Farmakolojik Ajanların Uyku Üzerine Etkisi

Farmakolojik Ajanların Uyku
Üzerine Etkisi
Dr. Sinan Yetkin
5-HT
↓ uyku latensi
5-HT 1A /5-HT 1D agonizm
↓ REM / ↑ uyanıklık
5-HT 1A /5-HT 1B antagonizm
↑ REM
5-HT2 agonizm
↓ yavaş dalga uykusu
5-HT2 antagonizm
↑ yavaş dalga uykusu
5-HT3 agonizm
↓ REM / ↑ uyanıklık
α2 agonizm
↓ REM / ↓ NREM
α1 antagonizm
↑ REM
α2 antagonizm
↑ REM
Trisiklik Antidepresanlar
Amitriptilin
İmipramin
Klomipramin
5-HT > NE gerialım
inhibisyonu
M-Ach, alfa-1 adr, H1
antagonism
↑ Toplam uyku süresi
↓ Uyku latensi
↓ Uyanıklık sayısı ve süresi
↓↓ REM Uykusu
↑ REM yoğunluğu
↓ NREM 3-4 Uykusu
↑ PLM
NE > 5-HT gerialım
inhibisyonu
M-Ach, alfa-1 adr, H1
antagonism
↑ Toplam uyku süresi
↓ Uyku latensi
↑ Uyanıklık sayısı ve süresi
↓↓ REM Uykusu
↑ REM yoğunluğu
↔ NREM 3-4 Uykusu
↑ PLM
Doksepin
Trimipramin
Desipramin
Nortriptilin
Protriptilin
İmipramin tedavisindeki depresyon hastası
• Sedasyon etkileri tedavi süresince zamanla azalır.
• Gece kabuslarında artışa neden olabilirler.
• TSA ilaçların ani kesilmesi REM uykusunda rebound artışa ve
insomniye neden olabilir.
• Protriptilin üst solunum yolu kaslarında kas tonusunu artırabilir.
Monoamin Oksidaz İnhibitörleri
Fenelzin
MAO-A ve MAO-B enzim
Tranilsipromin
inhibisyonu (irreversible)
Moklobemid
MAO-A enzim inhibisyonu
(reversible)
Klasik MAO inhibitörleri ile
↓ Toplam uyku süresi
↑ Uyanıklık sayısı ve süresi
↓↓↓ REM Uykusu
↑ REM yoğunluğu
↔ NREM 3-4 Uykusu
↓ Toplam uyku süresi
↑ Uyanıklık sayısı ve süresi
↓ REM Uykusu
insomni - sedasyon
Reversibl MAO inhibitörleri ile
insomni
Moklobemid tedavisindeki depresyon hastası
• MAO inhibitörleri en güçlü REM süpresyonu yapan ilaçlardır
• İlaçların kesilme döneminde rebound REM uykusu görülür.
• Rüyalarda ve gece kabuslarında artış görülebilir.
Seçici Serotonin Gerialım İnhibitörleri
Fluoksetin
Serotonin gerialım
inhibisyonu
Sertralin
Paroksetin
↓ Toplam uyku süresi
↑ Uyku latensi
↑ Uyanıklık sayısı ve süresi
↑ REM latensi
↓ REM Uykusu
↑ REM yoğunluğu
Fluvoksamin
↑ NREM 1 ve 2 uykusu
↔ NREM 3-4 Uykusu
Sitalopram
Essitalopram
Serotonin gerialım
inhibisyonu
Toplam uyku süresi ve uyanıklık
sayı/süresinde bir değişiklik yaptığı
gözlenmemiştir.
• Hem uykuda fragmantasyona neden olarak insomni
• hem de gündüz sedasyon etkisi gösterebilirler
• Paroksetin ve fluvoksamin SSRI’lar içinde en fazla sedasyon
etkisine sahiptir.
• SSRI’lar huzursuz bacaklar
sendromu ve periyodik
bacak hareketlerine neden
olabilir veya var olanı daha
artırabilirler.
arousal
• Uykuda hareket
bozukluklarını artırabilirler
• REM uykusu davranış
bozukluğuna neden
olabilirler.
PLM
• NREM uykusunda anormal yavaş göz hareketlerine neden
olurlar (prozac gözler)
• REM uykusunda fazik EMG aktivitesinde artışa neden
Serotonin ve Noradrenalin Gerialım İnhibitörleri
Venlafaksin
5-HT ve NE gerialım
inhibisyonu
↓ Toplam uyku süresi
↑ Uyanıklık sayısı ve süresi
↑ REM latensi
↓↓ REM Uykusu
Duloksetin
↑ REM latensi
↑ NREM 3 uykusu ?
Milnasipram
↑ Toplam Uyku süresi ?
↓ Uyku latensi ?
Hem insomni hem de gündüz uykuluğuna neden olurlar
Periyodik bacak hareketleri ve huzursuz bacak sendromu bulgularına neden
olabilir
Serotonin Antagonisti ve Gerialım İnhibitörleri
Trazodon
5-HT2A
antagonizmi/5HT
gerialım inhibisyonu
Alfa-1 ve H1
antagonizmi
↑ Toplam uyku süresi
↓ Uyku latensi
↓ Uyanıklık sayısı ve süresi
↓ REM uykusu
↑ NREM 3-4 uykusu
Nefazodon
5-HT2A
antagonizmi/5HT
gerialım inhibisyonu
Alfa-1 ve H1
antagonizmi (daha
zayıf)
↑ Toplam uyku süresi
↓ Uyku latensi
↓ Uyanıklık sayısı ve süresi
↑ NREM 3-4 uykusu
Uyku kalitesini artırırlar,
Trazodonun sedasyon etkisi belirgindir. Hipnotik olarak kullanılır.
Nefazodonun sedasyon etkisi daha azdır ve doza bağlı artar.
Serotonin ve Dopamin Gerialım İnhibitörleri
Bupropion
Hem 5-HT hem de DA ↓ REM latensi
gerialım inhibisyonu ↑ REM uykusu
↑ NREM 3-4 uykusu
↓ PLM
İnsomni (%13-19)
Canlı rüyalar
Gece kabusları
Noradrenalin ve Spesifik Serotonin Antagonistleri
Mirtazapin
Zayıf NE geri alım
inhibisyonu,
Alfa-1, alfa-2, H1, 5-HT2
ve 5-HT3 antagonizmi
Gündüz uykuluğu
Gece kabusları
↓ Uyku latensi
↑ Toplam uyku süresi
↓ Uyanıklık sayısı ve süresi
↑ REM latensi
↑ NREM 3-4 Uykusu ?
Seçici Noradrenalin Gerialım İnhibitörleri
Reboksetin
Seçici NE geri alım
inhibisyonu
↑ Uyanıklık sayısı ve süresi (tedavi
başlangıcında)
↓ REM uykusu
Atomoksetin
Seçici NE geri alım
inhibisyonu
↓ Uyanıklık sayısı ve süresi
(çocuklarda)
↑ REM latensi
Reboksetin insomniye,
Atomoksetin erişkinlerde insomniye, çocuklarda sedasyona neden
olmakta
Mianserin
5-HT2, alfa-1, alfa-2,
H1 blokajı
↑ Toplam uyku süresi
Agomelatin
MT1 ve MT2 resp.
Agonisti,
5-HT2c antagonisti
↑ NREM 3-4 uykusu
ANTİPSİKOTİKLER
Klorpromazin
Haloperidol
Tiyoridazin
↓ Uyku latensi
↑ Toplam uyku süresi
↑ REM latensi
↓ Uyku latensi
↑ Toplam uyku süresi
↑ REM latensi
↔ NREM 3-4 uykusu
↓ Uyku latensi
↑ Toplam uyku süresi
↓ REM uykusu
↑ NREM 3-4 uykusu
Sedasyona yol açarlar
Muskarinik, alfa-1 adrenerjik ve histamin H-1 reseptörü antagonisti etki
sedasyondan sorumludur.
Haloperidolun sedasyon etkisi diğerlerine göre düşüktür.
Klozapin
Ketiyapin
Olanzapin
Risperidon
↓ Uyku latensi
↑ Toplam uyku süresi
↓ Uyanık sıklığı ve süresi
↓ Uyku latensi
↑ Toplam uyku süresi
↓Uyanık sıklığı ve süresi
↓ REM uykusu
↑ NREM 3-4 uykusu
Risperidon, ketiapin, olanzapin ve klozapin periyodik bacak hareketleri ve
huzursuz bacak sendromuna neden olabilir.
ANTİEPİLEPTİKLER
Karbamazepin
Valproik asit
Sedasyon
Fenitoin
Fenobarbital
Lamotrijin
Topiramat
Gabapentin
↓ Uyku latensi
↑ Toplam uyku süresi
↓ Uyanık sıklığı ve süresi
↓ REM uykusu
(karbamazepin, etosuksimid, fenitoin)
↑ NREM 3-4 uykusu
(gabapentin, pregabalin, tiagabin)
↓ NREM 3-4 uykusu
(fenobarbital, lamotrijin, valproik asit)
Primidon
Tiagabin
İnsomni
Viagabatrin
Etosuksimid
Felbamat
Lamotrijin
Sedasyon etkisi doza bağımlı olup,
özellikle tedavinin başlangıcında
daha belirgindir. Tolerans gelişebilir.
LİTYUM
• Tedavinin başlangıcında gündüz uykuluğuna neden olduğu
öznel olarak bildirilir.
• Yavaş dalga uykusunu artırır
• REM uykusu süpresyonuna neden olur
• Tedavinin hızlı kesilmesi sonrasında da REM uykusu birden
artabilir.
ANTİPARKİNSON İLAÇLAR
• Dopaminerjik ilaçlar düşük dozlarda hastaların uykusunu düzeltmesine
rağmen, yüksek dozlarda uykuyu bozarlar.
• Doz artıkça gündüz uykuluğunda da artış gözlenir,
• Gündüz uykuluğu ani uyku atakları tarzında olabilir (pramipeksol,
ropinirol).
• Dopaminerjik ilaçlar gece kâbusları ve halusinasyonlara neden olabilir
(pramipeksol, ropinirol, levodopa, benztropin).
• Polisomnografi çalışmaları bu ilaçlarda farklı sonuçlar vermiştir.
KARDİYOVASKÜLER İLAÇLAR
Beta Antagonistler
•
Sıklıkla görülen SSS yan etkileri;
– yorgunluk,
– gündüz artmış uykuluk,
– insomni,
– gece kâbusları,
– uyku terörü,
– depresif bulgular ve
– konfüzyondur.
•
Yağda eriyebilirliği yüksek, beta-2 adrenerjik ve 5-HT reseptör etkinliği yüksek
olan ilaçlarda yan etkiler daha fazladır (propranolol).
•
Beta-1 reseptör inhibiyonu aracılığıyla melatonin salımını da azaltarak uykuyu
etkileyebilirler.
Propranolol
Timolol
Pindolol
Karvediol
Sotalol
Atenolol
Labetalol
Metoprolol
Nebivolol
Yağda
çözünürlüğü
Beta reseptör
özgüllüğü
5-HT afinitesi
Yüksek
Yüksek
Orta
Düşük
Düşük
Düşük
Düşük
Orta
Yüksek
Nonselektif
Nonselektif
Nonselektif
Nonselektif
Nonselektif
Beta-1
Beta-1
Beta-1
Beta-1
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Yüksek
Düşük
Düşük
Düşük
Düşük
Polisomnografide : Gece uyanıklık sayısı ve süresinde artma,
Dönem 1 uykusunda artma ve
REM latensinde gecikme görülür.
Atenolol ve metopronolol dışında diğer beta blokörler REM uykusunda
azalmaya neden olur.
Antilipidemik İlaçlar
• Atorvastatin
• Lovastatin
• Kolestiramin
• Simvastatin
• Gemfibrozil
• Clofibrat
insomni
gündüz artmış uykuluğu
• Kalsiyum kanal blokörleri (verapamil, nifedipin) ve
• Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (captopril, cilazapril)
genellikle uykuyu etkilemezler.
• Kalsiyum kanal blokörleri hipnotiklerin etkinliğini azaltırken, bazı deneysel
çalışmalarda stimülanların etkisini güçlendirdikleri görülmüştür.
• Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri sıklıkla hastalarda kuru
öksürüğe ve rinofarengeal inflamasyona yol açarak uyku apnelerine neden
olabilirler.
HİSTAMİN ANTAGONİSTLERİ
Histamin H-1 reseptör antagonistleri
• Birinci kuşak H-1 antihistaminler (difenhidramin, hidroksizin,
klorfeniramin, klemastin, triprolidin) lipofilik ve kan beyin bariyerini
kolaylıkla geçen ve H-1 reseptörlerine % 60’ın üzerinde doluluk ile
etkileyen ilaçlardır.
• Ayrıca antikolinerjik antagonistik etki gösterirler. Alfa adrenerjik ve
serotoninerjik etkileri de olabilir.
• Sedasyon etkileri belirgindir.
• Uyku latensinin kısaltır ve uyku devamlılığını artırırlar.
• Ancak difenhidraminin sedasyon etkisine 3-4 gün sonra tolerans gelişebilir.
• İkinci kuşak H-1 antihistaminler (setirizin, levocetirizin loratadin,
desloratadin, terfenadin, feksofenadin) hidrofilik moleküller olup, kan
beyin bariyerini geçmezler.
• Bu nedenle sedasyona neden olmazlar.
• Ancak yüksek dozlarda sedasyon görülebilir.
Histamin H-2 reseptör antagonistleri
• H-2 antagonistleri (cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin) kan beyin
bariyerinden geçişleri azdır, bu nedenle merkezi sinir sistemi etkileri de
düşüktür.
• Sedasyon yapmazlar, ancak insomniye neden olabilirler.
• Yaşlılarda ve böbrek hastalarında gündüz uykuluğuna neden olabilirler.
AĞRI GİDERİCİLER
Opioidler (kodein, eroin, metadon, morfin, oksikodon ve propoksifen)
• Gündüz artmış uykuluğu sıklıkla görülen yan etkileridir
• “Mu ve kappa” reseptörleri sedasyondan sorumludur.
• Polisomnografide : Toplam uykusu süresinde azalma, uykuda
fragmantasyonda artış, uyku etkinliğinde azalma, yavaş dalga uykusu ve
REM uykusunda azalma görülür.
• Opioidlerin kesilme döneminde insomni, gece kâbusları ortaya çıkabilir.
• Akut migren tedavisinde kullanılan Triptanlar
(Eletriptan, zolmitriptan ve rizatriptan , sumatriptan, almotriptan ve
naratriptan)
• Seçici 5-HT 1B/1D agonistleri olup sedasyon yaygın etkileridir.
• Eletriptan, zolmitriptan ve rizatriptan lipofilik ilaçlar olup aktif
metabolitleri fazladır. Bu nedenle artmış uykuluk etkileri fazladır.
• Lipofilik olmalarına rağmen, aktif metabolitleri olmayan sumatriptan,
almotriptan ve naratriptanın sedasyon etkileri daha düşüktür.
Nonstreoid antiinflamatuvar ilaçlar
• Prostoglandin D2 sentezini azaltması, gece melatonin sentezini azaltması
ve gece vücut ısısındaki düşmeyi zayıflatması yoluyla uykuyu olumsuz
etkileyebilirler.
• Sağlıklı bireylerde aspirin ve ibuprofenin tedavi başlangıcında uyku
etkinliğini düşürdükleri, ancak polisomnografide belirgin bir değişikliği
neden olmadığı gözlenmiştir.
• Dekonjestanlar
• Psödoefedrin ve fenilpropanolaminin farmakolojik özellikleri efedrine
benzer ancak merkezi sinir sistemini uyarıcı etkileri düşüktür.
• Fenilpropanolaminin kimyasal yapısı amfetamine benzer, ancak daha az
lipofilik ve daha düşük merkezi sinir sistemini uyarıcı etkiye sahiptir. Yine
de uykuyu bozar ve insomniye neden olabilirler.
•
Fenilpropanolamin ayrıca kafeinin plazma düzeyini artırarak, stimülan
etkisini güçlendirdiği gözlenmiştir.
• Polisomnografide uyku latensini, uyanıklık sayısı ve süresini artırırlar.
Bronkodilatörler
• Albuterol, metaproterenol ve salmeterol insomniye neden olurken,
• Teofilin, kimyasal olarak kafeine benzer ve solunum stimülanı ve
bronkodilatatör olarak kullanılan bir ilaçtır. Uykuyu başlatma ve sürdürme
güçlüğü sık görülen yan etkisidir.
• Polisomnografide uyku latensinde gecikme, uyanıklık sıklığı ve süresinde
artma, REM uykusunda azalma görülür.