırası ile vertebra (%66), Kosta (%44), kafatası (%41), pelvis (%28) tir. Radyografik bulgu, zımba deliği tarzı 1-4 cm çaplı de-mineralize osteolitik lezyonlardır. Bazı olgularda diffüz demineralizasyon bulunabilir. Genellikle bütün iskelet sisteminde multifokal litik lezyonlar tabloya eşlik eder. Multipl myelom sintigrafide negatif, radyografide pozitif bulgu verir. Neoplastik plazma hücrelerine myelom hücreleri de denir. Kemik iliğinde myelom hücreleri atipik görünümde ve oranı artmış olarak saptanır (myelomda kemik iliğinde % 10-90 arasında plazma hücresi bulunabilir; normal ilikte ise bu değer % 5’in altındadır). 348 Myelomda, kemik iliğinde genellikle %30’dan fazla plazma hücresi bulunur. Bu plazma hücreleri rölatif olarak normal görünümde plazmablastlardan, anormal multinükleer hücrelere kadar değişen neoplastik hücrelerden oluşur. Tümör hücrelerinde “flame celi” tipinde alev kırmızısı sitoplazma, multipl mavi üzüm görünümünde sitop-lazmik birikimlerle karakterize “Mott hücresi”, ayrıca tümöral hücrelerin sitoplazmasında fibriller, rod tipi kristaller, globüller, Russel cisimleri ve intranükleer Dutcher cisimleri izlenir. Eritrositlerde rulo formasyonu, serumda yüksek M proteinlerinin bulunması sonucu gelişir. Plazma hücrelerinin proliferasyonunda IL-6 (kemik iliğinde fibroblastlar ve makrofajlarca yapılır) önemli rol oynar ve plazma hücre diskrazilerinde IL-6’nın kanda yüksekliği kötü prognoz göstergesidir. Plazma hücre diskrazilerinde plazma protein elektro-forezinde saptanan monoklonal gammapati (Ig ağır zincir monoklonalitesini gösterir) M piki adını alır. Monoklonal Ig ağır zincir üretiminin bir bulgusudur. Myelom hücreleri tarafından üretilen Ig hafif zincirleri ise moleküler olarak küçük olduklarından kolayca idrar ile atılırlar; hastanın idrarında saptanması Bence Jones proteinürisi olarak adlandırılır. Monoklonal Ig hafif zincir üretiminin bir bulgusudur. Eğer myelom sadece ağır zincir üretirse M piki görülür, fakat Bence Jones proteinürisi izlenmez. Eğer mi-yelom sadece hafif zincir üretirse, M piki görülmez fakat Bence Jones proteinürisi saptanır. Ama biz biliyoruz ki, multipl myelom olgularının % 80’inde hem ağır hem hafif zincir birlikte üretildiğinden hem M piki, hem de Bence Jones proteinürisi saptanır. Myelom olgularının % 60’ı IgG, % 20-25’i ise IgA üretir. Olguların % 15-20’sinde ise plazma hücreleri sadece hafif zincir yaparlar. Myelom hastalarında böbrek yetersizliği sıklıkla izlenir. Bunun olası nedenleri: a- Hastalardaki enfeksiyona meyil nedeniyle sık pye-lonefrit gelişir. b- Hiperkalsemi nedeniyle nefrokalsinozis riski yüksektir. c- Amiloidoz gelişen olgularda (%5-10 olguda izlenir ve AL tipi amiloid birikir) amiloid böbrekte birikebilir. d- Tümör hücrelerinin böbreği invaze etmeleri e- Myelom olgularında böbreğin en önemli tutulma nedeni ise Bence Jones proteinürisi esnasında Ig hafif zincirlerinin böbrek tübülüslerinde çökmesi ve obstrüktif nefropati oluşturmasıdır. Bu tablo myelom nefropatisi olarak bilinir. Bence Jones proteinleri en sık distal tübül ve toplayıcı tübüllerde birikir. Özellikle distal tübüller, bu bölgelerde bulunan fizyolojik proteinler olan Tamm Horsffall proteini ile birleşen myelom proteinlerinin çökmesi ve bu bölgede idrar akımının en yavaş ve çökmeye en müsait 349 olması nedeniyledir. Distal tü’bü’llerde biriken protein, yabancı cisim reaksiyonu oluşturur ve kimi zaman dev hücreler ile çevrelenir. Sonuç böbrek yetersizliğidir. Multipl myelomda hiperkalsemi tipiktir. Fakat bu bir paraneoplastik sendrom değil myelom hücrelerinin etkisi ile kemiğin yıkılması nedeniyledir. Multipl myelomun ortalama izlenme yaşı 50-70’tir. En sık saptanan muayene bulgusu solukluktur. Sıklıkla normokrom normositer anemi ile bir aradadır. Klinikte neoplastik plazma hücrelerinin infiltrasyonu sonucu kemik ağrıları tipiktir. Patolojik fraktür ve hiperkalsemi izlenebilir. Hiperkalsemi nörolojik bulgulara ve renal hastalıklara neden olabilir. Kemik iliği infiltrasyonunun ağırlaşması sonrası pansi-topeni tablosu gelişir. Anemi ve rekürren enfeksiyonlar özellikle staf. aureus, streptokokus pnömonia ve E.coli sık klinik problem yaratır. Aşırı myelom proteini üretimi kan viskozitesinde artışa neden olabilir. Eritrositlerde rulo formasyonu gelişmesi tipiktir. En az % 50 olguda multifaktöriyel renal yetersizlik gelişir. % 20 olguda hiperkalsemi saptanır. Myelom olgularının % 5-10’unda amiloidoz (AL tipi) gelişir. Sıklıkla kalpde birikir, uzun süre yaşayan olgularda rekstriktif kardiyomyopati gelişebilir. Multipl myelomda tanı: Radyoloji, elektroforez, serum ve idrarın incelenmesiyledir. Sedimentasyon anlamlı ölçüde artmıştır. Unutulmaması gereken Multipl Myelom olgularının % Tinde serum ve idrarda monoklonal immünglobülinin bulunmayabileceğidir (Nonsekretuar myelomlar). 2- Lokalize Plazmasitom: İskelet sistemi ya da yumuşak dokuda tek lezyon bulunuşu ile karakterizedir. Ekstraosseöz lezyonlar en sık üst solunum yoluna (sinüsler, nazofarenks ve larinks) mukozalara yerleşirler. Hastalar, 10-20 yıl içinde klasik multipl myeloma dönebilirler. iyi prognozludur ve lokal eksizyon kür sağlar. 3- VValdenström Makroglobulinemisi (lenfoplaz-masiter lenfoma): Sıklıkla 6-7. on yılda izlenir. Morfolojik olarak lenfoplazmasiter bir lenfomaya benzer,fakat malign hücrelerin çoğu plazma hücre yapısındadır ve karakteristik olarak aşırı monoklonal IgM üretimi yaparlar. Malign plazma hücrelerinde Russell ve Dutcher cisimleri saptanabilir. 350 VValdenström makroglobulinemisi tipik olarak dalak ya da ince barsak duvarından kaynaklanır. Multipl myelomun aksine VValdenström makroglobulinemisi ve ağır zincir hastalığında litik iskelet lezyonla-rı oluşmaz. Bunun aksine bu lezyonlar ince barsak, kemik iliği, lenf nodu ve dalakta diffüz infiltrasyon oluştururlar. IgM’nin boyutu nedeniyle hastalarda izlenen klinik bulgular ön planda hiperviskozite nedenlidir. Klasik bulgular, görme bozukluğu, retinal hemoraji, nörolojik bulgular (baş ağrısı, baş dönmesi, duyma kaybı, stupor), kanamalar (faktör kullanımı ve trombo-sit fonksiyon bozukluğu) ve kriyoglobülinemi (makro-globülinlerin düşük ısıda presipitasyonu ile ilişkili bir tablo olup klinikte Raynoud fenomeni ve soğuk ürtiker oluşumuna neden olur) saptanır. % 10 olguda Bence Jones proteinürisi izlenebilir. VValdenström makroglobülinemisinde ortalama survey 4 yıldır. 4- Ağır zincir hastalığı: Son derece nadir bir hastalıktır. Yalnızca ağır zincir yapımı söz konusudur. IgG, IgA, IgM sınıfı olabilir. Hastada izlenen tablo plazma elektroforezinde saptanan M komponenti dışında klinik lenfoma/lösemi’lere benzer. 5- Primer veya immünosit-ilişkili amiloidozis: Miyelom hücreleri aşırı monoklonal Ig hafif zinciri üretimi ve bu nedenle yoğun amiloid yapımı ile karakterizedir. Vücutta AL tipi amiloid birikimi, (sıklıkla lamda tipi) söz konusudur. 6- Anlamı bilinemeyen monoklonal gammopati(MGUS): En sık izlenen plazma hücre diskrazisidir. 50yaş üstü kişilerde % 1 izlenir ve yaşla sıklığı artar. 7-8.on yılda % 10’lara çıkar. Sıklıkla non-spesifik bulgular veren, yaşlılarda, özellikle ağır enfeksiyonla hekime baş vurduklarında yapılan protein elektroforezi sonrası ne anlama geldiği bilinmeyen, fakat çok yüksek oranda da olmayan bir monoklonal gammapati saptanmasını tanımlar. Hastalar hayat boyu takip edilir. Ancak %10-20’sinde 10-15 yıl içinde plazma hücre diskrazileri gelişir (multipl myelom sıklıkla). MGUS olgularında serum monoklonal proteini 3 gm/dl nin altındadır. Kemik iliğinde plazma hücreleri %5’in altındadır. Bence Jones proteinürisi yoktur. 7. HİTİOSİTOZLAR Langerhans hücreli histiositozlar: Langerhans hücreleri kemik iliğinde üretilen monosit-makrofaj sisteminin bir üyesidir. Klas II MHC taşır. Deride epidermis içinde yerleşirler ve antijen sunma işlevini yaparlar. 351 Sitoplazmalarında, Birbeck granüllerinin bulunuşu Langerhans hücreleri için patognomoniktir. Langerhans hücrelerinden gelişen tablolar üç ana başlık altında incelenirler. a- Akut dissemine langerhans hücreli histiositoz (Letterer-Sivve sendromu): Bütün organ ve dokuları tutan özellikle kemik iliğinde eroziv defektle-re neden olan kötü prognozlu bir hastalıktır. Sıklıkla 2 yaş altı çocuklarda izlenir. Baskın klinik bulgu genellikle seboreik deri döküntüleri, diffüz makülopa-püler ekzemadır. Ayrıca ateş, sık enfeksiyonlar (otitis media ve mastoidit), hepatosplenomegali ve lenfade-nopati tabloya eklenir. Letterer-Sivve sendromu hızla fatal seyreder; kemo-te-rapi uygulanan olguların yarısı 5 yıl yaşar. b- Unifokal langerhans hücreli histiositoz (eozi-nofilik granülom): Çocuklar ve geç yaşların sessiz bir hastalığıdır. Unifokal tip, soliter kemik lezyonla-rı ile karakterizedir ve genellikle asemptomatiktir-ler. Sıklıkla lezyon kafatası kemikleri ve vertebrada yerleşir. Kimi olgularda ağrı ve hassasiyete de neden olabilirler. Nadiren patolojik kırık oluşabilir. Sistemik bulgu ve tutulum yoktur, lezyon tek odaktadır, iskelet dışı tutulum sıklıkla akciğerde izlenebilir. Lezyonun lokal eksizyonu ya da radyoterapi uygulanması genelde kür sağlar. Prognoz çok iyidir. c- Multifokal langerhans hücreli histiositozlar (Hand-Schüller-Christian hastalığı): Ateş, diffüz ke-mik büyümeleri (özellikle kafatası kemiklerinde ve ku-lak kanalında) ile seyretmesi tipiktir. Olgularda hafif lenfadenomegali ve hepatosplenome-gali izlenebilir. Sıklıkla 5 yaş altı çocukların bir hastalığıdır. Büyüyen kemiklerin kulak yolunu tıkaması sonrası otitis media, mastoidit ve ayrıca üst solunum yolu enfeksiyonu sıktır. %50 olguda büyüyen kemiklerin arka hipofizi sıkıştırması sonucu diabetes insipitus gelişimi izlenir; gözlerin de öne itilmesi ile beraberinde eksoftalmus bulunur. 8. TİMUS Timus, mediastende yerleşen lenfoepiteliyal bir organdır. Dual bir embriyolojik gelişimi söz konusudur. Ti-musun lenfositleri mezodermden, epitel hücreleri endodermden (3-4. faringeal yarıklardan paratiroid ile beraber) gelişir. Parankimin içine girip onu lobüllere ayıran bir kapsül ile çevrilidir. Her lobülün çevresinde koyu boyanan korteks ve merkezde açık boyanan medulla bulunur. Korteks T lenfositleri, epiteliyal retiküler hücreler ve az sayıda makro-fajlardan oluşur. 352 Kortekste eğitim için gelen T lenfositlerin çoğu apopi-toz ile ölür, kalanlar medullaya geçip dolaşıma karışır ve lenfoid dokulara ulaşır. Medullada epiteliyal retiküler hücreler, lenfositler ve keratohiyalin granüleri içeren konsantrik dizilimli epitel hücrelerinin oluşturduğu Hassall korpüskülleri bulunur.. Çocuk çağda, timus büyüktür ve ön mediastende yerleşir. Erişkinde, involüsyona gidince süperior medias-tene çekilir. Erişkin çağda, hiperplazi durumu ve timo-ma gelişirse büyür ve tekrar ön mediastene yerleşir. Timik hiperplazi: Normal timusta (doğumda 10-35 gram) lenfoid foliküller yoktur. Hiperplazide medullada lenfoid foliküller oluşur. Miyastenia gravis, SLE ve romatoid artrit gibi otoimmün hastalıklarda çoğunlukla timusta hiperplazi oluşur. Timoma: Timusun kortikal veya medüller epiteliyal hücrelerinden köken alan tümörleridir. Tümörde bulunan lenfositler normal yapıda olup neoplastik değildir. • Benign Timoma: Sitolojik ve biyolojik olarak be-nigndir. Ön planda medüller epitelyal hücreler içerir; kapsül invazyonu yoktur. Timomaların %60-70’ini oluşturur. • Malign Timoma: a- Sitolojik olarak benign görünse de lokal invazyon (bu tip timomalarda malignitein en önemli bulgusu kapsül infltrasyonudur) ve nadiren uzak metastaz yapabilir. Kortikal epiteliyal hücreler içerir. Timomaların %20-25’ini oluşturur. b- Timik Karsinom: Hem sitolojik olarak hem de biyolojik olarak maligndir. Timomaların %5’ini oluşturur. Çoğu iyi veya az diferansiye skuamöz hücreli karsinomdur. Timomalar orta yaşta sıktır. Genellikle asemptoma-tikdir ve rastlantısal olarak yakalanırlar. Nadiren bası bulguları verebilir. Timoma hastalarında saptanan paraneoplastik bulgular: Hipogammaglobülinemi, saf eritrosit aplazi, Graves hastalığı, pernisiyöz anemidir. Miyastenia gravisli olguların 1/3’ü’nde timoma, 2/3’ü’nde ise timik hiperplazi saptanır. Timus çıkarıldığında nöromuskuler bozukluk geriler. 9. DALAK Dalak vücutta lenfoid dokunun göllendiği en büyük alandır. Özellikle kan dolaşımında bulunan antijenlere karşı savunmada ve yaşlı eritrositlerin yıkımında baş rol oynar. Dalak, bağ dokusundan oluşan bir kapsülle çevrilidir. Kapsülden parankim içine uzanan trabeküller, dalağı 353 bölümlere ayırır. Dalakta lenfoid nodüllerin yer aldığı beyaz pulpa ve kandan zengin kırmızı pulpa bulunur. Kırmızı pulpa sinüzoidlerin arasında kordonlar (Billroth kordonları) yerleşmiştir. Dalakta splenik arter, trabeküler arterlere ayrılır, bunlardan çıkan dallar santral arterleri oluşturur ve bu arterlerin çevrelerinde periarteriyal lenfatik kılıf bulunur (çoğunluğu T lenfositlerden oluşur). Bunun çevresinde çoğunlukla B lenfositlerden oluşan ve beyaz pulpayı oluşturan lenfoid folikül ve bunu çevreleyen geniş bir marginal zon izlenir. Santral arter beyaz pulpadaki lenfoid folikülün dışına çıktığı bölgelerde penicilier arteriyollere ayrılır ve buralardan sinüzoidlere girer (kırmızı pulpada, Billroth kordonlarında açık sirkülasyon), takiben sinüslerde kapalı dolaşıma girerek trabeküler venlere geçer. Splenomegali nedenleri: • Enfeksiyöz: EMN, tbc, tifoid ateş, malarya, kala-azar, CMV vs. • Konjestif: Siroz, portal-splenik ven trombozu, kalp yetersizliği vs. • Lenfohematojen: Hodgkin, non-Hodgkin lenfoma, myelom vs. İleri derecede Splenomegali (> 1000 g) nedenleri: a- Kronik Myeloproliferatif hastalıklar (KML, Myeloid metaplazi myelofibroz) b- Kronik lenfositik lösemi c- Saçlı hücreli lösemi d- Lenfomalar e- Sıtma f- Gaucher hastalığı Orta Derecede Splenomegali (500-1000 g) nedenleri: a- Kronik konjestif splenomegali (portal hipertansiyon veya splenik ven obstrüksiyonu) b- Akut lösemi c- Herediter Sferositoz d- Talasemi majör e- Otoimmün hemolitik anemi f- Amiloidoz Hafif derecede Splenomegali (< 500 g) nedenleri: a- Akut splenit b- Akut splenik konjesyon c- Enfeksiyöz monomükleoz Dalağı tutabilen maligniteler: Hodgkin hastalığı, non-Hodgkin lenfoma, multipl myelom, myeloproliferatif hastalıklar. Dalak, karsinom metastazının hemen hiç izlenmediği bir organdır. 354 Dalağın benign tümörleri: Lenfanjiom, hemanjiom, fibrom. • Süperior mediastende bulunan yapılar: Arkus aorta, büyük damarlar, timus, trakea, üst özefagus, torasik duktus. • Anterior mediastende bulunan yapılar: Lenf nodları, damarlar ve yağ. • Posterior mediastende bulunan yapılar: inen aorta, büyük azigos veni, küçük azigos veni, inter- kostal venler, vagus, büyük splanknik sinir, özefagus ve torasik kanal. • Orta mediastende bulunan yapılar: Kalp, peri-kard, pulmoner arter, pulmoner ven ve trakeanın bifurkasyonu. Kronik mediastenit, en sık anterior mediastende izlenir. Mediastende en sık izlenen tümör, timomadır. Mediasteni en sık tutan lenfoma, Hodgkin lenfomadır (özellikle nodüler sklerozan tip). Mediastende en sık izlenen germ hücreli tümörler, te-ratomlardır. Mediasten teratomları, sıklıkla erkeklerde ve benign karakterdedir. Mediastende en sık izlenen malign germ hücreli tümörler seminomlardır. Mediasteni en sık invaze eden sekonder tümör, akciğer karsinomlarıdır. Hipersplenizm nedenler Enfeksiyonlar İmmünolojik hastalıklar Depo hastalıkları • Non-spesifik splenit (özellikle infektif endokardit) • Enfeksiyoz mononükleoz • Tüberküloz • Tifoid ateş • Brusella • CMV • Sifilis • Histoplazmoz • Toksoplazmoz • Tripanosomiazis • Şistozomiazis • Kala-azar • Malaria • Ekinokokiazis Lenfohematojen hastalıklar • Hodgkin lenfoma • Non-Hodgkin lenfoma • Multiple miyelom • Miyeloproliferatif hastalıklar • Hemolitik anemiler • TTP Vasküler konjesyon • Portal hipertansiyon (siroz, Gamma-Gandy cisimleri) • Hipersplenizm • Splenik ven trombozu • Kalp yetersizliği Makrofaj proliferasyonu • SLE • RA • Felty sendromu (RA + splenomegali + nötropeni) • Gaucher hastalığı • Niemann-Pick hastalığı • Mukopolisakkaridozlar Nadir durumlar • Konjenital sferositoz • Orak hücreli anemi • Otoimmün hemolitik anemi (sıcak) ve trombositopeni • Amiloidoz • Primer neoplazi ve kistler • Sekonder neoplaziler 355 Mediastenden kaynaklanan tümörler (sıklık sırasına göre) Süperior 1- Lenfoma mediasten 2- Timoma 3- Tiroid kitleleri (ektopik tiroid kaynaklı) 4- Paratiroid kitleleri 5- Metastatik tümör Anterior 1-Timoma mediasten 2- Teratoma 3- Lenfoma 4- Tiroid kitleleri (ektopik tiroid kaynaklı) Posterior 1- Nörojenik tümörler (özellikle schvvannoma ve nörofibrom) mediasten 2- Lenfoma 3- Enterik kistler Orta 1- Bronkojenik kistler mediasten 2- Perikardiyal kistler 3- Lenfoma 356 BÖLÜM 8 KONU GASTRO-İNTESTİNAL SİSTEM GASTROİNTESTİNAL SİSTEM Gastrointestinal sistem (GIS) yapı ve fonksiyon olarak çeşitli bölümlere ayrılmıştır. İç yüzü döşeyen mukoza, altında peristaltizmi sağlayan kas tabakası ve seroza-dan oluşur. Sistem gıdaların alınması, iletilmesi, sindirilip emilmesi ve artıkların dışarı atılması şeklinde özelleşmiştir. GIS orak kavite, sindirim kanalı ile karaciğer ve pankreastan oluşmuştur. Oral kavite; dudak, yanak, dil, dişler, tükrü’k bezleri ve farinksten ibarettir. Sindirim kanalı özofagus, mide, ince ve kalın barsak-lar, rektum ve anal kanaldan meydana gelir. Büyük bezlerde ise karaciğer ve pankreas GIS’in paleizidir. AĞIZ BOŞLUĞU; Oral mukoza nonkeratinize, çok katlı yassı epitel ile örtülüdür. Keratin tabakası çiğneme sırasında ağız mukozasının hasar görmesini önler; bu amaçla çoğunlukla diş eti ve sert damakta lokal olarak bulunur. Yumuşak damak, dudaklar, yanak içleri ve ağız tavanı ise keratin içermez. Dil: Çok katlı skuamöz epitel ile döşelidir. Mukoza altında gevşek bağ dokusu, minör tükrü’k bezleri vardır. Dilde esas kitleyi oluşturan çizgili kaslardır. Üst yüzeyi düzensizdir ve ön taraflarda daha fazla olan papillalar vardır. Dilin arka kısmında lingual tonsiller denilen lenf nodülü toplulukları bulunur. Dil Papillaları: Filiform (İpliksi) Papillalar: Çok sayıdadır ve dilin bütün yüzeyi üzerine yayılmışlardır. Tat tomurcuğu içermez. Fungiform (Mantarsı) Papillalar: Dar sapları ve yukarıda düzgün yüzeyli genişlemiş bölümleri ile mantara benzerler. Bu papillalar üst yüzeylerinde tat tomurcukları içerir ve filiform papillalar arasına düzensiz olarak serpiştirilmiştir. Sirkumvallat (Dairesel) Papillalar: Sirkumvallat papillalar oldukça büyük, dairesel papillalardır ve yassılaşmış yüzeyleri diğer papillaların üzerine doğru uzanır. Çok sayıda tat tomurcuğu içerir. Sayıları 7-12 arasında olan bu papillalar dilin arka kısmındaki V bölgesinde yer alır. Dilde bulunan seröz von Ebner bezleri salgılarını her bir sirkumvallat papillanın çevresini saran derin oluklar içine boşaltır. Foliat Papilla: Dilin dorsalinde bulunur. Çok sayıda tat cisimciği içerir. 357 DİŞLER VE DİŞLERE BAĞLI YAPILAR Her diş, dişin etinden yukarı uzanan, görünen bir kuron (taç) ile diş etinin altındaki bir ya da daha fazla kökten oluşmuştur. Kuron en dışta çok sert ve dişe rengini veren mine (enamel) tabakası ile kaplıdır. Kökler diğer bir mineralize doku olan sement ile örtülüdür. Dişin kitlesi dentin adı verilen başka bir kalsifiye materyal içerir. Dentin, pulpa kavitesi olarak bilinen, yumuşak bağ dokusuyla dolu bir boşluğu çevreler. Peri-odontal bağ fibröz bağ dokusudur ve yapısında bulunan kollojen lif demetleri sement ve alveolar kemiğe tutunarak dişin kemik (alveol) içine sağlam bir şekilde oturmasını sağlar. (Şekil 8-1) Mine : Mine (enamel), insan vücudunun en sert kalsifiye dokusudur. Yaklaşık %96’ sı mineral, %1’e varan bir bölümü organik madde ve geri kalanı sudur. Mine ektodermal kökenli hücreler tarafından salgılanır (ameloblastV Oysa dişin diğer yapılarının çoğu mezoderm ya da krista nöralisten köken alır. Organik mine matriksi kollajen fibrillerden oluşmamıştır, bunun yerine amelogenin ve enamelin adı verilen en az iki tip farklı protein içerir. Mine ameloblast-lar tarafından sentezlenir. Her bir ameloblast Tomes uzantısı adı verilen apikal bir çıkıntıya sahiptir. Bu çıkıntılarda mine matriksini yapan proteinleri içeren çok sayıda salgı granülleri bulunur. Dentin : Dentin, daha çok kalsiyum tuzu içermesi (kuru ağırlığın %70’i) nedeniyle kemikten daha sert bir kalsifiye dokudur. Tip I kollajen fibriller, glikozaminog-likanlar, fosfoproteinler, fosfolipitler ve hidroksiapa-tit kristalleri biçimindeki kalsiyum tuzlarından oluşmuştur. Dentinin organik matriksi odontoblastlarta-rafından salgılanır; bu hücreler dişin iç yüzeyini döşeyen pulpa hücreleridir. Odontoblastlar nöral krest orijinlidir. 358 Pulpa: Diş pulpası gevşek bağ dokusundan oluşmuştur. Asıl elemanları odontoblastlar, fibroblastlar, ince kollajen fibriller ve glikozaminoglikan içeren temel maddedir. Pulpa dişin damar ve sinirlerini içeren dokusudur. Periodontium : Periodontium dişin maksiller ve man-dibuler kemik içinde tutunmasını sağlayan yapıları içerir. Bu yapılar sement. periodontal bağ, alveoler kemik ve dis eti (gingiva^ dir. Sement : Bu doku kök dentininin yüzeyini örter ve yapısı kemiğe benzer ancak Havers sistemi ve kan damarları yoktur. Kökün apikal bölgesinde daha kalındır ve osteosit görünümündeki sementositleri içerir. Periodontal Bağ : Periodontal bağ özel bir tip sıkı bağ dokusudur. Lifleri bir taraftan dişin sementine girip onu kemiksi cebin duvarına bağlarken, diğer taraftan dişin sınırlı bir şekilde hareket etmesine izin verir. Periodontal bağdaki kollajen, protein ya da kollajen sentezini etkileyen hastalıklarda (C vitamini eksikliği-skorbüt) etkilenir ve fonksiyonunu yapamaz. Bunun sonucu olarak dişler alveoler kemik içinde sallanır ve ileri vakalarda düşer. Alveoler Kemik : Periodontal ligamentin kolajen lifleri demetler halinde düzenlenmiştir Diş Eti (Gingiva): Diş eti maksilla ve mandibula peri-ostuna sıkıca tutunmuş mukozal bir zardır. Çok katlı yassı epitel ve çok sayıda bağ dokusu papillaları içeren lamina propriadan meydana gelir. Bu epitelin oldukça özelleşmiş bir bölümü bağlantı epiteli adını alır. Bağlantı epiteli kalın bir bazal laminaya benzeyen bir küti-kül ile diş minesine bağlıdır. 359 SİNDİRİM KANALININ GENEL HİSTOLOJİSİ Gastrointestinal kanalın tamamı ortak bazı genel yapısal özellikler gösterir. GIS duvarında 4 ana tabaka vardır. Bu tabakalar içten dışa doğru sırasıyla ; mukoza, submukoza , musku-laris propria ve seroza . 1. Mukoza: Yüzeyde epitel tabakası, altında lamina propria ve en altta muskularis mukoza’dan oluşmuştur. Mukozaya müköz membran adı da verilir. Lamina propria: kan ve lenf damarları ile düz kas hücrelerinden zengin bir gevşek bağ dokusudur. Ayrıca GIS bezlerini ve lenfoid dokuları içerir. Muskularis mukoza: mukozayı submukozadan ayıran içte ince dairesel, dışta paralel düz kas hücrelerinin oluşturduğu tabakalardan oluşur. Muskularis mukoza, sindirim kanalının diğer hareketlerinden bağımsız olarak mukozanın hareketini sağlar. Böylece yiyeceklerle temasını artırır. 2. Submukoza : Çok sayıda kan ve lenfatik damarları ve submukozal sinir pleksusu (Meissner pleksusu) içeren, sıkı (tıkız) bağ dokusundan oluşmuştur. 3. Muskularis Propria: iki tabakalı düz kas tabakasından oluşmuştur. Lümene yakın iç tabakada kasların yönü dairesel, dış tabakada ise çoğunlukla paraleldir. Bu iki kas tabakası arasında miyenterik (yada Auerbach) sinir ağı ile bağ dokusu içinde kan ve lenf damarları bulunur. 360 4. Seroza: İnce bir gevşek bağ dokusu tabakasıdır. Kan ve lenf damarları ile yağ dokusundan zengindir. Tek katlı yassı epitel (mezotel) ile döşelidörir. Sindirim kanalının diğer organ ya da yapılara bağlandığı bölümlerde serozanın yerini kalın bir tabaka alır ki buna adventisya alır. Adventisya, içinde damar ve sinirlerin de yer aldığı bağ dokusundan meydana gelir ancak mezotel bulunmaz. ÖZOFAGUS HİSTOLOJİSİ : En üstte keratinsiz çok katlı yassı epitel ile örtülüdür. Mideye yakın bölümün lamina propriasında gruplar halinde bulunan özofagial kardiya bezleri de mukus salgılar. Özofagusun distal ucunda müsküler tabaka sadece düz kas hücrelerinden oluşur. Orta parçada çizgili ve düz kas hücreleri; proksimal ucunda ise sadece çizgili kas hücreleri vardır. Özofagusun serozası bulunmaz, sadece periton boşluğundaki kısmı seroza ile kaplıdır. Pilor: Pilor bezleri dikkate değer miktarda lizozim enzimi yanı sıra mukus salgılar. Gastrin salgılayan gastrin (G) hücreleri pilor bezlerinin müköz hücreleri arasında bulunur. Gastrin, mide bezlerinin pariyetal hücrelerinden asit salgılanmasını uyarır. Diğer enteroendokrin hücreler (D hücreleri) somatostatin salgılar. Bu hormon gastrin ve diğer hormonların salgısını baskılar. Somatostatin salgısını HCI stimüle eder. Midede karbonhidratların ağızda başlayan sindirimi devam eder; pepsin sayesinde proteinler sindirilir. Peris-tatltik hareketlerle besinler karıştırlır. MİDE HİSTOLOJİSİ: Makroskopik olarak 4 anatomik bölgeden oluşur: kar-diya, fundus, korpus ve pilor. Fundus ve korpus mik-roskopik olarak aynı yapıda olduğundan histolojik olarak sadece 3 bölge ayırt edilebilir. 1. Mukoza: Mukoza; döşeyici epitel ve bez epiteli, lamina propria ve muskularis mukozadan oluşur. Mide yüzey epiteli, mide foveolalarını (çukurcukları) örten tek katlı prizmatik epiteldir. Bu hücreler alkalen bir mukus salgılar. Mide mukozası yüzey epiteli lamina propriaya invaginasyonlar yaparak gastrik çukurcukları oluşturur. Kardiyak, gastrik ve pilorik dallanmış tübü-ler bezler mide çukurcuklarına açılır. Lamina propria gevşek bağ dokusundan oluşmuştur. İçinde düz kas hücreleri vasküler yapılar ile lenfoid hücreler serpilmiş olarak bulunur. Mukoza, altındaki submukozadan bir düz kas tabakası olan muskularis mukoza ile ayrılır. 2. Submukoza: Kan ve lenf damarları içeren tıkız bağ dokusundan oluşmuştur. Bol miktarda lenfoid hücre, makrofaj ve mast hücresi bulunur. 3. Muskularis Propria : Üç ana yönde düzenlenmiş düz kas liflerinden meydana gelir. Dış tabaka paralel, orta tabaka çevresel, iç tabaka çaprazdır. Pilorda, orta tabaka oldukça kalınlaşarak pilor 361 sfinkterini oluşturur. 4. Seroza: Bağ dokusudur. Mide 4 bölgeden meydana gelir. 1. Kardia, 2. Korpus, 3. Fundus, 4. Pilor Kardia: Özofagus ve mide arasında 1,5- 3 cm genişliğinde dar bir banttır. Epiteli mukus salgılayan prizmatik epitel olup bezleri basit ya da dallanmış tübüler yapıdadır. Bezler mukus ve lizozim üretir. Bezlerin son kısmı geniştir, özofagusun son kısımlarındaki bezlere benzer. Fundus ve Korpus (gövde) : Fundus ve korpusun la-mina propiası dallanmış, tübüler gastrik bezler (fundus bezleri) ile doludur. Mide Bezlerinde bulunan hücreler 6 çeşittir: 1- Kök hücreler, 2- Müköz hücreler, 3- Okzintik (pariyetal) hücreler, 4 - Esas (zimojenik) hücreler 6- Enteroendokrin hücreler Okzintik (Pariyetal) Hücreler : Hidroklorik asit ve intrinsik faktör salgılayan hücrelerdir. Pariyetal hücreler, daha çok mide bezlerinin üst yarısında (boyun kısmı) bulunur, tabanında çok seyrektir. 362 Yuvarlak yada piramidal hücrelerdir. Merkezi yerleşimli, yuvarlak tek nükleusları vardır ve sitoplazmaları oldukça eozinofilik-tir (kovu kırmızı). Elektron mikroskop ile incelendiğinde, aktif olarak salgı yapan hücrede çok sayıda bulanan, apikal plazma membranının yaptığı sirküler girintilerdir (hücre içi kanalcıklar). Bu kanalcıklar çevresinde aşırı mitokondri bulunur ve eozinofilik boyanmayı sağlar. Dinlenme halindeki hücrenin uç bölgesinde, si-toplazmik zarın hemen altında çok sayıda tübülovezikü-ler yapılar görülebilir. Hücre hidroklorik asit salgısı için uyarıldığında, tübüloveziküler hücre membranı ile kaynaşır ve daha fazla kanalikül ve mikrovillus oluşur. Esas (Zimogen) Hücreler : Tübüler bezlerin alt (taban/ bazal) bölümünde daha fazladır. Granüllü endop-lazmik retikulumdan zengindir. Sitoplazmalarındaki gra-nüllerde inaktif pepsinojen enzimi bulunur. Pepsinojen midenin asit ortamına salgılandıktan sonra pepsine dönüşür. Esas hücreler ayrıca lipaz enzimini de üretir. Enteroendokrin Hücreler: Gastrik bezlerin tabanında bulunan hücrelerdir. Granüler eozinofilik sitoplazmaları vardır. Mide fundusunda, 5-hidroksitriptamin (sero-tonin) önemli salgı ürünlerinden biridir. İNCE BARSAK HİSTOLOJİSİ Çıplak gözle incelendiğinde ince barsağın iç yüzü çok sayıda kalıcı katlanmalar gösterir. Bunlara çevresel pli-kalar (Kerckring valfleri) denir; bunlar mukoza ile submukozanın birlikte yaptığı çevresel, sarmal ya da ya-rımay şeklinde katlanmalardır. En çokjejeunumda gelişmiştir. İntestinal villuslar mukozada epitel ve lamina proprianın lümene doğru yaptığı 0.5-1.5 mm uzunluğundaki çıkıntılardır. Bunlar düodenumda yaprak, daha sonra parmak şeklidedir. Viluslar arasında basit tübüler bezlerin küçük delikleri vardır. Bu bezlere intestinal bezler (kriptalar) ya da Lieberkühn bezleri denir. İntestinal bezlerde bulunan hücreler 1- Kök hücreler, 2- Emici (absorbtif) hücreler, 3- Goblet hücreleri, 4- Paneth hücreleri, 5- Enteroendokrin hücreler 6- Mikrofold hücreleri . Emici hücreler; uzun prizmatik hücrelerdir. Her hücrenin ucunda fırçamsı (çizgili) kenar adı verilen homojen bir tabaka vardır. Elektron mikroskopta incelendiğinde, fırçamsı kenarın yoğun bir mikrovillus tabakasından oluştuğu görülür. Kök Hücreler: Sürekli bölünme özelliği olan prizmatik hücrelerdir. Goblet hücreleri; emici hücrelerin arasına serpiştirilmiş olarak bulunur. Sayıları düodenumda daha azdır ve ileuma doğru giderek artar. Bu hücreler asit karakterde müsin olan glikoproteinler üretirler. 363 Paneth hücreleri; ince barsak bezlerin bazal yani taban bölümünde bulunur. Uç sitoplazmalarında salgı granül-leri bulunur. Salgı granülleri içinde bazı bakterilerin hücre duvarını eriten bir enzim olan lizozim içerdiği görülmüştür. Bu sayede bakterilerin fagositozunu yapar. M (mikrokatlantı) hücreleri; Payer plaklarındaki lenf foliküllerinin üzerini örten özelleşmiş epitel hücreleridir. Bu hücrelerin özelliği çukurcuklar oluşturan çok sayıda bazal zar girintileri göstermesidir. M hücreleri endositozla antijenleri alıp alttaki makrofajla-ra ve lenfoid hücrelere taşır (antijen sunan hücre ) . intestinal sistemde M hücrelerinin önemli bir yeri vardır. Bazal membran M hücrelerinin altında devamlılığını kaybeder, böylece lamina propria ile M hücreleri arasında geçiş kolaylaşmış olur. ince barsağın lamina propria ve submukozası Payer plakları denilen ve sindirim sistemi ile ilişkili lenfatik dokunun önemli bir parçasını oluşturan lenf nodülü toplulukları içerir. İnsanda yaklaşık 30 plak vardır ve bunların çoğu ileumda bulunur. Mukozal yüzeyden bakıldığında her Peyer plağı vilussuz kubbe biçimli bir alan olarak görülür. Bunların yüzey epiteli emilim hücreleri yerine M hücreleri’nden oluşur. Duodenumun ilk bölümlerinde, submukoza müköz bez grupları içerir. Bunlara duodenal bezler (Brun-ner bezleri) denir. GIS’de başka hiç bir bölümde sub-mukozada bez yoktur. Bu bezlerin müköz salgıları alkali (pH 8.1-9.3) özelliktedir. Damarlar ve Sinirler ince barsağı besleyen ve emilmiş sindirim ürünlerini taşıyan kan damarları, muskularisi geçip 364 submukozada geniş pleksus oluşturur. İnce barsağın lenf damarları vilusların ortasında kör tüpler olarak başlar. Bu lenfatik kapiller (laktealler) kan kapillerlerinden daha geniştir, ince barsakların sinirleri muskular tabakada mi-yenterik (Auerbach) sinir pleksusunu ve submukoza-daki submukozal (Meissner) pleksusu oluşturan nöron gruplarından oluşur. Bu sinir yapısı mide ve kalın barsakta da aynı şekildedir. KALIN BAĞIRSAK HİSTOLOJİSİ Kalın barsakta villus yapısı bulunmaz. Barsak bezleri (Li-berkuhn kriptaları) uzundur ve bunlarda çok sayıda goblet hücresi ve emici hücre ile az sayıda entero-endokrin hücre bulunur. Emici hücreler prizmatiktir; kısa ve düzensiz mikrovilluslara sahiptir. Kalın barsağın ana fonksiyonu su absorbsiyonunu pasif; sodyumun atılması ise aktif transport ile gerçekleştirmektir. Ayrıca fekal kitlenin formasyonu ve müsin üretimi görevidir. İnce bağırsaktan farklı olarak kalın barsak muskularis propriasının dış lognitudinal tabakası tenya koli denilen üç adet kalın uzunlamasına bant oluşturur. Bbu se-rozal yüzeyde görülür. Anal bölgede, müköz membran rektal Morgagni sütunları denilen bir dizi uzunlamasına katlanma gösterir. Anüsün yaklaşık 2 cm yukarısında, bu mukozanın yerini çok katlı skuamöz epitel alır. TÜKRÜK BEZİ HİSTOLOJİSİ : 3 adet majör, milyonlarca minör bezden oluşmuştur. Hepsinin de ağız içine açılan kanalları vardır. Küçük salgı bezleri devamlı salgı yaparken büyük bezler özel uyarılar ile salgı yapar. Majör tükrük bezleri : 1. Parotis, 2. Submandibular, 3. Sublingual Parotis ana tükrük bezlerinin en büyüğüdür. Saf se-röz bezdir. Parotis bezi Stenon kanalı ile 2. molar diş (üst) hizasında ağız boşluğuna açılır. G. submandibularis ağız içi sindirimin %70’inden sorumludur. VVharton kanalı yoluyla alt kesici dişlerin arkasından ağız boşluğuna açılır. Hem seröz (ana kom-ponent) hem de muköz salgı yapar, yani karma(mikst) 365 Tablo 8.1 Sindirim Sisteminin Histolojik Yapısı ■ Bölge Mukoza özelliği Oral kavite - Non-keratinize çok katlı yassı epitel (skuamöz) - Submukoza Farenks - Non-keratinize çok katlı yassı epitel (skuamöz) - Submukoza (tonsilleri (lenfoid folikü’l) ve küçük mukozal tükürük bezleri bulunur) Özofagus - Non-keratinize çok katlı yassı epitel (skuamöz) - Submukoza - Muskülaris propria (1/3 üst çizgili; 2/3 alt kısım düz kas) - Adventisya (sezoza yok) Mide - Yüzeyde faveolar hücreler ] - Yüzey epitelyumi altında lamina propria V Mukoza - Muskülaris mukoza J Korpusta mukoza gastrik glandlarla döşelidir; bu glandların boyun kısımlarında kök hücreler, müsin üreten hücreler ve ok-sifilik (pariyetal) hücreler (intrensek faktör + HCI üretimi) bulunur. Kök kısmında ise pariyetal hücreler, esas (chief, zimo-jenik) hücreler (pepsinojen üretimi) ve enterokromafin (nöroendokrin) hücreler izlenir. Pilorda pilorik glandlar bulunur ki bunlar esasen gastrin (G) hücreleri ve müsin üreten hücreler içerirler. Pilorda izlenen bir diğer enter-endokrin hücreler (D hücreleri) somatostatin salgılar, somatostatin gastrin de dahil olmak üzere bütün hormonların serbestleşmesini inhibe eder. - Submukoza - Muskülaris propria (sirküler ve longitüdinal kaslar) - Seroza ince barsak - Yüzeyde absorbtif hücreler - Yüzey epitelyumi altında lamina propria !■ Mukoza - Muskülaris mukoza J üeberkühn kriptlerinde absorbtif hücreler, goblet hücreleri, Paneth hücreleri ve enteroendokrin hücreleri içerir. Paneth hücreleri: üeberkühn glandlarının bazal kısmında yerleşirler. Lizozimden zengin granüller içeren eozinofilik hücrelerdir, intestinal floranın kontrolünde rol oynar. Yüzeydeki yaklaşık 5 absorbtif hücre arasında bir adet T (yö T lenfositleri) lenfositi (intraepiteliyal lenfositler) bulunur. Goblet hücreleri: duodenumdan ileuma gidildikçe goblet hücrelerinin sayısı artar. Ana fonksiyonları müsin üretimidir. - Submukoza - Muskülaris propria (sirküler ve longitüdinal kaslar) - Seroza Submukozada Brunner glandları bulunur. Bu glandlar alkali karakterde mü’sinöz bir Duedonum (ek olarak) salgı yaparlar ve mide asiditesini nötarlize etmek için kullanılırlar. Enteroendokrin hücreler (EE) sekretin ve kolesistokinin üretimi Jejenum iyi gelişmiş plika ve kriptler İleum (ek Lamina propriasında lenfoid foliküller izlenir (Payer plakları) M (microfold) hücreleri: Payer plaklarındaki lenfoid foliküllerin yüzeyinde bulunan olarak) ince barsak mukozasındaki absorbtif hücreler arasında yerleşmiş hücrelerdir. M hücreleri, antijen sunma yeteneğine sahip profesyonel makrofajlar olup, lümen-deki antijenleri alttaki lenfoid dokuya taşır. Kalın barsak - Yüzeyde absorbtif hücreler ] - Yüzey epitelyumi altında lamina propria V Mukoza - Muskülaris mukoza J Kalın barsak mukozasında ince barsakta bulunan fold adlı katlanmalar bulunmaz. Yüzeydeki absorbtif hücreler vili içermez. İnce barsağa göre kalın barsak mukozası çok daha fazla goblet hücresi içerir. Enteroendokrin hücreler ise çok daha az sayıdadır. Kalın barsağın ana fonksiyonu su absorbsiyonu (pasif absorbsiyon; sodyumun atılması ise aktif transport ile gerçekleşir), fekal kitlenin formasyonu ve müsin üretimidir. - Submukoza - Muskülaris propria (sirküler ve longitüdinal kaslar) - Seroza (rektumda adventisya seroza yok) Musküler tabakada üç kalın longitüdinal bant bulunur ki bunlara “teniae koli” adı verilir. Serozada izlenebilen bu tenyalar arasında yağ bulunur. Anal bölge 366 mukozasında longitüdinal foldlar izlenir ki bunlara Morgagni’nin rektal kolumları adı verilir. Sindirim sistemine submukozada ise e muskülaris propriayı oluşturan sirküler ve longitüdinal kas demetleri arasında ganglion hücrelerini bulunduran Aurbach; Meissner pleksusları bulunur. bezlerdir, ancak seröz son kısımlar çoğunluktadır. Karma bezlerde müköz son kısımları çereleyen yarımay biçimli seröz son kısımlarınınbulunduğu yapılar da izlenir. Bu yapılar seröz yarımay ya da Gianuzzi yanmayı olarak adlandırılır. Bileşik tübüloalveoler yapıda bir çift bezdir. Sublingual bezler: Bir çift majör ve çok sayıda minör bezden oluşmuş karma beze örnektir ancak müköz salgı daha ağırlıklıdır. Seröz yarımaylar bu bezlerde de izlenebilir. Büyük bezler salgılarını Bartholin kanalı aracılığıyla VVharton kanalına verirken, küçük bezler çok sayıda boşaltma kanalıyla ağız tabanına açılırlar. ORAL MUKOZANIN ÜLSERATİF ve İNFLAMATU-VAR LEZYONLARI Sistemik hastalıklar oral tutulum yapabilir. Ağızda en sık anomali yarık dudak ve yarık damaktır. Aftöz Ülser: Oral mukozada ağrılı, yüzeyel ülserlerin otoimmun kökenli oluştuğu düşünülmektedir. Papillomlar : Benign oral mukoza lezyonlarıdır. Herpetik Stomatit: HSV-1 ile oluşur. Epidermiste in-traselüler ve interselüler ödem vardır, infekte hücreler sitoplazmik balonlaşma, intranükleer asidofilik viral inklüzyon, multinükleasyon ve nükleer atipi gösterir. Nekroz ve ödem sıvısının fokal birikimi vezikülle-rin oluşmasına neden olur. Tzanck testi derideki vezi-kül sıvısından yapılan multinükleasyon görülür (Resim-8-1). 367 smearda intranükleer inklüzyon ve HSV için tanı koydurcudur. Oral Kandidiazis: Candida albikans saprofit olarak oral floranın bir elemanıdır. Doğal immünitenin bozulduğu (AİDS, diabet, anemi, antibioytik ve kortikostero-id kullanımı, kanser) durumlarda oral kandidiazis oluşur (Resim-8-2). AİDS’te ağız boşluğu ve özofagusta ciddi kandidiazis, ağız içinde herpetik stomatit, gingivit ve glossit oluşabilir. AİDS’te oral Kaposi sarkomu (intraoral purpurik renk değişiklikleri veya menekşe renginde kabarık nodüller) ile tüylü lökoplaki sıktır. Kaposi sarkomu gelişiminde human Herpes virüs Tip 8( KSHV) etkendir. Tüylü (Hairy) Lökoplaki: Sadece AİDS’te görülür. Oral mukozada herhangi bir yerde oluşabilir. Epiteldeki hiperplazi yüzeye adeta tüylü görünüm kazandırmaktadır. Beyaz renkte lezyo-nun mikroskopisinde hiperkeratoz, 368 epidermal hiperplazi ve koilositoz mevcuttur. HIV yanı sıra bazen HPV ve EBV da pozitif bulunabilir. Prekanseröz değildir. Sifiliz : Primer sifilizde dudakta şankr, sekonder sifiliz-de ağızda mukozal plaklar, tersiyerde ise yumuşak damak ve dilde fibrotik gomlar oluşur, incelenen biyopsilerde plazma hücresinden zengin bir iltihabi hücre in-filtrasyonu vardır. Tanı serolojik testlerle konur. Oral Lökoplaki: Mukozada düzgün sınırlı, beyaz renkli mukozal leke veya plaklardır (Resim-8-3). Epitelde akantoz ve hiperkeratoz ve şiddetli displaziye varan değişik bulgular olabilir. (Resim-84).Lökoplakiyi, liken planus, skuamöz karsinom oluşturabilir. En sık nedenleri tütün ürünleri içmek, çiğnemek, uygunsuz diş protezleri, SLE, liken planus ve alkoldür. Mikrosko-pik olarak hiperkeratotik ve displastik tipi vardır. % 15 skuamöz karsinom risk vardır. Eritroplazi (eritroplaki): Kadife gibi görünen, genellikle düzensiz sınırlı, yüzeyden kabarık kırmızı renkli bir alandır (kırmızı plak) . Aslında displastik lökoplaki ile aynı anlama gelir.. Histolojik olarak daima belirgin displazi vardır. Prekanserözdür, % 50 skuamöz hücreli kanser gelişir. Plak beyaz benekli görünümde ise eritrolökoplaki adı verilir. 369 ORAL KANSERLER .-Çoğunluğu skuamoz hücreli kar-sinomdur. Etiyolojide, tütün ve ürünleri, alkol, HPV (16,18, 33), kronik irritasyon, radyasyon, güneş ışığı ve Plummer-VVİnson sendromu yer alır. Erkeklerde daha çok görülür. Sıklıkla alt dudağın lateral köşesinde, ağız tabanında yerleşir. Dudak ve ağız kanserinde tanı konulduğunda bölgesel lenf nodlarına yayı-lımı nadirdir. Dil kanserleri ise lateral kenarda yerleşir, erkenden metastaz yapar. TÜKRÜK BEZİ HASTALIKLARI: Tükrük bezleri 3 majör ve çok sayıda minör bezlerden oluşur. Majör olanlar parotis, submandibular ve sub-lingualdir. Parotis saf seröz bezken, submandibular ve sublingual bezler mikst karakterdedir. Sublingual bezde az sayıda seröz hücre vardır. Mikst bezlerdeki seröz hücreler müsinözlerin çevresnde seröz yarımaylar oluşturur. Bu bezlerin sekretuar duktusları ağız içine açılır ve kübik epitelle döşelidir. Majör tükrük bezlerinin iltihabı, viral, bakteriyel, miko-tik veya otoimmun kaynaklı olabilir. En sık infeksiyöz hastalığı olan kabakulak, özellikle parotisi büyütür. Genelde tek taraflıdır ve çocuklukta hasar bırakmadan kendi kendine düzelir. Erişkinde pankreatit, orşit (in-fertilite) yapabilir. Sjögren sendromunda otoimmun sialadenit vardır ve daima bilateraldir. Tükrük bezlerinin tümü ve gözyaşı bezleri etkilenir. Kserostomiye (kuru ağız) ve kera-tokonjuntivitis siccaya ( kuru göz) neden olur (Re-sim-8-5). Tükrük bezi ve gözyaşı bezinin tutulumuna Mikulicz sendromu denir. Bu tabloya yol açan diğer hastalıklar sarkoidoz, lösemi ve lenfomadır. Sialadenit: Bakteriel sialedenitin en sık nedeni, tükrük bezlerinin kanallarının taş (sialolitiyazis) ile tıkanmasıdır. Taşa bağlı obstrüksiyon en sık submandibu-ler glandda görülür. Çünkü bu bezin boşaltıcı kanalı çok uzundur. 370 TÜKRÜK BEZİ TÜMÖRLERİ: Tükrük bezi tümörlerinin % 80’i parotiste oluşur. Bunların % 65-80’i benigndir. Benign Mikst Tümör (Pleomorfik Adenom) : Tükrük bezi tümörlerinin en sık görülenidir. % 90 oranında parotiste, geri kalanı submandibuler ve minör tükrük bezlerindedir.Tümör kapsüllüdür fakat çevreye yapışıklık gösterebilir (Resim-8-6). Cerrahi eksiz-yon yeterince geniş yapılmazsa nüks eder.Yavaş büyüyen bir tümördür. Nüks ettikçe malign mikst tümöre dönüşebilir. Parotiste malign transformasyon riski %15, submandibuler bezde % 40’tır. Mikst tümörler epitelyal ve mezenkimal olmak üzere iki hücre tipi içerir. Salgı yapan epitel hücreleri, duk-tuslar, tubuller vardır. (Resim-8-7). Stromadan gelişen hücreler ise adeta kıkırdak benzeri 371 miksoid yapı oluşturur. Whartin Tümörü (Papiller Kistadenoma Lenfoma-tozum, Adenolenfoma): Sigara içen erkeklerde sık görülen benign bir tümördür. Bilateral ve en sık parotiste görülür. Epitelyal ve lenfoid dokudan oluşan 2 doku bölümü bulunur. Papiller yapılar oluşturan, mitokondriden zengin, eozino-filik sitoplazmalı (onkositik) kolumnar epitel hücreleri ile germinal merkezleri aktif lenfoid folliküller vardır (Resim8-8) TÜKRÜK BEZİNİN MALİGN TÜMÖRLERİ : Mukoepidermoid Karsinom: Parotis ve diğer tükrük bezlerinin en sık malign tümördür. % 60-70 oranında parotiste görülür. Metaplazi ve displazi zemininde skuamoz hücreli karsinom ve müsin salgılayan adenokarsinom birlikte bulunur. Müsinöz komponent azaldıkça prognozu kötüleşir. Adenoid Kistik Karsinom (Silendiroma): Minör tükrük bezi tümörlerinin % 50’den fazlasını Oluşturur. Submandibuler bezde de sık görülür. Peri-nöral invazyon yapma ve sinirler boyunca beyne ulaşma riski yüksektir (Resim-8-9). 372 Tablo-8-2 Tükrük bezi tümörleri Bening % Malign % Pleomorfik adenom VVhartin tümörü Mukoepidermoid karsinom Adenokarsinom 15 10 Asinik hücreli karsinom Adenold kistik karsinom 5 5 Malign mikst tümör 3-5 Onkositoma Diğer adenomlar 50 510 1 510 ÖZOFAGUS HASTALIKLARI Özofagus farinksten mideye uzanan mukoza, submu-koza ve kas tabakasından oluşan boru şeklinde bir organdır. Krikofaringeal bölgede üst, gastroözofagial bileşkede alt sfinkteri vardır. Histolojik olarak nonkera-tinize skuamöz epitelle döşeli mukoza ve lamina prop-riası vardır. Agenezisi doğumdan hemen sonra bulgu verir. Son derece nadir olup, yaşamla bağdaşmaz. Atrezi sıklıkla trakea ya da bronşlarla fistülize şekildedir. Diğer GIS ve kalp anomalilerine de eşlik edebilir. Özofagial stenozlar submukozada fibroz doku artışı ile oluşur. Muskuler tabakada hipertrofi, epitelde atro-fi ve mukozal ülserasyonlar vardır. Konjenital olabildiği gibi inflamatuvar skar, asit reflüsü, neoplazi, radyasyon, skleroderma ve kostik madde hasarı ile de oluşabilir. Mukozal cep ve halkalar: Mukozanın özofagial lü-mene raf şeklinde çepeçevre çıkıntı oluşturması halka ve ceplerdir. Gastroözofagial bileşkede oluşursa halka “Schatzki ring” adı verilir. Cepler Plummer-Vinson (Peterson-Brovvn-Kelly) sendromunda, kadınlarda ve özofagus kanserlerinde görülebilir. Sendromda mukozal cepe eşlik eden demir eksikliği anemisi, atrofik glosit vardır. Akalazya, alt özofagial sfinkterin gevşeme yetersizliğidir. Alt özofagial sfinkterde tonus artışı ve peristal-tizmde bozukluk da tabloda etkendir. Primer akalaz-yada etiyolojinin özofagusun miyenteric pleksu-sunda parasempatik ganglion hücre sayısının az olması veya tamamen kaybolması olduğu düşünülmektedir. Sekonder akalazya ise Trypanosoma cruzi nedeniyle Chagas Hastalığında görülür. Sfinkter-deki ganglion hücrelerinin tahrip olmasıyla görülür. Akalazyada alt özofagus sfinkterinin üst kısmındaki bölüm dilate olur (megaözofagus). Muskuler tabakada hipertrofi ve ileri dönemde incelme görülür. Mukozada inflamasyon, ülser ve fibrotik kalınlaşma görülebilir. Hatta skuamöz hücreli karsinom gelişebilir. Hiatus hernisi diafragma ile özofagus duvarı arasındaki boşluğun genişlemesi sonucu midenin bir seg-menti diaframın üstüne çıkar. 2 şekilde görülür: 1- Sli-ding tip (% 95): Gastroözofagial bileşke diafragma-nın üzerine kayar. Özofagusun kısa olması nedeniyle gelişr. Reflü özefojit, ülser ve kanamaya yol açabilir (Şekil-8-1). 2Paraözofagial tip (% 5): Diafragmada-ki detektif açıklıktan midenin büyük kurvatur kısmı torasik kaviteye fıtıklasın Gastroözofagial bileşke batın içindedir. Strongülasyon ve obstrüksiyon görülebilir (Şekil-8-1). Divertikül: Özefagus duvarının dışa doğru keseleşme-sidir. 3 yerde bulunabilir: 1- Zenker divertikülü: Krikofaringeal motor bozukluğa bağlı olarak faringoözofagial bileşkede divertikül olmasıdır. Divertikülde özofagusun tüm duvarkatları bulunur, yani gerçek divertiküldür (Şekil-8- 373 2- Traksiyon divertikülü: Mediastende tüberküloz lenfadenitlere bağlı skar dokusunun özofagus orta bölümünü kendine doğru çekmesi ile oluşur.Ger-çek divertiküldür. 3- Epifrenik divertikül: Alt özofagus sfinkterinin hemen üstünde motilite bozukluğu olan hastalarda görülen tiptir. Regürjitasyon yapar. Gerçek divertiküldür (Şekil-8-1). Mallory-VVeiss sendromu: Özofagus ve özofagogas-trik bileşkede uzunlamasına yırtılmalardır. Sıklıkla alkoliklerde şiddetli kusmalar sonucu görülür. En çok mukoza ve submukoza, nadiren de muskuler tabakaya kadar etkiler. İnfeksiyon, ülser veya mediastinite neden olabilir. Üst Gİ5 kanama nedenlerinin %5-10’unu oluşturur. Özofagial varisler: Olguların 2/3’ünde siroz mevcuttur. Distal özofagus ve proksimal mide submukozasın-da dilate kıvrıntılı damarlar vardır. Sıklıkla rüptüre olup masif kanama veya özofagus duvarına kan sızmasına yol açar. Özofajitler: Özofagus mukozasının çeşitli nedenlerle olan inflamasyonudur. En sık neden gastroözofagi-al refiüdür. Ayrıca üremi, gastrik entübasyon, toksik kimyasal madde içimi ve radyasyon da nedendir. Histolojik olarak, intraepitelyal eozinofil ve nötrofil löko-sit infiltrasyonu, bazal tabaka hiperplazisi ve subepitel-yal papilla uzaması görülür. Kronik reflü özofajitte, striktür, peptik ülser, Barrett özofagus komplikas-yonları görülebilir. Barrett Özofagus: Distal özofagusdaki skuamoz epitelin yerini, goblet hücreleri de içeren kolum-nar epitelin almasıdır (Resim 8-10). Yani metapla-zi gelişimi sözkonusudur. Genellikle uzun süreli gas-troözofagial reflüsu olan hastaların % 10 unda görülür. Barrett özofagusda displazi gelişebilir ve adeno-karsinom riski 30^10 kat artmıştır. 374 ÖZOFAGUS TÜMÖRLERİ: En sık tümörleri skuamöz hücreli karsinomları-dır. Lümene doğru uzanım gösteren leiomiyom, skuamöz papillom, adenom ve fibromları en sık görülen benign özofagus tümörleridir. Nadiren sarkomları da görülebilir. Özofagus Kanseri: % 95’i skuamöz hücreli karsinom, diğerleri adeno-karsinom, malign melanom, karsinoid tümör ve indife-ransiye karsinomlardır. Özofagusta oluşan adeno-karsinomlar, Barret özofagus zemininde gelişir. Skuamöz karsinom, 50 yaşından sonra ve erkeklerde daha sık görülür. Özofagus tümörlerinde özellikle sigara içenlerde p53 mutasyonu sıklıkla görülür. Cyclin D1 ve C-MYC mutasyonları görülür. Makroskopik olarak polipoid vejetan kitle, ülsere veya diffüz infiltratif kitle oluşturabilir. 375 ilk belirtisi genellikle disfajidir. En sık orta 1/3 kısımda, ikinci sıklıkla alt ve en az üst özofagus kısmından gelişir. Erken metastaz yerine daha çok lokal yayılır (Resim-8-11-12). Tablo-8-3 Özofagus skuamöz karsinomu risk faktörleri Diyet Faktörü Özofagus Hastalıkları • Vitamin (A, C, B) eksiklikleri • Uzun süreli özofajit • Eser element (çinko, molibden eksikliği) • Akalazya • Aflatoksin, nitrit, nitrozamin • Plummer-Vinson Send • Betel çiğnemek • kostik Striktürler Yaşam Tarzı Genetik Predispozisyon • Alkol • Uzun süreli Celiac hast. • Sigara (PSA hidrokarbonlar) • Ektodermal displazi • Şehir havası • Epidermolizis bülioza • Palmoplantar iylosis (%100) • Genetik faktörler 376 MİDE HASTALIKLARI Mide, özofagustan duodenuma kadar uzanır. Mukozada hem döşeyici hem de örtücü epitel olan müsin üreten hücreler vardır. Mide bezlerinde korpus ve fun-dusta parietal ve chief hücreler bulunur. Müsin mukozayı kaplamıştır. Mukozada dağınık halde enterokro-mafin (Kulchitsky) hücreler vardır. Pilor stenozu Kongenital hipertrofik pilor stenozu erkek bebeklerde 4 kat fazla görülen, multifaktöriyel geçişli bir patolojidir. Turner sendromu, Trizomi 18 ve özefagial atrezi ile birlikte görülebilir.Persistan şiddetli safrasız kusma olur. Pilor bölgesinde sert, oval (sosis gibi) kitle edilir. Mikroskopik olarak pilorda muskularis proprida hiper-trofi ve hiperplazi vardır. Erişkinde görülen tipte ise antral gastrit, pilora yakın peptik ülser veya malignite-lere ikincildir. GASTRİT: Mide mukozasının her türlü inflamasyonuna gastrit denir. Akut ve kronik gastrit olarak ikiye ayrılır. Akut Gastrit: Akut erozv ya da hemorajik gastrit şeklinde görülebilir. En sık alkol ve NSAID kullanımı ile görülür. Akut gastritte histolojik olarak, lamina propriada ödem, vasküler konjesyon ve nötrofil lökositler bulunur. Sydney sistemine göre gastritler etiyolojik, tuttuğu loka-lizasyon, inflamasyon derinliği ve bazı özel görüntülerine göre (eozinofilik, hemorajik vs) sınıflandırılmaktadır. Kronik Gastrit: Multifaktöryel kökenli, mukozada kronik iltihap hücrelerine eşlik eden metaplazi (goblet hücreleri), atrofi ve dejeneratif değişikliklerle karakterize tablodur (Resim-8-13). 377 Tablo-8-4 Akut Gastrit (Etiyoloji) • NSAİİ (özellikle aspirin) kullanımı • Aşırı alkol • Aşırı sigara • Kemoterapotik ajanlarla tedavi • Üremi • Toksik kimyasal (asit /alkali) içilmesi • Salmonella gibi sistemik enfeksiyonlar • Stres (hipovolemi, iskemi-şok, travma, yanık. cerrahi, vs) • Mekanik travma (nazogastrik sonda) • Distal gastrektomi sonrası safra reflüsü En sık kronik gastrit etkeni Helikobakter Pylori’dir. Olguların % 90’ında pozitiftir. Helikobakter pilori gastritinde intraepitelyal nötrofil lökosit ve lenfoid follikül daha fazla olur. Sporsuz, gram negatif basildir. Biyopside Giemsa ile mavi, gümüş boyaları ile siyah renkte ve müsinin içinde görülebilir (Resim-8-8ve 8-15). Helikobakter Pylori ile midede oluşan diğer hastalıklar mide - duodenum ülseri, mide kanseri ve mide lenfomasıdır. 378 Kronik gastritte inflamasyon çoğunlukla lenfositler, makrofajlar, plazma hücreleri, nötrofil lökositlerden oluşur. Bazen lenfoid follikü’ller de bulunabilir. Atrofi mukus glandlarının sayısında azalma şeklindedir. Mukoza incelir. Bazen intestinal metaplazi, yani ince barsak ve kolon epiteline benzer tarzda görülebilir. Kolo-nik tipte inkomplet intestinal metaplazi kansere daha yüksek oranda predispozandır. Nötrofil lokositlerin gland veya yüzey epiteli içine girmesi H.Pylori varlığını düşündürür. Epitelde displazi, hatta in-situ karsi-nom gelişebilir. Tablo-8-5 Kronik Gastrit / Etiyolojik faktörler • Kronik enfeksiyon (özellikle helikobakter pylori) • immünolojik nedenler (pernisiyöz anemi ile birlikte) • Toksik (kronik alkol ve sigara kullanımı) • Gastrektomi sonrası mideye safra reflüsü ile • Moto ve mekanik obstrüksiyon (bezoar ve mekanik atoni) • Radyasyon etkisi • Granülomatoz hastalıklar (tüberküloz, sarkoidoz) Otoimmün Kronik Gastrit: Kronik gastrit vakalarının % 10’unu oluşturur. Korpus ve fundusdaki glandlarda parietal hücreler, intrinsik faktör veya asit yapımında rol alan enzimlere karşı otoantikorlar bulunur. İntrensek faktör eksikliği nedeniyle pernisiyöz anemi, aklorhidri, ve % 10 vakada mide kanseri gelişir. Glandlar histamin ile stimülasyona cevap vermez. Atrofi : Fundus ve korpus glandlarında belirgin azalma vardır. Antrum tutulmaz veya az etkilenir. Otoimmün gastritte atrofi belirgindir. Ayrıca intestinal metaplazi görülür. Lenfosit ve plazma hücrelerinden oluşan inflamasyon bulunur. H.Pylori eşliği görülebilir. MALT lenfoma ve mide karsinom riski artmıştır. Otoimmün gastritli hastalarda normal populasyondan daha fazla gastrik 379 kanser görülür. Gastrik atrofi : İleri yaşlarda mide mukozasında inflamasyon olmaksızın glandlarda atrofi olabilir. Buna gastrik atrofi denir. Hastalarda pernisiyöz anemi, aklorhidri bulunabilir. Peptik Ülser Genel olarak ülser, GIS’in herhangi bir yerinde muskularis mukoza ve submukozaya inen mukozal kayıplardır. Peptik ülser gastrik asit ve pepsine maruz kalan mukozalarda oluşan defektlerdir. Genellikle yuvarlak, düzgün sınırlı, 2-4 cm’lik tek lezyon şeklindedir. Ülser oluşumu mukozanın koruma mekanizmaları bozulunca ya da saldırgan bir etki oluşunca görülür (Şekil-8-3). Duodenum ülserli hastaların % 90’dan fazlasında, mide ülserli hastaların % 50’den fazlasında H. pylori pozitiftir. Duodenum ülserleri, midedekiler-den daha küçüktür. Peptik ülser en sık duodenum birinci kısımda görülür. Daha sonra mide küçük kurvatur korpus ve antrum bileşkesindedir. Ayrıca Barrett özofagusu, gastroenterostomi ağzı, Zollin-ger-Ellison sendromu ve Meckel divertikülünde de peptik ülser görülür. Peptik ülserde çevre mukozada ödem vardır. Mukozanın kıvrımları ülser kraterine dik olarak uzanır (araba tekerleği görünümü (Resim-8-16 ve 8-17). 380 Peptik ülserde yüzeyden derine doğru 4 histolojik tabaka vardır: 1- Nekrotik fibrinoid debri 2- Nötrofillerden oluşan iltihap hücreleri 3- iltihabi granülasyon dokusu (bağ dokusu ve yeni damar oluşumu) 4- Fibröz skar dokusu Duodenal peptik ülserli hastaların % 85-100’ünde; mide ülserli hastaların ise % 65’inde kronik gastrit vardır. Gastrik peptik ülserde, ülserin çevresindeki mukozada sıklıkla kronik atrofik gastrit ve glandlarda intestinal metaplazi eşlik eder. Stress ülseri: Akut gelişen odaksal gastrik mukozal hasralar stres ülseri ya da akut ülser adını alır.Yoğun bakım ünitelerindeki hastaların % 10-20’sinde oluşan akut yüzeyel gastrik mukozal erozyonlardır. Cerrahi, ağır sepsis veya ağır travma, ağır yanıklarla oluşan Curling ülseri; SSS’nin travmatik veya cerrahi hasarı, ya da kanamalarından sonra oluşan ise Cushing ülseridir. NSAİ veya kortikosteroid gibi uzun süreli gastrik irritan kullanımı sonucu oluşur. Peptik ülserden farklı olarak midenin herhangi bir yerinde olabilir. Bazen tek, sıklıkla multipldır. Yüzeyeldir, muskuler tabakaya penetre olmaz. Kronik Hipertrofik Gastrit : Midenin mukozal pili veya kıvrımlarının genişlemesine neden olan nadir bir grup hastalıktır. Bunun 381 nedeni epitel hücrelerinde hiperplazi olmasıdır. Radyolojik tetkiklerde infiltratif kanser veya mide lenfomasını taklit eder. 3 tipi vardır: 1- Menetrier Hastalığı : Kriptalarda aşırı hiperplazi, glandlarda atrofi vardır (Resim-8-27 ve 8-28). 2- Hipertrofik gastropati: Gastrik glandlarda parie-tal ve esas hücre hiperplazisi vardır, idiyopatik veya antiasit kullanımına sekonderdir. 3- Aşırı gastrin salgısına eşlik eden gastrik gland hi-pertrofisi: Zolinger -Ellison sendromuna yolaçan gastrinoma nedeniyle oluşur. 382 Menetrier hastalığı : Etiyolojisi idiyopatiktir. Erkeklerde sık görülür. Hipertrofik değişiklikler korpusfun-dus veya yalnız antrumda belirgin olabileceği gibi tüm midede de olabilir.Gastrik sekresyonda aşırı mukus vardır. Glandüler atrofi nedeni ile asit sekresyonu çok az veya bazen yoktur. Gastrik sekresyonla protein kaybı, hipoalbuminemi ve buna bağlı periferal ödem olabilir (protein kaybettiren gastropati). Mide kanseri riski hafif artmıştır. MİDE TÜMÖRLERİ Gastrik mukozadan kaynaklanan tümörler, tüm gastrik tümörlerin yarıdan fazlasını oluşturmaktadır. Bunlar; polipler ve karsinomlar olmak üzere ikiye ayrılır. Gastrik Polipler: Epitelden kaynaklanan proliferatif ve neoplastik lezyon-lardır. Mide polipleri nadirdir. Mide poliplerinden en sık görüleni hiperplastik poliptir (% 80- 85 ). Fundik gland polibi ve adenomatöz polipler çok nadirdir. Sadece adenomatöz polipte adenokarsinom riski artmıştır. Hiperplastik polip, iltihap ve kronik mukozal hasara ikincil gelişir. Fundik gland polibi, fundus tipi gland proliferasyonundan oluşan küçük hamartomatöz lezyondur. Adenomatöz polip displastik epitelle döşeli olup gerçek bir neoplazmdır. Displazi, değişik derecelerde olabilir. %25-80 oranında malignleşebilir. insitu adenokarsinom (intramukozal) alanları içerebilir Midenin Stromal Tümörleri: Stromal hücrelerden köken alan tümörler, düz kas kökenli (leiomiyom), sinir kökenli (schvvannoma) veya kökeni belirsiz (indi-feransiye) olabilir (Resim-8-20 ve 8-21). Gastrointestinal Stromal Tümörler (GIST): Gastro-intestinal sistemde motiliteyi kontrol eden Kajal hücrelerinden köken alan tümörlerdir. Hücresel ati-pi, nekroz, infiltratif gelişim paterni ve yüksek mitoz gibi kriterlerin varlığına göre benign, borderline ve ma-lign olarak sınıflandırılır. Bazen bunlar Carney sendro-mu ya da nörofibromatozis tip I’ e eşlik edebilir. Bu tümörlerin karakteristik fenotipleri % 95 olasılıkla c-KIT mutasyonu taşımaları ve %70 CD34 (kök hücre mar-ker) pozitif olmalarıdır. c-KIT (CD117) ana stem celi hücre reseptöründe mutasyon vardır. 383 Gastrik Adenokarsinom: Gastrik adenokarsinom, midenin en sık malign tümörüdür (% 90-95). Daha sonra sırasıyla; lenfoma, karsinoid tümör ve stromal tümörleri görülür. En sık mide distalinde yani pilor ve antrumda görülür. Küçük kurvatur % 40, büyük kurvatur % 12 oranında tutulur. Erken mide kanseri: Mukoza veya submukozaya dek yayılan, daha derine inmeyen, lenf nodu tutulumu olsun olmasın ; iyi seyirli tümörlerdir. Bu tü-mörlerklinik olarak ivi sevirlidir. Kas tabakasına yayılmaz. (Resim-8-21). Erken mide kanseri tanımı tümörün lokal yayılımı (derinliği ve prognozu) ile ilgili bilgi verir. 384 Tablo-8-6 Gastrik Karsinom / Risk faktörleri Çevresel etkenler • H. Pylon infeksiyonu (intestinal tip ca oluşturur) Beslenme • Nitritler • Tütsülenmiş ve salamura gıda • Taze olmayan sebze ve meyve tüketimi • Düşük sosyoekonomik durum • Sigara tüketimi Kişisel (konağa bağlı) faktörler • Kronik gastrit/Hipoklorhidri/intestinal metaplazi • Helikobakter pylori infeksiyonu • Parsiyel gastrektomi (safra /alkali reflüsü) • Gastrik adenomatöz polipler • Barrett özefagusu Genetik faktörler • A kan grubu • Ailede mide kanseri öyküsü olması (E-cadherin gen mutasyonu) • Kalıtsal nonpolipozis kolon kanser sendromu (Lynch sendromu) • Hipertrofik Gastroenteropati (Menetrier sendromu) Gastrik adenokarsinom makroskopik gelişim pater-nine göre 4 tiptir (Borman): 1) Polipoid 2) Ülserovejetan (en sık tip) 3) Ülseroinfiltran 4) Diffü’z infiltratif (linitis plastica) Mikroskopik gelişim paterni ise 2 tiptir (Lauren): 1) intestinal tip 2) Diffüztip 1- İntestinal tip, genellikle polipoid-vejetan veya ü’lse-ro-vejetan paternde gelişir. Mikroskopik olarak glandüler yapılar vardır. Kronik gastrit zemininde intestinal metaplazi ve displaziyle birlikte görülür. Bazı bölgelerde endemik olarak görülebilir. Genellikle 50 yaş üzerinde, erkeklerde sıktır (Resim 822). Tümörler iyi diferansiye ve diffü’z tipten daha iyi prognozludur. 385 2- Diffüz tip: Genellikle tümör ülseroinfiltratif veya dif-füzinfiltratif paternde gelişir (Resim 8-35). Mikroskopik olarak, stroma içine diffüz şekilde infiltre olan, glandüler yapılar oluşturmayan tümör hücrelerinden oluşur. Displastik mukus hücrelerinden köken alır (taşlı yüzük). Kronik gastrit ilişkisi yoktur. Az diferansiye olma eğilimi vardır. Prognozu intestinal tipten daha kötüdür. A kan grubu ve genç hasta affinitesi vardır. Cinsiyet farkı da gözetmez. 386 Tablo-8-7 Mide adenokarsinomlarının iki tipi arasındaki farklar İntestinal (ekspansif yayılım) tip kanser Diffüz Difüz (infiltratif yayılım) tip kanser Yüksek riskli populasyonlarda sık Çoğu ülkede insidans aynı, risk faktörleriyele ilişkisi az Epidemik tip Endemik tip Çevresel faktörlerle ilişkili (HP) Ailesel faktörler ön plandadır Yaşlı erkeklerde daha sık Gençlerde ve kadınlarda daha sık Sağkalım daha yüksek Sağkalım daha kısa (prognoz daha kötü) Histolojik prekürsör belirlenebilir Prekürsör lezyon bilinmiyor (mukozal atrofi, intestinal metaplazi, displazi) Tümör çevre dokuyu iterek ve lümene doğru Yaygın infiltratif (linitis plastika) genişler (ekspansif, vejetan büyüme) Hücreler koheziv, gland ve papilla oluşturur Hücreler diskoheziv, taşlı yüzük hücreleri sık Karaciğer metastazı ön planda Pehtoneal yayılım sık (Krukenberg tümörü sık) Gastrik adenokarsinomlar, sıklıkla bölgesel, küçük ve büyük kurvatur çevresi lenf nodları ile sol supraklaviku-ler lenf nodu (Virchovv) yayılımı yapar. Sol aksiller lenf nodu metastazına Nish nodu denir. Kadınlarda, periton yüzeyinden bilateral olarak överlere yayılabilir (Krukenberg tümörü). Gastrik Lenfoma: GIS’de ekstranodal lenfoma en sık midede görülür. Mukoza altındaki lenfositlerde (MALT: Mucosa Associated Lymphoid Tissue) bulunan B-hücrelerinden gelişir. MALTOMA, non-Hodgkin lenfoma marginal-zon lenfomasıdır. Helikobakter Pylori’ni yaptığı antijenik uyarı ile çoğalan B hücrelei monoklonal tümör haline döünüşür. MALTOMA, lenfoid follikü-le ait sentrositlere benzer küçük lenfositlerden oluşur. MALTOMA, en sık % 55-60, midede; %25-30 ince barsakta, daha seyrek kolonda görülür. Sadece Celi-ac hastalığına bağlı olarak gelişenler T-hücrelidir. Lovv-grade MALT lenfomanın 4 önemli mikroskopik bulgusu vardır: (Resim 8.