venöz tromboemboli tedavisinde güncel yaklaşımlar

VENÖZ TROMBOEMBOLİ TEDAVİSİNDE GÜNCEL YAKLAŞIMLAR
Nilgün Sayınalp
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Ünitesi, Ankara
Venöz tromboembolizm (VTE), sık görülen ve
potansiyel olarak öldürücü bir hastalıktır. Tanı
konulur konulmaz yoğun bir şekilde antikoagülasyon başlanmalı ve uzun vadede tekrarlama riski
değerlendirilerek tedaviye devam edilmelidir. VTE
tedavisindeki ana amaçlar, damardaki perfüzyonu
yeniden sağlamak, trombüsün progresyonunu ve
embolizasyonunu durdurmak ve nüksleri önlemektir. Klasik tedavi yaklaşımı, akut dönemde
heparin (standart veya düşük molekül ağırlıklı
heparin) ile yoğun antikoagülasyona başlanılması
ve birkaç gün içinde oral ajan olan varfarine geçilmesi şeklindedir. Dozu iyi ayarlanmış varfarin’in
tromboembolik hastalıklardaki klinik etkinliği tatminkardır, ancak uzun süreli varfarin kullanması
monitorizasyon gerekliliği nedeniyle zordur. Son
yıllarda, oral kullanılabilen direk etkili antikoagülan ilaçların geliştirilmesi ile bu yaklaşıma ek
alternatifler ortaya çıkmıştır.
Venöz tromboemboli geçiren hastaya yaklaşımda, 2010 yılına birçok derneğin katkılarıyla hazırlanan “Ulusal Venöz Tromboembolizm Profilaksi ve
Tedavi Kılavuzu”ndan ve 2012 yılında yenilenen
“ACCP Antithrombotic Therapy and Prevention
of Thrombosis” önerilerinden faydanılabilir(1,2).
Venöz tromboemboli en sık alt ekstremite derin
venlerinde, daha nadir olarak üst ekstremite, pelvis ve diğer venlerde görülür. Alt ekstremite derin
ven trombozu (DVT) tedavisinin amacı pulmoner
emboli ve pulmoner hipertansiyon, nüks ve kronik
komplikasyonların oluşmasını önlemektir. Tanı
konulur konulmaz antikoagülan tedavi başlanmalıdır. Tedavi seçenekleri standart heparin (İV
veya SC SH), düşük molekül ağırlıklı heparin (SC
DMAH) ve fondaparinuks (SC), oral ajan olarak
varfarin ve direk FXa/trombin inhibitörleridir.
Trombolitik ajanlar, vena cava filtreleri ve cerrahi
tedaviler seçilmiş hastalarda uygulanabilir. Aynı
23-26 Ekim 2013, Antalya
şekilde, pulmoner embolizmde(PE) İV SH, SC
DMAH gibi parenteral antikoagülan ajanlarla hızlı
antikoagülasyon sağlandıktan sonra tedaviye oral
varfarin ile devam edilir. Uzun süreli antikoagülan tedavi, nüks ve erken mortalitede belirgin bir
azalma sağlar. Belli endikasyonlarda trombolitik
ajanlarla veya cerrahi yöntemlerle reperfüzyon sağlanmaya çalışılabilir.
Antikoagülan ilaçlar ile ilgili, verilme yolu ve
süresi, doz ayarlanması ve laboratuvar izlemi
gerektirmesi, başta kanama olmak üzere istenmeyen etkiler gibi bazı sorunların olması nedeniyle yeni ilaç geliştirilmesi konusunda çalışmalar
yapılmaktadır. Hızlı etkili ve güvenli, oral yoldan
kullanılabilen, yiyeceklerle veya diğer ilaçlarla etkileşimi olmayan, yan etkisi az, sabit dozda verilebilen, laboratuvar izlemi gerektirmeyen antikoagülan
ilaçların geliştirilmesi hedeflenmiştir.
Normal pıhtılaşma fizyolojisinde Faktör X ve
trombin aktivasyonu, fibrin oluşumunda önemli
basamakları oluşturur. Heparin ve varfarinden
sonra yeni geliştirilen oral veya parenteral antikoagülan ilaçlar da Faktör X veya trombini inhibe ederek etkilerini gösterirler. Bu yolla tahmin
edilebilir bir antikoagülan etki ve monitorizasyon
gereksiminin olmaması hedeflenmektedir ancak
pıhtılaşmanın engellendiği bir ortamda kanama da
kaçınılmaz olduğundan yeni ilaçların bu istenmeyen etkisinin az olması ve antidotunun olması çok
önemlidir.
Yeni antikoagülan ilaçların geliştirilirken uygun
doz ve güvenlilik çalışmalarından sonra, faz II ve
III aşamalarda VTE profilaksisinde, gelişmiş olan
VTE’nin tedavisinde, atrial fibrillasyona bağlı inmenin önlenmesinde ve akut koroner sendromlarda
kullanımı konusunda çalışmalar yapılmaktadır.
Özellikle VTE tedavisinde faz III çalışma ve ruhsat
61
alma düzeyine gelen ilaçlar rivaroxaban, apixaban
ve dabigatrandır.
Rivaroxiban, direkt etkili oral faktör Xa inhibitörüdür. Hızlı etkili olduğundan, tedavi başlangıcında parenteral antikoagülanlar kullanmaya gerek
yoktur. Yarıömrü 6-9 saat düzeyindedir. Derin ven
trombozu ve semptomatik pulmoner emboli tedavisinde, fix doz rivaroxaban, varfarin kadar etkili
bulunmuştur(3,4). Bu çalışmaların sonuçlarının
yayınlanmasından sonra, Kasım 2012’de FDA tarafından akut DVT ve PE tedavisinde kullanımı onaylanmıştır. Avrupa ve Kanada’da VTE profilaksisi ve
tedavisinde onaylıdır.
Apixaban bir diğer direkt etkili oral faktör
Xa inhibitörüdür. Ortopedik cerrahide VTE’nin
engellenmesi ile ilgili tamamlanmış olan faz III
apixaban çalışmasının sonuçları olumludur. Hastanede yatan hastalarda VTE’nin önlenmesi, VTE
tedavisi ve atrial fibrillasyona bağlı inmenin engellenmesi ile ilgili devam eden faz III çalışmaları
vardır (5). Apixaban’ın, Avrupa ve Kanada’da VTE
profilaksisinde kullanım onayı vardır, tedavide
kullanımı konusunda çalışmaların sonuçlanması
beklenmektedir.
Dabigatran, direkt etkili oral trombin inhibitörüdür. Avrupa ve Kanada’da total kalça ve diz
protezi cerrahisi sonrası VTE’nin önlenmesinde
kullanım onayı almıştır. VTE’nin tedavisinde dabigatran ve varfarin’i kıyaslayan faz III çalışmasında,
varfarin kadar etkili ve güvenli bulunmuştur(6),
ancak henüz bu endikasyonda ruhsatlı değildir.
Edoxaban, hızlı etkili geridönüşümlü direk FXa
inhibitörüdür. VTE’nin önlenmesinde kullanımı
sadce Japonya’da onaylıdir. Diğer endikasyonlarda
çalışmalar devam etmektedir (7).
Yapılan çalışmalarda, yeni oral antikoagülan
ilaçlara bağlı ciddi kanama görülme oranının,
DMAH’ler ve varfarin’e benzer olduğu ve daha fazla
olmadığı görülmüştür. Ancak bu ilaçların en önemli dezavantajı, antikoagülan etkilerini gerektiğinde
nötralize edecek antidotlarının olmamasıdır. Bir
diğer problem de standardize edilmiş, monitorizasyon testlerinin olmamasıdır. Rutin monitorizasyon önerilmemekle birlikte, bazı durumlarda
örneğin cerrahi öncesi veya kanama durumunda
ilacın etkisi göstermek mümkün olmamaktadır.
Bu ilaçların kanama riski yüksek olan hastalarda,
ağır böbrek yetmezliği olanlarda (dabigatran ve
rivaroxaban için) ve gebelerde kullanımları kontraendikedir. Ayrıca hiçbirinin mekanik kalp kapağı
replasmanı yapılan hastalarda kullanımı onaylı
değildir. Hatta FDA, dabigatran’ı mekanik kalp
kapağı olan hastalarda, artan pıhtı riski nedeniyle
62
kontraendike olarak listelemiştir. Renal veya hepatik yetmezliği olan hastalarda, yaşlılarda ve kanama riski olanlarda çok dikkatli kullanılmalıdır.
Ülkemizde, rivaroxaban, dabigatran ve
apixaban’ın ortopedik cerrahi sonrası VTE’nin
önlenmesinde kullanım endikasyonu vardır. Ayrıca, rivaroxaban ve dabigatran valvüler olmayan
atrial fibrillasyon hastalarında inmenin önlenmesinde, belli koşullar sağlandığında endikedir.
Sadece rivaroxaban’ın DVT tedavisinde kullanımı
onaylanmıştır.
Sonuç olarak, antikoagülan tedavi seçenekleri
artmıştır (7,8). VTE proflaksisinde, erken tedavisinde ve uzun süreli antikoagülasyon için varfarin alternatifi ilaç geliştirme süreci ve bu konuda
ileri faz klinik çalışmalar sürmektedir. Diğer FXa
inhibitörleri(betrixaban, otamixaban) ile erken faz
çalışmaları yapılmaktadır. Varfarin alternatifi ilaçlar fix dozda kullanılmakta ve laboratuvar izlemi
gerektirmemektedir. Ancak kanama komplikasyonunun tahmin edilememesi, kanama veya acil cerrahi durumunda kullanılmak üzere antidotlarının
olmaması ve maliyet sorunu başta olmak üzere
problemler devam etmektedir.
Kaynaklar
1. Güven Platformu. Ulusal Venöz Tromboembolizm
Profilaksi ve Tedavi Kılavuzu.2010
2. Antithrombotic Theraphy and Prevention of Thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians
Evidence-based Clinical Practical Guidelines. Chest
2012; 141(2)(Suppl): 7S-47S
3. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for
symptomatic venous thromboembolism. N Engl J
Med 2010;363:2499-510.
4. The EINSTEIN–PE Investigators. Oral Rivaroxaban
for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism. N Engl J Med 2012;366:1287-97.
5. On behalf of the Botticelli investigators,the writing
committee, H. Buller, Deitchman, M. Prins and A.
Segers. Oral Direct Factor Xa-inhibitor Apixaban
in Patients With Acute Symptomatic Deep-vein
Thrombosis-The Botticelli DVT Study. Journal of
Thrombosis and Haemostasis 2008; 6(8):1313–
1318.
6. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute
Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2009;
361:2342-2352.
7. Makaryus JN, Halperin JL, Lau JF. Oral anticoagulants in the management of venous thromboembolism. Nat Rev Cardiol 2013; 10: 397-409.
8. Oral Anticogulant Thepapy. Antithrombotic Theraphy and Prevention of Thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-based
Clinical Practical Guidelines. Chest 2012; 141(2)
(Suppl): e44S-e88S.
XXXIX. Ulusal Hematoloji Kongresi