PDF ( 156 )
advertisement
20 Özgün Araflt›rma Original Article DOI: 10.4274/tpa.46.04 Ebeveynleri erken koroner kalp hastal›¤› geçirmifl çocuklarda endotel ifllevi ve trombotik sistem de¤erlendirmesi Endotel function and thrombotic system evaluation of children whose parents had early onset coronary heart disease C. Naci Öner, Rukiye Eker Ömero¤lu*, Kemal Niflli*, Taner Yavuz*, Helen Bornaun*, Ümit Türko¤lu**, Ümrah Aydo¤an*, Aygün Dindar*, Türkan Ertu¤rul* Kofluyolu Yüksek ‹htisas E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Çocuk Kardiyolojisi Birimi, Kartal, ‹stanbul, Türkiye *‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi, Çocuk Kardiyolojisi Bilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye **‹stanbul Üniversitesi, ‹stanbul T›p Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye Özet Amaç: Bu çal›flman›n amac›; anne ve/veya babas› 55 yafl›n alt›nda koroner arter hastal›¤› (KAH) geçirmifl olan çocuklarda baz› hemostatik ve enflamatuar belirteçlerin düzeylerini araflt›rmak ve bu belirteçlerin KAH’›n geliflme riskini göstermede etkili olup olmad›¤›n› belirlemektir. Gereç ve Yöntem: Bu ileriye dönük çal›flma Fakülte Yerel Etik Kurul izniyle ‹stanbul T›p Fakültesi, Çocuk Kardiyolojisi Bilim Dal›’nda yap›lm›flt›r. Ailesinde 55 yafl alt›nda KAH olan 43 sa¤l›kl› çocuk ayn› yafl ve cinsiyetteki sa¤l›kl› kontrollerle efllefltirilerek doku faktörü (DF), serbest ve toplam doku faktörü yolu inhibitörü (DFY‹), fibrinojen, von Willebrand faktör (vWF) ve yüksek duyarl›kl› CRP (hsCRP) düzeyi belirlendi. Verilerin analizi SPSS 10 program› ile student-t ve Mann-Whitney U testleri kullan›larak yap›ld›. Bulgular: Çal›flma grubunda vWF düzeyleri kontrol grubuna göre daha yüksek bulundu [116,3±52,2 ve 86,8±41,4 ng/mL, (p<0,05)]. ‹ki grup aras›nda DF, toplam ve serbest DFY‹, fibrinojen ve hsCRP yönünden istatistiksel olarak anlaml› farkl›l›k saptanmad›. Ç›kar›mlar: Özellikle erken yaflta KAH geçirmenin temelinde genetik etmenlerin oldu¤unun bilinmesine karfl›n, bizim çal›flmam›zda ebeveynlerinde erken yaflta KAH öyküsü olan çocuklarda vWF d›fl›ndaki hemostatik ve enflamatuar belirteçler ba¤›ms›z bir risk etmeni olarak gösterilememifltir. (Türk Ped Arfl 2011; 46: 20-5) Anahtar sözcükler: Doku faktörü, doku faktörü yolu inhibitörü, erken yaflta ortaya ç›kan koroner arter hastal›¤›, fibrinojen, von Willebrand faktör, yüksek duyarl›l›kl› C-reaktif protein Summary Aim: First-degree relatives of patients who have had an acute myocardial infarction prior to age of 55 years have 2-7 times the risk that their peers have. The aim of this study was to investigate some haemostatic and inflammatory markers, in children whose parents had early onset (<55 years) coronary artery disease (CAD), and whether those markers were effective to show CAD risk. Material and Method: This prospective study was performed in Pediatric Cardiology Department of Istanbul Medical Faculty with the permission of Local Ethic Committee of Faculty. Forty-three healthy children, whose parents had early onset CAD, were matched with age and sex pairs and tissue factor (TF), free and total tissue factor pathway inhibitor (TFPI), fibrinogen, von Willebrand factor (vWF) and high sensitive CRP (hsCRP) were analyzed in both groups. SPSS 10 were performed for analyzing data using Mann-Whitney U and student-t tests. Results: Study group had higher vWF than control group (116.3±52.2 vs. 86.8±41.4 ng/mL), p<0.05). Tissue factor, total and free TFPI, fibrinogen and hsCRP were not statistically different between the two groups. Conclusions: Although premature CAD is known to have a particularly strong genetic component, this study showed that haemostatic and inflammatory markers except vWF are not independent risk factors of family history of early onset CAD. (Turk Arch Ped 2011; 46: 20-5) Key words: Early onset coronary heart disease, fibrinogen, high sensitive C-reactive protein, premature coronary heart disease, tissue factor, tissue factor pathway inhibitor, von Willebrand factor Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. C. Naci Öner, Kofluyolu Yüksek ‹htisas E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Çocuk Kardiyolojisi Birimi, Kartal, ‹stanbul,Türkiye E-posta: [email protected] Gelifl Tarihi/Received: 01.03.2010 Kabul Tarihi/Accepted: 09.08.2010 Türk Pediatri Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nevi taraf›ndan bas›lm›flt›r. / Turkish Archives of Pediatrics, published by Galenos Publishing Türk Ped Arfl 2011; 46: 20-5 Turk Arch Ped 2011; 46: 20-5 Öner ve ark. Çocuklarda endotel ifllevi ve trombotik sistem/Endotel function and thrombotic system in children Girifl Eriflkinlerde aterosklerozun yol açt›¤› koroner arter hastal›¤› (KAH) tüm dünyada, özellikle bat› ülkelerinde önde gelen ölüm nedenlerindendir (1). Türk Kardiyoloji Derne¤i’nin öncülü¤ünde 1990 y›l›ndan itibaren yürütülen çal›flman›n verilerine göre; Türkiye’de iki milyon KAH olgusu oldu¤u ve bunlar›n her y›l yaklafl›k 65 000’inin KAH’tan öldü¤ü tahmin edilmektedir (2). Son y›llarda KAH patojenezinde rol oynayan genetik ve çevresel etkenler araflt›rmalar›n ilgi oda¤› durumuna gelmifltir. Erken yafllarda geçirilmifl KAH’ta genetik etmenler daha ön planda olabilece¤inden, ailesinde erken yaflta KAH olan çocuklar, altta yatan biyokimyasal ya da hematolojik bozukluklar yönünden araflt›r›lm›fllard›r (3,4). Ortaya ç›kar›lan biyokimyasal ya da hematolojik risk etkenleri belirlendi¤inde, çocukluk yafllar›ndan bafllayarak birincil ve ikincil korunma planlar›n›n yap›lmas› da mümkün olacakt›r (5,6). Bu çal›flman›n amac› ailesinde erken yafllarda KAH öyküsü olan sa¤l›kl› çocuklarda hastal›¤›n oluflumunu öngörecek hemostatik ve enflamatuvar belirteçlerden doku faktörü (DF), serbest ve toplam doku faktörü yolu inhibitörü (DFY‹), fibrinojen, von Willebrand faktör (vWF) ile yüksek duyarl›kl› C-reaktif protein (hsCRP) düzeylerini saptayarak, bu belirteçlerin KAH aile öyküsü nedeni ile risk alt›nda olan çocuklarda art›p artmad›¤›n›n belirlenmesidir. Gereç ve Yöntem Bu çal›flma ‹stanbul Üniversitesi, ‹stanbul T›p Fakültesi, Çocuk Kardiyoloji Bilim Dal›’nda ileriye dönük olarak tasarland› ve Eylül 2005 ile Eylül 2007 aras›nda yap›ld›. Çal›flmaya Çocuk Kardiyoloji Poliklini¤i’ne üfürümü oldu¤u için getirilen ve ekokardiyografik incelemesinde bir anormallik saptanmayarak masum üfürüm tan›s› alm›fl, öyküsünde ebeveynlerinde erken dönemde (≤55 yafl) KAH saptanan, 5-18 yafllar aras›nda 43 olgu al›nd›. Olgular›n 14’ü erkek (%32,6) ve 29’u k›z (%67) idi. Bu olgular ayn› yafl ve cinsiyetteki sa¤l›kl› kontrollerle efllefltirilerek DF, toplam ve serbest DFY‹, fibrinojen, vWF ve hsCRP düzeyleri belirlendi. Çal›flmaya al›nmadan önce çal›flma ve kontrol grubundaki tüm olgular ve aileleri araflt›rmaya iliflkin ayr›nt›l› olarak 21 bilgilendirildi ve onam formu imzalat›ld›. Ayr›ca araflt›rma Fakülte Yerel Etik Kurulu’nca onayland›. Çal›flma ve kontrol grubundan ayr›nt›l› öykü al›narak kronik hastal›klar›n›n olmad›¤›ndan ve sigara içmediklerinden emin olundu. Daha sonra ayr›nt›l› fizik muayene yap›larak, vücut ölçümleri (a¤›rl›k, boy), kan bas›nc› ölçümleri yap›ld›. Yukar›da söz edilen hastal›klar› olanlar, sigara içenler ve kan al›nd›¤› gün akut hastal›¤› bulunanlar çal›flmaya al›nmad›. Çal›flmaya al›nan tüm hastalar›n, akflam yeme¤ini izleyen bir gecelik (10-12 saatlik) açl›k sonras› sabah kan örnekleri al›nd›. Doku faktörü, serbest ve total DFY‹ "Imubind-tissue factor" kiti (American Diagnostica Inc, US) kullan›larak ELX-800 Biotech-Instruments Inc. ELISA okuyucuda ölçüldü. Serum hsCRP Roche ‹ntegra-800 otoanalizöründe türbidimetrik yöntemle ölçüldü. Bu ölçümler Çocuk Biyokimya Laboratuvar›’nda yap›l›rken plazma fibrinojen ve vWF Çocuk Hematoloji Laboratuvar›’nda ölçüldü. Fibrinojen "Fibri-prest automate 2" kiti (Diagnostica, Stago Inc, France) kullan›larak Clauss yöntemiyle, vWF "vWF ELISA" kiti (Diagnostica, Stago Inc, France) kullan›larak belirlendi. Çal›flmada elde edilen veriler SPSS 10,0 program› kullan›larak de¤erlendirildi. De¤erlendirmede; tan›mlay›c› istatistiksel yöntemlerin yan› s›ra, niceliksel verilerde normal da¤›l›ma uyan DF, DFY‹, vWF ölçümlerinin karfl›laflt›rmas›nda "student-t" ve normal da¤›l›ma uymayan fibrinojen ve hsCRP ölçümlerinin karfl›laflt›rmas›nda "Mann-Whitney U" testi kullan›ld›. Ayr›ca DF, serbest ve toplam DFY‹, fibrinojen, vWF ve hsCRP’nin ailesinde erken koroner kalp hastal›¤› olma üzerine etkisi çok de¤iflkenli, geriye dönük, ad›msal lojistik regresyon yöntemiyle incelendi. Veriler ortalama ± standart sapma olarak ifade edildi. P de¤erinin 0,05’in alt›nda olmas› istatistiksel olarak anlaml› kabul edildi. Sonuçlar Her iki gruptaki olgular›n 14’ü erkek (%32,6) ve 29’u k›zd› (%67,4). Çal›flma ve kontrol grubundaki çocuklar›n yafllar› 5-18 y›l aras›nda de¤iflmekte idi. Çal›flma ve kontrol grubunda ortalama yafl 13,3 ± 3,6 y›l (en düflük: 5, en yüksek: 18, ortanca: 14 y›l) idi. Çal›flma ve kontrol grubunun vücut ölçüm ve kan bas›nc› de¤erleri aras›nda istatistiksel olarak anlaml› fark saptanmad› ve Tablo 1’de özetlendi. A¤›rl›k ve Tablo 1. Çal›flma ve kontrol gruplar›n›n vücut ölçüleri ve kan bas›nc› de¤erleri A¤›rl›k (kg) Boy (cm) Grup n Çal›flma 43 50,2±15,9 (17-86, 49) De¤er Kontrol 43 50,7±3,6 (15,4-85, 51) Çal›flma 43 153±17 (106-179, 159) Kontrol 43 154±19 (103-179, 159) Çal›flma 43 21,0±4,14 (13,5-30,8, 21,2) Kontrol 43 20,6±4,1 (12,8-30,5, 21,6) Sistolik kan bas›nc› (mmHg) Çal›flma 43 115,3±12,2 (89-149, 114) Kontrol 43 115,8±10,0 (89-138, 120) Diyastolik kan bas›nc› (mmHg) Çal›flma 43 69,4±8,6 (54-84, 70) Kontrol 43 70,1±8,1 (54-85, 75) Vücut kitle indeksi (kg/m2) Sonuçlar ortalama ± standart sapma (en düflük-en yüksek, ortanca) olarak verilmifltir. AD: Anlaml› de¤il p AD AD AD AD AD vücut kitle indeksi hesapland›¤›nda çal›flma grubunda dört (%9,3), kontrol grubunda üç çocuk (%6,9) fazla tart›l› veya fliflman olarak belirlendi. Sistolik kan bas›nc› ve diyastolik kan bas›nc› yafla göre de¤erlendirildi¤inde çal›flma grubunda üç (%6,9), kontrol grubunda iki çocukta (%4,6) hipertansiyon saptand› (>%95 persantil). Çal›flma ve kontrol gruplar› aras›nda DF, DFY‹, fibrinojen, hsCRP aç›s›ndan anlaml› fark saptanmazken, çal›flma grubundaki vWF de¤erleri (116,3±52,2 ng/mL), kontrol grubuna (86,8±41,4 ng/mL) göre daha yüksek bulundu (p<0,05). Çal›flma ve kontrol grubunun DF, serbest ve total DFY‹, fibrinojen ve vWF düzeyleri, karfl›laflt›rmas› ve normal de¤erleri Tablo 2’de özetlenmifltir. Araflt›rmam›zda al›nan plazma örneklerinde belirlenen vWF de¤erleri çal›flma grubunda 116,3±52,2 ng/mL (en düflük: 31, en yüksek: 283 ng/mL), kontrol grubunda 86,8±41,4 ng/mL (en düflük: 11, en yüksek: 197 ng/mL) idi. Çal›flma grubundaki vWF de¤erleri, kontrol grubuna göre daha yüksek saptand› (p<0,05). Çal›flma grubunda 12 örnekte, kontrol grubunda befl örnekte vWF de¤erleri yüksek olarak belirlendi. Araflt›rmada ayr›ca DF, serbest ve toplam DFY‹, fibrinojen, vWF ve hsCRP’nin ailesinde KAH olma üzerine etkisi çok de¤iflkenli, geriye dönük, ad›msal lojistik regresyon yöntemiyle incelendi. Doku faktörü, serbest ve total DFY‹, fibrinojen ve hsCRP’nin ailesinde erken yaflta KAH olmay› ba¤›ms›z risk etmeni olarak etkilemedi¤i, vWF’nin yüksek 250 200 vWF (ng/mL) Türk Ped Arfl 2011; 46: 20-5 Turk Arch Ped 2011; 46: 20-5 Öner ve ark. Çocuklarda endotel ifllevi ve trombotik sistem/Endotel function and thrombotic system in children 22 150 100 50 0 1 2 GRUP fiekil 1. Çal›flma ve kontrol grubundaki olgular›n vWF de¤erleri olmas›n›n ise ba¤›ms›z risk etmeni olarak etkili oldu¤u bulundu [OR: 1,017 (%95 güven aral›¤›nda 1,005-1,0029)]. Bu istatistiksel veri vWF’nin de¤erinin 1 ng/mL artmas›n›n, ailesinde erken yaflta KAH olma olas›l›¤›n› %1,7 art›rd›¤› anlam›na gelmektedir. Tart›flma Ailesinde erken yafllarda KAH öyküsünün varl›¤›, bu hastal›¤›n geliflimi için daha büyük risk etmeni olarak kabul edilmektedir (6). Bu durumun riski art›rma mekanizmas› tam olarak bilinmemekle birlikte ateroskleroza e¤ilim, tromboza e¤ilim, enflamasyon olas› nedenlerdir (7). Koroner arter hastal›¤›na yol açan aterosklerozda anjiyopatiden daha önce oluflan endotel hasar›, subklinik aterosklerozun en erken belirtisi ve kritik basama¤›d›r (8). Enflamasyonu, büyüme faktörlerini, hücre adezyonunu, trombozu ve alt›ndaki düz kas›n vasküler tonusunu düzenleyen dolafl›msal sinyalleri endotel hücreleri üretir. Endotelden sal›nan tromboz ve fibrinolizi düzenleyen hemostatik de¤iflkenlerin art›fl›, endotelin hasar veya ifllev bozuklu¤unun bir göstergesi olarak düflünülmektedir (9). Bu nedenle birçok araflt›rmac› ateroskleroza, dolay›s› ile KAH’a yol açacak endotel ifllev bozuklu¤unu göstermede özel belirteçler aram›fllard›r. Trombomodülin, vWF, DF, DFY‹ bunlardan birkaç›d›r (9-11). Bu çal›flma kapsam›nda ailesinde erken yaflta KAH olan çocuklarda endotel hasar göstergesi olarak DF, DFY‹, vWF ve fibrinojen ile enflamasyon göstergesi olan hsCRP incelenmifltir. Bu çal›flman›n en önemli sonucu ailesinde 55 yafl›n alt›nda KAH öyküsü olan çocuklarda vWF’nin yüksek oldu¤u ve bu belirtecin KAH’› öngörmede belirleyici olarak kullanabilece¤idir. Von Willebrand faktör ak›m stresi fazla olan kapilerlerde hemostaz için gereken, eksikli¤inde mukozada kanama e¤ilimi yaratan önemli bir kan elementidir. Kandaki vWF düzeyinin yüksekli¤i ise tromboza e¤ilim yarat›r. Ayr›ca vWF’nin yüksek olmas› ateroskleroz oluflumunda önemli ba¤›ms›z bir belirteç olarak de¤erlendirilmektedir. Yüksek ak›m stresi olan arteriyel bileflkelerde vWF’nin aterom plak oluflumunu h›zland›rd›¤› gösterilmifltir (12). Von Willebrand faktörünün tromboz oluflumunda ve aterosklerozdaki bu önemli rolünün yan› s›ra çal›flmam›za göre ailesinde erken yaflta KAH olan çocuklarda da yüksek saptanmas›, erken yaflta bafllayan ateroskleroz sürecinin ilk belirteçlerinden biri olarak aç›klanabilir. Ölümden sonraki çal›flmalarda da Tablo 2. Çal›flma ve kontrol grubunun DF, serbest ve toplam DFY‹, fibrinojen ve vWF düzeyleri ve karfl›laflt›rmas› Çal›flma grubu Kontrol grubu Normal de¤erler p DF (pg/mL) 137,9±59,6 131,8±47,4 AD 0-150 Toplam DFY‹ (ng/mL) 64,0±15,0 68,2±15,8 AD 0-100 Serbest DFY‹ (ng/mL) 19,2±4,5 20,5±4,7 AD 0-20 Fibrinojen (mg/L) 251,8±71,1 243,0±56,0 AD 200-400 vWF (ng/mL) 116,3±52,2 86,8±41,4 hsCRP (mg/L) 1,1±1,2 1,2±1,2 <0,05 0-100 AD 0-0,5 AD: Anlaml› de¤il, hsCRP: Yüksek duyarl›kl› C-reaktif protein, DF: Doku faktörü, DFY‹: Doku faktörü yolu inhibitörü, vWF: von-Willebrand faktör Türk Ped Arfl 2011; 46: 20-5 Turk Arch Ped 2011; 46: 20-5 Öner ve ark. Çocuklarda endotel ifllevi ve trombotik sistem/Endotel function and thrombotic system in children aterosklerozun çocukluk döneminde bafllad›¤›, birinci on y›l›n sonunda arterlerde ya¤l› çizgilenmelerin görüldü¤ü ve annede hiperkolesterolemi oldu¤unda ya¤l› çizgilenmelerin intrauterin yaflamda bile var oldu¤u bilinmektedir (13). Çal›flmam›z›n sonuçlar›na göre aterosklerozun erken belirtisi olarak vWF’nin kullan›labilece¤i kan›s›na var›ld›. Oysa Makris ve ark.’lar› (14) çal›flmam›za benzer flekilde oluflturduklar› hasta grubunda babalar›nda 55 yafl›n alt›nda miyokard enfarktüsü (ME) öyküsü olan çocuklarda, sa¤l›kl› kontrollere göre vWF’yi farkl› bulmam›fllard›r. Ancak yaln›zca babalar›nda ME olan çocuklar›n çal›flmaya al›nmas› ve kontrol grubunun uygun ve yeterli seçilememesi ile iki çal›flman›n sonuçlar›n›n farkl›l›¤›n› aç›klayabilir. Buna karfl›n son y›llarda yap›lan baflka iki araflt›rmada ME geçirenlerin çocuklar›nda FVII ve FXII, fibrinojen, tPAI ile birlikte vWF’yi kontrol grubuna göre yüksek bulmufllard›r. Ancak bu iki çal›flman›n yönteminde ebeveynlerin KAH geçirme zaman› dikkate al›nmam›flt›r (15). Von Willebrand faktörünün kan düzeyi normalde %40-%200 aras›ndad›r. Kan grubu 0 olan bireylerde vWF düzeyinin %25 oran›nda daha düflük oldu¤u bildirilmifltir (16). Yafl ilerledikçe kan düzeyinde art›fl görülür. Beta adrenerjik uyar›larla, steroid tedavisi ile gebelikte, enflamatuvar hastal›klarda, aterosklerozda, diyabetes mellitusta, böbrek ve karaci¤er hastal›klar›nda ve vaskülitlerde vWF düzeyinin yükseldi¤i gösterilmifltir (12). Çal›flmam›z›n önemli bir k›s›tl›l›¤› çal›flma ve kontrol grubundakilerin kan grubu kayd›n› almamam›zd›. Çal›flma ve kontrol gruplar›m›z› oluflturan hiçbir çocukta vWF’yi art›ran kronik hastal›k ve ilaç kullan›m› öyküsü yoktu. Araflt›rmam›zda ailesinde erken yaflta KAH olan ve olmayan gruplar aras›nda fibrinojen düzeyleri aras›nda farkl›l›k saptanmad›. Fibrinojen p›ht›laflmada en önemli yap› tafllar›ndan biridir. Aktifleflen trombosite ba¤lanarak kümelenmeyi kolaylaflt›r›r, fibrin oluflumunu bafllat›r, plazma yo¤unlu¤unu art›r›r, ayr›ca enflamatuvar durumlarda da fibrinojen yüksektir (17). Fibrinojen yüksekli¤i KAH, tekrar eden kardiyak olaylar, ME’den ölüm için risk etmeni olarak belirlenmifl, KAH’›n risk etmenleri olan sigara içme, fliflmanl›k, DM ve dislipidemi ile fibrinojen yüksekli¤i aras›nda olumlu iliflki bulunmufltur (18). Bizim çal›flmam›z›n sonuçlar›na karfl›n, Makris ve ark.’lar› da (14) yapt›klar› çal›flmada babalar›nda 55 yafl›n alt›nda ME öyküsü olan çocuklarda, sa¤l›kl› kontrollere göre fibrinojeni yüksek bulmufllard›r. Buna karfl›l›k, çal›flmam›z›n sonuçlar›na benzer flekilde Shea ve ark.’lar› (19) ile Pitsavos ve ark.’lar› (20) KAH aile öyküsü olanlarda, plazma fibrinojenini kontrol grubunda yüksek saptamam›fllard›r. Araflt›rmalar, koroner arterdeki hassas aterosklerotik pla¤›n zay›f fibröz flapkas›n›n rüptürü ile akut koroner trombozun olufltu¤unu göstermifltir. Bu durumda kana kar›flan DF, FVII/VIIa’ya ba¤lanarak p›ht›laflmay› bafllat›r (21). Koroner lezyonun en trombojenik bilefleni olan pla¤›n lipitten zengin nekrotik merkezi, DF’nin çok fazla oldu¤u bölgedir. Doku faktörünün FVIIa’ya ba¤lanmas› trombin oluflumuna neden olarak, trombosit aktivasyonunu uyar›r ve fibrin oluflumu ile koroner arterlerde k›smi veya tam t›kanma sonucu KAH, ME 23 veya karars›z anjina oluflur (22). Artm›fl dolaflan DF ile oluflan tromboz, DM, sigara, hiperlipidemi, hipertansiyon ile birlikte kardiyovasküler risk etmeni olarak kabul edilmektedir (23). Çal›flmam›zda DF ve DFY‹ de¤erlerini, ailesinde erken dönemde kalp hastal›¤› öyküsü olan çocuklarda, sa¤l›kl› kontrollere göre farkl› bulmad›k. P›ht›laflma sisteminin aktive olmas›ndaki ça¤dafl görüflün temelinde, DF sal›n›m veya belli hücre yüzeylerinde ekspresyonunun artmas› yer al›r. Bu nedenle DF yolunun dizginlenmesi kan›n ak›fl dengesi için çok önem kazanmaktad›r. P›ht›laflma sisteminde DF arac›l›¤›yla bafllayan ve az miktarda fibrin oluflumu ile sonlanan ilk p›ht›laflma aktivasyonu, endotelden sal›nan DFY‹ arac›l›¤› ile engellenir. Yani DFY‹, DF ile oluflan p›ht›laflman›n ana inhibitörüdür. Doku faktörü yolu inhibitörü; FXa’y› do¤rudan inhibisyonunun haricinde FXa varl›¤›nda DF-FVIIa birleflimine negatif geriye dönüflümlü inhibisyon yapar (24,25). Damar endoteli DFY‹’nin bafll›ca kayna¤›d›r ve damarda dolaflan DFY‹’nin %50-80’i endotelde saklan›r. ‹nsanlarda ve invitro çal›flmalarda, aterosklerotik plaktaki azalm›fl DFY‹ bulunmas›, aterosklerotik lezyondaki arteriyel trombozu azaltmada DFY‹’nin DF yolunun bölgesel inhibisyonunda oldukça baflar›l› oldu¤u sonucuna var›lm›flt›r (25). Doku faktörü yolu inhibitörünün, DF’yi engellemenin ötesinde lipoprotein biyokimyas›nda da etkili oldu¤u araflt›r›lm›flt›r. Doku faktörü yolu inhibitörünün lipoprotein lipaz aktivitesini art›rd›¤› ve bu yolla trigliserit hidrolizini de art›rd›¤› belirlenmifltir (26). Brodin ve ark.’lar› (26) VLDL uyar›s›ndan 10 dakika sonra DFY‹ RNA’s›n›n artmaya bafllad›¤›n›, endotel hücresine ba¤lanan VLDL ve lipoprotein lipaza yan›t olarak DFY‹’nin sal›nd›¤› sonucuna ulaflm›fllard›r. Çal›flmam›z›n farkl›l›¤› KAH’da çok defa araflt›r›lan DF ve DFY‹’nin, ailesinde erken yaflta KAH olan yak›nmas›z çocuklarda ilk kez de¤erlendirilmesidir. Çal›flma ve kontrol gruplar› aras›nda fark saptanmamas›, geliflen aterosklerotik süreçte bu hastalarda olabilecek patofizyolojik de¤iflikliklerde DF ve DFY‹’nin henüz de¤iflmemifl olmas› ile aç›klanabilir. Yeni çal›flmalarda DFY‹’nin antikoagülan aktivitesi ölçülebilmektedir ve sa¤l›kl› bireylerde DFY‹’nin antikoagülan aktivitesi ile serbest DFY‹’nin kuvvetli uyum gösterdi¤i bildirilmifltir (27). Bu yeni ölçüm KAH’da ve KAH geliflim riski yüksek bireylerde araflt›r›lmaya devam etmektedir. Son y›llarda ateroskleroz ile enflamasyon aras›ndaki iliflkinin tam olarak ayd›nlat›lmas›, dolafl›mdaki baz› enflamatuvar belirteçlerin kardiyovasküler olay geliflme riskini belirlemede yol gösterici olarak kullan›labilece¤i düflüncesini do¤urmufltur (28). Bu belirteçler aras›nda en yo¤un kan›tlar CRP ile iliflkilidir. Bilinen bir kalp hastal›¤› olmayan kiflilerde ve KAH ile baflvuran hastalarda geliflebilecek kalp olaylar›n› belirlemede CRP’nin yeri oldu¤unu gösteren çok say›da veri bulunmaktad›r. Orta derecede veya yüksek CRP de¤erleri, di¤er risk etmenlerinin varl›¤›ndan ba¤›ms›z olarak artm›fl kardiyovasküler olay riskine efllik etmektedir. C-reaktif protein aterosklerotik plak içerisinde düz kas hücresi ve makrofajlarca da üretilir ve bu da aterosklerotik pla¤›n 24 Öner ve ark. Çocuklarda endotel ifllevi ve trombotik sistem/Endotel function and thrombotic system in children duyarl›laflmas›nda ve rüptüründe rol oynar. C-reaktif protein ayr›ca; dolaflan monositleri aktive ederek plak yak›n›na çeker, endotel ifllevlerinin bozulmas›na katk›da bulunur, sitokin sal›n›m› ve kompleman sisteminin aktivasyonunu sa¤lar, hücre d›fl› matriksin yeniden düzenlenmesini (remodeling) kolaylaflt›r›r. Doku faktörü sentezinin uyar›lmas› ile trombotik olay›n bafllamas›n› da CRP sa¤lar. ‹nterlökin l, 6, 18, CD40/CD40 kompleksi de CRP gibi ateroskleroz pla¤›n›n zay›flamas›nda ve trombozunda önemli rol oynar. Bu sitokinler bölgesel ve sistemik olarak etki ederler. Bu karmafl›k bilmece sonucunda KAH’da monosit ve nötrofillerden, dolaflan trombositlerden, endotel hücrelerinden veya aterosklerotik pla¤›n kendisinden, enflamatuvar yan›ta karfl› sal›nan DF’nin plazma miktar› artar (28,29). C-reaktif protein art›fl› damar duvar›nda artm›fl enflamatuvar durumun göstergesidir. Birçok risk etmeni olan KAH’l› hastalarda CRP art›fl› tekrarlayan iskemi, ME ve ani kalp ölümü belirtecidir (29). Çal›flmam›zda ailesinde erken yaflta KAH öyküsü olan çocuklarda hsCRP’yi sa¤l›kl› kontrollere göre farkl› bulmad›k. Bu durum yeni geliflen aterosklerotik süreçte hsCRP’nin henüz artmad›¤›n›, yani damar duvar›ndaki enflamasyonun ateroskleroza henüz katk› sa¤lamad›¤›n› gösterebilir. Ailesinde erken yaflta KAH öyküsü olan çocuklarda yapt›¤›m›z bu çal›flmada, erken yafl olarak 55 yafl seçilmifltir. Bu konuda yap›lm›fl ço¤u çal›flmada erken yafl s›n›r› olarak bizim gibi 55 yafl seçilirken (30-32), Mansur ve ark.’lar› (5) 45, Jomini ve ark.’lar› (33) erkekte 50 yafl›, kad›nda 55 yafl›, Hauser ve ark.’lar› (34) ise erkeklerde 51 yafl›, kad›nlarda 56 yafl›, Amerikan Kolesterol E¤itim Program› ise erkekte 55 yafl›, kad›nda 65 yafl› seçmifltir (17). Erken yafl olarak 55 yafl›ndan daha düflük eflik belirlemek, özellikle 45 yafl ve alt›nda KAH olan hastalar›n ço¤unda ailevi hiperkolesterolemi olabilece¤inden uygun de¤ildir. Daha yüksek yafllarda riski art›ran erken yafl durumu özelli¤ini kaybeder. Bu nedenle biz de literatürle uyumlu olarak 55 yafl› s›n›r olarak kabul ettik. Araflt›rmam›z›n bir k›s›tl›l›¤› risk etkeni olarak sadece aile öyküsü kullan›lmas›d›r. ‹leriye dönük çal›flmalarda ayn› belirteçlerin fliflmanl›k, hiperlipidemi, diyabet gibi birden fazla risk etkeni tafl›yan gruplarda çal›fl›lmas› ve toplam riskin belirlenmesi yararl› olabilir (35). Çal›flmam›zda ailesinde erken yaflta KAH öyküsü olan çocuklarda hemostatik belirteçlerden DF, serbest ve toplam DFY‹, fibrinojen ve enflamatuvar belirteçlerden hsCRP’yi sa¤l›kl› kontrollere göre farkl› bulmad›k. Bu durum yeni geliflen aterosklerotik süreçte bu belirteçlerin henüz artmad›¤›n›, yani damar duvar›ndaki enflamasyon ve trombotik sürecin ateroskleroza henüz katk›da bulunmad›¤›n› düflündürdü. Von Willebrand faktör ise erken aterosklerotik hastal›¤› öngörmede belirteç olarak kullan›labilir. Bu konuda genifl çapl›, ileriye dönük, rastgele çal›flmalara gereksinim vard›r. ‹leride çal›flmam›za benzer araflt›rmalarda saptanabilecek yeni risk belirteçleri bulundu¤unda, KAH geliflimi daha önceden belirlenebilecek ve risk alt›ndaki bu çocuklar›n yaflam Türk Ped Arfl 2011; 46: 20-5 Turk Arch Ped 2011; 46: 20-5 biçimi de¤ifltirilerek ve tedavi seçenekleri uygulanarak KAH geliflimi önlenebilecektir. Ç›kar çat›flmas›: Bildirilmedi. Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. Starc GTJ. Management of hyperlipidemia in children. Ped Card 2001; 12: 205-13. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) Onat A, Kelefl ‹, Çetinkaya A, ve ark. On y›ll›k TEKHARF çal›flmas› verilerine göre Türk eriflkinlerinde koroner kökenli ölüm ve olaylar›n prevalans› yüksek. TKD 2001; 29: 8-19. Reis EC, Kip KE, Marroquin OC, et al. Screening children to identify families at increased risk for cardiovascular disease. Pediatrics 2006; 118: 1789-97. (Abstract) / (PDF) Murabito JM, Nam BH, D’agostino RB, Lioyd-Jones DM, O’Donnell CJ, Wilson WF. Accuracy of offspring reports of parental cardiovascular disease history: The Framingham offspring study. Ann Intern Med 2004; 140: 434-40. (Abstract) Mansur AD, Mattar APL, Rolim AL, et al. Distribution of risk factors in parents and siblings of patients with early coronary artery disease. Arq Bras Cardiol 2003; 80: 582-4. (Abstract) / (Full Text) 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Nasir K, Michos ED, Rumberger JA, et al. Coronary artery calcification and family history of premature coronary heart disease. Sibling history is more strongly associated than parental history. Circulation 2004; 110: 2150-6. (Abstract) / (PDF) Gaeta G, De Michele M, Cuomo S, et al. Arterial abnormalities in the offspring of patients with premature myocardial infarction. N Engl J Med 2000; 343: 840-6. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) Chara M, Tousoulis D, Stefanadis C. Early atherosclerosis in children. Diagnostic approaches and therapeutic strategies. Intern J Cardiol 2005; 109: 152-9. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) Rigla M, Mateo J, Fontjuberta J, Souto JC, Leiva A, Perez A. Normalization of tissue factor pathway inhibitor activity after glycemic control optimization in type 1 diabetic patients. Thromb Haemost 2000; 84: 223-7. (Abstract) Onat A, Hergenç G, Y›ld›r›m B, ve ark. Türk eriflkinlerde kanda fibrinojen düzeyleri ve baz› risk parametreleri ile iliflkileri. TKD 2000; 28: 115-20. (Abstract) Al-Nozha MM, Abdel-Gader AM, Arafah MR, Al-Maatouq MA, Al-Shahid MS, Al-Harthi SS. Tissue factor pathway inhibitor, natural coagulation inhibitors and hemostatic activation markers in patients with acute coronary syndromes. Saudi Med J 2005; 26: 937-42. (Abstract) Gürsel T. Von willebrand hastal›¤› Türk toplumundaki prevalans›, klini¤i ve genetik özellikleri. II. Ulusal Tromboz, Hemostaz ve Anjioloji Kongresi. Kas›m, Türkiye, ‹stanbul; özet kitab›: 2001:29-32. Napoli C, Glass CK, Witztum JL, et al. Influence of maternal hypercholesterolaemia during pregnancy on progression of early atherosclerotic lesions in childhood: fate of early lesions in children (FELIC) study. Lancet 1999; 354: 1234-41. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 14. Makris TK, Hatzizacharias AN, Krespi PG, et al. Markers of risk in young offspring with paternal history of myocardial infarction. Intern J Cardiol 2003; 89: 287-93. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 15. Pankow JS, Folsom AR, Province MA, et al. Family history of ischemic heart disease and hemostatic variables in middle aged adults. Thromb Haemost 1997; 77: 87-93. (Abstract) 16. Nathan DG, Orkin SH. Nathan and Oski’s Hemotology of Infancy and Childhood. 5th edition, volume 2. Philedelphia: WB Saunders Company, 2002; 1631-59. 17. Robinson DM, Schwahn C, Alte D, John U, Felix SB, Völzke H. Plasma fibrinogen levels are associated with a strong family history of myocardial infarction. Blood Coagul Fibrinolysis 2004; 15:4 97-502. (Abstract) Türk Ped Arfl 2011; 46: 20-5 Turk Arch Ped 2011; 46: 20-5 Öner ve ark. Çocuklarda endotel ifllevi ve trombotik sistem/Endotel function and thrombotic system in children 18. Wilhemsen L, Svardsudd K, Korsan-Bengtien K, Larson B, Welin L, Tibblin G. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. New Engl J Med 1984; 311: 501-5. (Abstract) 19. Shea S, Isasi CR, Couch S, et al. Relations of plasma fibrinogen level in children to measures of obesity, the (G-455-->A) mutation in the beta-fibrinogen promoter gene, and family history of ischemic heart disease: the Columbia University BioMarkers Study. Am J Epidemiol 1999; 150: 737-46. (Abstract) / (PDF) 20. Pitsavos C, Skoumas J, Dernellis J, et al. Influence of biological factors on lipid and fibrinogen measurements in young men. An epidemiological study in 2009 recruits. Eur Heart J 1998; 19: 1642-7. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 21. Mackman N. Role of tissue factor in hemostasis thrombosis and vascular development. Athroscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1015-22. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 22. Fuster V, Moreno PR, Fayad ZA, Corti R, Badimon JJ. Atherothrombosis and high risk plaque. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 937-54. (Abstract) / (PDF) 23. Sambola A, Osende J, Hathcock J, et al. Role of risk factors in the modulation of tissue factor activity and blood thrombogenicity. Circulation 2003; 107: 973-7. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 24. Morange PE, Blankenberg S, Alessi MC, et al. Atherogene Investigators. Prognostic value of plasma tissue factor and tissue factor pathway inhibitor for cardiovascular death in patients with coronary artery disease: the AtheroGene study. J Thromb Haemost 2007; 5: 475-82. (PDF) 25. Caplice NM, Mueske CS, Kleppe LS, Simari RD. Presence of tissue factor pathway inhibitor in human atherosclerotic plaques is associated with reduced tissue factor activity. Circulation 1998; 98: 1051-7. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 26. Brodin E, Iversen N, Hansen JB. Impact of native VLDL on tissue factor pathway inhibitor in endothelial cells and interactions between TFPI and lipoprotein lipase. J Lab Clin Med 2006; 147: 167-73. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 25 27. Dahm AE, Andersen TO, Rosendaal F, Sandset PM. A novel anticoagulant activity assay of tissue factor pathway inhibitor I (TFPI). J Thromb Haemost 2005; 3: 651-8. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 28. Rost NS, Wolf PA, Kase CS, et al. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of ischemic stroke and transient ischemic attack: the Framingham study. Stroke 2001; 32: 2575-9. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 29. Margaglione M, Cappucci G, Colaizzo D, Vecchione G, Grandone E, Di Minno G. C-reactive protein in offspring is associated with the occurrence of myocardial infarction in first-degree relatives. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 198-203. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 30. Samani NJ, Burton P, Mangino M, et al. A genomewide linkage study of 1933 families affected by premature coronary artery disease. The British Heart Foundation (BHF) Family Heart Study. Am J Hum Genet 2005; 77: 1011-20. (Abstract) 31. Antal M, Regoly-Merei A, Mesko E, et al. Incidence of risk factors in parents with acute myocardial infarction at young age and in their children. Orv Hetil 2004; 145: 2477-83. (Abstract) 32. Kelishadi R, Zadegan NS, Nadery GA, Asgary A, Bashardoust N. Atherosclerosis risk factors in children and adolescents with or without family history of premature coronary artery disease. Med Sci Monit 2002; 8: 425-9. (Abstract) 33. Jomini V, Oppliger-Pasquali S, Wietlisbach V, et al. Contribution of major cardiovascular risk factors to familial premature coronary artery disease: the GENECARD Project. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 676-84. (Abstract) / (PDF) 34. Hauser ER, Crossman DC, Granger CB, et al. Genomewide scan for early-onset coronary artery disease in 438 families. The GENECARD Study. Am J Hum Genet 2004; 75: 436-47. (Abstract) / (Full Text) / (PDF) 35. Guran O, Akal›n F, Ayabakan C, Dereli FY, Haklar G. High sensitivity C-reactive protein in children at risk for coronary artery disease. Acta Paediatr 2007; 96: 1214-9. (Abstract) / (Full Text) / (PDF)
