PULMONER HİPERTANSİYON

İAH ve Pulmoner Hipertansiyon
Tedavisi
Dr.Levent Tabak
İstanbul Tıp Fakültesi
Pulmoner Hipertansiyon
TANIM
• Pulmoner arter ortalama basıncı normalde ~14 mm Hg)
• Pulmoner hipertansiyon;
– İstirahat sırasında > 25 mm Hg
– Efor sırasında > 30 mm Hg olmasıdır.
PH derecesi
Hafif
26 - 35 mmHg
Orta
36 - 45 mmHg
Şiddetli
> 45 mmHg
PULMONER HİPERTANSİYON
(Venedik 2003)
1.Pulmoner arteriel hipertansiyon
1.İdyopatik
2.Familyal
3.Sekonder
a)Kollajen Doku Hastalığı
b)Konjenital Pulmoner/Sistemik Şantlar
c)Portal Hipertansion
d)HIV
e)İlaç/Toksin
f) Diğer(Tiroid, glikojen depo
hast,splenektomi,miyeloproliferatif hst
4.Venöz veya kapiller tutulum
a)Pulmoner venooklusif hastalık
b)Pulmoner kapiller hemanjiyomatozis
2. Pulmoner venöz hipertansiyon
1.Sol taraflı atrial/ventriküler hastalığı
2.Sol taraflı kapak hastalığı
3.Solunum sistemine bağlı PHT
1. KOAH
2. İnterstisyel Akciğer Hastalığı
3. Uyku bozuklukları
4. Alveoler hipoventilasyon
5. Yüksekte yaşama
6. Gelişimsel anomaliler
4.Kronik Tromboz/Emboliye bağlı PHT
1. Proximal arterlerde obstrüksiyon
2.Distal pulm. arterlerde obstrüksiyon
3.Nontrombotik PE(tm,parazit,yabancı cisim)
5.Diğer
a)Sarkoidoz
b)Histiyositozis X
c) Lenfanjiomatozis
d)Pulmoner damarların kompresyonu(adenopati,tm)
Klinik
•
•
•
•
•
Yorgunluk
Dispne
Göğüs ağrısı
Bayılma
Hemoptizi
Hastalığın başlangıcı ile ilk semptomların
görülmesi arasında ortalama 3 yıl geçer.
PH Tanısında Kullanılan Testler
PH Saptanması
Direkt PA grafi
EKG
Transtorasik EKO
PH Etyoloji
Solunum Fonksiyon Testi
V/Q sintigrafi
HRCT
Spiral BT
Pulmoner Anjiografi
PAH değerlendirme
Kan Testleri&İmunoloji
HIV testi
Abdomen USG
6 dk Yürüme testi, Max VO2
Sağ kalp Kat+Vazoreaktivite
Direkt AC grafisi
• Sadece % 30 - 40 olguda yardımcı olabilir!
• Santral pulmoner arterlerde belirgin genişleme
• Periferik damarlarda azalma (Budanmış ağaç)
EKG
•
•
•
Sağ atrium dilatasyonu
Sağ ventrikül hipertrofisi bulguları
Sağ dal bloğu bulguları
(%55 sensitivite, %70 spesifite)
EKOKARDİOGRAFİ
En iyi non-invaziv
tanı yöntemidir.
• Sağ ventrikül ve
atriumda genişleme
• Triküspid/pulmoner
valv yetmezliği
• Pulmoner arter
basıncının non-invaziv
ölçümü
PH Tanısında Kullanılan Testler
PH Saptanması
Direkt PA grafi
EKG
Transtorasik EKO
PH Etyoloji
Solunum Fonksiyon Testi
V/Q sintigrafi
HRCT
Spiral BT
Pulmoner Anjiografi
PAH değerlendirme
Kan Testleri&İmunoloji
HIV testi
Abdomen USG
6 dk Yürüme testi, Max VO2
Sağ kalp Kat+Vazoreaktivite
Solunum Fonksiyon Testleri& Arter Kan Gazları
• PAH’lı hastalarda akciğer volümleri ve DLCO’da
hafif- orta derecede azalma saptanır.
• PaO2 genellikle normal veya hafifçe düşüktür,
PaCO2 ise alveoler hiperventilasyona bağlı düşüktür.
• PaCO2, hipoksik PH nedeni olan KOAH’ta yüksektir,
birlikte obstruksiyon da vardır.
• Akciğer volümleri ve DLCO’da azalma IAH’nı
gösterir.
V/Q Sintigrafi
• PAH’de tamamen normal olabilir
• V/Q mismatch’in KTEPH’nu IPAH’dan
ayırma sensivitesi %90-100, spesifitesi %
94-100
• Veno-oklusiv hastalık ve KTEPH’da V/Q
benzer olduğu için HRCT gerekir.
Thorax BT/MRG
•
•
•
•
Sağ ventrikül morfolojisi
Sağ atrium morfolojisi
Pulmoner arter morfolojisi
Sağ ventrikül fonksiyonları
*Hastalığın takibinde BTve MR’ın değeri net
değildir.
*BT; parankim hakkında da bilgi sağlar
Pulmoner Anjiografi
PH Tanısında Kullanılan Testler
PH Saptanması
Direkt PA grafi
EKG
Transtorasik EKO
PH Etyoloji
Solunum Fonksiyon Testi
V/Q sintigrafi
HRCT
Spiral BT
Pulmoner Anjiografi
PAH değerlendirme
Kan Testleri&İmunoloji
HIV testi
Abdomen USG
6 dk Yürüme testi, Max VO2
Sağ kalp Kat+Vazoreaktivite
Egzersiz Testi
• 6 dakika yürüme testi veya kardiyopulmoner
egzersiz testi önerilir
• PPH’lu hastalarda fonksiyonel iyileşme ve
tedaviye yanıtı en iyi egzersiz testleri gösterir
Kateterizasyon+Vazoreaktivite Testi
• IPAH ‘lu hastaların tümüne kısa etkili bir ajan
intravenöz (IV) epoprostenol, adenosine,
veya inhale nitric oxide (NO) ile
vazoreaktivite testi yaptırılmalıdır
• Öneri düzeyi: A.
• Skleroderma veya konjenital kalp hastalığı
gibi altta yatan hastalığa bağlı PAH gelişen
hastalarda vazoreaktivite testi yaptırılmalıdır.
• Öneri düzeyi:E/C
PAH Tedavi
• GENEL
–
–
–
–
Oral antikoagülan
Diüretik-flebotomi
Oksijen
Digoksin
• VAZODİLATÖR TEDAVİ
– Kalsiyum kanal blokerleri
– Endotelin reseptör antagonistleri
• Bosentan…Sitaxsenten/Ambrisentan
– Prostasiklinler
• Epoprostenol, Treprostinil, Iloprost, Oral beraprost
– PDE-5 inhibitörleri (c-GMP artırıcı)
• Sildenafil
• CERRAHİ YÖNTEMLER
– Atriyal septostomi
– Akciğer transplantasyonu
Oral antikoagülan
• Trombofilik predispozisyon?
– pulmoner mikrosirkülasyon ve elastik pulmoner arterlerdeki trombotik
değişikliklerdir.
• Fibrin parçalanma ürünlerinin damar proliferasyonu etkileri
• Coumadin kullananlarda prognoz kullanmayanlara göre
daha iyi
• İdiopatik pulmoner hipertansiyonlu( IPHT ) hastalarda
hedef INR değerleri
– Kuzey Amerika’daki merkezlerin çoğunda 1.5-2.5
– Avrupa‘daki merkezlerde 2-3 tür.
Diüretik
• Dekompanse sağ kalp yetmezliği olan hastalarda
santral venöz basınç artışı , abdominal organ
konjesyonu , periferal ödem ve ilerlemiş vakalarda
asite yol açan sıvı retansiyonu görülür.
• Sağ kalp yetmezliği mevcudiyetinde uygun diüretik
tedavisi PAH hastalarında belirgin semptomatik ve
klinik fayda sağlar.
• İlaç ve doz seçimi………..hekimin deneyimi
• Diüretik tedavi…………….serum elektrolitleri ve renal
fonksiyonların takibi
Flebotomi
• Polisitemi kan viskositesini ve dolayısıyla
pulmoner vasküler rezistansı artırır
(özellikle Hct>%60)
• KOAH’lı hastalarda yararlı
• Eisenmenger sendromunda zararı olabilir
Oksijen tedavisi
• LTOT pulmoner arter basıncını düşürür.
• O2 saturasyonunun %90 ‘ ın üzerinde tutulması
önemli kabul edilir.PaO2 < 65 mmHg da önerilir
• Oksijen tedavisi IPAH’da nadiren yararlıdır
• Oksijen tedavisi sağ ventrikül ve solunum
kasları için yararlıdır.
Digital-dobutamin
• Myokardial kontraktilitedeki azalmanın sağ kalp
yetmezliği progresyonundaki primer olaylardan
biri olduğu bilindiğinden tedavide inotropik ajanlar
kullanılmaya başlanmıştır.
• IPHT’ da kısa dönem iv digoksin uygulanması
kardiak out-put’ ta orta derecede bir yükselme ve
dolaşımdaki norepinefrin düzeylerinde belirgin bir
düşüşe yol açar.
• Pek çok merkezde Son dönem PAH hastalarına
dobutamine tedavisi verilir.
• Uzun süreli kullanım ???
Kalsiyum Kanal Blokerleri
¾ Düz kas hipertrofisi
¾ Vazokonstriksiyon
¾ Voltaj bağımlı potasyum kanal bozuklukları
•
Rich ve ark.NEJM,1992
Takip
1 yıl
3 yıl
5 yıl
Vazoreaktivite (-)
%68
%47
%38
Vazoreaktivite(+)& yüksek doz KKB
%94
%94
%94
Sadece vazodilatatör cevap testi(+) hastalarda
Yan etkiler yakın takip edilmeli
– Nifedipin (Bradikardiye yatkınlık durumunda)
– Diltizem (Taşikardiye yatkınlık durumunda)
– ***Verapamil : Negatif inotropik etki nedeniyle kaçınılmalı
A/F!
Kalsiyum Kanal Blokerleri
• Vazoreaktif hastalar için tedaviye düşük dozlarda
başlanılması önerilir;
– Yavaş salınımlı nifedipin 30 mg 2x1
– Diltiazem 60 mg 3x1
• Doz takip eden haftalarda giderek arttırılır ve max. tolere
edilebilen düzeye gelinir.
– Nifedipin için -> 120-240 mg/gün
– Diltiazem için -> 240-720 mg/gün
*Doz artışını kısıtlayan faktörler genellikle sistemik hipotansiyon ve
alt ekstremite periferik ödemidir.
Pulmoner Arteriyal Hipertansiyon
(Yeni tedaviler)
Endotelin
Hipoksi
Vazokonstriksiyon
NO
Prostasiklin
C-GMP
Vazodilatasyon
Yeni ajanlar
• Prostasiklinler
–
–
–
–
Epoprostenol
Treprostinil
Iloprost
Beraprost
• Endotelin Reseptör Antagonistleri (ERA)
– Nonselektif ERA: (Bosentan)
– Spesifik A-reseptör blokerleri (Sitaxentan,
Ambrisentan)
• Fosfodiesteraz 5 İnhibitörleri;
– Sildenafil
PAH, NYHA Sınıf III/IV
Oral antikoagulanlar, Diüretikler,
O2, Digoksin
Uzman Merkeze
Yönlendirme
Pozitif
Vazoreaktivite Testi
Negatif
Oral Kalsiyum Kanal
Blokerleri
Cevap var mı?
Evet
Hayır
NYHA III
NYHA IV
¾Endotelin res. antagonistleri
Bosentan(A)
Kronik IV Epoprostenol(A)
Bosentan(B)
Treprostinil (B)
Iloprost IV(C)
veya
¾Prostanoid analogları
İloprost(B)Treprostanil(B)Beraprost
veya
Kalsiyum Kanal
Blokerlerine
devam
¾Devamlı IV Prostasiklin
Epoprostenol (A)
¾PDE5 İnhibitörleri-Sildenafil
(C)
Cevap yoksa/ kötüleşiyorsa
Kombine tedavi?
Balon atrial septostomi
±Akciğer Tx
PH ve IAH survi
• Solunum sistemi semptomları ortaya çıkıp
tanı konulduktan sonra tahmin edilen
ortalama survi 2.5-5 yıldır
• 1-yıllıkyear survi oranı;
– % 45 PAP> 50 mmHg ve İPF
– % 83 PAP< 50 mm Hg ve İPF
• Bu hasta grubunda çalışma yapabilmek için
kısa bir süre söz konusudur
PA Akciğer Grafisi
• PA akciğer grafisinde pulmoner hipertansiyonu
düşündüren bulgusu olan hastalarda prognoz
pulmoner arter genişlemesi olmayanlara göre
daha kötüdür.
Ekokardiyografi
• Pulmoner hipertansiyonun non invaziv
taramasında yaygın olarak kullanılan
ekokardiyografi, ilerlemiş akciğer hastalığı
olanlarda daha az kullanışlıdır;
• sensitivite;
% 85
• spesifite;
% 55
• positif prediktif;
% 52
• Negatif prediktif;
% 87
V/Q Sintigrafi
• PAH’de tamamen normal olabilir
• V/Q mismatch’in KTEPH’nu IPAH’dan ayırma
sensivitesi %90-100, spesifitesi % 94-100
• Veno-oklusiv hastalık ve KTEPH’da V/Q benzer
olduğu için HRCT gerekir.
• Ventilasyon/perfüzyon defektleri
parankim hastalıklarında match eder
PH-SFT ilişkisi
• FVC beklenenin % 50 - 80;
– pulmoner hipertansiyon egzersiz sırasında
oluşabilir
• FVC < % 50 veya DLCO < % 45 :
– Pulmoner hipertansiyon istirahatte de oluşabilir
IAH-PH Tedavisi
•
IAH’da görülen pulmoner hipertansiyon tedavisi için yeterli düzeyde
veri yoktur
•
İAH hastalarında vazodilatasyonun bazı teorik riskleri vardır
– Vazodilatasyon fibrotik akciğer alanlarında kan akımını artırıp
ventilasyon/perfüzyon dengesini bozabilir
•
Şant oranının artmasına bağlı olarak ıntravenöz prostasiklin
uygulanan hastalarda oksijen basıncının düştüğü gözlenmiştir. Buna
karşın NO inhalasyonu ve sildenafil kullananlarda ventilasyon
perfüzyon dengesi korunduğundan oksijen basıncı azalmadan
pulmoner vasküler direnç azalabilmektedir.
– Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Sildenafil for treatment of lung
fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet
2002; 360:895-900
ÖNERİ DÜZEYİ
Ajan
IPAH
Coumadin
O2
Diüretik/Flebotomi
Digoxin
KKB
B
E/A
E/C
E/A
?
B
?
E/B
Bosentan
Epoprostenol
Treprostinil
Iloprost
Beraprost
Sildenafil
NYHA III NYHA IV
A……….B
A……….B
B……….B
B……….C
!..............!
C
Diğer PAH
EA?
İAH’da PH Tedavisi
• İleri İAH’da pulmoner hipertansiyon sıktır ve
prognoz kötüdür.
• Pulmoner hipertansiyona yönelik tedavi küçük
çaplı çalışmalarda denenmiştir.
• İAH hastalarında pulmoner hipertansiyon
tedavisinin etkinlik ve güvenirliliğini
belirleyecek daha büyük çaplı araştırmalara
gereksinim vardır.
PAH Tedavi Özet
• GENEL
–
–
–
–
Oral antikoagülan
Diüretik-flebotomi
Oksijen
Digoksin
+ Fizyoterapi
İnfeksiyon kontrolü
• VAZODİLATÖR TEDAVİ
– Kalsiyum kanal blokerleri
– Endotelin reseptör antagonistleri
• Bosentan…Sitaxsenten/Ambrisentan
– Prostasiklinler
• Epoprostenol, Treprostinil, Iloprost, Oral beraprost
– PDE-5 inhibitörleri (c-GMP artırıcı)
• Sildenafil
• CERRAHİ YÖNTEMLER
– Atriyal septostomi
– Akciğer transplantasyonu
?
KAYNAK
• Medical Therapy For Pulmonary Arterial Hypertension
ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines
David B. Badesch, Steve H. Abman, Gregory S. Ahearn, Robyn J. Barst, Douglas C.
McCrory, MHSc; Gerald Simonneau,Vallerie V. McLaughlin
Chest 2004;126;35-62
• Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary
arterial hypertension
Nazzarone Galie, Adam Torbicki, Robyn Barst, Philippe Dartevelle, Shelia Haworth,
Tim Higenbottam, Horst olschewki, Andrew Peacock, Guiseppe Pietra, Lewis J
Rubin
European Heart Journal 2004; 25: 2243-2278
B-type natriuretic peptide
• Echocardiography occasionally misses pulmonary hypertension
when no tricuspid regurgitant jet is present
• It overestimates pulmonary hypertension by more than Hg in
a significant number of patients. than 10 mm Hg in a
significant number of patients.
• B-type natriuretic peptide has been
suggested as a surrogate for pulmonary
hypertension in ILD, limited data confirm
its utility for this purpose
Patients with PAH in functional class II who are not
candidates for, or who have failed, CCB therapy
• may benefit from treatment. However,
limited data are available, and no specific
drug can be recommended. Enrollment in
clinical trials is encouraged. Level of
evidence: expert opinion; benefit: intermediate;
grade of recommendation: E/B
Patients with PAH in functional class III who are not
candidates for, or who have failed, CCB therapy are
candidates for long-term therapy with:
•
a. Endothelin-receptor antagonists (bosentan). Level of evidence:
good; benefit: substantial; grade of recommendation: A.
•
b. IV epoprostenol. Level of evidence: good; benefit: substantial;
grade of recommendation: A.
•
c. Subcutaneous treprostinil. Level of evidence: fair; benefit:
intermediate; grade of recommendation: B.
•
d. Inhaled iloprost. Level of evidence: fair; benefit: intermediate;
grade of recommendation: B.
•
e. Beraprost. Level of evidence: good; benefit: conflicting; grade of
recommendation: I.
Patients with PAH in functional class IV who are not
candidates for, or who have failed, CCB therapy are
candidates for long-term therapy with
•
IV epoprostenol (treatment of choice). Level of evidence: good;
benefit: substantial; grade of recommendation: A.
•
Other treatments available for patients with PAH in functional
class IV include, in no hierarchical order:
a. Endothelin-receptor antagonists (bosentan). Level of evidence:
fair; benefit: intermediate; grade of recommendation: B.
•
•
b. Subcutaneous treprostinil. Level of evidence: fair; benefit:
intermediate; grade of recommendation: B.
•
c. Inhaled iloprost. Level of evidence: low; benefit: small; grade of
recommendation: C
FONKSİYONEL DEĞERLENDİRME
1. SINIF: Fizik aktivitede kısıtlanma yok. Günlük sıradan
fizik aktivite dispne ve yorgunlukta artma, göğüs ağrısı ya
da senkop oluşturmaz.
2. SINIF: Fizik aktivitede hafif kısıtlanma var. Dinlenirken
normal. Normal fiziksel aktivite dispne ve yorgunlukta
artma, göğüs ağrısı ya da senkop oluşturur.
3. SINIF: Fizik aktivitede belirgin kısıtlanma var. Dinlenirken
normal. Hafif bir fizik aktivite bile dispne ve yorgunlukta
artma, göğüs ağrısı ya da senkop oluşturur.
4.
SINIF: Dispne ve/veya yorgunluk dinlenirken de vardır.
Belirgin kalp yetmezliği bulguları vardır.
* Evian sempozyumu, 1998
KANIT DÜZEYİ
I.
II.
III.
IV.
V.
Çok sayıda randomize, kontrollü çalışmaların meta-analizi
ile elde edilen veri. Düşük yalancı pozitif ve düşük yalancı
negatif hatası olan randomize çalışmalar.
En az bir randomize kontrollü çalışmadan elde edilen veri.
Yüksek yalancı pozitif ve yüksek yalancı negatif hatası olan
randomize çalışmalar.
Non-randomize, tek-grup kontrollü, pre-post kohort, zaman
veya eşleştirilmiş olgu kontrol serileri
İyi planlanmış deneysel olmayan çalışmalar karşılaştırmalı
ve korrelasyonel deskriptiv çalışmalar ve olgu çalışmaları
Olgu raporları ve klinik örnekler
ÖNERİ DERECESİ
A. Tip I veri var veya çok sayıda II, III veya IV
düzeyinde çalışmada tutarlı bulgu var.
B. Tip II, III ve IV veriler var ve bulgular
genellikle tutarlı.
C. Tip II, III veya IV veriler var, fakat bulgular
tutarlı değil.
D. Çok az veya hiç sistemik ampirik veri yok.
E. Uzman görüşü
Methodology and Grading for Pulmonary Hypertension Evidence Review
and Guideline Development*
Douglas C. McCrory, MD, MHS and Sandra Zelman Lewis, PhD
Chest. 2004;126:11S-13S
• A = strong recommendation
B = moderate recommendation
C = weak recommendation
D = negative recommendation
I = no recommendation possible (inconclusive)
E/A = strong recommendation based on expert opinion only
E/B = moderate recommendation based on expert opinion only
E/C = weak recommendation based on expert opinion only
E/D = negative recommendation based on expert opinion only