TRİSİKLİK ANTİDEPRESAN GİRİŞ Son yıllarda popülaritesi azalsa da Antidepresan ilaçlar içinde TSA( trisiklik antidepresan) ZEHİRLENMELERİ Dr. Özgür AYDIN Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Tıp AD Eylül 2010 GİRİŞ zehirlenmeleri daha fazla İntihar girişimi sonucu TSA zehirlenmeleri sık Genç erişkinlerde çoğunlukla Dar terapötik indeks ve ciddi toksisite potansiyeli var Diğer antidepresanlardan daha toksik Aşırı doz alıma bağlı ölümün en önemli nedeni kardiyovasküler toksisite GİRİŞ TSA zehirlenmelerinde en çok rapor edilenler: 9 Amitriptilin (%40)- Laroxyl® 1. 9 İmipramin (%17)- Tofranil® 2. 9 Doxepin (%14) 3. 9 Nortriptilin (%12) 4. 9 Desipramin (%6) 5. 9 Diğerleri: Amoksapin, Maprotilin, Klomipramin ( Anafranil® ) (Örn. Antihistaminik, antipsikotik) 6. 7. Opipramol( İnsidon®, İnsomin® ) PATOFİZYOLOJİ 3 aromatik halka ve aminopropil yan zincirden oluşur TSA’lar nonselektif Terapötik dozlarda da TSA toksisitesi görülebilir: Yüksek dozlarda başlanırsa Benzer etkileri olan ilaçlarla birlikte alındığında Yavaş metabolize eden insanlarda TSA metabolizmasını inhibe eden ilaçlarla Benzodiazepin veya antipsikotiklerle kombine kullanımda Kalp hastaları veya nöbet geçirenler daha duyarlı olurlar Serotinerjik ilaçlarla beraber alındığında (TSA’nın serotonin send. oluşturma potansiyeli var) PATOFİZYOLOJİ TSA overdozunda görülen klinik bulguların çoğu 7 farmakolojik etkiyle açıklanır; Bir çok farmakolojik etkiye sahip Terapötik etkileri amin reuptake inhibisyon ( NE, serotonin) ve postsinaptik serotonin(5-HT2) resep. antagonizması ile Diğer etkileri overdoz tokxisitesine ve advers etkilere katılır 1) Antihistaminik etki 2) Antimuskarinik etki 3) Alfa-adrenerjik reseptör inhibisyonu 4) Amin alım(uptake) inhibisyonu 5) Sodyum kanal blokajı 6) Potasyum kanal antagonizması 7) GABA-A reseptör antagonizması PATOFİZYOLOJİ Antihistaminik etki: Santral postsinaptik histamin reseptör antagonizmi ile SSS sedasyonu ve koma Antimuskarinik etki: TSA’lar santral / periferik muskarinik reseptörlerde Ach’nin PATOFİZYOLOJİ Konuşma bozukluğu , ataksi , sedasyon ve koma HT , azalmış oral-bronşiyal sekresyon , kuru cilt , ileus İdrar retansiyonu , artmış musküler tonus ve tremor Nikotinik reseplerde Ach’i antagonize etmezler PATOFİZYOLOJİ Antihistamink , antipsikotik , antiparkinsonyan , antispazmotik ve bazı kas gevşeticilerle alındığında antimuskarinik bulgular Amin Uptake İnhibisyonu : Depresyon tedavisinde etkili olmasının en önemli mekanizması NE ve serotonin gerialımın potent inhibitörü Fizostigmin , asetilkolin esteraz inhibitörü ancak nöbet gibi ciddi (dopamine afinitesi az) yan etkilerden dolayı kullanılmaz, kontrendikedir Antimuskarinik semptomlar TSA toxisitesinin önemli klinik göstergesi Destekleyici tedavi gerekir ; spesifik tedavi yok PATOFİZYOLOJİ belirginleşir Periferik antimuskarinik bulgular : Dilate pupiller , bulanık görme , taşikardi , hipertermi Alfa Adrenerjik Reseptör İnhibisyonu : SSS sedasyonu, ortostatik hipotansiyon, pupiller konstriksiyon TSA toksikasyonunda konstrikte, dilate, midpoint pupiller oluşabilir PATOFİZYOLOJİ Sodyum Kanal Blokajı : TSA zehirlenmesinde mortalitede en önemli faktör kardiyotoksisitedir Kardiyotoksisite , voltaja bağlı Na kanalların inhibisyonu sonucu Depolarizasyon gecikir ; ileti anormalikleri olur (Faz 0 aksiyon potansiyeli uzar) Myokarda Na girişinin bozulması kontraktiliteyi de bozar EKG bulguları: PR ve QRS’te uzama ile sağ aks sapması : Ajitasyon , deliryum , konfüzyon , amnezi , halüsinasyon kompetitif inhibitörü Santral antimuskarinik bulgular NE artışı erken sempatomimetik etki ile kardiyak disritmiye katkı Serotonin sendromu, klomipramin ve amitriptilin gibi TSA’ların overdozlarında da görülebilir, Genelde diğer serotonerjik ajanlarla kullanımı gerekir PATOFİZYOLOJİ Sağ aks deviasyonu, ekst. derivasyonların terminal 40 msn’lik kısmında ; aVR’de terminal R dalgası , I’de S dalgası şeklinde Elektriksel iletide lokal değişiklikler re-entry yolların oluşumuna dolayısıyla ventriküler aritmilere zemin hazırlayabilir Özetle Na kanal blokajıyla myokardiyal kontraktilite baskılanır , kalp blokları , hipotansiyon , kardiyak ektopi , QRS’te genişleme ve sağ aks sapması oluşur TSA’larla oluşan taşikardi antimuskarinik ve amin geri alım inhib. ; dirençli hipotansiyon ise alfa adrenerjik reseptör inhibisyonu sonucudur PATOFİZYOLOJİ Potasyum kanal antagonizması : TSA myokardiyal K kanal blokajıyla repolarizasyonda potasyumun hücre dışına çıkışını inhibe ederek EKG’de QT aralığını uzatır ( kalp hızı yavaşlar) FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLER GABA-A reseptör antagonizması : TSA overdozlarında generalize nöbetler sıktır Nöbet oluşumunda esas mekanizmadır Tedavide GABA-A agonisti benzodiyazepin ve barbütirat Dirençli nöbetlerde propofol TOKSİSİTE Yüksek oranda lipofiliktirler- kan beyin bariyerini geçerler Terapötik dozu 1-5 mg/kg/gün GİS’den emilim hızlı ve tam Yetişkinde 10 mg/kg üzeri yaşamı tehdit eder Birlikte kardiyotoksik , SSS deprese edici ilaç alanlar ( Antimuskarinik etkiye bağlı emilim gecikebilir ) geriatrik ve kalp hastalarında toksisite daha fazla Biyoyararlanım %30-70 ( KC’de ilk geçiş eliminasyonu) Terapötik dozda pik plazma düzeyine 2-6 saatte ulaşır Dağılım hacimleri geniş (10-50 L/kg) Dokularda ki TSA düzeyi plazma düzeyinden 10-100 kat fazla Desipramin en potent Na kanal blokeri ve fatalite 2 kat fazla TSA ile ilgili ölümler genelde ilk birkaç saat içinde ve 1 gr’ın üzerinde maruziyetlerde olur Terapötik dozda eliminasyon yarı ömrü ort. 24 st (6-36 st) Yaşlılarda, aşırı doz alımlarda yarı ömrü daha uzun Uygun medikal tedaviyle 24 saatten sonra ölümler nadir Akut TSA zehirlenmelerinde dokulara hızlı dağılım nedeniyle kantitatif düzey bakılmasının yararı yok KLİNİK KLİNİK Bulguların değerlendirilmesinde ADORA (Antidepresan Overdoz Risk Assesment ) kriterleri kullanılmakta: QRS süresinde uzama , Aritmiler , Bilinç değişikliği Nöbet , Solunum depresyonu , Hipotansiyon Hafif antimuskarinik bulgulardan ağır kardiyotoksisiteye kadar değişken klinik var İlaç alımı sonrası ilk 6 saatte ; TSA zehirlenmesiyle ilgili bulgular genelde 2 saat ; yaşamı tehdit edici etkilerse 6 saat içinde ortaya çıkar Bu kriterlerin olmaması düşük risk 1 veya daha fazla kriter varlığı yüksek risk TSA zehirlenmelerin % 70 kadarında Ciddi toksisite gelişenlerin tanımlanmasında % 100 duyarlı birlikte diğer ilaç maruziyetleride olduğundan Yüksek riskli hastaların erken ve uygun entübasyon gerekliliği akılda ek toksisiteler göz önünde bulundurulmalı tutulmalı KLİNİK Hafif-orta derece TSA intoksikasyonda; Uykuya eğilim , Konfüzyon , Konuşma bozukluğu KLİNİK Antimuskarinik sendromda barsak seslerinde azalma , ileus Ağır TSA intoksikasyonunda : Koma , Kardiyak ileti gecikmesi , SVT , Hipotansiyon Ataksi , Kuru müköz membran ve aksilla , Sinüs taşikardisi Solunum depresyonu , Prematüre erken atımlar , VT ve nöbetler Üriner retansiyon , myoklonus ve hiperrefleksi Sinüs taşikardisi TSA zehirlenmesinde en sık görülen Bu bulgular aşırı alım sonrası 6 saat içinde daima görülür disritmiyken semptomatik olanların % 70’inde bulunur Ciddi toksisiteye sekonder komplikasyonlar : TSA alımı sonrası bildirilen en yaygın semptom bilinç Aspirasyon pnömonisi , Anoksik ensefalopati , Hipertermi değişikliği Rabdomyoliz , Pulmoner ödem KLİNİK KLİNİK Komatöz gelen TSA intoks. hastalarda yüksek oranda Zehirlenmenin ciddiyetini gösteren bulgulardan biri nöbet pulmoner aspirasyon görülmektedir EKG’de QRS geniş veya aVR’de R dalgası ve R/S anormalliği varsa nöbet riski yüksek İlk değerlendirmede durumun ciddiyetini saptamada GKS yaygın kullanılır TSA intoks.’nun en önemli komplikasyonlarından biri koma TSA zehirlenmesinde koma aniden geliştiğinden ilk saatlerde GKS’nın sık aralarla denetlenmesinde yarar var Nöbetler genelde generalize ve kısa süreli İstisna amoksapin ve maprotilin status epileptikusa neden olur Amoksapin çoğunlukla QRS genişlemesi yapmadan nöbete yol açar KLİNİK TSA intoksikasyonunda EKG anormallikleri sık olup nöbet KLİNİK ve ventriküler aritmi riskini belirlemede yardımcı Yaşamı tehdit edici aritmi oranı %2,3-2.6 EKG değişiklikleri genelde orta-ağır zehirlenmelerde QRS > 100 msn ve terminal 40 msn’de 120’den fazla sağ aks sapması kardiyotoksisitenin en iyi prediktörü QRS > 100 msn ise nöbet QRS > 160 msn ise ventriküler aritmi riski var ve genelde 6 saat içinde gelişir aVR’de ≥ 3 mm aritminin önceden tahmininde anlamlı bulgu En sık sinüs taşikardisi aVR’de R/S > 0,7 olması major komplikasyonlarla ilişkili QRS’de uzama major toksisite bulgularından KLİNİK QRS genişliğin ortaya çıkışı 3 güne kadar uzayabilir LABORATUVAR Aşırı doza bağlı ciddi komplikasyonların en iyi göstergesi ( genelde 12-18 saat içinde) QRS > 100 msn veya sağ aks sapması NaHCOɜ tedavisi ve QRS > 100 msn olması hastaneye yatış gerekir Seri EKG TSA plazma düzeyi artmış olabilir ( rutin önerilmez ) Toksisite derecesiyle her zaman korelasyon yok Normal toplumun % 10’unda QRS > 100 msn ve sağ aks sapması olabilir İdrarda toksikolojik tarama Elektrolitler , kreatinin, glukoz (Bilinç değişikliği , nöbet , ve EKG değişikliğine neden olabilecek metabolik anormallik ve diğer ilaçların yaptığı anyon gaplı asidozu araştırmak için ) TEDAVİ TEDAVİ Tüm hastalarda öncelikle bilinç değişikliği , hemodinamik Gastrointestinal dekontaminasyon: instabilite ve solunum yetmezliği değerlendirilmeli Aktif kömürün TSA emilimini azalttığı gösterilmiş Anti muskarinik semptom varsa ; 1 gr/kg tüm hastalara AK verilmeli AK tekrarlayan dozlarda verilebileceği söylensede önerilmez İdrar retansiyonu önlemek için idrar kateteri Barsak sesleri yoksa NG tüp Kan gazı (semptomatik hastalarda ve asidemi takibi) Başlangıçta asemptomatik iken hızla genel durum bozulabilir birkaç saat yakın takip (monitorizasyon ) GİS motilitesinde azalmaya bağlı impaksiyon , intestinal infarktüs ve perforasyon riski Gastrik lavaj ilk birkaç saat içinde yapılırsa etkili Ancak yararlığıyla ilgili net bir görüş birliği yok TEDAVİ TEDAVİ Bilinç bulanıklığı durumunda yaklaşım : TSA intoks. olduğu henüz belirlenmediyse Entübasyon : TSA intoks. nedeniyle bilinç bulanıklığı , ajitasyon ya da ( SSS depresyonun reversible nedenlerinin tedavisi için ) DONT tedavisi = iv Dextroz , Oksijen , Nalokson , Tiamin Morbidite ve mortalitenin önlenmesinde önemli Kritik görünenlere gastrik lavaj ve aktif kömür uygulamadan Yanıtsız hastalarda travma hastası gibi yaklaşılır ( Kafa , boyun travması olabilir) koma olanlara erken entübasyon yapılmalı önce entübasyon yapılması aspirasyondan korur Koma başlangıcında ajitasyonlar olur genelde ( benzodiazepinler kulanılabilir ) TEDAVİ 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) TEDAVİ Sodyum bikarbonat tedavisi : NaHCOɜ iletiyi düzeltiği , kontraktiliteyi artırdığı ve ventriküler ektopiyi baskıladığı gösterilmiştir NaHCOɜ tedavi endikasyonları : QRS > 100 msn Sıvı tedavisine dirençli hipotansiyon aVR’de 3 mm’den daha fazla sağ aks sapması Asidoz Ventriküler aritmiler Kardiyak arrest Nöbet TEDAVİ NaHCOɜ başlangıçta 1-2 mEq/kg bolus Hasta düzelene veya kan pH= 7.0-7.5 olana dek tekrarlanabilir Sürekli infüzyon olarak ; 3 amp. NaHCOɜ + 1000 cc % 5 Dextroz veya 2 amp. NaHCOɜ + %5 Dextrozlu Salin 2-3 ml/kg/st. Kan pH, serum Na ve terapiye klinik yanıta göre hız ayarlanmalı NaHCOɜ terapisinin bir komplikasyonu hipokalemi ( Sık K+ ölçümü , gerekirse K+ desteği ) TEDAVİ Nöbet tedavisi : İlk seçenek diazepam , lorezapam Hipotansiyon : Ağır toksisitede görülür Profilaktik tedavinin yararı yok , önerilmez Başlangıç 10 ml/kg iv Kristaloid Yanıt yoksa NaHCOɜ (QRS genişlemesine bakılmaksızın ) Vazopressör ajanlar : Dirençli hipotansiyonda pulmoner arter kateteri Antikonvülzanlar hızlı iv verilirse hipotansiyon , kardiyak ve solunum arresti olabilir Benzodiazepinlere direnç varsa ; En etkilisi Norepinefrin (0,1 mg/kg/dk ) Fenobarbital ( 15 mg/kg iv başlangıç dozu) Gerekirse arttırılabilir Benzodiazepin , fenobarbital veya propofol ile kombinasyonu entübasyon ve solunum desteği gerektirebilir Fenitoin etkisiz Nöbet yine sürerse nöromusküler ajanlar Kardiyopulmoner by-pass , overdrive ( yüksek hızı baskılayıcı) pacing intraaortik balon pompası , ekstrakorporeal mekanik dolaşım ile dolaşım desteği (yeterli çalışmalar olmasa da) TEDAVİ TEDAVİ Disritmilerin tedavisi : 2. seçenek lidokain ; 3.seçenek bretilyum TSA ‘lar kalp hızı , iletim ve kontraktiliteyi değiştirirler Torsade de pointes varlığında 2 gr iv magnesyum sülfat Asemptomatik olan sinüs taşikardisi, PR ve QT uzaması, Tekrarını önlemek için sıklıkla overdrive pacing gerekir 1.derece AV blokta tedavi gerekmez TSA zehirlenmesindeki aritmilerde kontrendike olanlar : QRS > 100 msn olanlar NaHCOɜ ile tedavi edilmeli Tüm Klas IA ve IC antiaritmikler Böbrek yetmz. , pulmoner ödem ve serebral ödemde Tüm Klas III B-bloker ve Ca kanal blokerler NaHCOɜ’in alternatifi hiperventilasyon (kanı alkalinize eder) Ventriküler disritminin NaHCOɜ ile hemen tedavisi yapılmalı TEDAVİ Hemodiyaliz ve hemoperfüzyon etkili değil ; önerilmiyor Diğer tedaviler ; Glukagon ( kanıtlar olgu sunumlarıyla sınırlı ) Adenozin antagonistleri ( hayvan çalışmaları var ) TSA-antikorları (TCA-Fab ) Hipertonik salin Zehir danışma mrkz. aranarak takip/tedavi önerileri alınmalı TEDAVİ Goldfrank TSA zehirlenmesinde yatış kriterleri : Değişken mental durum , Solunum depresyonu , Kardiyak ileti defektleri Kardiyak aritmiler , Nöbet , Sıvı tedavisine yanıtsız hipotansiyon TEDAVİ Anormal vital bulgular , bilinç değişikliği olanlarda Anestezi ve yoğun bakım( YB ) konsültasyonu Semptomatik hastalar takip için hastaneye yatırılmalı Orta-ağır derece toksisite bulgusu olanlar YB ünitesine (değişken mental durum , nöbet , hipotansiyon , metabolik asidoz , aritmiler ) TSA zehirlenmesinde maruziyetten 6 st sonra asemptomatik kalanlarda yatış gerekmez SONUÇ TSA zehirlenmesi sık ve yaşamı tehdit edici Mortaliteyi etkileyen en önemli 2 faktör : Kardiyak ve nörolojik toksisite 12-24 st. asemptomatik olan , antimuskarinik bulguları gerileyen EKG bulguları normale dönen , normal mental durum sağlananlar taburcu edilebilir ADORA kriterlerince düşük risk olanlar taburcu olabilir Kasıtlı ilaç alımlarda taburculuk öncesi psikiyatrik değerlendirme unutulmamalı TSA zehirlenmesine sekonder gelişen koma ,EKG anormallikleri , aritmiler , hipotansiyon ve nöbetin tedavisi iyi bilinmeli