YENİDOĞAN SEPSİSİNİN TANISINDA ALFA
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ZEYNEP KAMİL KADIN VE ÇOCUK HASTALIKLARI HASTANESİ ŞEF: DR. ABDULKADİR BOZAYKUT YENİDOĞAN SEPSİSİNİN TANISINDA ALFA1 ASİT GLİKOPROTEİNİN YERİ DR. MEHMET SARAÇOĞLU UZMANLIK TEZİ İSTANBUL-2006 1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ZEYNEP KAMİL KADIN VE ÇOCUK HASTALIKLARI HASTANESİ ŞEF: DR. ABDULKADİR BOZAYKUT YENİDOĞAN SEPSİSİNİN TANISINDA ALFA1 ASİT GLİKOPROTEİNİN YERİ UZMANLIK TEZİ DR. MEHMET SARAÇOĞLU 2 TEŞEKKÜR Hastanemizde gerekli olan eğitim ve uygun çalışma ortamını sağlayan Başhekimimiz Sayın Doç.Dr.Ayşegül CELAYİR’e, Uzmanlık eğitimim süresince her zaman teorik ve pratik bilgi ve deneyimlerini aktararak yetişmeme katkıda bulunan değerli hocam Sayın Şef Dr.Abdülkadir BOZAYKUT’a Bilgi ve deneyimlerinden faydalanma imkanı sağlayan Sayın Şef Dr.Savaş İNAN’a, Sayın Şef Doç.Dr.Aysu SAY’a ve Sayın Şef Prof.Dr.Fahri OVALI’ya Her zaman destek ve ilgilerini esirgemeyen Şef muavinlerimiz Dr.Meral İNALHAN’a ve Dr.Feray GÜVEN’e, klinik uzmanlarımıza ve sevgili asistan doktor arkadaşlarıma teşekkür ederim. Dr.Mehmet SARAÇOĞLU İstanbul-2006 3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ ve AMAÇ ………………………………………………………….. 1 GENEL BİLGİLER ……………………………………………………….. 3 MATERYAL ve METOD ……………………………………………….... 30 BULGULAR ……………………………………………………………….. 34 TARTIŞMA ……………………………………………………………….. 47 SONUÇLAR…....………………………………………………………….. 53 KAYNAKLAR ……………………………………………………………. 55 4 KISALTMALAR I/T : Band/total nötrofil oranı I/M : Band/matür nötrofil oranı CRP : C-reaktif protein ESH : Eritrosit sedimentasyon hızı MSS : Merkezi sinir sistemi EMR : Erken membran rüptürü GBS : Grup B streptokok ELBW : Aşırı düşük doğum tartılı KNS : Koagülaz-negatif stafilokok RDS : Respiratuvar distres sendromu GİS : Gastrointestinal sistem BOS : Beyin omurilik sıvısı LPA : Lateks-partikül agglütinasyonu AAG : Alfa-1-asit glikoprotein ORM : Orosomukoid TDP : Taze donmuş plazma İVİG : İntravenöz immünglobulin 5 GİRİŞ ve AMAÇ Yenidoğan sepsisi, doğumu izleyen 4 haftalık süre içinde görülen kan kültürü pozitifliği ile karakterize yaygın bakteriyel bir enfeksiyondur ve yenidoğanlarda mortalite ve morbiditenin önde gelen nedenidir. Yenidoğan sepsisinin spesifik klinik bulgusu olmayıp, özellikle erken dönemde çok belirsiz seyreder ve diğer enfeksiyon dışı neonatal sorunlardan ayırdedilemeyebilir. Bu yüzden sepsis bulgu ve semptomları belirgin olana kadar tedavinin geciktirilmesi halinde önlenebilir mortalitede artış görülebilir. Belirsiz ve hafif bulgular veya sadece risk faktörü varlığında antibiyotik başlamaksa gereksiz tedaviye yol açabilir. Düşük insidanslı, yüksek riskli bir hastalık olan sepsiste gerektiğinden fazla sayıda hastada tedavi başlamak göreceli olarak uygun bir davranıştır. Sonuç olarak kanıtlanmış her sepsisli hastaya karşılık 11-23 enfekte olmayan yenidoğan, yoğun bakım servislerinde tedavi edilmektedir(1). Bu yüzden yenidoğan yoğun bakım servislerinde en sık konulan taburculuk tanısı “sepsis şüphesi”dir. Bu terimden de anlaşılacağı üzere buradaki amaç nonspesifik klinik bulgu ve/veya perinatal/neonatal risk faktörü olan yenidoğanlarda sepsis tanısını ekarte etmektir(2). Bunun için kültür sonuçları çıkana kadar sepsis erken tanısına yardımcı olabilecek laboratuvar yöntemlerine gereksinim duyulmaktadır. Lökosit sayısı, band/total nötrofil oranı (I/T), band/matür nötrofil oranı (I/M), lökositlerde dejeneratif değişikliklerin incelenmesi, trombosit sayımı, CRP, mikroESH, haptoglobulin, fibronektin, C3b, prokalsitonin ve sitokin ölçümü gibi tetkikler günümüzde sepsis tanısında kullanılan yardımcı laboratuvar testleridir. Yardımcı tanı testlerinin duyarlılık ve özgüllükleri düşük olup yenidoğan sepsisinde hem duyarlılığı hem de özgüllüğü yüksek yeni enfeksiyon marker arayışları güncelliğini devam ettirmektedir. 6 Biz de bu yüzden hastanemiz yenidoğan yoğun bakım servisinde sepsis şüphesi ile yatan hastalarda ve enfeksiyonu olmayan sağlıklı kontrol grubunda rutin tetkiklerin yanı sıra akut-faz reaktanı olan CRP ve orosomukoidin düzeylerini belirleyerek, bu parametrelerin sepsis erken tanısında yararlı olup olamayacağını araştırmayı amaçladık. 7 GENEL BİLGİLER Sepsis; organizmanın bakteriyel, viral veya fungal enfeksiyona verdiği sistemik yanıttır(3). Sepsis olgularının yarısından sorumlu olan yenidoğan sepsisi ise yaşamın ilk 28 gününde enfeksiyon etkeninin organizmaya invazyonu sonucu ortaya çıkan ve genellikle pozitif kan kültürü ile karakterize sistemik bir enfeksiyondur(4,5). Antimikrobiyal tedavideki ilerlemelere, neonatal yaşam desteğindeki gelişmelere ve perinatal risk faktörlerinin tanınmasına rağmen yenidoğan sepsisi hala önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir. Yenidoğan sepsisi yıkıcıdır ve kurtulan bebekler merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumu, septik şok veya hipoksemiye bağlı olarak nörolojik sekellerle iyileşebilir(6). EPİDEMİOLOJİ Yenidoğan sepsisi görülme oranı perinatal risk faktörlerine, prenatal bakıma ve ekonomik standartlara göre değişir. Gelişmiş ülkelerdeki sepsis sıklığı 1000 canlı doğumda 2-4 iken bu oran tüm dünyada 1000 canlı doğumda 10’a kadar çıkabilmektedir. Sepsis insidansı gebelik yaşıyla ters orantılı olarak artar ve çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde görülme oranı %30’ları bulabilir(7). Antibiyotiklerin kullanıma girmediği yıllarda yenidoğan sepsisinin mortalitesi %90’lardayken antibiyotiklerin kullanıma girmesiyle bu oran %10’lara kadar inmiştir. Erişkin sepsisinde mortalite oranı %50’lerde iken neonatal sepsisinde mortalitenin %10 olarak bildirilmesinin nedeni tüm bakteriyel enfeksiyonların neonatal sepsisi tanısına katılmasındandır(8-10). Yenidoğan sepsisinde mortalite oranı enfeksiyon etkenine bağlı olarak da değişebilmektedir. Çeşitli çalışmalar en yüksek oranın gram–negatif ve fungal 8 enfeksiyonlarda olduğunu ortaya koymuştur. Gram-negatif ve fungal enfeksiyonlarda mortalite %30’ların üzerinde iken gram-pozitif enfeksiyonlarda %10’lardadır(9). Bununla birlikte neonatal sepsis insidansı ve mortalitesi son 10 yılda azalmamış, hatta yeni geliştirilen yaşam destek teknikleriyle küçük prematürelerin ve diğer riskli bebeklerin yaşam olasılıklarının artması, neonatal sepsisinin yenidoğan bebeklerde daha sık görülmesine neden olmuştur(8,10). Perinatal enfeksiyon için birçok risk faktörü tanımlanmıştır. Yenidoğan sepsisinde tanı koymak oldukça zor olduğundan bu risk faktörlerinin önceden belirlenmesi tanıya yaklaşımda önem kazanır(6,11). Neonatal sepsisi için en önemli risk faktörleri Tablo 1’de gösterilmiştir(12). Tabloda risk faktörü varlığında kanıtlanmış sepsis insidansı verilmiştir. Çoğu çalışmada şüpheli ama kültür negatif sepsis insidansı kanıtlanmış sepsisin iki katı bulunmuştur(12,13). Tablo 1: Neonatal sepsis risk faktörleri • • • • • • • • Risk faktörü EMR>18 saat Annede GBS(+) (profilaksi almadan) Annede GBS(+) (profilaksi alırsa) Annede GBS(+) ve EMR,ateş veya preterm Koriyoamnionit GBS(+) ve koriyoamnioit EMR ve preterm EMR ve düşük Apgar skoru • • • • Kanıtlanmış sepsis insidansı %1 %0.5-1 %0.2-0.4 %4-7 • • • • %3-8 %6-7 %4-6 %3-4 Genel olarak bu risk faktörleri maternal ve neonatal risk faktörleri olarak iki ana başlık altında toplanabilir. Maternal (Obstetrik) Risk Faktörleri İntrauterin enfeksiyon, erken membran rüptürü, koriyoamnionit ve erken doğum maternal risk faktörlerindendir(6,7,11,14-16). Bu risk faktörlerinin yenidoğan sepsis olasılığının ne kadar arttırdığı en iyi vajinal GBS kolonizasyonu olan gebe kadınlarda 9 gösterilmiştir (Tablo 2) (6). Annenin grup B streptokok (GBS) ile kolonize olması durumunda yenidoğan sepsisi riski %0,5-2 arasında iken prematüre doğum söz konusu ise risk %15’in üzerine çıkmaktadır. Tablo 2: Perinatal GBS enfeksiyon oranları Risk faktörü Doğum tartısı (gr) • <1000 • 1001-1500 • 1501-2000 • 2001-2500 • >2500 Membranların rüptürü (saat) • <6 • 7-12 • 13-18 • 19-24 • 25-48 • >48 İntrapartum ateş (°C) • <37,5 • >37,5 Vaka sayısı/1000 canlı doğum Enfekte infantların ölüm oranı (%) • • • • • 26 8 9 4 1 • • • • • 90 25 29 33 3 • • • • • • 0,8 1,9 1,5 5,7 8,6 10,8 • • • • • • 33 10 40 27 18 33 • • 1,5 6,5 • • 29 17 Erken Doğum: Erken doğumun birçok nonenfeksiyöz nedeni olsa da her zaman gelişmekte olan bakteriyel enfeksiyon olasılığı akılda tutulmalıdır(6). Çünkü prematüre doğumların ve erken membran rüptürünün etyolojisinde intrauterin enfeksiyon rol oynar. Gelişmekte olan enfeksiyonun üretimini tetiklediği sitokinler ve prostaglandinler uterus kontraksiyonlarına yol açarak erken doğuma neden olur(15). Erken Membran Rüptürü: Membranların açılmasından doğuma kadar geçen sürenin 24 saatten uzun olması yenidoğan sepsisi için risk faktördür. Annenin sularının gelmesinin üzerinden 18 saat geçmesine rağmen doğum gerçekleşmemişse sepsis riski 10 kat artmaktadır. Prematüre doğum ile birlikte erken membran rüptürü (EMR)’de varsa sepsis insidansı %10’lara çıkar. EMR hikayesi olan yenidoğanın 5. dakika Apgar skoru 6’nın altında ise kanıtlanmış sepsis insidansı %3-4 iken şüpheli sepsis insidansı %6-10’dur(13,17). 10 Koriyoamnionit: Histolojik veya amniyotik sıvı analizi ile tanı konulan koriyoamniyonit varlığında neonatal enfeksiyon riski anlamlı olarak artmaktadır(9). Klinik tanısı 38°C maternal ateş varlığında fetal taşikardi, uterusta hassasiyet, maternal lökositoz veya kötü kokulu vajinal akıntı bulgularının en az ikisinin olması ile konulur(9,12,18). Enfekte amniyotik sıvı kültürlerinde üreaplazma spp., mycoplasma spp., B grubu streptokok, E. coli, enterococci gibi bakteriler üretilmiştir ve genelde kültürler polimikrobiyaldir. Koriyomniyonit varlığında neonatal sepsis insidansı diğer risk faktörlerinin varlığına göre %3’den %20’ye kadar çıkabilir. Neonatal mortalitede ise 4 kat artış görülür(6,12,14). Maternal Ateş: Koriyoamniyonit bulgusu olsa da olmasa da maternal ateş varlığında neonatal sepsis riski artmaktadır. Sepsis riski maternal ateş 37,5°C’nin üzerine çıktığında 4 kat artarken 38°C’nin üzerinde risk 10 kat artmaktadır(6,12). Annenin GBS ile kolonizasyonu: Hamile kadınların genital veya alt gastrointestinal kanalından alınan örneklerin %5 ila 40’ında GBS izole edilebilir. GBS ile kolonize kadınlardan doğan bebeklerde vertikal bulaş %70’lere ulaşabilir. Selektif intrapartum antibiyotik proflaksisinin yapılmadığı dönemlerde komplikasyonsuz gebeliklerde yenidoğan sepsis insidansı %1-2 iken intrapartum kemoproflaksi ile bu oran %0,2-0,6’lara inmiştir. Ancak aynı düşüş geç başlangıçlı GBS sepsisi için geçerli değildir(6,9,12,14,19). Annede idrar yolu enfeksiyonu veya bakteriüri varlığı, annenin ilaç kullanımı, annenin sosyoekonomik durumu, yaşı ve ırksal veya etnik özellikleri de sepsis gelişiminde rol oynayabilir(6,12,14,20). Bebeğe Ait Risk Faktörleri Prematürite ve Düşük Doğum Ağırlığı: Sepsis için en önemli risk faktörü prematüreliktir. 36 haftalık prematüre bebeklerdeki sepsis riski term bebeklere göre yaklaşık 5 kat artmıştır(21). Doğum tartısı düştükçe sepsis riskide aynı oranda artmaktadır. Doğum tartısı 2500 gramın üstündeki 1000 canlı doğumda 1 sepsis vakası görülürken bu oran 1000 gramın altındaki bebeklerde 26’ya çıkmaktadır. Aynı şekilde 11 enfekte bebeklerin mortalite oranı da doğum tartısı düştükçe artmaktadır. 2500 gr. üstü doğan bebeklerde mortalite %3 iken ELBW bebeklerde mortalite %90’ları bulmaktadır (Tablo 2) (6). Çünkü erişkin ile karşılaştırıldığında yenidoğanda ve özellikle prematürelerde immun sistemin hücresel ve humoral komponenti sayısal ve fonksiyonel olarak zayıftır(22). Cinsiyet: Term bebeklerdeki sepsis sıklığı erkek bebeklerin aleyhine bir şekilde artmıştır. Kesin nedenleri bilinmese de erkeklerde 4 kat daha fazla sepsis görülmektedir(12,23). Fakat bu fark düşük doğum tartılı bebeklerde bu kadar belirgin değildir(9). Metabolik Hastalık: Galaktozemili bebeklerde yenidoğan döneminde Escherichia coli sepsisine artmış eğilim olduğu bilinmektedir. Bunun nedeni kanda artmış galaktozun lökositlerde bakterisidal aktiviteyi inhibe etmesi olabilir(24). Perinatal asfiksi, resusitasyon, konjenital immun yetmezlik, aspleni, çoğul gebelik, invazif girişimler, obstrüktif üropati ve meningomiyelosel gibi konjenital malformasyonlarda risk faktörleri arasındadır. ETYOLOJİ Neonatal sepsisinden sorumlu bakteriler ülkeden ülkeye, aynı ülke içinde de zamanla değişiklik gösterebilir. Etyolojik ajanlarda zamanla görülen bu değişimin başlıca sebebi antibiyotiklerin keşfi ve düşük doğum tartılı bebeklerin yaşatılmasıdır(7). Yenidoğan sepsisinde çok çeşitli bakteriyel ajan sorumlu olsa da (Tablo 3) en önemli etken enfeksiyonların yaklaşık yarısından sorumlu olan grup B streptokoklardır. Bunu ikinci sırada Escherichia coli (%20) izler. Listeria monocytogenes, diğer enterik gram negatif organizmalar (%7), diğer streptokoklar (%3) ve çeşitli anaerobik organizmalar (%3)’da yenidoğan sepsisinden sorumludur. Haemophilus influenzae da rapor edilmiştir(25). 12 Tablo 3: Yenidoğan sepsisine yol açabilen mikroorganizmalar(14) Gram-pozitif aerobik bakteriler • Staphylococcus aureus • Koagülaz-negatif stafilokoklar • B grubu streptokoklar • C, A, G, D grubu streptokoklar • Streptococcus viridans • Streptococcus pneumiae • Listeria monocytogenes • Neisseria meningitidis Anaerob bakteriler • Bacteroides fragilis • Clostridium perfringens • Clostridium septicum • Clostridium sordelli Gram-negatif aerobik bakteriler • E. coli • Klebsiella türleri • Pseudomonas aeruginosa • Haemophilus influenzae • Salmonella türleri • Citrobakter türleri • Gardnerella vaginalis Diğer • • • Borrelia burgdorferi Mantarlar Virüsler Yenidoğan sepsisinde yeni ortaya çıkan ve önemi giderek artan patojen Staphylococcus epidermidis’tir. S. epidermidis’in giderek artan izolasyon sıklığı, immun sistemi gelişmemiş düşük doğum ağırlıklı çocuklarda çoğul geniş spektrumlu antibiyotiklerin ve invaziv monitörlerle vasküler girişim araçlarının kullanımıyla örtüşmektedir(26). Yenidoğan sepsisi ve menenjitinin en önemli nedeni GBS’tur. Erken ve geç hastalık olmak üzere iki klinik patern gösterir. Erken neonatal GBS enfeksiyonları doğumu izleyen ilk hafta içinde ortaya çıkar ve insidansı 1000 canlı doğumda 0.6’ya kadar düşmüştür. Bu düşüşteki en büyük etken peripartum kemoproflaksinin uygulanmasıdır. Geç neonatal GBS enfeksiyonları doğumdan sonraki altı gün ile üç ay arasında ortaya çıkar ve insidansı 1000 canlı doğumda 0,4-0,5 arasında değişir ve son 20 yıl içinde değişim göstermemiştir(27,28). Annenin genitoüriner sisteminde bulunan patojenik bakteri intrapartum veya neonatal dönemin hemen başında vertikal bulaşla bebeği kolonize eder(29). Hamile kadınların %5-40’ının genital ve/veya alt gastrointestinal kanalından alınan örneklerden GBS izole edilebilir. Bu kolonize kadınlardan doğan bebeklerde vertikal bulaşma oranı %20-70 arasında değişir. Annedeki yoğun kolonizasyon ile bebekte invaziv erken hastalık gelişme riski artar. Yoğun bir şekilde kolonize olmuş bebeklerde erken ve geç hastalık riski de artmıştır. Geç hastalıkta nozokomiyal yayılım da söz konusudur. Sağlık personelinin yetersiz el yıkaması ve 13 kalabalık ortamlar nozokomiyal yayılımda önem taşır(19). Maternal kolonizasyon düşük sosyoekonomik statü, < 3 hamilelik, rahim içi araç kullanılması, cinsel aktivite, <20 yaş ve menstruel siklusun ilk yarısında yüksek orandadır. Kolonize kadınlarda doğan bebeklerde erken hastalık için risk faktörleri ise 38°C’nin üstünde maternal ateş, EMR ≥18 saat, önceki bebekte GBS enfeksiyonu hikayesi, erken doğum (<37 hafta), membranların 37. haftadan önce açılması ve maternal GBS bakteriürisidir. Bakteriüri genital kanaldaki bakteri inokülumunun yüksek olduğunun bir göstergesidir(6). Fakültatif anaerobik gram-pozitif diplokok olan GBS’ların kolonileri etrafında dar bir β hemoliz alanı bulunur. Şimdiye kadar dokuz tane kapsüler serotip tanımlanmıştır (Tip Ia, Ib,II, III, IV, V, VI, VII, VIII). Tüm bu sepsislerin kolonizasyon ve invazif hastalık yapma ihtimali varsa da enfekte yenidoğanlardan izole edilen serotiplerin dağılımı hastalığa ve erken veya geç başlangıçlı olmasına göre değişmektedir. En sık izole edilen serotipler Ia, III, V, II ve Ib’dir. Erken başlangıçlı sepsiste serotiplerin dağılımı eşit gibi gözükürken geç hastalığın ve menenjitin (erken veya geç) %80-90’dan serotip III sorumludur(28). Yaşamın ilk yedi gününde ortaya çıkan erken GBS enfeksiyonu üç major klinik prezantasyonu mevcuttur. Bunlar genelde ilk 27 saatte belirti vermeye başlayan sepsis, pnömoni ve menenjittir. Yaşamın ilk haftası ile 3. ayında görülen geç hastalığın ortalama başlangıç yaşı 24 gündür. Bakteriyemi ile birlikte menenjit en sık prezantasyonlardan biridir. Ayrıca kemik, eklem, selülit, adenit, otit, endokardit veya derin yerleşimli apseler gibi fokal enfeksiyonlarda görülür (Tablo 4) (30). 14 Tablo 4: Erken ve geç başlangıçlı grup B streptokok sepsisinin karşılaştırılması Özellik • • • Erken başlangıç (<7 gün) Geç başlangıç (≥7 gün) • • • 1 saat Artmış Sık (%70) • • • 27 gün Artmamış Nadir • • • Sepsis (%25-40) Menenjit (%5-15) Pnömöni (%35-55) • • Ia, Ib/c, Ia/c (%30) II (%30) III (%40 meningeal olmayan; %80 meningeal suş) %10-15 • • Menenjit (30-40) Bakteriyemi (%4050) Osteoartrit (%5-15) III (%93) • %2-6 • Ortalama başlangıç yaşı Prematürite insidansı Maternal obstetrik komplikasyonlar Sık rastlanan durumlar • İzole edilen serotipler • • • • Mortalite oranları • Yenidoğan sepsisinin ikinci önemli nedeni Escherichia coli’dir. Ortalama insidansı 1000 doğumda 1-2 invazif hastalık civarındadır. Antijenik yapısı oldukça karışık olan E. coli’nin K1 polisakkarid kapsülüne sahip suşları enfeksiyonların çoğundan sorumludur. ECK1 sıklıkla yenidoğan menenjitinden de sorumludur. K1 antijeni varlığı invazif hastalık varlığını gösterdiği gibi kötü prognozun da göstergesidir. ECK1 serotipi ile kolonize kadınlardan doğan yenidoğanlar 3 günlükken kolonize oldukları gösterilmiştir ve bunların yaklaşık %0,5’inde invazif hastalık tablosu gelişmiştir. E. coli sepsislerinde en sık görülen, en şiddetli sepsislere neden olan ve E. coli menenjitlerinin %75’inden fazlasına neden olan serotip K1 serotipidir. Bunun nedeni büyük ihtimalle ECK1’in klasik kompleman yolunu aktive edememesidir. Bundan dolayı ECK1’e karşı olan korunma antikor bağımlı alternatif yol aktivasyonuna bağımlıdır. K1 kapsülü zayıf immunojen olduğu için yenidoğanda maternal kökenli antikor varlığı da söz konusu değildir(6,7,30,31). Listeria monocytogenes toprakta, sularda, bitkilerde ve birçok memeli hayvanın intestinal sisteminde bulunan fakültatif anaerop gram-pozitif çomaklardır. Gebe kadınlarda asemptomatik vajinal ve fekal taşıyıcılık transplasental enfeksiyon veya doğum sırasındaki temas ile yenidoğanın sporadik hastalığına neden olabilir. Yenidoğan 15 listeryozunun insidansı 10.000 canlı doğumda 1.3 olarak bildirilmiştir. En sık hastalık nedeninin tip 1B ve 4B olduğu 13 veya daha fazla serotipi vardır. Erken başlangıçlı septisemik formu transplasental ya da doğum esnasında vajinal yolla bulaşır. Obstetrik komplikasyon, prematüre, düşük doğum ağırlığı ve mekonyumlu doğum ile ilişkilidir. Maternal kültür genelde pozitiftir ve ortalama birinci veya ikinci günlerde ortaya çıkar. Genelde menenjitin eşlik ettiği erken hastalığın mortalitesi %30’un üzerindedir. Geç başlangıçlı (>5. gün) formu menenjitik form olarak da bilinir ve ortalama 14. günde ortaya çıkar. Maternal kültürü negatif, komplikasyonsuz gebelikten doğan, normal doğum tartılı term bebeklerde pürülan menenjitle ortaya çıkar. L. monocytogenes tipleri içerisinde en sık menenjite neden olan tip IVb’dir. Listeria menenjiti olgularından %80 ‘inde bu tip izole edilir. Nozokomiyal salgınlara neden olabilen geç hastalık uygun tedavi edilirse mortalitesi %10-20’dir(6,30,32-34). Giderek gelişen teknoloji ile daha çok küçük bebeğin yaşatılması ile yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde kalış süreleri artmaktadır. İlk iki haftanın sonunda yoğun bakımdaki bebek nozokomiyal flora ile kolonize olmaya başlar. Bu da bebeği koagulaznegatif stafilokok (KNS), enterokok, metisiline-rezistan suşlarda dahil olmak üzere Staphylococcus aureus ve multi-rezistan gram-negatif enterik bakterilerle enfekte olma riskine maruz bırakmaktadır. Yenidoğan yoğun bakım ünitelerindeki bakteriyemilerinin %50’sinden fazlasının sorumlusu koagulaz-negatif stafilokoklardır. Bunların da %80’ine varan kısmı metisiline dirençlidir. Santral venöz kateterler ve lipid infüzyonları KNS enfeksiyonları için önemli bir risk faktörüdür. S. epidermidis intravasküler kateterlerin üretiminde kullanılan sentetik yüzeyler üzerinde tutunabilir ve buralarda çoğalabilir ve böylelikle de bu yüzeyler bakteriyeminin devamlı bir kaynağını oluşturur(6,7). Pseudomanas aeroginosa, klebsiella sp, Serratia marcescens, enterobacter sp. ve citrobacter yenidoğan sepsislerinden daha nadiren izole edilen ajanlar olmakla birlikte H. influenzae ve enterokoklar son yıllarda giderek daha fazla dikkati çekmeye başlamışlardır(30,34,35). 16 PATOGENEZ Normalde fetus antenatal dönemde annenin genitoüriner sistem florasındaki mikroorganizmalardan fiziksel olarak sağlam zarlar aracılığı ile çok iyi korunmuştur. Ayrıca amniyotik sıvı içindeki lizozim, transferrin ve immunglobülinlerin özellikle E. coli gibi patojen bakteriler için bakteriyostatik özellikte olduğu gösterilmiştir(14,30). Ancak tüm bu savunma mekanizmalarına rağmen fetus veya yenidoğana patojen mikoorganizmalar dört farklı yolla ulaşarak enfeksiyona neden olabilmektedir. 1) Transplasental yol: Klinik veya subklinik maternal enfeksiyona yol açan enfeksiyon ajanları hematojen transplasental geçişle fetusu gebeliğin herhangi bir döneminde enfekte edebilir. Genellikle viral ajanların geçişi bu yolla olurken maternal bakteriyemi ile fetusun enfeksiyonuna sık rastlanmaz. Listeria gibi plasental tropizm gösteren bakteriler fetusu enfekte ederek spontan abortus, ölü doğum veya yenidoğan enfeksiyonlarına neden olabilir. Transplasental geçişle fetusu enfekte edebilen diğer bakteriler Treponema pallidum, Mycobacterium tuberculosis, E. Coli ve Camphylobacter’dir(6,9). 2) Assendan yol: Annenin genitoüriner kanalındaki kolonizasyon nedeniyle erken membran rüptürü olabileceği gibi, erken membran rüptürü assendan amniyotik enfeksiyona neden olabilir. Enfekte amniyotik sıvının aspirasyonu ya da yutulmasıyla fetus enfekte olabilir. Enfeksiyonun ortaya çıkmasında prematürite, membran rüptür zamanı, patojenin virulansı ve GBS’lerdeki gibi maternal kökenli antikor varlığı etkili olabilir(6,9,14,35,36). 3) Doğum sırasında enfeksiyon kazanma: Aerobik ve anaerobik organizmalarla kolonize doğum kanalı ile doğum sırasında karşılaşan yenidoğan kolonize olabilir. Ayrıca vajinal sekresyonların aspirasyonu veya yutulması ile bir iki günlük aradan sonra bakteriyemi veya pnömoni gibi enfeksiyon bulguları ortaya çıkabilir. Doğum sonrası resüssitasyonda entübasyon veya umbilikal kateterizasyon yapılırsa risk daha fazladır. GBS, E. coli ve N. gonorrhoeae ile enfeksiyonda bu tür geçiş önemlidir(6,9,34,36,37). 17 4) Doğum sonrası enfeksiyon kazanma: Geç sepsis ve nozokomiyal sepsiste önem kazanan bu bulaş yolunda kaynak anne, aile üyeleri, hastane personeli veya kontamine malzemeler olabilir. Hospitalize yenidoğanlardaki postnatal enfeksiyonun en önemli kaynağı sağlık personeliyle olan el kontaminasyonudur(6,9). Steril olmayan bir ortamda doğan yenidoğanlarda enfeksiyon gelişmemesinde hem kalitatif hem de kantitatif eksiklik bulunan immun sistemin önemi büyüktür. Yenidoğan döneminde prematüre bebeklerde daha ağır olmak üzere hem nonspesifik hem de spesifik bağışıklıkta eksiklikler söz konusudur(9,22). Deri ve mukozalar mikroorganizmalar için doğal bir bariyerdir. Ancak prematüreler başta olmak üzere yenidoğanlarda epidermal bariyerdeki immatüriteden dolayı enfeksiyon riski yüksektir. Enfeksiyon nedenli yenidoğan ölümlerinin yaklaşık yarısı epidermal bariyer fonksiyonunun bozuk olduğu ilk haftada görülür. Derinin olgunlaşması postnatal yaşa ve gestasyon haftasına bağlıdır. Prematürelerde bariyer maturasyonu 2-4 haftayı bulurken çok küçük bebeklerde 8 haftayı bulabilir. Bu da %80 bebeğin deri problemi yaşadığı ilk bir ayı önemli kılmaktadır(38). Fagositik sistemin ana hücreleri olan nötrofillerde yenidoğan döneminde hem sayısal hem de fonksiyonel farklılıklar bulunmuştur. Yenidoğanda nötrofili ile birlikte belirgin monositoz vardır. Ancak bu hücrelerin enfeksiyon bölgesine girişleri (migrasyon), adhezyonu, agregasyonu ve deformitesindeki yetmezlikten dolayı enfeksiyona cevapları yavaşlamıştır. Ayrıca nötrofil depo havuzu olarak adlandırılan kemik iliğindeki hücre popülasyonu erişkinlerin ancak %20’si kadardır. Bu yüzden ağır bir enfeksiyon karşısında nötrofil tüketiminin artması sonucu rezervler çabuk tükenerek mortalite artar(9,39,40). Yenidoğan NK (Naturel Killer) hücreleri sayısal olarak normal olsa da sayısal olarak da yetersiz olan doku makrofajlarındaki gibi zayıf sitotoksik aktivite gösterirler(9,20,41). Yenidoğanda kompleman düzeyi annedeki düzeyin yarısını biraz aşar. Terminal komponentler (C8 ve C9) ise çok düşüktür. Preterm yenidoğanlarda kompleman defekti daha belirgindir. Çünkü transplasental geçişi olmayan kompleman sisteminin fetal 18 sentezi ilk trimestirde başlar. Gestasyonel yaşla birlikte artmaya başlayan fetal kompleman aktivitesi term bebekte hafif-orta düzeyde azalmıştır. Bu yüzden E. coli ve GBS opsonizasyonu bozuktur(9,22,42). 8-9. gestasyonel haftalarda intratimik beliren T lenfosit prekürsörleri 12-14. haftalarda timusu terk ederek kan yoluyla dalak ve lenf nodlarına yayılır. Terme ulaşana kadar çoğalıp olgunlaşan T lenfositlerin mutlak sayısı yenidoğanda yüksek olsa da T hücre sitotoksisitesi erişkinlerden daha düşüktür. Fetal karaciğerde 7. gestasyonel haftada B lenfosit gelişimi başlar. İntrauterin yaşamda antijenik uyarı karşısında B lenfositlerin IgM, IgG veya IgA plazma hücrelerine farklılaşma yetenekleri vardır. Ancak bebeklerde IgG ve IgA antikorları kolay indüklenmez ve yaşamın erken döneminde bebeğin hümoral cevabını IgM antikorları oluşturur. Gebeliğin 6. ayından itibaren antijenik uyarıya karşı güçlü olmamakla beraber IgM ve IgA sentezlenmeye başlarken 8. haftadan itibaren maternal IgG antikorlar plasentadan aktif olarak geçmeye başlar. 17-20. haftalarda IgG seviyesi 100 mg/dL’nin altında iken, 30. haftada doğumdaki düzeyin yarısına ulaşır ve doğumda annenin serum düzeyini biraz geçer. Bu yüzden bebek ne kadar erken doğarsa o kadar hipogamaglobulinemik olacaktır. Fetustaki GBS’a spesifik IgG düzeyi 28. haftada annenin %30’u kadarken, 32.haftada yarısına, termde %100’üne ulaşır. Doğumdan sonraki ilk aylarda bebek intrauterin yaşamda anneden fetusa geçen IgG sınıfı antikorlarla annenin bağışık olduğu enfeksiyonlara karşı korunabilir. Ancak antikor titreleri 5-6. aydan itibaren koruyucu düzeylerin altına inerek kaybolurken bebek, karşılaştığı antijenlere karşı kendi IgG sentezini etkin biçimde oluşturmaya başlar. Materno-fetal transportu olmayan IgM’nin yenidoğandaki konsantrasyonu normalin %10’u kadardır. 3 aylıkken erişkin düzeyinin %30’na, 6 aylıkken de %50’sine ulaşır. İntrauterin enfeksiyona cevap olarak IgM sentezi mümkündür ve düzeyinin 20 mg/dL’den daha yüksek bulunması intrauterin enfeksiyonu akla getirir. Gram-negatif enterik bakterilere karşı bakterisidal ve opsonik antikorlar genelde IgM tipi olduğu için, yenidoğanlar E. coli’ye karşı korunmasızdırlar(9,22,42,43). 19 KLİNİK BELİRTİLER Yenidoğan sepsisinde belirtilerin ortaya çıkış zamanı ile enfeksiyonun etyolojisi arasında bir ilişki kurulabilir. Başlangıç zamanı, bulaşma yolu ve lokalizasyon gibi faktörle değerlendirildiğinde yenidoğan sepsisi “erken başlangıçlı sepsis” ve “geç başlangıçlı sepsis” olmak üzere iki gruba ayrılır. Ancak son yıllarda çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerin yoğun bakım ünitelerinde kalış sürelerinin uzamasına bağlı olarak “çok geç başlangıçlı sepsis” terimi de kullanıma girmiştir(11). Erken başlangıçlı sepsis: Hayatın ilk 4 gününde ortaya çıkar. Genellikle ilk 24 saatte belirti verir. Maternal obstetrik komplikasyonlar sıklıkla vardır. Hastalar genelde prematüre ve düşük doğum tartılıdır. Sorumlu mikroorganizma sıklıkla anne kaynaklıdır. İzole edilen başlıca etkenler GBS, gram-negatif enterik bakteriler ve Listeria monocytogenes’tir. Erken sepsis fulminan seyirlidir ve multisistemik tutulum görülür, respiratuar semptomlar (taşipne, apne, solunum sıkıntısı, RDS benzeri tablo) belirgindir. Geç başlangıçlı sepsise göre mortalitesi daha yüksektir (%30-80)(9-11,23). Geç başlangıçlı sepsis: Hayatın 4. gününden sonra görülür. Genellikle 1. haftadan sonra daha sıktır. Maternal komplikasyonlar daha az söz konusudur. Sorumlu organizmalar maternal genital kanal kaynaklı olabileceği gibi doğum sonrası insan veya kontamine malzeme de kaynak olabilir. Daha yavaş seyirlidir ve multisistemik tutulum veya fokal tutulum olabilir. Sepsise eşlik eden en sık odak menenjittir. GBS, E. coli, Listeria, S.aureus ve Pseudomanas aeruginosa geç sepsisten sorumludur. Mortalite oranı %10-20’dir(9-11,23). Çok geç başlangıçlı sepsis: Otuzuncu günden taburcu oluncaya kadar olan dönemde görülür. Genellikle prematüre bebekler tutulur. İnvazif girişimler (kateter, entubasyon) ve intravenöz lipid solüsyonlarının verilmesi gibi hazırlayıcı etkenler söz konusudur. Multisistemik veya fokal tutulum olabilir. Patojen kaynağı çevre veya toplumdur. Genellikle kandida türleri ve koagülaz negatif stafilokokla oluşur(9,11). Nozokomiyal sepsis: Yaşamın 3. gününden sonra ortaya çıkan ve annenin genital kanalı ile direkt ilişkili olmayan enfeksiyon olarak tanımlanan hastane kökenli sepsis genelde altta yatan herhangi bir hastalığı nedeniyle hospitalize edilen 20 yenidoğanlarda görülür. Anne yanında veya bebek odasında kalan sağlıklı term bebeklerde nozokomiyal enfeksiyon oranı düşükken (%1) prematüre, düşük doğum tartılı, hasta, geniş spektrumlu antibiyotik kullanan, invaziv girişimlerde bulunulmuş ve mukozal/deri membran bariyerleri bozulan bebeklerde enfeksiyon oranı %20-25’lere çıkar. En sık izole edilen bakteriler ise koagulaz-negatif stafilokok, staphylococcus aureus, klebsiella, enterobacter ve E. coli’dir(9,14,23,44-47). Yenidoğan sepsisinin klinik bulgu ve belirtileri kolaylıkla gözden kaçabilir ve genellikle sepsise özgün değildir. Diğer yenidoğan problemlerinden ayırt etmek olanaksız olabilir. Sepsisle ilgili nonspesifik belirti ve bulgular gastrointestinal, solunum, kardiyovasküler veya merkezi sinir sistemi ile ilgili olabilirse de en önemlisi bebeğin iyi görünmemesidir(6,11,12,14,23). Isı Düzensizliği: Yenidoğan döneminde ateş rektal ısının 37,8°C ve üstünde olmasıdır. Enfekte olan yenidoğanların sadece %50’sinde ateş varken febril term yenidoğanların %10’unda kültür-pozitif bakteriyel hastalık vardır(9,48). Yenidoğan dönemindeki ateşin enfeksiyon haricinde artmış çevre ısısı, dehidratasyon, asfiksi, fototerapi, ilaç çekilmesi ve intraventriküler kanama gibi nedenleri de olabilir. Ateşin yüksekliği ile bakteriyel enfeksiyon arasında da ilişki vardır. 39°C’nin üstündeki ateşte sepsis olasılığı belirgin oranda artmaktadır. Ayrıca üçüncü gün ortaya çıkan ateşte bakteriyel enfeksiyon olasılığı birinci, ikinci ve dördüncü gün ortaya çıkan ateşten daha yüksek bulunmuştur(48). Tek ölçümde tespit edilen ateşte enfeksiyon olası değilken bir saat persiste eden ateşte sepsis her zaman düşünülmelidir. Septik term bebeklerde ateş daha sıkken, preterm bebeklerde hipotermiye daha fazla rastlanır. Ama çoğu bebekte geçici ısı kontrol güçlüğü olabildiği için ilk iki gün ortaya çıkan hipotermi nonspesifik bulgudur(12). Deri Belirtileri: Periferik dolaşımın bozulması, siyanoz, cutis marmaratus, solukluk, peteşi, purpura, skleroz ve açıklanamayan sarılık gibi bulgular ortaya çıkabilir(9,11,12,14,23). Solunum Sistemi Belirtileri: Respiratuvar distress septik yenidoğanların %90’ında görülen en önemli semptomdur. Apne, taşipne veya oksijen ihtiyacında artmadan mekanik ventilasyon gerektirecek kadar ağır RDS bulguları olabilir. İlk 24 21 saatte veya özellikle 1. haftadan sonra ortaya çıkan apnede sepsis düşünülmelidir. Çekilmeler, burun kanadı solunumu ve inlemeler de sepsise işaret edebilir(6,11,14,23). Kardiyovasküler Sistem Belirtileri: Periferik dolaşımın bozulması, kapiller dolum zamanında uzama, taşikardi, bradikardi, aritmiler ve hipotansiyon (genelde geç ortaya çıkar), şok görülebilir. Gastrointestinal Sistem ( GİS ) Belirtileri: Beslenme intoleransı, kusma, ishal, batın distansiyonu, ileus, gastrik rezidü, hepatomegali, GİS kanaması ve nekrotizan enterokolit sık rastlanan bulgulardır. Santral Sinir Sistemi Belirtileri: Letarji, tiz sesle ağlama, irritabilite, hipo veya hipertoni, huzursuzluk, tremor, hiporefleksi, konvulziyon ve bombe fontanel saptanabilir. Metabolik Belirtiler: Metabolik asidoz, hiperglisemi veya hipoglisemi saptanabilir. Asemptomatik yenidoğanlarda sepsis olasılığı çok düşüktür. Septik yenidoğanların %90’ında yukarıdaki belirtilerden en az bir tanesi vardır. Çoğunluğunda da üç veya daha fazlası bulunur. Erken sepsisi olan yenidoğanların %90’ı ilk 24 saatte belirti verirken geri kalanı 48. saate kadar ortaya çıktığı için ilk 48 saatte yenidoğanın klinik izlemi önemlidir. TANI Yenidoğan sepsisinin tanısını risk faktörleriyle birlikte erken dönemde genellikle nonspesifik olan belirti ve bulgularla koymak zordur. Tanı ancak klinik ve laboratuvar bulgularının birlikte değerlendirilmesi ile mümkündür. Klinik tanı Yenidoğan sepsisinin tanısında en spesifik ve standart yöntem santral vücud sıvılarından bakteri izolasyonu iken (1) kültür sonuçlarının beklenmesi zaman kaybına 22 neden olabilir. Bu nedenle çeşitli klinik ve laboratuvar bulguları birlikte değerlendirilerek erken tanı için sepsis skorlama sistemleri geliştirilmiştir. Bunlardan birisi olan Töllner Sepsis Skorlama Sisteminde klinik ve hematolojik semptomların değerlendirilmesi ile elde edilen skor 5’in altından ise sepsis olasılığı dışlanabilir. 5-10 arasında ise septisemiye ilerleyen bir enfeksiyon olabileceği için dikkatli değerlendirme yapılmalıdır çünkü sepsis şüphesi söz konusudur. 10’un üzerinde artan her puanla septisemi tanısının kesinliği daha da artmaktadır (Tablo 2)(49). Tablo 5: Töllner Sepsis Skorlama Sistemi Puan 0 1 2 3 Deri renginde değişiklik Yok Orta Belirgin* Periferik dolaşım bozuk Yok Bozuk Belirgin Hipotoni Yok Orta Bradikardi Yok Var Apne Yok Var Respiratuvar distres Yok Var Hepatomegali Yok > 4 cm GİS bulgusu Yok Var Lökosit sayısı Normal Lökositoz Sola kayma Yok Orta Trombositopeni Yok Var Metabolik asidoz (pH) Normal >7.2 Belirgin Lökopeni Belirgin <7.2 *4 puan verilir. Nonspesifik sepsis tarama testleri enfeksiyon olasılığını değerlendirmek için kullanılırken spesifik tanısal testler vücut sıvılarındaki spesifik patojen varlığını doğrulamak için kullanılır. İdeal tarama testinin pozitif ve negatif prediktif değeri yüksek olmalıdır ancak hiçbirinde bu ideal durum sözkonusu değildir. Çoğu tarama testinin pozitif prediktif değeri düşük iken negatif prediktif değerleri yüksektir bu yüzden sepsis olasılığını dışlamada yarar sağlayabilirler. En spesifik tanısal test olan kan kültürü ise birçok yanlış negatif sonuç nedeniyle altın-standart test olarak tanımlanamamaktadır(12). 23 Spesifik Tanısal Laboratuvar Testleri Kan Kültürü: Steril şartlarda alınan venöz veya arteriyel kanın kültür şişesine ekilmesiyle elde edilir. Kültürde üreme olması için yenidoğandan alınması gereken kan miktarı 0.5-1 ml olarak kabul edilmektedir. Pozitif kan kültürü için gerekli minimal kan miktarı o sırada kan dolaşımında bulunan mikroorganizma sayısı ile ilişkilidir. E. coli sepsisi için 0.2 ml kan yeterli bulunsa da son yapılan çalışmalara göre üremenin elde edilebilmesi için önemli olan alınan kan miktarı değil, esas olarak alınan kanın besiyerindeki dilusyonudur. Eğer mikroorganizma 4 cfu/ml den daha az miktarda ise 0.5 ml veya daha az miktarda kanın bakteriyemiyi gösterme şansı belirgin derecede azdır, bu yüzden 0.5 ml’den daha az kanın kültürü yapılmamalıdır. Yeni takılmış umbilikal arter kateterinden de kültür alınabilir çünkü kontaminasyon oranı sadece %.1.8 olarak bulunurken umbilikal venöz kateterden alınan kültürlere güvenilmez. Venöz alınan örneklerle karşılaştırıldığında sensivitesi düşük olsa da topuk kanından yapılan kültürler tatmin edici bir alternatif olabilir. Kan kültürüne negatif diyebilmek için 72 saat inkübasyon beklenmelidir. Çünkü pozitif kan kültürlerinin % 98’i 72. saatinde tespit edilebilir. Ancak anaeroblar veya koagülaz-negatif stafilokoklar gibi geç üreyen bakteriler nedeniyle kültürler 5 güne kadar inkübasyonda tutulmalıdır. En iyi şartlar altında bile üreme şansı en fazla %80 dir. Doğum sırasında profilaktik antibiyotik kullanımının yaygın olmadığı dönemlerde bile premortem alınan kan kültürlerinin ancak %80’i postmortem kanıtlanmış sepsisleri saptayabilmiştir. Benzer şekilde klinik ve ilk 12 saatte alınan trakeal aspirat kültürü pozitif olan konjenital bakteriyel pnömonilerin sadece %50’sinde kan kültürü pozitiftir. Yalancı negatif kan kültürlerinin nedenleri intrapartum antibiyotik kullanılması, bakteriyeminin geçici veya intermittan olması, yetersiz miktarda kan alınması veya örneklerin uygun şartlarda çalışılmamasıdır. Maternal antibiyotik kullanımının artmasıyla erken başlangıçlı sepsislerde pozitif kan kültürü oranı %2.7’lere kadar düşmüştür. Sonuç olarak pozitif kan kültürü yenidoğan sepsisi için diagnostik olsa da negatif kültür sepsisi ekarte ettirmez(1,2,6,11,12,14,50). Beyin omurilik sıvısının incelemesi ve kültürü: Yenidoğan sepsislerinin %2530’unda tabloya menenjit eşlik ettiğinden lomber ponksiyon ile alınan BOS örneğinden hücre sayımı, Gram ve Wright boyama yapılıp, kültür alınmalıdır. BOS incelemesi 24 sadece kan kültürü pozitif olanlara yapılırsa menenjit atlanabilir çünkü menenjitli hastaların %28’inde kan kültürü sterildir. Ayrıca sepsis araştırmasında lomber ponksiyon rutin uygulanmazsa menenjit vakalarının %37’si kaçırılır, diğer menenjit semptomu olmayanlarda menenjit oranı en kötü ihtimalle %1’dir. Benzer şekilde solunum sıkıntısının olası nedenleri yüzünden sepsis araştırması yapılan asemptomatik infantlarda da menenjit olasılığı %1’in altında bulunmuştur. Bu yüzden menenjit semptomu (letarji, hipotoni veya hipertoni, konvulziyon, apne, aşırı irritabilite, bombe fontanel veya septik şok) olan yenidoğanlara, birincil tanısı sepsis olan semptomatik bebeklere veya kan kültürü pozitif olan bebeklere lomber ponksiyon yapmak en makul öneridir. Beyin omurilik sıvısının kültürü menenjit tanısında güvenilirdir çünkü kana göre bakteriyel yoğunluk daha fazla, engelleyici proteinler daha azdır ve kültürler 72 saat içinde sonuçlanır. Ancak kültür-negatif menenjit antibiyotik almakta olanlarda, beyin abselerinde veya Mycobacterium hominis, U. urealyticum, Bacteroides fragilis, enterovirus veya HSV enfeksiyonlarında görülebilir. Beyin omurilik sıvısı kültürünün aksine BOS hücre sayısını, glikoz ve protein seviyesini yorumlamak zor olabilir. Çünkü normal değerler çok geniş bir aralığa sahiptir. Normal enfekte olmayan yenidoğan BOS protein seviyesi 84±45 mg/dl, glikoz seviyesi 46±10 mg/dl ve lökosit sayısı pretermler için 25 hücre/mm3, termler için 22 hücre/mm3 bulunmuştur. Normal, enfekte olmayan yenidoğanların BOS hücre sayısı mm3 ’de 32’ye kadar çıkabilmekle beraber GBS menenjitlilerin %29’unda da hücre sayısının normal sınırlarda bulunduğu gösterilmiştir(1,9,11,12,19). İdrar Kültürü: Sepsis tanılı tüm yenidoğanlardan idrar kültürü alınmalıdır. Bu kuralın tek istisnası intrapartum sepsis riski olan 72 saatlikten küçük yenidoğanlardır. Yaşama ilk 72 saatinde idrar kültüründe üreme çok azdır ve alınmamalıdır. Çünkü erken sepsiste idrar yolu enfeksiyon nadirdir. Torba ile alınan idrar kültürlerine güvenilmez çünkü kontaminasyona açıktırlar. Nozokomiyal ve özellikle geç sepsiste önemli olan idrar kültürü için örnekler suprapubik aspirasyon veya kateterizasyonla alınmalıdır(1,6,11,12). Mide ve trakeal aspirasyon kültürleri: Tanıda yardımcı bir yöntem olarak kabul edilmektedir. Ancak kültürlerin kolonizasyon veya hastalık etkeni olarak 25 değerlendirmesi güçtür. Örneğin uzunca süredir mekanik ventilasyona bağlı hastadan alınan endotrakeal tüp kültür sonuçlarını değerlendirmek problemlidir. Ancak yaşamın ilk 12 saatinde alınan trakeal aspirat kültür sonuçlarının yararlı olduğu gösterilmiştir. Ayrıca pnömoni veya solunum yetmezliği nedeniyle entübasyonu gereken sepsisli yenidoğanlardan alınan trakeal aspirat kültür ve gram boyaması tanısal doğruluğu arttırır(1,11,12). Boğaz, burun, dış kulak yolu ve deri gibi yüzeyel kültürlerin tanıda hiçbir yararı yoktur. Bakteriyel Antijenlerin Tayini: Grup B streptokok, Neisseria meningitidis, H.influenzae ve Streptococcus pneumoniae için testler geliştirilmiştir. Lateks–partikül agglutinasyon testleri için serum, BOS ve idrar örnekleri kullanılabilir. GBS taramasından LPA testi için en iyi örnek konsantre idrardan elde edilir. İlk çalışmalarda GBS için kullanılan LPA testi umut verici gözüktüyse de sensitivitesi %67, pozitif prediktif değerininde sadece %56 olduğu ortaya konmuştur. Antenatal antibiyotik almış anne bebeklerinde ve kısmen tedavi edilmiş menenjit vakalarında GBS–LPA testi yararlı olabilirse de sistemik enfeksiyon olmasa da mukokutanöz kolonizasyon nedeniyle oluşan yanlış–pozitif sonuçlar testin kullanımını kısıtlamaktadır(1,6,12,23). Nonspesifik, Yardımcı Tanısal Testler Septik yenidoğanı tespit etmedeki güçlükler enfeksiyon olasılığını gösteren tanıya yardımcı testlerin geliştirilmesine neden olmuştur. Yenidoğan sepsisi nadir görülse de tanısız kalırsa mortalitesi yüksek olduğu için tanıya yardımcı testlerin hiçbir vakayı atlamaması istenirken sepsis olmayanları da tanıması istenir. Yani % 100 sensitivite ile beraber yüksek negatif prediktivite oranı istenir. Bunun için yenidoğan sepsis tanısına yardımcı birçok test araştırılmıştır (Tablo 6). Lökosit sayısı ve oranları: Lökosit sayısı ve mutlak nötrofil sayısı, immatür/ total oranı (I/T), immatür/matür oranı (I/M) gibi lökosit indeksleri bugüne kadar birçok araştırmacı tarafından incelenmiştir. Manroe ve arkadaşları yenidoğandaki nötrofil indekslerini incelemiş ve zaman içinde görülen değerleri referans aralıklarıyla beraber yayınlanmıştır(51). Normal 26 nötrofil sayısı alt sınırı doğumda 1800/mm3 iken 12.saatte 7800/mm3 ’e çıkar ve 72.saatte tekrar 1800/mm3’e iner. Benzer yükseliş immatür nötrofil sayısı içinde gösterilmiştir. Doğumda 1120/mm3’dan 12. saatte 1440’a çıkar ve 72.saatten sonra 500/mm3 ün altına iner. I/T oranının normal üst sınırı doğumda 0.16 iken, 5.günden sonra 0.12’ye düşerek yenidoğan dönemi boyunca sabit kalır. Manroe ve ark.ları total nötrofil ve immatür nötrofil sayısı ile I/T oranının normal olması halinde negatif prediktivite değerinin %100 olduğunu göstermiştir. Krediet ve ark.ları erken sepsiste I/T oranının sensitivitesini %86 spesifitesinide %68 bulmuşlardır. Geç sepsiste erken sepsisin tersine I/T oranının sensitivitesini düşük (%68), spesifitesinide yüksek (%85) bulmuşlardır. Escobar ve ark.ların doğum tartısı 2000 gramın üstündeki bebeklerde yaptığı sepsis çalışmasında I/T oranının 0.25’den 0.3’a çıkartılmasıyla sensitivitenin %45’den %35’e indiği, spesifitesininde %84’den %89’a çıktığı gösterilmiştir. Rodwell ve ark.larının çalışmalarında ise yüksek I/M oranının sepsis tanısında I/T oranına göre daha başarılı olduğu gösterilmiştir. Prediktif değerlerde gözlenen bu geniş aralıkların birçok nedeni vardır. Çalışma grupları farklı olabildiği gibi enfeksiyon harici başka nedenler de hematolojik değişikliklere yol açabilir. Örneğin maternal hipertansiyon, preeklampsi, intrauterine gelişme geriliği, perinatal asfiksi ve intraventriküler kanama nötropeni yapabilirken, maternal ateş, zor veya uzamış doğum, oksitosin alma, neonatal asfiksi, mekonyum aspirasyonu, pnömotoraks, konvulziyonlar ve hemolitik hastalıklar nötrofiliye neden olabilir. Asfiksi, maternal ateş ve zor doğum gibi nonspesifik stres I/T oranında artışa yolaçarken maternal hipertansiyon I/T oranında değişikliğe yol açmaz. Tanısal doğruluğu arttırmak için vakuolizasyon, toksik granulasyon ile Döhle cisimleri gibi lökositlerdeki dejenaratif değişikliklerle trombositopeni (≤150.000/mm3 ) ve lökosit indeksleri beraber kullanılmıştır. Rodwell ve ark.larının yenidoğan sepsisinin erken tanısı için geliştirdiği yedi parametreli (anormal lökosit, nötrofil ve çomak sayısı, artmış I/T, I/M (>0.3) oranı ile lökositlerdeki dejeneratif değişiklikler ve trombositopeni) hematolojik skorlama sisteminde 3 ve 3’ün üstündeki skorda sensitivite %96, spesifite %78 iken negatif prediktivite değeride %99 bulmuştur(1,6,9,23,52-54). 27 Tablo 6: Akut faz proteinleri (59) Plazma düzeyi artan proteinler Kompleman sistemi • C3 • C4 • C9 • Faktör B • C1 inhibitör • C4b-bağlayan protein • Mannoz-bağlayan lektin Koagülasyon ve fibrinolitik sistem • Fibrinojen • Plazminojen • Doku plazminojen aktivatörü • Ürokinaz • Protein S • Vitronektin • Plazminojen-aktivatör inhibitörü 1 Antiproteazlar • α1-proteaz inhibitörü • α1-antikimotripsin • Pankreatik sekretuar tripsin inhibitörü • İnter-α-tripsin inhibitörü Transport proteinleri • Seruloplazmin • Haptoglobin • Hemopeksin İnflamatuvar cevaba katılanlar • Fosfolipaz A2 • LPS-bağlayan protein • IL-1 reseptör antagonisti • G-CSF Diğerleri • CRP • Serum amiloid A • Orosomukoid • Fibronektin • Ferritin • Anjiotensinojen • • • • • • • • 28 Plazma düzeyi azalan proteinler Albumin Transferin Transtiretin α2-HS glikoprotein Alfa-fetoprotein Tiroksin-bağlayan protein İnsulin-like GF I Faktör XII C-reaktif protein: Birbirine benzer 5 alt birimin bir araya gelmesiyle oluşan 120.000 d ağırlıklı bir glikoproteindir. Bu protein adını pnömokokun C polisakkaridi ile karşılaştığında, presipitasyon yapma niteliğinden almıştır. Akut faz proteini olan CRP en baştan enfeksiyon olmak üzere yaralanma, cerrahi, travma, tümör ve doku nekozu gibi inflamatuar veya ateş durumlarına cevap olarak karaciğerde sentezlenir. Doku hasar bölgesinden salınan IL-6 başta olmak üzere IL-1 ve TNF-α gibi sitokinler sentezi uyarır. Uyarıdan 6-8 saat sonra salınan CRP 24-48 saat sonra en yüksek düzeye erişir. 10 ile 1000 kat artış görülür. En hızlı yükselen akut faz reaktanı olan CRP’nin yarı ömrü 24 saattir. Bu yüzden antibiyoterapi sırasında terapötik etkinin erken bir göstergesi sayılır. Yenidoğan sepsisinde CRP’nin duyarlılığının değişik çalışmalarda %75 ile 93, özgünlüğünün ise %62 ile %95 arasında değiştiği saptanmıştır. Mekonyum aspirasyonu, respiratuvar distres sendromu, perinatal asfiksi, maternal ateş, erken membran rüpturü ve intraventrikular hemoraji gibi enfeksiyon dışı nedenler de CRP artışına neden olduğundan özgünlüğünü azaltmaktadır(1,12,54-60). Eritrosit Sedimantasyon Hızı: Mikro–ESH yenidoğan sepsisi tanısında tarama testi olarak kullanılmıştır. Normal değerleri postnatal yaş ile beraber artar. Normal değeri her gün için 3 mm/saat artar. İlk iki haftadan sonra maksimal hız 15-20 mm/saat arasında değişir. Duyarlılığı %27 ile %50 arasında iken özgüllüğü %97’ye kadar çıkmaktadır. Hemoliz, anemi ve mikrositozda ESH artarken polisitemi ve yaygın damar içi pıhtılaşma varlığında ESH azalır(1,18,58). Prokalsitonin: Prokalsitonin moleküler ağırlığı 13 KD olan 116 aminoasitlik bir proteindir. Kalsitonin hormonunun öncülü olan prokalsitonin fizyolojik koşullarda saptanamayacak düzeylerde iken bakteriyemi ve fungemilerde çok fazla yükseldiği gösterilmiştir ve bu cevabın enfeksiyonun şiddeti ile ilişkili olduğu anlaşılmıştır. Bakteriyel enfeksiyon belirteci olarak ilk kez Assicot ve ark.ları tarafından tanımlanan prokalsitoninin enflamasyonun 6.saatinde maksimal seviyeye ulaştığı ve antibiyotik tedavisiyle 48 saat içinde hızla düştüğü gözlenmiştir. Bu yüzden bakteriyel ve fungal enfeksiyonların tanı ve izleminde spesifik bir belirteç olarak kullanılmaktadır(62-64). 29 Haptoglobulin: Karaciğerin ürettiği α2–globulin bandına dahil akut faz reaktanıdır. İntravaskuler hemoliz sonucu ortaya çıkan serbest hemoglobine bağlanıp serum düzeyi azalırken akut enflamasyonda ise serum düzeyi artmaktadır. Yenidoğan sepsisi tanısında yardımcı olabileceği önerilmişse de erken tanıda yararı kısıtlı bulunmuştur(1,63). Fibronektin: Bütün vücut dokularında ve sıvılarında bulunan, başlıca karaciğer ve endotel hücrelerinden sentezlenen büyük bir ekstraselüler matriks glikoproteinidir. Nonspesifik bir opsonin olarak işlev gören fibronektin makrofaj ve nötrofillerin fagositoz fonksiyonlarını arttırır. Enfeksiyon sırasında fibronektinin tüketilmesi sonucu düşük plazma konsantrasyonları yenidoğan sepsisi konusunda duyarlı bulunmuştur(1,63,64). Alfa-1 Asit Glikoprotein (AAG): Serum proteinlerinin α1–globulin bandına dahil olan AAG orosomukoid (ORM) olarak da bilinir. Tüm proteinler içerisinde en yüksek oranda (%45) karbonhidrat içeren bir plazma proteinidir. 181 aminoasitlik polipeptit zincire sahip olan AAG’in moleküler ağırlığı küçük olup (40.000 d) şeker yanında sialik asitçe de zengindir. 20 - 30. gestasyonel haftalarda maternal AAG serum seviyeleri fetal ve amniyotik sıvı seviyelerinden 5 ile 10 kat fazladır. İlerleyen gestasyonel yaş ile fetal AAG seviyelerinde artış görülür(65). Doğumda AAG seviyesi erişkin değerlerinin yaklaşık yarısı kadardır(66). Birinci haftadan 4. haftaya kadar AAG seviyesi sabit kalıp daha sonra giderek artarak yaklaşık 10. ayda erişkin seviyelerine ulaşır(67). Başlıca hepatik parenkimal hücrelerden sentezlenen AAG’in enfeksiyon durumlarındaki plazma seviyesinin artışına granülosit ve monositlerdeki sentez de katkıda bulunur. Plazma yarı ömrünün 3 ile 5 gün olmasının nedeni glomeruler filtrata kolaylıkla geçebilen düşük moleküler ağırlığa sahip olmasıdır. Enflamasyon ve doku nekrozuna cevap olarak plazma seviyesi artar. Akut faz reaktanı olarak ilk yükselen CRP ve α1-antikimotripsinden sonra ilk 24 saat içinde plazma seviyesi yükselmeye başlar. 2 ila 5 kat artarak maksimum seviyeye 3-5’inci günlerde ulaşır. Menenjit olgularında ise BOS düzeylerinin arttığı gösterilmiştir. Enflamasyon iyileşirken orosomukoid düzeyi de buna paralel olarak düşmektedir. 30 Endojen veya ekzojen glikokortikoidlere cevap olarak da plazma seviyesi artan AAG’in küçük moleküler boyutundan ötürü nefrotik sendromda ve protein kaybettiren enteropatide ise plazma seviyesi düşmektedir. Ayrıca sigara içen anne bebeklerinde de serum konsantrasyonu yüksek bulunmuştur. İmmunoglobulinler ve komplemanlar gibi anne sütüne de geçebilen orosomukoid’in prematüre ve term anne sütündeki konsantrasyonlarında fark bulunmamıştır. Akut faz reaktanı olarak bilinen AAG ayrıca büyük miktarlarda progesteron ve bupivakain gibi bazik ve lipofilik bileşikleri bağlayarak hormonal etkileri kontrol altında tutarken ilaçların biyoyararlarınımınıda azaltmaktadır(54,59,60,63,68,69). TEDAVİ Yenidoğan sepsisi yaşamı tehdit eden acil bir durumdur. Tanı ve tedavide gecikme ölümle sonuçlanacağı için tedaviye hemen başlanmalıdır. Yenidoğan sepsisinde tedavinin temelini antibiyotikler oluşturmakla birlikte tedavinin başarılı olabilmesi için destekleyici tedavi ve bakım da önemlidir. Antibiyotik tedavisi: Sepsis tanısında veya sepsis şüphesinde uygun kültürler alınıp, intravenöz damar yolu açılır açılmaz antibiyotik tedavisine başlanmalıdır. Çünkü sepsis tedavisinin etkin olabilmesi için ampirik antibiyotik tedavisine mümkün olduğunca erken başlanmalıdır. Ampirik tedavide kullanılacak antimikrobiyal ajanların seçimi birçok faktöre bağlıdır: Olası etyolojik ajana, hastanın immunolojik durumuna, hastanın patojene maruziyet şekline (maternal/nozokomiyal), maternal semptom, kültür ve enstrümentasyonunu da içeren perinatal öyküye, mikrobiyal duyarlılık, doku penetrasyonu ve toksisiteye. Erken başlangıçlı sepsislerde B grubu streptokoklar, gram negatif bakteriler ve Listeria monocytogenes ön planda olmak üzere maternal kaynaklı bakteriler göz önüne alınmalıdır. Bu öngörü ışığında erken sepsis ampirik antibiyotik tedavisi PenisilinG/Ampisilin + Aminoglikozid (gentamisin, amikasin veya tobramisin) kombinasyonundan oluşmalıdır. Bu ikili kombinasyon neredeyse tüm perinatal 31 patojenlere etkilidir. Ayrıca bu ikilinin GBS ve Listeria’ya karşı sinerjistik etkisi de vardır. Geç başlangıçlı sepsislerde bebek hastanede yatmaktaysa, ünitede sık görülen çoklu dirençli nozokomiyal etkenler de göz önüne alınmalıdır. Bu yüzden etken olarak S.aureus düşünülüyorsa ampisilin yerine anti-stafilokokkol ajan olarak metisilin veya nafsilin (metisilin/nafsilin+aminoglikozid), koagülaz-negatif stafilokok veya metisilin rezistan S.aureus düşünülüyorsa da glikopeptidler kullanılmalıdır. Pseudomanas enfeksiyonu düşünülüyorsa başlangıç tedavisi piperasilin, tikarsilin, karbenisilin, mezlosilin veya seftazidim ile aminoglikozid’den oluşmalıdır. Enterokokdan şüphelenilirse penisilin+üçüncü kuşak sefalosporin; dirençli enterokok söz konusu ise glikopeptid+aminoglikozid seçilmelidir. Anaerobik enfeksiyonlarda ise metronidazol, klindamisin veya sefoksitin seçimi uygundur. Enterobakter, Serratia veya Proteus düşünülüyorsa geniş spektrumlu penisilin+aminoglikozid, dirençli gram negatifler için karbapenem/kinolon+aminoglikozid kullanılır. Kültür ve antibiyogram sonuçları alındığında en kısa zamanda en spesifik, güvenli ve ucuz antibiyotiğe veya kombinasyona geçilmelidir. Tedavi süresi, antibiyotiğe alınan cevaba bağlıdır. Fokal enfeksiyon yoksa 7-10 gün veya klinik yanıttan sonra en az 4-7 gün daha devam edilmelidir. Kültürler negatif olsa bile, klinik durumu tedavi ile düzelmiş olan hastalarda semptomları açıklayacak başka bir tanı yoksa tedaviye 7-10 gün devam edilmelidir. Sepsise menenjit eşlik ediyorsa tedavisi süresi uzatılmalıdır. GBS menenjitinde tedavi en az 14 gün sürmeli, gram-negatif menenjitler ise en az 3 hafta olmak üzere BOS sterilleştikten sonra iki hafta daha tedaviye devam edilmelidir(9,11,12,70-73). Destekleyici tedavi: Sepsis tedavisinde uygun antimikrobiyal ajanlarla bakteriyel eradikasyon sağlanırken parenteral sıvılar, vazoaktif ajanlar ve oksijen ile hemodinamik stabilite ve vital organların oksijenizasyonu sağlanmalıdır. Bunun için hasta yoğun bakıma alınmalı, vital bulgular izlenmeli, gerekirse ventilatör desteği sağlamalıdır. Sıvı elektrolit dengesi izlenmeli, kan basıncı ve periferik dolaşım takip edilip yeterli kardiak output ve perfüzyon için gerekirse sıvı replasmanı ve vazopressör ajanlar uygulanmalıdır. Anemi, trombositopeni veya yaygın damar içi pıhtılaşma gibi komplikasyonlar gelişirse uygun transfuzyonlarla hasta tedavi edilmelidir. Taze domuş 32 plazma pıhtılaşma faktörleri yanında kompleman sistemine ait komponentler ve immunglobulinler de içerdiğinden, TDP’nın transfüzyonu immun faktörlerin aktarımını sağlayabilir. İçeriğindeki antikorlarla nötrolizasyonu ve opsonizasyonu destekleyerek serumun bakterisidal aktivitesini artırabilen ve endo veya ekzotoksinleri nötrolize edebilen intravenöz immunglobulinler de destek tedavisinde kullanılabilir. İntravenöz immunglobulin ( İVİG ) tedavisi (0.5-1gr/kg) özellikle prematüre bebeklerde antibiyotik tedavisine ek olarak kullanılabilir. İVİG kullanımının yenidoğan sepsisini önlemede ve tedavide etkili olduğunu gösteren yayınlar olsa da mortaliteyi azaltmada yararsız olduğunu söyleyen çalışmalar da vardır. Benzer şekilde şüpheli sepsiste de İVİG kullanımının mortaliteyi azaltmadığı ve rutin kullanımının önerilmediği görülmektedir. Ayrıca prematüre bebeklere profilaktik İVİG verilmesinin sepsis gelişimini önlemede yararlı olmadığı gösterilmiştir. Ağır enfeksiyonlar sırasında gözlenen nötropeninin tedavisinde granülosit transfüzyonları yanında Granülosit-Makrofaj Koloni Stimulan Faktörü veya Granülosit-CSF (5-10 mg/kg) gibi CSF’lerde kullanılabilir. Glutamin eksikliği immunsupresyona neden olduğundan, kritik hastalarda özellikle immun fonksiyonlar için glutamin esansiyel aminoasit olarak tanımlanmıştır. Çok düşük doğum tartılı bebekler hayatlarının ilk haftasındaki sınırlı beslenmeden ve standart intravenöz aminoasit solüsyonlarına eklenmediğinden dolayı glutamin eksikliğine yatkındırlar. Bu yüzden çok düşük doğum tartılı bebekler glutaminle zenginleştirilmiş formüla veya anne sütü ile beslenmişler ve bu bebeklerde enfeksiyöz mortalitenin anlamlı olarak azaldığı gözlenmiştir(9,11,12,70-84). KORUNMA Yenidoğan döneminde enfeksiyona neden olan faktörler, prenatal tanı yöntemlerinin geliştirilmesi ve prematüre doğumların azaltılması, riskli gebelerin işlemlerinin yoğun bakım ünitesi bulunan merkezlerde yapılması ile önemli oranda azaltılmıştır. Ayrıca yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde enfeksiyon önleme tedbirlerinin sıkı bir şekilde uygulanması da enfeksiyon riskini azaltmada etkilidir. Bu önlemler arasında en önemli ve etkilisi el yıkamadır. Bu yüzden etkili el yıkama için oluşturulan kılavuzlara uyulmalıdır, yoğun bakım personeline düzenli eğitimler verilerek el yıkama alışkanlığı geliştirilmelidir. Ayrıca yenidoğan derisi önemli bir mekanik 33 bariyer olduğu için özellikle düşük doğum tartılı bebeklerin olmak üzere tüm yenidoğanların cilt bakımına özen gösterilmelidir. İntravasküler kateter kullanımı sınırlandırılmalı, eğer gerekliyse kullanımı sırasında antisepsis kurallarına uyulmalıdır. Uygun hemşire-hasta oranı sağlanmalı, aşırı kalabalıktan ve iş yükünden kaçınılmalıdır. Erken enteral beslenmeye geçilmeli, anne sütü ile beslenme özendirilmelidir(6,9,84,85). 34 MATERYAL VE METOD Bu çalışma Ocak 2005-Ekim 2005 tarihleri arasında Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Yenidoğan Yoğun Bakım Servisinde sepsis ön tanısı ile yatan, gebelik yaşları ≥38 ile ≤42 hafta arasında olan yenidoğanlar üzerinde gerçekleştirildi. Hasta grubu Yenidoğan servisinde izlem sırasında veya ilk başvuruda sepsisi düşündüren, aşağıda sayılan semptom ve bulgulara ek olarak en az bir anormal laboratuvar bulgusu olan 52 term yenidoğan bebek, hasta grubuna alındı. Klinik Solunum sistemi belirtileri: apne, siyanoz, inleme, taşipne ve çekilmeler Dolaşım sistemi belirtileri: taşikardi, bradikardi, kapiller dalım zamanının uzaması, hipotansiyon veya şok Gastrointestinal sistem belirtileri: beslenme intoleransı, kusma, distansiyon, gastrik rezidü, hepatomegali, sarılık Nörolojik belirtiler: hipotoni, insitabilite, letarji, konvülziyon Cilt bulguları: periferik dolaşımın bozulması, siyanoz, sarılık, peteşi Laboratuvar Lökositoz (≥20.000 hücre/mm3) veya lökopeni (<5.000 hücre/mm3), immatur/total nötrofil oranının ( I:T ) 0.2’nin üzerinde olması, CRP≥ 1.0 mg/dl olması Bu kriterlere sahip olduğu için hasta grubuna alınan her olgudan (n=52) antibiyotik tedavisine başlamadan önce ayrıca kan kültürü ve α1-asit glikoprotein (AAG) için de kan örneği alındı. 35 Tedavinin 24.saatinde hasta grubunda CRP ve AAG ölçümleri tekrarlandı. Hasta grubundaki vakalar kan kültürü sonucuna göre aşağıda belirtilen şekilde iki gruba ayrıldı. Grup I (Kanıtlanmış sepsis grubu): Kan kültürü pozitif olan olgular (n=16). Grup II (Klinik sepsis grubu): Kan kültürü negatif ancak sepsis klinik bulguları ile en az bir laboratuvar anormalliği olan olgular (n=36). Kontrol Grubu Zeynep Kamil Hastanesi Kadın Doğum Kliniğinde doğmuş, izlemlerinde herhangi bir klinik sorun gözlenmemiş, enfeksiyon riski taşımayan 47 tane sağlıklı term yenidoğan kontrol grubu olarak çalışma kapsamına alındı (Grup III). Kontrol grubundaki olgulardan sadece bir kez olmak üzere CRP ve AAG için kan örneği alındı. Çalışma gruplarındaki olguların seçiminde aşağıdaki kriterler göz önüne alındı; - Gebelik yaşının ≥38 ile ≤42 hafta arasında olması - Bebeğin veya annenin antibiyotik kullanmıyor olması - Asfiksi hikayesinin olmaması - Amniyon sıvısında mekonyumun gözlenmemesi - Maternal hipertansiyonunun olmaması - Gözlenebilen bir konjenital anomolinin olmaması Laboratuar İncelemeleri Kan Kültürü: Kan kültürü için gerekli olan kan venöz ponksiyonla alındı. Derinin iyot ve alkol ile temizlenmesinden sonra steril enjektörle yaklaşık 1 cc kan alındı ve Bactec Alert şişesine ekilip BacT-Alert (ORGANON TEKNİKA – North Caroline – ABD) cihazının etüvüne konuldu. Örnekler her gün üreme yönünden kontrol edildi. Üreme olanlardan ekim yapılarak bakteri türü tespit edilip, antibiyogram saptandı. Kültür negatif diyebilmek için en az 7 gün etüvde bekletildi. 36 Lökosit Sayısı: Lökosit sayımı için alınan yaklaşık 1 cc venöz kan EDTA içeren hemogram tüpüne kondu. Lökosit sayısı ile hemoglobin ve trombosit gibi hemotolojik parametreleri tespit ederken otomatik hemogram aleti kullanıldı. Periferik Yayma : Lökosit sayımı için kan alındığı sırada bir damla kanda lam üzerine konup ince bir şekilde yayılıp kurutuldu. May-Grünwald ve Giemsa ile boyandıktan sonra periferik yaymalar mikroskop ile x100’de incelendi, 100 tane lökosit sayılıp I / T oranı hesaplandı. I / T oranının ≥0.2 olması patolojik kabul edildi. CRP ve AAG : Akut faz reaktanları için ayrıca 2 -3 cc daha kan alınıp kuru tüpe konuldu. Kuru tüp içindeki kan 3500 devir/dak.’da 5 dakika çevrildi ve serumu ayrıldı. CRP için pipetle serumdan 50 µl alınıp türbimeter cihazına üretici firmanın (Behring) önerdiği koşullar doğrultusunda otomatik çalışılarak CRP düzeyleri kantitatif olarak ölçüldü. AAG için çalışacak serum SPINKEACT firmasından temin edilen kitle yazılı olan önerilere göre immunaturbidimetrik ölçüm yapan cihazlarda kantitatif olarak çalışıldı. 0.7 g /L’nin üzerindeki değerler pozitif kabul edildi. İstatistiksel İncelemeler Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin üç grup arasındaki karşılaştırmalarında Oneway Anova testi; normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Kruskal Wallis testi ve farklılığa neden çıkan grubun tespitinde Mann Whitney U test kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen parametrelerin grup içi karşılaştırmalarında ise Wilcoxon işaret testi kullanıldı. Normal dağılım gösteren iki grup karşılaştırmalarında student t testi, normal dağılım göstermeyen iki grup karşılaştırmalarında Mann Whitney U testi kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Parametreler arasındaki ilişkilerin incelenmesinde spearman’s rhı koreleasyon testi 37 kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 38 BULGULAR Çalışma Ocak 2005-Ekim 2005 tarihleri arasında Zeynep Kamil Hastanesinde yaşları 2 ile 26 gün arasında değişmekte olan 48’i kız (% 48.5), 51’i erkek (% 51.5) olmak üzere 52’si hasta 36’sı sağlıklı toplam 99 olgu üzerinde yapılmıştır. Olguların ortalama yaşı 7.91±6.39 gündür. Tablo 7: Demografik özelliklere göre grupların karşılaştırılması Kültür (+) Kültür (-) Kontrol Test ist.; p Ort±SD Med Ort±SD Med Ort±SD Med Gestasyon yaşı 39,00±0,96 39 39,00±1,01 39 38,89±1,02 39 Yaş 10,31±7,38 7 11,27±5,54 10,0 3,87±1,66 3 3243,1±436,2 3175 3147,2±524,6 3100 3019,1±574,2 2910 n % N % n % Kız 7 43,8 19 52,8 22 46,8 χ2:0,462; Erkek 9 56,2 17 47,2 25 53,2 p:0,794 Tartı Cinsiyet F: Oneway ANOVA testi KW: Kruskal Wallis Testi KW:0,411; p:0,814 KW:48,075; p:0,001** F:1,241; p:0,294 χ : Ki-kare testi 2 ** p<0.01 ileri düzeyde anlamlı Gestasyon yaşına göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Tartılara göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Cinsiyet dağılımına göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). 39 12 10 8 6 4 2 0 Kültür (+) Kültür (-) Kontrol Yaş Şekil 1: Yaş grafiği Yaşa göre gruplar arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Kontrol grubundaki olguların yaş ortalaması Kültür (+) ve Kültür (-) olan olguların yaş ortalamalarından istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p:0.001; p<0.01). Kültür (+) ve Kültür (-) olan olguların yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.210; p>0.05). Çalışmaya alınan hastalarda görülen belirti ve bulgular değerlendirildiğinde en sık saptanan semptom emmede azalma ve beslenme güçlüğüydü (%73, n=38). Bunu sırasıyla yenidoğan reflekslerinde azalma (%65, n=34), hipotoni (%52, n=27), letarji (%44, n=23), taşipne (%42, n=22), sarılık (%33, n=17), ateş (%31, n=16), inleme (%23, n=12), periferik dolaşım bozukluğu (%21, n=11), kusma (%15, n=8), batın distansiyonu (%12, n=6) ve apne (%10, n=5) izlemekteydi. 40 Tablo 8: Hasta grubundaki klinik bulguların dağılımı Fizik muayene bulguları n % Emmede azalma 38 73 Reflekslerde azalma 34 65 Hipotoni 27 52 Letarji 23 44 Taşipne 22 42 İrritabilite 19 37 Sarılık 17 33 Ateş 16 31 Siyanoz 14 27 İnleme 12 23 Dolaşım bozukluğu 11 21 Taşikardi 11 21 Kusma 8 15 Batın distansiyonu 6 12 Apne 1 2 Konvulzyon 1 2 Çalışmaya alınan hasta bebeklerin 16’sının (%30,8) kan kültüründe mikroorganizma üredi. Mikroorganizmaların %70’i gram-pozitif, %30’u gram-negatifti. Kan kültüründe en fazla üreyen mikroorganizma koagülaz-negatif stafilokoktu (n=6, %38). İkinci sıklıkta üreyen mikroorganizma S. aureustu (n=5, %31). En az üreyen mikroorganizma ise P. aeroginosaydı (%6, n=1). 41 Tablo 9: Kanıtlanmış sepsis grubunun kan kültürü sonuçları Etken N % KNS 6 38 S. aureus 5 31 E. coli 4 25 P. aeroginosa 1 6 Kültür (+) ve Kültür (-) olan olguların lökosit düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Kültür (+) ve Kültür (-) olan olguların I/T düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Kültür (+) ve Kültür (-) olan olguların hemoglobin düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Kültür (+) ve Kültür (-) olan olguların trombosit düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Tablo 10: Kültür (+) ve Kültür (-) gruplarında Lökosit, I/T, hemoglobin ve trombosit karşılaştırılması Kültür (+) Ort±SD WBC 18734,4±1156 2,0 Kültür (-) Med 21500 Ort±SD 17459,7±8418, 5 Med 20700 I/T 0,26±0,12 0,25 0,21±0,05 0,22 Hgb 14,59±2,32 14 14,62±2,17 14,6 199,12±92,25 189,5 206,11±99,64 180 Plt t:Student t testi 42 Test ist.; p t:0,448; p:0,656 t:1,847; p:0,071 t:-0,051; p:0,959 t:-0,239; p:0,812 Tablo 11: CRP ve AAG ’in ilk ölçümlerine göre grupların karşılaştırılması Kültür (+) Kültür (-) Kontrol Ort±SD Med Ort±SD Med Ort±SD Med CRP 3,41±2,89 2,30 2,22±1,46 2,10 0,56±0,23 0,50 AAG 0,79±0,39 0,71 0,73±0,39 0,62 0,48±0,18 0,46 F: Oneway ANOVA testi Test ist.; p KW:52,242; p:0,001** KW:15,543; p:0,001** KW: Kruskal Wallis Testi ** p<0.01 ileri düzeyde anlamlı CRP ölçüm değerlerine göre gruplar arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Kontrol grubundaki olguların CRP düzeyi Kültür (+) ve Kültür (-) olan olguların CRP düzeylerinden istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p:0.001; p<0.01). Kültür (+) ve Kültür (-) olan olguların CRP düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.250; p>0.05). 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Kültür (+) Kültür (-) CRP Şekil 2: CRP grafiği 43 Kontrol AAG ölçüm değerlerine göre gruplar arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Kontrol grubundaki olguların AAG düzeyi Kültür (+) ve Kültür (-) olan olguların AAG düzeylerinden istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p:0.001; p<0.01). Kültür (+) ve Kültür (-) olan olguların AAG düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.513; p>0.05). 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Kültür (+) Kültür (-) AAG Şekil 3: AAG grafiği 44 Kontrol Tablo 12: Kültür (+) ve Kültür (-) gruplarında CRP ve AAG karşılaştırılması Kültür (+) CRP Ort±SD Med Ort±SD Med 1. ölçüm 3,41±2,89 2,30 2,22±1,46 2,10 2. ölçüm 4,60±3,28 4,20 2,34±1,76 1,90 P AAG Kültür (-) 0,114 Z:-1,151; p:0,250 Z:-2,529; p:0,011* 0,793 1. ölçüm 0,79±0,39 0,71 0,73±0,39 0,62 2. ölçüm 1,13±0,47 1,15 0,86±0,44 0,77 P Test ist.; p 0,002** Z:-0,655; p:0,513 Z:-2,182; p:0,029* 0,001** Z:Mann Whitney U testi * p<0.05 düzeyinde anlamlı ** p<0.01 ileri düzeyde anlamlı Kültür (+) ve Kültür (-) olan olguların 1. ölçüm CRP düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Kültür (+) olan olguların 2. ölçüm CRP düzeyleri, Kültür (-) olan olguların CRP düzeylerinden istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p<0.05). Kültür (+) grubunda ve Kültür () grubunda; 1. ölçüm CRP düzeyine göre 2. ölçüm CRP düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemiştir. Kültür (+) ve Kültür (-) olan olguların 1. ölçüm AAG düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Kültür (+) olan olguların 2. ölçüm AAG düzeyleri, Kültür (-) olan olguların AAG düzeylerinden istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p<0.05). Kültür (+) grubunda ve Kültür () grubunda; 1. ölçüm AAG düzeyine göre 2. ölçüm AAG düzeyinde görülen artış istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0.01). 45 CRP 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Kültür (+) Kültür (-) 1. ölçüm 2. ölçüm Şekil 4: 1. ve 2. ölçüm CRP grafiği AAG 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Kültür (+) Kültür (-) 1. ölçüm 2. ölçüm Şekil 5: 1. ve 2. ölçüm AAG grafiği 46 Tablo 13: Kültür (+) ve Kültür (-) gruplarında CRP ve AAG’nin karşılaştırılması Kültür (+) Kültür (-) Ort±SD Med Ort±SD Med CRP fark 1,19±3,32 0,81 0,12±1,31 0,04 AAG fark 0,34±0,30 0,38 0,12±0,18 0,10 Z:Mann Whitney U testi Test ist.; p Z:-1,645; p:0,100 Z:-2,528; p:0,011* * p<0.05 düzeyinde anlamlı CRP fark miktarlarına göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Kültür (+) olgularda AAG düzeyinde görülen artış miktarı, Kültür (-) olgularda görülen artış miktarından istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p<0.05). Duyarlılık (sensitivite) : Gerçek hastalar içinden testin hastaları belirleyebilme özelliğidir. Özgüllük (spesifisite): Gerçek sağlamlar içerisinden testin sağlamları belirleyebilme özelliğidir. Pozitif Kestirim Değeri : Test pozitif (hasta ) sonucu verdiği zaman, olgunun gerçekten hasta olması durumunun koşullu olasılığının ölçüsüdür. Negatif Kestirim Değeri: Test negatif (sağlıklı) sonucu verdiği zaman olgunun gerçekten sağlıklı olma olasılığıdır. 47 Tablo 14: CRP 1 düzeyine göre değerlendirme Grup I CRP 1 test Toplam Hasta Kontrol ≥1 mg/dl 13 3 16 <1 mg/dl 3 44 47 Toplam 16 47 63 Duyarlılık (sensitivite) 81,25 Özgüllük (spesifisite) 93,62 Pozitif Kestirim Değeri 81,25 Negatif Kestirim Değeri 93,62 Kanıtlanmış sepsis grubunda, sepsis şüphesi sırasında ölçülen CRP düzeylerine göre duyarlık % 81,25 ( sepsis olup CRP düzeyinin ≥1 mg/dl olması); özgüllük (normal olup CRP düzeyinin <1 mg/dl olması) % 93,62; pozitif kestirim değeri % 81,25; negatif kestirim değeri %93,62 olarak saptanmıştır. Tablo 15: CRP 2 düzeyine göre değerlendirme Grup I CRP 2 test Toplam Hasta Kontrol ≥1 mg/dl 15 3 18 <1 mg/dl 1 44 45 Toplam 16 47 63 Duyarlılık (sensitivite) 93,75 Özgüllük (spesifisite) 93,62 Pozitif Kestirim Değeri 83,33 Negatif Kestirim Değeri 97,98 Kanıtlanmış sepsis grubunda, 24. saatte ölçülen CRP düzeylerine göre duyarlık % 93,75; özgüllük % 93,62; pozitif kestirim değeri % 83,33; negatif kestirim değeri %97,98 olarak saptanmıştır. 48 Tablo 16: CRP 1 düzeyine göre değerlendirme Grup II CRP 1 test Toplam Hasta Kontrol ≥1 mg/dl 26 3 29 <1 mg/dl 10 44 54 Toplam 36 47 83 Duyarlılık (sensitivite) 72,22 Özgüllük (spesifisite) 93,62 Pozitif Kestirim Değeri 89,66 Negatif Kestirim Değeri 81,48 Klinik sepsis grubunda, sepsis şüphesi sırasında ölçülen CRP düzeylerine göre duyarlık % 72,22; özgüllük % 93,62; pozitif kestirim değeri % 89,66; negatif kestirim değeri %81,48 olarak saptanmıştır. Tablo 17: CRP 2 düzeyine göre değerlendirme Grup II CRP 2 test Toplam Hasta Kontrol ≥1 mg/dl 30 3 33 <1 mg/dl 6 44 50 Toplam 36 47 83 Duyarlılık (sensitivite) 83,33 Özgüllük (spesifisite) 93,62 Pozitif Kestirim Değeri 90,91 Negatif Kestirim Değeri 88,00 Klinik sepsis grubunda, 24. saatte ölçülen CRP düzeylerine göre duyarlık % 83,33; özgüllük % 93,62; pozitif kestirim değeri % 90,91; negatif kestirim değeri %88,00 olarak saptanmıştır. 49 Tablo 18: AAG 1 düzeyine göre değerlendirme Grup I AAG 1 test Toplam Sepsis Kontrol ≥0,7 g/L 9 3 12 <0,7 g/L 7 44 51 Toplam 16 47 63 Duyarlılık (sensitivite) 56,25 Özgüllük (spesifisite) 93,62 Pozitif Kestirim Değeri 75,00 Negatif Kestirim Değeri 86,27 Kanıtlanmış sepsis grubunda, sepsis şüphesi sırasında ölçülen AAG düzeylerine göre duyarlık % 56,25 ( sepsis olup AAG düzeyinin ≥0,7 g/L olması); özgüllük ( normal olup AAG düzeyinin <0,7 g/L olması) % 93,62; pozitif kestirim değeri % 75,00; negatif kestirim değeri %86,27 olarak saptanmıştır. Tablo 19: AAG 2 düzeyine göre değerlendirme Grup I AAG 2 test Toplam Sepsis Kontrol ≥0,7 g/L 13 3 16 <0,7 g/L 3 44 47 Toplam 16 47 63 Duyarlılık (sensitivite) 81,25 Özgüllük (spesifisite) 93,62 Pozitif Kestirim Değeri 81,25 Negatif Kestirim Değeri 93,62 Kanıtlanmış sepsis grubunda, 24. saatte ölçülen AAG düzeylerine göre duyarlık % 81,25; özgüllük % 93,62; pozitif kestirim değeri % 81,25; negatif kestirim değeri %93,62 olarak saptanmıştır. 50 Tablo 20: AAG 1 düzeyine göre değerlendirme Grup II AAG 1 test Toplam Hasta Kontrol ≥0,7 g/L 17 3 20 <0,7 g/L 19 44 63 Toplam 36 47 83 Duyarlılık (sensitivite) 47,22 Özgüllük (spesifisite) 93,62 Pozitif Kestirim Değeri 85,00 Negatif Kestirim Değeri 69,84 Klinik sepsis grubunda, sepsis şüphesi sırasında ölçülen AAG düzeylerine göre duyarlık % 47,22; özgüllük % 93,62; pozitif kestirim değeri % 85,00; negatif kestirim değeri %69,87 olarak saptanmıştır. Tablo 21:AAG 2 düzeyine göre değerlendirme Grup II AAG 2 test Toplam Hasta Kontrol ≥0,7 g/L 22 3 25 <0,7 g/L 14 44 58 Toplam 36 47 83 Duyarlılık (sensitivite) 61,11 Özgüllük (spesifisite) 93,62 Pozitif Kestirim Değeri 88,00 Negatif Kestirim Değeri 75,86 Klinik sepsis grubunda, 24. saatte ölçülen AAG düzeylerine göre duyarlık % 61,11; özgüllük % 93,62; pozitif kestirim değeri % 88,00; negatif kestirim değeri %75,86 olarak saptanmıştır. 51 TARTIŞMA Yaşamın ilk ayında nonspesifik belirtilerle seyreden ve pozitif kan kültürü ile tanı konulan yenidoğan sepsisi göreceli düşük insidansına ( 1-5 vaka/1000 canlı doğum ) ve tedavideki gelişmelere rağmen yenidoğan kliniklerinde önemini hala korumaktadır. Çünkü tedaviye başlanmama veya gecikme artmış mortaliteye neden olurken şüpheli her vakayı tedavi etmek ise gereksiz antibiyotik alımına ve hastanede kalışla birlikte enfeksiyon riskinde artışa ve masrafa yol açmaktadır. Sepsis tanısında altın standart kan kültürü olsa da en erken sonucun 48 saat içinde çıkması ve klinik ve laboratuvar bulgularıyla sepsis düşünülen çoğu hastada tanıya yardımcı olabilecek kan kültürünün steril kalması nedeniyle birçok farklı enfeksiyon markerı araştırılmıştır. Bakteriyel yenidoğan enfeksiyonlarının tanısında kullanılan testlerden hiçbiri mükemmel bulunmamıştır. Bazı gerçek sepsis vakalarında negatif test sonuçları alınırken, enfeksiyonu olmayan bazı bebeklerde de pozitif test sonuçları alınabilmektedir. Bizde bu yüzden çalışmamızda akut faz reaktanı olarak bilinen orosomukoidin neonatal sepsisinin erken tanısındaki rolünü inceledik. C-reaktif protein yenidoğan sepsisi tanısında klinik kullanıma 1980’lerde girmiş ve yaygın olarak kullanılan bir akut faz reaktanıdır. Bakteriyel enfeksiyonlar için yüksek özgüllük ve pozitif kestirim değerine sahip olduğu bulunmuşsa da enflamasyon başlangıcından 24. saate kadar artmayabilir. Ayrıca nonspesifik birçok enflamasyon durumlarında da yalancı pozitiflik gelişebilmektedir. Bununla beraber yapılan çalışmalarda bulunan düşük duyarlılık değerleri, CRP’nin; sepsisin erken döneminde tek başına yeterli bir tanısal test olmasını engeller(55,72,89,90). Çalışmamızda kanıtlanmış sepsis olgularındaki ortalama CRP değerleri ilk ölçümde 3.41±2.89 mg/dl iken 24 saat sonra ölçülen ortalama değer 4.60±3.28 mg/dl bulundu. Bu değerler kontrol grubunun CRP düzeylerinden istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksek bulundu. Sepsisten şüphelenildiğinde bakılan ilk ölçümlerde 16 hastanın 3’ünde CRP değeri eşik (cut-off değeri 1 mg/dl) değerinin altında bulunurken, 24 saat sonra yalnızca 1 hastada CRP cut-off değerinin altında kalmıştır. Bu hastanın da ilk değeri eşik değerinin üstündeydi ve büyük ihtimalle başlanan tedaviye bağlı olarak 52 düşme görülmüştür. 1.0 mg/dl‘de ve üstündeki CRP değerlerini pozitif kabul ettiğimiz çalışmamızda sepsis erken tanısında CRP’nin özgüllüğü %93.6 bulunurken, duyarlılığı ilk ölçümlerde %81 bulundu. 24 saat sonraki duyarlılığı ise %93.8 olarak bulduk. Mathers ve Polhandt’ın 1987 tarihli çalışmasında; CRP’nin eşik değeri bizim çalışmamızda olduğu gibi 1 mg/dl olarak alınmasına rağmen, sensitivite ilk ölçümde % 16 gibi çok düşük bir değer bulunmuş, 24 saat sonraki ölçümde ise duyarlılığın % 92’ye çıktığı bildirilmiştir(89). Duyarlılıkların 24 saatte benzer olmasına rağmen ilk ölçümler arasındaki büyük fark örnek alma zamanına bağlı olabilir çünkü CRP’nin karaciğerde yapılması için belirli bir süreye ihtiyaç vardır. Berger ve arkadaşlarının sepsis tanısında CRP ve lökosit sayısını karşılaştırıldığı çalışmada CRP’yi daha doğru bir belirteç olarak bulmuşlardır. Eşik değerinin 2 mg/dl olarak alındığı bu çalışmada CRP’nin duyarlılığı %75 iken, özgüllüğü % 86 bulunmuştur(58). Santana ve arkadaşlarının sepsis tanısında; CRP ve sitokinlerin rolü üzerine yaptıkları çalışmada cut-off değer 1.52 mg/dl alınsa da CRP’nin duyarlılığı (%80) ve özgüllüğü (%92) bizim değerlerimize yakın bulunmuştur(91). Kallman ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada; yenidoğan sepsisi tanısında CRP’nin duyarlılığı % 33, özgüllüğü ise % 90 bulunmuştur(92). Kallman’ın çalışmasında duyarlılığın bizim çalışmamıza göre çok düşük çıkmasının bir nedeni eşik değerinin bu çalışmada yüksek tutulması (2 mg/dl) olabilir. Ancak Krediet ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada; cut-off değeri 0.7 mg/dl olarak alındığında bulunan CRP’nin duyarlılığı ve özgüllüğü eşik değer 2 mg/dl’ye çıkarılınca değişmediği söylenmiştir(54). Buck ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada; yenidoğan sepsisi erken tanısında CRP’nin duyarlılığı % 58 bulunmuştur(93). Doellner ve arkadaşları ise; sepsis erken tanısında CRP’nin duyarlılığını Buck’ın bulduğu değere yakın bulmuşken (% 63) (94), özgüllüğünü ise % 97 bulmuştur. Bu iki çalışmadaki özgüllüğün bizimkine yakın olmasına rağmen cut-off değerlerinin 1 mg/dl olsa da duyarlılıklarının bizimkinden düşük olmasının birkaç nedeni olabilir. Olası nedenlerden birisi çalışma grubuna alınma kriteri olabilir. Çünkü bizim çalışmamızda hasta grubuna alınma nedenlerinden biriside CRP değerinin 1 mg/dl’nin üzerinde olmasıdır. Diğer bir neden ise sepsisin başlama zamanı ile örnek alım zamanı arasındaki süre olabilir. Çünkü CRP enflamasyon 53 başlangıcında yükselmeyebilir. Bunun diğer bir göstergesi CRP duyarlılığının 24. saatteki ikinci ölçümde % 94’e çıkmasıdır. Ayrıca Grup B streptekok enfeksiyonlarında CRP yanıtının yetersiz ve sınırlı olduğu gösterilmiştir(95). Bizim çalışmamızda da GBS üremesi olmadığı için CRP duyarlılığı daha yüksek çıkmış olabilir. Düşük moleküler ağırlıklı gikoprotein olan orosomukoid akut faz reaktan ailesinin bir üyesidir. Diğer reaktanlar gibi inflamasyon varlığında ve kanser, pnömoni veya ağır cerrahi stres gibi hastalık durumlarında serum düzeyleri artar(96). En erken dördüncü haftadan sonra fetal karaciğerde üretilmeye başlayan orosomukoidin anneden fetusa plasental geçişi olmadığından yenidoğandaki bakteriyel enfeksiyonların tanısında yararlı olabilir(97). Yenidoğan dönemindeki serum orosomukoid seviyeleri 70’lerde çalışılmaya başlanmış ve Gotoh ve arkadaşları yenidoğan bakteriyel enfeksiyonlarında serum değerlerinin arttığını bildirmişlerdir(98). Bizim çalışmamızda da kontrol grubundaki sağlıklı term 47 bebeğin ortalama orosomukoid düzeyi 0.48±0.18 g/L bulundu. Kontrol grubundaki olguların AAG düzeyi Grup I ve Grup II olgularının AAG düzeylerinden istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşük bulundu (p: 0.001). Bienvenu ve arkadaşlarının serum orosomukoid referans değerlerini tespit için yaptığı çalışmada fullterm sağlıklı infantların serum AAG düzeyini 5. ve 6. günlerde 0.52 g/L olarak bulmuştur ve bu değerler bizim değerlerimiz ile uyumludur(69). Mutlu ve Aslan’ın yenidoğan dönemindeki sağlıklı Türk çocuklarında AAG seviyesinin normal sınırlarını tespiti için yaptıkları çalışmada ise gestasyonel yaşı 38 haftanın üstündeki bebeklerde ortalama AAG düzeyini 0.449±0.195 g/L olarak bulmuştur(99). Bu değerler bizim tespit ettiğimiz ortalama AAG düzeyine göre biraz düşük olsa da birbirine yakın değerlerdir. Kanakoudi ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise sağlıklı term ve preterm bebeklerin AAG seviyeleri ilk altı ay izlenmiştir. Sağlıklı term bebeklerin doğumda AAG seviyesi 0.13-0.56 g/L, 1.’nci ayın sonunda ise 0.310.93 g/L olarak bulunmuştur ve 6. ayın sonunda hala erişkin seviyelerinin altında olduğu tespit edilmiştir(100). 54 Sann ve arkadaşları yaptıkları çalışmada kültür-pozitif tüm bebeklerin AAG seviyelerini 1. gün 0.5 g/L’nin daha sonraki günlerde de 0.75 g/L’nin üstünde bulmuşlardır(101). Bizim çalışmamızda da en küçüğü 3 günlük olan kültür-pozitif sepsis grubunu 1. ölçümdeki ortalama AAG düzeyi 0.79±0.39, 2. ölçümde de 1.13±0.47 g/L bulundu ve bu değerler literatür ile uyumlu idi. Aynı şekilde ortalama yaşı 10 gün olan kültür-negatif sepsis grubunu AAG düzeyi 1. ölçümde 0.73±0.39 g/L iken 2. ölçümde 0.86±0.44 g/L olarak literatür ile uyumlu çıktı. Gotoh’un çalışmasında ise sepsis vakalarının AAG seviyeleri genellikle 0.75 g/L’nin üstünde bulunmuştur(98). Boichat’ın yayınladığı çalışmada ise enfekte bebeklerin ortalama AAG seviyeleri doğumda 0.73 g/L, 1. haftada ise 0.83 g/L bulunmuştur(102). Alt ve arkadaşları ise ortalama AAG düzeyini enfekte yenidoğanlarda 0.56 g/L olarak bulmuştur(103). Pilar ve arkadaşları yaptığı çalışmada ise enfekte grubun yarısında AAG düzeyi 0.5 g/L’nin altında bulunmuştur. Bunun nedeni erken GBS sepsisi olabilir. Çünkü Sann ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada geç GBS enfeksiyonunun aksine erken GBS sepsisinde serum AAG seviyesinde değişiklik görülmemiştir(105). Grup B streptokok enfeksiyonlarında akut-faz yanıtından önce sıklıkla lökosit sayısında anormallik görülmüştür(106). Çalışmamızda, sepsis şüphesi sırasında ölçülen AAG ve CRP düzeyleri açısından grup I ve grup II arasında anlamlı bir fark bulunamadı. İkinci ölçümlerde ise kanıtlanmış sepsis grubunda AAG ve CRP düzeyleri anlamlı düzeyde yüksek bulundu. İkinci ölçümlerde görülen artış CRP’nin aksine AAG açısından her iki grup içinde istatiksel olarak ileri düzeyde anlamlıydı. AAG düzeylerinde görülen anlamlı artış Sann ve ark.larının çalışmasında da görülmüştür. Bu çalışmada CRP’nin aksine AAG’nin sepsisli yenidoğanlarda zirve değerine 5-10. günlerde ulaştığı gösterilmiş ve CRP’nin antibiyotik tedavisine yanıtı değerlendirmede yararlı iken orosomukoidin iyileşmeyi gösterderdiği bulunmuştur(105). Çalışmamıza alınan olguların 0.7 g/L ve üzerindeki AAG değerleri pozitif kabul edildiğinde erken sepsis tanısında bu testin duyarlılığı kanıtlanmış sepsis grubunda ilk ölçümde %56 bulundu. Yirmidört saat sonraki tekrarında duyarlılık %81’e yükselmekte idi. Bu değerler klinik sepsis (Grup II) grubunda bulunan değerlerden daha yüksekti. 55 Klinik sepsis grubunda sepsis şüphesi esnasında alınan ölçümlerde duyarlılık %47 iken 24 saat sonra %61’e yükselmekteydi. Philip AG’nin yenidoğan sepsisi üzerine yaptığı çalışmada AAG’nin eşik değerini 0.7 g/L almasına rağmen kanıtlanmış sepsis grubunda AAG’nin duyarlılığını %55 bulmuştur(107). Bu değer bizim çalışmamızda ilk ölçümde elde ettiğimiz duyarlılığa benzerken Sann ve ark.larının 1170 yenidoğan üzerine yaptıkları çalışmada sepsis tanısında AAG’nin duyarlılığını %85 bulmuşlardır(108). Bizim çalışmamızda ise bu değere ancak ikinci ölçümde yaklaşılabilmiştir. Vanlieferinghen ve ark.larının yaptığı çalışmada yenidoğan sepsisi erken tanısında orosomukoidin duyarlılığını %33 bulmuştur(109). Philip ve Hewitt’in yaptığı çalışmada ise eşik değer 0.5 g/L alındığında duyarlılık %43 bulunmuş, eşik değer 0.75 g/L’ye çıkarıldığında duyarlılığın %27’ye düştüğü görülmüştür(90). Philip ve Hewitt’in çalışmasındaki orosomukoidin duyarlılığının düşük olmasının birkaç nedeni olabilir. Birinci neden bizim çalışma grubumuz term bebeklerden oluşurken onların çalışmasında ise çoğunluk prematürelerden oluşuyordu. İkinci olası neden Philip ve Hewitt’in yaptığı çalışmada 30 kanıtlanmış sepsis vakasının 12’sinde GBS üremiş olması olabilir. Üçüncü muhtemel neden ise 30 vakanın 11’inin 24 saatlikten küçük olması olabilir. Yenidoğan sepsisi tanısı için seri AAG ölçümlerinin yapıldığı Bouzuda ve ark.larının çalışmasında ise duyarlılık sepsis şüphesinde %31 iken bir gün sonra %78’e çıkıyordu(110). Seri ölçümlerde elde edilen duyarlılık artışı bizim çalışmamızla uyumlu olsa da duyarlılığın farklı olmasının nedeni Bouzudo’nun çalışma grubunun çoğunluğunu prematürelerin oluşturması olabilir. Sağlıklı vakalarda testin negatif sonuç verme olasığını gösteren özgüllük (111) çalışmamızda %94 bulundu. Philip ve ark.larının yaptığı iki ayrı çalışmada orosomukoidin sepsis tanısındaki özgüllüğü %84 ile %88 bulunmuştur(90,107). Bouzuda ve ark.larının yaptığı çalışmada ise AAG’nin sepsis tanısındaki özgüllüğü %92 bulunmuşken diğer çalışmalarda AAG’nin özgüllğünün %100’e kadar çıktığı bildirilmiştir(98,101,109). Bu sonuçlar bizim çalışmamızın sonucu ile uyumlu bulunmuştur. 56 Sonuç olarak bu bulgularla yenidoğan sepsisinde orosomukoid düzeylerinin anlamlı olarak arttığı görülmüştür. Ancak mortalitesi ve morbiditesi yüksek olan yenidoğan sepsisinin erken tanısında orosomukoidin yüksek özgüllüğe rağmen düşük duyarlılığa sahip olduğunu bulduk. Bundan dolayı hızlı tanı konması gereken sepsiste orosomukoidin erken tanıda ki yararı sınırlı olacaktır. Sepsis düşünülmesinden 24 saat sonraki ölçümlerde ise ideal enfeksiyon belirteci için dezavantaj olan düşük duyarlılığın değiştiğini ve duyarlılığın yükseldiğini bulduk. Bu yüzden tek bir ölçüm yerine seri ölçümlerle tanı koymanın daha yararlı olacağını düşünmekteyiz. 57 SONUÇLAR Sepsis şüphesi nedeniyle çalışmaya aldığımız 16 kültür-pozitif ve 36 kültürnegatif term yenidoğandan tedavi öncesi ve sonrası alınan kan örneklerinde serum CRP ve AAG düzeyleri çalışıldı. Kontrol grubuna alınan 47 sağlıklı term yenidoğanda ise aynı paramatreler bir kez ölçüldü ve aşağıdaki sonuçlar elde edildi. 1. Çalışmaya alınan hastalarda görülen en sık semptom emmede azalma ve beslenme güçlüğüydü (%73, n=38). Bunu sırasıyla yenidoğan reflekslerinde azalma (%65, n=34), hipotoni (%52, n=27), letarji (%44, n=23), taşipne (%42, n=22), sarılık (%33, n=17), ateş (%31, n=16), inleme (%23, n=12), periferik dolaşım bozukluğu (%21, n=11), kusma (%15, n=8), batın distansiyonu (%12, n=6) ve apne (%10, n=5) izlemekteydi. 2. Kan kültüründe en fazla üreyen mikroorganizma koagülaz-negatif stafilokoktu (n=6, %38). Üreyen diğer mikroorganizmalar S. aureus (n=5, %31), E. Coli (n=4, %25) ve P. aeroginosaydı (n=1, %6). 3. Kültür (+) ve Kültür (-) olan olguların lökosit, I/T, hemoglobin ve trombosit düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunamadı (p>0.05). 4. CRP ölçüm değerlerine göre gruplar arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulundu (p<0.01). Kontrol grubundaki olguların CRP düzeyi Kültür (+) ve Kültür (-) olan olguların CRP düzeylerinden istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşük bulundu (p:0.001; p<0.01). 5. Kültür (+) ve Kültür (-) olan olguların 1. ölçüm CRP düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmazken (p>0.05), Kültür (+) olan olguların 2. ölçüm CRP düzeyleri, Kültür (-) olan olguların CRP düzeylerinden istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulundu (p<0.05). 6. Kültür (+) grubunda ve Kültür (-) grubunda; 1. ölçüm CRP düzeyine göre 2. ölçüm CRP düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmedi (p>0.05). 7. AAG ölçüm değerlerine göre gruplar arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulundu (p<0.01). Kontrol grubundaki olguların AAG düzeyi 58 Kültür (+) ve Kültür (-) olan olguların AAG düzeylerinden istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşük bulundu (p:0.001; p<0.01). 8. Kültür (+) ve Kültür (-) olan olguların 1. ölçüm AAG düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yok iken (p>0.05), Kültür (+) olan olguların 2. ölçüm AAG düzeyleri, Kültür (-) olan olguların AAG düzeylerinden istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulundu (p<0.05). 9. Kültür (+) olgularda AAG düzeyinde görülen artış miktarı, Kültür (-) olgularda görülen artış miktarından istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulundu (p<0.05). 10. Yenidoğan sepsisi tanısında kullanılan CRP’nin kanıtlanmış sepsis grubundaki ilk ölçümünde duyarlılığı % 81,25; özgüllüğü ise % 93,62; pozitif kestirim değeri % 81,25; negatif kestirim değeri ise %93,62 olarak bulundu. 11. Yenidoğan sepsisi tanısında kullanılan CRP’nin duyarlılığı ikinci ölçümde kanıtlanmış sepsis grubunda % 93,75; özgüllüğü ise % 93,62; pozitif kestirim değeri % 83,33; negatif kestirim değeri ise %97,98 olarak bulundu. 12. Yenidoğan sepsisi tanısında kullanmak için çalıştığımız AAG’nin kanıtlanmış sepsis grubunda, ilk ölçümdeki düzeylerine göre duyarlığı % 56,25; özgüllüğü ise % 93,62; pozitif kestirim değeri % 75,00; negatif kestirim değeri ise %86,27 olarak saptandı. 13. Yenidoğan sepsisi tanısında kullanmak için çalıştığımız AAG’nin kanıtlanmış sepsis grubunda ikinci ölçümündeki düzeylerine göre duyarlığı % 81,25; özgüllüğü ise % 93,62; pozitif kestirim değeri % 81,25; negatif kestirim değeri ise %93,62 olarak saptandı. 59 KAYNAKLAR 1. Gerdes JS. Clinicopathologic approach to the diagnosis of neonatal sepsis. Clin Perinatol 1991; 18: 361-361. 2. Polin RA. The ins and outs of neonatal sepsis. J Pediatr 2003; 143: 3-4. 3. Stormarker A, Powell KR. Sepsis and shock. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics (17th ed). Philadelphia: W.B.Saunders Company, 2005: 846-850. 4. Remington JS, Klein JO. Current concepts of infections of the fetus and newborn infant. In: Remington JS, Klein JO (eds). Infectious diseas of the fetus and newborn infant (4th ed). Philadelphia: W.B.Saunders Company, 1995: 1-19. 5. Çam H. Sepsis etyopatogenezi. In: 40. Türk pediatri kongresi, Konuşma metinleri ve özet kitabı. İstanbul: 2004: 199-203. 6. Guerina NG. Bacterial and fungal infections. In: Cloherty JP, Stark AR, eds. Manuel of neonatal care (4th ed). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1995: 271-300. 7. Koç E. Neonatal sepsiste etyopatogenez. Güncel pediatri 2005; 3: 108-109. 8. Sotiropoulos SV. Antibiotic choices. The critical first hour. Pediatr Ann 1996; 25: 345-350. 9. Stoll BJ. Infections of the neonatal infant. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics (17th ed). Philadelphia: W.B.Saunders Company, 2005: 623-640. 10. Yurdakök M. Neonatal sepsiste antibiyotik tedavisi. In: Pediatride gelişmeler (1.baskı). Ankara: Sinem Ofset, 199: 270-286. 60 11. Türk Neonatoloji Derneği Tanı ve Tedavi Protokolleri No.1, Neonatal sepsis. Türk Neonatoloji Derneği Bülteni 2002; 6: 5-11. 12. Gerdess JS. Diagnosis and management of bacterial infections in the neonate. Pediatr Clin N Am 2004; 55: 939-959. 13. Sola A, Rogido MR, Patridge JC. Perinatal dönem. In: Rudolph AM, Kamei RK, Overby KJ, eds. Rudolph’s Fundamentals of Pediatrics Türkçe (3.baskı). Ankara: Güneş Kitabevi, 2003: 125-183. 14. Ovalı F. Bakteriyel infeksiyonlar. In: Dağoğlu T, ed. Neonatoloji. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri Ltd., 2000: 679-707. 15. Gibbs RS, Romero R, Hillier SL, Eschenbach DA, Sweet RL. A review of premature birth and subclinical infection. Am J Obstet Gynecol 1992; 166: 15151528. 16. Sperling RS, Newton E, Gibbs RS. Intra-amniotic infection in low birth weight infants. J Infect Dis 1998; 157: 113-117. 17. St. Geme Jr JW, Murray DL, Carter J, et al. Perinatal infection after prolonged rupture of membrans: an analysis of risk and management. J Pediatr 1984; 104: 608-613. 18. Çoban A. Yenidoğan enfeksiyonları. In: Neyzi O, Ertuğrul T (eds). Pediatri Vol 1. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2002:431-444. 19. Patel R. Diğer gram-pozitif koklar. In: Wilson WR, Sande MA (eds). Current İnfeksiyon Hastalıkları Tanı ve Tedavi Vol 3. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2005: 518-527. 20. Lewis DB, Wilson CB. Develepmental immunology and role of host defenses in neonatal susceptility to infection. In: Remington JS, Klein JO (eds). Infectious Deseases of the Fetus and Newborn Infant (4th ed) Philadelphia: W.B.Saunders Company, 1995: 21-98. 61 21. Benitz WE, Gould JB, Druzin ML. Risk factors for early-onset group B streptococcal sepsis: estimation of odds ratio by critical literature review. Pediatrics 1999; 103: 77. 22. Kılıçturgay K. Yenidoğanda immunite. In: İmmunoloji. Bursa: Güneş & Nobel Tıp Kitapevi, 1997: 367-369. 23. Naglie R. Infectious diseases. In: Gomella TL, Cunningham MD, Eyal FG, Zenk KE (eds). Neonatology (4th ed) New York: Lange Medical Books/ Mc GrawHill, 1999:408-440. 24. Coşkun T. Galaktozemili hastaların uzun süreli izlemi. Katkı Pediatri Dergisi 1999; 20(4): 447-453. 25. Sinha A, Yokoe D, Platt R. Intrapartum antibiotics and neonatal invasive infections caused by other than group B streptococcus. J Pediatr 2003; 142: 492497. 26. Centrone CD,Demers DM. Yenidoğan enfeksiyonları. In: Gates RH (ed). İnfeksiyon Hastalıkları Sırları. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri, 2003; 324-329. 27. Center for Disease Control. Early-onset group B streptococcal disease- US,19981999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000; 49: 793-796. 28. Schrag SJ, Zywicki S, Farley MM, et al. Group B streptococcal disease in the era of intrapartum antibiotic prophylaxis. N Eng J Med 2000; 342: 15-20. 29. Yancey MK, Duff P, Kubilis P, Clark P, Frentzen BH. Risk factors for neonatal sepsis. Obstet Gynec 1996; 87(2): 188-194. 30. Klein JO, Marcy SM. Bacterial infections and meeningitis. In: Remington JS, Klein JO (eds). Infectious Disease of the Fetus and Newborn Infant Philedelphia: W.B.Saunders Company, 1995: 835-890. 31. Vesikari T, Janas M, Gronroos P, et al. Neonatal septicemia. Arch Dis Child 1985; 60: 542-548. 62 32. Loitit J, Relman D. Gram pozitif aerobik çomaklar. In: Wilson WR, Sande MA (eds). Current infeksiyon hastalıkları tanı ve tedavi Vol 3. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri, 2005: 528-537. 33. Baltimore RS. Listeria monocytogenes. In: Behrman RE, Kliegman PM, Jenson HB (eds). Nelson Textbook of Pediatrics (17th ed). Philadelphia: W.B.Saunders Company, 2005: 890-892. 34. Cole FS. Bacterial infections of the newborn. In:Taeusch HW, Ballard RA, Avery ME (eds). Avery’s Diseases of the Newborn (7th ed). Philadelphia:W.B.Saunders Company, 1998: 490-497. 35. Hayden WR. Nosocomial infections among neonates in high risk nurseries in the US. Pediatrics 1996; 98: 357-361. 36. Ayengar V, Madhulika SN. Neonatal sepsis due to vertical transmission from maternal genital tract. Indian J Pediatr 1991; 58: 661-664. 37. Bada HS. Alojipan LC, Andrews BF. Premature rupture of membranes and its effect on the newborns. Pediatr Clin N Am 1997; 24: 491-500. 38. Darmstadt GL, Dinulos JG. Neonatal skin care. Pediatr Clin N Am 2000; 47(4): 757-782. 39. Cairo MS. Neonatal neutrophil host defense. Am J Dis Child 1998; 143: 40-46. 40. Krause PJ, Herson VC, Eisenfeld L, Johnson GM. Enhancement of neutrophil function for treatment of neonatal infections. Pediatr Infect Dis J 1989; 8: 383389. 41. Kemps AS, Campell DE. The neonatal immun system. In: Isaacs D (ed). Seminars in neonatology. London: W.B.Saunders Company, 1996:67-75. 42. Felgin RD, Adcock LM, Miller DJ. Postnatal bacterial infections. In: Fanaroff AA, Martin RJ (eds). Neonatal perinatal medicine (5th ed) Vol 2. philadelphia: Mosby Year Book, 1992: 619-659. 63 43. Wilson GB. Immunologic basis for increased susceptibility of the neonate to infection. J Pediatr 1986; 1-12. 44. Koç H, Yılmaz H, Reisli İ, Altındiş M, Altınhan H, Erkul İ. Yenidoğan yoğun bakım ünitesinde görülen hastane enfeksiyonları. S. Ü. Tıp Fak Derg 1999; 15: 93-98. 45. Taş DB, Karapınar TH, Serdaroğlu E, Altıhan F, Bak M. Matür yenidoğanlarda sepsiste mikroorganizmaların dağılımı. Ege Pediatri Bülteni 2002; 9(1): 9-13. 46. Taş DB, Karapınar TH, Targan Ş, Genel F, Altıhan F, İnan S. Yenidoğanlarda nozokomiyal sepsisin değerlendirilmesi. Ege Pediatri Bülteni 2002; 9(1): 5-8. 47. Köksal N, Hacımustafağlu M, Bayram Y, Çelebi S, Ildırım İ. Yenidoğan yoğun bakım ünitesinde Klebsiella pneumoniae’nın neden oldığu sepsis olgularının değerlendirilmesi. Mikrobiyol Bült 2001; 35: 383-388. 48. Voora S, Srinivasan G, Lilien LD, Yeh TF, Pildes RS. Fever in full-term newborns in the first four days of life. Pediatr 1998; 69(1): 40-44. 49. Töllner U. Early diagnosis of septicemia in the newborn. Eur J Pediatr 1982; 138: 331-338. 50. Dietzman DE, Fischer GW, Schoenlanecht FD. Neonatal Escherichia coli septicemia bacterial counts in the blood. J Pediatr 1994; 85: 128-130. 51. Manroe BL, Weinberg AG, Rosenfeld, et al. The neonatal blood count in health and disease. I. Reference values for neutrophilic cells. J Pediatr 1978; 95: 89-98. 52. Rodwell RL, Leslie AL, Tudehope Dİ. Early diagnosis of neonatal sepsis using a hematologic scoring sysytem. J Pediatr 1998; 112: 761-767. 53. Escobar GJ, Li D, Armstrong MA, et al. Neonatal sepsis workup in infants ≥2000 grams at birth: a population-based study. Pediatr 2000; 106: 256-263. 54. Krediet T, Gerards L, Fleer A, Stekelenburg G. The predictive value of CRP and I/T ratio in neonatal infection. J Perinat Med 1992; 20: 479-485. 64 55. Saez-Llorens X, Lagrutta F. The acute phase host reaction during bacterial infection and its clinical impact in children. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: 83-87. 56. Hatherill M, Tibby SM, Sykes K, Turner C, Murdoch IA. Diagnostic markers of infection: comparison of procalcitonin with C-reactive protein and leucocyte count. Arch Dis Child 1999; 81: 417-421. 57. Mehr S, Doyle LW. Cytokines as markers of bacterial sepsis in newborn infants: a review. Pediatr Infect Dis J 2000; 19:879-887. 58. Berger C, Uerlinger J, Ghelfi D, Blau N, Fanconi S. Comparison of C-reactive protein and white blood cell count with differential in neonates at risk for septicemia. Eur J Pediatr 1995; 154: 138-144. 59. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic response to inflamation. N Eng J Med 1999; 340: 448-454. 60. McPherson RA. Spesific proteins. In: Henry JB (ed). Clinical diagnosis and management by laboratory methods (20th ed) Philadelphia: WB Saunders company 2001: 249-263. 61. Johson AM, Rohlfs EM, Silverman LM. Proteins. In:Burtis CA, Ashwood ER (eds). Tietz textbook of clinical chemistry (3th ed) Philadelphia: WB Saunders company 1999: 447-450. 62. Le Maullec JM, Juillienne A, Chenias, et al. The complete sequence of human preprocalcitonin. PEBS Lett 1984; 167: 93-97. 63. Assicot M, Gerdrel D, Carsin H, Raymond J, Guilbard J, Bahuman C. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 1993; 341: 515-518. 64. Larzai W, Oberhoff M, Meir-Hellman P. Procalcitonin a new indicator of the systemic responce to severe infection. 1997; 25: 329-334. 65 65. Görenek L, Yuluğ G, Dizer U, Bekar CM, Özgüven V, Beşirbellioğlu B. Beyin omurilik sıvısında haptoglobulın, orosomukoid, fibronektin, C-reaktif protein ve laktik dehidrogenaz ölçümünün menenjitlerin ayırıcı tanısındaki değeri. Türk Hij Der Biyol Derg 1993; 12: 234-239. 66. Yang KD, Boshak JF, Hill HR. Fibronectin in host defence: implications in the diagnosis, prophlaxis and therapy of infectious disease. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: 234-239. 67. Seta N, Tissot B, Forertier F, Feger J, Daffes F, Durand G. Changes in alpha 1acid glycoprotein serum concentrations and glycoforms in the developing human fetus. Clin Chim Acta 1991; 203: 167-175. 68. McNamara PJ, Alcorn J. Protein binding predictions in infants. AAPS Pharm Sci 2002;4:4. 69. Bienvenu J, Sann L, Bienvenu F, et al. Laser nephelometry of orosomucoid in serum of newborns: reference intervals and relation to bacterial infections. Clin Chem 1981; 27: 721-726. 70. Ahlsen G, Tuvemo T, Gebre- Medhin M. Selected trace elements and proteins in serum of apperently healty newborns of mother who smoked during pregnancy. Acta Pediatr Scand 1989; 78: 671-676. 71. Sann L, Bienvenu F, Maurice M, Lahet C, Baltassat P. Humoral factors of immunity in maternal milk. Comparison of their levels in the breast milk of with premature and at-term delivery. Pediatrie 1983; 38: 533-539. 72. Saez-Llorens X, McCacken GH. Sepsis syndrome and septic shock in pediatrics: Current concepts terminology, pathophsiology and management. J Pediatr 1993; 123: 497-508. 73. Seçmeer G. Septik şok tedavisi ve yeni yaklaşımlar. In: 39. Türk kongresi, konuşma metinleri ve bildiri özetleri. Kapadokya: 2003; 45-48. 66 pediatri 74. Karaböcüoğlu M. Sepsiste destek tedavileri ve yeni yaklaşımlar. In: 39. Türk pediatri kongresi, konuşma metinleri ve bildiri özetleri. Kapadokya: 2003; 49-55. 75. Alhan E. Çocuklarda sepsis tedavisi. In: 40. Türk pediatri kongresi, konuşma metinleri ve bildiri özetleri. İstanbul: 2004; 207-214. 76. Werdan K. Pathophsiology of septic shock and multiple organ dysfunction syndrome and various approaches with spesial emphasis on immunglobulins. Ther Apher 2001; 5: 115-122. 77. Alejandria MM, Lansaj MA, Dans LF, Mataring JB. IVIG for treating sepsis and septick shock. Cochrane Database Syst Rev 2002:CD1090. 78. Jenson HB,Pollock BH. Metaanalyses of the effectivenes IVIG for prevention and treatment of neonatal sepsis. Cochrane Syst Rev 1997; 99: E2. 79. Ohlsonn A, Lacy JB. IVIG for suspected or subsequently proven infection in neonates. Cochrane Syst Rev 2004; 1: CD1239. 80. Lacy JB, Ohlsonn A. Administration of IVIG for prophylaxis or treatment of infection in preterm infants: meta-analyses. Arch Dis Child Fetal Neonatal 1995; 72: 151-155. 81. Sandberg K, Fasth A, Berger A, etal. Preterm infants with low Ig G levels have increased risk of neonatal sepsis but do not benefit from prophylactic Ig G. J Pediatr 2000;137: 623-628. 82. Ohlsonn A, Lacy JB. IVIG for preventing infection in preterm and/or LBW infants. Cochrane Syst Rev 2004; 1: CD361. 83. van den Berg, van Elburg RM, Westerbeek EA, Twisk JW, Fetter WP. Glutamine-enriched enteral nutrition in VLBW infants and effects on feedşng tolerence and infectious morbidity: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2005; 81: 1397-1404. 67 84. Eaton S. Impared energy metabolism during neonatal sepsis: the effects of glutamine. Proc Nutr Soc 2003; 62: 745-751. 85. Huang Y, Shao XM, Neu J. Immunonutrients and neonates. Eur J Pediatr 2003; 122-128. 86. Thompson SW, McMlure BG, Tubman TR. Randomized, controlled trial of parenteral glutamine in ill, VLBW neonates. J Pediatr Gastroenterol Nut 2003; 37: 550-553. 87. Üçsel R. İzolasyon yöntemleri. In: 39. Türk pediatri kongresi, konuşma metinleri ve bildiri özetleri. Kapadokya: 2003; 87-91. 88. İnce E. El hijyeni ve dezenfeksiyon. In: : 39. Türk pediatri kongresi, konuşma metinleri ve bildiri özetleri. Kapadokya: 2003; 92-99. 89. Mathers NJ, Pohlant F. Diagnosis audit of C-reactive protein in neonatal infection. Eur J Pediatr 1987; 146: 147-151. 90. Philip AG, Hewith JR. Early diagnosis of neonatal sepsis. Pediatr 1985; 65: 1036-1041. 91. Reyes CS, Garcia-Munoz F, Reyes D, Gonzales G, Dominguez, Domenech E. Role of cytokines and C-rective proteine in the diagnosis of neonatal sepsis. Acta Pediatr 2003; 92: 221-227. 92. Kallman J, Elcholm L, Eriksson M, Malmstrom B, Schollin J. Contribution of IL-6 in distinguishing between respiratory disease and neonatal sepsis in the newborn infant. Acta Pediatr 1999; 88: 88*-884. 93. Buck C, Bundschu J, Gallati H, Bartmann P, Pohlandt F. IL-6: a sensitive parameter for the early diagnosis of neonatal bacterial infection. Pediatr 1994; 93: 54-58. 94. Doellnerr H, Arntzen KJ, Haered P, Aag S, Austgulen P. IL-6 concentrations in neonates evaluated for sepsis. J Pediatr 1998; 132: 295-299. 68 95. Philip AG. Response of C-reactive protein in neonatal group B streptococcal infection. Peditr Infect Dis J 1985; 4: 145-148. 96. Schmid K, Kaufmann H, Isemura, et al. Structure of α1-acid glycoprotein. The complete sequence. Multiple aminoacids susbtitutions and homology with the immunglobulins. Bioch 1973; 12: 2711-2724. 97. Gitlin D, Kumate J, Urrusti J, Morrales R. The selectivity of human placenta in the transfer plasma proteins from mother to the fetus. J Clin Invest 1964; 43: 1938-1946. 98. Gotoh H, Ishikawa N, Shiori T, Hattori Y, Namura H, Ogawa J. Diagnostic significance of serum orosomucoid level in bacterial infections during neonatal period. Acta Pediatr Scand 1973; 62: 629-632. 99. Mutlu M, Aslan Y. Neonatal periyod içindeki sağlıklı prematür ve matür yenidoğanlarda C-reaktif protein, haptoglobulin ve alfa 1-asit glikoprotein seviyelerinin normal değerleri. İbni Sina Tıp Dergisi 2001; 6: 146-150. 100. Kanakoudi F, Drossou V, Trimouli, et al. Serum concentrations of 10 acutephase proteins in healty term and preterm infants from birth to age 6 months. Clin Chem 1995; 41: 605-608. 101. Sann L, Krawiecki N, Bourgeois J, Hermier M. Etude de l’orosomucoide chez le nouveau-ne: interet dans le diagnostic des infections bacteriennes. Archs Fr Pediatr 1976; 33: 961-971. 102. Boichot P, Schirrer J, Megret A, Raff A. L’orosomucoide a la periode neonatale. Etude chez le nouveau-ne sain et le nouveau-ne infecte. Pediatrie 1980; 35: 577588. 103. Alt R, Erny P, Messer J, Willard D. Infections bacteriennes neo-natales: etude cinetique de la C reactive proteine et de l’orosomucoide. La Presse Medicale 1984; 13: 1373-1376. 69 104. Pilars de Pilar CE, Raschke P, Lischka N, Krejci K. Akute phase-proteine bei früh und neueborenen. Klin Pediatr 1980; 192: 45-50. 105. Sann L, Bienvenu F, Bienvenu J, Bourgeiois J, Bethenod M. Evolution of serum prealbumin, c-reaktive protein and orosomucoid in neonates with bacterial infection. J Pediatr 1984; 105: 977-981. 106. Philip AG. White blood cells and acute phase reactants in neonatal sepsis. Pediatr 1984; 39: 371-378. 107. Philip AG. The protective effect of acute phase reactants in neonatal sepsis. Acta Pediatr Scand 1979; 68: 481-483. 108. Sann L, Bienvenu J, Lahet C, Divry P, Cotte J, Bethenod M. Serum orosomucoid concentrations in newborn infants. Eur J Pediatr 1981; 136: 191-185. 109. Vanliefernghen PH, Peigue-Lafeille H, Gaulme J, Amram S, Gentou C, Raynoud EJ. Dosege de c-reactive proteine et d’orosomucoide dans une unite de paathologie neonate. Pediatrie 1986; 41: 121-125. 110. Bouzada MCF, Camargos PAM, Oliveira JPC, de Araujo APSD. Α1-acid glycoprotein for the presumptive diagnosis of neonatal sepsis. Int Pediatr 2002; 17: 233-236. 111. Chiesa C, Panero H, Osborn JF, Simonetti AF, Pafifico L. Diagnosis of neonatal sepsis: a clinical and laboratory challenge. Clin Chem 2004; 50: 279-287. 70
