T Hücre Aktivasyonu İçin Antijen Sunumu

T Hücre Aktivasyonu İçin Antijen
Sunumu
Güher Saruhan- Direskeneli
İTF Fizyoloji AD
B HÜCRE ve T HÜCREDE «TANIMA»
PROTEİN
T HÜCRESİ
T
THR
HLA/MHC
ANTİKOR
B HÜCRESİ
ANTİJEN SUNUCU HÜCRE
“ADAPTİF” İMMUN YANITTA ANTİJEN TANIMA
B LENFOSİTLERİ
• B hücreleri ile hümoral
yanıt direkt gelişebilir.
• Antijen:
–
–
–
–
Protein
Polisakarit
Lipit
Nükleoik asit
T LENFOSİTLERİ
•
•
Yardımcı T hücreleri: CD4+
ve
Sitotoksik T hücreleri:CD8+
Protein parçacıklarını konak
hücrelerinin özel “SUNMA
MOLEKÜLLERİ” ile gösterilirse
görebilmektedir.
⇒ T hücre-aracılı immün yanıt ancak
konak hücreleri ile ilişkili
gelişebilmektedir.
T Hücre Aktivasyonu
Antijen alımı
ya da sentezi
T hücre efektör
işlevleri
Antijen
işleme
MHC sınıf I yolu
Antijeni bulunduran
hücrenin öldürülmesi
CD8+ Sitotoksik
T hücresi
MHC sınıf II yolu
Makrofaj
CD4+ Yardımcı
T hücresi
Antijene
özgül B
hücresi
Makrofaj aktivasyonu:
Fagosite edilen
antijenin yok edilmesi
Sitokinler
B hücre antikor
salgısı: Antikorun
antijene bağlanması
Antijen
sunumu
ANTİJEN SUNUMU
• T hücresinin antijenle karşılaşması
• Antijen sunucu moleküllerin yapısı
• Antijen sunucu hücreler
• MHC’nin genetik özellikleri ve değişkenliği
• Bağladığı peptitlerle yüklenme ve sunma yolları
LENF DÜĞÜMÜ YAPISI
HEV
Naif B
hücresi
B hücre
kemokini
Sekonder lenfoid folikül
(Germinal merkezli)
Dendritik
hücre
Afferent lenfatik damar
Afferent
lenfatik
Primer lenfoid folikül
(B hücre alanı)
Parakortikal T hücre
alanı
Efferent lenfatik
damar
T Arter
hücre ve
Kapsül
dendritik
Ven
hücre
kemokini
AK. Abbas, AH. Lichtman, Temel İmmünoloji, 2012
LENFOSİT AKTİVASYONU
Naif B
Hücreleri
Periferik (Sekonder)
lenfoid organlar
Lenf yoluyla
dokudan
antijenlerin
toplanması
Lenf
düğümü
Lenfositlerin
aktivasyonu ve
edinsel yanıtın
başlangıcı
Efektör T
hücreleri ve
antikorlar
Dalak
Kan yoluyla
antijenlerin
toplanması
Efektör hücrelerin
göçü ve kan yoluyla
antikorların dokuya
iletilmesi
Antijen
sunucu
hücre
Deri
Gastrointestinal
Solunum yolu
ANTİJEN DRENAJI
Dokuda
serbest
antijen
Lenfatik
damar
Lenf düğümü
Lenf düğümü epitel ve bağ
dokusundan gelen
antijeni yakalar
Dolaşım ve
dalağa
Kan kökenli antijenler
dalaktaki antijen
sunucu hücrelerce
yakalanır
LENFOSİT UYARISI ile KLONAL YANIT
Lenfosit klonları
primer lenfoid
organlarda antijen
varlığından
bağımsız gelişir
Naif B lenfositleri
Çeşitli antijenlere
özgül olgun
lenfositler
sekonder lenfoid
dokuya gelir
Antijenle
karşılaşan o
antijene özgül
lenfositler
aktiflenir
Antijene özgül
yanıt oluşur
Efektör B lenfositleri
PRİMER YANIT UYARISI:
LENF DÜĞÜMÜ
• Antijen-T lenfosit karşılaşma yeri: LENF DÜĞÜMÜ (LD)
• Naif T hücreleri dolaşımı:
Her hücre 1-2 kez / gün / LD
• Yakaladıkları antijeni taşıyan profesyonel ASH
• Naif T hücreleri
lenf düğümlerinde buluşur.
Mikrobik antijene karşı T hücre yanıtı bölgesel lenf
düğümünde 12-18 saat içinde başlar.
SEKONDER LENFOİD DOKU: LENF DÜĞÜMÜ
Antijen uyarısı öncesi
Antijen uyarısı sonrası
Afferent lenfatik
Afferent lenfatik
Ven ve arter
Efferent lenfatik
Sekonder lenfoid folikül
(Germinal merkezli)
Efferent lenfatik
Lenfoblast
Plazma hücresi
LENFADENOPATİ
T Hücre Aktivasyonunda Moleküler Etkileşim
THR
T HÜCRESİ
PEPTİT
T Hücre Reseptörü (THR)
Antijen Sunucu Molekül
MHC Sınıf I
MHC I
ANTİJEN SUNUCU HÜCRE
Peptit bağlama oluğu
Peptit
MHC sınıf I
HLA-A
HLA-B
HLA-C
mikroglobülin
CD8
bağlama
bölgesi
ANTİJEN
SUNUCU
MOLEKÜLLERİN
YAPISI
Peptit bağlama
oluğu
MHC sınıf II
HLA-DR
HLA-DQ
HLA-DP
CD4
bağlama
bölgesi
T HÜCRE RESEPTÖRÜ ve MAJÖR HİSTOKOMPATİBİLİTE KOMPLEKSİ
ETKİLEŞİMİ:
MHC SINIRLILIĞI (Bağımlılığı)
Peptidin T
hücresine
tutunduğu
amino asit
T HÜCRE RESEPTÖRÜ
MHC/HLA nin
değişken
amino asidi
PEPTİT
Peptidin MHC/HLA
ye tutunduğu
amino asit
MHC
cebi
MHC/HLA
MHC sınıf I
molekülü
Peptit
MHC sınıf II
molekülü
Peptit
MHC cepleri
Tutunma
noktası
Antijen Sunumu Yapabilen Hücreler
MHC Sınıf II ve Sınıf I ile sunum
– Dendritik hücreler yanıtın doğasını da etkiler.
• Naif CD4+ T hücre farklılaşmasını yönlendirir.
– Makrofaj mikropları fagosite eder.
• CD4+ efektör T hücrelerine gösterir.
– B hücreleri protein antijenleri yutar
• Antijene özgül CD4+ yardımcı T hücrelerine
gösterir
MHC Sınıf I ile sunum
•Tüm çekirdekli hücreler sitoplazmada
ortaya çıkan antijenleri CD8+ sitotoksik T
hücresine sunabilir.
CD4+ ve CD8+ T
hücrelerine
CD8+ T hücrelerine
Naif vs. Efektör T Hücre Aktivasyonu
Antijen
alımı
Antijen
sunumu
Yanıt
Naif T hücre
aktivasyonu: Klonal
çoğalma ve efektör
hücreye farklılaşma
Efektör
T hücresi
Efektör
T hücresi
Efektör T hücre
aktivasyonu:
Makrofaj
aktivasyonu
(hücresel immünite)
Efektör T hücre
aktivasyonu:
B hücre antikor
salgısı
(hümoral immünite)
GENOMİK DÜZEN
MHC
6.KROMOZOM
SINIF II
SINIF I
SINIF III
DPB DPA DQB DQA DRB DRA
B
C4B CYP21 C4A Bf C2 TNF HSP
Tapasin
DNA
DPB1 DPA1 DMA DMB
DOB
LMP2 TAP1 LMP7 TAP2
C
E
A
G
F
DRB3/4/5/6
DQB1 DQA1
DRB1
DRA
MHC nin POLİMORFİK EKSPRESYONU
HLA SINIF II
HLA SINIF I
DR
DQ
DP
ANNENİN
B
B A
A
B A
6.KROMOZOMU
B
C
A
SINIF II
SINIF I
β2-Mikro
globulin
BABANIN
6.KROMOZOMU
B
A
B
A
B A
B
C
A
Margulies & McCluskey, 2002
Özellik
Eş-Baskın
ekspresyon
Önemi
T hücre
Sunucu molekül
sayısı artar
MHC
molekülü
Anne ve baba
kromozomu
Polimorfik
gen
Farklı kişilerde
farklı yanıt oluşur
MHC eksprese
eden hücre
tipleri
Dendritik hücre Makrofaj B hücre
Sınıf II:
CD4+ yardımcı T
Profesyonel ASH, hücrelerine sunar
makrofaj,
B hücresi
Sınıf I:
Tüm çekirdekli
hücreler
CD8+ sitotoksik T
hücreleri tüm
hücreleri
öldürebilir
(Majör
Histokompatibilite
Kompleksi)
MHC
Özellikleri
ANTİJEN SUNUM YOLLARI
SINIF I sunumu
II
SINIF II sunumu
I
II
Proteinlerin İşlenme Yolakları
Antijen
alımı
Antijen
işleme
MHC
biyosentezi
Peptid-MHC
birleşmesi
Endositik vesikül
Hücredışı mikropların
endositozu
Değişmez
zincir
MHC sınıf II yolu
Sitosolik mikrop
Mikrobik
protein
Sitozoldeki
peptitler
MHC sınıf I
MHC sınıf I yolu
MHC Sınıf II ile Antijen Sunumu
Hücre dışı
proteinlerin
vesiküllere
alınması
Endozomal
vesiküllerde
proteinlerin
işlenmesi
MHC sınıf II
sentezi ve
endozomlara
taşınması
Vesiküllerde MHC
sınıf II
molekülleriyle
işlenmiş peptitlerin
birleşmesi
MHC-peptit
kompleksinin
hücre
yüzeyine
çıkması
Hücre İçine Proteinlerin Alınması
1. MAKROPİNOSİTOZ
Dendritik hücreler (DH)
Matürasyonla ↓ (CDC42↓)
2. RESEPTÖR ARACILI ENDOSİTOZ
o B hücre reseptörü (BHR)
B hücresi
o Fc reseptörü
mDH, imDH ve Mφ
(IgG)
(Klatrin-aracılı veya bağımsız)
o Lektin reseptörleri (mannoz, DEC205)
B, DH
o Kompleman reseptörü (CR2)
B, DH ve Mφ
3. FAGOSİTOZ
DH (CD11c++) Matürasyonla ↓(CDC42↓)
(in vivo!!)
Mφ
3. OTOFAJİ
B ve DH
MHC Sınıf II ile Antijen Sunan Hücrede Antijenin Hücre İçine
Girişi
DH de CDC42
Klatrin-aracılı
endositoz
Fagositoz
Makropinositoz
Otofaji
The ins and outs of MHC class II- mediated antigen processing and presentation Paul A. Roche and Kazuyuki Furuta,
NATURE REVIEWS, IMMUNOLOGY 2015
SİTOSOLİK PROTEİNLERİN MHC SINIF I ile
SUNULMASI
Sitosolde
protein
üretimi
Virüs
Proteinlerin
proteolitik
yıkımı
Peptidlerin
ER ye
taşınması
MHC I-peptid ER
de kompleksinin
birleşmesi
Sentezlenen virüs
proteini
Peptidler
“İşaretli”
protein
Fagozom
Proteazom
Yutulan mikroptan
sitozole geçen
protein
MHC
sınıf I
MHC I-peptit
kompleksinin
yüzeye çıkması
Özellik
Önemi
Her MHC
Her T hücresi
1 kerede
MHC ye bağlı
1 peptidi sunar o peptide yanıt verir
Peptitler
hücre içi
moleküler
oluşma
sürecinde
kazanılır
MHC sınıf I ve II
farklı yerlerde
bağladıkları
peptitleri sunar
MHC II
molekülü
mikroglobulin
ER de Peptit
MHC de düşük
Aynı MHC birçok
afinite, geniş
peptidi sunabilir
özgüllük
Yavaş
kopma
MHC ekspresyonu için
peptit
gereklidir
MHC peptidi T
hücresini
buluncaya dek
tutar
mikroglobulin
Peptit
Peptit bağlı MHC
Yalnızca peptidi
olan MHC hücre
yüzeyinde bulunur
MHC yalnızca T hücreleri yalnızca
proteinlere yanıtlı
peptitleri
bağlar
Boş MHC
Lipid
Karbon
hidrat
DNA,
RNA
Protein
ANTİJEN İŞLEME YOLLARININ ÖZELLİKLERİ
Özellik
MHC sınıf II yolu
MHC sınıf I yolu
Dayanıklı MHCpeptid kompleksi
birleşimi
ASH tipleri
Yanıtlı hücre
Proteinlerin
kaynağı
Peptit hazırlayan
enzimler
MHC yükleme yeri
Eşlikçi/yardımcı
moleküller
Dendritik hücre, fagositler, Tüm çekirdekli
B hücre, endotel,
hücreler
timik epitel
CD4+ yardımcı T
CD8+ sitotoksik T
Endozomal proteinler Sitosolik proteinler
Endozomal proteazlar
Endozomal vesikül
Değişmez zincir, DM
Sitosolik enzim kompleksi
Endoplazmik retikulum
TAP
ANTİJEN İŞLEME VE SUNMA
CD8+ sitotoksik T
CD4+ yardımcı T
MHC sınıf I
MHC sınıf II
Post-Golgi
+
Enzim
ASH
ER
+
+
HLA I
Proteazom
Endojen protein
TAP
+
HLA II
Eksojen protein
Değişmez
zincir