Küçük hücre içi sinyal molekülleri

Hücreler arası sinyal molekülleri
ve
hücresel tepki
Doç. Dr. Çiğdem KEKİK ÇINAR
Çok hücreli organizmaların kompleks yapılı omurgalılara
evrimi için hücreler arası iletişim şarttır.
Döllenmeden doğum sonrasına kadar
hem omurgalılar hem de omurgasızlar,
tek hücreden çoğalıp önce dokuları
sonra işler durumda organları oluştururlar.
Oldukça kompleks olan bu işlemin temelinde
hücrenin bir başka hücre ile etkileşimi ve iletişimi yatar.
Hücre zarındaki
farklılaşmalar
 Hücrenin serbest yüzündeki
farklılaşmalar (APİKAL)
 Hücrenin yan yüzeyindeki
farklılaşmalar (LATERAL)
 Hücrenin alt yüzlerindeki
farklılaşmalar (BAZAL YÜZ)
olarak gruplandırılır.
Bir hücrenin bir başka hücreden aldığı sinyale göre
hareket edip davranışını değiştirme mekanizmasına
sinyal aktarımı denir.
Sinyalin tepki veren hücrede çekirdeğe taşınmasına
olanak sağlayan hücre içi işlemlere sinyal aktarım
yolu denir.
Sonuçta yeni bir gen ekspresyonu ve yeni hücre
davranışı meydana gelir.
Sinyal molekülleri;
Küçük moleküller (aa, lipit türevi, asetikolin)
Peptid
(ACTH-adreno
kortikotropik
hormon,
vazopressin)
Çözünür proteinler (insülin, büyüme hormonu)
Hücre yüzey proteinleri
Hidrofobik moleküller (steroid, retinoid, tiroksin)
Gazlar (NO, CO)
Fiziksel uyaran (Işık, sıcaklık, dokunma)
Sinyal moleküllerinin etkileri
1. Temas bağımlı; Sinyal molekülü hücre yüzeyinde
bağlıdır. Gelişim ve bağışık yanıtta önemlidir.
2. Parakrin; Kısa mesafeli sinyallerdir.
3. Endokrin; Dolaşım yoluyla uzun mesafeli
sinyallerdir.
4. Otokrin;
5. Sinaptik sinyal iletimi; Sinir hücrelerinin aksonları ile
uzak mesafedeki hücrelere iletilir.
6. Gap junction; 2 bitişik hücre membranı arasındaki
kanallardır. Hücre içi sinyal iletim moleküllerinin
(Ca, cAMP) geçişini sağlarlar.
Sinyalin hedef hücre
tarafından alınması,
hücre yüzeyindeki/hücre
içindeki
özel reseptörlerce
tanınmasından sonra
gerçekleşir.
**Sinyal erişkin dokularda kalıcı değildir,
sinyal ortadan kalktığında etkiler geri döner.
Gelişim sırasındaki sinyaller ise kalıcı etki
bırakır.
Bir sinyal molekülü, farklı hücrelerde farklı cevaba neden olurlar.
Asetilkolin
A) Tükrük bezi
Bir sinyal molekülü, farklı hücre içi sinyal iletim yollarını
kullanabilir
Hücre yüzey reseptörleri
İyon kanalı bağlı reseptörler; Elektriksel olarak uyarılan hızlı
sinaptik sinyal iletiminde yer alır. Nörotransmitter iyon kanalına
bağlanır, kanalın açılıp kapanmasını sağlar.
G protein bağlı reseptörler; hücre zarında bulunan protein (7 αsarmal) veya iyon kanalı olabilir. Ligand-reseptör bağlanması GTP
bağlı trimerik G proteinini aktifler. G proteini, hedef proteini
aktifler.
Enzim bağlı reseptörler; tek geçişli proteinlerdir. Doğrudan
enzim gibi işlev görür veya ilişkili enzimleri aktifler. Çoğu protein
kinazdır ve ilgili proteinlerin fosforillenmesine yol açar.
Hücre içi sinyal proteinleri
Küçük hücre içi sinyal molekülleri (ikincil haberciler)
Ligandın reseptöre bağlanması ile çok miktarda üretilirler. Hücrenin
her tarafına yayılıp hedef proteinleri etkilerler. cAMP, cGMP, Ca suda
çözündüğü için sitozole yayılır. Diaçilgliserol gibi yağda çözünenler
ise hücre zarı ekseninde yayılır.
Büyük hücre içi sinyal proteinleri
Fosforillenme ile aktif/inaktif olanlar
Serin/treonin protein kinaz veya tirozin kinaz, fosforiller, fosfataz,
fosfat uzaklaştırır.
GTP bağlayan proteinler
Trimerik G proteini (GTPaz aktivitesi var, GTP bağlı aktif form, GDP
bağlı inaktif form)
Monomerik G proteinleri
Hücre içi sinyal proteinleri üzerindeki bağlanma bölgeleri, sonraki
proteinler için bağlanma bölgesi oluşturur. Lego gibi birbirlerine
bağlanarak aktive olurlar.
Src benzeşim 2 (SH2)  Fosforillenmiş tirozinlere
Fosfotirozin bağlama (PTB)  Fosforillenmiş tirozinlere
SH3  Prolince zengin aa dizilerine
Plekstrin benzeşim (PH) Fosforillenmiş inositol fosfolipitlerin
yüklü baş kısmına
NO (Nitrik Oksit)
Birçok hücre tarafından kullanılır. Membrandan geçerek hücre içi
proteinin etkinliğini doğrudan düzenler. NO, argininin NO sentetaz
tarafından aminsizleştirilmesi ile oluşur. Hücre dışına çıkar ve
komşu hücrelere girer. Hücre dışı ortamda su ve oksijen tarafından
nitrat ve nitritlere dönüştürüldüğü için etkisi kısadır. Hedef hücrede
Guanilil sentetaz’ın etkin yerindeki Fe’ye bağlanarak aktifler. cGMP
1-2 sn’liğine artar. Sonra fosfodiesteraz ile yıkılır.
Düz kaslarda gevşeme
Viagra, fosfodiestterazı inhibe edip cGMP etki süresini arttırır.
Kan damarlarında genişleme ile ereksiyon süresi uzar.
 Kan damarlarındaki otonom sinirler tarafından salınan
asetilkolin, kan damarı düz kas hücrelerine gevşeme sinyali verir.
Asetilkolin çevredeki endotel hücrelerine NO sentezleme sinyali
verir. NO, düz kaslara geçerek gevşeme etkisi gösterir. Anginalı
hastalarda kullanılan nitrogliserin’in etkisi.
CO (Karbon Monoksit)
Hücre zarını doğrudan geçerek cGMP artışına neden olur.
Tüm hücreler tarafından üretilir.
Yanlızca Fe+2 içeren bileşikler ile etkilenir.
Guanil siklazı NO’ya göre daha az aktive eder.
Bazı durumlarda NO aktivitesini antagonize ederek etki gösterir.
Gazlar dışında küçük, hidrofobik hormonlarda zardan geçip gen
yazılımını düzenleyen hücre içi reseptörlere bağlanır.




Steroid hormon,
Tiroid hormon,
Retinoidler,
vit D
Reseptörleri sitoplazmik veya nükleerdir. Düzenledikleri genin
DNA dizilerine bağlanırlar.
Kortizol reseptörleri sitoplazmada bulunur ve kortizol ile birleşince
nükleusa geçer.
Tiroid ve retinoid reseptörleri nükleusda DNA’ya bağlıdır. Ligand
yoksa reseptörler baskılayıcı bir protein ile bağlıdır. Ligandın
bağlanması ile baskılayıcı yerine aktifleyici protein bağlanır.
Reseptör DNA’ya bağlanır. Gen yazılımı gerçekleştirilir. 30 dakika
içinde özgün genler yazılır.
G protein bağlı reseptörler ile sinyal iletimi
1. G proteini cAMP üretimini düzenler
cAMP hücre içi konsantrasyonu düşüktür (10-7M). Adenilil Siklaz ile
ATP’den üretilir. Hızlı ve sürekli olarak da fosfodiesteraz ile hidroliz
olur.
cAMP artışı ya Protein Kinaz A (PKA)’ı yada iyon kanallarını etkiler.
cAMP’nin PKA üzerinden etkisi
Ligand-reseptör kompleksi, Gs
proteinini aktifler. Gsα, Adenilil
siklazı aktifler. cAMP miktarı
artar. cAMP, PKA’ya bağlanır. PKA,
2 katalitik, 2 düzenleyici bölgeden
oluşur. cAMP, düzenleyici bölgeler
bağlanır ve katalitik bölge
ayrılarak aktif duruma geçer.
Katalitik birimler substratlarını
fosforillerler.
Düşük kan şekeri durumunda pankreas adacıklarından glukagon
salgılanır. Ani stres durmunda ise adrenal bezlerden epinefrin
salgılanır. Kas ve kc hücrelerinde Epinefrin ve glukagonun reseptöre
bağlanması Gsα’ı o da PKA’yı aktive eder.
PKA, glikojen sentetazı fosforiller ve inhibe eder. Glikojen yapımı
durur. Glikojen fosforilazı fosforile ederek aktive eder ve glikojen
yıkımı gerçekleşir. Bu işlemler saniyeler içinde olur.
cAMP’nin iyon kanalları üzerinden etkisi
Genelde nörotransmitter (asetilkolin, glutamat, serotonin)
reseptörleri iyon kanallarıdır.
Bazı nörotransmitter reseptörler, efektör proteinleri Na ve K kanalı
olan G protein aracılı reseptörlerdir.
Asetilkolin reseptörüne bağlanınca aktifleşen Gα, Adenilil siklazı
inhibe eder. Β, K kanalı ile etkileşerek kanalın açılmasını sağlar. K
hücre dışına verilerek zarın iç yüzü (-) yüklenir. Kas kasılması azalır.
Koku, reseptörüne bağlanınca G proteini aktifleşir. Adenilil siklaz
aktive olur ve cAMP miktarı artar. cAMP, katyon kanallarını
etkileyerek katyon kanalları açılır. Na hücre içine girer. Sinir hücresi
depolarizasyonu ile sinyal akson üzerinden beyine iletilir.
Transmiter
Sinyal mekanizması
Amino asitler
Glutamat
Glisin
GABA
İyon kanalı, G-protein eşli
İyon kanalı
İyon kanalı
Nükleotidler
ATP
İyon kanalı
G-protein eşli
Aminler
Asetilkolin
Epinefrin
Norepinefrin
Histamin
Dopamin
İyon kanalları, G-protein eşli
G-protein eşli
G ve iyon kanalı eşli
G-protein eşli
G-protein eşli
Nöropeptidler
Kolesitokinin
G-protein eşli
VAKA
 37 yaşında bir kadın hasta
 Şikayet; halsizlik, eskiden kolayca yapabildiği bir çok şeyi
yapmakta zorluk, sıklıkla göz kapaklarında ağırlık hissi ve sabah
TV izlerken uyuklamak
 Hikaye; Gençlik döneminde, çift taraflı ağrılı ve şiş parmak
yakınması olmuş, doktoru erken romatoid artrit olabileceğini
düşünmüş 2 ay yüksek doz aspirin uygulaması sonucunda
semptomlar kaybolmuş ve tekrarlamamış
 Fizik muayene; Kan basıncı, nabız normal, kalp normal
büyüklükte, üfürüm yok, tiroid normal, obez değil, karın bölgesi
normal, anemisi yok
 Bulgular; Göz hareketlilik testinde parmakları aşağı yukarı
izlemede zorlanma, yalnızca 2 dakika avuç içi yukarı bakacak
şekilde kollarını uzatarak durma
 Tedavi; 2 mg edrofonyum intravenöz olarak uygulandı.
 Test tekrar edildiğinde kollarını 6 dakika tutabildi ve göz
kapaklarında eskisi kadar ağırlık hissetmediğini söyledi
Asetilkolin, çizgili kas (iskelet kası) liflerindeki reseptörlerine
bağlanarak kas hücresine Na+ girmesini ve voltaja duyarlı
sodyum kanallarının açılması ile depolarize olan kas hücresinin
kasılmasını sağlar.
Edrofonyum, kolinesteraz inhibitörüdür. Asetilkolini yıkar.
Miyastenia Gravis
Asetil kolin reseptörüne karşı otoantikor (IgG) gelişimi,
Kalp kası ve düz kasın antijenik yapısı farklı etkilenmiyor.
Doktor;
 Romotoid artrit ve tiroid hastalıkları gibi miyastenia gravis’e
eşlik edebilecek hastalıkları elimine etmek için farklı testler
uyguladı,
 Tedavi; günde üç kez asetilkolinesteraz benzeri bir ilaç
(pridostigmin) kullanıldı
 Hasta tedaviye yanıtı iyi; kas gücü belirgin şekilde arttı, halsizlik
azaldı
 Anti-immün bir tedaviye gerek kalmadı
 Hasta takip altında olmalı ve gerektiğinde doz yeniden
değerlendirilmeli
G proteini Fosfolipaz Cβ’ı aktive eder
Fosfatidilinositol, PI kinaz ile (ATP hidrolizi) PI4P’e dönüşür. PIP kinaz
ile (ATP hidrolizi) PI4,5P2’e dönüşür.
Ligand (peptid hormon), reseptörüne bağlanınca G proteini
aktiflenir. Gα, Fosfolipaz Cβ’ı aktifler. PI4,5P2’i ikiye ayırır. Oluşan
Diaçilgliserol (DAG), membranda bağlı kalır ve PKC’i aktifler. IP3 ise
sitozole salınır. ER’a giderek Ca’un hücre içine salınımına neden olur.
Ca, PKC’nin aktiflenmesine yardımcı olur.
Enzim bağlı reseptörler ile sinyal iletimi
Hücre sağ kalımı, farklılaşması ve çoğalmasında görev alırlar.
Reseptörler;
Tirozin kinaz reseptörler
Tirozin kinaz bağlı reseptörler
Tirozin fosfataz reseptörler
Serin/treonin reseptörler
Guanilil siklaz reseptörler
Histidin kinaz bağlı reseptörler
Tirozin Kinaz reseptörler
Sinyal molekülleri büyüme hormonlarıdır (EGF, PDGF, FGF, HGF,
İnsülin, IGF-1, VEGF, M-CSF, NGF, Efrin).
Sinyal molekülü, yan yana bulunan 2 reseptöre bağlanınca
reseptörlerin sitozolik tirozin kinaz bölgeleri aktiflenir. Bölgeler
ATP’den
aldıkları
fosfatı
çapraz
birbirlerine
eklerler
(otofosforillenme). Bu bölgeler diğer proteinler için bağlanma
bölgesi oluşturur.
Ras proteinleri
Monomerik G proteinleridir. GTPaz aktivitesi vardır. Zarın sitozolik
kısmına kovalent olarak lipit grubuna bağlanırlar.
Raf
MEK
Nükleusa geçip TF’lerini aktifler ve hücre çoğalması gerçekleşir
(Hücre bölünme sinyali)
PI3 Kinaz
Protein tirozin kinaz, Fosfolipaz C’ı aktifler. PI4,5P2’i ikiye ayırır.
Oluşan Diaçilgliserol (DAG), membranda bağlı kalır ve PKC’i aktifler.
TF’lerini aktifler. IP3 ise sitozole salınır. ER’a giderek Ca’un hücre
içine salınımına neden olur. Ca, PKC’nin aktiflenmesine yardımcı
olur.
PI3 kinaz, PIP2’nin PIP3’e dönüşümünü sağlar. PKB (Akt), PIP3’e
bağlanıp aktive olur ve sitoplazmaya döner. Değişik proteinleri
fosforiller.
Ör; BAD, apoptozu teşvik eden bir proteindir. PKB, BAD’ı
fosforilleyerek inaktive eder ve sağkalımı arttırır (Hücre büyüme
sinyali).
Sinyal Molekülü
Kaynak
Ana biyolojik aktivite
NGF
Beyin, kalp,dalak
Nöronal farklılaşma ve sağ kalım
Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF)
Beyin ve kalp
Nöronal farklılaşma ve sağ kalım
Nörotrofin-3
Beyin, kalp,böbrek, KC ve timus
Nöronal farklılaşma ve sağ kalım
EGF,
Tükrük bezi,
Hücre çoğalması
TGF- α
Pek çok doku ve hücre
Hücre çoğalması
Fibroblast büyüme faktör ailesi
Pek çok doku ve hücre
Mitojenik etki, hücre farklılaşması
Her yerde,
Çoğalmayı engeller
Gonadlar ve hipotalamus
Folikül-uyaran hormon salınımını
engeller
Nörotrofinler
Epidermal büyüme faktör ailesi
Transforme edici büyüme fak. (TGF-β)
ailesi
TGF- β,
İnhibinler
Kemik morfogenetik proteinler
Birçok hücre/doku
Osteogenez , embriyonik aksın
oluşması
PDGF ailesi
PDGF
Trombositler
Doku onarımı
Vasküler endotelyal büyüme faktörü
Nöral doku-Vasküler düz kas
Endotelyal hücre çoğalması
Artmış vasküler geçirgenlik
Hematopoietik büyüme faktörü
Eritropoietin
Böbrek
Kırmızı kan hücre üretimi
Trombopoietin
Karaciğer
Trombosit üretimi
Sinir büyüme faktörü - NGF
 Karakterize edilen ilk (1950) büyüme faktörüdür.
 Nöronların gelişme ve hayatta kalmasını düzenler.
NGF, reseptörüne bağlanarak sinir hücresinin gen ekspresyonunu
değiştirir ve özellikle apoptozu destekleyen genleri azaltır.
Yaşam uzamasını destekleyen genleri etkiler. NGF sinyali alan
hücreler yaşarken, alamayanlar ölüme yönelir.
TrkA
Nerve growth factor (NGF)
 Alzheimer hastalığı
 Perkinson hastalığı
 Huntington hastalığı
 Multipl skleroz
 Diyabetik nöropatiler
Omurilik yaralanması
Nörodejenaratif hastalıklarda, nöron hücre ölümünü en aza
indirmek için NGF ve diğer nörotrofinlerin kullanımı ilgi
uyandırmaktadır.
Fibroblast Büyüme Faktörleri - FGF
 FGF ailesi, embriyo ve embriyo dokularının gelişiminde hücre
türlerinin belirlenmesi ve ayrışmasını sağlar.
 Organların ve vasküler sistem gibi organ sistemlerinin
morfojenezini sağlarlar.
 Hücre çoğalma ve hareketlerinin düzenlenmesini sağlar.
FGF, kıkırdak ve kemik farklılaşmasında önemlidir.
Protein Tirozin Kinaz olmayan
Sitoplazmik kısmı tirozin kinaz aktivitesinden yoksun reseptörler,
sitoplazmik tirozin kinazlar [Src ailesi (Src, Yes, Fgr, Fyn, Lck, Lyn,
Hck, Blk)] yoluyla sinyali iletirler. SH2 ve SH3 bağlanma bölgesi
içerirler. Hem reseptöre hem de zar içi lipit molekülüne bağlı
bulunurlar. Ligand reseptöre bağlanınca aktive olurlar.
Hücreler hücre dışı matrikse bağlanmak için İntegrinleri kullanırlar.
İntegrin reseptör olarak görev yapar ve içeri sinyal iletimini başlatır.
PTK olmayan reseptördür. Matrikse bağlanınca Fokal Adezyon Kinaz
(FAK), integrinin sitoplazmik kısmına bağlanır. FAK’lar birbirlerini
fosforiller ve Src için bağlanma bölgesi oluştururlar. Birçok proteini
fosforillerler (Hücreye matrikse bağlandığı sinyali)
Sitokin reseptörleri
Sitokin reseptörüne (dimer) bağlanınca sitoplazmik tirozin kinaz olan
Jak (Janus Kinaz)’ı uyarır. Jak’lar, STAT (Sinyal iletici ve yazılım
etkinleştirici)’ı fosforilleyerek aktifler. STAT, nükleusa geçip gen
yazılımını uyarır.
Serin/treonin kinaz reseptörleri
Tek geçişli proteinlerdir. TipI ve TipII olmak üzere 2 sınıfı vardır.
TGF-β, gelişim sırasında çoğalma, farklılaşma, ECM oluşumu ve
hücre ölümünü etkilerler. Erişkinlerde doku onarımı ve bağışıksal
düzenlemelerde görev yaparlar.
TGF-β dimeri önce TipII’e bağlanır. TipI çağrılır ve tetramer oluşur.
TipI, Smad2 veya Smad3’e bağlanarak fosforiller. Aktive olan Smad,
Smad4 ile kompleks oluşturur. Kompleks nükleusa geçer. Gen
düzenleyici bölgeye bağlanıp hedef geni etkinleştirir.
Mardin evleri
Teşekkürler...