Lupus Tedavisinde Yeni İlaçların Yeri

Lupus Tedavisinde Yeni İlaçların
Yeri(MMF, Rituximab ve diğerleri)
Dr. Nuran Türkçapar
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi,
İç Hastalıkları-Romatoloji Bilim Dalı
Nisan-2011
Lupusun Patogenezi: Genel Bakış
GENLER
ÇEVRE
ANORMAL İMMÜN YANIT
Patojenik otoab
+
DC, MP, PMN, B ve T
hücre regülasyon
bozukluğu
• SLE hastalarının sadece % 15'inde 1 yıl
boyunca sürekli mükemmel hastalık kontrolü
sağlanmaktadır
• Non-spesifik immünosupresyondan daha
seçici hedeflere yönelik tedaviler
Arhthritis Rheum 2009;61:1152-8
Ann Rheum Dis 2011;70 (Suppl 1):i64-6
Euro-Lupus Nefrit Çalışması
Gruplar (45 hasta/grup)
• Konvansiyonel pulse Cyc (0.5g/m2/ay x6)
• Mini-pulse Cyc (0.5g, 2 hf x 6 /toplam 3g)
Her iki grubun da idamesi AZA ile
Gruplar arasında etkinlik açısından farklılık yok
*Ölüm (%11 karşılık %4)
*Serum kreatininde iki kat artış (%14 karşılık %11)
*End-stage renal hastalık (%5 karşılık %9)
*Ortalama serum kreatinin
*Proteinüri, malignite
*Lupus hasar skoru
Houssia et al. Ann Rheum Dis 69:61, 2010
MMF
• Ön ilaç; Mycophenolic acid
• Guanozin nükleotitlerinin de-nova sentezinde
enzim kontrolü; IMP-DHaz enz inh.
• T ve B lenfosit çoğalması baskılanır ve antikor
sentezi azalır.
• Adezyon moleküllerinin ekspresyonu azaltır
• Uyarılabilir nitrik oksit sentazı baskılayarak
oksidatif hasarı azaltır
PLN’in indüksiyon tedavisinde
MMF / Pulse Cyc?
Ginzler et al, NEJM, 353:2219,2005
• (n=140); 6 ayın sonunda tedavi yanıtları
• MMF (% 52) > siklofosfamid (% 30)
• Yan etki MMF<Cyc
Ancak çalışma çok eleştiri almıştır
• 3. yılda BY, hemodiyaliz ve ölüm açısından
fark yok
Aspreva Lupus Management Study (ALMS) ‘de Tam ve Parsiyel Remisyon Oranları
(n=370)
J Am Soc Nephrol 20:1103-12, 2009
(MAINTAIN) İdamede MMF / AZA ?
5. yıl sonuçları
• Euro-Lupus / 105 lupus nefritli hasta; Cyc
takiben
• AZA (2mg/kg/g) / MMF (2g/g)………60 ay
Gruplar arasında fark yok
• Renal alevlenme zamanı
• Renal alevlenmesin sıklığı (AZA-13, MMF-9)
• Sistemik alevlenme sıklığı
• Renal remisyon sıklığı
• Serum kretininde iki kat artış (AZA-4, MMF-3)
• Enfeksiyon sıklığı
• Toksisite nedeniyle kesilmesi (AZA-5, MMF-2)
Houssiau et al. Arth Rheum 60:S429, 2009
(227 hastalık) İdamede MMF / AZA ?
• 36 aylık takip sonuçları;
progresyon veya relaps
AZA %32 > MMF %16 (p<0.003)
(İdamede, MMF daha başarılı)
Aspreva Lupus Management Study maintenance results:
9. International Congress on Systemic Lupus Erythematosus;
Wofsy D et al, June 24-27, 2010;
Vancour, British Colombia
Membanöz (Class V) lupus Nefritinin İndüksiyon
Tedavisinde IVC ile MMF (n=84)
Kidney Int 77:152-60, 2010
MPA
•
•
•
•
•
•
•
•
Bulantı
Diyare
Konstip
Uykusuzluk
Fetal anomali
Enfeksiyon
Lenfoma
Gebelik: D
%29
%24
%38
%24
yüksek
yüksek
%1
/
MMF
%50
%50
%23
%50
yüksek
yüksek
%1
Ocrelizumab
• %90 insan anti-CD20 monoklonal ab.
• Renal (BELONG) ve nonrenal (BEGIN) SLE;
• Ciddi fırsatçı enfeksiyonlar nedeniyle
sonlandırılmıştır
Curr Opin Investing Drug, 2008;9:1206-15
Rituximab-EXPLORER
(Nonrenal)
257 (En az 1 BILAG A veya 2BILAG B)
RTX 1000mg (1,15,168, 182. gün)
Plasebo (AZT, MMF ve MTX)
MCR: RTX %15.9 iken Plasebo’da %12.4
PCR: RTX %12.5 iken Plasebo’da %17.2
Afrikoamerikan ve Hispaniklerde RTX daha
etkili (%33.8 karşılık %15.7);
• RTX ile immünolojik parametrelerde düzelme
•
•
•
•
•
•
Arthritis Rheum 2010;62:211-21
Rituximab-LUNAR
(Renal)
• Daha önce steroid ve MMF kullanan 144
proliferatif nefritli SLE hastası
• EXPLORER protokolü ile randomize edildi
• Primer ve sekonder sonlanma noktasında fark
yok
• Yine Afriko-Amerikan ve Hispanikler daha iyi
yanıt vermiş ancak istatiksel anlamı yok
Arthritis Rheum 2009;S429 (abstract)
Ancak RTX
• 35 çalışma: 188 SLE hastasında ≈%90 yanıt
• Konvansiyonel tedavilere dirençli SLE’da yanıt
• RTX; hafif-orta SLE için birinci basamak tedavi
tercihi olmasa da şiddetli ve tedavi dirençli
hastalarda faydalı olabilir
• PML uyarısı
• Yan etki açısından anlamlı artış yok ancak
nötropeni ve herpes enf. EXPLORER’da yüksek
Epratuzumab
• Anti-CD22 insan monoklonal ab;
• %35-45 B hücre azalması
• 12hf faz IIb çalışması; farklı dozlar (200mg3600mg) test edilmiş; 12 hf sonuçları:
• 600mg/hf: %45.9
• 1200mg/2 hf: %40.5
• Plasebo: %21.1
• Faz III çalışmasına geçildi
ACR-2010, Atlanta
Belimumab (BLys)
• B lenfosit stimülatörü (BAFF-R, TACI ve BCMA))
• Yüksek BLyS düzeyleri SLE akt. ilişkili
• İlk çok merkezli faz II; 449 hasta; 1,4 ve 10mg/kg dozları
0, 2. gün ve 4. hafta sonra 4 hf bir olmak üzere 52 hf
(%28 ANA seronegatif)
• Belimumaba ek diğer tedavileri devam
• SELENA-SLEDAI (SFI)’da plaseboyla fark yok
• Serolojik aktif hastalarda (ANA ve/veya dsDNA Ab.
+)plaseboya göre anlamlı yanıt; B-hücre sayısı, Ig
düzeyleri, C düzelme)
• 237 hastanın 4 yıllık etkinlik ve güvenirliği yayınlandı
• Anti-dsDNA ve anti-CL ab. azalma
Belimumab (BLys)
Faz III: seropozitif SLE (non-renal) (1 ve 10mg/kg
Belimumab; 0,14,28. gün ve her 28 günde bir) /
plasebo + standart tedavilerine devam
Birincil etkinlik noktası SELENA-SLEDAI en az 4 birim
azalması ve yeni BILAG A skorunun eklenmemesi ve
hekimin global değerlendirmesinde hiçbir
kötüleşme olmaması:
Belimumab (BLys)
• BLISS-52 (865);
Plasebo yanıtı %43.6
1mg/kg’da %51.7
10mg/kg’da % 57.6 (p=0.0006)
• BLISS-76 (826);
Plasebo yanıtı %33.8
1mg/kg’da %40.6
10mg/kg’da % 43.2 (p=0.02)
• Steroid dozlarında belirgin azalma, atak süresinde
uzama; ciddi yan etki plasebodan farksız ACR-2009
Belimumab(BLyS)-52
Doz
SELENASLEDAI
(%)
p
BILAG
(%)
p
PGD
(%)
P
1mg/kg
51
0.0129
78
0.1064
79
0,0078
10mg/k
g
58
0.0006
81
0.0181
80
0.0048
plasebo
44
73
69
Lancet,2011 Feb 26;377(9767):693-4
Benlysta
• FDA 9.03.2011 onayladı
Kusma, diyare ve ateş en sık görülen yan etki
Uygulama öncesi antihistaminik öneriliyor
Canlı aşılarla uygulanması kontrendike
Faz I-II
•
•
•
•
A-623……..anti-BLyS
Briocept (BR3-Fc)………BAFF-R
APRIL……..BCMA ve TACI
Atacicept……..TACI
Co-Stimulasyon Blokajı (CTLA4-Ig)
• Non-renal (DLE, plörezi veya artrit) 175 hasta
• Abatacept 10mg/kg; 1,15, 29. gün ve 4 hf bir 1 yıl
tedavi: steroid dozu giderek azaltılıyor; alevlenme
(yeni bir BILAG A veya BILAG B skoru); Plasebo
(%82.5) ile abatecept (%79.7) arasında fark yok
• Ciddi yan etki; plasebo %6.8 iken abatecept
%19.8
• SLE nefritinde iki randomize büyük kontrollü
çalışma MMF ve CYT ile kombinasyon devam
ediyor
Arthritis Rheum, 2010;62:3077-87
T-hücreli Hedefler
• SLE hastalarının T hücrelerinde aktivasyon ve
hücre ölüm sinyalizasyonunda birçok
anormallikler
• Mitokondriyal disfonksiyon
• Reaktif oksijen metabolitlerinin artmasına; ATP
nin azalmasına; azalan glutatyonla birlikte
proinflamatuar sitokinlerin salınımının artması
ve hücre ölümüne
• N-asetil sistein (NAC); fare lupusunda da iyi
sonuçlar; bir Faz 1 / 2 çalışması devam ediyor
mTOR
• T ve B-hücrelerinde hücre içi sinyalizasyonunda birden fazla
düzenleyici işlevleri var
• Endosome re-cycling regülatör genlerin artmış ekspresyonu
yoluyla T-hücre reseptörüyle ilişkili sinyal proteinlerinin
ekspresyonu artar; hücre içi kalsiyum girişi artar ve trozin kinaz
ekspresyonu değişir
• Rapamycin, gen transkripsiyonu ve çoklu hücresel metabolik
yolları etkileyerek mTOR ile etkileşime girer
• Bu fare lupus modelinde ve küçük bir pilot çalışmada (9 refrakter
SLE hastasında) rapamycinin etkinliği ve güvenliği kanıtlanmıştır.
Bir faz 2 klinik çalışma SLE tedavisinde rapamycin etkinliğini
değerlendirmek için devam etmektedir
İnterferon İnhibisyonu
• Tip I interferonlar (IFNα)
• IFN düzeyleri SLE hasta alt gruplarında yüksektir ve
hastalık aktivitesi ile ilişkilidir
• Aşırı IFN doğal ve adaptif immünitenin (DC, T ve B
hücreleri) üzerindeki periferik toleransı kırar
• SLE’da faz 1 doz ayarlama çalışmada anti-IFN monoklonal
antikor tedavisi, tek bir dozla etkileri
değerlendirildiğinde; sinyalizasyon yolağında (BAFF, TNF,
IL-10, IL-1, ve GM-CSF) faydalı etkileri gözlenmiştir; bazı
dozlarda SLEDAI açısından klinik yararı var
• Şu anda faz 2 aşamasında iki çalışmada SLE’da anti-IFN
monoklonal ab devam ediyor
IL-6 Res. İnhibisyonu
• Aktif SLE hastalarında, idrarda IL-6 salgılanmasına
artarken tedavi sonrası azalmaktadır
• Orta derecede aktif hastalığı (SELENA-SLEDAI skoru 3
ila 10 arasında veya aktif GN olan) 16 hastaya haftada
iki kez 12 hafta boyunca, (2, 4, ve 8 mg / kg) üç farklı
dozda tocilizumab uygulanmış; inflamatuvar
göstergeler ve oto-ab düzeylerinde azalma sağlamıştır.
Hastalık aktivitesi (20. hf’da SELENA-SLEDAI
başlangıçta 9.5 iken 5.5'e) önemli ölçüde azalmıştır.
Hastaların hemen tümünde dozla ilişkili yüksek oranda
nötropeni ve enfeksiyon kaydedilmiştir
Arthritis Rheum, 2010;62: 542-52
CsA ve Cy, 12 aylık prednizon tedavisinden daha iyi
n=42
Relaps
-CsA > IV Cy>Pred
Cy 2 ay X 6 kür
CsA 11 ay
Alterne pred
Austin, H. A. et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:901-911
Mycophenolate mofetil + Tacrolimus + Steroid (çoklu hedef) karşı IV
cyclophosphamide (CTX)’in Lupus Nefritinde Tam Remisyon Sağlanabilirliği
(n=40)
J Am Soc Nephrol 19:2001-10, 2008