Slayt 1

G
ÜNCEL
M
M
U
N
O
S
U
P
R
E
S
İ
F
U
İ
YGULAMALAR
UZM. DR. İBRAHİM AKDAĞ
Transplantasyon
Alıcının grafta immün yanıtı
Rejeksion
Üriner Obstrüksiyon; pıhtı, stenoz
Üriner
Komplikasyon
Nonİmmunolojik
Erken
Allograft
Disfonksiyon
Vasküler
Komplikasyon
Üriner fistül
Arteriyel, venöz tromboz ve stenoz
Siklosporin, OKT3
İlaç
Toksisitesi
ATN
*
İmmunolojik
Rejeksiyon
Antibiyotik, antiviral, vb.
Hiperakut
Rekürrent Glomerulonefrit
De Nova Glomerulonefrit
CMV İnduced Glomerulonefrit
Akselere
Akut
GRAFT’ın TAHRİBİ
Other apoptotic stimuli
A
B C
Fas ligand mRNA
transcription
FasL
Nuclear damage
Chromatin cond.
DNA cleavage
PARP cleavage
Lamin cleavage
Fas
FaDD
CTL
TCR
Caspases
Lysis
Granule contents
Perforin
Granzymes A& R
Granzymes
Target cell
APC
Kostimülatör
Sinyal (II)
Antijenik
Sinyal (I)
IL-2-R mAb
OKT3 mAb
TCR
CTLA-4-Ig
T Hücresi
IL-2 reseptörü
Postreseptör
Sinyal (III)
Rapamisin
 Ca 2+
CsA
FK506
Aktive
kalsinörin
P
NFAT
NFAT
+
IL-2 GEN UYARICISI
AZA
G1
De novo
purin sentezi
Hücre
Siklusu
M
S MMF
G2
APC
Poliklonal Ab
B7
(-)
(-)
CD3
Tirozin
kinaz
OKT3
Hücre içi
Steroid
Ca++↑
(-)
TOR
Siklin
CD2BRC
G1 Hücre S
(-)
NFTAa
(-)
Fas
Diğer sitokin
reseptörleri
IL-2R
PKC
Kalsinörin
NFTAi
CD2B
Tirozin
kinaz
DAG
IP3
IL-15 ve
diğerleri
IL-2
PLC C1
PIP2
CsA (-)
FK506
Üçüncü uyarı
IL-2
CD4/B
THC
Basiliximab
Daclizumab
(-)
İkinci uyarı
İlk uyarı
MHC
CTLA-4-Ig
Anti-CD154
siklusu
M
Azathioprin
Sitokin ve
diğer T hücre genlerinin aktivasyonu
G2
Sirolimus
(Rapamisin)
Denova
nükleetid
sentezi
(-)
Mikofenolat
Mofetil
T HÜCRESİ
CTLA4
B7
CD2B LFA1 CD4/B
B7
ICAM1/2
TCR
CD3
MHC
APC
CD2
CD4B/LF A3
Renal Transplantasyonda
immunsupresyon
İndüksiyon tedavisi
İdame immunosupresyon
Akut rejeksiyon atağının tedavisi
İKİLİ TEDAVİ
REJİMLERİ
AZA + PRD (konvansiyonel tedavi)
Csa + PRD
Tacrolimus + PRD
MMF + PRD
RAPA + PRD
Kortizonsuz rejimler
CsA + AZA
Csa + MMF
CsA + RAPA
Tacrolimus + AZA
Tacrolimus + MMF
Tacrolimus + AZA
RAPA + MMF
ÜÇLÜ TEDAVİ
REJİMLERİ
CsA + AZA + PRD
Csa + MMF + PRD
CsA + RAPA + PRD
Tacrolimus + MMF + PRD
MMF + RAPA + PRD
GLUKOKORTİKOİDLER
 Akut rejeksiyon, indüksiyon ve idame tedavisi
 Etkinliklerine eş toksisiteleri
 Merkezler arasında protokol farklılıkları
 Özellikle erken dönemde aşırı doz kullanma
Hricik et al. Transplantation 1994, 57, 979
KORTİKOSTEROİDLER
 Monosit ve makrofajların IL-1 salgılamasını
suprese ederler
 Aktive lenfositlerin G1 fazından S fazına
geçişini engellerler
 Monosit, makrofaj ve PNL’lerin migrasyon ve
fagositoz yeteneğini inhibe ederler
 Lenfositlerin ekstra vasküler kompartmana
itilmelerine neden olurlar
KORTİKOSTEROİDLERİN
YAN ETKİLERİ
 Büyüme geriliği
 Kemik avasküler nekrozu
 Osteopeni
 Artan enfeksiyon riski
 Geçiken yara iyileşmesi
 Katararakt
 Hiperglisemi
 Trunkal obezite
 Aydede yüz
 Bufalo boyun
KORTİKOSTEROİDLERİN
YAN ETKİLERİ
 Hiperglisemi, DM
 Hiperlipidemi
 Sodyum ve su tutulması
 Hipertansiyon
 Hipopotasemi
 Steroid myopatisi
 Osteoporoz
 Derinin incelmesi ve frajilleşmesi
 Aseptik nekrozlar
 Ekimoz ve peteşiler
 Strialar
 Yüzde eritem, akne, kıllanma
 Yara iyileşmesinde gecikme
GLUKOKORTİKOİDLERİN
TEDAVİDEN ÇEKİLMESİ
Kardiyovasküler hastalık (önemli mortalite riski)
 Avantajları:
Daha düşük kan basıncı
Daha iyi diyabet kontrolü
Daha düşük kolesterol seviyeleri
 Dezavantajları:
Akut rejeksiyon riski artışı
Graft fonksiyonunda yüksek oranda bozulma
Tüm graft survisinde azalma
Radcliffe et al. Lancet 1996, 348, 643
Yeni İmmunsupresif
İlaç Kulanımında
Steroid Tedavinin
Sonlandırılması
İş Rejimi
Steroid
Kesilme
Zamanı
Takip
Süresi
Rejeksiyon (%)
27
FK / MMF
1 hafta
7.4 ay
17
Grinyo et al
26
CsA / MMF
17 ay
10 ay
0
Kupin et al
19
Neoral / MMF
9 ay
24 ay
5
Budde et al
25
CsA / MMF
10,3 ay
11 ay
0
Vanrenterghem
252
CsA / MMF
3 ay
12 ay
4
Hasta
sayısı
Grewel et al
Araştırıcı
Vanrenterghem Y. Transplant Proceedings 1999; 31: 7
20 KS Kesilme Çalışmasının
Meta-analizi
Yüksek graft yetmezliği riski
Artmış akut rejeksiyon hızı
Kasiske et al. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1910
Gomez et al. Transplant Proc 2001; 33: 3263
 Transplantasyondan sonra ilk 6 ay içinde kesilmemelidir
 Yeterli alternatif immunosupresyon şarttır
 Erken steroid kesilmesi; posterior polar katarakt,
avasküler kemik nekrozu veya osteoporoz gibi
komplikasyonların riskini azaltmaz
GLUKOKORTİKOİDLERİN
TEDAVİDEN ÇEKİLMESİ
Glukokortikoidlerin tedaviden çekilmesinden
yarar görebilecek gruplar
Kardiyovasküler hastalık riski artmış olanlar
Kemik kitlesi azalmış olanlar (özellikle yaşlı kadınlar)
Diyabetik olanlar
İnfeksiyon riski olanlar
Zarar görebilecek gruplar
Donor - alıcı missmatch olanlar
İki ve daha fazla transplant olanlar
Bozulmuş graft fonksiyonlular
AZATHİOPRİN (AZA)
 Purin antimetabolitidir
Denovo purin sentezini inhibe eder
 DNA sentezini engelleyerek lenfositlerin
proliferasyon ve birçok fonksiyonunu inhibe eder
 Sadece S fazına spesifik sitolitik etkisi vardır
 NK aktivitesini, antikor yapımını, hücresel immun
yanıtı baskılar
AZATHİOPRİN (AZA)
 Siklosporin öncesi steroidlerle beraber indüksiyon
ve idame tedavilerinde yaygın kullanıldılar
 Çoğunda uzun süreli graft fonksiyonu sağladılar
 Akut rejeksiyon tedavisinde yararsızdırlar
 Belfast deneyimi:
AZA + düşük doz steroid, 350 ilk kadaverik graftın
%45’inde 10-26 yıl iyi fonksiyone graft
McGeown. Clinical Transplants 1996: 265
AZATHİOPRİN (AZA)
 En büyük dezavantajı tek başına yetersiz
olmasıdır
 Steroid kesildikten sonra CsA veya tacrolimus ile
kombine kullanılabilir
 MMF ile AZA’dan daha iyi graft fonksiyonu ve
survi başarılabilir
 Daha az pahalıdır
AZATHİOPRİN (AZA)
YAN ETKİLERİ
 Kemik iliği supresyonu: Lökopeni (sık) Trombositopeni
 Hepatotoksisite
 Alopesi
 Gastrointestinal toksisite, pankreatitis
 Ürtiker, makulopapuler rash
 İnfeksiyonlar (özellikle varicella ve herpes simplex)
 Kanser riskinde artış
 Allopurinol ile beraber kullanılmamalıdır. !!
CYCLOSPORİN-A
IL-2 gen aktivasyonunun inh.
Kalsinörin
T ve B hücre proliferasyonu inh.
 Ca-kalm. bağımlı fosfataz
 Normalde inaktif






Nefrotoksisite
Hepatotoksisite
Nörotoksisite
Hiperlipidemi
Hiperürisemi
Glukoz intoleransı






Hirsutismus
Gingiva hiperplazisi
Hiperpotasemi
Metabolik asidoz
Hemolitik üremik sendrom
İnfeksiyon ve tümör riski
İmmunolojik uyarı

Sitozolik Ca artar

Aktif kalsinörin

NF-AT-(P)

NF-AT
Takrolimus ve Siklosporin’in
Moleküler Etki Mekanizması
Antigenpresentingcell
Activated
TCR/CD3
Helper T cell
Ca2+
Peptide+
MHC-II class
PKC
PLC1 DAG
Calcineurin FKBP12
Inhibition
NF-AT c/p NF-AT c/p
PPP
CD28
ZAP70
IP3
Activation
B7
Ras/GAP?
Raf/MEK?
Tacrolimus
Jun
Fos
CD28RC
CD28RE
MAPK
SİKLOSPORİN
Orijinal formulasyon (Sandimmune)
Klinik kullanımındaki Dezavantajlar
 Belirsiz biyoyararlanım
 Dar terapötik aralık
 Kompleks farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşim
 Önemli intrensek toksisite
Yeni mikroemülsiyon formulasyonu (Neoral)
 Sandimmune’dan Neoral’e dönüşüm %16 doz azaltımı
Noble. Drugs 1995; 50: 924
SİKLOSPORİN
 Tek başına veya prednisone, AZA, MMF ve
Sirolimus ile kombine kulanılmaktadır (2’li/3’lü)
 Monoterapi fazla yaygın değildir
İtalya’da çok merkezli randomize bir çalışma
354 kadaverik RTx
Tek başına CsA / ikili / üçlü tedavi
 Anlamlı akut rejeksiyon
 Kreatinin klerensleri hafif daha düşük
 4 yıllık hasta ve graft survileri benzer
 Akut rejeksiyonsuz hastalarda monoterapi ile
KS’lere bağlı yan etki olmaksızın iyi sonuçlar
SİKLOSPORİN’İN
KESİLMESİ
İlaç fiyatı, istenmeyen yüksek yan etki insidansı,
progresif renal yetmezlik riski (3 ay ile 2 yıl)
Colloborative study group
Post-Tx ilk yıl CsA kesilenlerde devam edenlere göre
5 yıllık graft survisi %11 daha düşük
Tüm çalışmaların metaanalizi
Kısa dönemde graft survisi farklı değil
CsA kesilenlerde akut rejeksiyon riski anlamlı 
SİKLOSPORİN’in Kesilmesinin
Graft ve Hasta
Survisine Etkisi
1 yıllık canlı Tx olgularında CsA kesilmesi;
Grup I : 12 haftadan daha uzun bir dönemde
Grup II: Maddi nedenlerle 1 aydan kısa dönemde
Grup I
Grup II
Akut rejeksiyon
% 19
% 50
Graft yetmezliği ve ölüm
% 18
% 52
Jha et al. Am J Kid Dis 2001
Kalsinörin nefrotoksisitesi (%)
Zaman İçinde
CNI
Toksisitesi
100
75
50
25
0
0
0.25 0.5
0.75
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Nakil sonrası süre (yıl)
Nankivell BJ. et al. N. Engl. J. Med. 2003
TACROLİMUS
Primer immunosupresif ve kurtarma ilacı
 1 yıllık graft survisi > %90
 Kronik rejeksiyon oranını 
 CsA’ya göre rejeksiyon sıklığı ve şiddeti daha az
 Böbrek ve pankreas Tx’ında tacrolimus
toksisitesi nedeniyle CsA’ya dönüş özellikle
ilk 30 günde akut rejeksiyonu riskini 
Spencer et al. Drugs 1997; 54: 925
TACROLİMUS & NEORAL
50 Avrupa merkezi (n: 560), 6 aylık çalışma
287 hasta Tac., 273 CsA mikroemülsiyon + AZA + KS
Son nokta:
 Biyopsi kanıtlı akut rejeksiyon
 Akut rejeksiyon (%19.6 vs %37.3, p<0.0001)
 KS’e dirençli rejeksiyon (%9.4 vs %21, p<0.0001)
 Tedaviler arasında yer değişikliği gerekliliği
 Tacrolimus grubunda %0.3, Cy’de %10 (p<0.0001)
 Renal fonksiyonda, graft ve hasta survilerinde
yan etki sıklıklarında fark bulunmadı
Pirsch et al. Transplantation 1997; 63: 977
TACROLİMUS & NEORAL
Pittsburgh Grubu
 Refrakter rejeksiyonlu 169 hastada 30 aylık takipte
% 74 kurtulma oranı bildirdi
 Hastaların %85’inde önceden antilenfosit ajanlarla
tedavi başarısız olmuştu
 Akut komponenti olmayan kronik rejeksiyonlular
dönüşümden yarar görmedi
 Daha şiddetli histolojik rejeksiyon ve dönüşüm
anında daha yüksek serum Cr’i olanlar daha
zayıf cevap vermektedir
Jordan et al. Transplantation 1997; 63: 223
CsA-TACROLİMUS
Arasında Fark Var mı
?
Graft survival (%)
100
95
90
85
CsA-MMF (n)= 4,686)
- - - - - Tac-MMF (n)=2,393
80
0
2
1
Time post-transplant (years)
3
Bunnapradist S. et al, Transplantation, 2003
CsA- Tacrolimus Arasında Anlamlı Fark
bulunamadı.
MYCOPHENOLATE MOFETİL
ETKİ MEKANİZMASI
İnosin 5’-monofosfat dehidrogenaz enzimi (IMPDH)’nin
inaktivasyonuyla pürin sentezi de novo yolunun inhibisyonu
hücre proliferasyonunun S-fazı esnasında
DNA sentezinin inhibisyonu
guaninden
emniyet yolu
ribozdan
de novo yol
lenfositler
Endotel hücreleri
düz kas hücreleri
fibroblastlar
barsak epitel hücreleri
nöronlar
MYCOPHENOLATE
MOFETİL
Primer immunosupresif ve kurtarma ilacı
Akut Renal Allograft Rejeksiyonu Profilaksisi
3 yıllık randomize çift kör araştırmalar
Son nokta: Biyopsi kanıtlı rejeksiyon, graft kaybı,
ölüm, herhangi bir nedenle tedaviye cevapsızlık
Avrupa MMF Cooperative Study Group
US Renal Transplant MMF Study Group
Tricontinental MMF Renal Transplant Study Group
MMF ile
Pivot Klinik Çalışmalar
ABD Study
1995
3 Kıta Study
1996
Avrupa Study
1995
Merkez sayısı
14
21
20
Transplant tipi
1. Kadavra
1./2. Kadavra
1./2. Kadavra
CsA + KS
CsA + KS
CsA + KS
MMF dozu
2/3 g
2/3 g
2/3 g
Plasebo
AZA
AZA
Plasebo
ATG
Evet
Hayır
Hayır
Eşlik eden tedavi
3 Yıllık Hasta Sağkalımı
Tedavi Amacı-Avrupa
Sağkalım (%)
100
90
80
MMF 3 g
MMF 2 g
PLACEBO
70
0
6
12
18
24
30
Transplantasyondan olaya kadar aylar
36
3 Yıllık Graft Sağkalımı
Tedavi Amacı-Avrupa
Sağkalım (%)
100
90
80
MMF 3 g
MMF 2 g
PLASEBO
70
0
6
12
18
24
30
Transplantasyondan olaya kadar aylar
36
MYCOPHENOLATE
MOFETİL
3 Çalışmanın Sonuçları:
 MMF ile tedavi başarısızlığı anlamlı 
 Rejeksiyon ataklarının tedavisinde KS
kullanım sayısı ve ALG kullanımı 
 MMF 12 aylık dönemde akut rejeksiyon
ataklarını 
 Graft survisi oranlarında hafif ama
anlamsız düzelme
MYCOPHENOLATE
MOFETİL
Kronik Renal Transplant Rejeksiyonunda
International MMF Study Group
Sekonder sonucu
3 yıllık takip
Graft survisi
3 g/g MMF
% 84.8
2 g/g MMF
% 81.9
AZA
% 80.2
MMF
Uzun Dönem Etkileri
66744 Renal Tx hastası
(Ocak 1988-Haziran 1997)
MMF kronik allograft yetmezliğinde %27 
4 yıllık hasta survisi
MMF
AZA
% 91.4
% 89.8
(p: 0.006)
Ojo AO et al. Mycophenolate mofetil reduces late renal
allograft loss independent of acute rejection. Transplantation 2000; 69: 2405
Mikofenolat Mofetil
Uzun Dönem Etkileri
Kontrol altında graft
survisi
100
MMF
95
90
AZA
85
80
p<0.0001
12
24
36
48
Aylar
Ojo AO et al. Transplantation 2000; 69: 2405
MYCOPHENOLATE
MOFETİL
Akut Rejeksiyon Kurtarma Tedavisi:
Refrakter akut renal allograft rejeksiyonu tedavisinde
MMF (3 g/gün) (n: 77) / Yüksek doz KS (n: 73)
Ölüm/graft kaybı
6. ay
12. ay
Biyopsi kanıtlı rejeksiyon
ve tedavi yetersizliği
MMF
KS
%14.3
%18.2
%26 (NS)
%31
(p<0.042)
%39
%64.4
(p<0.001)
Başka çok merkezli bir çalışmada:
75 refrakter hasta, uzun dönemde kurtarma başarısı %69
IL-2
 T lenfositleri için büyüme faktörü
 Makrofajlar, B lenfositleri ve
olgunlaşmamış timositler için uyarıcı,
 Aktif hale gelmiş T hücrelerinden
diğer pek çok lenfokinin salınmasını uyarıcı
Harris WJ, Adair JR. Antibody Therapeutics, 1997
Anti IL-2 Reseptör Antikorları
Etki Mekanizmaları
MHC II-Antigen/T-cell receptor
Macrophage
Helper
T
Lymphocyte
Basiliximab, Daclizumab
A
C
T
I
V
A
T
I
O
N
Siklosporin
Takrolimus
IL-2
Activated
T
Lymphocyte
IL-2 receptor
(High affinity)
IL2
IL-2 RESEPTÖRÜ
3 komponenti var
1. -zinciri (CD25) (Tac)
 Aktivasyon antijeni
 Aktif hücrelerde
2. -zinciri (CD122)
 İntraselüler sinyal iletisi
 İstitahattaki hücrelerde
3. -zinciri (CD132)
 İntraselüler sinyal iletisi
 İstitahattaki hücrelerde
YAKLAŞIM
Tac taşıyan hücrelerin
selektif tahribi veya inaktivasyonu
(sadece aktive lenfositleri hedefler) ve
süregelen immun yanıtları inhibe eder;
ancak nonspesifik immüniteyi etkilemez
Genetik Mühendisliğinin
Çözümü
 Kimerik
 Humanize monoklonal antikorlar
Bu teknolojide: IgG molekülünün
Fareye ait Fab (antijen bağlayıcı) kısmı ile
İnsana ait Fc (sabit) kısmı birleştiriliyor
Kimerik ve Humanize
Monoklonal Antikorlar
Variable
Region
Fc Region
M
M
M
M
M
M
H
H
H
H
H
H
M
M
M
M
M
M
M=Murine
Murine Antibody
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H=Human
Chimeric MurineHuman Antibody
Humanized Antibody
Basiliximab
(Simulect)
2 çok merkezli, randomize, çift kör, kontrollü
faz III çalışması tamamlandı
Avrupa / Kanada Çalışması
 21 merkezli, Basiliximab(n: 190), Kontrol (n: 186)
6 ay sonra biyopsi kanıtlı akut rejeksiyon
%29.8 vs %44
Antikor tedavisi gerektiren KS’e dirençli
ilk rejeksiyon atağı sıklığı
%10 vs %23.1
 İnfeksiyon ve diğer yan etkilerin sıklığı benzerdi
Nashan et al. Lancet; 1997; 350: 1193
Basiliximab
(Simulect)
US Çalışması
 Diğerine benzer sonuçlar elde edildi
 İlk rejeksiyon atağında azalmalar
6. ayda
%35 vs %52
12. ayda
%38 vs %55
 KS dışında immunosupresyon artırımı
ile tedavi edilen rejeksiyon atağı sıklığı daha azdı
%25 vs %42
100%
80%
Simulect (N=188)
83%
Placebo (N=193)
80%
60%
47% 47%
44% 45%
40%
20% 21%
20%
25%
17%
20%
17%
0%
Any
Infection
Bacterial
Infection
Viral
Infection
CMV
HCV
Fungal
Infection*
Daclizumab
(Zenapax)
Çok merkezli, randomize, çift kör,
plasebo kontrollü faz III çalışması tamamlandı
 AZA + Prednisone + CsA (3’lü kombine tedavi)
 İlk 6 ayda biyopsi kanıtlı akut rejeksiyon
%22 vs %35
 İlk rejeksiyon atağı süresi
73 g vs 30 g
 Hasta başına ort. rejeksiyon atağı sayısı
0.3 vs 0.6
 Rejeksiyon için antilenfosit ajan gereken hasta sayısı
%8 vs %14
 Yan etkilerin sıklığı benzerdi
Vincenti et al. N Engl J Med 1998; 338: 161
Daclizumab
(Zenapax)
 MMF + Prednisone + Daclizumab
 Kalsinörin inhibitörsüz protokol
 Prospektif, çok merkezli çalışma
 50 hastanın sonuçları
13 hastada (%26)
akut rejeksiyon
 8 tane randomize kontrollü çalışma
 6. ayda akut rejeksiyon insidansı
Plesebo (n=912)
39,6
IL-2R-Ant. (n=904)
p<0,0001
25,7
%
0
10
20
30
40
50
60
Adu et al. BMJ 2003, 326; 789-94
İndüksiyon Tedavisinde Kullanılan
Anti-IL-2 Monoklonal Antikorları
Property
mAb Type
Number of injections
Dose
Regimen
Daclizumab
Simulect
Humanized
Chimeric
5
2
1 mg/kg
20 mg
5 Q2Week (0, 2, 4, 6, 8)
2 (days 0,4)
Efficacy (dual therapy)
++
++
Safety
+++
+++
Tolerability
Good
Good
Immunogenicity
(anti-Id Ab)
Low
Low
SİROLİMUS
Etki Mekanizması
Cyclosporine: Cyclophilin
TCR
Donor
antigen
CYP CsA
TAC: FKBP
FKBP
Calcium-dependent Activation
pathway
Calcineurin
TAC
NFAT
IL-2
transcription
Upregulation
IL-2 production
Proliferation
Activation
Signal
Upregulation
TOR
Ribosomal proteins
Translation initiation
Cyclin-dependent kinases
FKBP
SRL
Sirolimus
(Rapamycin)
1997’de Faz III klinik çalışmalar
Prospektif, randomize, çift kör bir çalışma
Akut rejeksiyon profilaksisinde
CsA ve KS rejimine AZA ile Sirolimus eklenmesi
38 merkezli, 719 hasta
Tx sonrası 48 saat içinde
Sirolimus ( 2 mg/g) / (5 mg/g) / AZA (2-3 mg/kg/g)
 7 ayda akut rejeksiyon oranları
%15 / %10 / %24
 Viral infeksiyon sıklığı benzerdi
SİROLİMUS
Yan Etkileri
 Hiperkolesterolemi
 Hipertrigliseridemi
 Trombositopeni
 Hipokalemi
 Artralji
Poliklonal Antilenfosit
Antikorlar
 İnsan T lenfositleri ile immunize edilmiş
hayvanlardan elde edilirler
 Primer olarak lenfositlere karşı etkin olmakla
beraber, kanın diğer şekilli hücrelerine de etki
ederler
 ALG ve ATG olarak iki ayrı preparatı mevcuttur
 Mutlaka büyük venlerden infüze edilmelidir
Poliklonal Antilenfosit
Yan Etkileri
 Ateş, titreme
 Anaflaktik şok
 Akciğer ödemi, ARDS
 Lökopeni, trombositopeni
 Serum hastalığı
 Aseptik menenjit
 Her türlü infeksiyon riskinde artış (özellikle CMV)
 Lenfoproliferatif hastalık gelişimi
Monoklonal Antikorlar
OKT-3
 CD 3 reseptörü ile etkileşir
 Tekrarlanan kullanımlarda anti-idyotipik
antikorlar oluşur, dolayısıyla etki azalır
 Sıvı yüklenmesi OKT 3 kullanımı için
kontrendikedir
 Hastanın kilosu %3’den fazla artarsa diyaliz
uygulanır
 İlk doz uygulamasında ateş, titreme, dispne,
gögüs ağrısı, bulantı, kusma, diyare ve tremor
görülür
İmmunsupresan
Toksisitesi
Toksisite
CsA
FK-506
Steroidler
Rapamisin
MMF
Nefrotoksisite
+
+
-
-
-
Hipertansiyon
+
+
+
-
-
Hiperlipidemi
+
?
+
+
-
Nörotoksisite
+
+
-
?
-
Diyabet
+
+
+
-
-
Osteoporoz
+
+
+
-
-
İmmunsupresif Tedavide
Diğer Yaklaşımlar
 Antijen sunumu ve hücre sinyaline etkili ajanlar
 Kimyasal ajanlar
Sirolimus (rapamycin)
Leflunomide (LFM, A77 1726)
Gusperimus
FTY720
 Biyolojik ajanlar
Total lenfoid ışınlama
Lokal allograft ışınlaması
Fotoferez
SDZ RAD (RAD)
Brequinar sodyum
Mizoribine (brendinin)
İmmunsupresif Tedavide
Kullanılan Ajanlar
Deneysel kullanımdaki monoklonal antikorlar
 Anti-T hücre reseptör antikorları
 Anti-CD4 monoklonal antikorları
 Anti-T-12 monoklonal antikorları
 Adhezyon moleküllerine karşı
monoklonal antikorlar
 Kostimulatuar sinyaller ve füzyon proteinleri
ÖZET VE
VURGULAMALAR
İmmunsupresif tedavi;
hastayı yaşamla ölüm arasında
ince bir çizgide yürütebilme sanatıdır
İmmunsupresif tedavide başarı,
hekimin bilgisine, dikkatine ve özverisine bağlıdır
Bu tedavi ile birçok hastanın yaşamı kurtulabilirken,
yan etki ve komplikasyonlar nedeni ile
birçok hasta da maalesef ölebilmektedir
Yaşam boyu yerine
koymakta zorlandığımız
eksik parçalar vardır…
Hayat pazılının
diğer parçalarını da
siz yerleştirin…