giriş giriş giriş patofizyoloji patofizyoloji

advertisement
TRİSİKLİK
ANTİDEPRESAN
GİRİŞ
…
Son yıllarda popülaritesi azalsa da
…
Antidepresan ilaçlar içinde TSA( trisiklik antidepresan)
ZEHİRLENMELERİ
Dr. Özgür AYDIN
Akdeniz Üniversitesi Tıp
Fakültesi
Acil Tıp AD
Eylül 2010
GİRİŞ
zehirlenmeleri daha fazla
…
İntihar girişimi sonucu TSA zehirlenmeleri sık
…
Genç erişkinlerde çoğunlukla
…
Dar terapötik indeks ve ciddi toksisite potansiyeli var
…
Diğer antidepresanlardan daha toksik
…
Aşırı doz alıma bağlı ölümün en önemli nedeni
kardiyovasküler toksisite
GİRİŞ
…
TSA zehirlenmelerinde en çok rapor edilenler:
…
9
Amitriptilin (%40)- Laroxyl®
1.
9
İmipramin (%17)- Tofranil®
2.
9
Doxepin (%14)
3.
9
Nortriptilin (%12)
4.
9
Desipramin (%6)
5.
9
Diğerleri: Amoksapin, Maprotilin, Klomipramin ( Anafranil® )
(Örn. Antihistaminik, antipsikotik)
6.
7.
Opipramol( İnsidon®, İnsomin® )
PATOFİZYOLOJİ
…
3 aromatik halka ve aminopropil yan zincirden oluşur
…
TSA’lar nonselektif
Terapötik dozlarda da TSA toksisitesi görülebilir:
Yüksek dozlarda başlanırsa
Benzer etkileri olan ilaçlarla birlikte alındığında
Yavaş metabolize eden insanlarda
TSA metabolizmasını inhibe eden ilaçlarla
Benzodiazepin veya antipsikotiklerle kombine kullanımda
Kalp hastaları veya nöbet geçirenler daha duyarlı olurlar
Serotinerjik ilaçlarla beraber alındığında
(TSA’nın serotonin send. oluşturma potansiyeli var)
PATOFİZYOLOJİ
TSA overdozunda görülen klinik bulguların çoğu
7 farmakolojik etkiyle açıklanır;
…
…
Bir çok farmakolojik etkiye sahip
Terapötik etkileri amin reuptake inhibisyon ( NE, serotonin) ve
postsinaptik serotonin(5-HT2) resep. antagonizması ile
…
Diğer etkileri overdoz tokxisitesine ve advers etkilere katılır
1)
Antihistaminik etki
2)
Antimuskarinik etki
3)
Alfa-adrenerjik reseptör inhibisyonu
4)
Amin alım(uptake) inhibisyonu
5)
Sodyum kanal blokajı
6)
Potasyum kanal antagonizması
7)
GABA-A reseptör antagonizması
PATOFİZYOLOJİ
…
Antihistaminik etki:
ƒ
Santral postsinaptik histamin reseptör antagonizmi ile
ƒ
SSS sedasyonu ve koma
‰
Antimuskarinik etki:
ƒ
TSA’lar santral / periferik muskarinik reseptörlerde Ach’nin
PATOFİZYOLOJİ
ƒ
Konuşma bozukluğu , ataksi , sedasyon ve koma
ƒ
HT , azalmış oral-bronşiyal sekresyon , kuru cilt , ileus
İdrar retansiyonu , artmış musküler tonus ve tremor
ƒ
Nikotinik reseplerde Ach’i antagonize etmezler
PATOFİZYOLOJİ
Antihistamink , antipsikotik , antiparkinsonyan , antispazmotik ve
bazı kas gevşeticilerle alındığında antimuskarinik bulgular
…
Amin Uptake İnhibisyonu :
ƒ
Depresyon tedavisinde etkili olmasının en önemli mekanizması
ƒ
NE ve serotonin gerialımın potent inhibitörü
Fizostigmin , asetilkolin esteraz inhibitörü ancak nöbet gibi ciddi
(dopamine afinitesi az)
yan etkilerden dolayı kullanılmaz, kontrendikedir
‰
Antimuskarinik semptomlar TSA toxisitesinin önemli klinik
göstergesi
Destekleyici tedavi gerekir ; spesifik tedavi yok
PATOFİZYOLOJİ
belirginleşir
ƒ
Periferik antimuskarinik bulgular :
Dilate pupiller , bulanık görme , taşikardi , hipertermi
ƒ
ƒ
Alfa Adrenerjik Reseptör İnhibisyonu :
ƒ
SSS sedasyonu, ortostatik hipotansiyon, pupiller konstriksiyon
ƒ
TSA toksikasyonunda konstrikte, dilate, midpoint pupiller oluşabilir
PATOFİZYOLOJİ
…
Sodyum Kanal Blokajı :
ƒ
TSA zehirlenmesinde mortalitede en önemli faktör kardiyotoksisitedir
ƒ
Kardiyotoksisite , voltaja bağlı Na kanalların inhibisyonu sonucu
ƒ
Depolarizasyon gecikir ; ileti anormalikleri olur
(Faz 0 aksiyon potansiyeli uzar)
ƒ
Myokarda Na girişinin bozulması kontraktiliteyi de bozar
ƒ
EKG bulguları:
PR ve QRS’te uzama ile sağ aks sapması
:
Ajitasyon , deliryum , konfüzyon , amnezi , halüsinasyon
kompetitif inhibitörü
ƒ
Santral antimuskarinik bulgular
ƒ
NE artışı erken sempatomimetik etki ile kardiyak disritmiye katkı
ƒ
Serotonin sendromu, klomipramin ve amitriptilin gibi TSA’ların
overdozlarında da görülebilir,
Genelde diğer serotonerjik ajanlarla kullanımı gerekir
PATOFİZYOLOJİ
ƒ
Sağ aks deviasyonu, ekst. derivasyonların terminal 40 msn’lik kısmında ;
aVR’de terminal R dalgası , I’de S dalgası şeklinde
ƒ
ƒ
ƒ
Elektriksel iletide lokal değişiklikler re-entry yolların oluşumuna
dolayısıyla ventriküler aritmilere zemin hazırlayabilir
Özetle Na kanal blokajıyla myokardiyal kontraktilite baskılanır ,
kalp blokları , hipotansiyon , kardiyak ektopi , QRS’te genişleme
ve sağ aks sapması oluşur
TSA’larla oluşan taşikardi antimuskarinik ve amin geri alım inhib. ;
dirençli hipotansiyon ise alfa adrenerjik reseptör inhibisyonu sonucudur
PATOFİZYOLOJİ
‰
Potasyum kanal antagonizması :
TSA myokardiyal K kanal blokajıyla repolarizasyonda potasyumun
ƒ
hücre dışına çıkışını inhibe ederek EKG’de QT aralığını uzatır ( kalp
hızı yavaşlar)
FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLER
‰
GABA-A reseptör antagonizması :
ƒ
TSA overdozlarında generalize nöbetler sıktır
ƒ
Nöbet oluşumunda esas mekanizmadır
ƒ
Tedavide GABA-A agonisti benzodiyazepin ve barbütirat
ƒ
Dirençli nöbetlerde propofol
TOKSİSİTE
‰
Yüksek oranda lipofiliktirler- kan beyin bariyerini geçerler
…
Terapötik dozu 1-5 mg/kg/gün
‰
GİS’den emilim hızlı ve tam
…
Yetişkinde 10 mg/kg üzeri yaşamı tehdit eder
…
Birlikte kardiyotoksik , SSS deprese edici ilaç alanlar
( Antimuskarinik etkiye bağlı emilim gecikebilir )
‰
‰
geriatrik ve kalp hastalarında toksisite daha fazla
Biyoyararlanım %30-70 ( KC’de ilk geçiş eliminasyonu)
Terapötik dozda pik plazma düzeyine 2-6 saatte ulaşır
‰
Dağılım hacimleri geniş (10-50 L/kg)
‰
Dokularda ki TSA düzeyi plazma düzeyinden 10-100 kat fazla
‰
Desipramin en potent Na kanal blokeri ve fatalite 2 kat fazla
‰
TSA ile ilgili ölümler genelde ilk birkaç saat içinde ve
1 gr’ın üzerinde maruziyetlerde olur
‰
‰
Terapötik dozda eliminasyon yarı ömrü ort. 24 st (6-36 st)
Yaşlılarda, aşırı doz alımlarda yarı ömrü daha uzun
‰
Uygun medikal tedaviyle 24 saatten sonra ölümler nadir
Akut TSA zehirlenmelerinde dokulara hızlı dağılım nedeniyle
kantitatif düzey bakılmasının yararı yok
KLİNİK
…
KLİNİK
Bulguların değerlendirilmesinde ADORA (Antidepresan Overdoz Risk
…
Assesment ) kriterleri kullanılmakta:
QRS süresinde uzama , Aritmiler , Bilinç değişikliği
Nöbet , Solunum depresyonu , Hipotansiyon
‰
Hafif antimuskarinik bulgulardan
ağır kardiyotoksisiteye kadar değişken klinik var
…
İlaç alımı sonrası ilk 6 saatte ;
TSA zehirlenmesiyle ilgili bulgular genelde 2 saat ;
yaşamı tehdit edici etkilerse 6 saat içinde ortaya çıkar
Bu kriterlerin olmaması düşük risk
1 veya daha fazla kriter varlığı yüksek risk
‰
TSA zehirlenmelerin % 70 kadarında
‰
Ciddi toksisite gelişenlerin tanımlanmasında % 100 duyarlı
birlikte diğer ilaç maruziyetleride olduğundan
‰
Yüksek riskli hastaların erken ve uygun entübasyon gerekliliği akılda
ek toksisiteler göz önünde bulundurulmalı
tutulmalı
KLİNİK
…
Hafif-orta derece TSA intoksikasyonda;
Uykuya eğilim , Konfüzyon , Konuşma bozukluğu
KLİNİK
…
Antimuskarinik sendromda barsak seslerinde azalma , ileus
…
Ağır TSA intoksikasyonunda :
Koma , Kardiyak ileti gecikmesi , SVT , Hipotansiyon
Ataksi , Kuru müköz membran ve aksilla , Sinüs taşikardisi
Solunum depresyonu , Prematüre erken atımlar , VT ve nöbetler
Üriner retansiyon , myoklonus ve hiperrefleksi
…
…
Sinüs taşikardisi TSA zehirlenmesinde en sık görülen
‰
Bu bulgular aşırı alım sonrası 6 saat içinde daima görülür
disritmiyken semptomatik olanların % 70’inde bulunur
‰
Ciddi toksisiteye sekonder komplikasyonlar :
TSA alımı sonrası bildirilen en yaygın semptom bilinç
Aspirasyon pnömonisi , Anoksik ensefalopati , Hipertermi
değişikliği
Rabdomyoliz , Pulmoner ödem
KLİNİK
…
…
KLİNİK
Komatöz gelen TSA intoks. hastalarda yüksek oranda
…
Zehirlenmenin ciddiyetini gösteren bulgulardan biri nöbet
pulmoner aspirasyon görülmektedir
…
EKG’de QRS geniş veya aVR’de R dalgası ve R/S
anormalliği varsa nöbet riski yüksek
İlk değerlendirmede durumun ciddiyetini saptamada GKS
yaygın kullanılır
…
TSA intoks.’nun en önemli komplikasyonlarından biri koma
…
TSA zehirlenmesinde koma aniden geliştiğinden ilk saatlerde
GKS’nın sık aralarla denetlenmesinde yarar var
…
Nöbetler genelde generalize ve kısa süreli
İstisna amoksapin ve maprotilin status epileptikusa neden olur
‰
Amoksapin çoğunlukla QRS genişlemesi yapmadan nöbete
yol açar
KLİNİK
…
TSA intoksikasyonunda EKG anormallikleri sık olup nöbet
KLİNİK
…
ve ventriküler aritmi riskini belirlemede yardımcı
…
Yaşamı tehdit edici aritmi oranı %2,3-2.6
…
EKG değişiklikleri genelde orta-ağır zehirlenmelerde
QRS > 100 msn ve terminal 40 msn’de 120’den fazla sağ aks
sapması kardiyotoksisitenin en iyi prediktörü
…
QRS > 100 msn ise nöbet
QRS > 160 msn ise ventriküler aritmi riski var
ve genelde 6 saat içinde gelişir
‰
aVR’de ≥ 3 mm aritminin önceden tahmininde anlamlı bulgu
‰
En sık sinüs taşikardisi
‰
aVR’de R/S > 0,7 olması major komplikasyonlarla ilişkili
‰
QRS’de uzama major toksisite bulgularından
KLİNİK
…
QRS genişliğin ortaya çıkışı 3 güne kadar uzayabilir
LABORATUVAR
…
Aşırı doza bağlı ciddi komplikasyonların en iyi göstergesi
( genelde 12-18 saat içinde)
‰
QRS > 100 msn veya sağ aks sapması NaHCOɜ tedavisi ve
QRS > 100 msn olması
…
hastaneye yatış gerekir
‰
Seri EKG
TSA plazma düzeyi artmış olabilir ( rutin önerilmez )
Toksisite derecesiyle her zaman korelasyon yok
Normal toplumun % 10’unda QRS > 100 msn ve sağ aks
‰
sapması olabilir
‰
İdrarda toksikolojik tarama
Elektrolitler , kreatinin, glukoz
(Bilinç değişikliği , nöbet , ve EKG değişikliğine neden olabilecek metabolik
anormallik ve diğer ilaçların yaptığı anyon gaplı asidozu araştırmak için )
‰
TEDAVİ
…
…
TEDAVİ
Tüm hastalarda öncelikle bilinç değişikliği , hemodinamik
…
Gastrointestinal dekontaminasyon:
instabilite ve solunum yetmezliği değerlendirilmeli
ƒ
Aktif kömürün TSA emilimini azalttığı gösterilmiş
Anti muskarinik semptom varsa ;
ƒ
1 gr/kg tüm hastalara AK verilmeli
ƒ
AK tekrarlayan dozlarda verilebileceği söylensede önerilmez
ƒ
İdrar retansiyonu önlemek için idrar kateteri
ƒ
Barsak sesleri yoksa NG tüp
‰
Kan gazı (semptomatik hastalarda ve asidemi takibi)
Başlangıçta asemptomatik iken hızla genel durum bozulabilir
birkaç saat yakın takip (monitorizasyon )
GİS motilitesinde azalmaya bağlı impaksiyon ,
intestinal infarktüs ve perforasyon riski
ƒ
Gastrik lavaj ilk birkaç saat içinde yapılırsa etkili
ƒ
Ancak yararlığıyla ilgili net bir görüş birliği yok
TEDAVİ
TEDAVİ
…
Bilinç bulanıklığı durumunda yaklaşım :
ƒ
TSA intoks. olduğu henüz belirlenmediyse
…
Entübasyon :
ƒ
TSA intoks. nedeniyle bilinç bulanıklığı , ajitasyon ya da
( SSS depresyonun reversible nedenlerinin tedavisi için )
ƒ
ƒ
DONT tedavisi = iv Dextroz , Oksijen , Nalokson , Tiamin
Morbidite ve mortalitenin önlenmesinde önemli
ƒ
Kritik görünenlere gastrik lavaj ve aktif kömür uygulamadan
Yanıtsız hastalarda travma hastası gibi yaklaşılır
( Kafa , boyun travması olabilir)
ƒ
koma olanlara erken entübasyon yapılmalı
ƒ
önce entübasyon yapılması aspirasyondan korur
Koma başlangıcında ajitasyonlar olur genelde
( benzodiazepinler kulanılabilir )
TEDAVİ
…
ƒ
ƒ
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
TEDAVİ
Sodyum bikarbonat tedavisi :
…
NaHCOɜ iletiyi düzeltiği , kontraktiliteyi artırdığı ve ventriküler ektopiyi
baskıladığı gösterilmiştir
NaHCOɜ tedavi endikasyonları :
QRS > 100 msn
Sıvı tedavisine dirençli hipotansiyon
aVR’de 3 mm’den daha fazla sağ aks sapması
Asidoz
Ventriküler aritmiler
Kardiyak arrest
Nöbet
TEDAVİ
NaHCOɜ başlangıçta 1-2 mEq/kg bolus
Hasta düzelene veya kan pH= 7.0-7.5 olana dek tekrarlanabilir
‰
Sürekli infüzyon olarak ;
ƒ
3 amp. NaHCOɜ + 1000 cc % 5 Dextroz veya
ƒ
2 amp. NaHCOɜ + %5 Dextrozlu Salin 2-3 ml/kg/st.
ƒ
Kan pH, serum Na ve terapiye klinik yanıta göre hız ayarlanmalı
‰
NaHCOɜ terapisinin bir komplikasyonu hipokalemi
( Sık K+ ölçümü , gerekirse K+ desteği )
TEDAVİ
…
Nöbet tedavisi :
ƒ
İlk seçenek diazepam , lorezapam
…
Hipotansiyon : Ağır toksisitede görülür
ƒ
Profilaktik tedavinin yararı yok , önerilmez
ƒ
Başlangıç 10 ml/kg iv Kristaloid
ƒ
Yanıt yoksa NaHCOɜ (QRS genişlemesine bakılmaksızın )
ƒ
Vazopressör ajanlar :
ƒ
Dirençli hipotansiyonda pulmoner arter kateteri
ƒ
ƒ
Antikonvülzanlar hızlı iv verilirse hipotansiyon , kardiyak ve
solunum arresti olabilir
Benzodiazepinlere direnç varsa ;
En etkilisi Norepinefrin (0,1 mg/kg/dk )
Fenobarbital ( 15 mg/kg iv başlangıç dozu)
Gerekirse arttırılabilir
ƒ
Benzodiazepin , fenobarbital veya propofol ile kombinasyonu
entübasyon ve solunum desteği gerektirebilir
ƒ
Fenitoin etkisiz
ƒ
Nöbet yine sürerse nöromusküler ajanlar
ƒ
Kardiyopulmoner by-pass , overdrive ( yüksek hızı baskılayıcı) pacing
intraaortik balon pompası , ekstrakorporeal mekanik dolaşım ile dolaşım
desteği (yeterli çalışmalar olmasa da)
TEDAVİ
TEDAVİ
…
Disritmilerin tedavisi :
…
2. seçenek lidokain ; 3.seçenek bretilyum
ƒ
TSA ‘lar kalp hızı , iletim ve kontraktiliteyi değiştirirler
…
Torsade de pointes varlığında 2 gr iv magnesyum sülfat
ƒ
Asemptomatik olan sinüs taşikardisi, PR ve QT uzaması,
ƒ
Tekrarını önlemek için sıklıkla overdrive pacing gerekir
1.derece AV blokta tedavi gerekmez
‰
TSA zehirlenmesindeki aritmilerde kontrendike olanlar :
ƒ
QRS > 100 msn olanlar NaHCOɜ ile tedavi edilmeli
ƒ
Tüm Klas IA ve IC antiaritmikler
ƒ
Böbrek yetmz. , pulmoner ödem ve serebral ödemde
ƒ
Tüm Klas III
ƒ
B-bloker ve Ca kanal blokerler
NaHCOɜ’in alternatifi hiperventilasyon (kanı alkalinize eder)
ƒ
Ventriküler disritminin NaHCOɜ ile hemen tedavisi yapılmalı
TEDAVİ
…
Hemodiyaliz ve hemoperfüzyon etkili değil ; önerilmiyor
…
Diğer tedaviler ;
ƒ
Glukagon ( kanıtlar olgu sunumlarıyla sınırlı )
ƒ
Adenozin antagonistleri ( hayvan çalışmaları var )
ƒ
TSA-antikorları (TCA-Fab )
ƒ
Hipertonik salin
‰
Zehir danışma mrkz. aranarak takip/tedavi önerileri alınmalı
TEDAVİ
…
Goldfrank TSA zehirlenmesinde yatış kriterleri :
ƒ
Değişken mental durum , Solunum depresyonu , Kardiyak ileti defektleri
Kardiyak aritmiler , Nöbet , Sıvı tedavisine yanıtsız hipotansiyon
‰
TEDAVİ
…
Anormal vital bulgular , bilinç değişikliği olanlarda
Anestezi ve yoğun bakım( YB ) konsültasyonu
…
Semptomatik hastalar takip için hastaneye yatırılmalı
…
Orta-ağır derece toksisite bulgusu olanlar YB ünitesine
(değişken mental durum , nöbet , hipotansiyon , metabolik asidoz , aritmiler )
‰
TSA zehirlenmesinde maruziyetten 6 st sonra asemptomatik
kalanlarda yatış gerekmez
SONUÇ
…
TSA zehirlenmesi sık ve yaşamı tehdit edici
…
Mortaliteyi etkileyen en önemli 2 faktör :
Kardiyak ve nörolojik toksisite
12-24 st. asemptomatik olan , antimuskarinik bulguları gerileyen
EKG bulguları normale dönen , normal mental durum sağlananlar
taburcu edilebilir
‰
ADORA kriterlerince düşük risk olanlar taburcu olabilir
‰
Kasıtlı ilaç alımlarda taburculuk öncesi psikiyatrik değerlendirme
unutulmamalı
‰
TSA zehirlenmesine sekonder gelişen koma ,EKG
anormallikleri , aritmiler , hipotansiyon ve nöbetin tedavisi iyi
bilinmeli
Download