1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ AKCİĞER KANSERİ VE AKCİĞER KANSERİNDE KULLANILAN TÜMÖR MARKIRLARI Hazırlayan Kübra ÖZBAŞOĞLU Danışman Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN Biyokimya Anabilim Dalı Bitirme Tezi Mayıs 2013 KAYSERİ 2 3 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ AKCİĞER KANSERİ VE AKCİĞER KANSERİNDE KULLANILAN TÜMÖR MARKIRLARI Hazırlayan Kübra ÖZBAŞOĞLU Danışman Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN Biyokimya Anabilim Dalı Bitirme Tezi Mayıs 2013 KAYSERİ i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kurallar ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Kübra ÖZBAŞOĞLU ii YÖNERGEYE UYGUNLUK “Akciğer Kanseri ve Akciğer Kanserinde Kullanılan Tümör Markırları” adlı bitirme ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ ne uygun olarak hazırlanmıştır. Hazırlayan Kübra ÖZBAŞOĞLU Danışman Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN iii “Akciğer Kanseri ve Akciğer Kanseri’nde Kullanılan Tümör Markırları” adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak hazırlanmış ve Biyokimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Hazırlayan Kübra ÖZBAŞOĞLU Danışman Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN ONAY: Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’ nın................... tarih ve …………..……………sayılı kararı ile onaylanmıştır. …/…/…… Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan iv TEŞEKKÜR Tez çalışmalarım sırasında bana danışmanlık yapan, çalışma şartlarımı oluşturan ve çalışmalarımın her aşamasında bana yol gösterici ve destekleyici olan, her alanda emeğini hiçbir şekilde esirgemeyen Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı ve bitirme ödevi danışman hocam Prof. Dr. Sayın İlhan DEMİRHAN’ a; Eğitim–öğretim hayatım boyunca maddi ve manevi olarak benden yardım ve desteklerini esirgemeyen aileme ve arkadaşlarıma; Teşekkürü bir borç bilirim. Kübra ÖZBAŞOĞLU Kayseri, 2013 v AKCİĞER KANSERİ VE AKCİĞER KANSERİNDE KULLANILAN TÜMÖR MARKIRLARI Kübra ÖZBAŞOĞLU Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Bitirme Tezi, Mayıs 2013 Danışman: Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN ÖZET Akciğer kanseri akciğer dokularındaki hücrelerin kontrolsüz çoğaldığı bir hastalıktır. Akciğer kanseri tanı ve tedavi alanındaki tüm gelişmelere rağmen tüm dünyada her iki cinsiyette de kanserden ölümlerin birinci nedenidir. Akciğer kanseri tanısı aldığında hastaların genellikle ileri evrede olması yüksek mortalite nedenidir. Bu yüzden, erken tanıda ve prognozun belirlenmesinde yeni belirteçlere ihtiyaç duyulmaktadır. Tümör markırları kanserli doku tarafından sentezlenebilen ya da kanserli dokunun haraplanması sonucunda dokuda veya serumda düzeylerinde artış gözlemlenebilen protein, karbonhidrat, lipid ve mineral içerebilen yapılardır. Çeşitli tümör markırları akciğer kanserinde incelenmiştir. Ne yazık ki, diagnostik amaç ve tarama için bunlardan hiç birinin güvenilirliği yeterince spesifik ve duyarlı gözükmemektedir. Ancak akciğer kanseri tümör markırları hastalığın prognozunun ve seyrinin değerlendirilmesinde yararlı olabilir. Çoklu tümör belirleyicisi analizi primer akciğer kanseri olgularında tanı ve histolojik tip tahmini için yararlı bir araç olabilir. Bu araştırmanın amacı, akciğer kanseri ve akciğer kanserinde kullanılan markerler hakkında bilgi vermektir. Anahtar Kelimeler: Akciğer kanseri, Tümör markırları, Kanser Tanı ve Taramaları vi LUNG CANCER AND TUMOR MARKERS OF LUNG CANCER Kübra ÖZBAŞOĞLU Erciyes University, Faculty of Pharmacy Thesis, May 2013 Supervisor: Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN ABSTRACT Lung cancer is a disease of uncontrolled cell growth in lung tissues. Although advanced diagnostic and theraphautic development are achieved, lung cancer is the most leading cause of death in both gender around the world. Being in advanced stage of the patients at the time of diagnosis is the main reason of high prevalence of mortality in lung cancer. Thus new markers are needed for both early diagnosis and prognosis. Tumour markers are the forms synthesized by the cancerous tissue or observed at the tissue or serum after the defection of the cancerous tissue, consisting protein, carbohydride, lipid and mineral. Several tumour markers have been studied in lung cancer. Unfortunately, none of these appear to be sufficiently sensitive and specific to be reliable for screening and diagnostic purposes. However, tumor markers of lung cancer may be useful in the evaluation of the course and prognosis of the disease. Multiple tumor marker analysis can exerta useful tool for disease diagnosis and prediction of histological type in primary lung cancer. Objective of this research give information about lung cancer and tumor markers of lung cancer. Key Words: Lung cancer, Tumor markers, Cancer Diagnosis and Research vii İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK ..................................................................................i YÖNERGEYE UYGUNLUK.........................................................................................ii KABUL ONAY...............................................................................................................iii TEŞEKKÜR ...................................................................................................................iv ÖZET................................................................................................................................v ABSTRACT ....................................................................................................................vi İÇİNDEKİLER .............................................................................................................vii KISALTMALAR ...........................................................................................................xi 1. GİRİŞ VE AMAÇ .......................................................................................................1 2. GENEL BİLGİLER....................................................................................................3 2.1. Akciğer Kanseri .....................................................................................................3 2.1.1. Tanım ..............................................................................................................3 2.1.2. Epidemiyoloji..................................................................................................5 2.1.3. Etiyolojisi ........................................................................................................6 2.1.3.1. Sigara İçimi ..............................................................................................6 2.1.3.2. Beslenme ..................................................................................................7 2.1.3.3. Mesleki Maruziyet ...................................................................................7 2.1.3.4. Radyasyon ................................................................................................8 2.1.3.5. Çevresel Etmenler ....................................................................................9 2.1.3.6. Geçirilmiş Akciğer Hastalıkları ...............................................................9 2.1.3.7. Genetik Duyarlılık....................................................................................9 2.1.4. Moleküler Biyoloji ........................................................................................10 2.1.4.1 Onkogenlerin Aktivasyonu .....................................................................10 2.1.4.2 Tümör Supresör Genler...........................................................................11 2.1.4.3 Hücre Siklus Regülasyonu ......................................................................11 2.1.4.4 Büyüme Faktörleri ve Reseptörleri .........................................................11 viii 2.1.4.5 DNA Tamirinde Görev Alan Genler.......................................................11 2.1.5. Klinik Bulgular .............................................................................................12 2.1.6. Patoloji ..........................................................................................................13 2.1.7. Tanı ...............................................................................................................15 2.1.8. Evreleme .......................................................................................................15 2.1.9. Tedavi............................................................................................................17 2.1.9.1. KHDAK'de Tedavi.................................................................................17 2.1.9.1.1. Cerrahi Tedavi.................................................................................18 2.1.9.1.2. Radyoterapi .....................................................................................18 2.1.9.1.3. Kemoterapi......................................................................................18 2.1.9.2. KHAK'de Tedavi....................................................................................19 2.1.9.2.1 Kemoterapi.......................................................................................19 2.1.9.2.2 Radyoterapi ......................................................................................19 2.1.9.2.3. Cerrahi.............................................................................................19 2.1.9.3. Diğer Tedavi Yöntemleri .......................................................................20 2.2. Tümör Markırları .................................................................................................21 2.2.1. Tanım ............................................................................................................21 2.2.2. Tarihçe...........................................................................................................22 2.2.3. Özellikleri......................................................................................................23 2.2.4. Kullanım Yerleri ...........................................................................................24 2.3. Akciğer Kanserinde Kullanılan Tümör Markırları ..............................................24 2.3.1. Tümör İlişkili Antijenler ...............................................................................26 2.3.1.1. Karsinoembriyonik Antijen (CEA) ........................................................26 2.3.1.2. Doku Polipetid Antijeni (TPA) ..............................................................28 2.3.1.3 SCC-AG Skuamöz Karsinoma Antijeni .................................................30 2.3.2. Diğer Polipeptid Antijenler ...........................................................................30 2.3.2.1. Ferritin....................................................................................................30 2.3.2.2. Soluble İnterlökin-2 Reseptörleri SIL-2R..............................................32 ix 2.3.2.3. Kromogranin A ......................................................................................34 2.3.3. Enzimler ........................................................................................................35 2.3.3.1. Nöron Spesifik Enolaz (NSE) ................................................................35 2.3.3.2. Kreatin Kinaz B İzomeri (CK-BB) ........................................................36 2.3.3.3. Glukozil Transferazlar ...........................................................................37 2.3.3.4. Siklooksijenaz-2 (COX-2) .....................................................................38 2.3.3.5 LDH ........................................................................................................39 2.3.4. Hormonlar .....................................................................................................39 2.3.4.1. Bombesin/Gastrin Salgılayıcı Peptid (GRP/BN) ...................................39 2.3.4.2 Adrenokortikotropin (ACTH) .................................................................41 2.3.4.3. Antidiüretik Hormon (ADH)..................................................................41 2.3.4.4. Kalsitonin (CT) ......................................................................................42 2.3.4.5. İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü I (IGF-I) ............................................43 2.3.4.6 Human Koriyonik Gonadotropin (hCG) .................................................44 2.3.5. Diğer Glikoprotein Ajanlar ...........................................................................44 2.3.5.1. CA 15-3..................................................................................................44 2.3.5.2. CA 125 ...................................................................................................45 2.3.5.3. Tiroglobulin ...........................................................................................45 2.3.6. Diğer..............................................................................................................45 2.3.6.1. Sitokeratin 19 (CYFRA 21-1)................................................................45 2.3.6.2 KP16D3...................................................................................................46 2.3.6.3 IA1 ..........................................................................................................46 3. SONUÇ.......................................................................................................................47 4. KAYNAKLAR ..........................................................................................................51 ÖZ GEÇMİŞ..................................................................................................................59 x TABLOLAR VE ŞEKİLLER LİSTESİ Tablo 1. Akciğer kanseri riskini arttıran mesleki karsinojenler........................................ 8 Tablo 2. Akciğer kanserinde başlıca semptom ve bulgular ............................................ 12 Tablo 3. Akciğer kanseriyle ilişkili bazı paraneoplastik sendromlar ............................. 13 Tablo 4. Akciğer tümörlerinin 1999 WHO/IASLC patolojik sınıflaması....................... 14 Tablo 5. Akciğer Kanseri TNM Sınıflandırması 7. Edisyon ......................................... 16 Tablo 6. Tümör markırlarının sınıflandırılması .............................................................. 22 Tablo 7. Yıllara göre tümör markırlarının keşfi.............................................................. 23 Tablo 8. Akciğer Kanserlerinde Tümör Markırları......................................................... 27 Tablo 9. Serum TPA Düzeylerinin Kanserde Kullanımı ................................................ 31 Tablo 10. Akciğer kanserli olgularda CK ve CK-MB değerleri ..................................... 39 Şekil 1: Tümör oluşumu ................................................................................................... 3 Şekil 2. Metastaz oluşumu ................................................................................................ 4 Şekil 3. KHDAK için anatomik evre gruplaması............................................................ 17 xi KISALTMALAR ACTH : Adrenokortikotropin ADH : Antidiüretik hormon AFP : Alfa feto protein BAL : Bronkoalveoler lavaj BT : Bilgisayarlı tomografi CA : Kanser CA 125 : Kanser antijen 125 CA 15-3 : Kanser antijen 15-3 CDK : Siklin bağımlı protein kinazlar CDKI : Siklin bağımlı kinaz inhibitörleri CEA : Karsinoembriyonik antijen CgA : Kromogranin A COX-2 : Siklooksijenaz-2 CPK-SS : Kreatin fosfokinaz-BB CT : Kalsitonin CYFRA 21-1 : Sitokeratin 19 fragmanı EGF : Epidermal büyüme faktörü ELISA : Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay testi hCG : Human koriyonik gonadotropin GRP/BN : Bombesin/gastrin salgılayıcı peptid IASLC : Akciğer Kanseri Çalışma Grubu IGF-I ve II : Insulin-like growth faktör I ve II IGFBP-3 : İnsülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein-3 İPF : İdiyopatik pulmoner fibrozis xii KHAK : Küçük hücreli akciğer karsinomu KHDAK : Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu KOAH : Kronik obstrüktif akciğer hastalığı LDH : Laktat Dehidrogenaz M : Uzak metastaz MM : Malign mezotelyoma MR : Magnetik rezonans MSH : Beta-melanosit stimulating hormon N : Bölgesel lenf bezi NSAİ : Nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar NSE : Nöron spesifik enolaz PET : Pozitron emisyon tomografisi PG : Prostaglandin RB : Retinoblastom geni RIA : Radioimmunoassay SCC-ag : Skuamöz karsinoma antijeni slL-2r : Soluble interlökin-2 reseptörleri T : Primer tümör TAPMG : Türk Toraks Derneği Akciğer ve Plevra Maligniteleri Çalışma Grubu TGF- α : Transforming growth factor-α TPA : Doku polipeptid antijeni TTİA : Transtorasik iğne aspirasyonu TxA2 : Tromboksan A2 VATS : Video yardımlı torasik cerrahi WHO : Dünya Sağlık örgütü 1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Kanser, bazı etkiler yüzünden değişime uğramış hücrelerin, gerek yerel ve gerek uzak noktalarda kontrolsüz olarak çoğalıp büyümelerinin sonucu oluşan hastalıklar grubudur. Akciğer karsinogenezindeki olaylar; onkogenlerin mutasyonel aktivasyonu, tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonu, hücre siklus regülasyonunda görev alan genlerdeki değişiklikler, DNA onarımında görev alan genlerdeki değişiklikler ile büyüme faktörleri ve reseptörlerine ilişkin değişiklikleri kapsamaktadır (1). Kanser tüm dünyada özellikle gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sağlık sorunudur (1). Akciğer kanseri hem kadınlarda hem de erkeklerde tüm kanserler arasında ikinci en sık görülen kanser olmasına rağmen yine her iki cinste en sık ölüme neden olan kanserdir (2). Akciğer kanseri için tespit edilen önemli risk faktörleri sigara, çevre ve mesleki maruziyet ve olasılıkla diyet ve genetik faktörler olarak belirtilmiştir (3). Akciğer kanserinin şikayet ve bulguları genellikle sinsidir ve sıklıkla karşılaşılan kronik obstrüktif akciğer hastalığından ayırt etmek çoğunlukla güçtür (4). Akciğer kanseri için alınabilecek ilk önlem sigara içilmemesi, ikinci önlem erken tanıdır. Akciğer kanseri tanısında uygulanacak tanı yönteminin seçimi primer tümörün tipi, lokalizasyonu, boyutu, metastazların varlığı ve hastanın genel durumu ile ilgilidir. Tanıda doğru bir anamnez ve iyi bir fizik muayene ilk adımdır (5). Akciğer kanserli hastalarda tedavi seçimi ve prognoz hastalığın tanı sırasındaki evresiyle yakından ilişkilidir. Kanser uzun bir zaman diliminde gelişen bir hastalıktır. Erken teşhis kanserin tedavi edilebilmesini kolaylaştıran en önemli etkenlerden bir tanesidir. Tümör oluşumunda, normal hücrenin transforme hücre haline geçişi sırasında birçok biyokimyasal olay 2 gerçekleşmektedir. Gerçekleşen biyokimyasal olayları takip edebilmek için hem moleküler düzeyde hem de hücre bazında oluşan reaksiyonları bilmek gerekmektedir (6). Kanserli hastaların değerlendirilmelerinde son yıllarda büyük ilgi görmeye başlayan tümör markerleri (belirteçleri), tümör tarafından yapılan veya en azından tümörün varlığı ile yakından ilgili çeşitli maddelerdir (7). Günümüz tümör markırlarının çoğunluğu benign durumlarda da yüksek bulunabildikleri için kanser tanısında kullanılamamaktadır. Tümör markırlarının esas kullanım yeri tümör evrelemesi, tedaviye yanıtın izlenmesi ve rekürrenslerin saptanmasıdır. Belirli bir kanser için bir markır izlemede kullanılırken diğer bir markır sadece prognozu gösteriyor olabilir (8). Akciğer kanserleri erişkin popülasyonda en sık görülen kanser türüdür. Bu nedenle, bu hastalığın erken tanısı ve tanı sonrası izlemi önem kazanmaktadır. Diğer kanser türlerinde olduğu gibi akciğer kanserlerinde de erken tanı amaçlı tümör hücrelerinin ürettiği hormon ya da bu hücrelere karşı gelişen antijenlerin varlığı araştırılmaktadır (9). Bu çalışmada akciğer kanseri ve akciğer kanserinde kullanılan markırlar hakkında bilgi vermek amaçlanmıştır. 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Akciğer Kanseri 2.1.1. Tanım Kanser, bazı etkilerle değişime uğramış hücrelerin, gerek yerel ve gerek uzak noktalarda kontrolsüz olarak çoğalıp büyümelerinin sonucu oluşan hastalıklar grubu olarak tanımlanmaktadır. Normalde hücreler belli bir kontrol altında, ihtiyaca göre bölünerek çoğalırlar. Hücreler bir taraftan programlı ölüm ya da apoptoz denen olay ile yok olurken, diğer taraftan da büyüme faktörlerinin etkisiyle çoğalır. Büyüme faktörleri normalde DNA'daki çeşitli genlerin etkisiyle oluşan proteinlerdir. Büyümenin düzenlemesini kontrol eden proteinler olan protoonkogenlerin, onkogen haline dönüşümü hücre büyümesinin kontrol mekanizmasını bozmakta, kanser hücrelerinin kontrolsüz çoğalmalarına ve büyümelerine yol açmaktadır (10). Şekil 1’de tümör oluşumu gösterilmiştir. Şekil 1: Tümör oluşumu (11) 4 Onkogenleri oluşturan mutasyonlar, karsinojen maddelerin, virüslerin ve X ışınlarının etkisiyle meydana gelir. Kanser bir organda oluştuktan sonra, uzak doku ve organlara da metastaz dediğimiz yerleşmeler yapar ve genel olarak hastalar metastazlar nedeniyle kaybedilir. Hızlı ilerleyen kanserlerde metastaz erken, daha iyi gidişli kanserlerde ise metastaz geç oluşur. Metastaz oluşumu tesadüften çok, kanser hücrelerinin bazı organlara kolay yerleşmelerini sağlayan özelliklerine bağlıdır. Şekil 2’de metastaz oluşumu gösterilmiştir. Şekil 2. Metastaz oluşumu (11) Bugün kanser konusunda bilgiler artmış ve 20 yıl önceki görüşler modifiye edilmiştir. Artık transformasyon ve buna bağlı olarak kanserin oluşmasına tek bir olayın yol açmadığını; genomik dengenin bozulması, DNA’ da hasar oluşması v.b. gibi farklı olayların yol açtığını söyleyebiliriz. Bu olayları sıralayacak olursak: • Hücre büyüme sinyallerinde kendi kendini denetleme mekanizmasındaki bozukluk, • Büyümenin baskılanması için gerekli sinyal mekanizmasındaki bozukluk, • Apoptozdan kaçış. Bu sıralama daha sonra, • Anjiogenezin uyarılması, • Hücre adezyonunu kontrol eden faktörlerin inaktive olmasıyla tümörün çevre dokulara yayılmasında artış, 5 • Ve son olarak da metastaz yeteneğini kazanma olarak devam eder (6,12). 2.1.2. Epidemiyoloji Kanser tüm dünyada özellikle gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sağlık sorunudur. Erkeklerde görülen en yaygın 3 kanser türü sırasıyla; prostat kanseri, akciğer kanseri ve kolorektal kanserler iken kadınlarda sırası ile meme kanseri, akciğer kanseri ve kolorektal kanserlerdir (1,13). Akciğer kanseri hem kadınlarda hem de erkeklerde tüm kanserler arasında ikinci en sık görülen kanser olmasına rağmen yine her iki cinste en sık ölüme neden olan kanserdir (2). 20. yüzyılın başlarında akciğer kanseri nadir görülen bir hastalıktı. Özellikle erkeklerde akciğer kanserine bağlı mortalite hızları 1930’lardan sonra hızla yükselmeye başlamış; 1950’lerin ortasında ölüm nedenlerinin ilk sıralarına yerleşmiştir. Kadınlarda başlangıçta tedrici olarak artış görülürken, 1980’lerde oran artmış, 1987’de kadınlarda akciğer kanseri ABD’de meme kanserinin önüne geçmiştir. Halen akciğer kanseri erkeklerde bütün kanser ölümlerinin %34’nü, kadınlarda %22'sini oluşturmaktadır (14). Görülme sıklığı yaşla birlikte artar. Hastaların çoğu 50-70 yaş grubundadır. Ortalama tanı yaşı 60 civarındadır. Ancak %3’ü 40 yaşın altında genç hastalardır. Türkiye’deki olguların yaş ortalaması 58.4’tür (15). Hastalık erkeklerde daha sık görülür. Akciğer kanserli olgularda 5 yıllık yaşam, 19741976 yıllarında %12 iken, 1992-1997 yılları arasında çok az yükselmiş ve %15 oranına ulaşmıştır. 2001 yılında akciğer kanseri bir milyondan fazla ölüme yol açmıştır. 19931994 yıllarında Ülkemizde Sağlık Bakanlığı’nın pasif kanser kayıtlarına göre akciğer kanseri insidansı 11,5/100 000’dir. Ülkemizde akciğer kanserinin özelliklerini belirlemek amacıyla Türk Toraks Derneği Akciğer ve Plevra Maligniteleri Çalışma Grubu (TAPMG) tarafından yapılan ulusal, hastane bazlı retrospektif çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada, 11 849 akciğer kanserli olgunun %90,4’ü erkek, %9,6’sı kadın olup, olguların %56,7’si 46-65 yaşları arasında yer almaktadır. Olguların yaklaşık %90’ında sigara kullanma öyküsü saptanmıştır (3,16). 6 2.1.3. Etiyolojisi Akciğer kanseri için tespit edilip önemli görülen risk faktörleri sigara, çevre ve mesleki maruziyet ve olasılıkla diyet ve genetik faktörlerdir (3). Akciğer kanseri çoğunlukla çevresel maruziyetle ilişkili olmasına rağmen çevresel karsinojenlere karşı hassasiyet bireysel farklılık gösterebilmektedir. Hastalığın oluşumu, çevresel etiyolojik ve koruyucu ajanlara maruziyet ile bunlara karşı bireysel yatkınlığın etkileşimi ile ilişkilidir. Ayrıca sigara ve asbest gibi birden fazla faktörün bir arada bulunması, bir veya birden fazla çevresel etkenle beraber genetik yatkınlığın birlikteliği hastalığın ortaya çıkmasında sinerjistik etkiye neden olduğu bildirilmektedir (1). 2.1.3.1. Sigara İçimi Akciğer kanseri ve sigara ilişkisi tüm kanserler arasında en net şekilde belirlenmiş olanıdır. Sigara kullananlarda bronş karsinomu gelişme riskini etkileyen faktörler sigara içme süresi, başlama yaşı, içilen sigara tipi ve günlük tüketilen sigara sayısıdır. Sigara kullanım öyküsü paket/yıl olarak belirlenir ve özellikle 20 paket/yıldan sonra göreceli risk belirgin olarak artış gösterir (11). Pipo, puro ve çiğneme tütün kullanımında da akciğer kanseri riski artmakla beraber bu risk, karsinojen konsantrasyonuna bağlı olarak sigara kullanımından daha düşüktür (17,18) Pasif sigara içimi akciğer kanseri riskini sigara kullanmayanlara göre % 20 arttırmaktadır. Birçok yayınlanmış çalışmada pasif sigara içimi ile akciğer kanseri arasında pozitif ilişki bulunmuştur. Epidemiyolojik çalışmalarda sigara içen erkekle evli sigara içmeyen kadınlarda akciğer kanseri riski %30 artmıştır (3). Sigara dumanının etkisi, karsinojenlerin DNA’ya kadar ulaşması, DNA’da hatalı kodlama ve mutasyon oluşturması yoluyla olmaktadır. Sigara karsinojenler, kokarsinojenler (kendileri karsinojen olmayan ancak diğer maddelere karsinojen özellik kazandıran) ve tümör promotorları (karsinogenezisi geri dönüşümsüz olarak potansiyalize eden ve kendileri karsinojen olmayan maddeler) olmak üzere binlerce madde içermektedir. Sigara dumanındaki önemli karsinojenler, polisiklik hidrokarbonlar, aromatik aminler, nitrozaminler, piridin alkaloidlerdir. Bunların içinde, 7 nikotinin nitrozasyonundan oluşan nitrozamin 4-(metil nitrozamin)-1-(3 piridil)-1butanon (NNK) en güçlü ve en mutajen karsinojendir. Sigara dumanı 6000 kadar kimyasal maddeden oluşmaktadır ve bunlardan 55 kadarının karsinojen olduğu bilinmektedir (17,19). Sigaralardaki nikotin ve katran oranlarının düşürülmesine karşın kanser riski çok az düşmektedir (20). Sigara içmeye devam edenlerle karşılaştırıldığında sigarayı bırakmış olanlarda akciğer kanseri gelişme riski azalmaktadır. Ancak bırakılma süresi 40 yılı aşanlarda bile risk hiç sigara içmemiş olanlara göre daha yüksektir. Çalışmalara göre; cinsiyet ve kullanılan tütün tipinden bağımsız olarak sigaranın bırakılması akciğer kanseri gelişme riskini azaltmaktadır, bu risk azalması akciğer kanserinin tüm histolojik tipleri için geçerlidir (1). 2.1.3.2. Beslenme Beslenmenin akciğer kanseri üzerinde çift yönlü, hem koruyucu hem de zarar verici etkisi olduğu bildirilmiştir. Sebze ve meyveler, içerdikleri antioksidan ve vitaminler sayesinde koruyucu gıdalardır. Bilinen en önemli koruyucu ise beta karotenlerdir. Elma, greyfurt, kırmızı şarap, domates, havuç, brokoli ve çayda bulunan flavonoidlerin akciğer kanserine karşı koruyucu olabileceği gösterilmiştir. Zeytinyağı, omega-3 ve omega-6 yağ asitlerinden zengin diyetin akciğer kanserini azalttığı tespit edilmiştir. Sigara içiminin diyetle alınan vitaminlerin seviyesini özellikle de vitamin C’nin seviyesini düşürdüğü gösterilmiştir. Sigara içicilerde ve içmeyenlerde, taze sebze ve meyve, vitamin C akciğer kanseri riskini tüm histopatolojik tipler için ve her iki cinsiyette azalttığı gösterilmiştir. Yeşil çayın kanserden koruyucu özelliği olduğu ve metastazı önlediği, doymuş yağlardan ve kolesterolden zengin diyetin akciğer kanseri riskini arttırdığı, folat eksikliğinin de bronşiyal epitelde premalign lezyonlara neden olduğu ileri sürülmektedir (17,21). 2.1.3.3. Mesleki Maruziyet Akciğer kanseri mesleki maruziyetle ilişkili kanserler arasında en sık görülenidir. Akciğer kanserinin çok sayıda meslek alanında oluştuğu gözlenmiştir. Özellikle katran 8 ve is içeren ortamlarda çalışan işçilerde risk artmıştır. Arsenik, krom, nikel gibi çok sayıda metale, mesleki maruziyet durumunda da yine artmış risk mevcuttur. Çok sayıda vaka kontrol ve kohort çalışmasında ise dizel yakıt atıklarına maruziyetle akciğer kanseri arasında zayıf bir ilişkisi bulunduğu gösterilmiştir. Silika maruziyetinin ise tartışmalı olmakla beraber bir meta-analizde iki kat risk artışına yol açtığı bildirilmiştir. Sigara içimi bazı mesleki akciğer karsinojenlerinin etkisini arttırmaktadır (1). Şehirde yaşayan insanlarda, akciğer kanseri insidansı kırsal kesime göre 1.2-2.3 kat daha fazladır. Bu muhtemelen hava kirliliğinin, sigara ve mesleki karsinojenlerin etkisini potansiyalize etmesine bağlıdır (14,20). Akciğer kanseri riskini arttıran mesleki karsinojenler Tablo 1’de gösterilmiştir. Tablo 1. Akciğer kanseri riskini arttıran mesleki karsinojenler (14) Kanıtlanmış Şüpheli Arsenik Akrilonitril Asbest Berilyum Bisklorometil eter Vinil klorid Krom Silika Hardal gazı Demir cevheri Nikel Odun tozu Polisiklik aromatik hidrokarbonlar İyonize radyasyon 2.1.3.4. Radyasyon Yüksek doz radyasyona maruz kalmış popülasyonlarda yapılan epidemiyolojik çalışmalar, akciğer kanserinin iyonize radyasyonla ortaya çıkan kanserlerden biri olduğunu göstermiştir. Radon, uranyumun radyuma bozunması sürecinde doğal olarak ortaya çıkan renksiz, kokusuz, radyoaktif bir gazdır. Radondan salınan α partikülleri solunum epiteli hücrelerinde DNA hasarına yol açabilmektedir. Epidemiyolojik çalışmalarda uranyum madeni işçilerinde akciğer kanseri oluştuğu gösterilmiştir. Bu risk geçen yüzyıl için oldukça yüksektir, günümüzde ise önlemler nedeniyle azalmakla beraber hala devam etmektedir. Sigara içimi, radon bozunum ürünleri ile sinerjistik 9 olarak akciğer kanseri riskini arttırmaktadır. Radon her yerde bulunabilen, iç ortam havasını kirleten ve binaların içine dolabilen bir gazdır. Ancak genel popülasyonda bu iç ortam kirliliğine maruziyet uranyum maden işçileri gibi mesleki ortamda maruziyeti olanlara göre çok daha azdır. Uranyum madenindeki radon düzeyine göre iç ortam hava kirliliğinde radon 50-100 kat kadar daha azdır (1). 2.1.3.5. Çevresel Etmenler Atmosfer kirliliği, biyolojik yakıt, radon gazı (sigaradan sonra en önemli faktör), asbestoz, kimyasal ürünler (böcek ilaçları, formaldehid) akciğer kanserine etken olarak gösterilmiştir (11,22). Normal bir yetişkin günde yaklaşık 10000 lt hava inhale eder. Havadaki düşük konsantrasyonlardaki karsinojenler akciğer kanseri riskini arttırabilir. Endüstriyel bölgelerdeki hava kirliliği akciğer kanserinin daha fazla görülmesinde etkilidir. Fosil yakıtların yakılması ile ortaya çıkan poliaromatik hidrokarbonlar, arsenik, nikel, krom, kömür dumanı, egzoz dumanı havayı kirleten önemli karsinojen etkenlerdir (1,18). 2.1.3.6. Geçirilmiş Akciğer Hastalıkları Genetik faktörlere ek olarak geçirilmiş hastalıklar da akciğer kanserine eğilimi artırabilir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) başta olmak üzere fibrozisle seyreden restriktif hastalıklarda artmış akciğer kanseri riski bildirilmektedir. Sigara içimi, KOAH ve akciğer kanseri için başlıca nedendir. Silikozis, diğer pnömokonyozlar, idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) ve sistemik sklerozda da akciğer kanseri riskinin arttığı belirtilmiştir (1). Herhangi bir nedenle akciğerde oluşan fibrotik skar dokusu akciğer kanseri riskini arttırır. Bu tip skar karsinomlarında saptanan histolojik tip genellikle adenokarsinomdur. Diffüz akciğer fibrozisi, skleroderma, sarkoidoz ve KOAH hastalarında risk artmıştır (3). 2.1.3.7. Genetik Duyarlılık Akciğer kanserinin çoğu, sigara içme alışkanlığına bağlanmasına karşın, ağır sigara içicilerin yaklaşık %20'sinde akciğer kanseri oluşur. Konak faktörleri bu değişik kişisel duyarlılıkta önemli rol oynarlar. Ailesel soy ağacının analizi, akciğer kanserinin diğer 10 kanserlerle birlikte belli ailelerde daha çok görüldüğünü göstermiştir. Birçok çalışmada akciğer kanserli hastaların ailelerinde, kontrollere nazaran 2–5 kez daha fazla akciğer kanserine rastlandığı gösterilmiştir. Ailelerinde kanser hikayesi olan sigara tiryakilerinde akciğer kanseri riski, sigara içmeyen ve aile hikayesi olmayanlardan 30– 47 kat daha fazladır. Akciğer kanserli hastaların aile üyelerinde sigara ile akciğer kanseri ve diğer kanserlerin oranındaki artış, konağın karsinojenlere karşı duyarlılık ve direncini etkileyen diğer faktörleri akla getirmektedir (14). 2.1.4. Moleküler Biyoloji Son zamanlarda akciğer kanserinin moleküler biyolojisindeki gelişmeler, özellikle belirli hasta gruplarında adjuvan tedavi, konvansiyonel sitotoksik kemoterapi, özel ajanlarla hedefe yönelik tedavileri yönlendirmektedir. Akciğer karsinogenezindeki olaylar; onkogenlerin mutasyonel aktivasyonu, tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonu, hücre siklus regülasyonunda görev alan genlerdeki değişiklikler, DNA onarımında görev alan genlerdeki değişiklikler ile büyüme faktörleri ve reseptörlerine ilişkin değişiklikleri kapsamaktadır. 2.1.4.1 Onkogenlerin Aktivasyonu Bir proto-onkojen ailesi olan (H-RAS, K-RAS, N-RAS) olan RAS plazma membran proteinlerini kodlar ve nokta mutasyonlarla akciğer kanserinin bir kısmında aktive edilirler. RAS mutasyonları sürekli hücre bölünmesi için gereken uygunsuz, uzamış uyarılara yol açar (23). K-RAS mutasyonu en sık görüleni olup, % 15-50 oranında KHDAK (küçük hücreli dışı akciğer karsinomu) gelişiminde rol oynamaktadır. K-RAS mutasyonunun sağ kalımda azalma, erken nüks ve kötü prognozla ilişkili olduğu bildirilmektedir (1,24). RAS sinyal sistemi sonunda MYC gibi nükleer proto-onkojen ürünlerini aktive eder; bunlar hücre büyümesini yöneten bir dizi genin transkripsiyonal aktivasyonuna yol açarlar. MYC ailesi C-MYC, L-MYC, N-MYC’ten oluşur. KHAK’lerinin % 18-31’i, KHDAK’lerinin ise %8-20’sinde MYC aktivasyonu görülmektedir (1,23). Tümör hücreleri apoptozisten kaçabilme yeteneğine sahiptirler. BCL-2 hücreleri apoptozisin önlenmesiyle kemoterapi yanıtının belirlenmesinde rol oynar. BAX, BCL-2 11 ile ilişkili bir protein olup tümör baskılayıcı etki göstermektedir. BCL-2/BAX oranı, hücrenin apoptotik duyarlılığını belirlemektedir (1,23,25). 2.1.4.2 Tümör Supresör Genler İnsan kanserlerinde en sık görülen mutant gen p53 geni olup tüm kanserlerin % 50’sinde mutajeniktir. p53’ün fonksiyon bozukluğu; genetik olarak hasarlı hücrenin uygunsuzca yaşamasına, pek çok mutasyonun toplanmasına ve bir kanser hücresinin gelişimine olanak sağlar. Akciğer kanserlerindeki p53 mutasyonları sigara içimi ile ilişkilidir (23). Retinoblastom geni (RB) ilk bulunan tümör supresör gendir ve hücresel diferansiyasyonda önemli bir role sahiptir (1,26). 2.1.4.3 Hücre Siklus Regülasyonu Ökaryotik hücre siklusu G1, S, G2 ve M fazlarından oluşur. Karsinogenez sırasında G1 fazında koordinasyon noktasındaki değişiklikler kontrolsüz hücre proliferasyonu ile sonuçlanır. Hücre siklus regülasyonunda; siklin bağımlı protein kinazlar (CDK), siklinler ve siklin bağımlı kinaz inhibitörleri (CDKI) hücre içi 3 önemli proteindir. 2.1.4.4 Büyüme Faktörleri ve Reseptörleri Birçok büyüme faktörü ve bunlara ait reseptörler normal akciğer dokusu ve kanser dokusu tarafından üretilmektedir. Dengeli büyüme için karşılıklı düzenleyici sistemler bir arada bulunur. Kanser hücrelerinde bu denge bozulmuştur. Bu büyüme faktörlerine; epidermal büyüme faktörü (EGF) ve transforming growth factor-α (TGF- α) örnek verilebilir (1,24). 2.1.4.5 DNA Tamirinde Görev Alan Genler DNA tamiri normal hücre siklusunun devamı için esastır. Hatalı DNA karsinogenez gelişiminde önemli rol oynar. DNA tamirinde görevli genler başlıca kromozom 3p üzerinde yerleşmişlerdir. Bu nedenle kromozom 3p kayıpları akciğer kanseri gelişimini 14 kat arttırmaktadır. DNA tamir genleri ERCC1, XPO, XPF, XRCC3, XRCC1, RRM1’nin akciğer kanseri ile ilgisi pek çok çalışmada gösterilmiştir. 12 2.1.5. Klinik Bulgular Akciğer kanserinin şikayet ve bulguları genellikle sinsidir ve sıklıkla karşılaşılan KOAH’ dan ayırt etmek çoğunlukla güçtür. Akciğer kanserli olguların % 90’ından fazlası tanı döneminde tümörün lokal, bölgesel, metastatik veya sistemik etkileri nedeniyle semptomatiktir (4). Akciğer kanserinde başlıca semptom ve bulgular tablo 2’de verilmiştir (3). 40 yaşın üzerinde, sigara içme öyküsü olan erkek bir hastada son zamanlarda öksürüğün karakter değiştirmesi oldukça önemli ve erken bir bulgudur. Akciğer kanserleri sıklıkla beyin, karaciğer, böbreküstü bezleri ve kemiğe metastaz yaptıklarından bu sistemlere ait belirti ve bulgular saptanabilir. Tablo 2. Akciğer kanserinde başlıca semptom ve bulgular (3) Semptom ve bulgular Yaklaşık görülme sıklığı (%) Öksürük 75 Kilo kaybı 68 Nefes darlığı 58–60 Göğüs ağrısı 45–49 Hemoptizi 29–35 Kemik ağrısı 25 Çomak parmak 20 Ateş 15–20 Kuvvetsizlik 10 Süperior vena kava sendromu 4 Disfaji 2 Wheezing, stridor 2 Paraneoplastik sendromlar tümörün direkt olarak fiziksel ve metastatik etkileri sonucu meydana gelmeyen bir grup klinik hastalığı tanımlar. Etyopatogenezde çeşitli hormonal ve otoimmün mekanizmalar gösterilmiştir. Çoğunlukla küçük hücreli akciğer kanserinde olmak üzere diğer akciğer kanseri tiplerinde de görülebilir. Tümörün ortadan 13 kaldırılması, bazen bu uzak etkilerin düzelmesini sağlayabilir. Tablo 3’de akciğer kanseri ile birlikte olan paraneoplastik sendromlar gösterilmiştir. Tablo 3. Akciğer kanseriyle ilişkili bazı paraneoplastik sendromlar (1,27) Endokrin Sendromlar Sistemik sendromlar Uygunsuz ADH salınımı Anoreksi ve kaseksi Nonmetastatik hiperkalsemi Ateş Cushing sendromu Kollajen-vasküler sendromlar Jinekomasti Dermatomyozit Yüksek LSH ve FSH düzeyi Polimiyozit Hipoglisemi Vaskülit Hiperkalsitoninemi Sistemik lupus eritematozus Hipertiroidizm Cilt Karsinoid sendrom Kazanılmış hipertrikozis languinosa Nörolojik sendromlar Erythema gyratum repens Subakut sensöriyal nöropati Tylosis Mononörotis multipleks Eritrodermi İntestinal psödo-obstrüksiyon Eksfoliyatif dermatit Ensefalomyelitis Akontozis nigrikans Nekrotizan myelopati Sweet sendromu Kanser ilişkili retinopati Kaşıntı ve ürtiker İskelet sistemiyle ilgili sendromlar Hematolojik Hipertrofik osteoartopati Anemi Çomak parmak Lökositoz ve eozinofili Renal sendromlar Lökomoid reaksiyon Glomerulonefrit Trombositoz Nefrotik sendrom Trombositopenik purpura Metabolik sendromlar Koagülopatiler Laktik asidoz Tromboflebit Hipoürisemi Dissemine intravasküler koagülasyon 2.1.6. Patoloji Dünya Sağlık örgütü / Akciğer Kanseri Çalışma Grubu (WHO/IASLC) tarafından 1999’da yapılan akciğer tümörlerinin patolojik sınıflandırması Tablo 4’de gösterilmiştir. 14 Tablo 4. Akciğer tümörlerinin 1999 WHO/IASLC patolojik sınıflaması (28,29) I. Epitelyal tümörler A. Benign 1. Papillom 2. Adenom B. Displazi/karsinoma in situ C. Malign 1. Skuamöz hücreli karsinom a. Spindle hücreli varyant 2. küçük hücreli karsinom a. Oat hücreli karsinom b. İntermedier hücreli karsinom c. Kombine oat hücreli karsinom 3. Adenokarsinom a. Asiner b. Papiller c. Bronkoalveoler d. Müsin üreten solid karsinom 4. Büyük hücreli karsinom a. dev hücreli karsinom b. berrak hücreli karsinom 5. Adenoskuamöz karsinom 6. Karsinoid tümör 7. Bronşiyal bez karsinomu 8. Diğerleri II. Yumuşak doku tümörleri III. Mezotelyal tümörler A. Benign B. Malign IV. Diğer tümörler A. Benign B. Malign V. Sekonder tümörler VI. Klasifiye edilemeyen tümörler VII. Tümör benzeri lezyonlar 15 2.1.7. Tanı Akciğer kanseri tanısında uygulanacak tanı yönteminin seçimi primer tümörün tipi, lokalizasyonu, boyutu, metastazların varlığı ve hastanın genel durumu ile ilgilidir. Tanıda doğru bir anamnez ve iyi bir fizik muayene ilk adımdır. Genel olarak uygulanan tanısal işlemler; Semptom ve bulgular, fizik muayene, balgam sitolojisi, radyolojik görünüm, bronkoskopi, sintigrafik bulgular, transtorasik iğne aspirasyonu (TTİA), torsentez, torokoskopi, bilgisayarlı tomografi (BT), magnetik rezonans (MR), pozitron emisyon tomografisi (PET), video yardımlı torasik cerrahi (VATS) ve mediastinoskopi gibi invaziv ve non-invaziv girişimlerden oluşur (5). Akciğer kanseri için alınabilecek ilk önlem sigara içilmemesi, ikinci önlem erken tanıdır. Akciğer kanserinde gerek semptom ve bulguların hastalığa özgü olmayışı gerekse asemptomatik hastaların çok sayıda olması nedeniyle erken tanı yöntemleri geliştirilmiştir. Tanı konulduğunda akciğer kanserli olguların büyük bir kısmı ortalama %80’i (evre III, IV) ileri evrededir. Genelliklede metastazını yapmış haldedir (5). Tümör markırları tarama, tanı, prognoz ve izleme amacı ile kullanılmaktadır. 2.1.8. Evreleme Akciğer kanserli hastalarda tedavi seçimi ve prognoz hastalığın tanı sırasındaki evresiyle yakından ilişkilidir. Akciğer kanserinde prognozu belirleyen en önemli faktör tümörün evresidir. Akciğer kanserinin evrelendirilmesinde IASLC (Akciğer Kanseri Çalışma Grubu) tarafından geliştirilen TNM (T: primer tümör, N: bölgesel lenf bezi, M: uzak metastaz evrelendirme sistemi kullanılır. TNM evrelendirme sistemi 2007 yılında tekrar gözden geçirilerek 19 ülkede, 46 merkezden, 67725 KHDAK (Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu) hastasının verileri kullanılarak öneriye sunulmuştur (1). Akciğer kanseri TNM evrelendirme sistemi tablo 5’de gösterilmiştir. KHDAK için anatomik evre gruplandırılması Şekil 3’de gösterilmiştir. 16 Tablo 5. Akciğer Kanseri TNM Evrelendirme Sistemi (1,30) Primer tümör TX Primer tümör değerlendirilemiyor, balgam veya bronş yıkamada malign hücreler olmasına rağmen bronkoskopi ve görüntülemede tümör görüntülenemiyor. T0 Primer tümöre ait belirti yok Tis Karsinoma insitu T1 Tümör en büyük çapı ≤ 3 cm, akciğer veya visseral plevra ile çevrili, bronkoskopik olarak lob bronşundan daha proksimale (ana bronşa) invazyon göstermeyen tümör T1a: Tümör en büyük çapı ≤ 2 cm T1b: Tümör en büyük çapı > 2 cm fakat ≤ 3 cm T2 Tümör en büyük çapı > 3 fakat ≤ 7 cm ya da; ana bronşa invaze ve ana karinaya uzaklığı ≥ 2cm, visseral plevraya invaze, hiler bölgeye ulasan ancak tüm akciğeri kapsamayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni T2a: Tümör en büyük çapı > 3, fakat ≤ 5 cm T2b: Tümör en büyük çapı > 5, fakat ≤ 7 cm T3 Tümör > 7 cm veya göğüs duvarı (superior sulkus tümörleri dahil), mediastinal plevra, diafragma, frenik sinir, parietal perikard yapılarından birine invaze ya da ana karina tutulumu olmadan ana karinaya uzaklık < 2 cm ya da bütün bir akciğeri kaplayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni ile birlikte olan tümör ya da aynı lobda farklı bir nodül olması T4 Tümör herhangi bir boyutta ve beraberinde; mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, rekürren laringeal sinir, özefagus, vertebra korpusu ve ana karina yapılarından birine invazyon ya da aynı taraf akciğerde farklı bir lobda nodül Bölgesel lenf nodu NX Bölgesel lenf nodu değerlendirmesi yapılamıyor N0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok N1 Aynı taraf peribronsiyal ve/veya aynı taraf hiler lenf nodlarına metastaz primer tümörün direkt yayılması ile intrapulmoner nodların tutulumu N2 Aynı taraf mediastinal ve/veya subkarinal lenf nodlarına metastaz N3 Karsı taraf mediasten, hiler; aynı veya karsı taraf skalen veya supraklaviküler lenf nodu metastazı Uzak metastaz MX Uzak metastaz değerlendirilemiyor M0 Uzak metastaz yok M1 M1a: Karsı taraf lobda nodül, tümörle birlikte plevral nodül veya malign plevral (veya perkardiyal) efüzyon M1b: Uzak metastaz 17 Şekil 3. KHDAK için anatomik evre gruplaması (28) 2.1.9. Tedavi Son yıllarda akciğer kanserinin tedavisinde önemli gelişmeler olmuştur. Evreleme ile erken ve geç kalmış olguları birbirinden daha iyi ayırmak imkanı ortaya çıkmış ve birçok olguya cerrahi tedavi şansı verilmiştir. Akciğer kanserinde en büyük problem, erken tanı problemidir. Asemptomatik dönemde tanı konmuş hastaların tedavileri hem kolay hem de 5 yıllık yaşam şansları %60'ların üzerinde bulunmaktadır (14). 2.1.9.1. KHDAK'de Tedavi KHDAK'i tüm akciğer tümörlerinin %70-80'ini oluşturur. Tedavisinde tek kür şansı cerrahidir. Ancak %30-40'ı yerleşim olarak rezektabldır. 18 2.1.9.1.1. Cerrahi Tedavi Erken dönemde saptanan ve ameliyat edilebilir hastalarda, esas tedavi yöntemidir. Ayrıca tanısal ve palyatif amaçlı uygulanabilirliği bildirilmiştir. Tümör yükünü azaltarak radyoterapi ve kemoterapinin etkinliğini arttırma amacı ile de yapılabilir. KHDAK'de cerrahi tercih edilir. Yaklaşık %25 tedavi amaçlı uygulanır. Cerrahiye uygun hasta seçimi önemlidir. En sık uygulanan yöntem lobektomi olduğu bildirilmektedir (%62) ve operasyonun mortalitesi %3 dolayındadır. Operatif morbidite ve mortalite rezeksiyonun tipine, hastanın yaşına, pulmoner fonksiyona ve hastalığın klinik evresine göre değişmektedir. Cerrahi sonrası yaşam süresini uzatmak amacı ile yardımcı tedaviler uygulanmaktadır. Cerrahi uygulanan bölgede tümör bulunan hastalarda, yüksek doz radyoterapi ile lokal rekürrensin azaldığı gösterilmiştir. Kemoterapi dolaşımdaki tümör hücrelerinin ve cerrahide saptanmayan subklinik metastazların eradikasyonunda etkilidir. Lokal yayılım gösteren hastalarda kemoterapi, hastalıksız yaşam süresini uzatırken, ortalama yaşam süresinde artış izlenmemiştir (14). 2.1.9.1.2. Radyoterapi DNA zincirlerini bozmak yolu ile etki eder. Bu etki, hücre içi kimyasal radikaller oluşturarak veya doğrudan DNA zincirini kırarak sağlanır. İridyum 192, Sezyum 137, İyot 125 ve Kobalt 60 en çok kullanılan radyoaktif ajanlardır (14). 2.1.9.1.3. Kemoterapi Sitostatik ajanlar malign tümörlerin çoğunda %50 civarında etki gösterirler. KHDAK'de en etkili ajanların bile yanıt oranı %20 civarındadır. Tam yanıt oranı çok düşüktür. Kemoterapi uygulanacak hastanın performans durumunun iyi olması ve ilk defa kemoterapi alması, yanıt oranına olumlu yönde etki eder. Tek ajan tedavisi artık bırakılmıştır. Kombine tedavi rejimleri uygulanmaktadır (14). 19 2.1.9.2. KHAK'de Tedavi KHAK, tüm akciğer tümörlerinin yaklaşık %25'ini oluşturmaktadır. En önemli iki özelliği, çabuk yayılması ve kemoterapiye iyi yanıt vermesi olarak bildirilmiştir. KHAK hızlı yayılım gösterdiği için, başlangıcından itibaren sistemik hastalık olarak kabul edilmekte ve tedavisinde kemoterapi, ağırlıklı bir yer tutmaktadır. Sınırlı hastalıkta; kemoterapi, radyoterapi ve cerrahi uygulanabilir. Yaygın hastalıkta ise kemoterapi ve palyatif radyoterapi uygulanmaktadır. Tedavisiz, yalnızca destekleyici önlemlerle, sınırlı hastalık grubunda ortalama yaşam süresi 12 hafta, yaygın hastalıkta ise 5 hafta olarak bildirilmiştir (14). 2.1.9.2.1 Kemoterapi KHAK için pek çok kemoterapi şeması vardır. Bunlardan en çok kullanılan iki tanesi CAV (siklofosfamid, adriamisin, vinkristin) ve EP (etoposid, sisplatin) protokolleridir. Bu kemoterapi protokolleri ile sınırlı hastalık grubunda tam yanıt % 50'den fazla ortalama yaşam süresi 14 aydan uzun, 2 yıl hastalıksız yaşama oranı %20–25 bulunmuştur. Yaygın hastalıkta ise, tam yanıt %20 dolayında ortalama yaşama süresi ise 7 ay olarak izlenmiştir (14). 2.1.9.2.2 Radyoterapi KHAK, tüm akciğer kanserleri içinde radyoterapiye en duyarlı olanıdır. Sınırlı hastalıkta kemoterapiye ek olarak uygulanabilir. Radyoterapinin ortalama yaşam süresine belirgin etkisi olmamaktadır. Ancak iki yıl hastalıksız yaşam oranı artmaktadır. Radyoterapi kemoterapiden önce ya da tamamlandıktan sonra göğüs kafesine verilebilir. Kemoterapiye ek radyoterapi uygulanması hematolojik, özofajeal ve pulmoner toksisiteye neden olmaktadır. Pulmoner rezervin tedaviyi kaldırabilecek düzeyde olması gerekir (14). 2.1.9.2.3. Cerrahi KHAK'de cerrahinin yeri oldukça sınırlıdır. Cerrahi düşünülüyorsa, TNM evrelemesi yapılır. Evre I, II olan hastalarda kemoterapiye ek olarak cerrahi uygulanabilir. Yalnızca T1, T2, N0 olan hastalarda cerrahi primer tedavi olarak önerilmektedir. Bu hastalara 20 radyoterapi ve kemoterapi eklenmesi ile 5 yıllık yaşam %80'lere dek çıktığı bildirilmektedir (14). 2.1.9.3. Diğer Tedavi Yöntemleri Laser: Endobronşial laser 1976 yılından beri kullanılmaktadır. Tümörlere bağlı santral hava yolu obstrüksiyonunu ortadan kaldırmak için uygulanır. Laserin kesme ve koagüle edici etkisi ile tümör dokusu bronkoskop aracılığı ile çıkarılabilir (14). 1. Karbondioksit Laser 2. Neodmiyum - YAG Laser Fotodinamik tedavi: Tedavi öncesi hematoporfrin türevleri (HPD) intravenöz olarak verilir. Bu maddeler kanser hücrelerinde birikir ve ultraviyole ışığı ile floresans verirler. HPD'lerin argon laser ve “tunable dye” laser ile lokal aktivasyonu, damar geçirgenliğini ve inflamatuar reaksiyonu artırarak lokal doku hasarı yaratır. Gross olarak izlenemeyen gizli kanserlerin gösterilmesini sağlar. Malignensiyi, oldukça erken evrede lokalize etmeye yardımcı olur ve küratif tedavi olasılığını artırır (14). Brakiterapi: Endobronşial ve ekstrensek obstrüksiyonu olan hastalarda etkilidir. Bu yöntemde, naylon kateter bronkoskop içinden istenilen lokalizasyona gönderilir. Kateterin istenilen uzunluğunda, İridyum 192 yerleştirilir. Tedavide önerilen doz 3000 cGy (rad) dır. Genellikle tedavi 30 dakika uygulanır. Uygun durumlarda sadece brakiterapi ile istenilen sonuç elde edilebilir (14). Kriyoterapi: Genel anestezi altında, rijid bronkoskop ile uygulanır. Endobronşial lezyon, kriyoprob ile -70 dereceye kadar sıvı nitröz oksit kullanılarak dondurulur. İşlem yaklaşık 10-15 dakika sürer. Bronş duvarı perforasyon tehlikesinin olmaması, kısmi tümörlere ve longitidünal eksende yerleşmiş tümörlere de uygulanabilir olması ve radyasyon tehlikesinin olmaması üstün taraflarıdır (14). Endobronşial Protezler: Endobronşial protezler silikon, paslanmaz çelik veya silikon + çelikten yapılır. Tümör ya da büyümüş lenf nodlarının dıştan basısına bağlı obstrüksiyonu olan, cerrahi düşünülmeyen, radyoterapiye yeterli yanıt alınamayan hastalarda kullanılabilir (14). 21 2.2. Tümör Markırları 2.2.1. Tanım Kanser uzun bir zaman diliminde gelişen bir hastalıktır. Erken teşhis kanserin tedavi edilebilmesini kolaylaştıran en önemli etkenlerden bir tanesidir. Tümör oluşumunda, normal hücrenin transforme hücre haline geçişi sırasında birçok biyokimyasal olay gerçekleşmektedir. Gerçekleşen biyokimyasal olayları takip edebilmek için hem moleküler düzeyde, hem de hücre bazında oluşan reaksiyonları bilmek gerekmektedir (6). Kanser hücresinin gelişimi 4 fazda gerçekleşir; • İndüksiyon fazı • İnsitu faz (Lokal faz) • İnvazyon fazı • Disseminasyon fazı Kanserin indüksiyon fazında tespit edilmesi idealdir ancak bu fazda hastalık belirti vermeden ilerlediği için bilimsel olarak tespiti mümkün değildir. İnsitu fazda ise malign hücreler bazı enzim sistemlerini kaybetmiş olduklarından veya bunların baskı altında bulunmasından dolayı normal hücreler gibi çevresel değişikliklere uyum sağlayamaz ve kendilerindeki metabolik eksikliğe uygun olarak davranırlar. Embriyo ve fetüse özgü bir takım maddeleri tekrar yapmaya başlarlar (31). Tümör hücreleri bazı özelliklerine göre farklılıklar gösterir. Bunlar; büyüme hızı, hücre yüzey reseptörleri, immünogenetiği, invazyon ve metastaz kapasitesi ve sitotoksik ilaçlara yanıttır (32). Tümör markırları; erken evre kanser taramasında tanıya yardım etmesi, prognozun belirlenmesinde, tanı almış hastaların değerlendirilmesinde yararlanılan moleküllerdir. takiplerinde ve tedaviye yanıtın 22 Kanserli hastaların değerlendirilmelerinde son yıllarda büyük ilgi görmeye başlayan tümör markırları, tümör tarafından yapılan veya en azından tümörün varlığı ile yakından ilgili çeşitli maddelerdir: Onkofetal proteinler, hormonlar, enzimler, immünoglobülinler, tümörle ilgili antijenler... gibi (Tablo 6). Bu markerlerin çoğu immünolojik özellikleriyle karakterdedirler, fakat bazıları fonksiyonel aktivite gösterebilirler veya normal fonksiyonel ürünlerin varyantlarıdırlar (7). Tablo 6. Tümör markırlarının sınıflandırılması (7) Onkofetal proteinler Alfa-fetoprotein, CEA Hormonlar hCG, ACTH, kalsitonin, bombesin Tümör antijenleri CA-125, Ca-19-9, beta2 mikroglobulin immunoglobulinler Diğerleri Poliaminler, isoferritinler, nükleosidler, akut faz proteinleri 2.2.2. Tarihçe İlk bilinen tümör markırı 1846 yılında Henry Bence - Jones tarafından bulunan, multiple myelomalı hasta idrarında 50°C’de çöken ve kaynatılınca kaybolan Bence - Jones proteini monoklonal immunglobulinin hafif zinciridir ve halen tümör markırı olarak kullanılmaktadır (33). 1960’lı yıllarda “immuno-assay” yönteminin bulunuşu ile tümör markırları çağdaş anlamda kullanılmaya başlanmıştır. Yıllara göre tümör markırlarının keşfi Tablo 7’de görülmektedir (34). 23 Tablo 7. Yıllara göre tümör markırlarının keşfi (34) Yıl Bilim Adamı Belirteç 1847 H. Bence Jones Bence-Jones proteini 1928 W.H. Brown Ektopik hormon 1930 B. Zondek hCG 1932 H. Cushing ACTH 1949 K. Oh-Uti Kan grubu antijenleri ile ilgili olanlar 1959 C. Markurt İzoenzimler 1963 G. I. Abeku AFP 1965 P. Gold ve S. Freeman CEA 1969 R. Heubner ve G. Todaro Onkogenler 1975 H. Kohler ve G. Milstein Monoklonal antikorlar 1980 G. Cooper, R. Weinberg ve M. Bishop Onkogen problar 1985 H. Haris, R. Sager ve A. Krudnon Suprasör genler 2.2.3. Özellikleri İdeal bir tümör markırında aranan nitelikler; • Ölçümsel gereklilikler • Yüksek duyarlılık • Yüksek özgüllük • Kabul edilebilirlik • Karar verilebilirlik • Çabuk yapılabilirlik • Ucuz maliyet • Klinik gereklilikler 24 • Hastalık için yüksek duyarlılık (yanlış-negatif olmaması, küçük metastazları saptayabilme yeteneği) • Hastalık için yüksek özgüllük (kanser olmayanlarda yanlış pozitif olmaması) • Düzeylerin tümör varlığını gösterebilecek düzeyde olması • Hasta komple remisyona girdiğinde düzeylerin saptanamayacak kadar düşebilmesi • Stabil gidişli hastada prognozu gösterebilmesi 2.2.4. Kullanım Yerleri Tümör Markırı; • Genel toplumda kanser taramasında, • Kanser biyolojisinin anlaşılmasında, • Kanser tanısında, • Kanser prognozunda, • Kanser rekürrensinin klinik belirtiler ortaya çıkmadan anlaşılmasında, • Kanser tedavisi seçiminde ve düzeninde, • Kanser tedavisine yanıtı izlemede, • Kanser tedavisinde kullanılmaktadır (7). 2.3. Akciğer Kanserinde Kullanılan Tümör Markırları Akciğer kanserleri erişkin popülasyonda en sık görülen kanser türüdür. Bu nedenle, bu hastalığın erken tanısı ve tanı sonrası izlemi önem kazanmaktadır. Diğer kanser türlerinde olduğu gibi akciğer kanserlerinde de erken tanı amaçlı tümör hücrelerinin ürettiği hormon ya da bu hücrelere karşı gelişen antijenlerin varlığı araştırılmaktadır. İlk kez Pearse tarafından bazı hormonların ektopik olarak akciğer kanser hücrelerinden salgılandığı gösterilmiştir. 25 Günümüzde akciğer kanserlerinin erken tanı ve izlenmesinde çeşitli tümör markırları kullanılmaktadır. Bu tümör markırları Tablo 8’de gösterilmiştir; fakat bunlardan hiçbirisi tek başına ya da grup olarak akciğer kanserinin erken tanısında tam güvenilir bir yere sahip değildir (9,36). Tablo 8. Akciğer Kanserlerinde Tümör Markırları (9) Tümör ilişkili antijenler • Karsinoembriyonik antijen (CEA) • Doku polipeptid antijeni (TPA) • Skuamöz karsinoma antijeni (SCC-ag) Diğer polipeptid antijenler • Ferritin • Soluble interlökin-2 reseptörleri (slL-2r) • Kromogranin A Enzimler • Nöron spesifik enolaz (NSE) • Kreatin fosfokinaz-BB (CPK-SS) • Glukozil transferazlar • Siklooksijenaz-2 (COX-2) • LDH Hormonlar • Bombesin/gastrin salgılayıcı peptid (BN[GRP) • Adrenokortikotropin (ACTH) • Antidiüretik hormon (ADH) • Kalsitonin (CT) • Insulin-like growth (aktör (IGF-I ve II) • Human koriyonik gonadotropin (hCG) Diğer Glikoprotein Antijenler • CA 15-3 • CA 125 • Tiroglobulin Diğer • CYFRA 21-1 • KP16D3 • IA1 26 2.3.1. Tümör İlişkili Antijenler 2.3.1.1. Karsinoembriyonik Antijen (CEA) Karsinoembriyonik antijen (CEA), 1965'te Gold ve Freedman tarafından koloadenokarsinom ekstresinden elde edilmiştir (9). Molekül ağırlığı yaklaşık 200 kDa olan karmaşık bir glikoproteindir. İlk olarak kolon kanserinde tanımlanmıştır. Tümör hücre membranından kana yayılır. Onkofetal bir antijendir. Başlıca aminoasit yapısı; asparajin, glutamin, treonin ve serin’den oluşmuştur. Molekülün başlıca monosakkarit parçası yapısal olarak önemli ölçüde karbonhidrat olan (2/3 oranında) N-asetil glukozamin’dir (9). CEA, hücre yüzeyinde yer alması sebebiyle vücut sıvılarına kolayca geçebilir. Hücreden çıkabilir ama hücre içine doğru yayılmaz. Sağlıklı ve sigara içmeyenlerin %97'sinde CEA değeri < 2,5 ng/ml’dir. Aşırı sigara içenlerin %19'unda ve eskiden sigara içenlerin %7'sinde CEA düzeyi > 5 ng/ml ise kanser olgusunda anlamlı olarak kabul edilir. 20 ng/ml'den yüksek değerler genellikle metastatik hastalığı ya da kanser tiplerinin bazısını (kolon ve pankreas kanseri gibi) gösterir. Bununla birlikte 20 ng/ml altındaki değerlerde de metastaz görülebilir (37). CEA’nın katabolizmasının nerede ve nasıl yapıldığı tartışma konusudur. Fakat çalışmalar göstermiştir ki; CEA muhtemelen karaciğerde yıkılmaktadır (8). Yarı ömrü haftalar sürer (32). Başlangıçta kolorektal kanserler için spesifik olduğu düşünülmüş olmasına karşın daha sonra diğer kanserlerde ve kanser dışı patolojik durularda da yüksek olabildiği saptanmıştır. Kanser araştırmasında ve tedavisinde en sık araştırılan ve kullanılan markırdır (8). Akciğer kanseri hücrelerinin CEA üretip salgılayabilme özelliğinin gösterilmesinden sonra, CEA’nın akciğer kanseri tanı, evreleme, prognoz tahmini ve izlemdeki değeri araştırılmıştır. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu (KHDAK) olgularında yararlı belirleyicilerden biri olduğu ileri sürülmüştür (8). CEA’nın sağlıklı insan lenfositlerinden baskılayıcı lenfokin salınımını uyardığı ve böylece kanserli hastalarda immün baskılamaya neden olabileceği bildirilmiştir (38). 27 Maligniteler dışında bazı benign hastalıklarda ve sigara tiryakilerinde de yükselebilmeleri, CEA’nın tanısal değerini olumsuz yönde etkileyen faktörler olarak karşımıza çıkmaktadır. Bronkojenik tümör dokusunun CEA’yı direkt olarak salgılama özelliğinden dolayı bronş lavajı CEA değerleri, serum CEA değerlerine göre daha yüksektir. Akciğer kanseri ve benign akciğer hastalıkları ayrımında bronş lavajı CEA ölçümlerinin yararlı olabileceği bildirilmiştir (39). Malign sıvılarda benign sıvılara göre daha yüksek değerlerde CEA saptanmaktadır. Malign mezotelyomalı olgularda düşük CEA düzeyleri tespit edilirken, adenokanserlerde CEA artmakta olup bu iki kanser tipinin ayırımında yol gösterici bir parametre olarak kabul edilmektedir (40). Başlangıç CEA düzeyinin yaşam süresini belirleyen önemli bir faktör olduğu ve özellikle küçük hücreli akciğer kanserinde CEA düzeyinin hastalığın kemoterapiye yanıtını ve yayılımını değerlendirmede anlamlı olduğu bildirilmiştir (36). İlerlemiş kanserlerde lokal hastalık olanlara göre daha yüksek düzeylere ulaşmaktadır. Bu nedenle bu markırın erken tanıda kullanımı kısıtlanmaktadır. Bu nedenle CEA; genel toplum kanser taramalarında kullanılmamaktadır. Tanıya yardım için, rekürrensleri ve tedaviye yanıtı saptamada kullanılmaktadır. CEA düzeyi akciğer kanserinin evresiyle ilişkili bulunmuştur. İnvitro çalışmalarla CEA miktarı ile tümördeki hücre sayısı arasında kantitatif ilişki bulunduğu ortaya çıkmıştır. Bu da tümörün yaygın olması halinde CEA miktarının yükseleceğini gösterir. Metastatik akciğer kanserinde CEA düzeyinin CYFRA 21-1, SCC-Ag gibi diğer markırlardan daha duyarlı olduğu saptanmıştır. Bir diğer çalışmada CEA düzeyinin yüksek olmasının inoperabiliteyi gösteren en güvenilir test olduğu belirtilmiştir (8). Tümör markırları konusunda birçok çalışma yapılmakta olup bunların serum ve bronkoalveoler lavajda (BAL) olup daha az kısmı da bronş biyopsilerinin sitozolündedir. Her üç ortamda aynı anda çalışma çok azdır ve hangi ortamda çalışmanın en iyi tanısal değere sahip olduğu bilinmemektedir. Bu konuda yapılan bir çalışmada bronş kanserinde en iyi tanı koydurucu yerin BAL, en az değerli olanın ise serum tümör markır ölçümü olduğu gösterilmiştir. Diğer yandan hem kanser bölgesinden hem de sağlam bronş ağacından ayrı ayrı bronş lavajı yapıldığında CEA, alfa-setoprotein, B-HCG, CA-125 ve CA 19-9 gibi markırların farklılık göstermediği saptanmıştır. Plevral efüzyonlarda yapılan çalışmaların birçoğunda malign olanlarda 28 CEA düzeyinin benign olanlardan yüksek olduğu gösterilmiştir. Malign efüzyonların bronş CA ve malign mezoteltoma olarak ayrımında en duyarlı ve özgül ölçümün plevral CEA ve CA15-3 olduğu belirlenmiştir (41). Tümör markırlarının serum veya BAL gibi farklı ortamlarda farklı tanı değerlerine sahip olmaları o markırın özelliklerine ve kimyasal yapısına bağlanmaktadır (8). 2.3.1.2. Doku Polipetid Antijeni (TPA) Tümör markırları arasında olağan bir yeri olan doku polipeptid antijeni (TPA) ilk kez 1957'de Björklund tarafından tanımlanmış protein yapıda bir tümör markırıdır (8). Sitokeratin ailesinden bir polipeptittir ve hücre siklusunun S ve G gazında sentezlenir. Bundan dolayı antijen konsantrasyonu, hücre bölünmesinin ve tümörün agresifliğinin bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. Gebelik, bakteriyel/viral enfeksiyonlar, akut hepatit ve otoimmün hastalıklar gibi benign durumlarda da serum değerleri yükselebilir. Akciğer, meme, pankreas, kolon, mide, prostat, mesane ve uterus kanserleri gibi malign durumlarda artış gösterir (8). Akciğer ve meme kanserinde serum TPA düzeyi ile tümörün hacmi ile ilişkili bulunmuştur ve evrelemek ve prognoz belirlemede kullanılabilmektedir (8). Serum TPA düzeylerinin kanserde kullanımı Tablo 9’da gösterilmiştir (34). Tablo 9. Serum TPA Düzeylerinin Kanserde Kullanımı (8,43,44) Kullanılabilirlik Tarama - Tanı - Ayırıcı tanı - Evreleme + Prognoz + Tedavinin izlenmesi + Tedaviye cevabın erken dönemde gözlenmesi + Hastalığın nüksünün saptanması + 29 TPA akciğer kanserine olan sensitivitesi %66, spesifitesi %82’dir. Akciğer adenokanserlerinde serum TPA düzeyinin çok yüksek olması tanı koymayı kolaylaştıran bir faktördür (34,42). TPA düzeyi, CYFRA 21-1 ve CEA, TPS gibi tümör markırlarından daha duyarlı olarak bronş kanserlerinde yüksek saptanmıştır. Özellikle lokal kanserlerin tanısında % 87 duyarlılık ile en güvenilir markır olarak saptanmıştır. TPA’ nın postoperatif izlemde rekürrens durumlarında % 90 duyarlı olduğu, bu oranın NSE’ de (nöron spesifik enolaz) % 60’ da kaldığı bildirilmiştir (8). Bir tümör kitlesine fizyolojik açıdan bakıldığında üç grup hücre bulunmaktadır: 1. Proliferasyon fazında olan, 2. Çoğalmayan, ancak differansiasyon aktivitesinde olan hücreler, 3. Yıkıma uğrayan hücreler. Tümör belirleyicileri ile bu olaylar takip edilirse tümör kitlesini temsil eden birçok belirleyici ikinci grubu, sitokeratin fragmanları için yapılan testler, sialik asid analizi ve LDH (laktat dehidrogenaz) üçüncü grubu ifade edeceklerdir. İşte tüm bu belirleyicilerden farklı olarak TPA ilk gruptaki hücre populasyonunu yansıtmaktadır. Gerçekten de yapılan çalışmalarda birçok malign hastalıkta ve bazı benign koşullarda TPA yüksek bulunmuştur. TPA'nın hücre proliferasyonu nedeniyle geçici yükselmelerine neden olan benign koşullar, tamir olayının da rol oynadığı, enfeksiyonlar, dejenerasyonlar, otoimmun hastalıklar, travma, intoksikasyon ve değişik inflamatuar hastalıklardır. Gebeliğin de yine proliferasyon yolu ile TPA'yı arttırdığı bir gerçektir. Ama tüm bu koşullarda, neden ortadan kalktığında, ya da tamir olayı tamamlandığında TPA seviyeleri normale dönecektir. Ayırıcı tanıda bu olayları ekarte etmek mümkündür. Yanıltıcı yükseklikler daha sık aralarla yapılan takiplerle belirlenebilir. Kanserde çoğalma kontrolünü kaybetmiş hücreler yeni, anormal bir kitle oluştururken bunu TPA seviyesinde artma ile göstereceklerdir. Böylece yüksek TPA seviyeleri tümör varlığının bir delili olacaktır (45). 30 2.3.1.3 SCC-AG Skuamöz Karsinoma Antijeni SCC 1997 yılında Kato ve Torigoe tarafından bulunmuş tümöre bağlı bir antijendir. SCC antijenin molekül ağırlığı 48 kDa’dur. Özafagus ve skuamoz hücreli akciğer kanserinde %95’e varan sensitivite göstermektedir. Yarılanma ömrü 20 dakikadır (46). SCC baş-boyun, akciğer, özefagus ve anal kanal yassı hücreli kanserlerinde izlem amacıyla kullanılabilir. Metastazlı olgularda SCC antijeni en yüksek düzeye çıkar. Renal fonksiyon bozukluğunda hastaların %50’sinde SCC düzeyi yükselmiştir (32). SCC-AG; serviks, akciğer ve nazofarinksin yassı hücreli kanserlerinde oldukça değerlidir. Yassı hücreli akciğer kanserinde, sağlıklı kişiler, diğer histolojik tiplerdeki akciğer kanserleri ve benign pulmoner hastalıklara göre yaklaşık dört kat fazla serum düzeyi saptanmıştır. Yassı hücreli akciğer kanserinde, tedavi etkinliğini takipte önemlidir. Akciğer kanser taramalarında yeri yoktur; çünkü benign akciğer hastalıklarında da oldukça yüksek serum düzeyleri saptanabilmektedir. CEA'nın aksine serum düzeyleri sigara içiminden etkilenmemektedir. Tedavi sonrası yüksek serum düzeyleri kötü prognostik gösterge olarak kabul edilmektedir (36). Tedavi sonrası yüksek serum SCC- ag seviyeleri tümör relapsı veya metastaz ile ilişkilidir (47). 2.3.2. Diğer Polipeptid Antijenler 2.3.2.1. Ferritin Ferritin, demirin depolanmasında rol oynayan yüksek moleküler ağırlıklı bir proteindir (48). Ferritin yaklaşık 450 kDa ağırlığındadır (49). Tüm vücut demirinin %15-20’sini oluşturan, hemoglobinden sonra en çok demire sahip yapıdır. Vücut için gerekli olan demir depo edilirken %65 ferritin olarak, %35 ise hemosiderin olarak depolanır. Ferritin demir ile bir apoproteinden oluşur. Bu kompleks ihtiyaç halinde vücuda demir sağlar. (50,51). Ferritin vücutta karaciğerde kupfer hücrelerinde, dalakta, kalpte, eritrositlerde, kemik iliğindeki retikuloendotelial hücrelerde bulunur. Depo demir olan ferritin serumda çok 31 düşük düzeylerde (12-250 ng/ml) bulunur. Ancak bu değer depo ferritin hakkında bize bilgi vermektedir. (52,53). Serum ferritin seviyesinin lenfoma, lösemi, meme kanseri, akciğer kanseri, kolorektal kanser, malign melanoma, testis germinal hücre tümörü ve nöroblastomada yükseldiği bilinmektedir. Kanserli hastalarda serum ferritin seviyesinin yükselmesi non-spesifik doku hasarlarına, demir metabolizmasındaki ve/veya hematopoezdeki anormalliklere bağlı olarak meydana gelir. Ayrıca bazı durumlarda doğrudan tümör tarafından salgılanması sonucunda da ferritin seviyelerinde yükselmeler oluşabilir (54). Malignitelerde tümörle ilgili inflamasyona bağlı artmış sentez, malign hücrelerin sekresyonu ya da karaciğer metastazına bağlı hepatosellüler nekroz nedeniyle serum ferritin düzeyleri yükselebilmektedir. Akciğer kanserinde ferritinin bir tümör belirleyicisi olarak kullanımı ile ilgili çelişkili sonuçlar vardır. Bazı çalışmalarda serum düzeyinin hastalığın evrelemesinde ve takibinde oldukça önemli olduğu ileri sürülürken, diğer bir kısım çalışmalarda da prognostik önemi olduğu kabul edilmekle birlikte evreleme ve takip için güvenilir olmadığı bildirilmiştir (36,40). Normal insandaki ferritin düzeyinin (17-300 ng/ml} oldukça değişken olması tümörlü bir olguda tek başına ferritin düzeyinin tümör tanısı koydurucu ve/veya ekarte ettirici olamayacağı kanısına varıldı. Ferritin hastalarda tanı kriteri olarak yetersiz kalsa da, tedavinin çeşitli aşamalarında bu belirleyiciyi saptayarak hastaların monitörize etmede, erken nüks ve/veya metastazı yakalamada, böylece prognozu belirlemede bize faydalar sağlayabilir (55). Hercberg ve arkadaşları tarafından 10197 kişide yapılan prospektif bir çalışmada, demir durumunun erkeklerde kanser riski ile ilişkili olmadığını, bununla birlikte kadınlarda serum ferritin konsantrasyonunun > 160 µg/L olduğu durumların kanser riski artışı ile birlikte olabileceği bulunmuştur (56). Bazı çalışmalarda da benzer şekilde artmış vücut demir depolarının, akciğer ve KC kanseri riskindeki artış ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (55). 32 Ayrıca serum ferritin seviyesi kanserli hastalarda prognostik bir markır olarak da incelenmiştir. Milman ve arkadaşları tarafından 197 primer akciğer kanserli hastada yapılan bir çalışmada ise serum ferritin seviyesi < 300 µg/L olanların, serum ferritin seviyesi >300 µg/L olanlara göre daha fazla sağkalım oranlarına sahip olduğu gösterilmiş, serum ferritin seviyesinin önemli bir prognostik faktör olduğu bildirilmiştir (55). Vücut demir depoları ve kanser riski arasındaki ilişki, demirin prooksidan özelliği ile izah edilmeye çalışılmıştır. Deneysel çalışmalarda da aşırı miktardaki demir depoları varlığında demirin, fenton ve Haber-Weis tipi reaksiyonları katalizleyerek hidrojen peroksit ve hidroksil üretimine ve sonuçta oksidatif strese neden olabileceği gösterilmiştir. Bu reaktif ürünlerin çok toksik olduğu, tüm biyomoleküller ile reaksiyona girip, makromoleküllerde yapısal hasar ve DNA’da kırılmalara neden olabileceği düşünülmüştür. Bu reaktif oksijen türleri oluşumunun, antioksidanlarda tükenmeye neden olabileceği ve prooksidanlar ile antioksidanlar arasındaki bu dengenin bozulmasının, kanser gibi çeşitli hastalıkların oluşumuna katkıda bulunabileceği düşünülmüştür (55). 2.3.2.2. Soluble İnterlökin-2 Reseptörleri SIL-2R Sitokinler hem doğal hem de spesifik immün yanıtta, immün sistem hücrelerinin birbirleri ile olan ilişkilerini düzenleyen, çözünür protein veya glikoproteinlerdir (57). slL-2r bir sitokin reseptörüdür, interlökin-2'nin (IL-2) pek çok immünolojik fonksiyonu olmakla birlikte, en önemlisi aktive olmuş T lenfositlerinin proliferasyonunu başlatmaktır. Son zamanlarda kanser immünoterapisindeki yeri önem kazanmaktadır. IL-2 aktive olmuş T hücrelerinde bulunan özel bir yüzey reseptörüne (IL-2r) bağlanır. Aktive olmuş lenfositler aynı reseptörün çözünebilir formunu (slL-2r) sentezleyerek dolaşıma katılmasını sağlarlar. slL-2r serum düzeyleri viral infeksiyonlar, sarkoidoz, Graves hastalığı, organ nakilleri, lenfoproliferatif hastalıklar ve bazı solid tümörlerde artabilmektedir. Akciğer kanserinde tedavi öncesi serum düzeyi hastalığın evresi ve hücre tipi ile ilişkili değildir. Yüksek serum düzeyleri kısa bir yaşam süresinin göstergesi olarak kabul edilmektedir. Özellikle akciğer yassı hücreli kanseri ve adenokanserinde yüksek serum düzeyleri saptanmıştır. Yassı hücreli akciğer kanserinde slL-2r düzeyinin tümör kitlesi ile ters orantılı olduğu gösterilmiştir. Artmış slL-2r 33 düzeyleri ile birlikte olan immün sistemin aktivasyonu, hastada savunma mekanizmasına katkıda bulunurken, aynı zamanda birçok büyüme faktörlerinin aracılığı ile tümörün gelişimine de yol açabilmektedir (36). Normal bir immün yanıtta çözünür (soluble) reseptör veya reseptör antagonistleri genellikle sitokinlerin üretiminden hemen sonra üretilmektedir. Bu olay sitokinlerin biyolojik aktivitelerinin bloke edilmesinde rol oynamakta ve aynı zamanda sitokinlerin dolaşımda uzun süre devamlılığını sağlamaktadır. Sitokinlerin çoğu etkilerini farklı hedef hücrelerde eksprese edilen spesifik reseptörleri yoluyla etkileşime girerek yapmaktadır. Bazı sitokin reseptörleri sadece membrana bağlı formda değil aynı zamanda serum ve plazmada çözünür sitokin reseptörleri olarak da bulunmaktadır. Çözünür sitokin reseptörleri membrana bağlı reseptörlerin proteolitik olarak bölünmesi ya da alternatif olarak mRNA’nın çekirdeği terk etmeden önce primer transkriptin intronlara karşılık gelen belirli bölgelerinin uzaklaştırılması ve geri kalan komşu segmentlerin birbirine bağlanması mekanizmasıyla oluşabilmektedir. Bu çözünür reseptörler ligand bağlayıcı kapasitelerini devam ettirerek hücre yüzey reseptörlerinin antagonisti ya da hedef hücreye ligandın taşıyıcı proteini olarak rol oynayabilirler. Aktive olmuş immün hücrelerin yüzeyinden dökülen sIL-2R (çözünür IL-2 reseptör)’ü, önemli bir T hücre büyüme faktörü olan IL-2’nin biyolojik aktivitesini inhibe edebilir. Bu inhibisyonu IL-2’nin hedef hücre yüzeyindeki reseptörüne bağlanmasını önleyerek yapabilir. Bu yüzden IL-2R’ü immün aktivasyonun bir belirleyicisi (markır) olarak da düşünülebilir (58). IL-2, sIL-2R’ye düşük afinitede bağlanır. sIL-2R normal insanlarda in vivo düşük oranlarda bulunmakta ve normal immünolojik sistemde olan T hücre aktivasyonunun düşük seviyelerini belirtmektedir. sIL-2R’nin salınımı T hücre aktivasyonuna bağımlıdır (57). İnvitro olarak stimüle edilen monositler önemsiz derecede sIL-2R alfa ürettiklerinden sIL-2R ölçümü T hücre aktivasyonunun doğru ve iyi bir göstergesi sayılmaktadır (59). 34 2.3.2.3. Kromogranin A Asit yapıda protein ailesi üyesi olan kromogranin, A,B ve C olarak üç yapıda incelenir. Kromogranin nöron ve nöroendokrin hücrelerin salgı granüllerinden uyarılmaları sonucu salgılanır (60). Kromogranin A (CgA) ilk olarak 1965 yılında Banks ve Hele tarafından tanımlanmıştır (61). Cg A, 49 kDa ağırlığındadır. Hidrofilik ve asidik özelliği yanında sıcakta stabil olması en önemli özelliğidir. Cg A’nın yapısı incelendiğinde iki alandan oluşan bir moleküldür. C – terminal alan dimertetramer dengenin sağlanmasında önemli olup, mikromolar konsantrasyonda olan N – terminal alan ise, dimer formundadır ve hızlı ayrılmadan sorumludur. CgA ve onun türevlerinin birçok hemostatik yolda önemli fizyolojik görevleri vardır. Çeşitli hormonların yanı sıra birlikte salgılandığı birçok nörotransmitterin sekestrasyonunda ve sekresyonunun düzenlenmesinde de rol oynamaktadır (9,61). CgA- bağlı peptidlerin görevleri şunlardır; (61) • İnflamasyonda bakterisidal ve antifungal aktivite, • Kardiyovasküler reaksiyonlarda inhibitör düzenleyici etki (vazodilatasyon, negatif inotropik etki ), • İmmunitenin başlangıcında ve enerji metabolizmasında görevli, • Kalsiyum dengelenmesi, • Hücre adezyonu ve yayılması, • Apoptozisin indüklenmesi Kromogranin-A düzeyi feokromositoma, küçük hücreli akciğer Ca ve multipl endokrin neoplazilerde artış gösterir (32). Post – translasyonel modifikasyonun düzeyi ve proteolitik yollar, dokudan dokuya farklılık gösterir. Bu farklılığı analitik açıdan değerlendirdiğimizde, CgA’nın yüksek antijenik heterojeniteye sahip olduğu görülmektedir. CgA biyolojik sıvılarda ve 35 dokularda RIA, ELISA, western blott, immunfloresans mikroskopi ve immunohistokimyasal olarak tespit edilebilmektedir. İmmunassay metodu kullanılarak tespit edilen dolaşımdaki CgA düzeyleri, normal olgularda 0,5 - 2 nM arasındadır (61). Kromogranin A akciğer kanserli hastaların serumunda gösterilmiştir. Ayrıca tümörden alınan kesitlerin immünohistokimyasal yöntemlerle boyanması ile de pek çok nöroendokrin kökenli tümör dokusunda varlığı saptanmıştır. Küçük hücreli akciğer kanserinde bir tümör markırı olarak değeri konusunda farklı sonuçlar vardır (36). 2.3.3. Enzimler 2.3.3.1. Nöron Spesifik Enolaz (NSE) Nöron spesifik enolaz (NSE) ilk kez beyin dokusunda saptanmış olup sitoplazmik enzim enolazın nöral izoenzimidir. Enolaz ise glikolizde rol alan bir enzimdir ve 2fosfogliserik asidden fosfoenol pirüvik asidi oluşturur (9). Nöron spesifik enolaz sinir dokusunda ve nöroendokrin sistemde bulunur. Nöroendokrin sistem neoplazilerinde gözlemlenebilir. Üst limit 12 mg/l, yarı ömrü 14 gündür (7,32,34,36). Nöroendokrin kökenli tümörlerde immünoreaktif NSE gösterilmiştir. Nöron spesifik enolaz küçük hücreli akciğer kanserine karşı yüksek spesifite ve sensitivite göstermektedir (34). Başta küçük hücreli akciğer kanseri ve nöroblastom olmak üzere, feokromasitoma, melanoma, tiroid medüller kanseri ve pankreas nöroendokrin tümörlerinde yüksek serum düzeyleri gösterilmiştir (36,40). Yalancı pozitiflik oranı %15’tir. 104 Erken evre tanıda yeri yoktur; prognozda ise yüksek düzeyleri değerlidir (6,46) En çok nöroendokrin farklılaşma gösteren akciğer kanseri olan küçük hücreli akciğer kanserinde (KHAK) de hastaların % 70’ inde NSE düzeyi yüksek saptanmıştır. Yaygın KHAK olgularında NSE düzeyinin % 90 olguda yüksek olması NSE’nin bu kanserlerde hem tanı hem de evrelemede kullanılabilir olduğunu göstermektedir. Gerçekten de yaygın KHAK’lerinde sınırlı hastalığa göre NSE düzeyleri daha yüksek saptanmaktadır (34). KHAK’ deki özgüllüğü yaklaşık % 80-90’dır. Tanı aşamasında biyopsinin NSE ile 36 immün boyanma göstermesi de diğer histolojik tiplerden ayırmada değerli bir yöntemdir. KHAK’lerinde tümör boyutunun küçük olması ve hücre turnoverinin yavaşlığı gibi nedenlerle serum NSE düzeyi % 20-30’luk oranda normal sınırlarda bulunabilmektedir (34). KHAK’lerinde % 20’ den düşük oranda yüksek NSE saptanması ise bu enzimin bronş epitel hücreleri ve tip II pnömositler gibi bazı nonnöroendokrin hücrelerde bulunmasıyla açıklanmaktadır (8,34,36). KHAK’lerinde kemoterapiye yanıt ile NSE düzeyi arasında sıkı bir ilişki gösterilmiştir. Başarılı tedavisinden sonra NSE düzeyi düşerken, rekürrens ve metastaz olduğunda yükselme saptanmaktadır (8). NSE, tümör yüküyle korelasyon gösterdiğinden, kemoterapi ile azalması, rekürrenslerde ise artması beklenir. NSE'nin normal sınırlara gelememesi hastalık aktivitesinin devam ettiğini gösterir (7). Küçük hücreli akciğer Ca’nın tedavi ve relapsının takibinde kullanılabilir (32). 2.3.3.2. Kreatin Kinaz B İzomeri (CK-BB) Kreatin kinaz ilk kez 1980 yılında, Roy. L. Alexender ve arkadaşları tarafından kalp ve beyin hasarı olmayan pankreas kanserli hastalarda tespit edilmiştir. Daha sonraki yıllarda diğer kanserlerde de değerinin artabileceği keşfedilmiştir (8,62,63). CPK-BB 1981'de Gazdar ve arkadaşları tarafından doku kültüründe bulunan küçük hücreli kanser ekstrelerinde yüksek konsantrasyonda gösterilmiştir. Hastalığın evresi ve metastaz sayısı ile serum düzeyi doğru orantılıdır. Beyin omurilik sıvısında CPK-BB'nin yüksek düzeyde gösterilmesi meninjial yayılım ve serebral parankime metastaz ile ilgili fikir verebilmektedir (36). Kreatin kinaz kreatinin fosforlanması adenozin trifosfat ile katalize eden enzimdir. İskelet kası, kalp kası ve beyinde bulunur. Kreatin kinazın serumdaki referans aralığı kadınlarda 30-140 U/L, erkeklerde 38-175 U/L’dir. Kreatin kinazın üç izoenzimi vardır: 1. CK-BB: Beyin, gastrointestinal sistem, prostat, plasenta ve akciğerde bulunur. 2. CK-MB: Kalp kasında bulunan izoenzimdir. Çok az iskelet kasında bulunabilir. 37 3. CK-MM: İskelet ve kalp kasında bulunur. Kreatin kinaz akciğer kanserli olguların birçoğunda değeri yükselmektedir. Akciğer kanserli olgularda CK ve CK-MB değerleri Tablo 10’da gösterilmiştir. Küçük hücreli akciğer kanserinde yüksek sensitivite ve spesifiteye sahiptir (8,62,63). Tablo 10. Akciğer kanserli olgularda CK ve CK-MB değerleri (8,62,63) Total CK (U/L) CK-MB (U/L) Tüm olgular 141.4 ±186.8 29 ± 22.9 Epidermoid 83.5 ± 46.7 33.7 ± 29.6 Adeno 198.3 ± 230.5 27.4 ± 18.7 Büyük hücreli 41.5 ± 14.8 14.5 ± 10.6 Küçük hücreli 284.2 ± 306.8 35.4 ± 27.9 Evre 1-2 73.9 ± 54.7 32.3 ± 12.3 Evre 3a-3b-4 127.2 ± 161.5 26.0 ± 22.1 Kontrol 65.1 ± 44.9 15 ± 7.99 Malignitelerde CK artışı ile ilgili mekanizmalar arasında; tümör dokusunun yıkılması sonucu CK’nın açığa çıkması, ektopik üretim ve tümörün farklılaşmasındaki bozukluk sonucu CK üretimi sayılabilir. CK ile ilgili malignitelerin çoğu prostat, akciğer, meme, karaciğer, kolon ve over gibi organların adenokanserleridir. İkinci sıklıkta ise küçük hücreli akciğer kanseri gelmektedir. Bu malignitelerin tümünde öncelikle artış gösteren CK alt tipi, sırasıyla CK-BB, CK-MB ve CK-MM dir (62,63). 2.3.3.3. Glukozil Transferazlar Glikozu transferazlar nükleotid+şeker prekürsörlerinden şekerlerin transferlerini katalizleyen bir grup enzimdir. Malignitelerin bir kısmında serum aktiviteleri yüksek olarak gösterilmiştir. Bu enzimlerden bir kısmı akciğer kanserinde benign pulmoner hastalıklara oranla anlamlı olarak yüksek düzeylerde saptanmıştır. Serum düzeyi evre ve tümör büyüklüğü ile doğru orantılıdır. Histolojik tiple ilgili ayrım için henüz bir ayrım yoktur (36). 38 2.3.3.4. Siklooksijenaz-2 (COX-2) Sikloooksijenaz enzim sistemi COX-1 ve COX-2 enzimleri aracılığı ile araşidonik asitten prostaglandinler (PG) ve tromboksan sentezini sağlarlar. Her iki enzim de siklooksijenaz ve peroksidaz aktivitesine sahiptir. Bu enzimler sırasıyla aktive olarak, önce araşidonik asitten prostaglandin G2 (PGG2) ve PGH2 sentezlenir, ardından birçok prostaglandinler (PGD2, PGE2, PGI2,) ve tromboksan A2 (TxA2) sentezlenir. COX-2 her dokuda bulunmaz ve ancak bazı uyaranlarla sentezlenir. COX-2 normal olarak beyin, testis ve trakeada bulunmaktadır. Hücre dışı uyaranlar büyüme faktörleri, sitokinler, hormonlar, peroksizomal proliferatörler, hipoksi, iyonize radyasyon ve bazı karsinojenler COX-2 sentezini arttırmaktadır (64). COX-2 artışı kolorektal kanser, meme, prostat, mesane, mide, özefagus, cilt, karaciğer, pankreas, beyin ve akciğer gibi birçok kanser türünde gösterilmiştir. COX-2 aşırı artışı karsinogenezde önemli rol oynamaktadır. COX-2 inhibitörlerinin kanserin önlenmesinde ya da tedavisinde fırsat yaratabileceği ileri sürülmektedir (64,65). COX-2 ve karsinogenez ile ilgili birçok mekanizma öne sürülmektedir. Yapılan hayvan deneyleri ve insan çalışmalarında COX-2 enziminin, hücre proliferasyonu, artmış anjiyogenez, defektif apopitoz, metastaz artışı, immünsupresyon, mutajenik etki, oksidatif ürünlerde artış ve aromataz enzim indüksiyonu yaptığı gösterilmiştir. Tüm bu sistemlerin bir ya da birkaçının etkilenmesi karsinogenezde önemli rol oynamaktadır (64,65). Anjiyogenez, kanserin gelişiminde, yayılımında ve organ invazyonunda önemli rol oynamaktadır. İlk olarak COX-2 ve anjiyojenez ilişkisi diklofenak kullanılan COX-2 pozitif kolon kanser hücre dizilerinde anjiyogenez azalması ile gösterilmiştir. Ardından birçok kanser tipinde COX-2 ile anjiyojenez belirleyicilerinin aktivasyonu (VEGF, basic fibroblast growth factor, transforming growth factor beta) aynı anda gösterilmiştir. Kronik inflamasyon, sitokinler gibi uyaranlar COX-2 artışı yaparak prostaglandin artışına yol açar. TXA2, PGE2 ve PGI2 endotelyal hücre göçü ve yeni damar oluşumuna yol açarken, COX-2 direk olarak da anjiyogenik faktörleri uyarır, vasküler geçirgenliği arttırmaktadır. Tüm bunlar karsinogenez ve metastaz potansiyelini arttıran mekanizmalardır. COX-2 spesifik inhibitörlerinin tümör anjiyogenezini inhibe ederek tümörde gerilemeye yol açtığı gösterilmiştir (64,65). 39 Fizyolojik ve patolojik süreçler apopitotik hücre ölümünü etkiler. Tümör gelişiminde anti-apopitotik mekanizmalar önemli bir yer tutar. COX-2 ilişkili apopitoz inhibisyonu birçok tümör dokusunda gösterilmiştir. COX-2, hücre döngüsünde G1 fazında yavaşlamaya neden olarak apopitozda dirence sebep olur. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, tümör dokusunda apopitoz artışı ve tümör regresyonuna yol açmaktadır (64,65). Akciğer kanserinde COX-2’nin katkısını destekleyen 3 önemli bulgu vardır; COX-2 pek çok akciğer kanserinde aşırı exprese olmaktadır, hayvan deneyi çalışmalarında doz bağımlı olmak üzere çeşitli selektif ve nonselektif COX-2 inhibitörleri akciğer kanseri gelişimini engellemektedir, sınırlı sayıdaki epidemiyolojik çalışmalarda NSAİ (nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar) ilaçların düzenli kullanımının akciğer kanseri insidansını azalttığı ileri sürülmektedir (64,65). 2.3.3.5 LDH Hodgkin lenfoma, abdominal tümörler ve akciğer kanserlerinde LDH5 izoenzimi belirgin olmak üzere artarken germ hücreli tümörlerde LDH1 yükselir (32). 2.3.4. Hormonlar 2.3.4.1. Bombesin/Gastrin Salgılayıcı Peptid (GRP/BN) Akciğer kanserinin en iyi tanımlanan otokrin sistemi, gastrin-salan peptid (GRP), diğer bombesine benzer peptidler (GRP/BN) ve bunların reseptörünü kapsar. GRP/BN; salgı, büyüme, nöromodülasyon gibi bir genin fizyolojik etki spektrumuna sahiptir. İnsan GRP/BN reseptörünün 3 alt grubu izole edilmiştir. GRP reseptör (GRP-R), nöromedin B reseptör (NMB-R) ve bombesin reseptör subtip-3 (BRS-3) Bu peptitlerin akciğer kanserindeki büyümeyi güçlendirici etkileri, in vitro oluşturulan yumuşak agar klonlarında ve in vivo geliştirilen KHAK hücre dizilerinde GRP/BN’in C-terminal koluna yönelmiş nötralize moloklonal antikorlar ya da bombesin antagonistleriyle tümöral büyümenin baskılandığının gözlenmesiyle ispatlanmıştır (66). Bu monoklonal antikorların kullanıldığı bir klinik çalışmada, daha önce tedavi göre 12 KHAK’li hastanın birinde tam yanıt, 4’ünde stabil hastalık izlenmiştir (67). 40 İmmünohistokimyasal çalışmalar, KHAK’lerin yaklaşık %20 ile %60’ının GRP eksprese ettiğini, oysa KHDAK’de bunun çok daha az olduğunu göstermektedir (23). GRP/BN reseptörlerinin 3 alt grubunun en az biri olmak üzere ama çoğunlukla birden fazla reseptörü KHAK, KHDAK’de ve sigara içenlerden alınmış bronş epiteli biyopsi örneklerinde eksprese edilmektedir (23). Bu, GRP/BN reseptör otokrin halkasının akciğer kanserinin gelişiminde rolü olduğunun iyi bir göstergesidir. Ancak akciğer kanserlerinde ne GRP/BN ne de GRP/BN reseptörlerinin mutasyonları bulunmamıştır; yani bu embriyojenik regülatör halkalarının “yeniden aktive olmalarını” sağlayan mekanizmalar henüz ayırt edilmemiştir. GRP/BN otokrin halkası akciğer kanserinde özellikle KHAK’inde önemli bir büyümeyi uyaran halkadır. Bunun açıklaması bu düzenleyici halkaların akciğer embriyogenezisi ile ilgili olduğu ve akciğer kanserinin gelişmesi sırasında bir şekilde yeniden aktif hale gelme olasılığıdır. Gerçekten GRP/BN’in akciğerin gelişimi ve onarımı ile ilgili olduğu bilinmektedir. Embriyonik pulmoner nöroendokrin hücrelerde GRP/BN, epitelin gelişmesini ve akciğerin dallanmasını arttırır, havayolu epitel hücrelerinin göçünü uyarır. Bu da hava yolu yaralanmasını izleyen iyileşme ve fonksiyonların yeniden oluşması için esastır (23). Uzun süre sigara dumanına maruz kalan bireylerin solunum sitemi epitelinde GRP reseptör mRNA’nın ekspresyonunun artması BN-benzeri peptidlerin in vitro mitojenik etkilere karşı solunum yolu epitel hücrelerin yanıtına eşlik etmesi, bu sistemin akciğer kanseri patogenezinin erken döneminde rolü olduğunu göstermektedir (68). Bu etkilerin sigara içimi bırakıldıktan sonra da sürdüğü görülmektedir (23). Erişkin akciğerinde GRP kapsayan hücreler çok nadir görülmekle birlikte, fetal ve infantil akciğerde daha çok sayıda bulunmaktadır. Normal beyin dokusu, perifer sinirler ve nöroendokrin bronşial hücrelerde bombesin benzeri immünoreaktivite bulunmaktadır. Küçük hücreli akciğer kanserinde GRP için reseptörler mevcut olup tümörün yayılımında oldukça etkilidirler. GRP çok kısa yarı ömrü olması nedeni ile neoplastik dokularda serum düzeyinden bağımsız olarak yüksek konsantrasyonlarda gösterilmiştir. Yapılan bir çalışmada küçük hücreli akciğer kanserine bağlı meninjial metastazda yüksek plazma düzeyleri saptanmıştır. Kalsitonin ve GRP birlikte santral sinir sistemi metastazlarını %62 oranında göstermektedir. Yüksek GRP düzeyi bulunan hastaların %93'ünde beyin metastazı saptanmıştır (36). 41 2.3.4.2 Adrenokortikotropin (ACTH) Adenokortikotropik hormon (ACTH), 39 amino asitten oluşan hipofiz bezinin bir salgısıdır ve böbrek üstü bezini uyarmakla görevlidir. İlk defa 1932 yılında H. Chushing tarafından izole edilmiştir. Ancak tıpta kullanılmaya 1949 yılında başlanmıştır (32,36,69). ACTH seviyesindeki değişmeler tanı amaçlı kullanılacak sensitiviteye ve spesifiteye sahip değildir ancak nükslerin saptanmasında ve prognozun takibinde önemli olabilir (5,32,69). ACTH böbreküstü bezinden kortizon salınımı sağlayan bir hormondur. Bu nedenle ACTH ile kortizon arasında doğrudan bir bağlantı bulunmaktadır. Pivonello ve arkadaşları ACTH sekrete eden tümörler üzerine yaptıkları çalışmada Cabergoline tedavisi süresince kortizon sekresyonunu incelemişlerdir. İn vivo yaptıkları çalışmada 3 aylık tedavi sonrasında hastaların %60’ında kortizon sekresyonunun inhibe olduğunu ve %40’ında ise serum kortizon seviyesinin normal değerlere indiğini gözlemlemişlerdir. Bu da tedavi süresince prognozun takibinde ACTH ve kortizon seviyelerinin kullanılabileceğini göstermektedir (34,69). Ektopik ACTH yapımına bütün bronş karsinomu tiplerinde, en sık olarak da küçük hücreli kanserde rastlanır. Ancak, artmış ACTH ile ilgili klinik bulgular pek az olguda vardır. Bunun nedeni, tümörün, immünolojik olarak ACTH'ya benzeyen ama biyolojik olarak inaktif ACTH prekürsörü (pro-ACTH veya big ACTH) yapmasıdır. Pro-ACTH, akciğerlerin non-kanseröz hastalıklarında da artmış olarak bulunabilir Bazı araştırmacılar pro-ACTH artışını akciğer kanserinin erken tanısında kullanılabileceğini savunurlar. Akciğer tümörleri, beta-melanosit stimulating hormon (MSH), betalipotropin ve endorfin de yapabilirler. Bunlar, ACTH'yı da yapan prekürsör bir molekülden kaynaklanırlar (7). 2.3.4.3. Antidiüretik Hormon (ADH) ADH 1957 yılında Schvvartz ve arkadaşları tarafından iki akciğer kanserli hastada uygunsuz ADH salınımına bağlı hiponatreminin gösterilmesi, ADH'nın bir tümör belirleyicisi olarak kullanımına temel oluşturmuştur. Yapılan çalışmalarda akciğer 42 kanserli hücre kültürlerinde ADH'nın in vitro biyosentezi gösterilmiştir. Küçük hücreli akciğer kanserinde %33-47 oranında yüksek serum ADH düzeyleri saptanabilmektedir (36). Ektopik ADH yapımı özellikle küçük hücreli ve karsinoid tümörlerde görülür. Hiponatremi, idrarla aşırı sodyum kaybı, hipertonik idrar ve paradoksal polidipsi bulgularına rastlanır (7). Akciğer küçük hücreli Ca da hastaların % 50 sinde ADH düzeyi artarken,.sadece % 1-5 inde ADH sendromuna ait semptomlar gelişir (1). Anoreksi, zayıflama, bulantı, kusma semptomlarına konjüzyon, bilinç bulanıklığı eklenebilir (70). 2.3.4.4. Kalsitonin (CT) Kalsitonin tiroidin parafolliküler hücrelerinden (C hücreleri) salgılanır. 32 amino asitten oluşmuş bir polipeptiddir. Kandaki kalsiyum düzeylerinin regülasyonunda görev alır. Kandaki kalsiyum düzeyi artığında salgılanarak kalsiyum düzeyinin normal değerle indirilmesini sağlar (32,34). Kalsitonin salgılayan tümör vakalarının çoğunda kalsitonin seviyesi normal değerden çok üzerinde olmayabilir. Tanıda provakatif testler kullanılır. Bunlar kalsiyum ve pentagastrin infüzyon testleridir. Kalsiyum ve pentagastrin infüzyonu sonucunda hipersekresyona bağlı olarak kalsitonin değeri artar. Erken tanı için provakatif testler kalsitonin değerinin artmasından önce bir belirteç olarak kullanılabilir (34). Akciğer kanseri hastalarının %28-64’ünde kalsitonin değeri yüksek bulunmuştur. Kalsitonin değerindeki değişiklik hastalığın yayılışı ile ilgili bilgi vermektedir, ancak düzeyi hastalığın tedaviye vermiş olduğu yanıt açısından bir önemi yoktur (34). Retrograd venöz kateterizasyon ile akciğer kanserli hastaların tümör venöz drenajında yüksek olarak ölçülmüştür. Küçük hücreli akciğer kanserinde %28-70 oranında yükselir. Hastalığın yayılımı ile ilgili fikir vermekle birlikte, tedaviye yanıtı değerlendirmede önemi yoktur (36). 43 2.3.4.5. İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü I (IGF-I) İnsülin-Like Growth Factor I (IGF I) (somatomedinC) proinsüline benzer yapıya sahip, 70 aminoasit içeren 7649 dalton molekül ağırlığında bir polipeptiddir (71). Primer olarak karaciğerde endokrin hormon olarak üretilir. Ayrıca bazı dokularda otokrin ve parakrin olarak üretilmektedir. Üretimi büyüme hormonu tarafından uyarılmaktadır. Malnütrisyon, büyüme hormonuna karşı insensitivite, büyüme hormonu reseptör eksikliklerinde üretimi azalmaktadır (72). Fötal ve çocukluk evresi boyunca normal gelişmede esas rol oynarlar. Erişkin dönemde ise bu sistem normal hücresel metabolizma, proliferasyon ve apopitotik uyarılara karşı koruma gibi fonksiyonların düzenlenmesinde rol alır. Bununla birlikte bozulmuş stimülasyon, malign büyümenin gelişimi ve progresyonuna katkıda bulunabilir (73). IGF I’in biyolojik etkisi hücre yüzey reseptörleri aracılığıyladır. IGF I reseptörü yapı olarak insülin reseptörüne benzer. İnsüline benzer büyüme faktörleri, geniş çaplı in vitro deneysel çalışmaların sonucu olarak birçok tümör tiplerinde önemli bir mitojen olarak gitgide daha fazla tanınmaktadır. Büyümeye yönelik rollerine ek olarak IGF I’in metastaz ve neoplastik transformasyonda da rolü olduğu ileri sürülmektedir (71). İnsülin benzeri büyüme faktörü I (IGF-I), mitojenik ve antiapopitotik etkiye sahip olan peptid yapıda bir hormondur. İnsülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein-3 (IGFBP-3) ise apopitozisi uyararak IGF-I’in mitojenik etkisini inhibe eden ve antiproliferatif etkiye sahip bir proteindir. Birçok epidemiyolojik çalışmada serum IGFI ve IGFBP-3 seviyelerinin göğüs, prostat, kolon ve akciğer gibi pek çok kanser için artmış risk ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir. Birçok tümör tipinde serum IGF-I düzeylerinin yüksekliği ve IGFBP-3 düzeylerinin de düştüğü saptanmıştır (73). Akciğer kanserinde tümör belirleyicisi olarak IGF I'in değerlendirilmesi konusunda yapılmış çalışmalar çelişkili sonuçlar verse de araştırıcıların genellikle vardıkları ortak nokta IGF I’in akciğer tümörü için otokrin bir büyüme faktörü olabileceği yönündedir. Akciğer kanser hücrelerinde IGF I'in, IGF I bağlayıcı proteinlerin, IGF I bağlayıcı yerlerin ve eksojen IGF mitojen cevabının gösterilmesi bu görüşü desteklemektedir (71). 44 Son zamanlardaki birçok epidemiyolojik çalışmada serumdaki yüksek IGF-I ve düşük IGFBP-3 seviyelerinin veya IGF-I/IGFBP-3 oranının yükselmesinin meme, prostat, kolon ve akciğer gibi pek çok kanser için artmış risk ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir. Son yıllarda kanserde tümör gelişiminde ve apoptozise karsı dirençte IGF-I sisteminin aktivasyonunun anahtar faktör olduğu ortaya atılmıştır. Bu yüzden tip I IGF reseptörünü bloke etmek için çeşitli stratejiler geliştirilmiş olup IGF-1 ve IGF-2’nin etkilerini ilettiği düşünülmektedir. Bununla birlikte son bilgiler IGF sinyal mekanizmasının çok kompleks ve diğer başka reseptörleri de içerdiğini ortaya koymaktadır. IGF sinyal yolu kanser gelişiminde önemli rol oynar. Birçok çalışma göstermiştir ki, IGF seviyelerindeki artış kanser riskinin de artmasına neden olmuştur. Akciğer kanseri hücrelerinde yapılan çalışmalar bu sinyal iletim mekanizmasını inhibe edebilecek ilaçların kanser tedavisinde potansiyel ilgi alanı olabilir (72). 2.3.4.6 Human Koriyonik Gonadotropin (hCG) hCG; plasentanın sinsityotrofoblast hücrelerinde sentez edilen glikoprotein yapıda bir hormondur. hCG, a ve b subunitleriyle nonkovalen bağlanmış heterodimerik bir hormondur. Total hCG; akciğer, trofoblastik tümörler, over ve testis germ hücreli tümörlerinde artmış bulunabilir. Ayrıca siroz, peptik ülser ve inflamatuar bağırsak hastalıklarında artış gösterilebilir. Total hCG’nin yarılanma ömrü 24 saattir (32). Akciğer kanserli olguların % 10 kadarında yüksek hCG düzeylerine rastlanır. hCG, çok düşük düzeylerde de olsa, bazı non-neoplastik hastalıklarda ve hatta normal kişilerde de bulunabilir. Ektopik hCG yapımı ile ilgili klinik tablo değişken ve oldukça da selimdir. Erkeklerde jinekomasti görülebilir. Bronş karsinomlu hastalarda seri hCG ölçümleri ile hastalığın progresyonu hakkında fikir edinilebilir. hCG, bronş karsinomlu hastaların % 2'sinde artmış olarak bulunmuştur. Yüksek hCG düzeylerine gebelikte rastlanır. Bazı trofoblastik ve non-trofoblastik malign hastalıklarda hCG artmış olabilir (7). 2.3.5. Diğer Glikoprotein Ajanlar 2.3.5.1. CA 15-3 İki ayrı monoklonal antikorla identifiye edilen müsinöz glikoprotein yapısındadır. Sensitivite ve spesifitesi düşüktür. Ancak meme Ca’nın metastazları konusunda 45 yardımcı olur. Meme kanseri dışında (%96), akciğer kanserlerinde (%25), karaciğer kanserlerinde (%30) ve over kanserlerinde (%45) oranında yüksek bulunabilir. Bunun yanında kronik hepatit, karaciğer sirozunda, sarkoidoz, tüberküloz ve SLE’de de yükselebilir (32). 2.3.5.2. CA 125 Kistadenokarsinoma hücre dizisine karşı elde edilmiş müsinöz glikoprotein yapısında bir tümör markırıdır. Over kanserli hastaların takibinde önemlidir. CA 125 overin daha çok seröz, endometrioid ve clear cell Ca’larında gösterilmiştir. Ayrıca meme, akciğer, karaciğer, pankreas ve uterus kanserlerinde ve siroz, pankreatit, inflamatuar barsak hastalıkları, gebelik, endometriozis ve pelvik inflamatuar hastalık gibi durumlarda da seviyesi yükselebilir (32). 2.3.5.3. Tiroglobulin Tiroid folliküler hücreleri tarafından sentezlenir. Glikoprotein yapısında olup, tiroid hastalıklarının çoğunda artış gösterir. Tiroid dışında meme ve akciğer kanserlerinde de artış gösterebilir. Rezidüel tiroid bezinin takibinde kullanılabilir (32). 2.3.6. Diğer 2.3.6.1. Sitokeratin 19 (CYFRA 21-1) CYFRA 21-1 serumda bulunan sitokeratin 19’un bir fragmanıdır. Basit epitel hücresinde ve malign dokularda gösterilen sitokeratin intermediate filamentinin bir subunitidir. CYFRA 21-1 sitokeratine spesifik iki monoklonal antikor içeren bir tümör belirleyicidir. Akciğer kanserlerinde histopatolojik tiplendirmeden bağımsız olarak diğer belirleyicilerden daha yüksek duyarlılık oranına (%47) sahip olduğu ileri sürülmektedir (36). Akciğer kanserleri başta olmak üzere epitelyal tümörlerin hücre sitoplazmasından salınmaktadır. Malign-benign sıvı ayırımında yararlı bir tümör belirteci olduğu bildirilmektedir. Squamöz hücreli akciğer kanserinde diğer histopatolojik tiplere göre daha yüksek seviyelerde saptanırken, malign mezotelyomada da (MM) yüksek değerler gösterdiği ve survi için iyi bir gösterge olduğu bildirilmektedir (40). 46 Malign ve benign sıvı ayrımında duyarlılık %91, özgüllük %90 bulunarak yararlı bir tümör belirteci olduğu kabul edilmektedir. CA 15-3 ve CYFRA 21-1 kombine edildiğinde bu oranlar sırasıyla %100-%83 olarak belirlenmiştir (74). CYFRA-21-1 ve CEA kombinasyonu MM ve akciğer kanseri arasındaki ayırıcı tanı için destek sağlayabilir. Yüksek CYFRA 21-1 ve düşük CEA büyük oranda MM (malign mezotelyoma) tanısını güçlendirir. Tek başına CEA’nın ya da her iki belirtecin de artmış olması MM dışında malign plevral sıvı tanısını destekleyebilir. Diğer bir çalışmada CYFRA 21-1’in özellikle küçük hücre dışı akciğer kanserlerindeki plevral sıvıların benign sıvılardan ayrımında yararlı bir tümör belirteci olduğu, CEA ve CYFRA 21-1 kombinasyonunun malign sıvılarda tek başına CEA ya da CYFRA 21-1 kullanımına göre tanıyı arttırdığı (sensitiviteyi %72’ye, spesifisiteyi %89’a çıkardığı) bildirilmiştir (74). Yakın zamanda akciğerli kanser olgularında yapılan iki çalışmada CYFRA 21-1 ikinci tur kemoterapi başlamadan önce tedaviye cevabın değerlendirmesinde potansiyel bir marker olduğu gösterilmiştir (44). 2.3.6.2 KP16D3 KP16D3 Suehiro ve arkadaşları tarafından bulunmuştur ve Evre I adenokanserlerde prognostik değeri olduğu gösterilmiştir (36). Clara hücreleri ve tip II pnömositler KP16D3 ile boyanmaktadır. Primer akciğer adenokanserlerinde KP16D3 sitoplazmada granüler reaksiyon oluşturur ve hücreler kübik ve kısa prizmatik hal almaktadır. Müsin üretmeyen adenokanserlerde belirleyiciliği çok yüksektir. KP16D3'ün pozitif olduğu Evre I hastalarda 5 yıllık yaşam süresi %38 iken, negatif olgularda bu oran %76 olarak belirlenmiştir. Clara hücreleri ve tip II pnömositlerden köken alan kanserlerin kötü prognozlu olduğu kabul edilmektedir (36). 2.3.6.3 IA1 IA 1'in özelliği DNA'ya bağlı çinko içeren 510 aminoasitten oluşan bir DNA kodlamasının mRNA'daki izdüşümü olmasıdır. Özellikle küçük hücreli kanserlerde sınırlı ya da ekstrapulmoner yayılım gösteren olgularda %71 ile %100 arasında duyarlılık oranı saptanmıştır. Diğer histolojik tiplerde bu oran %13'tür (36). 47 3. SONUÇ Akciğer kanseri akciğer dokularındaki hücrelerin kontrolsüz çoğaldığı bir hastalıktır. Akciğer kanseri tanı ve tedavi alanındaki tüm gelişmelere rağmen tüm dünyada her iki cinsiyette de kanserden ölümlerin birinci nedenidir (2). Akciğer kanseri tanısı aldığında hastaların genellikle ileri evrede olması yüksek mortalite nedenidir. Bu yüzden, erken tanıda ve prognozun belirlenmesinde yeni markırlara ihtiyaç duyulmaktadır (36). Tümör markırları, erken evre kanser taramasında tanıya yardım etmesi, prognozun belirlenmesinde, tanı almış hastaların takiplerinde ve tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde yararlanılan moleküllerdir (8). Tüm markır proteinler normal hücrelerin de ürünleridirler ve normal kişilerin serumlarında da düşük düzeyde saptanabilirler (7). İdeal bir tümör markırı duyarlı olmalı yani akciğer kanseri olan hastaların büyük bir yüzdesinde yükselmiş olmalı. Aynı zamanda özgül olmalı yani akciğer kanseri olmayan hastaların büyük bir yüzdesinde normal bulunmalıdır (7). İdeal bir akciğer kanseri markırı hastalığın erken asemptomatik döneminde tarama amaçlı kullanılabilmelidir. Ayrıca, operasyon yapılmış hastaların izlenmesinde, tedaviye yanıtı ve prognozu belirlemede yararlı olmalıdır. Ancak akciğer kanseri için ideal belirleyici ölçütlerine uyan bir test henüz yoktur. Bu yüzden birden fazla markırın eş zamanlı kullanılmasının yararlılığı önemli bir inceleme konusudur (49). Akciğer kanseri hücrelerinin CEA üretip salgılayabilme özelliğinin gösterilmesinden sonra, CEA’nın akciğer kanseri tanı, evreleme, prognoz tahmini ve izlemdeki değeri araştırılmıştır. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu (KHDAK) olgularında yararlı belirleyicilerden biri olduğu ileri sürülmüştür (8). Başlangıç CEA düzeyinin yaşam 48 süresini belirleyen önemli bir faktör olduğu ve özellikle küçük hücreli akciğer kanserinde CEA düzeyinin hastalığın kemoterapiye yanıtını ve yayılımını değerlendirmede anlamlı olduğu bildirilmiştir (36). Akciğer kanserinde serum TPA düzeyi ile tümörün hacmi ile ilişkili bulunmuştur ve evrelemek ve prognoz belirlemede kullanılabilmektedir (8). TPA akciğer kanserine olan sensitivitesi %66, spesifitesi %82’dir. Akciğer adenokanserlerinde serum TPA düzeyinin çok yüksek olması tanı koymayı kolaylaştıran bir faktördür (34,42). SCC-AG; akciğer yassı hücreli kanserlerinde oldukça değerlidir. Yassı hücreli akciğer kanserinde, sağlıklı kişiler, diğer histolojik tiplerdeki akciğer kanserleri ve benign pulmoner hastalıklara göre yaklaşık dört kat fazla serum düzeyi saptanmıştır. Yassı hücreli akciğer kanserinde, tedavi etkinliğini takipte önemlidir. Akciğer kanser taramalarında yeri yoktur; çünkü benign akciğer hastalıklarında da oldukça yüksek serum düzeyleri saptanabilmektedir. CEA'nın aksine serum düzeyleri sigara içiminden etkilenmemektedir. Tedavi sonrası yüksek serum düzeyleri kötü prognostik gösterge olarak kabul edilmektedir (36). Akciğer kanserinde ferritinin bir tümör belirleyicisi olarak kullanımı ile ilgili çelişkili sonuçlar vardır. Bazı çalışmalarda serum düzeyinin hastalığın evrelemesinde ve takibinde oldukça önemli olduğu ileri sürülürken, diğer bir kısım çalışmalarda da prognostik önemi olduğu kabul edilmekle birlikte evreleme ve takip için güvenilir olmadığı bildirilmiştir (36,40). Artmış slL-2r serum düzeyleri kısa bir yaşam süresinin göstergesi olarak kabul edilmektedir. Özellikle akciğer yassı hücreli kanseri ve adenokanserinde yüksek serum düzeyleri saptanmıştır (36). Kromogranin A akciğer kanserli hastaların serumunda gösterilmiştir. Küçük hücreli akciğer kanserinde bir tümör markırı olarak değeri konusunda farklı sonuçlar vardır (32). Nöron spesifik enolaz küçük hücreli akciğer kanserine karşı yüksek spesifite ve sensitivite göstermektedir (34). Erken evre tanıda yeri yoktur; prognozda ise yüksek düzeyleri değerlidir (36,40). 49 CK-BB küçük hücreli kanser ekstrelerinde yüksek konsantrasyonda gösterilmiştir; yüksek sensitivite ve spesifiteye sahiptir. Hastalığın evresi ve metastaz sayısı ile serum düzeyi doğru orantılıdır (36). Akciğer kanserinde COX-2’nin katkısını destekleyen 3 önemli bulgu vardır; COX-2 pek çok akciğer kanserinde aşırı exprese olmaktadır, hayvan deneyi çalışmalarında doz bağımlı olmak üzere çeşitli selektif ve nonselektif COX-2 inhibitörleri akciğer kanseri gelişimini engellemektedir, sınırlı sayıdaki epidemiyolojik çalışmalarda NSAI ilaçların düzenli kullanımının akciğer kanseri insidansını azalttığı ileri sürülmektedir (64,65). GRP/BN’in akciğerin gelişimi ve onarımı ile ilgili olduğu bilinmektedir. Embriyonik pulmoner nöroendokrin hücrelerde GRP/BN, epitelin gelişmesini ve akciğerin dallanmasını arttırır, havayolu epitel hücrelerinin göçünü uyarır. Bu da hava yolu yaralanmasını izleyen iyileşme ve fonksiyonların yeniden oluşması için esastır (23). Küçük hücreli akciğer kanserinde GRP için reseptörler mevcut olup tümörün yayılımında oldukça etkilidirler. GRP çok kısa yarı ömrü olması nedeni ile neoplastik dokularda serum düzeyinden bağımsız olarak yüksek konsantrasyonlarda gösterilmiştir (36). ACTH seviyesindeki değişmeler tanı amaçlı kullanılacak sensitiviteye ve spesifiteye sahip değildir ancak nükslerin saptanmasında ve prognozun takibinde önemli olabilir (5,69). Küçük hücreli akciğer kanserinde %33-47 oranında yüksek serum ADH düzeyleri saptanabilmektedir (36). Akciğer kanseri hastalarının %28-64’ünde kalsitonin değeri yüksek bulunmuştur. Kalsitonin değerindeki değişiklik hastalığın yayılışı ile ilgili bilgi vermektedir, ancak düzeyi hastalığın tedaviye vermiş olduğu yanıt açısından bir önemi yoktur(34). Akciğer kanserinde tümör belirleyicisi olarak IGF I'in değerlendirilmesi konusunda yapılmış çalışmalar çelişkili sonuçlar verse de araştırıcıların genellikle vardıkları ortak nokta IGF'nin akciğer tümörü için otokrin bir büyüme faktörü olabileceği yönündedir (71,73). Akciğer kanserli olguların % 10 kadarında yüksek hCG düzeylerine rastlanır (7). 50 Diğer glikoprotein ajanlardan CA 15-3, CA 125, tiroglobulinin akciğer kanserinde seviyesi yükselebilir (32). CYFRA 21-1 akciğer kanserlerinde histopatolojik tiplendirmeden bağımsız olarak diğer belirleyicilerden daha yüksek duyarlılık oranına (%47) sahip olduğu ileri sürülmektedir (36). Yakın zamanda akciğerli kanser olgularında yapılan iki çalışmada CYFRA 21-1 ikinci tur kemoterapi başlamadan önce tedaviye cevabın değerlendirmesinde potansiyel bir marker olduğu gösterilmiştir (44). Sonuç olarak halen akciğer kanseri tanısı için, tarama testi olarak tek başına veya bir arada kullanımı önerilen tümör markırları yoktur. Günümüzde markırlar esas olarak tümör tanısı almış hastalarda, özellikle cerrahi tedavi sonrasında rezidüel hastalıkların kalıp kalmadığını araştırmak veya nüksleri önceden saptamak için kullanılmaktadır. Ayrıca bazı markırlar hastalığın prognozu ve kemoterapi duyarlılığını göstermede yararlı olabilmektedir. 51 4. KAYNAKLAR 1. Uçar O. Akciğer Kanserinde PET/BT Bulguları İle Bilinen Prognostik Faktörlerin Karsılaştırılması, Uzmanlık Tezi, T. C. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Adana 2010: 75. 2. Mertsoylu H. İleri Evre Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanserinde İkinci Basamakta Sisplatin Kombinasyon Tedavisinin Yeri, Yandal Uzmanlık Tezi, Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara 2009: 46. 3. Çınar Z. İleri Evre Akciğer Kanserinde Tedavi Öncesi Doku Ve Serum MMP-2, MMP-9 ve TIMP-1 Düzeylerinin Klinikopatolojik Faktörler ile İlişkisi ve Prognostik Önemi, Uzmanlık Tezi, Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Isparta 2010: 71. 4. Akciğer Kanseri, 29.04.2013 http://168.144.121.167/TORAKSFD23NJKL4 NJ4H3BG3JH/mesleki-kurslar-3-ppt-pdf/metingorguner.pdf 5. Aydın G. Akciğer Kanserlerinde Tanı Yöntemleri, Türkiye’de Sık Karşılaşılan Hastalıklar, Akciğer Kanserine Güncel Yaklaşım Sempozyum Dizisi 2007; 58: 141152. 6. Oğuz H, Yasasever V. Moleküler Tıpta Tümör Belirleyiciler. Türk Onkoloji Dergisi 2004; 19 (1): 28-36. 7. Küçükusta A.R, Tümör Markerleri. Endoskopi Dergisi 1992; 1: 50-52. 8. Koçar B. Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanserli Olguların Serum VEGF ve CEA Değerleri Ve Mediastinal Lenfadenopati Pozitifliği (Mediastinoskopik Tetkik İle) Arasındaki Korelasyon, Uzmanlık Tezi, T.C Sağlık Bakanlığı Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2006: 79. 52 9. Ferrigno D, Buccheri G, Biggi A. Serum tumour markers in lung cancers: history, biology and clinical applications. Eur Respir J 1994; 7: 186-97. 10. Yokuş B, Çakır D.Ü. Kanser Biyokimyası. Dicle Üniv Vet Fak Derg 2012; 1(2): 718. 11. Demir V. İleri Evre Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde, Plazma Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörleri Ve Trombosit Faktör 4 Düzeylerinin Prognostik Önemi Ve Sağkalım Süreleri İle İlişkisi, Uzmanlık Tezi, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Edirne 2008: 74. 12. Sidransky D. Emerging molecular markers of cancer. Nature Reviews Cancer 2002; 2: 210 - 219. 13. Parkin DM, Bray F, Felay J, Pisani P. Global cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108. 14. Ertürk B. Akciğer Kanserli Hastalarda Malondialdehit (MDA) ve Total Antioksidan Kapasite (TAOK) Düzeyi Ölçümü İle Oksidan-Antioksidan Dengenin Araştırılması, Uzmanlık Tezi, T. C. Sağlık Bakanlığı Süreyyapaşa Göğüs ve Kalp-Damar Hastalıkları Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2006: 72. 15. Müsellim B. Akciğer Kanserinin Epidemiyolojisi ve Etyolojisi, Akciğer Kanserine Güncel Yaklaşım Sempozyum Dizisi 2007; 58: 113-118. 16. Turkish Thoracic Society, Lung and Pleural Malignacies Study Group. Pattern of lung cancer in Turkey 1994-1998. Respiration 2002; 69: 207-210. 17. Uçar G. Akciğer Kanserlerinde Siklooksijenaz–2, Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü, Osteopontin ve Human Papilloma Virüsün Prognostik Önemi, Uzmanlık Tezi, T. C. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Adana 2007: 67. 18. Alberg AJ, Samet JM. Epidemiology of lung cancer. Chest,2003; 123: 21–49. 19. Köktürk N, Öztürk C, Kırısoğlu CE. Sigara ve akciğer kanseri. Solunum, 2003; 5 (3): 139-145. 53 20. Halilçolar H, Tatar D, Ertuğrul G ve ark. Epidemiyoloji. In: Akciğer Kanseri Multidisipliner Yaklaşım. 1’st ed. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi; 1999: 247. 21. Smith JT, Yang G, Seril ND, Liao J, Kim S. Inhibition of 4-(methylnitrosamino)-1(3- pyridyl)-butanone induced lung tumorigenesis by dietary olive oil and squalene. Carcinogenesis, 1998; 19: 703–706. 22. Siegfried JM. Biology and chemoprevention of lung cancer. Chest 1999; 113: 4045. 23. Hastürk S. Akciğer Kanserinin Moleküler Biyolojisi. In: Akciğer Kanseri.1st ed. İstanbul: Özlem Grafik Matbaacılık; 2000: 392. 24. Köktürk N, Kırısoglu CE, Öztürk C. Akciğer kanseri moleküler biyolojisi. Solunum 2003; 5: 127-138. 25. Fong KW, Sekido Y, Minna JD. Molecular pathogenesis of lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 118: 1136-1152. 26. Fong KM, Minna JD. Molecular biology of lung cancer: clinical implication. Clinics In Chest Medicine 2002; 23: 83-101. 27. Spiro SG, Gould MK, Colice GL. American College of Chest Physicians. Initial evaluation of the patient with lung cancer: symptoms, signs, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132(3):149-160. 28. Parlak C. Lokal İleri Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserli Hastalarda Kemoradyoterapi Öncesi İndüksiyon Kemoterapisi, Uzmanlık Tezi, T. C. Sağlık Bakanlığı Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2007: 69. 29. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer: Chest 1997; 111: 1710-1717. 30. Groome PA, Bolejack V, Crowley JJ, Kennedy C, Krasnik M, Sobin LH, Goldstraw P. IASLC International Staging Committee; Cancer Research and Biostatistics; Observers to the Committee; Participating Institutions.The IASLC Lung Cancer 54 Staging Project: validation of the proposals for revision of the T, N, and M descriptors and consequent stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J Thorac Oncol 2007; 2(8): 694-705. 31. Sefer M. Tümör Belirteçleri, Bitirme Tezi, T.C. Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi, İzmir 2011: 30. 32. Ayyıldız MO, Kızılay E, Müftüoğlu E. Tümör markırları ve klinik kullanım alanları. Türk Klin Tıp Bilim 1999; 19: 114-122. 33. Kahn N. Dear Dr. [Bence] Jones. Clın Chem 1991; 37 (9): 1557-1558. 34. Karataş E. Tümör Belirteçleri, Bitirme Projesi, T.C. İstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, İstanbul 2010: 47. 35. Kılıç L, Akyan F. Onkoloji ve Tümör Belirteçleri. Klinik Gelişim 2011; 24: 1-3. 36. Erdem F, Alper D. Akciğer kanserinde tümör belirleyiciler. Türk Klin Tıp Bilim 1995; 15: 418-421. 37. Özkan H, Sümer N. Pankreas kanseri tanısında tümör belirleyiciler ve önemi. Türk Klin Tıp Bilim 1992; 12: 295-301. 38. Bayrak M, Ölmez ÖF, Kurt E ve ark. Lokal İleri ve Metastatik Mide Kanserli Hastalarda Tedavi Öncesi AFP, CEA ve CA 19-9 Serum Seviyeleri ile Klinikopatolojik Faktörlerin Arasındaki İlişki. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011; 37 (3): 139-143. 39. Hatipoğlu ON, Topal T, Çağlar T. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Serum ve Bronş Lavajı Karsinoembriyonik Antijen Ölçümlerinin Tanısal Değerleri. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(1): 38-43. 40. Bayram M. Kalp Yetmezliğine Bağlı Plevral Efüzyonun Diğer Efüzyon Nedenlerinden Ayırımında Plevral Sıvı ve Serum NT-proBNP Düzeylerinin Tanısal Değeri, Uzmanlık Tezi, T.C. Sağlık Bakanlığı Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2007: 70. 55 41. Alataş F, Alataş Ö, Metintaş M ve ark. Diagnostic value of CEA, CA 15-3, CA 199, CYFRA 21-1, NSE and TSA assay in pleural effusions. Lung cancer 2001; 31: 916. 42. Şahinli S, Göğüş Ç, Göğüş O. Mesane Tümörlerinde Tümör Belirleyicileri. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası 2003; 56 (3): 171-178. 43. Çetin T, Oğuz A, Algan P, Yıldırım İ.S. Doku polipeptit spesifik antijeninin karaciğer hastalıklarında bir marker olarak rolü. Turk J Gastroentreol 2003; 14 (3): 177-180. 44. Kucur M. Onkolojik tanıda güncel yaklaşım: apoptotik markerların potensiyel rolü. Klinik Gelişim 2007; 20 (2): 228-231. 45. Üner A, Sezer MT. Yeni Bir Tümör Belirleyicisi: TPS (Doku Polipeptid Spesifik Antijeni: TPA M3 Epitopu). T Klin Tıp Bilimleri 1993; 13: 156-163. 46. Yasasever V. Tümör Belirleyicilerine Genel Bakış, Kalıtsal Hastalıklara Moleküler Tıp Açısından Bakış Sempozyumu Bildiri Kitabı, s 87-114, 24-27 Eylül 2003, Fırat Üniversitesi, Elazığ. 47. Alanbay İ, Çoksüer H, Ercan CM. Jinekolojik Onkolojide Tümör Belirteçleri: Literatür Derleme. Kocatepe Tıp Dergisi 2011; 12: 157-163. 48. Özgürtaş T, Aydın İ, Atay AA ve ark. Yüksek Serum Ferritin Düzeylerinin Etiyolojik Spektrumu. Türk Biyokimya Dergisi 2008; 33 (4) ; 223–225. 49. Karlıkaya C, Erdğan S, Akkoçlu A ve ark. Akciğer Kanserinde Çoklu Tümör Belirleyicisi Analizi. Toraks Dergisi 2003; 4 (3): 248-259. 50. Erdemir F, Parlaktaş BS, Uluocak N ve ark. Böbrek hücreli kanserde serum ferritin düzeyinin önemi. Türk Üroloji Dergisi 2005; 31 (4) : 479-484. 51. Bayraktar M, Bayraktar N, Bayındır Y, Durmaz R. Brusellozlu hastalarda serum Creaktif protein, demir ve ferritin düzeylerinin tanı ve izlemdeki değeri. ANKEM Derg 2005; 19 (2): 61-63. 56 52. Erbaycu AE, Uçar H, Gülpek M, ve ark. The contribution of serum ferritin, iron, iron binding capacity and bronchoalveolar lavage ferritin levels in differential diagnosis of lung cancer from benign pulmonary diseases. International Journal of Hematalogy and Oncology 2007; 17 (3): 129-137. 53. Petekkaya Hİ. Non-hodgkın Lenfomalı Hastalarda Tedavi Öncesi ve Sonrası (3 ay) cd4, cd8, cd20, CD25, CD56 ve Akut Faz Reaktanları (C-Reaktif Protein, Ferritin, Prokalsitonin), IL1, IL6, TNFα Düzeylerinin Değerlendirilmesi, Uzmanlık tezi, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Adana 2008: 71. 54. Türeli Ö, Soylu L, Paydaş S ve ark. Baş-Boyun Tümörlerinde Ferritin Seviyelerinin Diagnostik ve Prognostik Açıdan Değerlendirilmesi. K.B.B. ve Baş Boyun Cerrahisi Dergisi 1993; 1 (2): 134-138. 55. Kaya B. Isparta ve Çevresinde Yaşayan 44-61 Yaş Grubu Türk Kadınlarında Menopoz, Yaş ve Yaşam Biçimi Unsurlarının Serum Ferritin Değerleri ile İlişkisi, Uzmanlık Tezi, T.C. Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Isparta 2010: 99. 56. Hercberg S, Estaquio C, Czernichow S, Mennen L, Noisette N, Bertrais S, et al. Iron status and risk of cancers in the SU.VI.MAX cohort. J Nutr. 2005 Nov; 135 (11) : 2664-2668. 57. Bal A, Alanoğlu E, Ülkar GB ve ark. Romatoid Artritli Hastalarda sIL-2R Düzeyinin Laboratuar ve Klinik Hastalık Aktivite Parametreleri ile Karşılaştırılması. Fiziksel Tıp Dergisi 2001; 4 (2-3): 125-128. 58. Çetin T. Eşik Altı Belirtilerle Seyreden Bipolar Bozukluğu Olan Hastalar ve Belirtisiz Ötimik Bipolar Hastalarda Çözünür Sitokin Reseptör (sIL-2R, sIL-6R ve sTNF-RI) Düzeylerinin Karşılaştırılması, Uzmanlık Tezi, T.C. Sağlık Bakanlığı Bakırköy Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2008: 55. 59. Akciğer Tüberkülozunda Serum Soluble İnterlökin-2 Reseptör Düzeyi, 29.04.2013 http://168.144.121.167/SLNMFH659DEHJH47DWJ3/Dergi/solunum%2019_1_326 -331.pdf 57 60. Kurul İC, Teber İ. Mediastinal Tümör Belirteçleri. TTD Toraks Cerrahisi Bülteni 2010; 1 (3): 229-234. 61. Altın A, Serdar Z. Kalp Yetmezliğinde Kromogranin A. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2008; 34 (2): 83-86. 62. Duman C, Erden B. Birinci basamak sağlık hizmetlerine yönelik biyokimyasal laboratuvar verilerinin kısa yorumu. Sürekli Tıp Eğitimi Dergisi 2004; 13 (7): 256262. 63. Harıkcı ME, Erbaycu AE, Çakan A ve ark. Akciğer kanserlerinde serum kreatin kinaz (Total-CK) ve kreatin kinaz MB (CK-MB) düzeylerinin değerlendirilmesi. Solunum Dergisi 2001; 3: 300-305. 64. Uçar G. Akciğer Kanserlerinde Siklooksijenaz–2, Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü, Osteopontin ve Human Papilloma Virüsün Prognostik Önemi, Uzmanlık Tezi, T.C. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Adana 2007: 67. 65. Castelao JE, Bart III RD, DiPerna CA, et al. Lung cancer and Cyclooxygenase-2. Ann Thoracic Surgery 2003; 76: 1327-1335. 66. Halmos G, Schally AV. Reduction in receptors for bombesin and epidermal growth factor in xenografts of human small-cell lung cancer after treatment with bombesin antagonist RC-3095. Proc. Natl. Acad. Sci. 1997; 94: 956–960. 67. Kelley MJ, Linnolia I, Ingalill L, et al. Antitumor Activity of a Monoclonal Antibody Directed Against Gastrin- Releasing Peptide in Patients With Small Cell Lung Cancer. Chest 1997; 112: 256-261. 68. Siegfried JM, Gillespie AT, Mera R, et al. Prognostic value of specific KRAS mutations in lung adenocarcinomas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997; 6: 841-847. 69. Düz B, Kaplan M, Seçer Hİ, Gönül E. Hipofiz adenomlarının tedavisindeki gelişmeler. Türk Nöroşirurji Dergisi 2008; 18 (3): 173-178. 58 70. Zeydan E, Çobanlı B. Akciğer Kanserinde Paraneoplastic Sendromlar. T Klin Tıp Bilimleri 1995; 15: 383-389. 71. Çınar Bİ, Yurter G, Damcı T ve ark. Akciğer Kanserlerinde "Insulin-Like Growth Factor I" Düzeyleri. Endoskopi Dergisi 1997; 1: 30-34. 72. Baştürk E. Nodüler Guatr Oluşumunda İnsülin Benzeri Büyüme Faktörünün ( IGF1) Rolü, Uzmanlık Tezi, T. C. Sağlık Bakanlığı Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul 2007: 67. 73. Keleş M, Türkeli M. İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü Sistemi ve Kanser. Tıp Araştırmaları Dergisi 2005; 3 (2): 39-43. 74. Şahin F, Yıldız P. Malign Mezotelyomada Plevral Sıvı Biyokimyasal Belirteçleri. TTD Plevra Bülteni 2009; 3 (1): 3-6. 59 ÖZ GEÇMİŞ Adı – Soyadı : Kübra ÖZBAŞOĞLU Doğum Yeri : Kayseri Doğum Tarihi : 09/01/1990 1990 yılında Kayseri’de doğdum. İlköğretimimi Kayseri’de Kadir Has İlköğretim Okulu’nda tamamladım. Lise öğrenimime Nuh Mehmet Küçükçalık Anadolu Lisesi’nde devam ettim. 2008 yılında Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi’ni kazandım. Halen Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi’nde öğrenimimi sürdürmekteyim. Tel : 0506 282 97 34 E – mail : [email protected]