kultıgın turkmen

advertisement
İNDÜKSİYONDA YENİ
ALTERNATİF ARAYIŞLARI
Doç. Dr. Kültigin TÜRKMEN
Necmettin Erbakan Üniversitesi
Meram Tıp Fakültesi
22.10.2015
SUNU PLANI
• İndüksiyonda yeni ilaçlara gerçekten ihtiyaç var mı?
• Günümüzde indüksiyon tedavisinde ATG ve IL-2 R
blokerleri dışında kullanılan ilaçlar hangileri ?
• İndüksiyon tedavisinde yeni/aday ilaçlar hangileri?
• İndüksiyon tedavisinde yeni ilaçlar gerçekten
başarılı mı?
22.10.2015
•
Günümüzde immünolojik olarak yüksek riskli nakiller yapılmaktadır.
– Genişletilmiş kriterli vericilerden böbrek alınması
– Gebelik, kan transfüzyonları ve rejekte olmuş böbrek nakilli hastaların artması
– ABO-uyumsuz nakillerin artması
TÜM BU NEDENLERDEN DOLAYI FARKLI İNDÜKSİYON TEDAVİLERİNE İHTİYAÇ
DUYULACAKTIR
22.10.2015
• İndüksiyonda kullanılacak yeni ilaçlar
– Nefrotoksik olmamalı
– T ve B hücre yolakları üzerinden etki göstermeli
– Antikor aracılı rejeksiyonları önleyebilmeli
– İmmunolojik KAN gelişimini engel olabilmeli
• Hedef hücreT hücre alt tipleri
» T helper, T sitotoksik ve T reg
22.10.2015
ABD’de İndüksiyon İlaç Kullanım
Yüzdeleri
• T hücre azaltıcı ilaçlar%58
• IL2 reseptör blokeri%22
• IL2 reseptör blokeri+ T hücre azaltıcı ilaçlar%4
• Hiç İlaç kullanılmayan%17
1; Anti-CD52ALEMTUZUMAB
1
22.10.2015
Wiseman A C, CJANS, July 14, 2015
ALEMTUZUMAB
• Anti-CD52 humanize monoklonal antikordur.
• T/B lenfositlere, makrofajlara, monositlere ve NK hücrelere
bağlanır.
• 1980’ lerde B-hücreli KLL tedavisinde kullanılmak üzere onay
almıştır.
• Uzun süreli ve ciddi lökopeniye yol açar.
• 30 mg 2 saat IV infüzyon olarak, periferden kolayca
uygulanabilir. Öncesinde difenhidramin ve asitaminofen ile
premedikasyon önerilmektedir.
22.10.2015
Transplantation 68:1613-1616, 1999 / Transplantation 76:120-129, 2003
J Am Coll Surg 200:505-515, 2005 / Am J Transplant 9:355-366, 2009
Am J Transplant 5:1347-1353, 2005 / Transpl Int 19:885-892, 2006
Am J Transplant 5:3009-3014, 2005
ALEMTUZUMAB
• Primer olarak transplantasyondan hemen sonraki idame
tedavisinin azaltılabilmesi amacıyla kullanılmaktadır.
• Renal transplantasyonda ilk kez CsA monoterapisiyle birlikte
kullanılmıştır.
• İlerleyen yıllarda tek başına, KNİ veya sirolimusla birlikte ve
MMF-KS ile birlikte kullanıldığı çalışmalar bildirildi.
• Bu çalışmalardaki greft ve hasta sağ kalımları özellikle, erken
dönemde kabul edilebilir görünmektedir.
22.10.2015
Transplantation 68:1613-1616, 1999 / Transplantation 76:120-129, 2003
J Am Coll Surg 200:505-515, 2005 / Am J Transplant 9:355-366, 2009
Am J Transplant 5:1347-1353, 2005 / Transpl Int 19:885-892, 2006
Am J Transplant 5:3009-3014, 2005
ALEMTUZUMAB
• Renal Transplantasyonda indüksiyon amaçlı
kullanılmaktadır
Yan etkileri:
Hipotansiyon,
Ateş,
Bronkospazm,
Döküntüler,
ARDS,
Kardiak arrest ve aritmiler
22.10.2015
ALEMTUZUMAB
• Nadir görülse de ciddi miyelosupresyona yol açabilir
• Fırsatçı infeksiyon sıklığında artışla ilgili veriler
çelişkilidir.
• Diğer lenfosit sayısı baskılayıcı ajanlara göre PTLD
sıklığını azalttığı bildirilmiştir.
• Humoral rejeksiyon sıklığında artış bazı merkezlerce
bildirilmiştir.
• Tekrarlayan uygulamalar otoantikor ve otoimmun
hastalık gelişimiyle ilişkilendirilmektedir.
22.10.2015
Am J Transplant 7:2619-2625, 2007, Transpl Int 19:885-892, 2006
Am J Transplant 5:3009-3014, 2005
ALEMTUZUMAB KLİNİK
ÇALIŞMALARI
INTAC STUDY, 2011
22.10.2015
ALEMTUZUMAB KLİNİK
ÇALIŞMALARI
• INTAC ÇALIŞMASI
– RCT, 139 yüksek riskli hasta vs 355 düşük riskli hasta
– Yüksek riskli hastaPRA>20%, AA ırk, 2. nakil
– Yüksek riskli grup30 mg Alemtuzumab veya rATG-Thy
(tek doz)
(6mg/kg 4 gün)
– Düşük riskli grup30 mg Alemtuzumab veya BSXMAB
(tek doz)
(40mg, 0 ve 4.gün)
ALEMTUZUMAB KLİNİK
ÇALIŞMALARI
• INTAC ÇALIŞMASI
• Yüksek Riskli Grupta Alemtuzumab vs rATG
– 6., 12., 36. ay akut rejeksiyon açısından fark yok
• (6% vs 9%, 10% vs 13%, 18% vs 15%)
– Geç akut rejeksiyon
12-36. ay arası rejeksiyon saptanan fakat ilk 12 ay AR yok
• Alemtuzumab grubu daha yüksek
– (10% vs2%, p:0.12)
ALEMTUZUMAB KLİNİK
ÇALIŞMALARI
• INTAC ÇALIŞMASI
• Düşük Riskli Grupta Alemtuzumab vs BSXMAB
– 6., 12., 36. ay akut rejeksiyon açısından
Alemtuzumab iyi
• (2% vs 18%, 3% vs 20%, 10% vs 22%)
– Geç Rejeksiyon Alemtuzumab ile daha sık
• (8% vs 3%)
• SONUÇAlemtuzumab ile her iki grupta erken dönem az akut
rejeksiyon fakat geç dönemde bu olumlu etki ortadan kalkıyor
•
Mortalite ve graft survisi açısından fark yok
ALEMTUZUMAB
22.10.2015
ALEMTUZUMAB KLİNİK
ÇALIŞMALARI
RCT çalışma,
90 RTx hastasırATG (Grup A), Alemtuzumab (Grup B) ve Daclizumab
(Grup C)
Her 3 grup takrolimus ve MMF alıyor
Grup A ve C MMF ve Takrolimusa ek olarak KS devam tedavisi alıyor.
Grup B deki Alemtuzumab alan grupta Takrolimus ve MMF dozları diğer
gruplara göre daha az.
ALEMTUZUMAB KLİNİK
ÇALIŞMALARI
Ortalama 15 aylık takipte hasta ve graft survileri her 3 grupta benzer
48 aylık takip sonucunda Alemtuzumab ve düşük doz takro/KS free grupta
Daha yüksek graft kaybı (78% vs 95%)
Daha yüksek KAN riski 37% vs 11% )
ALEMTUZUMAB KLİNİK
ÇALIŞMALARI
3 C Çalışması, Kadaverik
nakiller
Çok merkezli, açık uçlu, Randomize çalışma
1. Grup (426 hasta) İndüksiyon tedavisi olarak Alemtuzumab+düşük doz takro
(5-7 ng/dL)+ MMF
2. Grup (426 hasta) BSXMab+ standart doz takro (5-12 ng/dL) + MMF+KS
Grupların yaş, cinsiyet, etnik köken, HLA missmatch, sensitizasyon derecesi,
Daha önceki RTx hikayesi benzer
ALEMTUZUMAB KLİNİK
ÇALIŞMALARI
• 6. Ayda BPAR Alemtuzumab grubunda belirgin
olarak az (%7 vs %16)
• 6. Ayda graft survi ve infeksiyon riski benzer.
• 6. ayda Alemtuzumab grubunda %3 (11 hasta),
BSXMab grubun %1 (6 hasta) ex olmuş (p:0.25).
ALEMTUZUMAB KLİNİK
ÇALIŞMALARI
Kadaverik Rtx
• Retrospektif, CNI+MMF fakat KS free hastaların analizi
• rATG (n:5348) vs Alemtuzumab (n:2428) vs BSXMab (n:1396)
• Alemtuzumab ve BSXMab kullanılan gruplarda graft survi rATG grubuna
göre anlamlı olarak azalmış bulundu.
• Mortalite Alemtuzumab grubunda yüksekti.
• Yüksek riskli hastalarda Alemtuzumab grubunda artmış graft kaybı yine
fazlaydı.
2; Anti-CD 20 AntikorlarıRITUXIMAB, OCRELIZUMAB,
OFATUMUMAB, VELTUZUMAB
2
22.10.2015
Wiseman A C, CJANS, July 14, 2015
RITUXIMAB
• Anti-CD20 mAb
– HLA ve ABO uyumsuz RTx’de desensitizasyon
amaçlı,
– postop FSGS rekürrensini önlemede ve
– indüksiyonda kullanımı söz konusu
• 2 RCT Rituximabın indüksiyonda etkinliği
açısından önemli
RITUXIMAB
Randomize, çift kör, plasebo kontrollü
140 Rtx alıcısından (96 kadaverik, 44 canlı RTx)
68 hastaya 375 mg/m2 tek doz vs 68 hastaya plasebo, 4 hasta çalışma dışı
6. Ayda gruplar arasında mortalite, akut rejeksiyon, bakteriyal ve viral infeksiyon
yönünden fark yok
3. Yılda mortalite RTX grubunda anlamlı olarak fazla (%12 vs %0)
Ölümler fungal pnömoni (n:1), AC Ca (n:1), AMI/arrest (n:6)
Kardiyovasküler nedenli ölümlerin B hücrelerin ateroprotektif etkilerinin RTX ile
ortadan kalkmasına bağlanmış.
RITUXIMAB
• Randomize çift kör çalışma,
• 280 Rtx alıcısı RTX (375 mg/m2) veya plasebo
• Tüm hastalar standart doz Takro/MMF/KS almış.
6. Ayda akut rejeksiyon açısından anlamlı fark yok
Yüksek riskli hastalarda (PRA>6%, retransplant hastalarda) RTX grubunda
plaseboya göre anlamlı olarak daha az risk saptandı.
(%18 vs %39)
2 yıllık takip sonunda nötropeni RTX grubunda daha sık fakat infeksiyon ve
malignite riski aynı bulundu.
RITUXIMAB
• 21 çalışmanın (2 RCT, 19 retrospektif) sistematik derlemesi
sonucunda
– ABO uyumsuz hastaların indüksiyon tedavisinde uygun
– Fakat RTX’ın rejeksiyon riskini azalttığı ve HLA uyumsuz
hastalarda surviyi uzattığını söylemek zor.
– Bu nedenle yüksek riskli hasta grubunda rejeksiyon riskini
azaltmakla beraber konvansiyonel tedavide kullanımı ????
Otolog Mesenkimal Kök Hücre
Randomize tek yönlü açık uçlu, 104 ABO uyumlu canlıdan RTx hastası
İndüksiyonda kullanılmış, tüm hastalara benzer dozda CNI/MMF/KS
verilmiş
Rtx esnasında ve operasyondan 2 hafta sonra Kİ kökenli kök hücre vs
BSXMab
Graft survi açısından 13. ay ve 30. ay sonuçları benzer
6. Ayda akut rejeksiyon OMKH nakli yapılanlarda anlamlı olarak az
(%7.5 vs %21.6)
1. Yıl sonunda fırsatçı enfeksiyonlar OMKH nakli yapılanlarda daha az
(HR:0.42)
3; CD28B71/B72 etkileşimini inhibe eden moleküler
(ABATACEPT ve BELATACEPT)
3
22.10.2015
Wiseman A C, CJANS, July 14, 2015
BELATACEPT
ABATACEPT (CTLA4-IgG)
(CTLA4-IgG) ETKİ
ETKİ
MEKANİZMALARI
MEKANİZMALARI
• CTLA4 molekülüne karşı geliştirilen insan IgG
ile birleştirilmiş ilk moleküldür.
• RA, FSGS ve böbrek transplantasyonunda
rejeksiyon tedavilerinde kullanılmış fakat
Rtx’de istenilen sonuçlar alınamadığı için
CD80/86 molekülüne daha yüksek afinitesi
olan BELATACEPT geliştirilmiştir.
Larsen CP, et al, AJT, 443-453, 2005
BELATACEPT (CTLA4-IgG) ETKİ
MEKANİZMALARI
Bir füzyon proteinidir.
IV uygulanır
Yan etkiler
(HT,diyabet,dislipidemi)
PTLD görülme sıklığı daha
fazla bulunmuştur.
22.10.2015
BELATACEPT (CTLA4-IgG) ETKİ
MEKANİZMALARI
22.10.2015
Murakami N et al, Transplantation, 1;98, 2014
22.10.2015
BENEFIT ÇALIŞMASI
22.10.2015
BENEFIT ÇALIŞMASI
22.10.2015
BENEFIT ÇALIŞMASI
22.10.2015
BELATACEPT ÇALIŞMALARI ÖZET
22.10.2015
Immunsupresif Tedavide Yeni
Tedavi Seçenekleri
22.10.2015
Download