allerji kapak

CMYK
Kulak Burun Bo¤az Baß Boyun Cerrahisi’nde Güncel Yaklaß›m • Baß Boyun Kanserlerinde Genel Konular • Cilt: 1, Say›: 3, Eylül 2005
Ku l a k B u r u n B o ğ a z
Baş Boyun Cerrahisi’nde
GÜNCEL YAKLAÞIM
Editör: Prof. Dr. Metin ÖNERCİ
Konuk Editör:
Doç. Dr. Hakan KORKMAZ
BAÞ BOYUN KANSERLER‹NDE
GENEL KONULAR
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Kulak Burun Boğaz
Baş Boyun Cerrahisi’nde
GÜNCEL YAKLAÞIM
Editör: Prof. Dr. Metin ÖNERCİ
Konuk Editör
Doç. Dr. Hakan KORKMAZ
BAÞ BOYUN KANSERLER‹NDE
GENEL KONULAR
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
YAZIM KURALLARI
1
A) Genel
1. Yaz›lar Microsoft Word döküman› ßeklinde ikili aral›k (double space) ile yaz›lmal›d›r.
2. Giriß sayfas›nda yazarlar›n ad› soyad›, çal›ßt›klar› kurum, ßu andaki pozisyonlar›, adres, e-mail, tel ve varsa fax
numaralar› yaz›lmal›d›r.
3. Firma deste¤i ile yap›lan çal›ßmalar belirtilmelidir.
4. Yaz›n›n baß›na Türkçe ve ‹ngilizce özet ve anahtar kelimeler konulmal›d›r.
5. Yazarlar›n dergiye sunduklar› yaz›n›n tüm copyright hakk› yay›nc›ya aittir
6. Derginin içeri¤i konuk editörün sorumlulu¤undad›r
7. Yaz›lar yazar›n sorumlulu¤undad›r
B) Referanslar
1. Referanslar metin içinde geçtikleri s›raya göre numaraland›r›l›r ve parentez içine konulur. Kesinlikle alfabetik s›ra
içinde numaraland›r›lmamal›d›r
Örnekler
Dergi referanslar›
Kaya S, Gürsel B, Önerci TM, et al: Sinus clearance . Otolaryngol Clin North Am 45:320-325, 1988
Kitap referanslar›
Tam kitap
Kaya S, Gürsel B, Önerci TM: Rinoplasti. Ankara, Güneß Kitabevi, 1988
Kitap bölümleri
Kaya S, Gürsel B, Önerci TM: Akut sfenoidit, in ÖnerciTM, Turan E(eds): Sinüs hastal›klar›, vol 2(ed 3). Ankara, Güneß
Kitabevi, 1988, pp 55-64
C) Tablo ve Resimler
Tablo ve resimler net ve anlaß›l›r olmal›d›r. Bu özellikleri taß›mayan resimler editör taraf›ndan ç›kart›labilir, silinebilir veya
de¤ißtirilebilir. Tablo ve resimlerin metin içinde nereye konulaca¤› bas›l› metinde kalem ile belirtilmelidir.
2. Tablo
Tablolar arap numaralar›(Tablo 1, Tablo 2) ile numaraland›r›l›r. Ayr› bir sayfaya yaz›l›r. Her tablonun baßl›¤› ve metinden
ba¤›ms›z olarak anlaß›labilecek aç›klamas› olmal›d›r. Tablonun baßl›¤› ve içeri¤i tablo üzerine, tablo ile ilgili k›saltmalar›n
aç›klamas› tablonun alt›na yaz›l›r
3. Resim
Resim, ßekil ve çizimler resim olarak ve arap numaralar› ile(Resim 1, Resim 2) numaraland›r›l›r. Resim altlar› anlaß›l›r
olmal›d›r. Resimlerin arkas›na birinci yazar›n soyad›, resim numaras›, resimin üst taraf› belirtilmelidir.
4. Elektronik ortamda resimler Mümkünse TIFF yoksa JPEG ortamda renkli resimler 300DPI, siyah beyaz resimler 1200 DPI
olmal›d›r
5. Daha önce baßka dergi ve kitaplarda bas›lan resimler için copyright hakk› sahibinden izin almak gerekir. Resim alt›na
" ….izniyle bas›lm›ßt›r" yaz›l›r ve al›nt› yap›lan kaynak parantez içine numara verilerek referans bölümünde belirtilir.
ÖNCEK‹ SAYILAR
Allerjik Rinosinüzitler, Editör Salih Çanakç›o¤lu,
Mart 2005, Cilt 1, Say› 1
Rinoplasti Burun Ucu Cerrahisi, Editör Bülent Karc›,
Haziran 2005, Cilt 1, Say› 2
GELECEK SAYILAR
Timpanoplasti, Editör Levent Sennaro¤lu,
Parotis Tümörlerine Yaklaß›m, Editör Þefik Hoßal,
Pediatrik Otolaringoloji, Editör Faruk Ünal,
Aral›k 2005, Cilt 1, Say› 4
Mart 2006, Cilt 2, Say› 1
Haziran 2006, Cilt 2, Say› 2
Grafik Tasar›m, Dizgi ve Bask›: Rekmay Ofset Ltd. Þti. Tel: (312) 231 09 26, Ankara-2005
© Copyright 5846 ve 2936 say›l› telif haklar› yasas› gere¤ince, bu derginin bütün telif haklar›
Türkiye E¤itim ve Sa¤l›k Vakf›’na ait olup kendisinden yaz›l› izin al›nmadan k›smen veya tamamen
kullan›lamaz, ço¤alt›lamaz, kopyas› ç›kar›lamaz, fotokopisi al›namaz veya kopya anlam› taß›yabilecek hiçbir ißlem yap›lamaz.
ISSN: 1305-4724
2
YAZARLAR
Doç. Dr. N. Volkan ADSAY
Wayne State Üniversitesi, Patoloji Bölümü
Karmanos Kanser Enstitüsü, Michigan- ABD
Doç. Dr. Müge AKMANSU
Gazi Üniversitesi, T›p Fakültesi,
Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal›-Ankara
Doç. Dr. ‹smet ASLAN
‹stanbul Üniversitesi, Çapa T›p Fakültesi,
Kulak Burun Bo¤az Anabilim Dal›-‹stanbul
Doç. Dr L. Barlas AYDOÚAN
Çukurova Üniversitesi, T›p Fakültesi,
Kulak Burun Bo¤az Anabilim Dal›-Adana
Uzm. Dr. Olca BAÞTÜRK
Wayne State Üniversitesi, Patoloji Bölümü
Karmanos Kanser Enstitüsü, Michigan- ABD
Prof. Dr. Levent ER‹ÞEN
Uluda¤ Üniversitesi, Kulak Burun Bo¤az Ana Bilim Dal›,
Bursa
Y. Doç. Dr. Mehmet GÜNDÜZ
Okayama Üniversitesi, Birleßik T›p-Diß-Eczac›l›k Fakültesi,
A¤›z Hastal›klar› ve Patolojisi Anabilim Dal›,
Okayamashi-Japonya
Prof. Dr. Þefik HOÞAL
Hacettepe Üniversitesi, T›p Fakültesi,
Kulak Burun Bo¤az Anabilim Dal›-Ankara
Prof. Dr. John R. JACOBS
Wayne State Üniversitesi, Kulak Burun Bo¤az Baß Boyun
Cerrahisi Bölümü, Michigan-ABD
Doç. Dr. M. Hakan KORKMAZ
Ankara Numune Hastanesi, 3. Kulak Burun Bo¤az Klini¤i,
Ankara
Prof. Dr. Ömer KÜÇÜK
Wayne State Üniversitesi, Medikal Onkoloji Bölümü ve
Karmanos Kanser Enstitüsü
Uzm. Dr. Samet ÖZLÜGED‹K
Ankara Numune Hastanesi, 1. Kulak Burun Bo¤az Klini¤i,
Ankara
Prof. Dr. Enis ÖZYAR
Hacettepe Üniversitesi, T›p Fakültesi,
Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal›, Ankara
Y. Doç. Dr. Gökhan ÖZY‹Ú‹T
Hacettepe Üniversitesi, T›p Fakültesi,
Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal›, Ankara
Uzm. Dr. Güleser KILIÇ SAYLAM Ankara Numune Hastanesi, 3. Kulak Burun Bo¤az Klini¤i,
Ankara
Uzm. Dr. Özlem E. TULUNAY
Wayne State Üniversitesi, Kulak Burun Bo¤az Baß Boyun
Cerrahisi Bölümü, Michigan-ABD, Baß Boyun “Fellow”u
Doç. Dr. Adnan ÜNAL
Ankara Numune Hastanesi, 1. Kulak Burun Bo¤az Klini¤i,
Ankara
3
‹Ç‹NDEK‹LER
Skuamöz Displazi: Patolojik Perspektiften Tan›m, Klasifikasyon ve Klinik-Biyolojik Önem ........
N. Volkan Adsay, Olca Baßtürk
7
Baß Boyun Kanserlerinde Onkogenler ve Tümör Supresör Genlerin Rolleri ve
Anomalitelerine Karß› Gelißtirilen Moleküler Tedaviler...................................................... 15
Mehmet Gündüz
Baß Boyun Kanserlerinde Radyoterapi Teknikleri.............................................................. 27
Gökhan Özyi¤it, Enis Özyar
Kombine Tedavi Yaklaß›mlar›nda Genel Prensipler .......................................................... 37
Müge Akmansu
Baß Boyun Cerrahisinde Kanama Sorunlar› ve Çözümleri................................................ 42
Levent Erißen
Baß Boyun Kanserlerinde Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri ................................................ 51
Samet Özlügedik, Adnan Ünal
Larinks ve Baß Boyun Kanserlerinde Prognoz Belirleyici Faktörler .................................... 57
‹smet Aslan
Rekürren veya Metastatik Baß Boyun Skuamöz Hücreli Karsinom Hastalar›n›n Tedavisi...... 67
Ömer Küçük
Boyun Diseksiyonlar› .................................................................................................... 71
Þefik Hoßal
Baß Boyun Yass› Hücreli Karsinomlar›n›n Tedavisinde Pozitif Cerrahi S›n›rlar›n Prognostik
Önemi.......................................................................................................................... 79
Özlem E. Tulunay, John R. Jacobs
Baß Boyun Kanserlerinde Tart›ßmal› Konular I
Biyopsi Yöntemleri ve Elektrocerrahi Uygulamalar›.......................................................... 82
Güleser Saylam K›l›ç, Hakan Korkmaz
Baß boyun kanserlerinde tart›ßmal› konular II
‹leri Evre Baß Boyun Tümörleri ...................................................................................... 92
L. Barlas Aydo¤an
4
ÖNSÖZ
Baß boyun bölgesinde en s›k üst solunum ve sindirim yolu mukozas›ndan köken alan skuamöz
hücreli kanserler görülür. Bu nedenle çal›ßma ve araßt›rmalar, bu say›da oldu¤u gibi, daha çok
skumöz hücreli kanserler üzerine yo¤unlaßm›ßt›r. Bu tümörlerin klasik tedavisinde cerrahi ve
radyoterapi çok uzun y›llard›r kullan›lmaktad›r. Son y›llarda çeßitli kemoterapi protokolleri de baz›
baß boyun kanserlerinin standart tedavisine eklenmißtir. Bu anlamda kombine tedavi yöntemleri
ile ilgili araßt›rmalar yayg›n ßekilde sürdürülmektedir. Bugün baß boyun kanserleri tedavisi, di¤er
kanserlerde oldu¤u gibi, multidisipliner bir yaklaß›m› gerektirmektedir. Baß boyun cerrahlar›n›n
yan›s›ra radyasyon onkolojisi, medikal onkoloji, patoloji, ve radyoloji uzmanlar› da bu yaklaß›m›n
asgari önemli unsurlar›d›r.
Günümüzde tedavi stratejilerinin belirlenmesinde en önemli faktör klinik evrelendirmedir. En
kapsaml› tedavi protokollerine ra¤men ayn› evredeki benzer tümörler farkl› ßekilde seyredebilir.
Henüz yeterince ayd›nlat›lamam›ß olan tümör biyolojisi ve hastan›n immün cevab›, klinik gidißat›
etkileyen en önemli faktörler olabilir. Bu nedenle kulak burun bo¤az ve baß boyun cerrahlar›
olarak tedavileri planlarken, gerçekleßtirirken ve sonuçlar› de¤erlendirirken; cerrahi olmayan
faktörleri de unutmamal›y›z. Amac›m›z cerrahi teknikte en üst düzeye ulaß›rken, hasta ve tümörleri
geniß bir perspektifte de¤erlendirmek, ve araßt›rmalar›m›z› bu yönde planlamak olmal›d›r. Bu
anlamda farkl› disiplinlerin biribirini çok iyi anlamas›, ortak e¤itim ve araßt›rma programlar›
haz›rlamas›, hastalar› birlikte de¤erlendirip takip etmesi çok önemlidir.
Derginin baß boyun kanserleri ile ilgili ilk say›s›nda genel konular› kapsayan bir derleme
haz›rland›. Konular› belirledikten sonra, alanlar›nda uzmanlaßm›ß olan yurt içi ve d›ß›ndan çok
de¤erli yazarlar›m›zdan; literatürün yan›s›ra kendi deneyim ve görüßlerini de içeren yaz›lar
istendi. Konu içerikleri; farkl› disiplinlerdeki temel yaklaß›mlar› ve baß boyun cerrahisinin
tart›ßmal› alanlar›n› kapsayacak ßekilde belirlendi. Yaz›lar multidisipliner yaklaß›m›n daha iyi
anlaß›lmas› ve tart›ßmal› konulara uzman bak›ß› aç›s›ndan çok de¤erli ve yo¤un emek
içermektedir.
Bu say›n›n haz›rlanmas›nda eme¤i geçen tüm yazarlara ve dergi editörü Prof. Dr. Metin
Önerci’ye teßekkür eder; bu derginin ülkemizde Kulak Burun Bo¤az alan›nda teknolojiler ve
teknikler üretebilecek nesillerin yetißmesine katk›da bulunmas›n› dilerim.
Doç. Dr. Hakan Korkmaz
Ankara Numune Hastanesi
3. Kulak Burun Bo¤az Klini¤i
5
6
1
SKUAMÖZ D‹SPLAZ‹: PATOLOJ‹K
PERSPEKT‹FTEN TANIM, KLAS‹F‹KASYON VE
KL‹N‹K-B‹YOLOJ‹K ÖNEM
N. Volkan Adsay, Olca Baßtürk,
Özet: Premalign lezyonlar›n tan›m›nda lökoplazi ve eritroplazi gibi klinik kavramlar ve displazi, metaplazi gibi
patolojik kavramlar pratik hayatta s›k kullan›lmaktad›r. Ancak bu kavramlardaki uzlaß› eksikli¤i bazen patolog ve
klinisyenler aras›nda tan›sal s›k›nt›lara sebep olmaktad›r. Bu tan›m ve kavramlara geniß bir patoloji perspektifinden
bak›ß de¤erlendirilmekte ve patolog-klinisyen dialogunun önemi vurgulanmaktad›r.
Anahtar Kelimeler: Baß boyun kanseri, premalign, displazi
Summary: In the assessment of premalignant lesions; clinical definitions such as leukoplasia and erythroplasia,
pathological definitions such as dysplasia and metaplasia are commonly used in the daily practice. However,
inadequacy of these definitions can sometimes cause diagnostic problems among pathologists and clinicians. A wide
perspective of pathological view is given for these definitions and concepts, and cooperation of pathologists and
clinicians is addressed.
Key Words: Head neck cancer, premalignant, dysplasia
TANIM VE KAVRAMSAL ÖÚELER
Sözlük anlam› itibariyle displazi dys- anormal
ve plassein- olußum sözcüklerinin birleßimidir ve
anormal gelißim anlam›na gelir. Bu anormallik histomorfolojik düzeyde kendini hücrelerin ßekil, büyüklük ve organizasyonlar›nda bozulma olarak
gösterir. Düßünülürse bu tan›m neoplazi (neo- yeni,
plassein- olußum) tan›m›na kavram olarak oldukça
yak›nd›r. Nitekim günümüzde displazi, intraepitelyal neoplazi ile eßde¤er olarak da kullan›lmaktad›r.
Displazi intraepitelyal bir olußumdur
Displazi, pratik olarak yüzey epiteli içinde görülen neoplastik olußumlar için kullan›l›r. Her ne kadar
bu kullan›m› d›ß›nda, baz› antitelerin ad›nda yer al›yorsa da (örne¤in "fibröz displazi" veya "renal displazi"-ki ikincisi konjenital bir bozukluktur-), bunlar
displazi sözcü¤ünün farkl› kullan›m alanlar›d›r ve
epitel displazisi ile kar›ßt›rmamak gerekir. Ayn› zamanda tan›m› gere¤i, displaziyi yaln›zca epitele s›n›rl› yani bazal membran ile konußland›r›lm›ß neoplastik gelißim olarak da düßünmek do¤ru olacakt›r.
Displazi neoplastik bir olußumdur
Neoplastik bir olußum olan displazinin ana
özelliklerini de¤erlendirmek için neoplazinin karakteristik özelliklerini özümsemek gerekir. Neoplazi, çevre normal dokulara göre daha h›zl› ve koordinasyonsuz büyüyen ve büyümesi disfonksiyonel
hatta çevre dokular›n aleyhine olmas›na ra¤men
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
devam eden bir süreçtir. Bu süreçte hücreler, vücudun kontrol mekanizmalar›na uymaks›z›n otonom
bir ßekilde büyümelerini sürdürürler. Displaziler de
epitel içinde daha çok mikroskopik düzeyde kalan
bu tür de¤ißikliklerdir.
Displazi ve di¤er intraepitelyal de¤ißimler
Neoplastik olußu displaziyi di¤er intraepitelyal
anormal de¤ißimlerden ay›r›r:
- Hiperplazi: Hiperplazi de displazi gibi epitel
içinde hücrelerin ço¤almas› ve bu nedenle epitelin
kal›nlaßmas› olarak kendini gösterir ancak hiperplastik hücrelerin neoplastik hücrelerinki gibi otonom
bir ço¤alma yetene¤i yoktur ve displaziden farkl›
olarak morfolojik aç›dan normal görünürler. Ancak
teorikte bu ayr›m çok mant›kl› görülmekle birlikte,
aßa¤›da anlat›laca¤› gibi, erken displazi ile hiperplazinin bulgular› örtüßmektedir. Hatta bu nedenle baz›
terminoloji yaklaß›mlar›nda erken displaziler için hiperplazi terimi tercih edilmektedir.
- Metaplazi: Ayn› tart›ßmalar metaplazi için de
geçerlidir. Metaplazi bir epitel türünün baßka bir
epitel türüne de¤ißimi anlam›na gelir ve baß boyun
bölgesinde daha çok trakea ve nazofarinkste solunum tipi epitelin koruyucu skuamöz epitele veya
tükrük bezindeki salg›sal epitelin koruyucu skuamöz epitele dönüßümü olarak karß›m›za ç›kar. Yani bir tür öz-direnç mekanizmas›d›r ve belli kimyasal koßullara ya da etkenlere reaksiyon olarak gelißti¤i düßünülmektedir. Ancak yine de vücudun komutlar› takip eden ve yukarda anlat›lan neoplazi
Skuamöz Displazi:
Patolojik Perspektiften Tan›m,
Klasifikasyon ve Klinik-Biyolojik Önem
7
kriterlerine uymayan bir gelißimi söz konusudur.
Bununla birlikte, ak›lda tutmak gerekir ki metaplaziler ço¤u zaman hücrelerde atipik görüntüsel de¤ißikliklere neden olduklar›ndan mikroskopik olarak displaziden ay›rt edilmelerinde güçlük çekilebilir. Daha da önemlisi, baß boyunda pek geçerli olmamakla birlikte, vücudun di¤er bölgelerinde örne¤in bronßlarda ve servikste metaplazi, displazi ve
kanserlerin görüldü¤ü alanlar ve hasta profilleri
yak›nen örtüßtü¤ünden ve hatta birlikte görülebildiklerinden dolay› bunlar›n olußumunda ortak faktörlerin rol oynad›¤› düßünülmektedir.
Displazi pre-malign bir lezyondur
Daha önceleri displaziler, pre-neoplastik yani
neoplazm öncesi de¤ißiklikler olarak nitelendirilmiß
olsalar da, ßimdilerde displastik lezyonlar›n bizzat
kendilerinin neoplastik de¤ißiklikler olduklar› ve bu
neoplastik gelißimin pre-malign bir de¤ißim oldu¤u
düßünülmektedir. Baska bir deyißle, displaziler malignite öncesi (ya da maligniteye dönüßme potansiyeli yüksek olan) lezyonlar olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle de benign lezyonlar olarak düßünülemezler. Çünkü kendi hallerine b›rak›ld›klar›nda
belli bir oranda da olsa malign tümörlere dönüßme e¤ilimleri vard›r. Öte yandan, displaziler tam
bir malignite olarak da say›lamazlar. Çünkü henüz
invazyon yapmam›ßlard›r ve damar içine girme
ßanslar› yoktur. Dolay›s›yla malignitenin en onemli
kriterlerinden biri olan metastaz söz konusu de¤ildir. Ayr›ca, yine gerçek malignensilerden farkl› olarak, displazilerin "revers›bl" olduklar›, yani kimi zaman geri dönebildikleri düßünülmektedir. Daha da
önemlisi; displaziler ortadan kald›r›labildikleri takdirde gerçek malignensilerde hayal edilemeyen,
%100’e yak›n bir kür oran›yla tedavi edililirler. Bununla birlikte, displazinin invazyon-öncesi en yüksek derecesi olan karsinoma in-situ (CIS) hücreleri
hem morfolojik hem de moleküler-genetik olarak
invaziv kanser hücrelerinin karakteristiklerini taß›rlar. Hatta bu hücreler tek baßlar›na ele al›nd›klar›nda (eldeki hücrelerin intraepitelyal mi yoksa stroma
içinde mi olduklar›n›n tespit edilemedi¤i durumlarda) bunlar›n invaziv karsinom hücrelerinden ayr›m›
mümkün olamayabilir. Tüm bu nedenlerle de
CIS’ler TNM ve di¤er klasifikasyon sistemlerine
malignensiler ile birlikte "Tis" olarak al›n›rlar.
Displazi pre-invaziv bir süreçtir
Tan›m› itibariyle displazi epitele s›n›rl› bir de¤ißimdir. Epiteli stromas›ndan (yani submukozal destek dokulardan) ay›ran primer olußum bazal
membran -ki kollajen ve di¤er birtak›m maddelerden olußan ve epitel ile stromay› ay›ran, özelleßmiß,
ince bir doku tabakas›d›r- displaziyi de s›n›rlar. Son
y›llarda, bazal membran›n fiziksel bir bariyer ol-
8
Skuamöz Displazi:
Patolojik Perspektiften Tan›m,
Klasifikasyon ve Klinik-Biyolojik Önem
mas›n›n yan› s›ra ayn› zamanda epitel-stroma iletißiminde önemli bir rol oynad›¤› da anlaß›lm›ßt›r.
Yüksek dereceli displastik hücreler bu membran›
k›r›p stromaya girdikleri takdirde invaziv karsinoma
ad›n› al›rlar. Baska bir deyißle, displaziler, invazyon
öncesi (pre-invasive) erken evre kanseröz gelißimler olarak düßünülebilirler.
Displazi ve di¤er benign tümör yapan intraepitelyal neoplaziler
Displazi, spesifik olarak mukoza ya da yüzey
epiteli için kullan›lan bir terimdir. Bu nedenle de solid organlar›n benign tümörlerini, örne¤in bir pleomorfik adenomu ya da tiroid adenomunu displazi olarak de¤erlendirmemek gerekir. Ancak bu benign neoplazilerin de displaziye benzer bir ßekilde
kimi zaman malignensiye dönüßebildikleri de ak›lda tutulmal›d›r. Yani en az›ndan, kavramsal olarak
bir benzerlik söz konusudur ve bu benzerlik yüzey
epitelinin benign neoplazileri için çok daha geçerlidir. Hatta skuamöz papillom gibi yüzey epitelinden kaynaklanan intraepitelyal benign lezyonlar›
bir tür displazi olarak de¤erlendirmek dahi mümkündür. Nitekim kimi zaman bu papillomlarda yüksek dereceli displazi, CIS ve hatta invaziv karsinom
gelißebilir ancak elbetteki bu tür lezyonlar›n malignite e¤ilimleri, yerleßimlerine ve konak faktörlerine
ba¤l› olarak farkl›l›klar gösterebilir. Bu yüzden, papillomlar›n genel karakteristikleri, örne¤in intraepitelyal lezyonlar olußlar› ve pre-kanseröz özellikleri
itibariyle displazilerin tümör yapan bir alt tipi olarak de¤erlendirmeleri uygundur.
ET‹O-PATOGENEZ
Pre-kanseröz bir gelißim olan displazinin çevregen etkileßimlerinin epitel hücrelerinde yaratt›¤› bozukluklardan kaynakland›¤› düßünülmektedir. Genel olarak kanserler için geçerli olan "genetik bir
hastal›kt›r" söylemi ki bundan kastedilen kanserin
hücre DNA’s›nda meydana gelen anormallikler sonucu olußtu¤udur- displazi için de geçerlidir. Buna
paralel olarak, baz› genetik bozukluklar›n, örne¤in
Fanconi, Xerderma Pigmentosum, Bloom sendromunun, kanseröz gelißimlere uygun ortam sa¤lad›¤› bilinmektedir. Baß-boyunun skuamöz displazilerinin olußumunda kronik irritasyonun; özellikle de
sigara, alkol ve kronik travman›n (orn. dental protez) rolü tart›ß›lmazd›r. Bununla birlikte, sigara ve
alkol gibi etkenlerin hücre DNA’s›nda ne tür de¤ißikliklere neden olduklar› ve hücrenin bu kanser
transformasyonunu gerçekleßtirirken ne tür moleküler de¤ißimlerden geçti¤i henüz tam aç›kl›¤a kavußmam›ßt›r. Son y›llarda oral human papilloma virüsünün (HPV) özellikle E6 ve E7 onkoproteinlerinin
de rolü oldu¤u ile ilgili bulgular ortaya ç›kmaya
baßlam›ßt›r.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Skuamöz displazilerde s›kl›kla gözlenen kromozomal bozukluklar aras›nda erken lezyonlarda 3p,
9p ve 17p, daha ileri displazilerde 11q, 13q ve
14q kay›plar› ve karsinoma in-sitularda 6p, 8 ve
4q kay›plar› gözlenmektedir ancak bunlar hala
araßt›rma aßamas›nda olan bulgulard›r. Buna paralel olarak, baz› genlerin örne¤in p53 tümör supresör geninin mutasyonunun birçok olguda önemli rol ald›¤› düßünülmektedir. Normalde hücrenin
tümoral transformasyonunu engelleyen bir molekül
olan p53’un mutasyonu halinde, hücreler kontrolden ç›k›p hücre siklusu ve proliferasyonunda anormallikler gösterirler. Proto-onkogenlerin, yani hücrelerin anormal gelißimine neden olan genlerin,
özellikle cyclin D1, myc, ras ve EGFR’in da bu süreçte etkili olduklar› anlaß›lmaktad›r. Ayn› ßekilde
retinoblastoma geni bozuklu¤undan da kußkulan›lmaktad›r.
PATO-MORFOLOJ‹
Displazilerin pato-morfolojik, yani mikroskopik
görüntüleri de displazinin daha önce tan›mlad›¤›m›z neoplastik ve genetik özelliklerini yans›tacak
niteliktedirler. Bununla ilgili bulgular 5 ana grupta
toplanabilir.
Hücre çekirde¤inde meydana gelen de¤ißiklikler:
Daha önce söz etti¤imiz faktörlerin hücre
DNA’s›nda yaratt›¤› de¤ißimler, belli bir noktadan
sonra hücre çekirdeklerinin mikroskopik görüntüsünde de de¤isikliklere neden olurlar. Buna ba¤l›
olarak nükleer büyüme, nükleus konturlarnda düzensizlikler ve anormal DNA birikimine ba¤l› hiperkromazi (yani daha koyu boyanan çekirdekler)
görülür.
Sitoplazmadaki de¤ißiklikler:
Hücre çekirde¤indeki bu anormal genetik de¤ißimlere ba¤l› olarak hücrenin normal fonksiyonlar›n›n kontrolü de ortadan kalkmaya baßlar ve hücre normalde üretti¤i organelleri ve materyalleri ya
yetersiz ya da orant›s›z bir biçimde üretmeye baßlar. Dolay›s›yla sitoplazman›n miktar›nda genel bir
azalma ve nükleo-sitoplazmik oranda artma görülür. Baz› skuamöz displazilerde, skuamöz hücrelerin ana ö¤elerinden ve görevlerinden biri olan keratin materyalin olußturulmas›nda anormallikler
görülür (diskeratoz). Bu bulgu keratinize-displazi
denen displazi tipinin, -ki tan›s›nda güçlük çekilen
bir alt-gruptur- ana özelli¤idir.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Hücreler aras› ilißkilerde bozulmalar:
Hücre kültürlerinden de bilindi¤i üzere, epitel
hücresinin en önemli özelliklerinden biri -ki en
önemli görevi olan yüzeyi kaplama amac›na yöneliktir- "yayma" dizilißi olußturmas›d›r. Displazilerde,
özellikle hücrelerin otonomi kazanmalarina ve de
hücreler-aras› iletißimde önemli rol oynayan molekülleri sentezleyemeyißlerine ba¤l› olarak diziliß ve
organizasyon bozukluklar› (dispolarite, disorganizasyon) meydana gelir.
Anormal ve h›zl› ço¤alma:
Neoplastik ve dolay›s›yla da displastik de¤ißimin
en önemli özelliklerinden biri, hücrelerin h›zl› ve
anormal ço¤al›yor olmalar›d›r. Bu ço¤alma, morfolojik düzeyde mitozlar ve atipik mitozlar (normal mitoz fazlar›n›n dolay›s›yla da görünümlerinin d›ß›nda)
olarak gözlenebilir. Buna paralel olarak apoptotik
hücrelerin say›s›nda da bir art›ß olabilir.
Bazal hücreye dönüß:
Displazi için yukar›da tan›mlad›¤›m›z birçok
morfolojik bulgu, asl›nda skuamöz epitelin bazal
katman›ndaki hücreler için normalde geçerli olan
de¤ißikliklerdir. Örne¤in, bazal hücrelerin çekirdekleri normalde de koyu renklidir ve sitoplazmalar› çok
azd›r (yani nükleo-sitoplazmik oranlar› yüksektir).
Bunun çok önemli biyolojik bir nedeni vard›r. Bazal
hücreler, normal koßullarda daha çok "stem-cell" gibi görev yapan hücrelerdir. Yüzeydeki skuamöz hücreler belli görevleri yerine getirmek için özelleßmiß
olmalar›na karß›n; bazal hücrelerin ana görevi, gerekti¤inde (örne¤in yaralanma, ülserasyon gibi durumlarda) ço¤alarak ve differansiye olarak yüzeydeki matür skuamöz hücrelere dönüßmektir. Dolay›s›yla bazal tabakada mitoz görülmesi normal karß›lan›r. Yani bazal hücreler ile displastik hücreler aras›ndaki benzerlikler yaln›zca morfolojik düzeyde de¤ildir. Aralar›nda kavramsal ve hatta gelißimsel bir
ba¤lant› oldu¤u da düßünülmektedir. Hatta kimileri
displaziyi bazal görüntülü hücrelerin yüzeye t›rman›ß› (dismatürasyon) olarak tariflerler. Bu benzeßim, iyi
oryante olmam›ß ve bazal tabakadan yatay al›nm›ß
kesitlerde soruna dönüßebilir.
MOLEKÜLER-GENET‹K
Yukar›da görüldü¤ü üzere, displaziler hücre içindeki yaln›zca sub-klinik de¤il, ayn› zamanda submikroskopik düzeydeki moleküler de¤ißiklikler ile ortaya ç›kmaya baßlarlar. ‹tiraf etmek gerekir ki henüz
bu de¤ißikliklerin içeri¤i tam anlaß›lamad›¤›ndan;
bunlar›n de¤erlendirilmesi ancak araßt›rma konusu
olarak devam etmekte ve tan›sal aç›dan ßu ana kadar pratik hayata geçirilememiß durumdad›r. Bununla birlikte, ilerisi için ümit veren baz› noktalar da belirginleßmeye baßlam›ßt›r. Örne¤in, displazilerde s›k-
Skuamöz Displazi:
Patolojik Perspektiften Tan›m,
Klasifikasyon ve Klinik-Biyolojik Önem
9
l›kla görülen kromozom anormalliklerini, floresan
in-situ hibridizasyon (FISH) yöntemiyle görüntülemek; DNA miktarindaki anormallikleri, ploidy analizi olarak adland›r›lan ve DNA miktar›n› ölçen yöntemlerle test etmek; hücre proliferasyonundaki art›ß›,
Ki-67 (MIB-1) ve PCNA gibi ço¤alan çekirdeklerde
artan baz› molekülleri tan›yan immunohistokimyasal
çal›ßmalarla ortaya koymak yard›mc› olabilece¤i düßünülen yöntemler aras›nda say›labilir.
KL‹N‹K GÖRÜNÜM
Displazinin klinik görünümü bu makalenin amac›n›n d›ß›nda olmakla beraber, baz› lezyonlar›n patolojik korelasyonunu burada k›saca belirtmemizde
fayda vard›r. Klinik görüntü verecek düzeye ulaßm›ß
displazilerin yaratt›¤› patolojik bulgular aßa¤›daki gibidir.
Eritroplazi:
Eritroplazinin k›rm›z› görünümü, epitel içindeki
skuamöz mukozaya do¤al görüntüsünü veren organellerin, özellikle de keratinin azalmas›ndan kaynaklan›r. Submukozal dokudaki vaskülaritenin art›ß›
ve granülasyon dokusu tarz›ndaki kapillerlerin ço¤al›ß› da -ki s›kl›kla displaziye eßlik eden faktörlerdirbu renk de¤isikli¤ine katk›da bulunurlar. Klinik olarak eritroplazik görünen lezyonlar mikroskopide s›kl›kla displazi tan›s› al›rlar.
Lökoplazi:
Lökoplazilere beyaz görünümünü kazand›ran
anormal keratin birikimidir. Hiperkeratoz, yani aß›r›
keratin olußumuna neden olan her tür reaktif, yang›sal ya da displastik lezyon lökoplazi yapabilir. Örne¤in fungal enfeksiyonlar bunlardan biridir. Displaziler aras›nda, bu görünüm daha çok keratinize-displazi denilen, hücre keratinizasyonunun yüksek oldu¤u displazi tipinde görülür ki bunlar› reaktif olußumlardan ay›rt etmek oldukça güçtür (aßa¤›daki tart›ßmaya bak›n›z).
"Speckled„ (benekli) lezyonlar
En endiße verici tip olußumlar asl›nda "speckled„"
yani benekli lezyonlard›r. Çünkü lezyonun de¤ißik
alanlar›ndaki farkl› olußumlar genellikle düzensiz
büyümelere ißaret eder ve de s›kl›kla karsinomatöz
gelißimin göstergesidir. Bunlarda invaziv karsinom
da s›kt›r. Elbette ki iyi huylu baz› yang›sal patolojiler
de kimi zaman bu görünüme yol açabilir.
Vejetan lezyonlar
Skuamöz mukozada olußan vejetan lezyonlar›n
küçük bir k›sm› invazyonsuz; yaln›zca intraepitelyal
neoplastik de¤ißimler olmalar› nedeniyle genel ola-
10
Skuamöz Displazi:
Patolojik Perspektiften Tan›m,
Klasifikasyon ve Klinik-Biyolojik Önem
rak displazi kategorisi içinde de¤erlendirilebilir. Bunlar displazili papillom, ya da non-invaze papiller
karsinom olabilir. Elbetteki, bu tür bir lezyon aksi ispat edilene kadar -ki aksi ancak tam bir mikroskopik inceleme sonras› ispatlanabilir- invaziv bir lezyon
olarak düßünülmelidir.
PATOLOJ‹K TERM‹NOLOJ‹; DERECELEND‹RME
Öncelikle ßunu bilmek gerekir ki displastik transformasyon asl›nda devaml› bir spektrumdur ve bu
spektrumun derecelendirilmesi için günümüzde kullan›lan yaklaß›mlar ve terminoloji oldukça subjektif
bulgulara dayanmaktad›r. Günümüzde yayg›nca
kullan›lan terminolojiler ßunlard›r:
SIN-(L): Skuamöz intraepitelyel neoplazi- lezyon. Bu klasifikasyonda displaziler düßük ve yüksek
dereceli olarak iki kategoride de¤erlendirilir.
Displazi: World Health Organization kitabinda
önerilen s›n›fland›rmada displazi temel olarak 4 kategori olarak: hafif, orta, ßiddetli ve CIS olarak de¤erlendirilmektedir.
Ljubljana s›n›fland›rmas› (Larinks için): Bu
yaklasimda larenks mukozasinin proliferatif lezyonlari "basit hiperplazi„ "anormal hiperplazi„ "atipik hiperplazi„ ve CIS olarak s›n›fland›r›l›r. "Atipik hiperplazi kategorisinin WHO’nun orta displazi kategorisine karß›l›k geldi¤i görülmektedir.
Bu yaklaß›mlar›n herbirinin kendine göre avantaj
ve dezavantajlari söz konusudur. Biz daha çok
WHO’nun önerdi¤i terminolojiyi tercih ediyoruz.
Burada önemli olan kullan›lan terimden çok,
displazi spektrumunun kabaca hangi aßamas›n›n
kastedildi¤inin ve bu aßaman›n klinik öneminin ne
oldu¤unun anlaß›lmas›d›r. Asl›nda bu derecelendirmede yap›lan ya da yap›lmaya çal›ß›lan ßey kabaca
invaziv karsinom riskini saptamaya çal›ßmakt›r. Örne¤in, asl›nda, yüksek dereceli displazi ile CIS aras›ndaki fark, displazinin yolun %80’ini mi yoksa
%90’›n› m› ald›¤› sorusudur. Fakat ne yaz›k ki, klinik
s›n›fland›rmalarda CIS genellikle "kanser„ kategorisine kat›l›rken, CIS’e biyolojik olarak çok yak›n olan
yüksek dereceli displaziler ço¤u zaman dikkate bile
al›nmamaktad›r. Displazi kavram› iyi irdelendi¤i takdirde bu iki yaklaß›m›n da çok do¤ru olmad›¤› görülecektir. Elbette ki tedavi ve takip protokollerini belirlerken bir k›r›lma noktas› "cut-off„ belirlemek yani bir
yerde cizgi cekmek gerekebilir; ancak bu çizginin
anlam›n› iyi kavramak gerekir. Bu konu aßa¤›da daha ayr›nt›l› tart›ß›lmaktad›r.
KL‹N‹K-B‹YOLOJ‹K ÖNEM
Displaziyi asl›nda bir riskli mukoza olarak de¤erlendirmek gerekir. Kaba hatlar›yla, erken displastik
lezyonlar›n invaziv-karsinoma ilerleme riski %5’den
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
düßükken; ileri displazilerde bu rakam %30-40’lara
ve CIS de ise %50’lere, hatta baz› çal›smalarda %7080’lere kadar ç›kmaktad›r. Tabii bu rakamlar baß-boyunun de¤ißik bölgelerinde farkl›l›klar gösterir. Toplumlar (›rklar) aras›nda da farkl›l›klar oldu¤u anlaß›lmaktad›r. Daha da önemlisi, herhangi bir displastik
lezyonu konak faktörlerinden ba¤›ms›z olarak düßünmenin yanl›ßl›¤›d›r. Örne¤in, immün direnci düßük bir
konakta displazinin ilerleme riski çok daha yüksektir.
Ayr›ca, örne¤in HPV ile ilgili displazilerin ilerleme
oranlar› ile sigaraya ba¤l› olanlar›nki farkl›l›klar gösterir. Bu noktada "field-defect", "field-effect", ve "kötü
a¤›z" kavramlar›n› da iyi anlamak gerekir. Baz› hastalarda mukozan›n neoplastik transformasyona yatk›nl›¤› aç›kt›r. Buna tüm mukozadaki genetik yatk›nl›k
(field-defect), tüm mukozan›n ayn› etkilere maruz kalmas› (field effect) ve ço¤u zaman bu iki faktörün birarada olmas› ki "kötü a¤›z" olarak adland›r›l›r- yol
açar. Bu tür hastalardaki displaziyi baska hastalardaki izole displazilerden farkl› de¤erlendirmek gerekir.
Bu noktada önemli olan, hangi riskin ne tür bir
protokol ile tedavi-takip edilmesi gerekti¤i sorusudur.
Unutmamak gerekir ki uygun koßullar sa¤land›¤›
takdirde hemen her hücreyi maligniteye dönüßtürmek mümkün olabilir. Önemli olan, neyin ne ßekilde
tedavi edilece¤idir. Elbetteki, bu sorunun yan›t› de¤ißen tan› ve tedavi yaklaß›mlar›yla farkl›l›k gösterecektir. Kesin olan ßudur ki, düßük dereceli displazilerin invaziv kanser riski düßük oldu¤undan radikal bir tedavi gerektirmezler ancak takip edilmeleri uygundur.
Yüksek dereceli displazi/CIS’in invazyon riskinin oldukça yüksek oldu¤u ve mümkünse (çok radikal olmayan yöntemler ile) ortadan kald›r›l›p, hastan›n yak›n takipe al›nmas›n›n uygun olaca¤› düßünülmektedir. Di¤er bir deyißle pire için yorgan yakman›n bir
anlam› yoktur ancak pirenin ço¤almas›na engel olmak gerekir.
Þekil 1: Normal epitel ve displazi. Displastik epitel
küçük büyütmede bile normal epitele göre daha koyu
boyanmas› ile dikkat çeker. Normal epitelin (solda) yaln›zca bazal tabakas› koyu boyan›rken, displastik
mukozada (sa¤da) koyu renkli görünüm artm›ßt›r. Bunun
nedeni çekirdeklerin irileßmesi, çekirdekteki DNA materyalinin artmas› ve düzensizlikler, çekirdek-sitoplazma
oran›ndaki art›ß ile bunlara ek olarak ço¤u zaman
sitoplazmadaki organellerin azalmas›d›r.
PATOLOJ‹K TANI VE RAPORLANDIRMADAK‹ GÜÇLÜKLER
Þekil 1-8 de premalign-malign lezyonlar›n hemotoksilin-eozin boyal› histopatolojik görüntüler sunulmußtur.
Displazinin taklitçileri
Reaktif (rejenaratif) atipi:
Rejenerasyon da t›pki displazi gibi hücre içindeki
baz› genlerin aktive oldu¤u bir olußumdur. Çünkü
hücreler gereken yenilemeyi gerçekleßtirirken çekirdeklerinde ve sitoplazmalar›nda displaziye benzeyen
de¤ißiklikler meydana gelir. Baz› vakalarda bunlar›
displaziden ay›rt etmek çok güç olabilir.
Radyasyon atipisi:
Radyasyon, hücre DNA’s›nda ve fonksiyonlar›nda önemli etki yapmas› nedeniyle çok ciddi morfolojik atipiye neden olur. Kimi zaman bu de¤ißiklikler invaziv karsinomunkilerden de ciddi olabilir.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Þekil 2: Düßük-orta dereceli displazi. Displazinin
düßük derecelerinde yap›sal ve sitolojik anormallikler
daha çok epitelin alt yar›s›nda görülür. Epitelin üst
bölümlerinde maturasyon (yani hücrelerin yass›laßmas›
ve sitoplazmalar›ndaki art›ß) korunur. Bununla birlikte,
üst katmanlarda da bazi de¤ißiklikler örne¤in
parakeratoz (yani keratin katman›nda çekirdeklerin
görülmesi) dikkat çekebilir.
Skuamöz Displazi:
Patolojik Perspektiften Tan›m,
Klasifikasyon ve Klinik-Biyolojik Önem
11
CMYK
Þekil 5: Keratinize displazi. Displastik gelißim,
olgular›n büyük bir k›sm›nda ÞEK‹L 1-4’de gösterilen
bulgularla karakterli olmakla birlikte, displazinin klasik
neoplazi bulgular›n› göstermeyen farkl› yüzlerinin de
(örne¤in bu ÞEK‹Ldeki keratinize displazi) var oldu¤unu
bilmek gerekir. Keratinize displaziyi hiperplastik
skuamöz epitelden ay›rmak çok güç olabilir.
Þekil 3: Yüksek dereceli displazi. Yüksek dereceli
displazide siddetli yap›sal ve hücresel atipi görülür ve bu
de¤isiklikler az ya da çok tüm epitel katmanlar›n› etkiler.
Hücrelerin disorganizasyonu (düzensiz gruplaßmalar),
çekirdek-sitoplazma oran›ndaki art›ß ve çekirdeklerin
düzensizlikleri belirgindir. Mitoz, normalden farkl›
olarak, bazal katmanlar›n üstündeki katmanlarda da
görülebilir.
Þekil 4: CIS’den invaziv karsinoma geçiß. Displazinin
epitel içindeki en ilerlemiß hali karsinoma in-situ (CIS)
olarak de¤erlendirilir. In-situ karsinom hücreleri zaman
içinde epiteli stromadan ay›ran bazal membran› k›r›p
stroma içine girerek "invaziv karsinom" olußturabilirler
(sa¤da). Bu noktadan itibaren, bu hücreler doku
infiltrasyonu serbestitesi kazan›rlar ve daha önemlisi
vasküler yay›l›m yapabilirler. Yani gerçek bir malignensiye
dönüßürler.
12
Skuamöz Displazi:
Patolojik Perspektiften Tan›m,
Klasifikasyon ve Klinik-Biyolojik Önem
Þekil 6: Displazi bir çeßit bazal hücre tipine dönüßür.
Bu örnekte görüldü¤ü gibi displastik hücreler asl›nda
normal bazal hücrelerinkine çok benzer özelliklere
sahiptirler ve bazal katman›n kal›nlaßmas› gibi
görünebilirler. Bu örnek de ayn› zamanda "koilositik" atipi
de dikkat çekmektedir. Koilositik atipi HPV tarafindan
enfekte olmuß matür skuamöz hücrelerde büyük,
hiperkromatik çekirdek ve çekirdek çevresinde bir hale ile
karakterizedir. Keza hiperkeratoz (yani keratin
katman›ndaki art›ß) ve parakeratoz (keratin
katman›nda çekirdeklerin görülmesi) da HPV nin
etkiledi¤i epitelde s›kça karß›m›za ç›kar.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Psödoepitelyamaöoz hiperplazi:
Hücresel atipiye ek olarak kimi reaktif lezyonlarda hiperplastik mukoza kompleks, düzensiz bir kal›nlaßma göstererek neoplazm› taklit eder. Ancak, bu
tür lezyonlar displaziden çok verrüköz karsinomu ya
da klasik invaziv karsinomu and›r›rlar.
Yatay kesit, bazal görünüm:
Daha önce de söz etti¤imiz gibi asl›nda displaziler, hem bulgular› itibar›yle hem de kavramsal olarak bir tür bazal hücre görüntüsüne dönüß (regresyon) olarak nitelendirilebilirler. Bu nedenle de bazal
tabakadan geçen yatay kesitlerde skuamöz matürasyon gözden kaçarak displaziyi and›rabilir.
Þekil 7: Psödoepitelyamatöz hiperplazi. Skuamoz
epitelin reaktif/hiperplastik de¤ißikliklerinden birisidir ve
kompleks yap›s› itibariyle displazinin ve hatta invaziv
karsinomun ay›r›c› tan›s›na girer. Kal›nlaßm›ß epitel ve
uzam›ß, yer yer anastomozlar yapan rete uçlar›
karakteristiktir.
Klasik neoplastik bulgular vermeyen displaziler
Kimi zaman skuamöz displaziler klasik neoplastik bulgular vermezler. Ozellikle displazinin keratinize-displazi adi verdi¤imiz alt grubunda hücrelerin
matürasyonu.beklenmedik derecede iyidir ve normal ya da hiperplastik mukozadan ay›rt etmesi güç
olabilir.
Derecelendirmenin subjektifli¤i
Daha önce söz edildi¤i gibi, displazinin derecelendirilmesindeki kriterler oldukça subjektiftir ve bu
nedenle de kißiler aras› ve kißinin kendi içinde tekrarlanabilirlikleri düßüktür.
‹nvaziv mi, intraepitelyal mi?
Þekil 8: Reaktif ve metaplastik de¤ißiklikler. Reaktif
ve metaplastik de¤ißiklikler de hücrelerin DNA
yap›lar›n›, ßekillerini ve aktivitelerini de¤istirmeleri
itibariyle displazilerde görülen birçok de¤ißikli¤i taklit
ederler. Özellikle radyasyona maruz kalm›ß epiteldeki
de¤ißiklikler, radyasyonun çekirdekte yaratt›¤› travmaya
ba¤l› olarak, kimi zaman displastik de¤ißikliklerden bile
daha atipik görülebilirler. Bu örnekte, yüzeydeki epitelin
kolumnar görüntüsü ve araya serpißtirilmiß musinöz
hücreler bu epitelin displastik de¤il asl›nda metaplastik
oldu¤unu ispatlayan bulgulard›r.
Özellikle yüksek dereceli displazilerin hücresel
görünümleri invaziv karsinomlarinkinden ay›rt edilemeyebilir. Dolay›s›yla displazi-invaziv karsinom ayr›m› kimi zaman hücreler yüzeyde mi yoksa stroma
içinde mi sorusunun yan›t›n› gerektirir ve stroma-epitel bileßkesinin bulunmad›¤› yüzeyel biyopsilerde (ya
da ço¤alman›n kompleks olußu nedeniyle bunun
de¤erlendirilemedi¤i durumlarda) lezyonun invaziv
olup olmad›¤›n› saptamak çok güç olabilir. Bunun
tam tersi olarak da kimi zaman yüzey epiteli stroma
içine invaziv olmayan "invajinasyonlar" gösterebilir.
Bu tür invajinasyonlar özellikle yang› ve ülser alanlar›nda s›k görülür ve sorun yarat›r.
Kanserizasyon mu, displazi mi?
Bu noktada, daha çok arast›rmac›lar için önemli olabilecek bir kavram› da gündeme getirmek gerekiyor. Epitel içinde gördü¤ümüz kanseröz de¤isiklikler her zaman CIS’a (yani pre-invaziv kansere) ißaret etmeyebilir. Bilinmektedir ki invaziv kanser hücreleri komßu mukozaya geri-invazyon yap›p oradaki
epitel içinde "kolonize" olabilir ve bu tür bir de¤ißim
CIS’den ay›rt edilemeyebilir.
PATO-L‹NGU‹ST‹K-‹LET‹Þ‹M‹N ÖNEM‹
Görülece¤i üzere, displazinin mikroskopik tan›s›ndaki güçlükler oldukça fazlad›r. Bu güçlüklerin bir
bölümü bu sürecin do¤as›ndan kaynaklan›rken di-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Skuamöz Displazi:
Patolojik Perspektiften Tan›m,
Klasifikasyon ve Klinik-Biyolojik Önem
13
¤erleri t›p biliminin ve bunun uygulay›c›lar› olan bizlerin çesitli yetersizliklerimizi yans›t›r. Bu nedenle, eldeki bulgular›n yetersizli¤i halinde, patoloji raporlar›nda s›kl›kla asl›nda tan›sal olmayan ama bulgulardaki anormallikleri ve bunlar›n ßüphe düzeylerini dile getiren çeßitli terimler görülür. Bunlar›n baß›nda
"atipi" terimi gelmektedir. Atipi normalden farkl› (yani
patolojik) oldu¤u izlenimi edinilen durumlar için kullan›l›r. Pratik hayatta co¤u zaman bu "bir tuhafl›k var
ama ne oldugunu tam anlayamad›m" anlam›na gelir. Gerçekten, kimi zaman bu terimin kullan›l›m› kaç›n›lmaz olmaktad›r. Ancak e¤er bu terim kullan›l›yorsa rapora ay›r›c› tan›da nelerin düßünüldü¤üne
dair bir not mutlaka konulmal›d›r. Ayr›ca, "muhtemel"
"kuvvetle muhtemel" ve "…ile uyumlu" seklindeki kullan›mlar da kesin tan›ya ulaß›lamayan baz› nadir durumlarda geçerli olabilen yorum tarzlar›d›r. Bu tür olgularda klinisyen ile patologun yak›n iletißimi ve konsey toplant›lar› son derece önemlidir. Bu iletißimin gereklili¤ine dair en basit örnek de yaln›zca yüzeyi örneklenen ve stroma-epitel bileßkesi görülmeyen ve bu
nedenle de CIS olarak rapor edilen ancak asl›nda
derin bir invaziv karsinom oldu¤u gerek klinik gerek
radyolojik bulgularda çok net olan olgulard›r. Böyle
bir olguda k›sa bir bilgilendirme, patologu ek kesitler
almak, hatta blo¤u tekrar oryante etmek, vb gereksiz
çabalardan ve s›k›nt›lardan kurtarabilecektir.
SONUÇ
1. Displazi, yüzey epiteli içindeki neoplastik de¤isimlere verilen add›r. Displaziler, pre-malign lezyonlard›r.
2. Klinik olarak displaziyi kanser riskli mukoza olarak
de¤erlendirmek gerekir.
3. Displaziler devaml› bir spektrumdur. Pratik nedenlerle bu spektrum 3 (hatta 3.5) dereceli olarak s›n›fland›r›lmaya çal›ß›lmaktad›r. Bu s›n›fland›rma,
beklenece¤i gibi oldukça subjektiftir.
4. Düßük dereceli displazilerin invaziv karsinom riski
oldukça düßükken (% 1-5), spektrumun öbür
ucunda (CIS) bu risk %50’lerin hatta 80’lerin üstüne kadar ç›kar.
5. Bir olguyu "displazi" olarak s›n›fland›r›p rafa kald›rmadan önce, o olguda invaziv kanser olup olmad›¤› (yaln›zca o odakta de¤il, "alansal etki" göz
önünde bulundurularak, di¤er mukozal alanlarda
da) iyice araßt›r›lmal›d›r.
6. Displazi takibinde, pire için yorgan yakmak ile
yorgan› korumak dengesi çok iyi kurulmal›d›r. ‹lle
de yorgan yakmak felsefesindeyseniz, bu seçene¤i
ileride gelißebilecek (o bölgede ya da çevresinde)
lezyonlar için saklamay› düßünmek de önemli
olabilir.
7. Mukozal biopsi al›rken, özellikle ßüpheli görülen
parça di¤er biopsilerden ayr› gönderilmelidir.
8. Mukozal lezyonlar›n de¤erlendirmesinde patolog
ve klinisyen arasindaki iletißim son derece önemlidir; hatalar›n ve gereksiz çabalar›n önlenmesini
sa¤lar.
14
Skuamöz Displazi:
Patolojik Perspektiften Tan›m,
Klasifikasyon ve Klinik-Biyolojik Önem
KAYNAKLAR
1. Abbey LM, Kaugars GE, Gunsolley JC, et al. Intraexaminer and
interexaminer reliability in the diagnosis of oral epithelial
dysplasia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod
80:188-91, 1995
2. Bauer WC, McGavran MH Carcinoma in situ and evaluation
of epithelial changes in laryngopharyngeal biopsies. Jama
221:72-5, 1972
3. Blackwell KE, Fu YS, Calcaterra TC Laryngeal dysplasia. A
clinicopathologic study. Cancer 75:457-63, 1995
4. Boyle JO, Hakim J, Koch W, et al. The incidence of p53
mutations increases with progression of head and neck cancer.
Cancer Res 53:4477-80, 1993
5. Braakhuis BJ, Tabor MP, Kummer JA, et al. A genetic explanation
of Slaughter's concept of field cancerization: evidence and
clinical implications. Cancer Res 63:1727-30, 2003
6. Cook JR, Hill DA, Humphrey PA, et al. Squamous cell
carcinoma arising in recurrent respiratory papillomatosis with
pulmonary involvement: emerging common pattern of clinical
features and human papillomavirus serotype association. Mod
Pathol 13:914-8, 2000
7. Crissman J, Sakr W Squamous intraepithelial neoplasia of the
upper aerodigestive tract. Diagnostic Surgical Pathology of the
Head and Neck. Edited by Gnepp D. Philadelphia, W.B.
Saunders Company, pp 1-17, 2001
8. Crissman JD, Gnepp DR, Goodman ML, et al. Preinvasive
lesions of the upper aerodigestive tract: histologic definitions
and clinical implications (a symposium). Pathol Annu 22 Pt
1:311-52, 1987
9. Crissman JD, Visscher DW, Sarkar FH Premalignant lesions of
the upper aerodigestive tract: biomarkers of genetic
alterations, proliferation, and differentiation. J Cell Biochem
Suppl 17F:192-8, 1993
10. Gale N, Kambic V, Michaels L, et al. The Ljubljana
classification: a practical strategy for the diagnosis of laryngeal
precancerous lesions. Adv Anat Pathol 7:240-51, 2000
11. Gallo O, Franchi A, Chiarelli I, et al. Potential biomarkers in
predicting progression of epithelial hyperplastic lesions of the
larynx. Acta Otolaryngol Suppl 527:30-8, 1997
12. Helliwell TR 'Risky' epithelium in the larynx--a practical
diagnosis? Histopathology 34:262-5, 1999
13. Hellquist H, Cardesa A, Gale N, et al. Criteria for grading in
the Ljubljana classification of epithelial hyperplastic laryngeal
lesions. A study by members of the Working Group on
Epithelial Hyperplastic Laryngeal Lesions of the European
Society of Pathology. Histopathology 34:226-33, 1999
14. Hellquist H, Lundgren J, Olofsson J. Hyperplasia, keratosis,
dysplasia and carcinoma in situ of the vocal cords--a follow-up
study. Clin Otolaryngol Allied Sci 7:11-27, 1982
15. Koren R, Kristt D, Shvero J, et al. The spectrum of laryngeal
neoplasia: the pathologist's view. Pathol Res Pract 198:709-15,
2002
16. Mahnke CG, Frohlich O, Lippert BM, et al. Recurrent laryngeal
papillomatosis. Retrospective analysis of 95 patients and
review of the literature. Otolaryngol Pol 50:567-78, 1996
17. Mao L, Lee JS, Fan YH, et al. Frequent microsatellite alterations
at chromosomes 9p21 and 3p14 in oral premalignant lesions
and their value in cancer risk assessment. Nat Med 2:682-5,
1996
18. McLaren KM, Burnett RA, Goodlad JR, et al. Consistency of
histopathological reporting of laryngeal dysplasia. The Scottish
Pathology Consistency Group. Histopathology 37:460-3,
2000
19. Rosin MP, Cheng X, Poh C, et al. Use of allelic loss to predict
malignant risk for low-grade oral epithelial dysplasia. Clin
Cancer Res 6:357-62, 2000
20. Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W. Field cancerization in
oral stratified squamous epithelium; clinical implications of
multicentric origin. Cancer 6:963-8, 1953
21. Waldron CA, Shafer WG
Leukoplakia revisited. A
clinicopathologic study 3256 oral leukoplakias. Cancer
36:1386-92, 1975
22. Wood MW, Medina JE, Thompson GC, et al. Accumulation of
the p53 tumor-suppressor gene product in oral leukoplakia.
Otolaryngol Head Neck Surg 111:758-, 1994
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
2
BAÞ BOYUN KANSERLER‹NDE ONKOGENLER
VE TÜMÖR SÜPRESÖR GENLER‹N ROLLER‹
VE ANOMAL‹TELER‹NE KARÞI GEL‹ÞT‹R‹LEN
MOLEKÜLER TEDAV‹LER
Mehmet Gündüz
Özet: Gelißmiß teßhis yöntemleri, lokal kontrol ve agresif cerrahi ile beraber pre- yada postoperative kemoterapi
ve/veya radyoterapiyi içeren multidisipliner tedavi yöntemlerine ra¤men, baß boyun kanserleri halen insan hayat› için
bir tehdit olußturmaya devam etmekte ve ony›llar boyunca 5 y›ll›k sürvide belirgin bir iyileßme gözlenememißtir. Ayr›ca
mevcut tedavi ajanlar› hastan›n yaßam kalitesini düßüren son derece toksik ilaçlard›r. Baß boyun kanserleri tan› ve
tedavisinde ideal olan, bir yada birkaç faktöre bakarak tümörün davran›ß biçiminin belirlenmesi ve hastan›n yaßam›n›
bozmayan adeta enfeksiyon tedavi eder gibi yöntemlerin gelißtirilmesi olacakt›r. Son zamanlarda tüm insan
kanserlerinde oldu¤u gibi baß boyun kanserlerinin moleküler olußum mekanizmalar›n›n anlaß›lmas› ile böyle bir
olas›l›k gündeme gelmißtir. Hem tan›ya hem de tedaviye yönelik olarak gittikçe artan bir ßekilde deneysel ve de klinik
uygulamalar› içeren çal›ßmalar yürütülmektedir. Bu derlemede baß boyun kanserlerinin etyopatolojisinde rolü olan belli
baßl› onkogenler, tümor süpresör genler ve onlar› hedef edinen klinik tedavi uygulamalar› ele al›nm›ßt›r.
Anahtar Kelimeler: Baß boyun kanseri, onkogen, tümör supressor gen.
Summary: Despite improved detection, local control and aggressive and multidisciplinary treatment approaches,
including preoperative or postoperative chemotherapy or radiotherapy with surgery, head and neck cancers continue
to pose a great threat to human life and limited improvement in 5-year survival over decades has been gained.
Moreover current therapeutic agents are highly toxic which decreases the quality of life and with limited effect on
survival. An ideal or best situation would be to find a single or several factors which could guide the clinician in choosing
the therapeutical options as well as a treatment method which is effective and does not deteriorate the patients` quality
of life. Recent advances in molecular biology of the human cancers including head and neck carcinomas and
technology provided us highly sensitive novel diagnostic and prognostic markers. These tecniques have also supplied
the basis for possible treatments such as gene therapy. In this review, alterations and roles of several main oncogenes
and tumor suppressor genes and novel treatment options including experimental studies and clinical trials in head and
neck cancer have been discussed.
Key Words: Head neck cancer, oncogene, tumor supressor gene.
Giriß
Kanser olußumunda temel süreç, genetik yap›daki de¤ißikliklerin sürekli ilerleme göstermesi ve
üstüste birikmesidir. Bu de¤ißiklikler sonucu transformasyona u¤ram›ß hücrelerin meydana getirdi¤i
bir "klon" ortaya ç›kar(1). Buradaki hipotezin 3 temel
prensibi bulunmaktad›r:
1) Tümör süpresör gen (TSG) lerin inaktive olmas› ve/veya proto-onkogenlerin aktive olmas›;
2) Belirli bir s›rada ortaya ç›kan genetik de¤ißiklerin tümöre özgü bir fenotipi ortaya ç›karmas›;
3) Genetik de¤ißikliklerin ortaya ç›k›ß s›ras›nda
farkl›l›k olsa bile sonuçta malign fenotipi belirleyen
bu de¤ißikliklerin sürekli birikim göstermesi;
Bu teori ilk olarak kolon-rektum kanserlerinde
ortaya at›lm›ßt›r. Ancak daha sonra Califano ve
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
ark.(2) yapt›klar› heterozigotinin kaybolmas› (Loss of
Heterozygosity, LOH) analizi ile bu teorinin baß boyun kanser (BBK)’ lerinde de geçerlili¤ini göstermißlerdir. Bu çal›ßmada benign hiperplazi, displazi,
karsinoma in situ, ve invaziv kanser safhalar›ndaki
örneklerde bilinen 10 kromozom bölgesine ait delesyon analizi yap›ld›¤›nda, kromozomal bölgelerdeki kay›p oran›n›n histolojik yap›daki habisleßme
ile do¤ru orant›l› bir art›ß gösterdi¤i, dahas› merkezde yer alan ve histopatolojik olarak daha ileri
safhadaki hücrelerin çevredekilere oranla daha
fazla genetik de¤ißiklik içerdi¤i gözlenmißtir. Bu
bulgular "alan kanserleßmesi" (Field Carcinogenesis) fenomeni temel al›narak üst solunum ve sindirim yollar›ndaki kanserlerde pre-neoplastik hücre
klonlar›n›n gelißimini ortaya koymaktad›r (2).
BBK’leri "tümör gelißim modelinde" (tumor
progression model) genetik de¤ißikliklerin "erken"
Baß Boyun Kanserlerinde Onkogenler ve
Tümör Süpresör Genlerin Rolleri ve
Anomalitelerine Karß› Gelißtirilen Moleküler Tedaviler
15
ve "geç" olarak s›n›fland›r›lmas› klinik aç›dan
önemlidir. Bu ßekilde kansere ait erken ißaretler belirlendi¤inde, biyopsilerde histopatolojik olarak "selim" gözüken ancak gizli kanser potansiyeli taß›yan
lezyonlara erken tan› koyma ve tedavi ßans› ortaya
ç›kacakt›r. Son y›llarda kanser araßt›rmalar›nda popülarite kazanan moleküler genetik tekniklerinden
birisi de gen ekspresyon dizilimi (gene expression
array) dir. Bu teknikte nükleik asit array teknolojisi
ile haz›rlanan mikroçipler yard›m› ile hücre ve doku seviyesindeki örneklerde binlerce genin ekpresyonunu ayn› anda ve k›sa bir zamanda ölçmek
mümkün olabilmektedir. K›sa sürede yayg›nlaßan
bu teknik sayesinde çesitli gruplar farkl› kanser türlerinde gen ekspresyon de¤ißimlerini yay›nlam›ßlard›r(3-5). BBK’lerinde de bu teknik kullan›larak yap›lan
çeßitli yay›nlar bulunmaktad›r. Bunlardan John
Hopkins Kulak Burun Bo¤az grubu microarray tekni¤ini kullanarak BBK’lerinde transkripsiyonel gelißim modelini tarif etmißlerdir(6). Bu çal›ßmada normal, premalign ve malign doku örneklerinde
12.000’den fazla genin ekpresyonu analiz edilmißtir. Malign-normal dokular aras›ndaki karß›laßt›rmada 2000’den fazla genin ekspresyonunda artma veya azalma saptan›rken, premalign-malign
dokular aras›ndaki mukayesede sadece 18 gende
de¤ißme saptanmas› oldukça ilginç bir sonuç olarak görülmektedir. Bu sonuçlar da daha önce ayn›
gruba ait "tümör gelißim modelini" destekler ßekilde genetik farkl›laßman›n büyük oranda malignleßme öncesi gerçekleßti¤ini ortaya koymaktad›r.
Onkogenler
Genel olarak aktive olduklar›nda kanser gelißimine katk›da bulunan genler onkogen olarak tan›mlanmaktad›r (Þekil 1). Bu tan›ma göre bir genin
onkogen s›n›flamas›na girebilmesi için insandaki
kanser vakalar›nda aktive olabildi¤i gösterilmelidir.
‹kinci olarak da genin hücre kültürlerindeki deneysel aktivasyonu kanseri baßlatabilmelidir. Bu genler
temel olarak hücrenin sinyal aktar›m yollar›n› (Signal Transduction Pathway) olußturmakta ve bu genlerde meydana gelen mutasyonlar hücredeki di¤er
stimüle edici proteinlerin aß›r› üretimi veya fonksiyonlar›nda art›ß ile sonuçlanmaktad›r. Onkogenler
aras›nda transkripsiyon faktörleri, hücre siklusu düzenleyicileri, büyüme faktörü reseptörleri gibi farkl›
molekül gruplar›n› içeren 50’den fazla gen bulunmaktad›r. Bunlar›n ayr›nt›s›na girmeden önce proto-onkogenlerden aktif gen konumundaki onkogene geçißi sa¤layan mekanizmalar› hakk›nda k›saca
bilgi vermek yerinde olur. Proto-onkogenler baßl›ca
4 ana mekanizma ile onkojenik hale gelebilmektedir:
1) Gen ekspresyonunu kontrol eden mekanizmalar›n bozulmas›
16
Baß Boyun Kanserlerinde Onkogenler ve
Tümör Süpresör Genlerin Rolleri ve
Anomalitelerine Karß› Gelißtirilen Moleküler Tedaviler
Þekil 1: Onkogenin aktivasyon mekanizmas›. Onkogen normal bir hücrenin yaßam›n› sürdürebilmesi için gerekli bir gendir. Alellerden birinde olußacak mutasyon onkogeni aktive ederek hücrenin kanserleßmesine yol açar.
2) Genin mutasyona u¤rayarak aktive olmas›
3) Onkogen lokalizasyonlar›nda translokasyon
4) Genin amplifikasyonu
Hematolojik kökenli malignitelerde kromozomlar aras› translokasyonlara ba¤l› gen füzyonlar› (3.
mekanizma) bask›n iken epitelyal tümörlerde nokta mutasyonlar daha s›k görülmektedir. Ras onkogen ailesi ortalama %30-50 ile insandaki malignitelerde en s›k mutasyona u¤rayan gen gruplar›ndan birisini olußturmaktad›r (2. Mekanizma). Özellikle akci¤er, kolorektal ve pankreas kanserlerinde
bu gendeki nokta mutasyonlara s›kl›kla rastlanmaktad›r. Genomda mutasyona yolaçan ve mutajenik olarak adland›r›lan faktörler aras›nda, diyetle
al›nan karsinojenler, iyonize ve ultraviyole radyasyon, mitoz-mayoz bölünme s›ras›ndaki DNA kopyalama hatalar›, inhalasyonla al›nan mutajenik
maddeler, serbest radikaller, yetersiz antioksidan
al›m› ve virüsler say›labilir. Gen amplifikasyonu terimi gen kopya say›s›n›n (DNA düzeyinde) selektif
olarak art›ß›n› ifade etmektedir (4. Mekanizma).
Bununla birlikte, her ne kadar amplifikasyonda da
sonuç olarak genin kodlad›¤› ürün miktar›nda
(protein) art›ß söz konusu olsa bile, bu terim gen
ekspresyonu (mRNA düzeyinde, 1. Mekanizma) art›ß› ile kar›ßt›r›lmamal›d›r. Memeli hücrelerde normalde görülmeyen bu durum ancak tümör gelißimi
s›ras›nda veya sitotoksik ilaçlar›n al›m›ndan sonra
ortaya ç›kabilmektedir.
Onkogen tan›m›na giren birçok gen bulunmakta ve her geçen gün de yenileri listeye eklenmektedir. Bu yaz›da öncelikle en çok bilinen ve özellikle
BBK’ni ilgilendiren onkogenler üzerinde k›saca duraca¤›z.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Ras
Ras gen ailesi birbiri ile yak›n ilißkide bulunan 3
üyeden olußmaktad›r: H-Ras (kromozom
11p15.5), K-Ras (12p12.1) ve N-Ras (1p13.2). Bu
genlerin sentezledi¤i ve GTP (guanosine-triphosphate)’ ye ba¤lanan 21 kDalton boyutundaki Ras
proteini hücre membran›n›n iç yüzünde yerleßir ve
zardan çekirde¤e giden sinyalleri aktar›r (Þekil 2).
Mutasyon ve aß›r› ekspresyon art›ß› Ras gen ailesinin baßl›ca aktivasyon mekanizmalar›n› olußturmaktad›r. Ras’daki mutasyonlar, s›kl›kla genin 12,
13, ve 61 no’lu kodonlar›nda ortaya ç›kmakta ve
Ras proteinine ba¤l› bulunan GTP molekülünün
GDP’ye hidrolize olmas›n› engelleyerek, sinyallerin
sürekli çekirde¤e iletilmesine ve aktif halde kalmas›n› sa¤lamaktad›r(7). Ras geni ile ilgili mutasyonlar
bat› dünyas›nda yap›lan araßt›rmalarda %5 düzeyinde bulunurken(8), Hindistan’da oral yass› hücreli
karsinomalarda %35 gibi yüksek oranlara rastlanm›ßt›r(9). Buradaki yüksek oran›n kayna¤› betel quid
çi¤neme ve tersten sigara içimi olarak görülmektedir. BBK’lerinde mutasyon oranlar› düßük olmas›na
ra¤men Ras ailesinin her 3 üyesine ait ekspresyon
düzeyleri yüksek oranlarda bulunmußtur(10,11). BBK
hücre kültürü çal›ßmalar›nda da K-Ras’›n hücre
proliferasyonunu art›r›c› etkisi gösterilmißtir(11).
Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü Ailesi
Þekil 2: Önemli onkogenlerden EGFR ve Ras sinyal
yollar›. EGFR’ün liganda ba¤lanmas› ile hücre içindeki
kinaz k›sm› fosforile (pY) olarak ßelale ßeklinde bir dizi
reaksiyonla sinyalleri çekirde¤e iletir. Bu sinyaller ana
olarak Ras-Raf-MEK-MAPK, STAT, yada PI3K-Akt sistemleri üzerinden çekirde¤e aktar›l›r. Çekirdekte Siklin D1, Myc
gibi genlerin ve bunlar›n alt›ndaki moleküllerin stimüle
edilmesi ile hücre kanserin karakteristik özellikleri olan
invazyon, proliferasyon, apoptosise direnç, metastaz gösterir. PTEN, kromozom 10q23 de yerleßen bir TSG’dir ve
bir onkogen olan Akt (Akt1, 14q32; Akt2, 19q13) sinyalini dolay›s›yla PI3K sistemini bloke eder. MEK ve MAPK
molekülleride peßi s›ra birbirini fosforile ederek aktive
olan onkojenik moleküllerdir.
(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)
EGFR (7p12.3) primer olarak epitelyal orijinli
hücrelerde bulunan, intrinsik tirozin kinaz aktivitesi
bulunan transmembran bir reseptör-protein grubunun üyesidir. Bu grup ErbB ya da Her ailesi olarak
da adland›r›lmakta ve EGFR (ErbB1, Her1) ile birlikte 4 üyesi bulunmaktad›r. Bu protein, EGF ve
TGF-(transforming growth factor) alfa’n›n ba¤lanmas› ile aktive olarak hücre ço¤almas›n› stimüle
eder. EGFR’ün aktive olmas›yla bir taraftan RasRaf, MEK-MAPK (MEK, Mapk/Erk Kinase; ERK, Extracellular signal-Regulated Kinase; MAPK, Mitogen
Activated Protein Kinase) sistemini uyar›rken, di¤er
taraftanda PI3K-Akt (PI3K, PhosphatidylInositol 3Kinase) ve STAT (Signal Transducer and Activator of
Transcription) sistemlerini uyararak sinyalleri çekirde¤e iletirler(12) (Þekil 2). Bu sinyaller kanserli hücrelerde sürekli ve aß›r› sekilde çekirde¤e iletilerek Siklin D1, Myc gibi genleri indükleyip hücrenin h›zla
ço¤almas›, invazyon-metastaz kapasitesinde art›ß,
antiapoptosis, angiogenesisde artݧ, kemoterapi ve
radyoterapiye direnç gelißimi gibi agresif kanser
karakterlerini yans›t›rlar.
Di¤er birçok kanser yan›nda primer BBK’lerinde
ve hücre kültürlerinde EGFR geninin amplifikasyonu
ve aß›r› ekspresyonu gösterilmißtir(13). BBK’lerinde
özellikle larinks kanserlerinde, EGFR genindeki genetik de¤ißikler ile kötü prognoz aras›nda anlaml› bir
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
ilißki bulunmußtur(14). Maurizi ve ark.(15) kötü diferensiasyon gösteren larinks kanserlerinde ve sa¤kal›m
süresi k›sa olan BBK’lerinde aß›r› artm›ß EGFR gen
ekspresyonu saptam›ßlard›r. Baßka bir çal›ßmada da
kemoterapi alan baß boyun kanserli hastalarda
EGFR aß›r› ekspreyon art›ß› ba¤›ms›z kötü prognostik
faktör olarak bulunmußtur(16). Ancak primer olarak
radyoterapi ile tedavi edilen hastalarda benzer bir
ilißkiye rastlanmam›ßt›r(17). EGFR’deki ekpresyon art›ß› tümör evresinden ba¤›ms›z olarak hem lokal rekürrens riskini art›rmakta hem de genel sa¤kal›m süresi üzerinde olumsuz bir etki göstermektedir.
BBK hücre kültürlerinde ve hayvan deneyi modellerinde EGFR’ünün bloke edilmesi ile tümör büyümesinin duraklad›¤› gösterilmißtir. Bu nedenle kanser tedavisi amac›yla EGFR’ü hedefleyen monokolonal antikor kullan›m›, tirozin kinaz spesifik inhibitörleri (küçük moleküller), liganda ba¤lanan immünotoksinler ve antisense yaklaß›mlar gibi çeßitli moleküler tedaviler gelißtirilmißtir. Laboratuvar çal›ßmalar›
ve klinik denemeler BBK’leride dahil olmak üzere
de¤ißik kanserlerde bu stratejilerin güvenlik ve etkinli¤i araßt›r›lmaktad›r. Bu çal›ßmalardan bu derlemenin son k›sm›nda k›saca bahsedilecektir.
Baß Boyun Kanserlerinde Onkogenler ve
Tümör Süpresör Genlerin Rolleri ve
Anomalitelerine Karß› Gelißtirilen Moleküler Tedaviler
17
Myc
Myc gen ailesi, normal hücre proliferasyonu ve
apoptozis’in düzenlenmesiyle ilgili genleri düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür. C-Myc (8q24.12),
N-Myc (2p24.1) ve L-Myc (1p34.3)’den olußan 3
üyesi mevcuttur. C-Myc onkogeninin üretti¤i nükleer
bir fosfoprotein hücre proliferasyonu ve diferensiasyonu ile ilgili genlerin transkripsiyonu düzenler ve
hücrenin ço¤almas›, farkl›laßmas› ve apopitosis basamaklar›nda rol oynar. Myc ekpresyonunun art›ß›
birçok genin regülasyonunu etkileyerek malign
transformasyonada katk›da bulunmaktad›r.
BBK’lerinde C-Myc’e yönelik çal›ßmalarda gen
amplifikasyonu ve/veya aß›r› artm›ß ekpresyon oran›
%9-40 aras›nda de¤ißmektedir (18, 19). C-Myc ekpresyonundaki art›ß tümörün kemoterapi ve radyoterapiye cevab› ve rekürrens ilede yak›ndan ilißkili bulunmußtur (20). Baßka bir çal›ßmada ise C-Myc amplifikasyonu p16 tümör süpresör genin delesyonu ile
kombine edildi¤inde prognostik bilgi sa¤lad›¤› gösterilmißtir(21). Nazofarenks kanserlerinde de benzer
ßekilde C-Myc amplifikasyonu olan tümörlerde
prognozun daha kötü oldu¤u bulunmußtur(22).
Siklinler
Hücrenin bölünme siklusuna girmesi ve ço¤almas› oldukça s›k› ßekilde düzenlenen bir süreçtir. Siklinler (Cyclin) ve Siklin ba¤›ml› kinazlar (CDK:Cyclin
Dependent Kinases) hücre siklusunda önemli rol
alan bir grup proteindir. Siklin ba¤›ml› kinazlar›n
ürünü proteinler aktive olduklar›nda Siklinlerle
kompleks yaparak baßta RB (RetinoBlastoma) protein olmak üzere çeßitli süpresör proteinleri fosforilasyon yoluyla inaktive ederek hücre bölünmesini ve
mitozu h›zland›r›rlar (Þekil 3). CDK protein grubunun fonksiyonlar›n›n düzenlenmesinde siklinler pozitif rol oynarken siklin-ba¤›ml› kinaz inhibitörleride
negatif etkide bulunur. Çok say›da Siklin (Cyclin A-T)
ve Siklin ba¤›ml› kinaz (CDK1-10) ayd›nlat›lmas›na
karߛn, Siklin D, Siklin E, CDK2, CDK4 ve CDK6 en
çok araßt›r›lm›ß ve kanserle ilißkisi ortaya konmußtur.
Siklin D1 ve Siklin E genlerinin ekspresyon düzeyleri
hücrenin siklusuna göre de¤ißir ve her iki gen de
hücre siklusunun G1-S faz› geçißinde anahtar rol oynarlar(23).
Siklin D1 11. kromozomun q13 band› bölgesinde yeral›r ve CDK4 veya CDK6 proteinleri ile
birlikte kompleks olußturarak hücrenin G1 siklusundan geçißinde önemli rol oynar. BBK’lerinde
11q13 band› s›kl›kla amplifikasyon göstermektedir.
Burada lokalize baßka onkogenler de (int-2, hst-1)
tarif edilmesine karߛn sadece Siklin D1 genindeki
ekspresyon art›ß› belirgindir. Siklin D1 ile ilgili anormallikler genomik inversiyon, translokasyon veya
gen amplifikasyonundan kaynaklanabilmektedir.
BBK’lerinde bu gene ait amplifikasyon %26-39,
18
Baß Boyun Kanserlerinde Onkogenler ve
Tümör Süpresör Genlerin Rolleri ve
Anomalitelerine Karß› Gelißtirilen Moleküler Tedaviler
Þekil 3: Hücre siklusunun düzenlenmesi. Siklinler
(Siklin D ve E gibi) ve bunlarla kompleks yapan Siklin
ba¤›ml› kinazlar (CDK4/6 ve CDK2 gibi) RB TSG’nini
fosforile ederek E2F’nin serbest kalmas›n› ve hücre siklusunun devam›n› sa¤lay›p hücrenin ço¤almas›na neden
olurlar. Buna karß›l›k p16, p21, p27 gibi TSG’ler Siklin
ba¤›ml› kinazlar› bloke ederek RB’nin fosforile olmas›n›
engelleyip s›k›ca E2F’e ba¤l› kalmas›n› ve böylece hücrenin G1 safhas›nda hareketsiz kalmas›n› sa¤larlar. Major
bir TSG olan p53’de baz› fonksiyonlar›n› p21’i aktive
ederek gerçekleßtirir.
Siklin D1 proteinin ekspresyonundaki art›ß ise %3964 oran›nda bulunmußtur(24,25). Hipofarenks kanserlerinde ekpresyon art›ß› daha belirgin olarak gözükmektedir. Çeßitli çal›ßmalarda Siklin D1 ekpresyonundaki art›ß›n BBK’lerinde ba¤›ms›z bir kötü
prognostik faktör oldu¤u ortaya konulmußtur. Primer larenks kanserlerinde yap›lan bir baßka çal›ßmada Siklin D1’deki yüksek ekpresyon ile T-evresinden ba¤›ms›z olarak, rekürrenssiz/metastass›z
yaßam süresindeki (disease free survival) düßme
aras›nda anlaml› ilißki bulunmußtur(26). Baßka bir
çal›ßmada da lenf nodu metastaz› ve ileri klinik evre de benzer ßekilde Siklin D1 ekspresyonu ile korelasyon göstermektedir (27).
Tümör Süpresör Genler (Tümör Suppressor
Genes, TSG)
Onkogenler kanser gelißim sürecini baßlatmada önemli rol oynamakla birlikte, yaln›z baß›na
kanser olußumu için yeterli olmayabilmektedir. Premalign safhadaki hücrelerin malign safhaya transformasyonunda önemli basamaklardan birisi de
hücre ço¤almas›nda negatif düzenleyici rol oynayan genlerin inaktivasyonudur. Genel olarak bu ßekilde fonksiyon kayb› sonucu kanser gelißimine yol
açan genler TSG olarak adland›r›lmaktad›r. Bu
genler normal ßartlarda hücre ço¤almas›n› yavaßlat›rken apopitosis ve hücre farkl›laßmas›n› stimüle
ederler. TSG’lerin hücre büyümesindeki negatif düzenleyici rolleri d›ß›nda proteaz aktivitesinin düzenlenmesi ve hücre adezyonu üzerindeki etkileri ile
kanserin invazyon ve metastaz potansiyeli üzerinde
de etkili olabilirler. TSG’deki fonksiyon kayb›n›n
mekanizmas›n› aç›klamak üzere 1971’de Knudson
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
"çift vuruß" (two hits) hipotezini öne sürmüßtür(28). ‹nsanda bir gene ait, germ hücreleri yoluyla biri babadan di¤eri anneden gelen iki alel (allele) bulunmaktad›r. Retinoblastoma TSG’ninden yola ç›karak gelißtirilen bu hipotezde kanserin ortaya ç›kabilmesi için
TSG’in her iki alelininde fonksiyonel olarak kayba
u¤ramas› gerekti¤i varsay›lmaktad›r. Buna göre gene
ait alelin birinde delesyon olußmakta di¤erinde ise
mutasyon gelißimi ile gen tamamen fonksiyon kayb›na u¤ramaktad›r (Þekil 4). Daha önce "alan kanserleßmesi" bahsinde tan›mland›¤› gibi malignleßme potansiyeline sahip hücrelere ait kromozomlarda irili
ufakl› çeßitli büyüklüklerde delesyon alanlar›na s›k
olarak rastlanmaktad›r. Ancak bunlar genelde sadece (anneden veya babadan gelen) kromozom çiftlerinden sadece birisi üzerinde olußmaktad›r. Bu ßekilde delesyon sahas› üzerinde bulunan genlerin bir
alelide kaybolmaktad›r. Ancak kanser gelißmesi için,
Knudson’un öne sürdü¤ü gibi mutasyon veya genin
promoter bölgesinde metilasyon, proteazlarla protein y›k›m›nda art›ß veya gen yada protein düzeyinde ilgili di¤er moleküllerin anormalitesi gibi baßka mekanizmalar ile kalan alelinde inaktive olmas› yada aktivitesinin azalmas› gereklidir.
Þekil 4: Tümör süpresör genin inaktivasyon mekanizmas›. Knudson’un çift vuruß hipotezi ile aç›klan›r. Buna göre TSG’nin inaktive olmas› bir kopyas›n›n LOH ile
delesyonu, kalan kopyas› ise mutasyon veya gen ekspresyonunda düßme ile gerçekleßir.
Son zamanlarda klonlanan birçok TSG’in alelin
bir tanesinde s›k delesyon göstermesine karß›n, kalan alelde mutasyonun az görülmesi ya da olmamas› buna karß›l›k mRNA ekspresyonunun azald›¤›n›n tesbiti klas 2 TSG’ler denilen yeni bir kavram›
ortaya koydu. Buna göre TSG’nin tek kopyas›n›n
delesyonu di¤er alel normal olsa bile, o genin
ekspresyonunda düßmeyi ifade eden haploid yetersizli¤e (haploinsufficiency) yol açar(29,30). Bu durumda hücre, sigara içme, ultraviyole, radyasyon gibi
DNA’ya zarar veren d›ß etkilere maruz kald›¤›nda,
TSG DNA’y› onarma, hücre siklusunu durdurma,
apoptosis gibi fonksiyonlar›n› yapmada yetersiz kalacak ve kanser gelißimine yol açacakt›r. En az›ndan TSG’lerin sadece alel delesyonu olsa bile bu
kanserleßme için bir risk faktörü olußturacakt›r.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
p53
p53 17. Kromozomun k›sa kolunda yerleßen ve
ayn› isimi taß›yan proteini kodlayan genin ismidir.
p53 geni 393 amino asidi kodlayan 11 eksondan
olußmaktad›r. p53 hücrenin yaßam›n› sürdürebilmesi için gerekli en önemli genlerden birisidir. Kendi a¤›ndaki genlerin ekspresyonunun regülasyonu,
DNA sentez ve onar›lmas›, hücre siklusunun kontrolu ve koordinasyonu, ve apoptosis gibi çok
önemli fonksiyonlar gösterir (Þekil 5). Normal hücrelerde basal seviyesi ve yar› ömrü çok k›sa olup
tespit edilmesi zordur. Ancak p53 mutasyona u¤rad›¤›nda yar› ömrü uzad›¤›ndan immünhistokimyasal gibi yöntemlerle protein dokularda tesbit edilebilir. p53 insan tümörlerinde en s›k genetik de¤ißim
ve mutasyon gösteren gendir ve hemen her çeßit
tümörde yaklaß›k %50 anormalite göstermektedir.
p53 klasik bir tümör süpresör gendir ve genellikle
genin bir kopyas› heterozigotinin kaybolmas›
(LOH) ile delesyona u¤ramakta, kalan di¤er kopyas› ise mutasyona u¤rayarak tüm aktivitesini kaybetmektedir. p53 geni kanserleßme proçesi s›ras›nda çok erken devrelerde mutasyona u¤rad›¤› düßünülmektedir(31). Yap›lan bir çal›ßmada çeßitli düzeylerde epitel displazisi ile karakterize 35 premalin
lezyon 1-16 y›l boyunca klinik takipleri yap›lm›ß ve
bunlardan 11’inde karsinoma gelißmißtir. Bu 11
lezyonun 7’sinde p53’ün mutasyona u¤rad›¤›n›
düßündüren suprabazal ekspresyonu tesbit edilmißtir.(32) Yazarlar premalign lezyonlarda p53 suprabasal boyanmas›n›n kansere dönüßme pozitif öngörü
oran›n› %86, ve p53 boyanmas›n›n olmamas›n›n
da %82 kanser gelißtirmeme negatif öngörüsünü
sa¤lad›¤›n› belirtmißlerdir. Sigara içilmesi ve tütün
çi¤nenmesi erken evrelerden itibaren p53 geninde
mutasyona yol açarak BBK’lerinin gelißiminindeki
en önemli nedenlerden biri olarak bilinmektedir.
p53 mutasyonlar› BBK’lerinde de %40-60 oran›nda tesbit edilmektedir (33,34). Hatta p53 geninin en
çok mutasyona u¤rad›¤› ekson 5-8 d›ß›nda, 11 ek-
Þekil 5: ING TSG ailesi p53’e ba¤›ml› ve ondan
ba¤›ms›z yollarla fonksiyon gösteren önemli bir gen
gurubudur. Bu ßekilde apoptosis, hücre siklusunun
düzenlenmesi, kromatin remodelingi,
anti-angiogenesis, DNA onar›m› gibi çeßitli
fonksiyonlar gösterirler. ING genlerinin LOH,
mutasyon yoluyla inaktive olmas› ile kanser gelißimi
görülür.
Baß Boyun Kanserlerinde Onkogenler ve
Tümör Süpresör Genlerin Rolleri ve
Anomalitelerine Karß› Gelißtirilen Moleküler Tedaviler
19
sonun tümünün incelendi¤i bir çal›ßmada bu oran
%100’lere kadar ulaßm›ßt›r(35).
p53 protein ekspresyonunun tek baß›na prognostik bir faktör olarak ölçülmesi de¤ißik guruplarca analiz edilmiß, ancak muhtemelen ekspresyonun de¤erlendirilmesindeki farkl›l›klar ve de¤ißik
teknikler kullan›lmas› nedeniyle birbiri ile çelißkili
sonuçlar yay›nlanm›ßt›r. Yap›lan bir çal›ßmada artm›ß p53 ekspresyonu olan vakalarda daha kötü bir
prognoz ve daha k›sa yaßam tesbit edilmißtir(36). Bu
çal›ßmalar› ileri evre larinks kanserleri ve orofarinks
kanserlerinde yap›lan cal›ßmalar desteklemiß ve
aß›r› p53 ekspresyonu gösteren hastalarda lokal
tümör kontrolünde zorluklar ve daha s›k rekürrensler gözlenmißtir(37,38). Buna karß›l›k erken evre larinks ve hipofarinks kanserlerinde yap›lan di¤er
baz› çal›ßmalarda aß›r› p53 ekspresyonunun hastan›n yaßam süresine hiçbir etkisinin olmad›¤› bulunmußtur(39,40). Öte yandan Rowley ve arkadaslar› 5
y›ll›k yaßam süresini larinks tümorlerinde %60, farinks tümörlerinde ise %30 olarak tesbit etmißler ve
buna sebeb olarakda farkl› lokalizasyondaki tümörlerin p53 mutasyonlar›n›n farkl›l›¤›na ve böylece tümörün de¤ißik davran›ß göstermesine ba¤lam›ßlard›r(41). Di¤er bir çal›ßmada gros ve histolojik
olarak tümör olmayan cerrahi s›n›rlara sahip 25
hastan›n 13’de moleküler tekniklerle p53 mutasyonu tesbit edilmißtir (42). p53 mutasyonu olan bu 13
hastan›n 5’de yap›lan takiplerde rekürrens saptan›rken, mutasyon olmayan 12 hastan›n hiçbirisinde nükse rastlanmam›ßt›r. Bütün bu çal›ßmalar gözönüne al›nd›¤›nda genel kabul gören görüß, p53
genindeki genetik de¤ißimlerin tümörü daha agresif hale getirdi¤idir.
RB1, p16, ING1 gibi tümör süpresör genlerde
olan fonksiyonel kay›p yada EGFR, Her2, Akt gibi
onkogenlerin aß›r› aktivasyonu p53 inaktivasyonuna eklendiginde ortaya daha dramatik ve prognozu kötü yönde etkileyen bir tablo ç›kmaktad›r. Bu
nedenle bu moleküllerin ayn› örneklerde ayn› anda
analizi, gerek premalign lezyonlardan malign lezyonlara geçißde prediktif faktör olarak de¤erlendirilmesi, gerekse malign lezyonlar›n karakterinin ve
davran›ßlar›n›n belirlenerek hastan›n prognozunun
önceden belirlenmesinde, daha sa¤l›kl› ve do¤ru
sonuçlar almam›z› ve böylece daha etkili tedaviler
gelißtirmemizi sa¤layacakt›r.
RB
RB geni kromozom 13q14 bölgesinde lokalize
olup, ilk defa germline mutasyonu olan Retinoblastomal› hastalarda gözlenmiß ve tümör süpresör
genlerin inaktivasyon mekanizmas›n› olußturan
Knudson’un çift vuruß teorisinin tan›mlanmas›yla
ün kazanm›ßt›r. Retinoblastoma geni hücre siklusunu kontrol eden en önemli tümör süpresörlerden-
20
Baß Boyun Kanserlerinde Onkogenler ve
Tümör Süpresör Genlerin Rolleri ve
Anomalitelerine Karß› Gelißtirilen Moleküler Tedaviler
dir. Normal hücre siklusunda G1 safhas›ndan S
safhas›na geçiß RB proteininin siklin ba¤›ml› kinazlar taraf›ndan fosforile edilerek inaktive edilmesiyle sa¤lan›r (Þekil 3). Hipofosforile RB aktif haldedir
ve DNA sentezi için gerekli genlerin transkripsiyonunu sa¤layan E2F genini ba¤layarak, hücre siklusunun G1 faz›n› durdurup hücrenin ço¤almas›n›
engeller(43). RB geninin tek baߛna inaktivasyonu
hücrenin tümörleßme sürecine girmesi için yeterli
de¤ildir. Kaspaz (Caspase) gurubu proteinler normal ßartlarda RB’yi y›karak hücrenin apoptosisle
ölümünü sa¤lar. Dolay›s›yla RB normal ßartlarda
bir tarafdan hücrenin çogalmas›n› inhibe ederken
di¤er taraftan apoptosisi inhibe eder. Bu nedenle
RB’n›n inaktivasyonuyla beraber apoptosis mekanizmalar›ndada bozukluk olmas› durumunda tümör olußumu gerçekleßir. RB a¤›n›n inaktivasyonu
4 yolla gerçekleßir(44):
1) Her ne kadar sporadik tümörlerde daha az
görülmekte ise de Retinoblastomada oldu¤u gibi
genin delesyon ve mutasyon yolu ile inaktivasyonu;
2) Viral onkoproteinlerden E1A (adenovirus) ve
E7 (insan papilloma virusü, Human Papilloma Virus) RB’yi ba¤lar ve di¤er fizyolojik ba¤lant› yapaca¤› proteinlere baglanmas›n› engeller. Bu durumda sadece RB inaktivasyonu yeterli olmayaca¤› için
ayn› virüslerin onkoproteinlerinden E1B (adenovirus) ve E6 (insan papilloma virusu) p53’ü ba¤lay›p
inaktive ederek apoptotik mekanizmay›da bozar ve
hücrenin tümörleßmesine yol açar.
3) RB’yi fosforile ederek inaktivasyonuna yol
açan siklin ba¤›ml› kinazlardan Siklin D1’in aß›r›
ekspresyonu yolu ile yada Siklin D1’i inhibe eden
p16 tümör süpresörün inaktivasyonu sonucu; Siklin
D1’in aß›r› ekspresyonu veya p16 geninin delesyon, mutasyon yada promoter hipermetilasyonuna
ba¤l› olarak aktivite kayb› birçok insan kanserinde
s›k karß›laß›lan bozukluklardand›r.
4) Son olarak da, RB çeßitli apoptotik signallerin aktive olmas›yla kaspazlar taraf›ndan y›k›larak
inaktive olur.
De¤ißik guruplarca yap›lan immünhistokimyasal çal›ßmalarda RB proteini ekspresyonu BBK’lerinde %6-74 oran›nda azald›¤› bulunmußtur(45-47).
Yine delesyon analizleri ile RB geninin kromozomal
lokalizasyonunun %14-59 oran›nda delesyona u¤rad›¤› rapor edilmißtir(48,49). Ancak p53 dekine benzer ßekilde RB anormalitesi ile klinik bulgular aras›nda cok net ilißki bulunamam›ßt›r.
p16/p21/p27
Bu üç gen de hücre proliferasyonunu etkileyen
ve bozukluklar› kansere yol açan tümör süpresör
genlerdendir. p16 siklin ba¤›ml› kinaz inhibitor 2A
(cyclin dependent kinase inhibitor 2A, CDKN2A;
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
CDK4 inhibitor) olarakda isimlendirilen, kromozom 9p21 bölgesinde lokalize olan ve 156 amino
asid-16.5 kDa a¤›rl›¤›nda küçük bir proteini kodlayan gendir. Küçük bir protein olmas›na karß›l›k
hücre siklusunda son derece önemli role sahiptir ve
BBK’leri dahil birçok kanserde genin delesyonu ve
mutasyonuna ba¤l› olarak inaktive olmaktad›r.
Normal hücrelerde kuvvetli bir ßekilde CDK4 ve
CDK6 ya ba¤lanarak bunlar›n D tipi siklinlerle
ba¤lanmas›n› ve bu kompleksin RB proteinini fosforile etmesini engeller. Böylece hipofosforile konumunda kalan RB aktif halde kal›p, yukar›da da
bahsedildi¤i gibi E2F’i ba¤layarak hücre siklusunun G1 safhas›nda durmas›n› ve hücre ço¤almas›n› engeller. Bu ßekilde p16 hasara u¤rayan hücrelerde p53 ile birlikte hücreyi G1 safhas›nda ço¤almas›n› durdurarak kendisini onarmas› için zaman
kazand›r›r. Onar›m›n gercekleßmesi durumunda
bu blok aç›l›r ve hücre G1 ve daha sonra S safhas›na do¤ru ilerler. E¤er onar›m yap›lamayacak kadar a¤›r ise hücrede apoptotik sinyaller aktive edilerek hücre yok edilir. Kanser hücrelerinde p53 ve
p16 a¤› s›k olarak bozulur ve böylece hücre bir taraftan ço¤almas›n› bask›layan bu tümör süpresör
genlerden kurtularak h›zla ço¤al›r, di¤er taraftan
ise hasarl› DNA tamir edilemedi¤inden anormal
çekirdek ve gen yap›s›yla hücre kanserleßme proçesine girer.
Polimeraz zincir reaksiyonu (Polymerase Chain
Reaction, PCR) ile yap›lan analizlerde BBK’lerinde
p16 geninde %19-56 oran›nda de¤ißen mutasyonlara rastlanm›ßt›r(50,51). Yine LOH analizi yap›lan bir
çal›ßmada BBK’lerinde p16 lokalizasyonunda %57
oran›nda alelik kay›p bulunmußtur(52). Ayr›ca immünhistokimyasal çal›ßmalardada p16 protein
ekspresyonu BBK’lerinde %55-89 oran›nda azalm›ß olarak bulunmußtur(45,53). Bunun d›ß›nda p16
geninin promoter bölgesindeki hipermetilasyon ve
bunun sonucu olarak genin transkripsiyonunda
azalmaya ba¤l› olarak inaktivasyonu da rapor
edilmißtir(54,55). p16’daki bozukluklar BBK’lerinde s›k
rastlanan bir olgu olup ayn› zamanda bu anormalite daha kötü sürvi, artm›ß nüks oran›, agresif tümör karakteri ve nodal metastaz gibi kötü prognostik faktörlerle ilißki göstermißtir(52,53,56).
p21 ve p27 genleride s›ras›yla kromozom 6p21
ve 14q32 bölgelerinde yerleßmißlerdir. Bu genler
p53 taraf›ndan aktive olurlar ve ürünleri hücre siklusunu durdurarak hücrenin ço¤almas›n› engellerler. p21 ekspresyonu ile klinik parametreler aras›nda çelißkili raporlar yay›nlanm›ßt›r. Hirvikovski ve
arkadaßlar› larinks kanserlerinde p21 ekspresyonu
ile ilerlemiß tümör safhas› ve kötü diferansiyasyon
aras›nda anlaml› ilißki saptam›ßlard›r(57). Hipofarinks kanserlerindede düßük p21 ekspresyonu ile
ilerlemiß tümör safhas› ve lenf nodu tutulumu aras›nda anlaml› ilißki bulunmustur(58). Benzer ßekilde
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
oral kanserlerdede p21 ekspresyonu ile tümör büyüklü¤ü, lenf nodu tutulumu ve azalm›ß sürvi aras›nda ilißki saptanm›ßt›r(59). Di¤er tarafdan a¤›z ve
özellikle dil kanserlerinde yap›lan çal›ßmalarda
p21 ekspresyonu ile klinik bulgular aras›nda anlaml› ilißki bulunamayan yay›nlarda mevcuttur(60,61).
‹mmünhistokimyasal metodlarla yap›lan çal›ßmalarda p27 boyanmas› ile daha iyi bir sürvi ve prognoz gösterdi¤ini belirten yay›nlar ço¤unluktad›r(62,63). Buna karß›l›k p27 boyanmas›n›n sürviyi etkilemedi¤ini ve kötü prognostik faktör oldu¤unu
belirten yay›nlarda mevcuttur (64,65). Bütün bu biribiriyle uyumlu olmayan bulgular muhtemelen tümörlerin farkl›l›¤›na, de¤ißik yöntem ve kriterlerin kullan›lmas›na ba¤l› olabilir.
ING Tümör Süpresör Ailesi
ING (Inhibitory of Growth) ailesi yak›n zamanda
klonlanan ve tümör süpresif karakteri gösteren bir
genler gurubudur. ‹lk üyesi ING1 özellikle p53 geninin fonksiyon gösterebilmesi için zorunlu olan ortak
gen olarak bulunmußtur(66). Öyleki p53 tümör süpresörü bütün kanserlerde majör bir gen olmas›na karß›n baz› hastalarda yap›lan genetik tedavide baßar›s›zl›¤›n ING1’in tümörlerdeki kayb›na ba¤l› olabilece¤i belirtilmißtir(67). Nitekim deneysel çal›ßmalarda
ösefagus kanserlerinde ve gliomalarda p53 ve
ING1’in birlikte kullan›larak yap›lan gen tedavisi, bu
ajanlar›n tek baß›na kullan›mlar›na göre çok daha
etkili bulunmußtur (68,69). ING ailesinin ßu anda bilinen
5 üyesi mevcuttur (ING1-5). ING1’in genomik yap›s›n›n (ekson-intron yap›lar› ve gen dizileri) ortaya ç›kar›lmas› ve yine ilk defa insan kanserlerinde
(BBK’leri) tümöre has mutasyona u¤rad›¤› laboratuvarlar›m›zda bulunmuß ve tümör süpresif özelli¤i kan›tlanm›ßt›r(70). Yine benzer ßekilde ING2 geni Amerikada ulusal kanser enstitüsü laboratuvarlar›nda ayd›nlat›ld›(71). ING3 ise yine laboratuvar›m›zda klonlan›p, BBK’lerinde delesyona ve mutasyona u¤rad›¤›
ve ayn› hastalar›n tümör dokular›nda normallerine
göre ileri derecede ekspresyonunun düßtü¤ü gösterildi(72). Çok yak›n zamandada bizimle beraber di¤er
guruplar ING4 ve ING5 genlerini klonlamas›yla bu
gen ailesi genißlemiß ve önemini daha da art›rm›ßt›r(73,74). ING ailesi genleri tümör süpresif karakterlerini p53 üzerinden ve ondan ba¤›ms›z baßka yollarla
da gerçekleßtirmektedir (Þekil 5). Bu genler p53’e
ba¤›ml› fonksiyonlar›n› p21 ve bax genleri üzerinden
hücre siklusunu ve apoptotik mekanizmalar› uyararak gösterirler. p53’den ba¤›ms›z olarakda histon
asetilazlar ve deasetilazlarla, kromatin konformasyonunu de¤ißtiren BRG1 ve BRM gibi SWI/SNF
kompleks proteinleriyle ißbirli¤i yaparak, kendi a¤›ndaki genlerin ekspresyonunu etkilemek suretiyle hücre ço¤almas› üzerinde negatif fonksiyon gösterirler(75,76). Bunun yan›nda ING4 angiogenesisi inhibe
edici(77), ve ING1 PCNA (Proliferating Cell Nuclear
Baß Boyun Kanserlerinde Onkogenler ve
Tümör Süpresör Genlerin Rolleri ve
Anomalitelerine Karß› Gelißtirilen Moleküler Tedaviler
21
Antigen) ile kompleks yaparak DNA onar›lmas› gibi
farkl› fonksiyonlara da sahiptirler(78). Klinik nümunelerin analizi sonucu baßta BBK’leri olmak üzere, ösefagus, akci¤er, pankreas, kolon kanserlerinde, melanomada, neuroblastomada da mutasyonlar tesbit
edilmißtir(70,72,79). Bu gen ailesinin geniß a¤›n›n tüm
elemanlar›n›n ve fonksiyonlar›n›n ortaya ç›kar›lmas›
kanser tedavisinde yeni bir 盤›r açacak özelliktedir.
Baß Boyun Kanserlerinde Moleküler Tedaviler
Gelißen teknolojik yöntemlere, yeni kemoterapötik ilaçlara ve tedavi yöntemlerine ra¤men ileri
evre BBK’lerinin tedavisi hala problem arzetmektedir. Mevcut agresif ve son derece toksik tedavi yöntemleri bir taraftan hastan›n yaßam kalitesini düßürürken, di¤er taraftan yaßam süresine fazlaca katk›s› olmamaktad›r. Ayr›ca lokal olarak rekürrens
gösteren yada uzak metastaz› olan BBK’li hastalar›n önemli bir k›sm› sigara, alkol ve yaßa ba¤l› olarak mevcut toksik ilaçlar› tolere edememektedir. Bilimdeki gelißmelere paralel olarak tümör biyolojisi
ve metastaz› konusundaki bilgilerimiz gelißmiß ve
hastan›n yaßam kalitesini art›rmay›, toksisiteyi
azaltmay› ve daha etkili tedavi yöntemlerinin gelißtirilmesini amaç edinen daha spesifik moleküler
hedef tedavileri gelißtirilmeye baßlanm›ßt›r. Bu
amaçla kanser gelißimi s›ras›nda yukarda aç›klanan genetik de¤ißikler hedef al›narak yeni preklinik
ve klinik tedavi yöntemleri giderek daha yayg›n bir
ßekilde kullan›lmaya baßlanm›ßt›r. K›saca bu yöntemlerden bahsedilecektir:
EGFR Hedefli Tedaviler
BBK’lerinin büyük bir k›sm›n›n EGFR ekspresyonunda aß›r› art›ß göstermesi kanserin tedavisinde
bu molekülün kullan›larak hedef tedavi yöntemlerinin gelißmesine yol açm›ßt›r. EGFR ekspresyonundaki art›ß kötü prognozun da habercisi olmußtur(8082)
. Bu amaçla günümüzde EGFR hedefli esas olarak 2 tür tedavi yöntemi gelißtirilmißtir:
1) EGFR ekstrasellüler yap›s›n› hedefleyen ve ligand›n ba¤lanmas›n› engelleyerek alttaki moleküllere sinyal gidißini durduran monoklonal antikorlar.
2) EGFR’ün tirozin kinaz aktivitesini inhibe eden
küçük moleküller.
Monoklonal antikorlar tek ajan olarak yada kemoterapi veya radyoterapi ile birlikte kombine olarak kullan›lm›ßlard›r. ‹lerlemiß rekürren, metastatik
ve platinium tuzlar›na dirençli BBK’li hastalara Cetuximab (C225) anti-EGFR monoklonal antikorunun eklenmesi hastalar›n %10’unda cevap al›nmas›n› ve ortalama 6 ayl›k yaßam süresini sa¤lam›ßt›r
(83,84)
. Yine bir di¤er faz 2 klinik çal›ßmada kemoterapiye dirençli progres gösteren rekürren ve metas-
22
Baß Boyun Kanserlerinde Onkogenler ve
Tümör Süpresör Genlerin Rolleri ve
Anomalitelerine Karß› Gelißtirilen Moleküler Tedaviler
tatik BBK’li hastalar›n %12’sinde tek baß›na cetuximab ile cevap al›nm›ßt›r(85). Yak›n zamanda 424
ilerlemiß BBK’li hastada yap›lan bir baßka faz 3 çal›ßmas›nda sadece radyoterapi ile buna ilaveten
Cetuximab etkisi araßt›r›lm›ßt›r. Cetuximab-radyoterapi kombinasyonu sadece radyoterapiye göre
önemli derecede yaßam süresinde artmaya yol açm›ß (54’e karß›l›k 28 ay) ve tümörün lokal kontrolü
de 2 y›ll›k de¤erlendirmede daha iyi olmußtur(86).
Bütün bu klinik iyileßmelerin hastada minimal toksisite ve yaßam kalitesinde iyileßmeyle birlikte olmas› moleküler tedavilerin önemini art›rm›ßt›r. Bir
baßka anti-EGFR monoklonal antikor h-R3 radyoterapi ile kombine kullan›lmas›yla da yöntemin etkinli¤i gösterilmißtir(87).
Küçük molekül grubu tirozin kinaz inhibitörleri
EGFR’ün ATP ba¤lanma yerine ba¤lanarak reseptörün fosforilasyonu ve aktivasyonunu engelleyip
üstten gelen sinyalleri durdururlar. Bu gurupta ßu
anda klinik deneme aßamas›nda birçok molekül
bulunmaktad›r. Bunlardan ikisi Gefitinib (Iressa) ve
Erlotinib, küçük hücreli olmayan akci¤er kanserleri
tedavisinde Amerika, Japonya dahil birçok ülkede
uygulanmaya baßlanm›ßt›r. Gefitinib’in akci¤er
kanserlerinde etkisinin k›s›tl› kalmas›na ra¤men yak›n zamanda yap›lan geniß uygulamalar ve bunlara ba¤l› klinik ve moleküler çal›ßmalar, Gefitinib’in
EGFR mutasyonu olan hastalarda, kad›nlarda ve
hiç sigara içmemißlerde etkili oldu¤unun bulunmas›yla yeniden gündeme oturmußtur(88-90). Bu ßekilde
tümörün histopatolojik yap›s› ve EGFR mutasyon
de¤ißimleri saptanarak Gefitinib’in etkili olaca¤›
hasta kesimine uygulanmas› tedavide daha baßar›l› sonuçlar al›nabilece¤ini göstermißtir. BBK’lerinde
ise faz 1 klinik çal›ßmalar›nda Gefitinib’in tolere
edilebildigi, yan etkisinin ciltte döküntü gibi hafif
derecede kald›¤› ve tümör ilerlemesinde k›smi stabilite sa¤lad›¤› bildirilmißtir (91,92). Rekürren ve metastatik BBK’li hastalar›n al›nd›¤› bir faz 2 çal›ßmas›nda ise hastalar›n %53.2’de tümörün kontrol alt›nda tutuldu¤u bildirilmißtir(93). Radyoterapi ve/veya
kemoterapi kombinasyonunu içeren klinik çal›ßmalarda halen devam etmektedir ve buradan ç›kacak
bilgiler de, özellikle lokal rekürrens gösteren ve
metastatik BBK’li hastalara daha iyi bir yaßam kalitesi, daha uzun bir yaßam süresi sa¤layacak tedavi yöntemlerini ortaya ç›karacakt›r.
Erlotinib tek baß›na uyguland›¤› ve 3 tanesi
BBK’li hastan›nda oldu¤u 40 vakal›k bir faz 1 çal›ßmas›nda minimal toksisite göstermiß ve faz 2 çal›ßmalar›nda kullan›lacak en etkili dozu belirlenmißtir(94). ‹lerlemiß 124 BBK’li hastalar›n dahil edildi¤i
bir faz 2 klinik çal›ßmada hastalar›n %46’da tümör
kontrolü sa¤land›¤› bildirilmißtir(95). Gefitinib ve Erlotinib gibi geriye dönüßlü (reversible) EGFR inhibitörü d›ß›ndada, reseptörü geriye dönüßßüz (irreversible) olarak bloke eden EKB-569 gibi küçük mole-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
küllerle de klinik çal›ßmalar yap›lmaktad›r (96). Bunun d›ß›nda Lapatinib (GW572016) gibi hem
EGFR hem de HER-2’yi bloke eden dual ajanlar da
preklinik ve klinik çal›ßmalarda kullan›lmaktad›r(97,98).
p53 Gen Tedavisi
‹nsan kanserlerinin büyük bir k›sm›n›n p53 tümör süpresör geninde mutasyon göstermesi ve bunun kanser gelißimi ile ilgili olmas›, genin tekrar
kanserli hücrelere aktar›lmas› ile tümörün ilerlemesinin durdurulmas› prensibine dayal› gen tedavilerinin gelißmesini sa¤lam›ßt›r. Preklinik çal›ßmalarda
ve hayvan deneylerinde p53’ün viral vektörlerle tümörlü dokuya iletilmesi ile etkili sonuçlar al›nmas›
nedeni ile klinik çal›ßmalara geçilmißtir(99-101). Yap›lan bir faz 1 çal›ßmas›nda 18 hastan›n 9’unda klinik cevap al›nm›ßt›r(102). 200 klasik tedaviye dirençli
ilerlemiß BBK’li hastalar›n dahil edildi¤i faz 2 çal›ßmalar›nda %10 cevap al›nm›ßt›r (103,104).
Bir baßka yöntem de p53 mutasyonundan yararlan›lan onkolitik virus tedavilerinin gelißtirilmesidir. E1B bölgesi delesyona u¤ram›ß mutant adenovirus, ancak p53’ü mutant olan hücrelerde (dolay›s›yla kanser hücrelerinde) ço¤alabilmekte ve ço¤ald›¤› hücreyi de lizise u¤ratarak öldürmektedir(105). Bu prensibe dayan›larak sadece kanserli
hücrelerde ço¤alabilen ve onlar› öldüren ONYX015 adl› onkolitik tedavi yöntemi gelißtirilmißtir(105).
ONYX-015 tek baß›na kullan›m› yada kemoterapötik ajanlarla birlikte kullan›lan faz 1 ve 2 çal›ßmalar›nda baßar›l› sonuçlar al›nm›ßt›r (106-108). Faz 3 çal›ßmalar› ise halen devam etmektedir.
RAS Hedefli Tedaviler
RAS onkogeni oral kavite kanserlerinde %27’ye
kadar mutasyon göstermektedir(109). Farnezil transferaz inhibitörleri (Farnesyl Transferase Inhibitors,
FTI) mutasyona u¤ram›ß RAS’› inhibe eden bir grup
moleküle verilen add›r. FTI preklinik çal›ßmalarda
BBK’lerinin de bulundu¤u geniß bir hücre gurubunda ço¤almay› durdurdu¤u ve radyoterapi yada kemoterapi ile sinerjistik etki gösterdi¤i bulunmußtur(110-112).
Hücre Siklusunu Hedefleyen Tedaviler
Siklin D1 aß›r› ekspresyonu ve bununla kompleks yaparak hücre siklusunun ilerlemesini sa¤layan CDK4’ü inhibe eden p16 geninin delesyonu
BBK’lerinde s›k rastlan›lan bir durumdur. Flavopiridol bir CDK4 inhibitörüdür ve Siklin D1’in ekspresyonunu bask›lad›¤› ve hücre siklusunu G1 ve G2
safhalar›nda durdurdu¤u bulunmußtur(113). Ayr›ca in
vitro ve hayvan modellerinde kemoterapi ve radyo-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
terapiye duyarl›l›¤› art›rd›¤› gösterilmißtir (114,115). Yine faz 2 klinik çal›ßmalarda da iyi sonuçlar al›nm›ßt›r(116). Di¤er baz› CDK inhibitörleri UNC-01 ve CCI779 (Rapamycin, Rapamisin) de halen araßt›rma
konusudur(117,118). Sentetik bir sülfonamid türevi olan
E7070’de CDK fosforilasyonunu inhibe ederek
RB’nin hipofosforile kalmas›n› ve böylece hücre siklusunu G1 safhas›nda bloke olmas›n› sa¤lamaktad›r. Rekürren ve metastatik BBK’li hastalardaki yap›lan bir faz 2 çal›ßmas›nda objektif bir cevap al›namasada farmakodinamik datalar CDK’›n inhibe
edildi¤ini göstermektedir(119).
Burada k›saca de¤inilen hedef tedaviler d›ß›nda
kanser biyolojisindeki genißleyen bilgilerimize paralel yeni yöntemler gelißtirilmektedir. Ayr›ca lökoplaki, displazi gibi preinvaziv lezyonlar›n gerilemesine yol açan yada riskli hasta guruplar›nda uygulanan koruyucu (preventive) moleküler tedavilerde
uygulama aßamas›ndad›r. Bunlardan çok s›k kullan›lan kanserden koruyucu ajanlar içinde retinoidleri, COX inhibitörlerini, selenyumu, interferonu, FTI
ve EGFR blokerlerini sayabiliriz (120).
KAYNAKLAR
1. Fearon ER, Vogelstein B: A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 61: 759-767, 1990
2. Califano J, van der Riet P, Westra W, et al: Genetic progression model for head and neck cancer: implications for
field cancerization. Cancer Res 56(11):2488-2492, 1996
3. Golub TR, Slonim DK, Tamayo P, et al: Molecular classification of cancer: Class discovery and class prediction by
gene expression monitoring. Science 286:531–537, 1999
4. Martin K, Kritzman DM, Price LM, et al: Linking gene expression patterns to therapeutic groups in breast cancer.
Cancer Res 60:2232–2238, 2000
5. Sgroi DC, Teng S, Robinson G, et al: In vivo gene expression profile analysis of human breast cancer progression.
Cancer Res 59:5656–5661, 1999
6. Ha PK, Benoit NE, Yochem R, et al: A transcriptional progression model for head and neck cancer. Clin Cancer Res
9(8):3058-3064, 2003
7. Bos JL: Ras oncogenes in human cancer: a review. Cancer
Res 49(17):4682-4689, 1989
8. Yarbrough WG, Shores C, Witsell DL, et al: Ras mutations
and expression in head and neck squamous cell carcinomas. Laryngoscope 104(11 Pt 1):1337-1347, 1994
9. Saranath D, Panchal RG, Nair R, et al: Oncogene amplification in squamous cell carcinoma of the oral cavity. Jpn J
Cancer Res 80(5):430-437, 1989
10. Kiaris H, Spandidos DA, Jones AS, et al: Mutations, expression and genomic instability of the H-ras proto-oncogene
in squamous cell carcinomas of the head and neck. Br J
Cancer 72(1):123-128, 1995
11. Hoa M, Davis SL, Ames SJ, et al: Amplification of wild-type
K-ras promotes growth of head and neck squamous cell
carcinoma. Cancer Res 62(24):7154-7156, 2002
12. Hackel PO, Zwick E, Prenzel N, et al: Epidermal growth
factor receptors: critical mediators of multiple receptor
pathways. Curr Opin Cell Biol 11(2):184-189, 1999
13. Grandis JR, Tweardy DJ: TGF-alpha and EGFR in head and
neck cancer. J Cell Biochem Suppl 17F:188-191, 1993
Baß Boyun Kanserlerinde Onkogenler ve
Tümör Süpresör Genlerin Rolleri ve
Anomalitelerine Karß› Gelißtirilen Moleküler Tedaviler
23
14. Miyaguchi M, Olofsson J, Hellquist HB: Expression of epidermal growth factor receptor in laryngeal dysplasia and
carcinoma. Acta Otolaryngol 110(3-4):309-313, 1990
15. Maurizi M, Almadori G, Ferrandina G, et al: Prognostic
significance of epidermal growth factor receptor in laryngeal squamous cell carcinoma. Br J Cancer 74(8):12531257, 1996
16. Dassonville O, Formento JL, Francoual M, et al: Expression of epidermal growth factor receptor and survival in upper aerodigestive tract cancer. J Clin Oncol 11(10):18731878, 1993
17. Wen QH, Miwa T, Yoshizaki T, et al: Prognostic value of
EGFR and TGF-alpha in early laryngeal cancer treated with
radiotherapy. Laryngoscope 106(7):884-888, 1996
18. Field JK, Spandidos DA, Stell PM, et al: Elevated expression of the c-myc oncoprotein correlates with poor prognosis in head and neck squamous cell carcinoma. Oncogene 4(12):1463-1468, 1989
19. Rodrigo JP, Lazo PS, Ramos S, et al: MYC amplification in
squamous cell carcinomas of the head and neck. Arch
Otolaryngol Head Neck Surg 122(5):504-507, 1996
20. Riva C, Lavieille JP, Reyt E, et al: Differential c-myc, c-jun,
c-raf and p53 expression in squamous cell carcinoma of
the head and neck: implication in drug and radioresistance. Eur J Cancer B Oral Oncol 31B(6):384-391, 1995
21. Akervall J, Bockmuhl U, Petersen I, et al: The gene ratios cMYC:cyclin-dependent
kinase
(CDK)N2A
and
CCND1:CDKN2A correlate with poor prognosis in squamous cell carcinoma of the head and neck. Clin Cancer
Res 9(5):1750-1755, 2003
22. Porter MJ, Field JK, Leung SF, et al: The detection of the cmyc and ras oncogenes in nasopharyngeal carcinoma by
immunohistochemistry. Acta Otolaryngol 114(1):105-109,
1994
23. Vermeulen K, Berneman ZN, Van Bockstaele DR: Cell cycle
and apoptosis. Cell Prolif 36(3):165-175, 2003
24. Meredith SD, Levine PA, Burns JA, et al: Chromosome
11q13 amplification in head and neck squamous cell carcinoma. Association with poor prognosis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 121(7):790-794, 1995
25. Michalides RJ, van Veelen NM, Kristel PM, et al: Overexpression of cyclin D1 indicates a poor prognosis in squamous cell carcinoma of the head and neck. Arch Otolaryngol
Head Neck Surg 123(5):497-502, 1997
26. Pignataro L, Pruneri G, Carboni N, et al: Clinical relevance of cyclin D1 protein overexpression in laryngeal squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 16(9):3069-3077,
1998
27. Fracchiolla NS, Pruneri G, Pignataro L, et al: Molecular
and immunohistochemical analysis of the bcl-1/cyclin D1
gene in laryngeal squamous cell carcinomas: correlation
of protein expression with lymph node metastases and advanced clinical stage. Cancer 79(6):1114-1121, 1997
28. Knudson AG Jr: Mutation and cancer: statistical study of
retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 68(4):820-823,
1971
29. Tang B, Bottinger EP, Jakowlew SB, et al: Transforming
growth factor-b1 is a new form of tumor suppressor with
true haploid insufficiency. Nat Med 4:802-807, 1998
30. Bai F, Pei XH, Godfrey VL, et al: Haploinsufficiency of p18
(INK4c) sensitizes mice to carcinogen-induced tumorigenesis. Mol Cell Biol 23:1269-1277, 2003
31. Bosatra A, Bussani R, Silvestri F: From epithelial dysplasia
to squamous carcinoma in the head and neck region: an
epidemiological assessment. Acta Otolaryngol Suppl
527:47-48, 1997
32. Cruz IB, Snijders PJ, Meijer CJ, et al: p53 expression above the basal cell layer in oral mucosa is an early event of
malignant transformation and has predictive value for developing oral squamous cell carcinoma. J Pathol
184(4):360-368, 1998
24
Baß Boyun Kanserlerinde Onkogenler ve
Tümör Süpresör Genlerin Rolleri ve
Anomalitelerine Karß› Gelißtirilen Moleküler Tedaviler
33. Wallace-Brodeur RR, Lowe SW: Clinical implications of p53
mutations. Cell Mol Life Sci 55(1):64-75, 1999
34. Greenblatt MS, Bennett WP, Hollstein M, et al: Mutations in
the p53 tumor suppressor gene: clues to cancer etiology and
molecular pathogenesis. Cancer Res 54(18):4855-4878,
1994
35. Kropveld A, Rozemuller EH, Leppers FG, et al: Sequencing
analysis of RNA and DNA of exons 1 through 11 shows p53
gene alterations to be present in almost 100% of head and
neck squamous cell cancers. Lab Invest 79(3):347-353,
1999
36. Shin DM, Lee JS, Lippman SM, et al: p53 expressions: predicting recurrence and second primary tumors in head and
neck squamous cell carcinoma. J Natl Cancer Inst
88(8):519-529, 1996
37. Jin YT, Kayser S, Kemp BL, et al: The prognostic significance
of the biomarkers p21WAF1/CIP1, p53, and bcl-2 in laryngeal squamous cell carcinoma. Cancer 82(11):2159-2165,
1998
38. Caminero MJ, Nunez F, Suarez C, et al: Detection of p53 protein in oropharyngeal carcinoma. Prognostic implications.
Arch Otolaryngol Head Neck Surg 122(7):769-772, 1996
39. Frank JL, Bur ME, Garb JL, et al: p53 tumor suppressor oncogene expression in squamous cell carcinoma of the hypopharynx. Cancer 73(1):181-186, 1994
40. Pruneri G, Pignataro L, Carboni N, et al: Clinical relevance
of p53 and bcl-2 protein over-expression in laryngeal squamous-cell carcinoma. Int J Cancer 79(3):263-268, 1998
41. Rowley H, Roland NJ, Helliwell TR, et al: p53 protein expression in tumours from head and neck subsites, larynx and
hypopharynx, and differences in relationship to survival. Clin
Otolaryngol Allied Sci 23(1):57-62, 1998
42. Brennan JA, Mao L, Hruban RH, et al: Molecular assessment
of histopathological staging in squamous-cell carcinoma of
the head and neck. N Engl J Med 332(7):429-435, 1995
43. Chin L, Pomerantz J, DePinho RA. The INK4a/ARF tumor
suppressor: one gene--two products--two pathways. Trends
Biochem Sci 23(8):291-296, 1998
44. Chau BN, Wang JY: Coordinated regulation of life and death
by RB. Nat Rev Cancer 3(2):130-138, 2003
45. El-Naggar AK, Lai S, Clayman GL, et al: Expression of p16,
Rb, and cyclin D1 gene products in oral and laryngeal squamous carcinoma: biological and clinical implications. Hum
Pathol 30(9):1013-1018, 1999
46. Koontongkaew S, Chareonkitkajorn L, Chanvitan A, et al: Alterations of p53, pRb, cyclin D(1) and cdk4 in human oral
and pharyngeal squamous cell carcinomas. Oral Oncol
36(4):334-339, 2000
47. Pavelic ZP, Lasmar M, Pavelic L, et al: Absence of retinoblastoma gene product in human primary oral cavity carcinomas. Eur J Cancer B Oral Oncol 32B(5):347-351, 1996
48. Gleich LL, Li YQ, Biddinger PW, et al: The loss of heterozygosity in retinoblastoma and p53 suppressor genes as a prognostic indicator for head and neck cancer. Laryngoscope
106(11):1378-1381, 1996
49. Yokoyama J, Shiga K, Sasano H, et al: Abnormalities and the
implication of retinoblastoma locus and its protein product in
head and neck cancers. Anticancer Res 16(2):641-644,
1996
50. Sartor M, Steingrimsdottir H, Elamin F, et al: Role of
p16/MTS1, cyclin D1 and RB in primary oral cancer and oral
cancer cell lines. Br J Cancer 80(1-2):79-86, 1999
51. Shintani S, Nakahara Y, Mihara M, et al: Inactivation of the
p14(ARF), p15(INK4B) and p16(INK4A) genes is a frequent
event in human oral squamous cell carcinomas. Oral Oncol
37(6):498-504, 2001
52. Jares P, Fernandez PL, Nadal A, et al: p16MTS1/CDK4I mutations and concomitant loss of heterozygosity at 9p21-23
are frequent events in squamous cell carcinoma of the
larynx. Oncogene 15(12):1445-1453, 1997
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
53. Bova RJ, Quinn DI, Nankervis JS, et al: Cyclin D1 and
p16INK4A expression predict reduced survival in carcinoma of the anterior tongue. Clin Cancer Res 5(10):28102819, 1999
54. Sanchez-Cespedes M, Esteller M, Wu L, et al: Gene promoter hypermethylation in tumors and serum of head and
neck cancer patients. Cancer Res 60(4):892-895, 2000
55. Rosas SL, Koch W, da Costa Carvalho MG, et al: Promoter
hypermethylation patterns of p16, O6-methylguanineDNA-methyltransferase, and death-associated protein kinase in tumors and saliva of head and neck cancer patients. Cancer Res 61(3): 939-942, 2001
56. Danahey DG, Tobin EJ, Schuller DE, et al: p16 mutation
frequency and clinical correlation in head and neck cancer. Acta Otolaryngol 119(2):285-288, 1999
57. Hirvikoski P, Kellokoski JK, Kumpulainen EJ, et al: Downregulation of p21/WAF1 is related to advanced and dedifferentiated laryngeal squamous cell carcinoma. J Clin Pathol
52(6):440-444, 1999
58. Chien CY, Huang CC, Cheng JT, et al: The clinicopathological significance of p53 and p21 expression in squamous
cell carcinoma of hypopharyngeal cancer. Cancer Lett
201(2):217-223, 2003
59. Nemes JA, Nemes Z, Marton IJ: p21WAF1/CIP1 expression is a marker of poor prognosis in oral squamous cell
carcinoma. J Oral Pathol Med 34(5):274-279, 2005
60. Tatemoto Y, Osaki T, Yoneda K, et al: Expression of p53
and p21 proteins in oral squamous cell carcinoma: correlation with lymph node metastasis and response to chemoradiotherapy. Pathol Res Pract 194(12):821-830, 1998
61. Gonzalez-Moles MA, Ruiz-Avila I, Martinez JA, et al:
P21WAF1/CIP1 protein and tongue cancer prognosis. Anticancer Res 24(5B):3225-3231, 2004
62. Pruneri G, Pignataro L, Carboni N, et al: Clinical relevance of expression of the CIP/KIP cell-cycle inhibitors p21
and p27 in laryngeal cancer. J Clin Oncol 17(10):31503159, 1999
63. Tamura N, Dong Y, Sui L, et al: Cyclin-dependent kinase
inhibitor p27 is related to cell proliferation and prognosis
in laryngeal squamous cell carcinomas. J Laryngol Otol
115(5):400-406, 2001
64. Kapranos N, Stathopoulos GP, Manolopoulos L, et al: p53,
p21 and p27 protein expression in head and neck cancer
and their prognostic value. Anticancer Res 21(1B):521528, 2001
65. Korkmaz H, Du W, Yoo GH, et al: Prognostic significance
of G1 cell-cycle inhibitors in early laryngeal cancer. Am J
Otolaryngol 26(2):77-82, 2005
66. Garkavtsev I, Kazarov A, Gudkov A, et al: Suppression of
the novel growth inhibitor p33 ING1 promotes neoplastic
transformation. Nat Genet 14: 415-420, 1996
67. Garkavtsev I, Grigorian IA, Ossovskaya VS, et al: The candidate tumor suppressor p33ING1 cooperates with p53 in
cell growth. Nature 391:295-298, 1998
68. Shinoura N, Muramatsu Y, Nishimura M, et al: Adenovirusmediated transfer of p33ING1 with p53 drastically augments apoptosis in gliomas. Cancer Res 59:5521-5528,
1999
69. Shimada H, Liu TL, Ochiai T, et al: Facilitation of adenoviral wild-type p53-induced apoptotic cell death by overexpression of p33(ING1) in T.Tn human esophageal carcinoma cells. Oncogene 21(8):1208-1216, 2002
70. Gunduz M, Ouchida M, Fukushima K, et al: Genomic
structure of the human ING1 gene and tumor-specific mutations detected in head and neck squamous cell carcinomas. Cancer Res 60:3143-3146, 2000
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
71. Nagashima M, Shiseki M, Miura K, et al: DNA damage-inducible gene p33ING2 negatively regulates cell proliferation through acetylation of p53. Proc Natl Acad Sci USA
98:9671-9676, 2001
72. Gunduz M, Ouchida M, Fukushima K, et al: Allelic loss
and reduced expression of the ING3, a candidate tumor
suppressor gene at 7q31, in human head and neck cancers. Oncogene 21: 4462-4470, 2002
73. Shiseki M, Nagashima M, Pedeux RM, et al: p29ING4 and
p28ING5 bind to p53 and p300, and enhance p53 activity. Cancer Res 63(10):2373-2378, 2003
74. Gunduz M, Nagatsuka H, Demircan K, et al: Frequent
deletion and down-regulation of ING4, a candidate tumor
suppressor gene at 12p13, in head and neck squamous
cell carcinomas. Gene May 31 [Epub ahead of print],
2005
75. Kuzmichev A, Zhang Y, Erdjument-Bromage H, et al: Role
of the Sin3-histone deacetylase complex in growth
regulation by the candidate tumor suppressor p33(ING1).
Mol Cell Biol 22(3):835-848, 2002
76. Vieyra D, Loewith R, Scott M, et al: Human ING1 proteins
differentially regulate histone acetylation. J Biol Chem
277(33):29832-29839, 2002
77. Garkavtsev I, Kozin SV, Chernova O, et al: The candidate
tumour suppressor protein ING4 regulates brain tumour
growth and angiogenesis. Nature 428(6980):328-332, 2004
78. Scott M, Bonnefin P, Vieyra D, et al: UV-induced binding of
ING1 to PCNA regulates the induction of apoptosis. J Cell
Sci 114(Pt 19):3455-3462, 2001
79. Campos EI, Chin MY, Kuo WH, et al: Biological functions
of the ING family tumor suppressors. Cell Mol Life Sci
61(19-20):2597-2613, 2004
80. Rubin Grandis J, Melhem MF, Gooding WE, et al: Levels of
TGF-alpha and EGFR protein in head and neck squamous
cell carcinoma and patient survival. J Natl Cancer Inst
90(11):824-832, 1998
81. Magne N, Pivot X, Bensadoun RJ, et al: The relationship of
epidermal growth factor receptor levels to the prognosis of
unresectable pharyngeal cancer patients treated by chemoradiotherapy. Eur J Cancer 37(17):2169-2177, 2001
82. Numico G, Colantonio I, Comino A, et al: EGFR and survival of patients with locally advanced head and neck cancer and treated with alternating chemotherapy radiation.
Results of a retrospective analysis. Proc Am Soc Clin Oncol
22:2018, 2003
83. Kim ES, Mauer AM, Fossella FV, et al: A phase II study of
Erbitux (IMC-C225), an epidermal growth factor receptor
(EGFR) blocking antibody, in combination with docetaxel in
chemotherapy refractory/resistant patients with advanced
non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 21:293a, 2002 (abstr 1168)
84. Baselga J, Trigo JM, Bourthis J, et al: Cetuximab (C225)
plus cisplatin/carboplatin is active in patients (pts) with
recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head
and neck (SCCHN) progressing on a same dose and
schedule platinum based agent. Proc Am Soc Clin Oncol
21:226a, 2002 (abstr 900)
85. Trigo J, Hitt R, Koralewski P, et al: Cetuximab monotherapy
is active in patients (pts) with platinum-refractory recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and
neck (SCCHN): Results of a phase II study. Proc Am Soc
Clin Oncol 23:487, 2004 (abstr 5502)
86. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al: Cetuximab prolongs
survival in patients with locoregionally advanced
squamous cell carcinoma of head and neck: A phase III
study of high dose radiation therapy with or without
cetuximab. Proc Am Soc Clin Oncol 23:5507, 2004
Baß Boyun Kanserlerinde Onkogenler ve
Tümör Süpresör Genlerin Rolleri ve
Anomalitelerine Karß› Gelißtirilen Moleküler Tedaviler
25
87. Crombet T, Osorio M, Cruz T, et al: Use of the humanized
anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody h-R3 in combination with radiotherapy in the treatment of locally advanced head and neck cancer patients.
J Clin Oncol 22:1646-1654, 2004
88. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al: Activating mutations in
the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl
J Med 350:2129-2139, 2004
89. Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al: EGFR mutations in lung
cancer: Correlation with clinical response to gefitinib
therapy. Science 304:1497-1500, 2004
90. Pao W, Miller V, Zakowski M, et al: EGF receptor gene
mutations are common in lung cancers from "never
smokers" and are associated with sensitivity of tumors to
gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A
101:13306-13311, 2004
91. Baselga J, Rischin D, Ranson M, et al: Phase I safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic trial of ZD 1839, a
selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine
kinase inhibitor, in patients with five selected solid tumor
types. J Clin Oncol 20:4292-4302, 2002
92. Herbst RS, Maddox AM, Rothenberg ML, et al: Selective oral
epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor
ZD1839 is generally well-tolerated and has activity in nonsmall-cell lung cancer and other solid tumors: results of a
phase I trial. J Clin Oncol 20:3815-3825, 2002
93. Cohen EEW, Rosen F, Stadler WM, et al: Phase II trial of
ZD1839 in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 21:19801987, 2003
94. Hidalgo M, Siu LL, Nemunaitis J, et al: Phase I and pharmacologic study of OSI-774, an epidermal growth factor
receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced
solid malignancies. J Clin Oncol 19:3267-3279, 2001
95. Senzer NN, Soulieres D, Siu L, et al: Phase II evaluation
of OSI-774, a potent oral antagonist of the EGFR-TK, in
patients with advanced squamous cell carcinoma of the
head and neck. Proc Am Soc Clin Oncol 20:6, 2001
96. Mendelsohn J, Baselga J: Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of
cancer. J Clin Oncol 21:2787-2799, 2003
97. Wood ER, Truesdale AT, McDonald OB, et al: A unique
structure for epidermal growth factor receptor bound to
GW572016 (Lapatinib): relationships among protein
conformation, inhibitor off-rate, and receptor activity in
tumor cells. Cancer Res 64(18):6652-6659, 2004
98. Spector NL, Xia W, Burris H 3rd, et al: Study of the
biologic effects of lapatinib, a reversible inhibitor of
ErbB1 and ErbB2 tyrosine kinases, on tumor growth and
survival pathways in patients with advanced malignancies. J Clin Oncol 23(11):2502-2512, 2005
99. Fujiwara T, Grimm EA, Mukhopadhyay T, et al: A retroviral wild-type p53 expression vector penetrates
human lung cancer spheroids and inhibits growth by inducing apoptosis. Cancer Res 53: 4129-4133, 1993
100. Nielsen LL, Maneval DC: p53 tumor suppressor gene
therapy for cancer. Cancer Gene Ther 5:52-63, 1998
101. Fujiwara T, Cai DW, Georges RN, et al: Therapeutic effect of
a retroviral wild-type p53 expression vector in an orthotopic
lung cancer model. J Natl Cancer Inst 86: 1458-1462, 1994
102. Clayman GI, el-Nager AK, Lippman SM, et al:
Adenovirus-mediated p53 gene transfer in patients with
advanced recurrent head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 16:2221-2232, 1998
103. Goodwin WJ, Esser D, Clayman G, et al: Randomized
Phase II study of intratumoral injection of two dosing
schedules using a replication-deficieint adenovirus carrying the P53 gene (AD5CMV-P53) in patient with recurrent/refractory head and neck cancer. Proc Am Soc Clin
Oncol 18:445a, 1999
26
Baß Boyun Kanserlerinde Onkogenler ve
Tümör Süpresör Genlerin Rolleri ve
Anomalitelerine Karß› Gelißtirilen Moleküler Tedaviler
104. Bier-Laning C, Van Echo D, Yver A, et al: Phase II multicenter study of AD5CMV-P53 administered intratumorally to patients with recurrent head and neck
cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 18:444a, 1999
105. Bischoff J, Kirn DH, Williams A, et al: An adenovirus
mutant that replicates selectively in p53-deficient human
tumor cells. Science 274:373-376, 1996
106. Nemunaitis J, Khuri F, Ganly I, et al: Phase II trial of intratumoral administration of ONYX-015, a replicationselective adenovirus, in patients with refractory head and
neck cancer. J Clin Oncol 19:289-298, 2001
107. Khuri FR, Nemunaitis J, Ganly I, et al: A controlled trial of
intratumoral ONYX-015, a selectively-replicating
adenovirus, in combination with cisplatin and 5fluorouracil in patients with recurrent head and neck
cancer. Nat Med 6:879-885, 2000
108. Nemunaitis J, Ganly I, Khuri F, et al: Selective replication
and oncolysis in p53 mutant tumors with ONYX-015, an
E1B-55kD gene-deleted adenovirus, in patients with advanced head and neck cancer: a phase II trial. Cancer
Res 60: 6359-6366, 2000
109. Das N, Majumder J, DasGupta UB: ras gene mutations in
oral cancer in eastern India. Oral Oncol 36:76-80, 2000
110. Gupta AK, McKenna WG, Weber CN, et al: Local recurrence in head and neck cancer: relationship to radiation
resistance and signal transduction. Clin Cancer Res
8:885-892, 2002
111. Kies MS, Clayman GL, El-Naggar AK, et al: Induction
therapy with SCH66336, a farnesyltransferase inhibitor
in squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck
(abstract # 896). Proc Am Soc Clin Oncol 225a, 2001
112. Hahn SM, Bernhard EJ, Regine W, et al: A Phase I trial of
the farnesyltransferase inhibitor L-778, 123 and radiotherapy for locally advanced lung and head and neck
cancer. Clin Cancer Res 8:1065-1072, 2002
113. Patel V, Senderowicz AM, Pinto D, et al: Flavopiridol, a
novel cyclin-dependent kinase inhibitor, suppresses the
growth of head and neck squamous cell carcinomas by
inducing apoptosis. J Clin Investig 102:1674-1681,
1998
114. Kortmansky JS, Motwani MV, Jung CP, et al: Flavoperidol
potentiates the effect of radiotherapy in HCT-116 colon
cancer xenografts (abstract # 347). Proc. Am. Soc. Clin.
Oncol 87a, 2002
115. Schwartz GK, Farsi K, Maslak P, et al: Potentiation of
apoptosis by flavopiridol in mitomycin-C-treated gastric
and breast cancer cells. Clin Cancer Res 3:1467-1472,
1997
116. Schwartz GK, Ilson D, Saltz L, et al: Phase II study of the
cyclin-dependent kinase inhibitor flavopiridol administered to patients with advanced gastric carcinoma. J Clin
Oncol 19:1985-1992, 2001
117. Senderowicz AM: Small molecule modulators of cyclindependent kinases for cancer therapy. Oncogene
19:6600-6606, 2000
118. Hashemolhosseini S, Nagamine Y, Morley SJ, et al:
Rapamycin inhibition of the G1 to S transition is
mediated by effects on cyclin D1 mRNA and protein
stability. J Biol Chem 273:14424-14429, 1998
119. Haddad RI, Shapiro GI, Weinstein L, et al: A phase II
study of E7070 in patients with metastatic, recurrent, or
refractory head and neck squamous cell carcinoma
(HNSCC): clinical activity and post-treatment modulation
of Rb phosphorylation. Proc Am Soc Clin Oncol 22:800,
2003
120. Kim ES, Hong WK, Khuri FR: Chemoprevention of
aerodigestive tract cancers. Annu Rev Med 53:223-243,
2002
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
3
BAÞ BOYUN KANSERLER‹NDE RADYOTERAP‹
TEKN‹KLER‹
Gökhan Özyi¤it, Enis Özyar
Özet: Baß boyun kanserleri radyoterapisinde farkl› cihazlarla çeßitli tedavi alternatifleri uygulanmaktad›r. Hastan›n
tedavi yönteminin seçimi, tedavi planlar›n›n haz›rlanmas› oldukça önemli bir süreçtir. Günlük uygulanan radyasyon
dozu ve say›s›, foton ve elektron tedavilerinin kombinasyonu, brakiterapi gereklili¤i, ›ß›n uygulanacak alanlar›n
belirlenmesi en önemli aßamalard›r. Bu konular baß boyun cerrahlar› perspektifinden gözden geçirilmißtir.
Anahtar Kelimeler: Baß boyun kanseri, radyoterapi
Summary: Various treatment forms of radiation are available in the treatment of head neck cancers. The decision for
the treatment type and preparation of treatment plans are the main part of the process. Daily dose and number of
treatments per day, combinations of photon and electron treatments, indications of brachytherapy, determination of
radiation portals are the important steps. These subjects are reviewed from the perspective of head neck surgeons.
Key Words: Head neck cancer, radiation
BAÞ-BOYUN KANSERLER‹NDE
RADYOTERAP‹ TEKN‹KLER‹
Baß-boyun kanserlerinin tedavisinde radyoterapi
önemli bir tedavi yöntemidir. Birçok erken evre tümörde tek baß›na cerrahi kadar etkin bir tedavi seçene¤i olup, organ fonksiyonlar›n›n korunmas› ve
kozmetik sonuçlar›n daha iyi olmas› nedeni ile tercih
edilmektedir1, 2. Baß boyun kanserlerinin tedavisinde
ana tedavi yöntemi olarak kabul gören cerrahi ile
eßit yada yak›n tedavi sonuçlar›n›n organ›n bütünlü¤ü bozulmadan elde edilebilmesi nedeni ile radyoterapi önemli bir alternatif tedavi yöntemi olarak
karß›m›za ç›kmaktad›r3. ‹leri evre tümörlerde radyoterapi genellikle cerrahi sonras› adjuvan tedavi olarak kullan›lmakla beraber, özellikle son y›llarda eß
zamanl› kemoradyoterapi uygulamalar›n›n etkinli¤inin gösterilmesi ile seçilmiß hastalarda cerrahiye alternatif olarak da kullan›labilmektedir. Radyoterapinin bu avantajlar›ndan maksimum ßekilde yararlanabilmek, öncelikle temel radyoterapi tekniklerinin
iyi bilinmesi ve kaliteli olarak uygulanmas› ile mümkündür.
Çok çeßitlilik gösteren baß-boyun kanserlerinin
do¤al davran›ßlar›n› bilmek ve buna göre radyoterapi endikasyonlar› koyabilmek, benzer ßekilde
bölgesel anatominin çok iyi bilinmesi ve çevredeki
kritik organlar›n radyobiyolojisinin kavranmas› tedavi sonuçlar› aç›s›ndan çok önemlidir.
Radyasyonun Tan›m› ve Etki Mekanizmalar›
‹yonizan radyasyon atomun yap›s›ndaki elektronlarla etkileßerek maddede eksitasyon ve iyonizasyon olaylar›na neden olur. ‹yonizan radyasyon,
elektromanyetik spektrum ad› verilen ve içerisinde
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
görünen ›ß›k, mikrodalga, mor ve k›z›l ötesi ›ß›nlar,
radyo dalgalar›, x-›ß›nlar› ve gama ›ß›nlar›n› da içeren ve temel özellikleri ayn› olan elektriksel ve
manyetik özellikte enerjiyi tan›mlar. Radyasyonun
madde ile etkileßmesi en kolay maddeyi olußturan
temel yap› taßlar›ndan atomla olan etkileßmesi ile
aç›klan›r. Radyoterapide yayg›n olarak kullan›lan X
›ß›nlar› (Lineer h›zland›r›c›larda ekstranükleer olarak elektrik enerjisinden üretilir) ve gama ›ß›nlar›
(Kobalt 60 cihaz›ndaki radyoaktif kaynaktan intranükleer olaylar sonucunda elde edilir) elde edilme
yöntemi farkl› olmakla birlikte, kimyasal ve biyolojik etkilerini indirek olarak ayn› ßekilde yaparlar.
Her iki ›ß›n›n dokudaki doz da¤›l›m özellikleride
birbirine yak›nd›r. Gama ›ß›nlar› ile düßük enerjili (4
ve 6 MV) x-›ß›nlar›n›n doz da¤›l›m özellikleri birbirine benzer. Elektron demetleri ise kimyasal ve biyolojik özellikleri gama ve x-›ß›nlar›na benzemekle
birlikte doz da¤›l›m özellikleri ile önemli farkl›l›klar
gösterir. Özellikle yüzeyel lezyonlar›n (Boyun lenf
nodlar›) tedavisinde son derece yararl›d›rlar.
Uygulanan radyasyon miktar›n›n yani dozun iyi
tan›mlanmas› ve istenilen dozda uygulanmas› son
derece önemlidir. Dokular taraf›ndan absorbe edilen enerjinin tan›mlanmas› için kullan›lan doz birimi
uzun y›llar rad (gram baß›na 100 erg’lik enerji absorbsiyonu) iken bugün için kullan›lan doz birimi
gray’dir. 1 gray (Gy) 100 rad’a eßit olup, 100 centigray (cGy) dir. Yani 1 rad 1 cGy’e eßittir.
Radyoterapide Fraksinasyon (Bölünmüß
doz) Kavram›
Fraksinasyonun temelinde "4 R" kural› denilen 4
temel kural vard›r. Repair (Tamir), Reassortment
(Hücre siklusunda da¤›lma), Repopülasyon (Tekrar
Baß Boyun Kanserlerinde
Radyoterapi Teknikleri
27
büyüme) ve Reoksijenizasyon (Oksijenlenme). Tamir
kural›nda; tek dozda yap›lan ›ß›nlamay› bölerek ve
araya bir zaman koyarak uygularsak ayn› etki elde
edilemez. Bunun nedeni arada geçen sürede subletal hasar›n tamiri ile baz› hücrelerin iyileßmesidir.
Hücre siklusunda da¤›lma kural›nda; hücrelerin
hücre siklusunda radyasyona en duyarl› olduklar›
dönem mitoz (M) ve geç G2 bölümüdür. Bir fraksiyon uygulama sonras› en hassas olduklar› dönemdeki hücreler öldü¤ünden, sonraki uygulamaya kadar hücre siklusunda ilerleme meydana gelir ve baz› hücre gruplar› hassas fazda yakalanmaya çal›ß›l›r.
Böylece daha çok hassas fazda hücre radyasyona
maruz kal›r. Tekrar büyüme kural›nda ise hücrelerin
tümör veya normal doku olsun fraksiyon aralar›nda
tekrar büyüme özelli¤idir. Yeniden oksijenlenme ise
hipoksik tümörlerin radyasyona maruz kalma sonras› küçülerek daha iyi oksijenlenmesidir. Sonuç olarak
tüm bu mekanizmalardan yararlanarak dozun fraksinasyonu ile normal dokular›n maksimum seviyede
korunmas› ve maksimum tümör hücresinin hasara
u¤rat›lmas›na çal›ß›l›r2. Bugün baß-boyun kanserlerinde standart küratif fraksinasyon denildi¤i zaman
günde 1 defa uygulanan, fraksiyon baß›na dozun
180-200 cGy aras›nda de¤ißti¤i, toplam dozun
5000-7000 cGy aras›nda oldu¤u ve toplam 5 – 7
hafta sürede tamamlanan tedaviler anlaß›l›r.
Özellikle 1970 ve 1980’li y›llarda yap›lan radyobiyolojik çal›ßmalar›n sonuçlar›nda dokular›n radyasyona maruz kalmalar› sonucunda verdikleri cevaba göre erken ve geç cevap veren dokular olarak
s›n›fland›r›lmas›ndan sonra konvansiyonel olmayan
yeni fraksiyonlu tedaviler klinikte kullan›lmaya baßlanm›ßt›r4-10. Yap›lan çal›ßmalarda en çok yarar›n baß
boyun kanserlerinde elde edildi¤i görülmüßtür4-10. Bu
farkl› tedaviler hiperfraksiyone (günde 2-3 fraksiyon,
fraksiyonlar aras› en az 6 saat, fraksiyon dozu konvansiyonel günlük fraksiyondan az (100-160 cGy,
toplam günlük fraksiyon dozu konvansiyonel toplam
günlük dozdan yüksek), akselere (toplam tedavi süresi konvansiyonel 5-7 haftal›k tedaviden daha k›sa)
yada bu iki özelli¤in kombinasyonu olarak özetlenebilir. Bu yeni tedavilerin uygulanmas› ile konvansiyonel tedavilerdeki eßde¤eri morbiditeye ra¤men daha
yüksek lokal kontrol oranlar› elde edilebilmektedir.
Örne¤in; konvansiyonel 2 Gy’den toplam 70 Gy’lik
tedavi, fraksiyon baß›na 115 cGy den günde iki
fraksiyon ve toplam 8050 cGy uygulanarak karß›laßt›r›lm›ß ve hiperfraksiyone tedavi ile lokal kontrol
oranlar›n›n % 10- 15 artt›¤› gözlenmißtir. Bu yeni
fraksiyonlu tedaviler s›ras›nda akut yan etkilerde
konvansiyonel tedavilere göre % 10-15 daha yüksektir4-10. Ayr›ca klinikte tedavi edilen hasta say›s›nda
da iki misli bir art›ß oldu¤u unutulmamal›d›r. Baß-boyun kanserlerinde yap›lm›ß baz› randomize de¤ißtirilmiß fraksinasyon çal›ßmalar› Tablo 1’de özetlenmißtir.
Radyoterapi öncesi tedavi planlamas›
Hastan›n tercihen cerrahlarla beraber de¤erlendirilmesinden sonra, radyoterapi öncesi haz›rl›¤› son
derece önemlidir. Bu haz›rl›klar s›ras›nda öncelikle;
hastan›n uzak taramalar›n›n yap›lmas›, daha sonradan osteoradyonekroz riskinin azalt›lmas› için diß
bak›m›n›n ilgili diß hekimlerince yap›lmas›, gerekti¤inde PEG (perkütan endoskopik gastrostomi) aç›lmas›, hastan›n tedavi s›ras›nda hareketsizleßtirilmesi
ve tedavi alanlar›n›n çizilmesi için ›s›ya duyarl› özel
plastik bir maskenin yap›lmas› planlanmal›d›r (Þekil
1). Haz›rl›klar›n devam›nda; tedavi alanlar›n›n çizilmesi için simülasyon olarak adland›r›lan konvansiyonel bir röntgen cihaz› ile alanlar›n belirlenmesi,
gerekli durumlarda maske ile birlikte bilgisayarl› to-
Tablo 1. Baß-boyun kanserlerinde randomize de¤ißtirilmiß fraksinasyon çal›ßmalar›
N
Fr. Dozu
Fr/gün
Toplam Doz
OTT
Tümör Yan›t›
Yan Etki
(Gy)
(Gy)
(Hf)
82
2
2
66
3.4
Fark yok
Akut ve
Vancouver7
2
1
66
6.8
geç ↑
CAIR10
100
1.8-2
1
70
5
LK ve GS↑
Akut ve
1.8-2
1
70
7
geç ↑
1485
2
1
66
6
LBK HS, GS↑
Akut ↑
DAHANCA9
2
1
66
7
Geç (-)
395
2
1-2
66
5.5
LBK ↑
Akut ↑
Hliniak ve ark6
2
1
66
6.5
Geç (-)
918
1.5
3
54
2
Fark yok
Akut ↑
CHART4
2
1
66
6.5
Geç (-)
1073
1.8
1-2
72
6
LBK ↑
Akut ↑
RTOG 90035
1.2
2
81.6
7
GS fark yok
Geç (-)
1.6
2
67.2
6
2
1
70
7
LK=lokal kontrol, LBK=lokal bölgesel kontrol, GS=genel sa¤kal›m, HS=hastal›ks›z sa¤kal›m, CAIR=Devaml› akselere
radyoterapi, CHART= Devaml› hiperfraksiyone akselere radyoterapi, fr=fraksiyon, OTT=ortalama tedavi süresi,
N=hasta say›s›
28
Baß Boyun Kanserlerinde
Radyoterapi Teknikleri
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
mografi kesitlerinin al›nmas›, bu bilgilerin tedavi
planlama amaçl› bilgisayarlara aktar›lmas› yer al›r.
Bu ßekilde tümör hacminin yeterli dozu al›rken, normal dokular›n toleranslar›na göre en az dozu almas› sa¤lan›r. Iß›nlanmas› istenilmeyen dokular için özel
kißisel kurßun alaß›ml› bloklar›n dökülmesi, bu bilgilerin tedavi cihazlar›na girilmesi ve tedavi s›ras›nda
alan kontrol filmlerinin çekilmesi haz›rl›k döneminin
di¤er önemli k›s›mlar›d›r (Þekil 2 ve 3). Görüldü¤ü
gibi radyoterapi’ye haz›rl›k son derece karmaß›k ve
ekip çal›ßmas› gerektiren dönemlerden meydana
gelmektedir. Radyasyon onkolo¤u yan›s›ra fizik mühendisleri, tedavi teknisyenleri, simülatör teknisyenleri ve dozimetristler tedavinin baßar›l› olmas›nda
son derece önem taß›rlar. Mükemmel cihazlarla donat›lm›ß ancak bu cihazlardan elde edilen ›ß›nlarla ilgili bilgilerin eksik oldu¤u bir merkeze göre, basit cihazlarla donat›lm›ß ama yeterli ekibi olan bir merkez
çok daha iyidir.
Þekil 3. Makine alt k›sm›nda ise hasta için dökülen
kurßun alaß›ml› koruma bloklar› görülmektedir. Altta
baß boyun kanseri olan bir hastan›n maske ile
sabitleßtirilip tedavi için haz›rlanmas› ißlemi
görülmektedir. Koyu renkli alanlar korunan bölgeleri,
›ß›kl› alan ise radyoterapi alan›n› göstermektedir.
radyoterapiye cerrahi sonras› yara iyileßmesini takiben genellikle 3 – 6 hafta içinde baßlanmal›d›r. Ancak burada önemli olan hastan›n bu dönemden
önce tedavi plan›n›n yap›lmas›, tedavi randevusunun al›nmas›d›r. Baß boyun kanserli olgularda radyoterapi öncesi diß bak›m›n›n yap›lmas› için ilgili
Radyasyon Onkolo¤u’na dan›ß›lmal›d›r.
Eksternal Radyoterapi Cihazlar›
Þekil 1. Radyoterapi s›ras›nda hastan›n
hareketsizleßtirilmesi ve tedavi alanlar›n›n çizilmesi için
hastalara özel ›s›ya duyarl› plastik maskenin yap›lmas›.
Þekil 2. Simülasyon olarak adland›r›lan tedavi
alanlar›n›n belirlenmesi ve çizilmesi için konvansiyonel
bir röntgen cihaz›n›n kullan›lmas› ißlemi. Sol tarafta
hastan›n omuzlar›n› çektirmek ve boyun lenfatiklerini
daha rahat tedavi edebilmek için kullan›lan özel omuz
çektirme aparat› görülmektedir.
Cerrahi sonras› radyoterapiye erken baßlamak,
olas› rezidüel kanserli hücrelerin tekrar büyüme
riski, aç›s›ndan önemlidir. Yara iyileßmesi üzerine
radyoterapinin olumsuz etkileri olmas› nedeni ile,
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Günümüzde baß-boyun kanserlerinin tedavisinde eksternal radyoterapi için megavoltaj cihazlar
ad› verilen Kobalt-60 teleterapi cihaz› ve lineer h›zland›r›c›lar kullan›lmaktad›r (Þekil 4). Bu iki ana cihaz›n özellikleri k›saca ßu ßekilde özetlenebilir. Her
iki cihazda da kaynakla hasta aras›nda 80 ila 100
cm mesafe bulunur. Kobalt 60 teleterapi cihaz›nda
yaklaß›k 2 cm çapl› radyoaktif bir kaynaktan elde
edilen gama ›ß›nlar› kullan›l›r. Bu ›ß›nlar penetran
demetlerdir. Baß boyun kanserlerinin tedavisinde
yeterli bir cihazd›r. Maksimum doz etkisi deriden
0.5 cm altta baßlad›¤›ndan uygulanan toplam tümör dozu genellikle ciddi deri reaksiyonlar›na yol
açmaz. Lineer h›zland›r›c›lar, genellikle iki enerji (6
– 18 MV yada 4 – 25 MV gibi) seviyesinde X ›ß›nlar›n›n elektrik enerjisinden elde edildi¤i gelißmiß teknolojik özelliklere sahip cihazlard›r. Kobalt 60 tedavi cihaz›na göre karmaß›k elektronik devreleri olmas› ve bilgisayar programlar› nedeni ile s›k ar›za
yapabilen pahal› cihazlard›r. Özellikle gelißmekte
olan ülkelerde yetersiz bak›m ßartlar› nedeni ile Kobalt 60 tedavi cihaz›na göre daha çok ar›zalara ve
tedavi aksamalar›na yol açabilir. Genellikle baß
boyun kanserlerinde kullan›lan düßük enerjili X
›ß›nlar›n›n (4 veya 6 MV) radyobiyolojik ve doz da¤›l›m özellikleri Kobalt 60’dan elde edilen gama
Baß Boyun Kanserlerinde
Radyoterapi Teknikleri
29
›ß›nlar› ile çok yak›nd›r. Ancak lineer h›zland›r›c›lardan ek olarak sa¤lanan elektron demetleri özellikle yüzeyel lezyonlarda (boyun lenf nodu ›ß›nlamalar› gibi) ek doz verilmesinde avantaj sa¤lar. Ayr›ca
lineer h›zland›r›c›lar bilgisayar kontrollü olma özelli¤i ile tedavi kalitesi ve güvenli¤inin artmas›na neden olur. Bu nedenle baß boyun kanserlerinin tedavisinde bir çok hastada Kobalt 60 cihaz›na göre
tercih edilir. Ancak bu imkan›n olmad›¤› durumlarda da Kobalt 60 cihaz› ile baß boyun kanserlerinin
tedavisi büyük oranda yap›labilir.
Þekil 5. Bir nazofarenks kanseri hastas›nda
brakiterapi ißlemi.
Þekil 4. Solda bir kobalt 60 teleterapi cihaz›, sa¤da
ise lineer akseleratör (Linak) görülmektedir.
Brakiterapi
Brakiterapi kelimesi Latince’deki "brachy" yani
"yak›n" ve "therapy" yani "tedavi" kelimelerinden
meydana gelmektedir. Brakiterapi, radyoaktif kaynaklar›n do¤rudan tümörün içine, üstüne yada vücut boßluklar›na yerleßtirilmesi demektir. Brakiterapi ile tümörler çok yüksek dozlar al›rken, çevre normal dokularda doz h›zla düßmekte ve düßük doz
almalar› sa¤lanmaktad›r. Brakiterapide bir çok de¤ißik radyoaktif kaynak kullan›l›r. Bu kaynaklar (kobalt-60, sezyum-132, radyum-226, iridyum-192,
iyod-125 vs.) hastaya geçici olarak yüklendi¤i gibi
baz›lar› özellikleri nedeni ile kal›c› olarak yerleßtirilebilir1-3, 11. Uygulama kolayl›¤› ve etkinli¤i nedeni
ile baß boyun kanserlerinde de brakiterapi s›k olarak kullan›lmaktad›r (Þekil 5). Baß boyun kanserlerinde genellikle eksternal radyoterapi sonras› ek
doz verilmesinde kullan›lan brakiterapinin tedavide
tek baß›na kullan›m› daha nadirdir. Baß boyun kanserlerinde brakiterapi daha çok dudak, dil, a¤›z taban›, bukkal mukoza, nazofarenks, ve boyun lenf
nodlar› ›ß›nlamalar›nda kullan›l›r1-3, 11, 12.
Radyoterapinin Zamanlamas›
Radyoterapi baß boyun kanserlerinde esas tedavi olarak kullan›lmas›n›n yan›s›ra operasyon öncesi ve sonras›nda da kullan›l›r. Baß boyun kanserlerinde preoperatif radyoterapi, 1970’li y›llarda
yayg›n olarak kullan›ld›ktan sonra yap›lan randomize prospektif çal›ßmalarda, postoperatif radyoterapinin daha üstün oldu¤unun gösterilmesinden
sonra popülaritesini büyük oranda kaybetmißtir. Preoperatif radyoterapinin olas› avantajlar› aras›nda:
30
Baß Boyun Kanserlerinde
Radyoterapi Teknikleri
• Tedavi alan›n›n daha iyi oksijenlenmesi,
• Cerrahi s›ras›nda çevreye olabilecek tümör ekiliminin azalmas›,
• Tümörün küçültülmesi ve inopere tümörlerin
opere edilir hale getirilmesi vard›r.
Preoperatif radyoterapinin dezavantajlar› aras›nda ise;
• Iß›nlanan dokularda cerrahinin güçleßmesi,
• Operasyon sonras› yara sorunlar›n›n artmas›,
• Radyoterapi sonras› tümörün makroskopik
olarak kaybolmas› durumunda yeterli cerrahi s›n›r›n
sa¤lanamamas› ve bunun sonucunda lokal baßar›s›zl›¤a neden olmas›,
• Hastalar›n cerrahi tedaviden vazgeçebilmeleri,
• Erken evre hastalar›n gereksiz olarak ›ß›nlanmas› vard›r.
Cerrahi sonras› baßar›s›zl›k ßeklinin büyük
oranda lokal ve bölgesel olmas› nedeni ile postoperatif radyoterapi radyorezistan oldu¤u bilinen tümörlerde bile s›k olarak kullan›lan bir yöntem haline gelmißtir. Etkisinin randomize çal›ßmalarda preoperatif radyoterapiye göre daha fazla oldu¤unun
gösterilmesinden sonra 1980’li y›llar›n baß›nda
postoperatif radyoterapinin popülaritesi artm›ßt›r.
Postoperatif radyoterapinin avantajlar›
aras›nda:
• Histopatolojik risk kriterlerinin ve hastal›k evresinin belirlenmiß olmas›,
• Daha düßük toplam dozlarda etkili olunmas›d›r.
Dezavantaj› ise tedavi hacmi içinde yer alan
dokular›n uygulanan cerrahi nedeni ile hipoksik
özellikte olmas› ve buna ba¤l› olarak radyoterapinin etkisinin azalmas›d›r.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Baß-boyun Kanserlerinin Radyoterapisi:
Genel Yaklaߛm
Baß boyun kanserlerinin tedavisi primer tümör
ve boyun lenfatikleri olmak üzere iki ayr› bölge olarak planlanmal›d›r.
Baß boyun kanserleri aras›nda T1-T2 tümörler
için radyoterapi ile cerrahiye eßde¤er sonuçlar al›nabilmektedir1-3, 11. T3-T4 tümörlerde ise rezektabl ise
cerrahi ve takiben radyoterapi ile, yani kombine tedavilerle, en iyi sonuçlar al›nmaktad›r. ‹leri evre tümörlerde cerrahi sonras› s›n›rlar negatif olsa bile
yüksek oranda lokal relaps görülmesi nedeni ile radyoterapi tedaviye eklenmektedir. ‹leri evre hastalarda
operasyon öncesi hastal›k bölgesinin ›ß›nlanmas› gerekebilece¤inden, hastalar›n ameliyat öncesi radyasyon onkologlar› taraf›ndan görülerek de¤erlendirilmesi, ve/veya ameliyat öncesi radyolojik tetkiklerin
(BT, MRG) yap›lmas›, ve/veya ßekiller üzerinde ayr›nt›l› olarak tümör hacminin çizilmesi son derece önem
taß›r. ‹nopere tümörler ise genellikle sadece radyoterapi ile yada radyoterapi ve kemoterapi ile kombine olarak tedavi edimektedir1-3, 11.
Primer tümörlere yaklaß›m planlan›rken yerleßimine göre boyuna metastaz riski olan hastalarda
boyun lenfatiklerinin de tedavisi planlanmal›d›r.
Özellikle, klinik olarak negatif olan ancak belirgin
okült metastaz riski olan hastalarda elektif olarak
tedavi yap›lmal›d›r. Bu risk dudaklar, sert damak,
üst alveolar ç›k›nt› ve vokal kordlar için düßük, oral
kavite, larenks ve farenks tümörleri için yüksektir.
Orta hat olußumlar›n tümörlerinde her iki taraf boyuna tedavi uygulanmal›d›r. Boyunun tek taraf›nda
metastaz varsa karß› boyun mutlaka tedavi edilmelidir. N0 hastal›kta genellikle konvansiyonel fraksiyonlarla 5000 cGy’lik dozlar yeterlidir. Evre I – II
hastalar, genellikle primer hastal›k rekürrensinden
çok, N0 boyunun elektif olarak tedavi edilmemesi
nedeni ile bölgesel lenfatik rekürrens nedeni ile
kaybedilmektedir. N1 hastal›k genellikle tek baß›na
radyoterapi ile tedavi edilebilmektedir. N2-3 hastal›k ise ideal olarak boyun diseksiyonunu takiben
radyoterapi ile tedavi edilir. N2-3 hastal›kta primer
hastal›¤›n tedavisinde radyoterapi tercih edilirse,
radyoterapiden 3-6 hafta sonra rezidü boyun hastal›¤› için yada planl› olarak (boyun klinik olarak
düzelse bile) boyun diseksiyonu uygulanmaktad›r.
Bu sürenin 3-6 hafta olarak belirlenmesinin nedeni, akut ve geç etkilerin en az oldu¤u, cerrahlar›n
en rahat olarak ameliyat yapt›klar› dönemdir. Bu
öneriler baß boyun kanserleri için genel yaklaß›mlar olarak özetlense de bu kurallara uymayan durumlarda bulunmaktad›r1-3, 11.
Baß boyun kanserlerinde radyoterapi ile al›nan
sonuçlar›n iyileßtirilmesi için uygulanan yeni stratejiler aras›nda yeni fraksiyonlu radyoterapi ßemalar›, kemoterapinin radyoterapi ile de¤ißik uygulama
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
ßekilleri (konkomitan, neoadjuvan, adjuvan), brakiterapi, konformal ve "intensity modulated" (radyasyon doz yo¤unlu¤unun istenilen ideal doz da¤›l›m›na göre elde edilmesi) radyoterapi uygulamalar›d›r12-16.
Nazofarenks
Nazofarenks kanserleri yerleßimi nedeni ile hemen her evresinde primer tedavi yönteminin radyoterapi oldu¤u bir bölgedir12, 17, 18. Radyoterapi ile
primer tümör emniyet s›n›rlar› ve tüm boyun lenfatikleri, boyun klinik olarak negatif olsa bile, ›ß›nlan›r (Þekil 6). ‹leri evrelerde konkomitan radyoterapinin daha etkin oldu¤unu gösteren çal›ßmalar bulunmaktad›r19. MRG veya koronal ve aksiyel kesitleri içeren BT görüntüleri evrelemenin tam olmas›n› sa¤lad›¤› gibi, radyoterapi alan› ve toplam dozunun belirlenmesinde büyük önem taß›r12, 17, 18. Ülkemizde bu hastalar›n ço¤u zaman yeterli evreleme ve optimal radyolojik görüntüleme yap›lmadan
kemoterapi ile tedavi edilmesi hastan›n tedavisinde
s›k›nt›lar yaratmaktad›r.
Þekil 6. Nazofarenks kanserli olgularda radyoterapi
alanlar›n› gösteren simülasyon grafileri.
Oral Kavite
Dudak kanserlerinde erken hastal›kta (2 cm’den
küçük) radyoterapi ve cerrahi ile eßde¤er sonuçlar
elde edilmektedir. Daha büyük tümörlerde ise her iki
yöntemde kullan›labilirken cerrahi tedaviler ciddi rekonstrüksiyon sorunlar›na neden olur. Gelißen rekonstrüksiyon yöntemleri ile kozmetik sorunlar bir ölçüde çözülse de ciddi fonksiyonel sorunlar ortaya ç›kabilir. Komplike cerrahiye ihtiyaç duyulmamas› ve
fonksiyonel morbiditeye yol açmamas› nedeni ile dudak kanserlerinde radyoterapi tercih edilen bir tedavi yöntemidir. Özellikle dudak komissürünü tutan
lezyonlarda radyoterapi tercih edilen tedavi yöntemi
olmal›d›r. Radyoterapide sadece brakiterapi yan›s›ra
sadece elektron demeti tedavisi kullan›labilir. Radyoterapi gerekti¤inde postoperatif dönemde kullan›la-
Baß Boyun Kanserlerinde
Radyoterapi Teknikleri
31
bilir. Erken tümörlerde düßük insidans nedeni ile boyunun takibi önerilir. Tekrarlama halinde cerrahi ya
da radyoterapi kullan›l›r.
Dil kanserlerinin tedavisinde erken evrelerde
cerrahi ve radyoterapi ile eßde¤er sonuçlar al›nmaktad›r. Özellikle fonksiyon koruyucu bir tedavi
yöntemi olmas› nedeni ile radyoterapi cerrahiye
tercih edilmektedir. Dil ucunu tutan iyi s›n›rl›, küçük
tümörlerde uygulanan transoral cerrahi d›ß›nda
tüm lokalizasyonlarda erken tümörlerde radyoterapi uygulanabilir.
A¤›z taban›, bukkal mukoza, gingiva, retromolar
trigone ve damak kanserleri erken dönemde yine
eßit sonuçlar›n al›nd›¤› daha nadir görülen lezyonlard›r. Primer tümörün yerleßimine göre tek baß›na
brakiterapi, eksternal radyoterapi, kombine eksternal radyoterapi ve brakiterapi kullan›labilir. Özellikle bukkal mukoza lezyonlar›nda brakiterapi tedavide
baßar›yla kullan›labilir. Retromolar trigon ve damak
kanserleri brakiterapinin daha zor uyguland›¤› bölgelerdir. ‹leri evre hastal›kta ise cerrahi ve radyoterapi ile birlikte kullan›ld›¤›nda tedavi sonuçlar› daha
baßar›l› olmaktad›r (Þekil 7).
nu olußturur. Cerrahi ço¤unlukla hastan›n konußma ve yutma fonksiyonlar›n› olumsuz olarak etkiler.
Cerrahi sonras› retrofarengeal lenf nodlar›na metastaz riski nedeni ile genellikle postoperatif radyoterapi önerildi¤inden tedavinin primer olarak radyoterapi ile yap›lmas› ve cerrahinin kurtarma
amaçl› olarak kullan›lmas› tercih edilir.
Tonsil ve retromolar trigon bölgesi erken evre
tümörlerinin tedavisinde cerrahi ve radyoterapi ile
eßit sonuçlar al›nd›¤› bildirilmektedir20. Özellikle
ileri evrelerde hiperfraksiyone / h›zland›r›lm›ß radyoterapi ßemalar›n›n konvansiyonel radyoterapiden üstün oldu¤u gösterilmißtir. Bu nedenle mümkün oldu¤u takdirde tedavi baßar›s›n› art›rmak için
bu yeni uygulamalar tercih edilmelidir. Radyoterapi
sonras› rezidüel tümörü olan hastalarda ve ileri evre tümörlerde kombine tedaviler ile daha iyi sonuçlar al›nd›¤› bildirilmektedir. Bu bölgede anatomik
yerleßim nedeni ile brakiterapinin uygulanmas› dil
ve a¤›z taban›na göre daha zor olmaktad›r.
Dil kökü yani dilin 1/3 arka bölümünün kanserleri genellikle tan› s›ras›nda, do¤al anatomik engellerinin olmamas› nedeni ile, ilerlemißlerdir. Ayr›ca yüksek oranda lenfatik yay›l›m riski taß›rlar. ‹lerlemiß olduklar› için tedavilerinde genellikle ciddi morbiditeye
yol açan glossektomi, larinjektomi ve radikal boyun
disseksiyonu gibi çeßitli radikal cerrahi yöntemlere
gereksinim duyulur. Bu hastalar›n büyük ço¤unlu¤u
primer tümör yada boyundaki patolojik bulgular nedeni ile postoperatif radyoterapiye ihtiyaç duyarlar.
Tek baß›na radyoterapi ile al›nacak sonuçlar tümör
hacmi ile do¤rudan ilißkilidir. Faringeal yan duvar
lezyonlar› daha az olarak görülen ve tedavisi s›k›nt›l›
olan bir grubu olußturur. Küçük lezyonlar d›ß›nda genellikle kombine tedaviler tercih edilmektedir.
Hipofarenks
Þekil 7. Bir oral kavite tümöründe tedavi alanlar›n›
gösteren simülasyon grafisi.
Hipofarenks kanserlerinin s›kl›k s›ras› genellikle
piriform sinüs, farenks arka duvar› ve postkrikoid
bölge ßeklindedir. Yak›n larenks komßulu¤u nedeni
ile tedavisinde bu bölgenin de göz önüne al›nmas›
nedeni ile morbiditesi yüksek tedavileri gerektirir.
Nadir görülmekle birlikte erken hastal›kta cerrahi
veya radyoterapi hastan›n performans› da düßünülerek seçilecek tedavi yöntemi olmal›d›r.
Orofarenks
Bu anatomik bölgede yumußak damak, tonsil,
dil kökü ve faringeal yan ve arka duvar bulunmaktad›r. Bu bölgelerin erken evre hastal›¤›nda radyoterapi ile tek baß›na yüksek kontrol oranlar› elde
edilebilirken, genellikle orta hat lezyonlar› olmalar› nedeni ile boyunun her iki taraf›n›n primer tümör
ile birlikte tedavisi gerekir.
Nadir görülen yumußak damak tümörleri genellikle radyoterapinin tercih edildi¤i tümör grubu-
32
Baß Boyun Kanserlerinde
Radyoterapi Teknikleri
Larenks
Larenks kanseri tedavisinde en ideal tedavi, en
iyi fonksiyonel sonuçla en az komplikasyona neden
olan ve tam kür sa¤layacak tedavidir. Larenks kanseri tedavisini planlarken en önemli noktalardan
biri primer tümör ve boyuna yaklaß›m›n birlikte düßünülmesi gereklili¤idir. Bu nedenle larenks kanserlerinin tedavisini primer tümörün boyun metastaz› ile yak›n ilißkisi nedeni ile lokalizasyonu (subg-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
lottik, glottik ve supraglottik) ve T (T1,2,3,4) durumuna göre ay›rmak uygun olacakt›r.
Supraglottik kanserler erken evrelerde parsiyel
larenjektomi veya radyoterapi ile baßar›l› bir ßekilde
tedavi edilebilir. Özellikle yaßl› hastalarda yetersiz
akci¤er fonksiyonlar› nedeni ile cerrahi sonras› gelißebilecek yutma ve aspirasyon sorunlar› nedeni ile
radyoterapi tercih edilmektedir. Ayr›ca parsiyel larenjektomi yap›lan hastalar›n % 50’sinden fazlas›nda postoperatif radyoterapi gereksinimi olmas› ve
bu hastalarda radyoterapi sonras› ortaya ç›kan ciddi ve uzun süreli larenks ödemi ve buna ba¤l› gelißen sorunlar tedavi planlanmas›nda düßünülmelidir.
Radyoterapi tercih edilen hastalarda N0, N1 hastal›k durumunda radyoterapi bölgesel hastal›¤›n kontrolünde yeterli olabilmektedir (Þekil 8). Ancak N2,
N3 hastal›k durumunda radyoterapi sonras› boyun
diseksiyonunun kontrol oranlar›n› art›rd›¤› yönünde
görüßler bulunmaktad›r. ‹leri evre hastal›kta (T3,T4)
ise organ koruma amaçl› tedaviler son y›llarda popülarite kazanm›ßt›r21. Standart tedavi yöntemi olan
cerrahi ve postoperatif radyoterapi seçilmiß hastalarda (T4 tümör, glottik lezyon) tercih edilmektedir.
Þekil 8. Bir supraglottik larenks hastas›nda simülasyon grafisi.
Glottik kanserlerin tedavisi tart›ßmal›d›r. T1 ve
T2 hastal›kta tedavi seçenekleri aras›nda cerrahi ve
radyoterapi bulunur. Ancak bir çok merkez taraf›ndan yüksek lokal kontrol oranlar› ve normale yak›n
ses kalitesi nedeni ile radyoterapi tercih edilmektedir (Þekil 9). Kontrol sa¤lanamayan olgularda cerrahi tedavi olana¤›n›n devam etmesi ve radyoterapi sonras› nükslerde uygun olgularda organ koruyucu parsiyel larenjektominin uygulanabilmesi ilgi
çekicidir. ‹leri T3 ve T4 olgularda ideal tedavinin total larenjektomi ve postoperatif radyoterapi oldu¤u
veya organ koruma amaçl› protokollar oldu¤u bildirilmißtir. Son y›llarda indüksiyon kemoterapisi uygulanarak cevap veren olgularda radyoterapi uygulanmas› ile organ korunmas› popüler hale gelmißtir2, 3. Bu tedavi yaklaß›m› total larenjektomi gereken larenksin tüm lokalizasyonlar›nda uygulanmaktad›r.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Þekil 9. Bir T1N0M0 glottik kanserde simülasyon
grafisi.
Bir çok merkez taraf›ndan larenks koruyucu tedavi standart tedavi olarak kabul edilmektedir. Ancak burada larenks koruma amaçl› tedavilerin yap›labilmesi için çok iyi organize olmuß bir ekip çal›ßmas›na ihtiyaç oldu¤u unutulmamal›d›r. Yani
hastan›n tedavisinin tan›dan itibaren birlikte planlanmas› ve uygulanmas› yap›lmal›d›r. Radyasyon
onkolojisi, medikal onkoloji ve KBB bölümlerinin
bulundu¤u multidisipliner çal›ßma olana¤›n›n bulundu¤u merkezlerde baßar›yla uygulanabilir.
Primer subglottik kanserler nadir olmalar› nedeni ile tedavi yaklaß›mlar›n›n çok iyi belirlenmedi¤i bir grubu olußturur. Genellikle uygulanan tedavi
cerrahi ve radyoterapi kombine uygulamas› ßeklindedir. Bu hastalara da organ koruma amaçl› tedaviler uygulanabilmektedir. KBB uzmanlar› taraf›ndan s›k olarak istenilen üst mediasten ›ß›nlamas› ile
ilgili olarak literatürde de fazla yay›n bulunmamaktad›r. Ancak standart baß boyun kanserlerinin tedavi alanlar› altta sternoklavikuler çenti¤e kadar geldi¤i için genellikle mediasten girimini ve paratrakeal lenf nodlar›n› içerir (Þekil 10). Ancak bu bölgenin özellikle ›ß›nlanmas› gerekti¤i hastalarda planlama yap›larak doz da¤›l›mlar› incelenmeli ve bu
do¤rultuda ›ß›nlama yap›lmal›d›r.
Þekil 10. Supraklaviküler fossa lenfatiklerin
simülasyon grafisi. Görüldü¤ü üzere üst mediasten
lenfatiklerin bir k›sm› da tedavi alan› içine girmektedir.
Baß Boyun Kanserlerinde
Radyoterapi Teknikleri
33
Postoperatif radyoterapi larenks kanserinin tedavisinde çok önemlidir. Burada son olarak de¤inilmesi gereken önemli nokta, stoma ›ß›nlanmas›n›n operasyon öncesi trakeotomi aç›lan, subglottik
uzan›m› olan ve ileri T durumuna sahip hastalarda
yüksek peristomal rekürrens riski nedeni ile özel
önem taß›mas›d›r.
Tükrük Bezleri
Baß boyun kanserlerinin daha nadir görülen tümörleri ile ilgili olarak önceleri radyorezistan olduklar› ve radyoterapiden fayda görmedikleri bildirilmißse de, sonralar› postoperatif dönemde adjuvan
tedavide ve inopere tümörlerde primer tedavide
önemli bir rolü oldu¤u bildirilmißtir. Postoperatif radyoterapi endikasyonlar› aras›nda tümörün yüksek
gradl› olmas›, yak›n veya pozitif cerrahi s›n›r, rekürren hastal›k, tükrük bezi d›ß› yap›larda invazyon ve
metastatik lenf nodlar› olmas› vard›r. Postoperatif
radyoterapi uygulamalar›n›n lokal kontrol oranlar›n›
belirgin olarak art›rd›¤› izlenirken genel sa¤kal›ma
etkisi olmad›¤› bildirilmektedir. Tükrük bezi tümörlerinde tart›ß›lan önemli konulardan birisi de uygulanacak postoperatif radyoterapinin fasyal sinir greftlerine olan etkisidir. Genel bilgi, radyoterapinin sinir
rejenerasyonunu radyoterapi uygulanmayan olgulara göre biraz geciktirece¤i ßeklindedir2, 3.
Tükrük bezi tümörlerinde radyoterapinin primer
tedavi olarak kullan›ld›¤› durumlar inopere kabul
edilen veya rekürren olan olgulard›r. Bu tümörlerdeki baßar›s›z sonuçlar nedeni ile yüksek lineer enerji
transferi (LET) özelli¤ine sahip h›zl› nötron demetleri
tedavide kullan›lmaya baßlanm›ßt›r. Bu ›ß›n demetleri genellikle fizik araßt›rma laboratuarlar›n›n bir yan
ürünü olarak elde edilmekte ve dünyada s›n›rl› say›da merkezde bulunmaktad›r. Dünyada özel olarak
sadece hastaneler için tedavi amaçl› üretilen nötron
demeti cihazlar›n›n say›s› oldukça azd›r. Bu cihazlar
halen ülkemizde bulunmamaktd›r.
Nazal Kavite ve Paranazal Sinüsler
Erken evre lezyonlar›n tedavisinde tek bir tedavi
modalitesinin uygulanmas› genellikle yeterlidir. Erken evre nazal septum lezyonlar› ve maksiller sinüs
infrastrüktürel lezyonlar›nda cerrahi ile daha iyi sonuçlar al›nd›¤›na inan›lmaktad›r. Bu bölgenin radyoterapisinin özelli¤i, uygulanacak tedavi dozlar›nda
çevre organ ve yap›larda ciddi yan etkiler meydana
getirebilmesidir. Özellikle optik sinir, göz ve nöral
dokularda ciddi yan etkiler ortaya ç›kabilir. Cerrahi
ve radyoterapinin birlikte uygulanmas› ile uygulanacak toplam radyoterapi dozlar›n›n daha düßük olmas› nedeni ile bu yan etkilerden kaç›n›labilinir. Bu
bölgenin kanserlerinin genellikle sinsi seyretmesi nedeni ile hastalar genellikle ileri evrelerde baßvururlar. Cerrahi ve postoperatif radyoterapi sonuçlar› genellikle sadece radyoterapi uygulanan olgular›n sonuçlar›ndan üstün bulunmußtur22.
34
Baß Boyun Kanserlerinde
Radyoterapi Teknikleri
Nazal kavite ve paranazal sinüs tümörlerinin
radyoterapisi sonras› ortaya ç›kan ciddi geç komplikasyonlar genellikle uygulanan teknik yan›s›ra uygulanan toplam radyoterapi dozlar› ile yak›n ilißkilidir. Literatürde, 60 Gy üzerinde uygulanan toplam
dozlarda optik nöropati riskinin % 30’lar oran›nda
oldu¤u bildirilmißtir. Bu tümörlerin tedavisinin bilgisayarl› tedavi planlama olanaklar› bulunan ve bu
tedavilerde deneyimli merkezlerde yap›lmas›n›n
komplikasyon oranlar›n› düßürmesi aç›s›ndan
önemli oldu¤u bildirilmektedir. (1,2,25,26)
Primeri Bilinmeyen Kanserler
Boyun lenf nodlar›na metastaz yapm›ß ancak yap›lan incelemelerde primer tümörün bulunamad›¤›
hastal›k grubu tüm baß boyun kanserlerinin % 2’den
az›n› meydana getirir23. Primeri bilinmeyen boyun metastaz› olan hastalarda tedavi yaklaß›mlar› tart›ßmal›d›r. Ülkemizde nazofarenks kanseri insidans›n›n rölatif olarak daha yüksek olmas› nedeni ile primer tümörün nazofarenksde araßt›r›lmas›na itina edilmelidir.
Özellikle patoloji ve gelißmiß radyolojik tan›
yöntemlerinin kullan›lmas›na ra¤men fazla gelißme
olmam›ßt›r. Genellikle bu hastalara yap›lan standart tedavi yaklaß›m› olas› primer tümör bölgelerinin
(nazofarenks, dil kökü, tonsil, hipofarenks, larenks,
yumußak damak) tüm boyunla birlikte ›ß›nlanmas›
ßeklindedir24. Ancak bu uygulama ile al›nan sonuçlar›n sadece metastatik boyunun radyoterapisi, ve seçilmiß olgularda cerrahi diseksiyon ile al›nanlardan
farkl› olmad›¤› yönünde görüßlerde bulunmaktad›r.
Her ne kadar baz› hastalar›n sadece tutulan taraf boyunun diseksiyonu veya tek tarafl› ›ß›nlanmas›
ile tedavi edilebilece¤i savunulmaktaysa da, bu hastalar›n tedavisinde genel yaklaß›m nazofarenks, orofarenks, hipofarenks ve larenskin tüm boyunla birlikte ›ß›nlanmas›d›r. Bu tedaviye ileri boyun evresinde
boyun diseksiyonunun eklenmesi önerilmektedir.
Konformal radyoterapi
Son 20 y›lda özellikle bilgisayar teknolojisinde
ve görüntüleme tekniklerinde ilerlemelere paralel
olarak radyoterapide de devrim niteli¤inde baz›
gelißmeler olmußtur. Hedef bölgelerin 3 boyutlu
olarak görüntülenmesi ve tedavi planlamalar›n›n
yap›lmas› temeline dayanan ve konformal radyoterapi teknikleri ad› verilen yöntemler radyasyon
onkolojisinde yeni bir dönem baßlatm›ßt›r12-16. Baß
boyun bölgesinin anatomisi, bu bölge tümörlerinin
çevre kritik organlara çok yak›n olmas› ve organ
hareketlerinin minimal olmas› nedenleri ile konformal radyoterapinin en s›k kullan›ld›¤› kanserler
baß-boyun kanserleri olmußtur15, 16, 25-28.
Yo¤unluk Ayarl› Radyoterapi (‘Intensity
Modulated Radiation Therapy’, =IMRT)
Yo¤unluk ayarl› radyoterapi (YAR) 3-boyutlu
konformal tedavilerin gelißmiß bir ßeklidir. Yo¤unluk ayarl› radyoterapi üniform olmayan, yo¤unluk-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
lar› ayarlanm›ß ›ß›n demetleri ile radyoterapinin en
optimum ßekilde hedef bölgeye verilmesini sa¤layan bir tekniktir13, 14. YAR ile elde edilmiß konformal
doz da¤›l›mlar› baß-boyun bölgesinde organ hareketlerinin minimal olußu, kritik organlar›n daha iyi
korunabilmesi ve tümöre yüksek dozlar verilebilmesi nedenleri ile lokal kontrolü artt›rma ve yan etkileri azaltma aç›s›ndan önemli avantajlar sa¤lamaktad›r13, 14. YAR uygulamas› ile yap›lm›ß ilk klinik
çal›ßmalarda baß boyun kanserlerinde a¤›z kurulu¤u baßta olmak üzere radyoterapiye ba¤l› gelißen
toksisitelerin azald›¤› gösterilmißtir26. Yine bu çal›ßmalarda lokal kontrolün ve sa¤kal›m›n artt›r›ld›¤›
da gösterilmiß olmakla beraber, hasta say›s› fazla
ve uzun izlem süreli çal›ßmalarla bu sonuçlar›n teyit
edilmesi gerekmektedir25, 27.
Yo¤unluk ayarl› radyoterapide ilk basamak BT
simülasyondur. Bu simülasyon s›ras›nda BT ile hedef
bölgenin ince kesitleri al›n›r ve planlama sistemine
aktar›l›r. Daha sonra klinisyen hedef bölgelerin ve
kritik organlar›n her kesitte çizimini yapar (Þekil 11).
Bu konuda baßvuru k›lavuzlar›ndan yararlanmak ißlemin do¤ru bir ßekilde yap›lmas› aç›s›ndan kritik
önem taß›maktad›r13, 14, 28. Daha sonra fizik mühendisi tedavi planlamas›n› bilgisayar ortam›nda gerçekleßtirir ve en uygun plan› radyasyon onkolo¤u
onaylar (Þekil 12). Gerekli kalite kontrol ißlemlerinden sonra tedavi gerçekleßtirilir. Yo¤unluk ayarl› radyoterapide yo¤unluk ayar› L‹NAK kafas›na yerleßtirilen ve bilgisayar kontrolü ile hareket eden küçük
lifler arac›l›¤› ile ayarlan›r. Bu lifler dinamik veya
statik olarak kontrollü bir ßekilde önceden yap›lan
planlamaya göre tedavinin hassas bir ßekilde verilmesini sa¤lar. Konvansiyonel, 3-boyutlu konformal
ve yo¤unluk ayarl› radyoterapi teknikleri ara›ndaki
temel farklar Tablo 2’de özetlenmißtir.
Üç boyutlu radyoterapi teknikleri henüz baßboyun kanserlerinde standart teknikler olarak kabul
edilmemektedir. Ancak yak›n gelecekte bu teknolojilerin yayg›nlaßmas› ve baz› teknik sorunlar›n
çözülmesi ile standart tedavilerin yerini almas› beklenmektedir.
Þekil 11. Konformal tedavide hedef bölgelerin BT
kesitlerinde çizimi.
Þekil 12. Konformal tedavide radyoterapi
planlanmas›n›n basamaklar›.
Tablo 2. Konvansiyanel, 3-boyutlu konformal ve yo¤unluk ayarl› radyoterapi teknikleri ara›ndaki temel farklar.
KRT
3B-KRT
YAR
Yo¤unluk ayarlamas›
-/Demet
-/Demet
Demetçik
MLC hareketleri
Statik
Statik
Statik,
Dinamik
Konformalite ve
konkav doz da¤›l›m›
-
+
+++
Kalite kontrol
+
++
++++
Simülasyon
Konvansiyonel
BT Simülasyon
BT simülasyon
Eß zamanl› farkl› dozlar
-
-
+
Planlama
-/Forward
‘Forward’
‘Inverse’
‘Forward’
KRT=konvansiyonel radyoterapi, 3-B-KRT=3-boyutlu konformal radyoterapi, YAR=yo¤unluk ayarl› radyoterapi,
MLC=multilif kolimatör
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Baß Boyun Kanserlerinde
Radyoterapi Teknikleri
35
KAYNAKLAR
1. Ang KK, Garden AS. Radiotherapy for head and neck cancers: indications and techniques. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.
2. Perez CA, Brady LW. Principles and practice of radiation oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Ravens; 1998.
3. Leibel SA, Phillips TL. Textbook of radiation oncology. 2nd ed.
Philadelphia: Saunders; 2004.
4. Dische S, Saunders M, Barrett A, Harvey A, Gibson D, Parmar M. A randomised multicentre trial of CHART versus conventional radiotherapy in head and neck cancer. Radiother
Oncol 44(2):123-36, 1997.
5. Fu KK, Pajak TF, Trotti A, Jones CU, Spencer SA, Phillips TL, et
al. A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) phase III
randomized study to compare hyperfractionation and two
variants of accelerated fractionation to standard fractionation
radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas:
first report of RTOG 9003. Int J Radiat Oncol Biol Phys
48(1):7-16, 2000.
6. Hliniak A, Gwiazdowska B, Szutkowski Z, Kraszewska E,
Kukolowicz P, Jarzabski A, et al. A multicentre randomized/controlled trial of a conventional versus modestly
accelerated radiotherapy in the laryngeal cancer: influence
of a 1 week shortening overall time. Radiother Oncol
62(1):1-10, 2002.
7. Jackson SM, Weir LM, Hay JH, Tsang VH, Durham JS. A randomised trial of accelerated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer. Radiother Oncol 43(1):3946, 1997.
8. Nguyen LN, Ang KK. Radiotherapy for cancer of the head
and neck: altered fractionation regimens. Lancet Oncol
3(11):693-701, 2002.
9. Overgaard J, Hansen HS, Specht L, Overgaard M, Grau C,
Andersen E, et al. Five compared with six fractions per week
of conventional radiotherapy of squamous-cell carcinoma of
head and neck: DAHANCA 6 and 7 randomised controlled
trial. Lancet 362(9388):933-40, 2003.
10. Skladowski K, Maciejewski B, Golen M, Pilecki B, Przeorek W,
Tarnawski R. Randomized clinical trial on 7-day-continuous
accelerated irradiation (CAIR) of head and neck cancer report on 3-year tumour control and normal tissue toxicity.
Radiother Oncol 55(2):101-10, 2000.
11. Chao KSC, Perez CA, Brady LW. Radiation oncology :
management decisions. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.
12. Ozyar E, Yildz F, Akyol FH, Atahan IL. Adjuvant high-doserate brachytherapy after external beam radiotherapy in
nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys
52(1):101-8, 2002.
13. Chao KSC, Apisarnthanarax S, Ozyigit G. Practical essentials
of intensity modulated radiation therapy. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2005.
14. Chao KSC, Ozyigit G. Intensity modulated radiation therapy
for head and neck cancer. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2003.
15. Ozyigit G, Chao KS. Clinical experience of head-and-neck
cancer IMRT with serial tomotherapy. Med Dosim 27(2):918, 2002.
36
Baß Boyun Kanserlerinde
Radyoterapi Teknikleri
16. Ozyigit G, Yang T, Chao KS. Intensity-modulated radiation
therapy for head and neck cancer. Curr Treat Options Oncol
5(1):3-9, 2004.
17. Ozyar E, Gurkaynak M, Yildiz F, Atahan IL. Non-metastatic
stage IV nasopharyngeal carcinoma patients: analysis of the
pattern of relapse and survival. Radiother Oncol 72(1):71-7,
2004.
18. Ozyar E, Yildiz F, Akyol FH, Atahan IL. Comparison of AJCC
1988 and 1997 classifications for nasopharyngeal carcinoma. American Joint Committee on Cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 44(5):1079-87, 1999.
19. Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri PG, Fu KK, Cooper J, Vuong T,
et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients
with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized
Intergroup study 0099. J Clin Oncol 16(4):1310-7, 1998.
20. Mendenhall WM, Amdur RJ, Stringer SP, Villaret DB, Cassisi
NJ. Radiation therapy for squamous cell carcinoma of the
tonsillar region: a preferred alternative to surgery? J Clin Oncol 18(11):2219-25, 2000.
21. Lefebvre JL, Chevalier D, Luboinski B, Kirkpatrick A, Collette
L, Sahmoud T. Larynx preservation in pyriform sinus cancer:
preliminary results of a European Organization for Research
and Treatment of Cancer phase III trial. EORTC Head and
Neck Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst
88(13):890-9, 1996.
22. Blanco AI, Chao KS, Ozyigit G, Adli M, Thorstad WL, Simpson JR, et al. Carcinoma of paranasal sinuses: long-term outcomes with radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
59(1):51-8, 2004.
23. Grau C, Johansen LV, Jakobsen J, Geertsen P, Andersen E,
Jensen BB. Cervical lymph node metastases from unknown
primary tumours. Results from a national survey by the
Danish Society for Head and Neck Oncology. Radiother Oncol 55(2):121-9, 2000.
24. Randall DA, Johnstone PA, Foss RD, Martin PJ. Tonsillectomy
in diagnosis of the unknown primary tumor of the head and
neck. Otolaryngol Head Neck Surg 122(1):52-5, 2000.
25. Chao KS, Ozyigit G, Blanco AI, Thorstad WL, Deasy JO,
Haughey BH, et al. Intensity-modulated radiation therapy for
oropharyngeal carcinoma: impact of tumor volume. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 59(1):43-50, 2004.
26. Chao KS, Ozyigit G, Thorsdad WL. Toxicity profile of intensity-modulated radiation therapy for head and neck carcinoma and potential role of amifostine. Semin Oncol 30(6
Suppl 18):101-8, 2003.
27. Chao KS, Ozyigit G, Tran BN, Cengiz M, Dempsey JF, Low
DA. Patterns of failure in patients receiving definitive and postoperative IMRT for head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 55(2):312-21, 2003.
28. Chao KS, Wippold FJ, Ozyigit G, Tran BN, Dempsey JF.
Determination and delineation of nodal target volumes for
head-and-neck cancer based on patterns of failure in
patients receiving definitive and postoperative IMRT. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 53(5):1174-84, 2002.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
4
KOMB‹NE TEDAV‹ YAKLAÞIMLARINDA
GENEL PRENS‹PLER
Müge Akmansu
Özet: Baß boyun kanserlerinin tedavisi multidisipliner bir yaklaß›m› gerektirmektedir. Uzun y›llar cerrahi ve radyoterapi
tek baß›na veya birlikte uygulanm›ßt›r. Son y›llarda kemoterapi de gerek esas tedavide gerek adjuvan tedavide
genellikle radyoterapiye kombine edilerek uygulanmaktad›r. Larinks kanserinde organ koruyucu kemoradyoterapi
protokolleri bir çok ülkede standart tedavi haline gelmißtir. Bu makalede radyoterapi ve kemoterapi kombinasyonlar›n
çeßitli alternatifleri gözden geçirilmißtir.
Anahtar Kelimeler: Baß boyun kanseri, kemoterapi, radyoterapi
Summary: Multidisciplinary approach is required in the management of head neck cancers, surgery and/or radiation
has been used for several years. In the recent years chemotherapy has gained popularity in both the main and adjuvant
treatments in combination to radiation. Today organ preservation protocols have become standart treatment in many
countries. In this article different alternatives of chemotherapy and radiation are discussed.
Key Words: Head neck cancer, chemotherapy, radiation
Cerrahi ve Radyoterapi Kombinasyonlar›: ‹ster
preoperatif isterse postoperatif radyoterapi uygulans›n her iki tedavi yaklaß›m›n›n da kendine özel avantajlar› ve dezavantajlar› mevcuttur. Ulaß›labilir veriler
asl›nda her iki tedavi yaklaß›m› aras›nda lokal kontrol ve sa¤kal›m aç›s›ndan istatistiksel fark olmad›¤›n› göstermektedir(1).
Kombine tedavi yaklaß›mlar› tek baß›na cerrahi
veya tek baß›na radyoterapi ile %70 ve daha yüksek
oranda kür sa¤lanabilecek lezyonlar için uygun de¤ildir, bu grup hastalar tek tedavi modalitesi ile tedavi edilmelidir. Aksi halde artm›ß morbidite beraberinde yüksek kontrol oran› ile birlikte olmayabilir. Tedavi baßar›s›zl›¤› oldu¤unda ikinci tedavi yaklaß›m› ile
tedavide baßar› sa¤lanabilir(2).
Postoperatif radyoterapi preoperatif radyoterapi ile k›yasland›¤›nda daha yüksek doza ç›k›labilmesi, daha az cerrahi komplikasyon olmas› ve radyoterapi plan› için tümör yay›l›m›n› daha net biliyor
olmak postoperatif radyoterapinin en belirgin avantajlar›d›r. Postoperatif radyoterapide cerrahi disseksiyon insizyonlar›n› kapsamak gerekti¤i için daha geniß alanlar› radyoterapi volümüne almak, ›ß›nlamak
gerekebilir ve bazen de cerrahi komplikasyonlar nedeni ile radyoterapi baßlamas› gecikebilir. Bu durumlar da postoperatif radyoterapinin en önemli dezavantajlar›d›r. Preoperatif radyoterapi aßa¤›daki
durumlarda önerilmektedir;
1. Fikse lenf nodu varl›¤›nda
2. Rekonstrüksiyona ba¤l› olarak radyoterapinin
8 haftadan daha fazla gecikebilece¤i durumlarda,
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
sa,
3. Rekonstruksiyon için gastrik pull-up yap›lacak-
4. Boyundaki (+) lenfadenopatiye aç›k biyopsi
yap›lm›ßsa,
Bunun d›ß›ndaki durumlarda ise radyoterapi ile
kombine yaklaߛmlarda postoperatif radyoterapi tercih edilmelidir.Postoperatif radyoterapi 2-6 hafta
aras›nda optimum 3. haftada baßlamal›d›r, radyoterapi baßlamas› 6-8 haftadan geç olmamal›d›r. Postoperatif radyoterapi cerrahi sonras› baßar›s›zl›k ihtimali yüksek olan hasta gruplar›nda hem lokal bölgesel kontrol oran›n› ve hem de sa¤kal›m› art›rmaktad›r.
Postoperatif radyoterapi için endikasyonlar aßa¤›daki gibidir;
1. Cerrahi s›n›r yak›nl›¤›; yani 5 mm den az cerrahi s›n›r
2. Cerrahi s›n›r pozitifli¤i
3. Lenf nodunda ekstrakapsüler yay›l›m olmas›
4. Multipl lenf nodu tutulumu (2 veya daha fazla
lenf nodunda tutulum veya 2 veya daha daha fazla
lenf nodu seviyesinde tutulum)
5. Boyun yumußak dokular›na invazyon
6. Perinöral invazyon
7. Vasküler invazyon
8. Subglottik 5 mm.den fazla yay›l›m
Bu grup hastalara postoperatif radyoterapi için
tümör yata¤›na verilmesi gereken dozlarla ilgili çeßit-
Kombine Tedavi
Yaklaß›mlar›nda Genel
Prensipler
37
li tart›ßmalar vard›r. Peters ve ark. taraf›ndan yap›lan
RTOG çal›ßmas› bu konuda net öneriler sunmaktad›r. RTOG çal›ßmas›nda hastalar yüksek risk ve düßük risk olarak 2 gruba ayr›lm›ßt›r; buna göre ekstrakapsüler yay›l›m ve beraberinde di¤er risk faktörleri bulunmas› yüksek risk olarak tan›mlanm›ßt›r.
Postoperatif radyoterapi düßük riskli gruba 54Gy veya 57.6Gy olarak ve yüksek riskli gruba ise 63Gy
veya 68.4Gy olarak uygulanm›ßt›r. Sonuç olarak;
yüksek risk grubunda özellikle ekstrakapsüler yay›l›m
oldu¤unda postoperatif radyoterapi dozunun 63Gy
olmas› uygun bulunmußtur. Daha yüksek dozlar›n tedavi oran›n› art›rmad›¤› belirlenmißtir. Ekstrakapsüler yay›l›m› olmayan düßük risk grubunda ise 57.6
Gy üzeri dozlarda lokal bölgesel baßar›s›zl›k yönünden istatistiksel avantaj görülmemißtir ancak 54Gy
verilen grupta ise lokal baßar›s›zl›k belirgin yüksektir(3). Bu çal›ßmaya göre düßük risk olan grupta postoperatif doz en az 57.6 Gy, yüksek risk olan grupta
ise 63 Gy olmal›d›r. Ancak son y›llarda postoperatif
olarak verilecek RT dozu negatif cerrahi s›n›rlar ve 3
den az postoperatif radyoterapi endikasyonu olan
hasta grubuna 60-65Gy/6-7 hafta ve yak›n ya da
pozitif cerrahi s›n›r olan hastalara ise 70Gy/7 hafta
olarak önerilmektedir(2).
Ayr›ca bilindi¤i üzere göre primeri oral kavitede
olan tümörler, ekstrakapsüler yay›l›m varl›¤›, pozitif
cerrahi s›n›r, sinir invazyonu, 3 cm.den büyük lenf
nodu varl›¤›, cerrahi ile radyoterapi aras›ndaki sürenin 6 haftadan fazla olmas›, birden fazla lenf nodu
seviyesinin tutulmuß olmas› lokal bölgesel baßar›s›zl›k için yüksek risk kriterleridir ve bu grup hastalara
yüksek doz radyoterapi uygulanmal›d›r.
Bunun yan›s›ra son y›llarda cerrahi + radyoterapinin toplam tedavi süresinin yani C+RT boyunca
geçen zaman›n tedavi baßar›s›zl›¤›na olan etkisi de
yap›lan çeßitli çal›ßmalarda incelenmißtir. Yap›lan
çok say›da çal›ßma aras›nda Rosenthal DI. ve
ark.n›n çal›ßmas› önem arz etmektedir (4). Buna göre
cerrahi ile radyoterapi aras›ndaki zaman 6 haftay›
geçmemeli ve toplam tedavi süresi 100 günden az
olmal›d›r. E¤er cerrahi ile radyoterapi baßlamas›
aras›ndaki süre postoperatif komplikasyon sebebi ile
6 haftay› aßacak olursa radyoterapinin konkomitant
boost ßeklinde olmas› önerilmektedir(4).
Asl›nda son y›llarda kemoterapinin organ koruma protokollerinde cerrahiye alternatif olarak yaratt›¤› katk› nedeni ile postoperatif kemoradyoterapi
araßt›rmalar› yap›lm›ßt›r.
Bunlardan randomize
olan en önemli ikisi EORTC 22931 ve RTOG 9501
nolu çal›ßmalard›r(5,6). EORTC 22931 nolu çal›ßmada
evre III-IV baß-boyun tümörü tan›l› 167 hasta 2 gruba ayr›lm›ßt›r ve bir gruba tek baß›na radyoterapi di¤er gruba 100mg/m2 cisplatin radyoterapinin 1.,
38
Kombine Tedavi
Yaklaß›mlar›nda Genel
Prensipler
22. ve 43. günlerinde verilmißtir. Çal›ßman›n 60 ayl›k sonuçlar›na göre grade 3 toksisite kombine grupta daha fazla görülmekle birlikte, hem lokal bölgesel baßar›s›zl›k oran› ve hem de progresyonsuz sa¤kal›m ve ortalama sa¤kal›m oranlar› kombine tedavi gören grup lehine istatistiksel anlaml› bulunmußtur(5). Öte yandan postoperatif kemoradyoterapinin
etkinli¤ini araßt›ran bir di¤er çal›ßma da RTOG 9501
nolu çal›ßmad›r. Bu çal›ßmada da hastalar 2 gruba
ayr›lm›ßt›r; toplam 228 hastay› içermektedir. Hastalar postoperatif radyoterapi veya postoperatif kemoradyoterapi kollar›na ayr›lm›ßt›r(6). Bu çal›ßmada da
kemoterapi EORTC çal›ßmas›nda oldu¤u gibi
100mg/m2 cisplatinin 1., 22. ve 43. günü uygulamas› ßeklindedir. Ortalama 45.9 ayl›k takip sonunda bak›ld›¤› zaman lokal ve bölgesel baßar›s›zl›k istatistiksel olarak belirgin ßekilde kemoradyoterapi
grubu lehinedir, yani lokal bölgesel baßar›s›zl›k kemoradyoterapi grubunda daha düßüktür ancak genel sa¤kal›m üzerine postoperatif kemoradyoterapinin avantaj› görülememißtir. Her iki çal›ßman›n subgrup analizlerine bak›ld›¤› zaman EORTC çal›ßmas›nda nispeten daha iyi sa¤kal›m beklenen hastalar çal›ßmaya dahil edilmißtir. RTOG çal›ßmas›nda ise daha ileri evrede olan hastalar fazlad›r ve bu RTOG
çal›ßmas›nda genel sa¤kal›m avantaj›n›n olmamas›n›n bir sebebi olabilir. ‹laveten her iki çal›ßman›n ayr›nt›lar›na bak›ld›¤› zaman en önemli risk faktörlerinin cerrahi s›n›r pozitifli¤i ve ekstrakapsüler yay›l›m
oldu¤u görülmüßtür. Bu çal›ßmalar sonucunda günlük klinik uygulamalar›m›zda özellikle lenf nodunda
kapsül d›ß› yay›l›m olan veya cerrahi s›n›r pozitifli¤i
olan hasta gruplar›na adjuvant olarak kemoradyoterapi uygulama zorunlulu¤u do¤maktad›r. Bu çal›ßmalarda kemoradyoterapi uygulamalar› radyoterapinin cisplatin ile birlikteli¤i ßeklindedir. Cisplatin’in
etki mekanizmas›; hücrenin radyasyona maruziyeti
sonucu olußan ölümcül olmayan geri dönüßlü hasar›n yani sublethal hasar›n tamirini bloke etmek ßeklindedir. Hücrelerin radyasyona en hassas oldu¤u
siklus uzam›ß G2 ve mitoz evresidir. Bu aßamada
radyasyona maruz kalan hücreler cisplatin’in de etkisi ile olußmuß sublethal hasarlar›n› tamir edemezler, böylece radyoterapinin etkisi artm›ß olur(7). Ancak
bir dokuda hem mitoz ve hem de sentez faz›nda
olan hücreler vard›r. Sentez faz› radyasyona en dirençli hücre siklusudur ve yaklaß›k 3 kat daha az
radyosensitifdirler (8). Radyasyona maruziyet s›ras›nda sentez faz›nda olan hücreler radyoterapiden etkilenmeyecekler ve cisplatin de sublethal hasar olußmad›¤› için bu hücreler üzerinde etkili olamayacakt›r. Cisplatin, methotraxate, hidroksiüre, etoposid ve
doxorubisin sublethal hasardaki hücre tamirini engelleyerek etki eden ilaçlard›r(8). Son y›llarda de¤ißik
mekanizmalar ile hücre siklusu üzerine etki eden
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
ilaçlar da üretilmißtir. Bu grup ilaçlara örnek olarak
taxane grubu ilaçlar (docetaxel ve paclitaxel) verilebilir. Paclitaxel hücreleri G2 ve mitoz faz›nda durdurur, docetaxel ise buna ilaveten sentez faz›ndaki radyorezistant hücrelerin eliminasyonunu da sa¤lar, bu
sebeple son y›llarda baß-boyun kemoradyoterapi
çal›ßmalar›nda docetaxel kullan›lmaya baßlanm›ßt›r
(8,9,10)
. Son y›llarda kemoradyoterapinin bu hücresel
baßar›s› klinik çal›ßmalara da yans›m›ßt›r ve ülkemizde de bu amaçla çeßitli merkezlerde cerahiye alternatif, organ korumaya yönelik kemoradyoterapi uygulamalar› sürdürülmektedir(11,12). Ancak daha önce
indüksiyon kemoterapisi yani radyoterapi öncesi yap›lan kemoterapi protokollerinin yerini halehaz›rda
baß-boyun tümörleri için konkomitant kemoradyoterapi alm›ßt›r. Çünkü konkomitant kemoradyoterapi
uygulanan grupta sa¤kal›m art›ß› olmaktad›r. Ancak
neoadjuvant kemoterapi uygulanan grup hastalarda
kemoterapinin sa¤kal›m avantaj› gösterilememißtir
(13)
. Bunun iki sebebi olabilir, ilki; yüksek cevap oran›na ra¤men baß-boyun tümörlerinin repopulasyon
zaman› yaklaß›k 28 gündür ve tedavi süresi s›ras›nda baß-boyun tümörlerinin klonojen hücrelerinde
kemoterapi hasar›n› yenilemiß yeni dirençli klonojen
hücreler olußmaktad›r, ikincisi de bu hastalar›n ço¤u
lokal bölgesel hastal›ktan kaybedildi¤i için neoadjuvant kemoterapinin uzak metastaz› azaltt›¤›n› göstermek zor olmaktad›r (8). Konkomitant kemoradyoterapi protokollerini k›yaslayan en güncel çal›ßmalardan
birisi de RTOG 97-03 no’lu çal›ßmad›r(14). Bu çal›ßma
ileri evre baß-boyun tümörlerini kapsamaktad›r ve
hastalar 3 gruba ayr›lm›ßlard›r. Her 3 kolda da radyoterapi konvansiyonel fraksiyondan 70Gy/35 frak
olacak ßekilde verilmißtir. 1. kolda; cisplatin + 5 FU,
2. kolda hidroksiüre + 5FU, 3. kolda cisplatin +
paclitaxel yer almaktad›r. Çal›ßman›n sonucunda
her 3 grupta da kabul edilebilir toksisite olußmuß
hastal›ks›z sa¤kal›m en iyi cisplatin + paclitaxel kolunda bulunmußtur. Ancak istatistiksel olarak her 3
kolda da analizler benzerdir (14). Ancak baz› moleküler marker’lara bak›ld›¤›nda tümör hücrelerinin moleküler profillerinde baz› de¤ißiklikler oldu¤u ve baz›
tümör tiplerindeki p53 mutasyonlar› ve buna benzer
sebepler ile konkomitant kemoradyoterapinin de
baßar›s›z oldu¤u gösterilmißtir (15). Baz› çal›ßmac›lara
göre indüksiyon kemoterapileri, kemoterapi ve radyoterapiye direnç gösterecek bu tip tümörleri ay›rt etmeye ve gerçekten kemoradyoterapiden fayda görecek hasta gruplar›n› ay›rmaya yarayabilir (15). Ayr›ca
son y›llarda tümör hücrelerindeki baz› moleküler çal›ßmalar sonucu ortaya ç›kan ilerlemeler do¤rultusunda hücre siklusunda ve tümör büyümesindeki etkili baz› genler veya tümör marker’lar› bulunmuß ve
bunlara yönelik tedaviler gündeme gelmißtir (8,16).
Radyoduyarl›l›¤› veya kemoduyarl›l›¤› belirleyici çe-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
ßitli faktörler aras›nda Epidermal Growth Factor Reseptörü (EGFR), Cox-2 enzim inhibitörü, mutasyone
olmuß Ras anjiojenik moleküller ve çeßitli di¤er moleküller vard›r. EGFR intrinsik tirozin kinaz aktivitesine sahip ve hücre içinde egemen olan 170 kD a¤›rl›¤›nda transmembran glikoproteindir. EGFR tümör
büyümesi ve radyoterapi de dahil olmak üzere birçok sitotoksik ajana cevapta önemli rol oynar. Reseptör baz› kanser tiplerinde yüksek seviyede sal›n›r
ve s›kl›kla daha agresif bir tümör, kötü prognoz ve
tedaviye dirençle ilgilidir(17-19). Gelecekte EGFR inhibitörlerinin radyoterapi ile birlikte kullan›m› olumlu sonuçlar do¤urabilir(20).
Baß-boyun Kanserleri Radyoterapisinde PETCT’nin Radyoterapi Planlamas›ndaki Yeri:
Son y›llarda görüntüleme yöntemlerindeki gelißmeler do¤ru ve uygun radyoterapi volumlerinin belirlenmesine yard›mc› olmaktad›r. 3 boyutlu RT, yo¤unluk ayarl› RT(IMRT=YAR) gibi radyoterapi konusundaki gelißmeler ve artan teknik olanaklar sayesinde radyoterapi uygulamalar›nda hedef volumlerin belirlenmesi kolaylaßm›ßt›r, ancak standardizasyon gerekli olmußtur (21).
Son y›llarda PET ve PET-CT baß-boyun tümörlerinin evrelemesinde s›kl›kla kullan›lmaktad›r. PET primer lezyonu, nodal hastal›¤›, uzak metastaz› ve sekonder tümörleri gösterebilmektedir. PET-CT ise küçük serilerde olmakla birlikte sensitivite ve spesivitenin artmas›n› sa¤lam›ßt›r. PET-CT tedavi cevab› takipte kullan›laca¤› zaman KT’den en az 21 gün, radyoterapiden tamamlanmas›ndan sonra en az 2 ay
hatta baz› çal›ßmac›lara göre 3 ay geçmiß olmal›d›r
(22)
. PET-CT tümörün çevredeki kemik, kas ve kartilaj
dokusuna invazyonunu bizlere tek baߛna CT veya
MR’dan daha yüksek do¤rulukla gösterdi¤i için birleßtirilmiß (füzyon) görüntülerini radyoterapi planlamas›nda kullanmak, radyoterapi alanlar› do¤rulu¤u
için oldukça avantaj getirmektedir (23,24).
2005 y›l› baßlar›ndan itibaren yurt d›ß›ndaki birçok merkezin yan›s›ra uygun altyap›n›n sa¤lanmas›
ile birlikte klini¤imizde de organ koruma protokollerine al›nacak olan baß-boyun tümörlü hastalarda
veya primer radyoterapi ve/veya kemoterapi yap›lacak nazofarenks hastalar›nda veya di¤er baß-boyun
tümörlerinde radyoterapi alanlar›n› belirleme ve
planlamada PET-CT kullan›lmaktad›r. Buna göre
hasta baßlang›çta radyoterapi bölümünde immobilizasyon maskesi yap›ld›ktan sonra uygun ense yast›¤› ve maskesi ile tedavi pozisyonunda yat›r›larak
GÜTF Nükleer T›p Anabilim Dal›’nda PET-CT çekimi
yap›lmaktad›r. Daha sonra bu görüntüler GÜTF
Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal›’nda 3-Boyutlu
Tedavi Planlama Cihaz›nda (Eclips-Varian) aç›l›p iß-
Kombine Tedavi
Yaklaß›mlar›nda Genel
Prensipler
39
CMYK
lenmektedir. Füzyon görüntülerinde veya PET görüntülerinde aktif alan Gross Tümör Volümü (GTV)
olarak belirlenmektedir (Þekil 1). Belirlenen bu
alan CT görüntülerine yans›maktad›r ve daha sonra uygun radyoterapi volümü içerecek ßekilde hastan›n tedavi alanlar› belirlenmektedir. (Þekil 2-5).
PET-CT’nin radyoterapi planlanmas›nda kullan›lmas› bize do¤ru radyoterapi volumlerinin belirlenmesini, normal dokular›n daha yüksek oranda korunmas›n› veya yayg›n hastal›k nedeni ile daha
geniß radyoterapi volumlerinin al›nmas› avantaj›n›
getirmektedir. PET-CT daha do¤ru ve daha kesin
radyoterapi volumlerinin al›nmas› avantaj›n› getirmektedir. Pratikte PET-CT daha do¤ru ve daha kesin radyoterapi volumlerinin ve gerekli alanlara
daha yüksek radyoterapi dozlar›n›n uygulamas›n›
sa¤lamaktad›r. Asl›nda PET-CT yo¤unluk ayarl›
radyoterapi ile birlikte kullan›ld›¤›nda gelecekte
çok daha az oranda yan etki profili ile bu hasta
grubunda avantaj sa¤layacakt›r.
Þekil 1: PET görüntülerinde aktif alanlar›n belirtilmesi
Þekil 2-5: Radyoterapi uygulama alanlar› belirleme
görüntüleri
40
Kombine Tedavi
Yaklaß›mlar›nda Genel
Prensipler
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
KAYNAKLAR
1. Mendenhall WM, Amdur RJ, HinermanRW. Et al. Postoperative radiation therapy for squamous cell carcinoma of
the head and neck. Am J Otolaryngol 24: 41-47, 2003.
2. Sidransky D. Cancer in the head and neck. In:Devita V,
Hellman S, Rosenberg SA. Cancer Principles&Practice in
Oncology 7th Ed.Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia Baltimore New york 2005, pp:653-732.
3. Peters LJ, Goepfert H, Ang KK et.al Evaluation of the dose
for postoperative radiation therapy of head and neck cancer: first report of a prospective randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 26: 3-11, 1993.
4. Rosenthal DI, Liu L, Lee JH et. Al Importance of the treatment package time in surgery and postoperative radiation
therapy for squamous carcinoma of the head and neck
Head & Neck 24: 115-126, 2002.
5. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, et. Al Postoperative
concurrent radiotherapy and chemotherapy for high risk
squamous cell carcinoma of the head and neck N Engl J
Med 350(19): 1937-44, 2004.
6. Bernier J, Domenge C, Özßahin M. et.al postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for
locally advanced head and neck cancer N Engl J Med
350(19): 1945-52, 2004.
7. Herscher LL, Cook JA, Pacelli P. et. al Principles of
chemoradiation: therotical and practical considerations.
Oncology 13(10 Suppl 5): 11-22, 1999.
8. Milas L, Mason K, Liao Z. et. al chemoradiotherapy: emerging treatment improvment strategies Head Neck 25:
152-167, 2003.
9. Milas L, Docetaxel/radiation combinations: Rationale and
preclinical findings. Clin Lung Cancer May: 3suppl 2:S2936, 2002.
10. Amorino GP, Hamilton VM, Choy H, et.al Enhancement of
radiation effects by combined docetaxel and carboplatin
treatment in vitro Radiat Oncol Inves 7: 343-352, 1999.
11. Altundag O, Gullu I, Altundag K et. al Induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil followed by
chemoradiotherapy or radiotherapy alone in the treatment
of locoregionally advanced resectable cancers of the
larynx and hypopharynx: results of single-center study of
45 patients. Head Neck Jan;27(1):15-21, 2005.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
12. Yamac D,Akmansu M, Koybas›oglu A et. al Organ preservation in locally advanced head and neck cancers with induction chemotherapy Lung Cancer 46(october suppl
1)s:84, 2004.
13. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M, et. al Concurrent
chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in
advanced laryngeal cancer. N Engl J Med. Nov
27;349(22):2091-8, 2003.
14. Garden AS, Harris J, Vokes EE, et. al Preliminary results of
Radiation Therapy Oncology Group 97-03:A randomized
Phase II trial of concurrent radiaiton and chemotherapy for
advanced squamous cell carcinomas of the head and neck
J Clin Oncol 22: 2856-2864, 2004.
15. Eriksen JG, Buffa FM, Alsner J. et.al Molecular profiles as
predictive marker for the effect of overall treatment time of
radiotherapy in supraglottic larynx squamous cell carcinomas Radiotherapy Oncology 72(3):275-82, 2004.
16. Koch W, Sidransky D. Molecular markers of radiation effectiveness in head and neck squamous cell carcinoma
Semin Radiat Oncol 14(2): 130-138, 2004.
17. Mendelsohn J, Fan Z. Epidermal growth factor receptor
family and chemosensitization. I Natl Cancer Inst 89:
341-343, 1997.
18. Schmidt-Ullrich RK Signal transduction and cellular
radiaiton responses. Radiat Res 153:245-57, 2000.
19. Harari PM. Promising new advances in head and neck
radiotherapy Ann Oncol 16(suppl6): vi13-vi19, 2005.
20. Lammering G, Molecular predictor and promising target:
will EGFR now become a star in radiotherapy? Radiother
Oncol 74:89-91, 2005.
21. Gregoire V, Levendag P, Ang KK. et. al CT based delination
of lymph node levels and related CTVs in the node
negative neck: DAHANCA,EORTC, GORTEC, NCIC,
RTOG consensus guidelines. Radiother Oncol 69: 227236, 2003.
22. Collum AD, Burrell SC, Haddad RI, et. al Positron emission
tomography with 18F-Fluordeoxglucose to predict pathologic response after induction chemotherapy and
definitive chemoradiotherapy in head and neck cancer
Head Neck 26: 890-896, 2004.
23. Koshy M, Paulino AC, Howell R et. al F-18 FDG PET-CT
Fusion in radiotherapy treatment planning for head and
neck cancer Head Neck 27: 494-502, 2005.
24. Schwartz DL, Ford EC, Rajendran J et. al FDG-PET-CT
guided intensity modulated head and neck radiotherapy: a
pilot investigation Head Neck 27: 478-487, 2005.
Kombine Tedavi
Yaklaß›mlar›nda Genel
Prensipler
41
5
BAÞ-BOYUN CERRAH‹S‹NDE KANAMA
SORUNLARI ve ÇÖZÜMLER‹
Levent ER‹ÞEN
Özet: Baß boyun cerrahisi genel olarak majör girißimleri içerir ve hastalar›n preoperatif dönemde kanama riskleri
aç›s›ndan yeterince de¤erlendirilmesi önemlidir. Operasyon s›ras›nda büyük damar yaralanmas›na ba¤l› kanamalar,
operasyon sonras› enfeksiyon ve fistüllere ba¤l› majör kanamalar olas›d›r. Bu makalede kanamalara karß› al›nacak
önlemler ve tedavileri tart›ß›lm›ßt›r.
Anahtar Kelimeler: Baß boyun cerrahisi, kanama
Summary: Head neck surgery involves major procedures and the patients should be properly evaluated for hemostasis
preoperatively. Perioperative major vessel injuries can cause significant bleeding, as well as postoperative bleeding due
to infections and fistulas. In this article precautions for bleeding and their treatments are discussed.
Key Words: Head neck surgery, bleeding
Baß-boyun tümör cerrahisinde karß›laß›labilecek kanama sorunlar›, önlemler ve tedavileri 3 bölümde incelenebilir:
1. Preoperatif dönem
2. Peroperatif dönem
3. Postoperatif dönem
oran (International Neutralized Ration - INR / 1-1.4)
preoperatif dönemde istenebilecek tetkikler aras›nda
say›labilir. Hematoloji rehberine göre, öykü özellikleri ve ameliyat›n boyutu baz›nda önerilen rutin preoperatif tetkikler Tablo-1’de gösterilmißtir (1).
1. Preoperatif Dönem
Preoperatif dönemde kanama aç›s›ndan hastaya ve hastal›¤a ait faktörlere dikkat edilmelidir.
Kanama Diyatezi
i. Hastaya ait faktörler
Hastada kanama riskini art›rabilecek hastal›klar ßunlard›r:
* Hipertansiyon ve ateroskleroz gibi kardiyovasküler hastal›klar: Önceden tan› konulmuß
bu hastal›klar›n varl›¤›nda veya öykü ve muayenede bu hastal›klar› düßündüren bulgular›n saptanmas› durumunda preoperatif dönemde kardiyoloji
konsültasyonu istenmelidir.
* Hemorajik diyatez gibi hematolojik hastal›klar: Özellikle çocuk hastalarda önemlidir ama
baß-boyun cerrahisi uygulanan hastalar›n ço¤unun
erißkin olmas› nedeni ile çok da endiße edilecek bir
durum de¤ildir. Genellikle ayr›nt›l› bir öykü ile bu
hastal›klar ekarte edilebilece¤i gibi, trombosit say›m›n› da içeren tam kan say›m›, protrombin zaman›
(PT / 10-13 sn), aktif parsiyel tromboplastin zaman›
(aPTT / 28-32 sn) ve uluslar aras› nötralize edilmiß
42
Baß Boyun Cerrahisinde
Kanama Sorunlar› ve
Çözümleri
Tablo-1: Kanama diyatezi aç›s›ndan preoperatif
yap›lmas› önerilen tetkikler (1).
Yap›lacak Ameliyat
Öyküsü
Yap›lmas› Gerekli
Tetkik
NEGAT‹F
Minör
Gerekli de¤il
NEGAT‹F
Majör
aPTT
Trombosit say›m›
NEGAT‹F
Bypass
aPTT
Aç›k prostat
PZ
Merkezi sinir sistemi
KZ
DÜÞÜNDÜRÜCÜ
Tüm
P›ht› çözünürlük
POZ‹T‹F
Tüm
Üsttekilere ek olarak
veya
KES‹N
Faktör-VIII ve IX ölçümü
Trombin Z
aPTT: Aktif parsiyel tromboplastin zaman›, PZ: P›ht›laßma zaman›,
KZ: Kanama zaman›
Baß-boyun cerrahisi girißimlerinin ço¤u 2. grup
ameliyatlar oldu¤undan, kanama diyatezi aç›s›ndan
properatif dönemde rutin olarak aPTT ölçülmesi ve
trombosit say›m› yeterli olacakt›r. Öyküde ßüphe
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
olan ve/veya rutin tetkikleri anormal olan hastalara
hematoloji konsültasyon istenmesi uygundur.
Kanama diyatezi aç›s›ndan önemli bir di¤er nokta ise hastan›n daha önceden almakta oldu¤u antikoagülan ilaçlard›r. Bu amaçla en çok kullan›lan
ilaçlar asetilsalisilik asit (Aspirin, Coraspin) ve klopidogrel (Plavix)’dir. Bu ilaçlar›n perioperatif kanama
riski aç›s›ndan etkileri tart›ßmal› olmas›na ra¤men,
genellikle ameliyattan 1 hafta önce kesilmeleri önerilmektedir(2). Antikoagülan amaçla s›k kullan›lan di¤er 2 ilaç ise heparin (Liquemine) ve heparin sodyum (Fragmin)’dur. Bu ilaçlar›n mutlak kullan›m› gerekli ise kanama aç›s›ndan bir risk olußturup olußturmad›klar›, aPTT ve INR de¤erlerine bak›larak de¤erlendirilebilir.
Ayr›ca bayan hastalarda, elektif cerrahilerde,
mukozaya özellikle nazal kaviteye yönelik girißimlerde adet ve öncesi dönemi olup olmad›¤› da sorgulanmal›d›r.
ii. Hastal›¤a ait faktörler
Benign ve malign tümörler kanama riski aç›s›ndan farkl› özellikler göstermektedir.
Bu aç›dan benign patolojilerin yerleßimleri ve histopatolojik özellikleri de¤erlendirilmelidir. Parafarengeal yerleßimli tümörler ile hemanjiyom, paragangliyom ve schwannoma gibi vasküler yap›l› tümörler
bu aç›dan önem kazan›r. Bu nedenle bu tümörlerde
kanama riski aç›s›ndan, preoperatif de¤erlendirmede radyolojik inceleme yap›lmadan önce ince i¤ne
aspirasyon sitolojisi yap›lmamal›d›r.
Malign tümörler ise hem primer tümörün hem de
boyun metastazlar›n›n ana damar yap›lar› invazyonu ile kanama riski olußtururlar. Bu anlamda riskli
damar yap›lar›; internal ve ana karotid arter ile internal jugüler vendir (özellikle iki tarafl› tutulumda).
Vasküler yap›larla tümör ilißkisini araßt›rmada
preoperatif dönemde yap›labilecek incelemeler ßunlard›r:
* Doppler US
* Kontrastl› bilgisayarl› tomografi (Þekil-1)
* Gadolinyumlu manyetik rezonans görüntüleme
(Þekil-2)
* Manyetik rezonans - anjiyo (Þekil-3)
* Digital substraction angiography (DSA)
• Selektif embolizasyon: Ameliyattan 24-48
saat önce yap›lan selektif embolizasyon peroperatif
kanama sorunlar›n› azaltabilir (Þekil-4). Ancak embolizasyonun ana damar yap›lar› çevresinde yapt›¤›
enflamasyonun cerrahi diseksiyonu zorlaßt›rabilece¤i de unutulmamal›d›r. Bu nedenle nazofarengeal
anjiyofibrom veya yukar› yerleßimli parafarengeal
tümörler gibi neoplazmlarda veya büyük vasküler
lezyonlarda çok faydal› iken(3), çok büyük olmayan
ve kolay ulaß›labilen patolojilerde uygulanmamas›
daha uygundur.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Þekil-1: Kontrastl› bilgisayarl› tomografide aß›r› kanlanan lezyon ve karotid arterlerle ilißkisi.
Þekil-2: Gadolinyumlu manyetik rezonans görüntülemede aß›r› kanlanan parafarengeal tümör.
a
b
c
Þekil-3: Yanakta kitle ile gelen hastan›n (a), manyetik
rezonans anjiyosu (b) ve peroperatif görünümü (c).
a
b
Þekil-4: Nazofarengeal anjiyofibromlu bir hastada digital substraction anjiyografi (a) ve selektif embolizasyon sonras› (b) görünümü.
Baß Boyun Cerrahisinde
Kanama Sorunlar› ve
Çözümleri
43
• Balon oklüzyon testi: Bu testin amac›, ayn›
taraf beyin yar›s›n›n karß› taraf karotis sisteminden
beslenmesinin ölçülmesidir. Ana veya internal karotid arter ile yak›n ilißkisi olan benign veya bu damarlar› invaze etti¤i düßünülen malign tümörlerde,
bu test ile karotis rezeksiyonu sonras› rekonstrüksiyon gerekip gerekmedi¤i preoperatif dönemde
tahmin edilebilir ve ameliyata buna göre haz›rl›kl›
girilebilir. Anjiyografi s›ras›nda ayn› taraf internal
karotid arter balonla kapat›larak, nörolojik muayene, elektroensefalografi, SPECT (single photon
emission computer tomography) ve xenon bilgisayarl› tomografi ile ayn› taraf beyin yar›s›n›n fonksiyonlar› test edilir(4). Ancak ülkemizde bu ißlem sadece nörolojik muayene ile yap›labilmekte, bu durumda ise yalanc› negatif veya pozitif sonuçlar al›nmas› söz konusu olmaktad›r. Ayr›ca balon oklüzyon
testinin kendi morbiditesi de göz önüne al›nd›¤›nda ülkemiz koßullar›nda bu testi yapmak yerine peroperatif karotis güdük bas›nc›na bak›larak rekonstrüksiyon karar›n› vermek daha mant›kl› bir
yaklaß›md›r.
Karotis ile tümör ilißkisi radyolojik görüntülemelerde de¤erlendirilirken, longitudinal ve aksiyal
planda tümör karotid arter temas yüzeyi ile karotis
çevresi ya¤ planlar›n›n görünümü dikkate al›nmaktad›r. Longitudinal planda 1.5 cm’den fazla tümörkarotis temas›, aksiyal planda ise karotid arterin tümörle 1800’den daha fazla sar›l› olmas› invazyon
lehine de¤erlendirilmektedir (Þekil-5)(5,6). Aksiyal
kesitte 2700’den daha fazla sar›l› olmas› durumunda ise büyük olas›l›kla karotid arterin peroperatif feda edilece¤i düßünülmelidir(7).
olas› de¤ildir(8). Bu nedenle ço¤u zaman karotid arterin feda edilip edilmeyece¤ine kesin olarak peroperatif dönemde karar verilebilir. Ancak bu durumda bile preoperatif dönemde yap›lacak olan radyolojik incelemeler ile bu olas›l›k öngörülebilir ve
ameliyata karotis rezeksiyonu ve rekonstrüksiyonu
aç›s›ndan haz›rl›kl› girilir.
Bu ßekilde aß›r› vasküler olan veya ana damar
yap›lar› ile ilißkisi oldu¤u düßünülen tümörlü olgularda ßu sorulara yan›t aranmal›d›r:
* Tümör rezekte edilebilir mi, edilemez mi (rezektabl / irrezektabl)? (Þekil-6)
a
b
c
Þekil-6: Farenks sol duvar›n› tümüyle tutan irrezektabl
hemanjiyom olgusunda lezyonun nazofarenksten (a),
orofarenksten (b) ve hipofarenksten (c) görünümü.
* Tümör rezeke edilse bile malign olgularda kür
sa¤lamak mümkün mü de¤il mi (kürabl / inkürabl)? (Þekil-7)
a
b
Þekil-7: Daha önce radikal boyun diseksiyonu yap›lan
ve radyoterapi alan hastada boyun rekürrensi (a). Ana
karotid artere yap›ß›k olan tümör adventisiya ile birlikte
damardan s›yr›lm›ß (b, rezektabl tümör) ama hasta 4 ay
sonra uzak metastazdan kaybedilmißtir
(inkürabl tümör).
a
b
Þekil-5: Radyolojik görüntülemede tümörle karotid arterin longitudinal (a) ve aksiyal (b) planda ilißkisinin de¤erlendirilmesi.
Ancak karotis ile tümör ilißkisini mikroskobik
düzeyde de¤erlendirme, radyolojik görüntüleme ile
mümkün de¤ildir. Çünkü tümörün damar-sinir paketini veya karotis adventisiyas›n› tutmas› önemli
de¤ildir ve bu yap›lar arter feda edilmeden tümörle birlikte soyulabilir. Buna karß›l›k karotid arter duvar›n›n tam kat tutulumu arterin feda edilmesini
gerektirir. Preoperatif dönemde yap›lan radyolojik
görüntüleme ile bu durumu her zaman söylemek
44
Baß Boyun Cerrahisinde
Kanama Sorunlar› ve
Çözümleri
* Tümör rezektabl ve kürabl olsa bile yap›lacak
damar rezeksiyonu ve rekonstrüksiyonunun getirece¤i morbidite ve/veya mortalite tolere edilebilecek
mi edilemeyecek mi (operabl / inoperabl)? Bu anlamda sadece hastan›n var olan ko-morbid di¤er
sistem hastal›klar› de¤il, ayn› zamanda hastan›n
sosyo-kültürel durumu, ona ameliyat sonras› destek tedavisini sa¤layacak olan aile faktörleri de de¤erlendirilmelidir.
‹ster benign ister malign tümör olsun preoperatif de¤erlendirmede ana damar yap›larla ilgisi oldu¤u düßünülen her olguda, hasta ve ailesinden
mutlaka olas› morbidite ve mortalite konusunda
bilgilendirilerek onay al›nmal› ve damar cerrahisi
klini¤inden konsültasyon istenmelidir.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
2. Peroperatif Dönem
Peroperatif görülebilecek kanamalar ola¤an
(beklenen) ve ola¤anüstü (beklenmedik) kanamalar olmak üzere 2 alt baßl›k da incelenebilir.
i. Peroperatif ola¤an (beklenen) kanamalar
Peroperatif ola¤an kanamalarla karß›laßmamak için baß-boyunun cerrahi anatomisini bilmek
kadar cerrahi tekni¤i de bilmek önemlidir. Özellikle ana damarlar çevresinde yap›lan keskin diseksiyonun (örne¤in 20 numara bistüri ile) künt diseksiyona göre damarlar› zedeleme olas›l›¤› daha azd›r
(Þekil-10).
Peroperatif ola¤an kanamalar boynun kendi
kanlanmas› ile ilgilidir. Bilindi¤i gibi baß-boynun
arteriyel kanlanmas› büyük oranda eksternal karotid sistemden gelmekte, venöz drenaj› ise yüzeysel
ve derin jugüler sisteme olmaktad›r. Bu nedenle peroperatif ola¤an kanamalardan kaç›nman›n birinci yolu baß-boynun normal cerrahi anatomisini ve
damarlanmas›ndaki olas› varyasyonlar› bilmektir.
Özellikle venöz yap›larda varyasyonun s›k olabilece¤i unutulmamal›d›r (Þekil-8). Ayr›ca yaßl› ve aterosklerotik hastalarda arteriyel yap›larda da sürprizlere haz›rl›kl› olunmal›d›r (Þekil-9).
Þekil-10: ‹nternal jugüler ven üzerinden fasyan›n 20
numara bistüri ile keskin diseksiyonu.
Þekil-8: Boynun sol taraf›nda internal jugüler venin
dallanmas›nda varyasyon.
Cerrahi teknikte dikkat edilecek di¤er nokta ise
ameliyat sahas›na geniß görüß sa¤lanmas› ve ana
damar yap›lar›n›n öncelikle ortaya konmas›d›r. Bu
amaçla Þekil-11’de belirtilen klasik boyun ensizyon
hatlar› (9) ek ensizyonlarla genißletilebilir, üst mediastine ulaßmak için sternum ve klavikuya osteotomiler veya rezeksiyonlar yap›labilir (Þekil-12).
Özellikle malign lezyonlarda kozmetik amaçla geniß ensizyonlardan kaç›n›lmamal›d›r. Ayr›ca boyuna yap›lacak olan ensizyon hatlar›n›n ana damar
seyirlerine paralel olmamal›d›r.
a
b
c
d
Þekil-11: Boyuna yap›lacak klasik ensizyon ßekilleri.
Apron (a), yar›m apron (b), Conley (c) ve çift Y (d)
ensizyonlar› (9).
Þekil-9: ‹leri yaßta ve aterosklerotik bir hastada zon-IIb
bölgesinde digastrik kas alt›nda aß›r› k›vr›k ve vertikal
yerine horizontal seyreden internal karotid arter (Ekartör
internal jugüler veni mediale do¤ru çekmektedir).
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Cerrahi teknik ile ilgili di¤er önemli nokta ise
Þekil-13’de gösterilen yüzeysel ve derin boyun
planlar›na sad›k kal›nmas› ve patolojinin diseksiyonuna baßlanmadan önce normal yap›lar›n ve ana
damar yap›lar›n›n ortaya konmas›d›r (Þekil-14).
Baß Boyun Cerrahisinde
Kanama Sorunlar› ve
Çözümleri
45
* Bipolar ve unipolar koteri içermelidir (Þekil15).
a
b
c
d
Þekil-15: Baß-boyun cerrahisi uygulanacak
ameliyathanede bulunmas› gereken teknik donan›m.
Damar ekartörü (a), damar ask›s› (b), damar klipsi ve
k›skac› (c) ve Surgicel (d).
Þekil-12: Santral boyun diseksiyonu ve üst mediastinal
diseksiyon yap›lan bir hastada sternektomi ve klavikulektomi sonras› ameliyat sahas›n›n görünümü.
a
b
c
Þekil-13: Yüzeysel ve derin boyun fasyalar› (a) ile derin
boyun fasyas›n›n tabakalar›n›n (b) ßematik görünümü
ve boyun yüzeysel fasyas›n›n ve platizman›n hemen
alt›ndan kald›r›lm›ß ve kanaman›n minimal oldu¤u
boyun flebi (c).
Þekil-14: Sol parafarengeal vagal schwannoma’da
kitlenin diseksiyonundan önce karotid arter (*) ve
glossofarengeal sinirin ortaya konmas› (ok).
Peroperatif ola¤an kanamalarla baß edebilmenin en etkin yollar›ndan biri de yeterli teknik donan›ma sahip olmakt›r. Bu amaçla ameliyathanede
olmas› gereken teknik donan›m:
* Damar ekartörlerini,
* Damar ask›lar›n›,
* Damar klipslerini ve k›skaçlar›n›,
Peroperatif dönemde anestezist-cerrah ißbirli¤i
de peroperatif ola¤an kanamalardan kaç›nman›n
anahtar noktalar›ndan biridir. Hastaya derin anestezi verilmesi, yüzeysel anesteziden dolay› hissedilen a¤r›ya ba¤l› kanamalar› önler. Yine hipotansif
anestezi verilmesi ve hastan›n baß›n› yüksekte tutulmas› da (ters Trendelenburg, Fowler pozisyonu) bu
anlamda faydal›d›r. Ancak ana damar zedelendi¤inde hava embolisinden korunmak için hastan›n
tekrar Trendelenburg pozisyonuna getirilmesi de
unutulmamal›d›r.
ii. Peroperatif ola¤anüstü (beklenmedik)
kanamalar
Peroperatif ola¤anüstü kanamalar›n bir k›sm›
preoperatif dönemde bahsedildi¤i gibi önceden
tahmin edilebilece¤i gibi bir k›sm› ise önceden tahmin edilemeyecek ßekilde peroperatif ortaya ç›kabilir. Preoperatif öngörülebilen kanamalarda önceden damar cerrahlar› ile hastay› konsülte etmek ve
damar cerrahisi setini ve damar klemplerini (Þekil16) haz›r bulundurmak gereklidir.
Þekil-16: Çeßitli damar klempleri.
Peroperatif beklenmedik bir kanamada ise panik yapmadan damar üzerine bas› yapmak ve ana
damarlardan biri zedelenmiß ise standart hemostatlar yerine Þekil-16’da görülen damar klempleri
ile damar› tutmak gerekir. E¤er standart hemostatlar kullan›l›r ise damardaki hasar›n daha da büyüyebilece¤i unutulmamal›d›r. Ana damardaki ufak
hasarlanmalar 6/0 prolen ile dikilebilir (Þekil-17).
Ufak damar kanamalar› ise bipolar veya unipolar
koterle kontrol edilebilir.
* Surgicel’i,
46
Baß Boyun Cerrahisinde
Kanama Sorunlar› ve
Çözümleri
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
CMYK
a
b
Þekil-20: Sol karotis çatal›na k›smi rezeksiyon yap›lan
bir hastada damar›n ven grefti ile yama ßeklinde
onar›lm›ß hali (a) ve yama ßeklindeki greftin
dikilmesinin ßematik görünümü (b).
Þekil-17: ‹nternal jugüler vendeki ufak zedelenmenin
6/0 prolen ile onar›lmas›.
Ana damarlardaki daha büyük zedelenmelerde
damara longitudinal veya aksiyal planda devaml›
dikiß konabilir (Þekil-18).
a
b
Þekil-18: Ana damarlardaki büyük zedelenmelerin,
damara longitudinal (a) veya aksiyal (b) planda
devaml› dikiß konarak onar›lmas›.
E¤er feda edilmesinde sak›nca olmayan bir damar zedelenmesi (tek tarafl› internal jugüler ven veya eksternal karotid arter gibi) söz konusu ise hasarlanan damar› onarmak yerine, damar› tam kat diseke ederek serbest ve/veya i¤neli dikiß ile tam kat
ba¤lamak, daha güvenilir bir yöntemdir (Þekil-19).
a
Karotid arterde kazara tam kat kesi olursa uçuca anastomoz en uygun çözümdür (Þekil-21a).
Ancak invazyon nedeni ile karotisden rezeksiyon
yap›lm›ß ve kollateral dolaß›m yetersizse, yani güdük bas›nc› 70 mm-Hg’dan düßük ise (4) ven grefti veya sentetik greft ile onar›m ßartt›r (Þekil-21b).
‹ki tarafl› internal jugüler ven hasarlanmas›nda veya zorunlu rezeksiyonunda da ven grefti ile onar›m,
morbideteden kaç›nmak için gereklidir.
a
b
Þekil-21: Tam kat damar kesisinde uç-uca anasto
mozun ßematik görünümü (a) ve karotis rezeksiyonu
yap›lan bir hastam›zda sentetik greft ile karotis
rekonstrüksiyonu (b).
Kafataban›, temporal kemik gibi dikiß konmas›n›n imkans›z oldu¤u alanlarda kanama, gaz, Surgicel, Gelfoam ve/veya kas flebi ile tampon edilerek durdurulabilir (Þekil-22) (10).
b
Þekil-19: Tek tarafl› internal jugüler ven (a) ve eksternal
karotid arter (b) hasarlanmas›nda damar›n tam kat
ba¤lanmas›.
Ancak eksternal karotid artere veya karotis çatal›na invazyon nedeni ile k›smi duvar rezeksiyonu
yap›lm›ß ise bu durumda damara yama tarz›nda
ven grefti konulabilir (Þekil-20).
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Þekil-22: Parafarengeal bölge üst k›sm›nda
kafataban›na yak›n alandaki bir kanaman›n Surgicel ile
tamponize edilerek kontrol edilmesi.
Baß Boyun Cerrahisinde
Kanama Sorunlar› ve
Çözümleri
47
Peroperatif görülebilen ola¤anüstü kanamalar›n bir k›sm›, kan transfüzyonu yap›lm›ß ise buna
ba¤l› olußabilen akut reaksiyonlar›n sonucudur.
Kanamaya neden olan, kan transfüzyonu sonras›
akut reaksiyonlar 2 mekanizma ile gelißebilir:
1. Akut hemolitik reaksiyon
2. Akut dilüsyonel trombositopeni / faktör
eksikli¤i
Akut hemolitik reaksiyon, hasta kan grubu ile
uyumsuz kan›n verilmesi ile ortaya ç›kar. Saptand›¤›nda; hemen kan verilmesi durdurulmal› ve verilen kan mikrobiyolojik tetkik ile tekrar kan grubu
tayini testine gönderilmeli, s›v› replasman› yap›lmal›, yüksek doz kortikosteroid baßlanmal› ve akut
böbrek yetmezli¤ine karß› önlemler al›nmal›d›r.
Akut hemolitik reaksiyonun diffüz intravasküler koagülasyon (DIC) ile sonuçlanabilece¤i ve %10 mortalitesinin oldu¤u de unutulmamal›d›r (11,12).
a
b
Þekil-24: Subglottik uzan›m› olan ve trakeotomi
yerinden cilt d›ß›na taßan bir tümörde (a),
cilt rezeksiyonu ile birlikte yap›lan total larenjektomi
sonras› cilt defektinin kapat›lmas› ve gergin olmayan
trakeostoma için pektoralis major bölgesel miyokütan
flebinin kullan›lmas› (b).
Akut dilüsyonel trombositopeni veya faktör eksikli¤i 4 Ünite ve daha fazla kan transfüzyonlar›nda görülebilir. Göreceli olarak trombosit veya faktör eksikli¤ine ba¤l› kanama gelißebilir. Önlem olarak, her 4 ünite kan transfüzyonuna karß›l›k 1 ünite trombosit transfüzyonu ve sitrat toksisitesini önlemek için 1 ampul kalsiyum yap›lmal›d›r.
Kan transfüzyonunun bu olumsuz etkilerinden
korunman›n temel yolu gereksiz kan transfüzyonundan kaç›nmakt›r. Kan hacminde %10 veya daha az kay›plarda herhangi bir deste¤e gerek yokken, %20’ye kadar olan kay›plarda kristaloidler ile
aç›k kapat›labilir. %25 ve daha fazla kay›plar ise
kan transfüzyonunu gerektirir. Uzun y›llar perioperatif dönemde 10 g/dL hemoglobin de¤eri kan
transfüzyonu gereklili¤i için alt s›n›r olarak kabul
edilmesine ra¤men, günümüzde bu s›n›r 7 g/dL
olarak de¤ißmißtir (13).
3. Postoperatif Dönem
Postoperatif dönemde görülebilecek kanamalar;
* Cerrahi sahan›n kapat›lmas›,
* Konulan vakumlu drenler ile
* Lokal ve sistemik sorunlara
ba¤l› olabilir.
a
Baß Boyun Cerrahisinde
Kanama Sorunlar› ve
Çözümleri
i. Cerrahi sahan›n kapat›lmas›
Cerrahi saha kapat›l›rken mutlaka ana damar
yap›lar›n korunmas›na dikkat edilmeli, e¤er doku
defekti varsa lokal, bölgesel veya serbest flepler ile
defekt primer olarak kapat›lmal›d›r (Þekil-23).
b
Þekil-23: Cilt rezeksiyonu ile birlikte yap›lan
genißletilmiß radikal boyun diseksiyonu sonras› cilt
defektinin görünümü (a) ve bu defekt ile aç›kta olan
karotid arterin pektoralis major bölgesel miyokütan
flebi ile onar›lmas› (b).
48
Þekil-25: Peroperatif dönemde vakumlu drenlerin, ana
damar seyirlerine paralel olarak cerrahi sahaya do¤ru
bir ßekilde yerleßtirilmesi.
Þekil-26: Peroperatif kan transfüzyonu yap›lan bir
hastam›zda, postoperatif 5. gün pektoralis major miyokütan
flep üzerinde saptanan post-transfüzyonel purpura.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Cerrahi saha kapat›l›rken dikkat edilmesi gerekli bir di¤er nokta ise e¤er yap›lacaksa trakeostoma’d›r. Trakeostoma kesinlikle gergin olmamal›d›r. Bu durumda postoperatif dönemde innominat
arter rüptürleri görülebilir. Buna engel olmak için
özellikle subglottik uzan›ml› veya yerleßimli tümörlerde preoperatif trakeotomiden mümkün oldu¤unca kaç›n›lmal›, zorunlu yap›lacak olursa tümörle temas etmeyecek ßekilde mümkün oldu¤unca
yukar›dan yap›lmal› ve bu olgulara en k›sa zamanda gerekli radikal cerrahi tedavi uygulanmal›d›r.
Tüm bunlara ra¤men tümörün yay›l›m›na ba¤l›
olarak trakean›n daha aßa¤›da kesilmesi gerekir ve
trakeostoma hatlar›n›n gergin olmas› söz konusu
olursa, ya çevredeki ciltten ek rezeksiyon yap›larak,
ya lokal veya bölgesel fleplerle (Þekil-24), ya da
sternumdan rezeksiyon yap›larak, trakeostoma
hatlar›n›n gergin olmamas› sa¤lanmal›d›r.
ii. Cerrahi sahaya konulan vakumlu drenler
Postoperatif dönemde karß›laß›labilecek kanamalar›n bir nedeni ise cerrahi sahaya konulan
drenler, özellikle negatif bas›nçl› vakumlu drenlerdir. Öncelikle peroperatif dönemde vakumlu drenler yerleßtirilirken ana damar yap›lar› çaprazlamamas›na dikkat edilmeli, drenler damar seyirlerine
paralel yerleßtirilmelidir (Þekil-25). Ana damar yap›lar› çaprazlayarak yerleßtirilen vakumlu drenler,
çekilene kadar damar üzerine yapacaklar› mekanik travma ile özellikle venlerde aç›lmaya ve kanamaya neden olabilirler.
Vakumlu drenlerle ilgili postoperatif dönemde
dikkat edilecek di¤er noktalar ise; drenaj miktar› ve
kalitesi (normalde sero-hemorajik bir drenaj varken,
saf hemorajik drenaja karß› uyan›k olunmal›d›r) aç›s›ndan drenlerin yak›n takibi ve günlük drenaj miktar› 20-30 ml alt›na düßtü¤ünde drenlerin çekilmesidir.
iii. Lokal ve sistemik sorunlar
Postoperatif dönemde kanama riskini art›ran
lokal sorunlar:
* Radyoterapi,
* Fistül ve
* Yara enfeksiyonu’dur
Radyoterapi preoperatif veya postoperatif olarak cerrahiye adjuvan tedavi ßeklinde eklenebilece¤i gibi, tek baß›na veya kemoterapi ile birlikte primer tedavi olarak da kullan›labilir. Günümüzde
preoperatif adjuvan radyoterapi hemen hemen terkedilmiß durumda oldu¤undan söz konusu edilmeyecektir. Postoperatif adjuvan radyoterapi uygulamalar›nda ise yukar›da bahsedilen peroperatif ve
postoperatif önlemlere dikkat edilmesi durumunda
kanama aç›s›ndan ek risk çok fazla olmayacakt›r.
Buna ra¤men postoperatif adjuvan radyoterapi
sonras› karotid arter kanamalar› görülebilir ve öl-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
dürücü seyredebilir. Özellikle radikal rezeksiyon
yap›lamam›ß, karotis çevresinde makroskopik veya
mikroskopik tümör dokusu b›rak›lm›ß veya karotisi
peroperatif dönemde yumußak doku ile iyi korunmam›ß hastalarda bu risk daha fazlad›r.
Tek baß›na veya kemoterapi ile birlikte radyoterapinin küratif tedavi seçene¤i olarak uygulanmas›
günümüzde giderek daha artmaktad›r. Bu uygulamalar sonras› persiste veya rekürrent tümörlerde,
tedavi olarak tek seçenek kurtarma cerrahisidir.
Bazen kemoradyoterapi protokollerinde planl› boyun diseksiyonu da söz konusu olabilir. Hangi nedenle olursa olsun radyoterapili bir dokuda yap›lacak olan radikal bir cerrahide, kanama da dahil
olmak üzere komplikasyon riskinin daha fazla oldu¤u bir gerçektir. Bu riski en aza indirmenin yolu,
radyoterapi sonras› cerrahinin zamanlamas›d›r. Bu
durumda cerrahi radyoterapiyi takiben ilk 1-3 hafta içinde veya 3. aydan sonra yap›lmal›d›r.
Postoperatif dönemde kanamaya neden olan
fistül sorunu karß›m›za tükürük veya ßilöz fistül ßeklinde ç›kabilir. Her 2 durumda da temel felsefe fistül olußumunu önlemek, yani peroperatif dönemde
gerekli önlemleri almakt›r.
Postoperatif dönemde gelißen yara enfeksiyonu
da kanamaya yol açabilen bir di¤er faktördür. Yara
enfeksiyonu riskini azaltman›n yolu da, ayn› fistüllerde oldu¤u gibi olußtuktan sonra tedavi etmek yerine,
olußmas›na engel olmakt›r. Bunun yolu ise preoperatif dönemde baßlar ve peroperatif dönemde de devam eder. Preoperatif dönemde e¤er varsa hastan›n
nütrisyon durumu düzeltilmeli ve farenks veya oral
kavitenin aç›laca¤› temiz-kontamine yaralarda klindamisin (900 mg), aç›lmayaca¤› temiz yaralarda ise
sefazol (1000 mg), biri preoperatif (ensizyon yap›lmadan yaklaß›k 1 saat önce), üçü ise postoperatif dönemde 8 saat ara ile devam etmek üzere toplam 4
doz profilaktik amaçla intravenöz olarak uygulanmal›d›r. Ayr›ca temiz-kontamine yaralarda farenks veya
oral kavite kapat›ld›ktan sonra ameliyat sahas›n›n
1000 ml serum fizyolojik içine konan 900 mg klindamisin ile y›kanmas›n› savunanlar da mevcuttur.
‹ster radyoterapi, ister fistül, isterse yara enfeksiyonuna ba¤l› olsun, lokal sorunlara ba¤l› gelißebilen
kanamalarda en s›k görülen, karotid arter veya internal jugüler ven rüptürüdür ve genellikle cerrahiden
sonraki 1-6. haftalar aras›nda ortaya ç›kar (10). Karotid arter rüptürü çok dramatik olup, hemen daima
ölümcül seyreder. Baß-boyun cerrahisinden sonra görülme olas›l›¤› %3-7’dir ve genellikle rüptüre olan damar ana karotid arterdir (10). Jugüler ven rüptürü ise
daha kontrol edilebilir bir durumdur. Her iki durumda da boyuna bask› yap›larak boyun acilen eksplore
edilmeli ve mümkünse boyundan, de¤ilse mediastin
aç›larak (gö¤üs veya vasküler cerrahi taraf›ndan) daha proksimalden damarlar ba¤lanmal›d›r.
Baß Boyun Cerrahisinde
Kanama Sorunlar› ve
Çözümleri
49
Lokal sorunlar d›ß›nda; e¤er yap›lm›ß ise peroperatif kan transfüzyonuna ba¤l› gelißebilen geç
reaksiyonlar veya postoperatif dönemde gelißebilen kardiyo-serebro-vasküler olaylar, postoperatif
dönem kanamalar›na neden olabilen sistemik faktörler olarak karß›m›z ç›kar.
Kan transfüzyonuna ba¤l› geç reaksiyonlar ve
buna ba¤l› kanamalar postoperatif dönemde;
* Post-transfüzyonel purpura veya
* Dilüsyonel trombositopeni veya faktör eksikli¤i
ßeklinde görülebilir.
Postransfüzyonel purpura (Þekil-26), verilen kan
miktar› ile ilgili de¤ildir ve ameliyattan sonra 4-7.
günler aras›nda, trombositlerin duyarl›laßmas›na
ba¤l› olarak gelißebilir. Trombosit özgü antijenlere
karß› antikor gelißir bu ise trombositopeniye veya
trombosit fonksiyon kayb›na neden olur. Ender
görülür ve kendi kendini s›nr›layabilir (11,12,14).
Ayn› erken reaksiyonlarda oldu¤u gibi dilüsyonel trombositopeni veya faktör eksikli¤i, kan
transfüzyonunu takiben geç reaksiyon olarak da
görülebilir. Taze kan bile olsa kan ürünlerindeki
faktörlerin ömrü yaklaß›k 12 saattir. Postransfüzyonel purpuran›n tersine, dilüsyonel trombositopeni veya faktör eksikli¤i verilen kan miktar›
ile direkt ilgilidir ve 4 Ünite veya daha fazla kan
transfüzyonu sonras›nda görülebilir (14).
Hangi ßekilde karß›m›za ç›karsa ç›ks›n, posttransfüzyonel geç reaksiyonlarda yap›labilecek incelemeler, aPTT ve INR’dir. Tedavi olarak, taze donmuß plazma günlük doz 2’ye bölünerek, 1 saat ara
ile verilmelidir.
‹ster erken ister geç reaksiyon olsun, kan transfüzyonuna ba¤l› tüm reaksiyonlardan korunman›n di¤er
2 yolu ise, kan transfüzyonu gereken durumlarda:
1. Human eritropoetin solüsyonu verilmesi veya
2. Ototransfüzyon’dur
gulanabilir:
(11,13)
. Üç ßekilde uy-
a. Preoperatif kan›n al›nmas› ve belli dönem
saklanarak peroperatif re-infüzyonu,
b. Operasyondan hemen önce al›nmas› ve postoperatif dönemde verilmesi,
c. Peroperatif akan kanlar›n biriktirilip,
peroperatif re-infüzyonu.
Bunlar içinde en uygulanabilir olan›, operasyondan hemen önce hastadan al›nan kan›n ve
postoperatif dönemde verilmesidir (11,15). Ancak
ototransfüzyonla ilgili olarak; ekonomik aç›dan çok
etkin olmad›¤›, birçok kan ürününün ziyan oldu¤u
ve cerrahiden sonra anemiye daha fazla neden
olabildi¤i de unutulmamal›d›r.
50
Baß Boyun Cerrahisinde
Kanama Sorunlar› ve
Çözümleri
NOT:
Bu yaz›da kullan›lan baz› resimleri bana sa¤layan ve kullan›lmalar›na izin veren, Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi KBB Anabilim Dal› Ö¤retim Üyesi
Doç. Dr. Hakan COÞKUN’a teßekkür ederim.
KAYNAKLAR
1. Rapaport SI. Preoperative hemostatic evaluation: which
tests? if any? Blood. 61: 229, 1983.
2. Lopez JA, Thiagarajon P. Acquired disorders of platelet
function. in: Hoffman R, Benz Jr EJ, Shattil SJ, Furie B,
Cohen HJ, Silberstein LE, McGlave P. Hematology. Basic
principles and practice. Philadelphia, Elsevier Churchill
Livingstone, 2005, pp. 2351-2.
3. Bellon RJ, Özgür HT. General considerations, in: Zimmerman RA, Gibby WA, Carmody RF (eds): Neuro-imaging:
clinical and physical principles. New York, Springer-Verlag,
2000, pp 890-1.
4. Civantos FJ, Netterville JL. Carotid artery ligation, in: Krespi YP, Ossoff RH (eds): Complications in head and neck surgery. Philadelphia, W.B. Saunders, 1992, pp 19-27.
5. Koischwitz D, Gritzmann N. Sonography of the thyroid and
parathyroid glands. Radiol Clin North Am.38(5):1131-45.
2000.
6. Yoo GH, Hocwald E, Korkmaz H, Du W, Logani S, Kelly JK,
Sakr W, Jacobs JR. Assessment of carotid artery invasion in
patients with head and neck cancer. Laryngoscope. 110 (3
Pt 1): 386-90, 2000.
7. Yousem DM, Hatabu H, Hurst RW, Seigerman HM, Montone KT, Weinstein GS, Hayden RE, Goldberg AN, Bigelow
DC, Kotapka MJ. Carotid artery invasion by head and neck
masses: prediction with MR imaging. Radiology. 195(3):
715-20, 1995.
8. Pitman KT, Bradley PJ. Management of the N3 neck. Curr
Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 11(2): 129-33, 2003.
9. Muller CD, Newlands SD. Neck dissections: classifications,
indications, and techniques. The University of Texas Medical
Branch Department of Otolaryngology, Grand Rounds
Presentation. http://www.utmb.edu/otoref/Grnds/ NeckDissection-020116/Neck-Dissection-010116-slides.ppt.
10. Haimov M, Harrington E. Blood vessels, in: Krespi YP, Ossoff RH (eds): Complications in head and neck surgery.
Philadelphia, W.B. Saunders, 1992, pp 13-8.
11. Menitove JE. Transfusion: blood and blodd components. in:
Mazza JJ (ed): Manual of clinical hematology. New York,
Little Brown and Company, 1995, pp. 380-401.
12. Wu YY, Snyder EL. Transfusion reactions. in: Hoffman R, Benz
Jr EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, McGlave P.
Hematology. Basic principles and practice. Philadelphia, Elsevier Churchill Livingstone, 2005, pp. 2515-26.
13. Ness PM, Kruskall MS. Principles of red blood cell transfuzion. in: Hoffman R, Benz Jr EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen
HJ, Silberstein LE, McGlave P. Hematology. Basic principles
and practice. Philadelphia, Elsevier Churchill Livingstone,
2005, pp. 2423-32.
14. Özkalemkaß F. Transfüzyon komplikasyonlar›. in: Dolar E
(ed): ‹ç hastal›klar›. ‹stanbul, Nobel T›p Kitapevleri Ltd. Þti.,
2005. pp.612-6.
15. Waters JH, Lee JS, Klein E, O’Hara J, Zippe C, Potter PS.
Preoperative autologous donation versus cell salvage in the
avoidance of allogenic transfusion in patients undergoing
radical retropubic prostatectomy. Anesth Analg. 98: 53742, 2004.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
6
BAÞ BOYUN KANSERLER‹NDE
EP‹DEM‹YOLOJ‹ VE R‹SK FAKTÖRLER‹
Samet Özlügedik, Adnan Ünal
Özet: Baß boyun kanserleri epidemiyolojisi co¤rafi ve etnik da¤›l›m› dikkate al›narak ve ülkemizdeki k›s›tl› verilerle
karß›laßt›r›larak de¤erlendirilmißtir. Dünyada en s›k rastlan›lan 5. s›radaki kanserdir, baz› Asya ülkelerinde birinci
s›radad›r ve ülkemizde ise 4. en s›k kanserdir. Ayr›ca baß boyun kanserlerindeki risk faktörleri; tütün, alkol, virüsler,
reflü, çevresel ve mesleki faktörler de¤erlendirilmißtir.
Anahtar Kelimeler: Baß boyun kanseri, epidemiyoloji, karsinojen
Summary: Head neck epidemiology is reviewed with respect to geographic and ethnic factors and compared to our
limited national data. Head neck cancer is the 5th most common cancer in the world, whereas it is the most common
cancer in some Asian countries, and 4th common cancer in Turkey. Head neck cancer risk factors are also reviewed in
terms of smoking, alcohol, reflux, enviromental and occupational factors.
Key Words: Head neck cancer, epidemiology, carcinogen
Giriß
Yass› hücreli baß boyun kanserleri en s›k görülen beßinci kanser türüdür ve gelißmekte olan ülkelerde insidans› art›ß göstermektedir.1,2 Özellikle geç
tan› ald›klar›nda ciddi morbidite ve mortaliteye neden olan bu hastal›klar, sigara ve alkol kullan›m›n›n da art›ß gösterdi¤i gelißmekte olan ülkelerde
önemli bir sa¤l›k problemi olarak karß›m›za ç›kmaktad›r. Sigara ve alkol baß boyun kanserleri için
majör risk faktörleri olarak kabul edilse de, günümüzde viral enfeksiyonlar, larengofarengeal reflü,
genetik yatk›nl›k, habitual ve kültürel faktörler,
mesleki faktörler ve diyetin de kanser gelißimine
do¤rudan veya dolayl› olarak katk›da bulundu¤u
bilinmektedir.3 Bu makalede baß boyun kanserlerinin epidemiyolojisi ve risk faktörleri tart›ß›lacakt›r.
Epidemiyoloji
Yass› hücreli baß boyun kanserleri dünyada en
s›k görülen beßinci kanser türüdür.1 Amerika Birleßik Devletlerinde 2004 y›l›nda yaklaß›k 38.500
hasta baß boyun kanseri tan›s› alm›ßt›r. Bu olgular›n 20.010’u oral kavite kanseri, 8.250’si farenks
kanseri ve 10.270’i larenks kanseridir.4 Baß boyun
kanserleri Amerika Birleßik Devletleri’ndeki kanser
olgular›n›n sadece %3’ünü olußtururken, dünyan›n
baßka bölgelerinde en s›k görülen kanser türü olarak karß›m›za ç›kmaktad›r.3 Örne¤in dünya nüfusunun 1/5’ini bar›nd›ran Güney-orta Asya’da baß
boyun kanserleri tüm kanserlerin %17’sini, erkeklerde görülen kanserlerin ise %25’ini olußturmakta-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
d›r.1 Baß boyun kanserlerinin yerleßim yerlerine göre da¤›l›m›na bak›ld›¤›nda, Güney-orta Asya’daki
kanserlerin %80’i oral kavite ve farenks kökenli
iken (nazofarenks hariç), dünyan›n farkl› yerlerinde
larenks ve nazofarenks kanseri daha s›k görülmektedir.1 Avrupa’daki baß boyun kanserlerinin %3040’›n› larenks kanseri olußtururken Çin’deki baß
boyun kanserlerinin %55’i, Güneydo¤u Asya’dakilerin ise %70’i nazofarenks kanseridir.1 Baß boyun
kanserleri insidans›n›n dünyan›n de¤ißik bölgelerinde farkl› olmas›, risk faktörlerinin birbirleri ile sinerjistik etki göstermesiyle aç›klanabilir.
Ülkemizdeki Sa¤l›k Bakanl›¤› kay›tlar› incelendi¤inde 1999 y›l› verilerine göre larenks kanseri %
5,62’lik oran ile dördüncü en s›k görülen kanser
türüdür.5 Ülkemizde kanser verilerinin topland›¤›
en geniß tabanl› çal›ßmalardan biri ‹zmir’in kanser
verilerini analiz eden K‹DEM adl› kanser kay›t merkezidir. Topluma dayal› (population-based) olarak
veri toplayan bu merkez, ‹zmir bölgesinde çal›ßmakta, hastanelerin kanser kay›t birimleri baßta olmak üzere çeßitli kaynaklardan veri toplamaktad›r.
K‹DEM kay›tlar›na göre larenks kanseri % 6,7 ile en
s›k görülen kanserler içerisinde ikinci s›radad›r. Yine K‹DEM’in verilerine göre, oral kanserler tüm
kanserlerin erkeklerde %3,2’sini, kad›nlarda
%2,3’ünü, genel olarak ise %2,9’unu olußturmaktad›r.6-7 Oral kavite kanserleri içinde en s›k izlenen
kanser dil kanseri (%39) olup bunu s›ras›yla dudak,
orofarenks-tonsil, a¤›z taban›, bukkal ve gingivaretromolar kanserler izlemektedir.8
Baß Boyun Kanserlerinde
Epidemiyoloji ve Risk
Faktörleri
51
R‹SK FAKTÖRLER‹
Tütün kullan›m›
Tütün, baß boyun kanserinin gelißiminde rol oynayan en önemli risk faktörlerinden biridir. Tütünün
neden oldu¤u oksidatif disstres sonras›nda ortaya
ç›kan reaktif oksijen radikalleri, hücrelerde protein,
lipid ve DNA hasar›na neden olmaktad›r. Bunun
sonucu olarak da ortaya ç›kan minör DNA hasarlar› mutagenesis ile sonuçlan›rken belirgin bir DNA
hasar› hücre siklusunun bozulmas›na neden olarak
kanser gelißimini tetiklemektedir.9
Kanser ile tütün ilißkisi incelendi¤inde ilk akla
gelen ürün sigarad›r. Sigara kullananlarda yass›
hücreli baß boyun kanseri gelißme riski 3 ile 12 kat
daha fazlad›r. Puro ve piponun akci¤er kanseri ile
ilißkisi zay›f olmas›na ra¤men baß boyun kanserleri için ciddi risk olußturdu¤u gösterilmißtir.10-14 Bu
ürünlerin kullan›m›yla tükürük içerisine geçen karsinojenler a¤›z taban›, dilin ventral ve lateral yüzeyi ile sürekli temas halindedir. Bu durum kanser gelißiminde önemli bir paya sahiptir.15
Tütün, duman› vas›tas›yla nefes yoluyla kullan›labildi¤i gibi do¤rudan ya da içerisine farkl› maddeler eklenerek haz›rlanan özel kar›ß›mlar halinde
çi¤nenerek de kullan›labilmektedir. Ülkemizde Güney Do¤u Anadolu yöresinde Maraß otu olarak bilinen ve tütünden haz›rlanan kar›ß›m›n kullan›m›
yayg›nd›r.16 Özellikle gençlerde dumans›z tütün
ürünlerinin kullan›m›ndaki art›ß, oral kavite kanserlerinin mortalitesinde de art›ßa neden olmaktad›r.1719
Alkol Kullan›m›
Alkolün baß boyun kanserinin en az %75’inde
risk faktörü olarak yer ald›¤›20 ve alkollü içeceklerin
her türünün kanser gelißimine pozitif etkisi oldu¤u
gösterilmißtir.21 Ayr›ca alkol tütün ile birlikte kullan›ld›¤›nda, tütünün karsinojenik etkisini artt›rmaktad›r.22-24
Alkolün etki mekanizmalar› ile ilgili farkl› teoriler mevcuttur.25 Bunlar;
a. Mukozaya direk temas ile olußan lokal etki:
alkolün, sigaran›n içerdi¤i karsinojenler için bir solvent görevi görebilece¤i gibi do¤rudan irritasyon
ile de kansere neden olabilece¤i ileri sürülmektedir.
b. Alkollü içeceklerde bulunan düßük dozdaki
karsinojenler: baz› alkollü içeceklerde polisiklik
hidrokarbon, asbest veya nitrözamin kontaminasyonlar› olabilir. Bunlar kanser gelißimini tetikleyebilir.
c. Sekonder karsinojen aktivasyonuna neden
olan mikrozomal enzim indüksiyonu: etanol karaci¤er, ba¤›rsak ve akci¤erde mikrozomal enzim indüksiyonuna neden olmaktad›r. Bu indüksiyonlar
52
Baß Boyun Kanserlerinde
Epidemiyoloji ve Risk
Faktörleri
ile kansere neden olabilecek yeni pro-karsinojenlerin ortaya ç›kabilece¤i ileri sürülmektedir.
d. Etanol ve metabolitlerine ba¤l› hücre hasar›
e. Alkol kullan›m›na ba¤l› beslenme bozuklu¤u
Alkol özellikle oral kavite, farenks ve özefagus
kanserleri için risk faktörüdür. Bu durum, alkole
ba¤l› kanser gelißiminin üst aerodigestive sistem
mukozas›nda meydana gelen lokal irritasyona
ba¤l› olabilece¤i hipotezini desteklemektedir.
Viral Enfeksiyonlar
Kanser gelißiminde birçok virüsün etkili olabilece¤i ileri sürülse de sadece Epstein Barr (EBV) ve
Human Papilloma Virüs’ün (HPV) baß boyun kanserleri etiyolojisindeki rolü belirlenebilmißtir. EBV,
özellikle nazofarenks kanserlerinin gelißiminde etkin rol oynamaktad›r.26-29 Dünya sa¤l›k örgütünün
nazofarenks kanserleri için yapt›¤› s›n›flamaya göre Tip II ve TipIII nazofarenks kanserlerinde EBV büyük oranda pozitiftir. Premalign lezyonlarda da
EBV-DNA’s›n›n pozitif bulunmas›, nazofarenks kanserinin enfekte bir hücreden gelißebilece¤ini desteklemektedir.30 Özellikle endemik bölgelerde nazofarenksten yap›lan f›rça biyopsileri ve yaymalar
nazofarenks kanseri taramas› ve takibinde önemli
birer yöntem olarak kullan›lmaktad›r.31 Ayr›ca boyunda primeri bilinmeyen lenf nodüllerinde EBVDNA s› tespit edilmesi, nazofarenksteki primer lezyona ulaß›lmas›n› sa¤layabilmektedir.32
‹lk defa 1930’larda HPV’nin memelilerde invaziv epitelial neoplazma neden oldu¤u tespit edilmißtir. HPV özellikle anogenital kanserler ile ilißkilidir. Fakat son dönemlerde yap›lan çal›ßmalarda
HPV–16’n›n baß boyun kanserlerinin etiyolojisinde
rol oynad›¤›n› gösteren güçlü kan›tlar vard›r. Orofarengeal kanserlerin %50’sinde HPV–16 pozitif
olarak bildirilmißtir. Ayr›ca HPV’nin özellikle sigara
içmeyen hastalardaki baß boyun kanserinin ve sinonazal kanserlerin gelißiminden sorumlu olabilece¤i savunulmaktad›r.33 HPV–16’n›n kanser gelißimine etkisi E6 ve E7 genleri taraf›ndan kodlanan
onkoproteinler arac›l›¤›ylad›r. E6 onkoproteini enfekte hücrenin p53 tümör supressör proteini ile
kompleks olußturarak degretasyona neden olur.
Sonuç olarak p53’teki fonksiyon bozuklu¤u hücre
siklusunda bozulmalara, mutasyonlara, kromozamal instabilite ve sonunda kanser gelißimine yol
açmaktad›r.34 E7 onkoproteini ise hücre ço¤almas›na negatif etkisi olan ve retinoblastoma genleri taraf›ndan kodlanan proteinler (Rb1, p107, p130)
üzerinden etki etmektedir. pRb, E2F gibi transkripsiyon faktörlerinin fonksiyonlar›n› engelleyerek
hücre siklusunu bloke eder. E7 proteini özellikle
pRb üzerinden transkripsiyon faktörlerinin sal›n›m›n› artt›rarak kanser gelißimine katk›da bulunmakta-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
d›r. Azalm›ß pRb ekspresyonu özellikle tonsil kanserlerinde s›k görülmektedir.35
talar›ndan farkl› olmad›¤›n›, dolay›s›yla LFR’nin larenks kanseri gelißiminde daha az önemli bir risk
faktörü oldu¤unu bildirmektedir. 50-53
Larengofarengeal Reflü
Larengofarengeal reflünün (LFR) gastrointestinal sisteme ait bir belirti olmaks›z›n üst solunum ve
sindirim yollar›n›n irritasyonuna ba¤l› non-spesifik
semptom ve patolojilere neden oldu¤u bilinmektedir. Ekstraözefageal ya da supraözefageal komplikasyonlar olarak da adland›r›lan bu klinik tablolarda LFR’den etkilenen organlara ba¤l› olarak larenks, farenks, oral kavite, burun, paranazal sinüsler ve akci¤erlere ait semptom ve bulgular görülebilir. LFR ile ilißkili patolojilerin ortaya ç›kmas›nda,
refleks nörojenik mekanizmalar ve/veya gastrik irritanlar›n direkt temas› olmak üzere temel iki mekanizman›n sorumlu oldu¤u kabul edilmektedir.36 37
‹lk defa 1968 y›l›nda Cherry ve Margulies, vokal proses üzerindeki kontak ülser gelißiminden
LFR’nin sorumlu olabilece¤ini bildirmißtir38. Daha
sonraki yap›lan çal›ßmalar ile LFR’nin kronik larenjit39-41, larenksin kontak ülserleri ve granülomlar›38,42, vokal fold nodülleri43, subglottik stenoz’un44-45
etyolojisinde rol oynad›¤› anlaß›lm›ßt›r. ‹lk olarak
1976’de Glanz ve Kleinsasser46, reflüye ba¤l› inflamatuar larenks hastal›¤›n›n larenks kanserine neden olabilece¤ini ileri sürmesiyle LFR ile larenks
kanseri aras›ndaki ilißki gündeme gelmiß, fakat
LFR’nin larenks kanseri gelißiminde ne kadar etkili
oldu¤u hala tam olarak ayd›nlat›lamam›ßt›r. 1988
y›l›nda Ward ve Hanson47; reflü semptomlar› olan
ve yaßamlar› boyunca sigara kullanmayan larenks
kanserli hastalar›n bulgular›n› geriye dönük olarak
inceleyerek, etiyolojisinde LFR’nin rol oynad›¤› bilinen kontak granulomun invaziv kansere dönüßtü¤ünü göstermißtir. Ayn› y›l Morrison, ßiddetli reflü
semptomlar› ile birlikte hayat›n›n hiç bir döneminde sigara içmeyen 6 glottik kanserli hasta bildirmißtir48. Bu çal›ßmalarda reflü tan›s› koymak için
anamnez, fizik muayene bulgular›, baryumlu özefagus grafisi kullan›ld›¤› için LFR objektif olarak
gösterilmemißtir.
1991’de Koufman çift kanall› katater ile yap›lan
özefageal pH monitorizasyonu sonunda larenks
kanseri olan 31 hastan›n %58’inde LFR saptam›ß
ve larengofarengeal segmente ulaßan tek bir reflü
ata¤›n›n larenks mukozas›nda hasar olußturmak
için yeterli oldu¤unu göstermißtir.49 Daha sonraki
çal›ßmalarda %16-62 oran›nda LFR, %25-67 oran›nda gastroözefageal reflü rapor edilmißtir.50-53 Baz› yazarlar, LFR prevelans›n›n larenks kanserli hastalarda kontrol gruplar›na göre daha yüksek oldu¤unu bu nedenle de larenks kanseri gelißiminde etkili olabilece¤ini savunurken, di¤erleri larenks kanserli hastalardaki LFR prevelans›n›n di¤er KBB has-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Genetik Faktörler
Baß boyun kanserlerinin etiyolojisinde tütün, alkol, viral enfeksiyonlar, LFR, habitual faktörler ve
beslenme al›ßkanl›klar›n›n önemli birer risk faktörü
oldu¤u bilinmektedir. Fakat yine de bu kanserlerinin %5-10’luk k›sm› bilinen risk faktörleri ile aç›klanamamaktad›r.54 Epidemiyolojik çal›ßmalar aile
öyküsünün de baß boyun kanserleri için risk faktörü oldu¤unu göstermektedir. Özellikle birden çok
primer kanseri olan hastalarda herediter faktörlerin a¤›rl›kta oldu¤u düßünülmektedir.55 Benzer ßekilde, ikincil primeri olan hastalarda da aile öyküsünün pozitif olmas› daha yüksek bir olas›l›kt›r.
Kanserojen ajanlara karß› duyarl›l›¤› artt›ran herediter mekanizmalar incelendi¤inde mutajen sensitivitesi, metabolik enzim polimorfizmi, DNA onar›m
mekanizmas›ndaki defektler ve kanser predispozan genlerin etkili oldu¤u görülmektedir.54
Habitual ve kültürel risk faktörleri
Baß boyun kanserlerinin da¤›l›m›nda bölgesel
farkl›l›klar›n görülmesi bu kanserlerin gelißiminde
habitual ve kültürel risk faktörlerinin de etkili olabilece¤ini göstermektedir. Habitual faktörler içerisinde tütün veya baz› yöresel bitkilerden elde edilen
ürünlerin genellikle çi¤nenerek kullan›lmas› say›labilir. Dünya üzerinde habitual faktörler denildi¤inde Maté, Khat, Betel Nut, Tombak ve Mariuanna’y›
saymak gerekir.56, 57 Ülkemizde ise Maraß otu habitual faktörler aras›nda say›labilir.
Maraß otu (Maraß tozu); Dumans›z tütünün
özel bir ßekli olan Maraß otu baßta Kahramanmaraß, Gaziantep ve di¤er Güneydo¤u illeri olmak
üzere Güneydo¤u Anadolu bölgesinde yayg›n olarak kullan›l›r. "Deli Tütün" denen bir tütün çeßidinin
yapraklar›n›n toz haline getirilerek meße, ceviz veya asma çubu¤undan elde edilen kül ile yar› yar›ya kar›ßt›r›lmas›ndan elde edilmektedir.16
Maté: Paraguay çay› olarak ta adland›r›lan bu
içecek Ilex Paraguarensis isimli subtropikal bir bitkinin yapraklar›ndan haz›rlanarak yap›l›r. Uyar›c›,
yeßil renkli, kafein ve tanen içerir. Baßl›ca Arjantin,
Uruguay, Paraguay ve Güney Brezilya’da tüketilmektedir. Maté kullan›m›n›n larenks kanseri riskini
3 kat, orofarengeal kanser riskini 5 kat artt›rd›¤›
bildirilmißtir. Ayr›ca alkol ve sigaradan ba¤›ms›z
olarak özefagus kanseri riskini de artt›rmaktad›r.5860
Khat: Catha Edulis isimli bitkinin yapraklar›ndan elde edilir. Özellikle Fas, Cezayir ve Yemen taraf›nda uyar›c› etkileri nedeniyle çi¤nenerek tüketi-
Baß Boyun Kanserlerinde
Epidemiyoloji ve Risk
Faktörleri
53
len bir bitki türüdür. Etken maddesi olan katinon,
amphetaminle çok benzer etkide bir kimyasald›r.
Çi¤nendi¤inde merkezi sinir sistemi uyar›l›r, uyan›kl›k dikkat odaklanma artar, öfori yapar, insan›n
konußma iste¤i artar, keyif ve enerji verir.56 Sürekli
Khat çi¤nemek a¤›zda ülserlere ve keratozise neden olabilmekte, bu lezyonlar›n da %2-12’si oral
kavite kanserine neden yol açmaktad›r.61-62
Betel Nut: Areca Catechu, ince çekirdekli zeytinimsi ve uyußturucu özellikte meyveleri olan bir
palmiye türüdür. Özellikle Hindistan ve Güneydo¤u
Asya’da yetißir. Bu meyveler çi¤nenerek kullan›ld›¤›
gibi içerisine tütün, sönmüß kireç (kalsiyum hidroksit), yöresel baharatlarda kar›ßt›r›larak pann ad›
verilen kar›ß›m olarak da çi¤nenir. ‹çerisine kalsiyum hidroksit konulmas›n›n nedeni oral kavitenin
pH’s›n› artt›rarak nikotin emilimini artt›rmakt›r.
Pann ve betel nut, lökoplaki ve submukozal fibrozis
gelißimine neden olmaktad›r.63 Ayr›ca oral kavite
kanserleri için önemli bir risk faktörüdür.
Tombak: Özellikle Sudan’da toz haline getirilmiß tütünün sodyum bikarbonat ile kar›ßt›r›lm›ß ßeklidir. Sudan’da Oral kavite kanserleri için majör
risk faktörüdür.
Mariuanna: Cannabis Sativa ad›ndaki kenevir
bitkisinden elde edilir. Bitkinin bütün bölümleri psikoaktif kannabinoidleri içerir. Kanaboidlerin in vivo
ve in vitro ortamda kromozamal k›r›lmalara, delesyon ve translokasyonlara neden oldu¤u gösterilmißtir. Birçok çal›ßmada mariuanna ile baß boyun
kanserleri aras›ndaki ilißkiden bahsedilmißtir. Ayr›ca mariuanna kullanan hastalardaki mukozal kanserler daha agresif bir davran›ß göstermektedir.
Mariuanna da alkolde oldu¤u gibi tütünün kanserojen etkisini artt›rmaktad›r.64
Günümüzde toplumlar aras›ndaki ilißkilerin ve
kültürlerin birbirleri ile geçiß içerisinde oldu¤u düßünüldü¤ünde bu yöresel kanserojen al›ßkanl›klar
dünyan›n farkl› yörelerine de taß›nmaktad›r. Dolay›s›yla hekimler bu ürünleri ve potansiyel kanser
yap›c› etkilerini bilmek zorundad›rlar.56
Mesleki Faktörler
Mesleki faktörler denildi¤inde öncelikle maden,
tekstil, dericilik, mobilya ve odunculuk sektöründe
çal›ßan ißçiler akla gelmektedir. Mesleki faktörler
baß boyun kanserleri için minör risk faktörü say›lmakla birlikte, özellikle sinonazal kanserlerin gelißimiyle ilißkili olduklar› görülmüßtür. Nikel, krom ve
kimyasal çözücülerin kullan›ld›¤› alanlarda skuamöz ve/veya anaplastik kanser riski artarken
odun talaß›na maruz kalan ißçilerde adenokanser
riski artmaktad›r. Metal sektöründe çal›ßan ißçilerde
nazal mukozadaki skuamöz hücre metaplazisinde
art›ß görülürken, odunculuk sektöründekilerde si-
54
Baß Boyun Kanserlerinde
Epidemiyoloji ve Risk
Faktörleri
lindirik hücre hiperplazisi artarak mukosiliyer aktivitede art›ß sa¤lanmaktad›r.65 Sinonazal epiteldeki
bu morfolojik de¤ißiklik, odun talaß›na maruz kalan ißçilerde niçin adenokanserin daha s›k görüldü¤ünü aç›klayabilir. Bununla birlikte benzer oranda
mesleki risklere maruz kalan ißçilerde görülen adenokanser oranlar›n›n farkl› olmas›, bu hastal›klar›n
etiyolojisinde di¤er risk faktörlerinin de etkili oldu¤unu düßündürmektedir.
Beslenme
Epidemiyolojik çal›ßmalarda hayvansal ya¤lar›n yüksek, meyve ve sebzelerin az kullan›ld›¤› diyetlerde yass› hücreli kanser riskinin artt›¤› ileri sürülmektedir. Hayvansal ya¤lar›n yüksek oranda tüketilmesi özellikle orofarengeal ve larenks kanseri
gelißiminde etkili olmaktad›r. Ayr›ca tuzlanm›ß bal›k
ürünleri, besinlerin korunmas› için kullan›lan kar›ß›mlar›n içerdikleri nitröz aminler nedeniyle nazofarenks kanserleri için risk faktörüdür.3
A vitamini ve beta-karotenin taze meyve ve sebzeler ile yüksek oranda tüketilmesinin, yass› hücreli baß boyun kanserleri için koruyucu etkisi oldu¤u
düßünülmektedir. Ayr›ca C ve E vitaminlerinin de
kansere karß› koruyucu moleküller oldu¤u ileri sürülmektedir. Vitamin eksikli¤inin kanser gelißimi
üzerindeki etki mekanizmas›n› ispatlayan çal›ßmalar bulunmamakla birlikte epidemiyolojik araßt›rmalar bu ilißkiyi vurgulamaktad›r.3
KAYNAKLAR
1. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J: Estimates of the worldwide incidance of 25 major cancers in 1990. Int J Cancer
80:827-841, 1999
2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J ve ark. Estimating the world
cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer 94:153-156,
2001
3. Sturgis EM, Qingyi W, Spitz MR. Descriptive epidemiology
and risk factors head and neck cancer. Semin oncol
31:726-733, 2005
4. Jemal A, Tiwari RC, Murray T, ve ark. Cancer statistics,
2004. CA Cancer J Clin 54:8-29, 2004
5. T.C. Sa¤l›k Bakanl›¤›: Kanser istatistikleri. 1999,
h t t p : / / w w w. s a g l i k . g o v. t r / e x t r a s / i s t a t i s t i k ler/apk2001/094.htm
6. K‹DEM (‹zmir Kanser Denetim ve ‹zlem Merkezi): ‹zmir’in
kanser verileri. http://www.ato.org.tr/konuk/kidem/index.html.2003
7. Fidaner C, Eser SY, Parkin DM. Incidence in Izmir in 19931994: first results from Izmir Cancer Registry. Eur J Cancer
37:83-92, 2001
8. Midilli R‹, Aky›ld›z S,Yavuzer A, ve ark. Oral Kanserli 231
Hastan›n Epidemiyolojik Özelliklerinin Retrospektif Analizi.
KBB-Forum 4:4-7, 2005
9. Zain RB. Cultural and dietary risk factors of oral cancer
and precancer_a brief overview. Oral Oncology 37:205210, 2001
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
10. Merletti F, Boffetta P, Ciccone G ve ark. Role of tobacco and
alcoholic beverages in the etiology of the cancer of the
oral/oropharynx in Torino, Italy. Cancer Res 49:49194924, 1989
11. Wynder EL, Bross IJ, Feldman RM. A study of the etiological factors in cancer of the mouth. Cancer 10:1300-23,
1957
12. Schlecht NF, Franco EL, Pintos J, ve ark. Effect of smoking
cessation and tobacco type on the risk of cancers of the
upper aero-digestive tract in Brazil. Epidemiology 10:4128, 1999
13. Iribarren C, Tekawa IS, Sidney S, ve ark. Effect of cigar
smoking on the risk of cardiovascular disease, chronic
obstructive pulmonary disease, and cancer in men. N Engl
J Med 340:1773-80, 1999
14. Baker F, Ainsworth SR, Dye JT, ve ark. Health risks associated with cigar smoking.JAMA 284:735-40, 2000
15. Moore C, Catlin D. Anatomic origins and locations of oral
cancer. Am J Surg 114:510-3, 1967
16. Maraß Otu (Nicotiana rustica L.) kullan›m›n›n hücresel immün sistem parametrelerine olan etkilerinin araßt›r›lmas›,
http://www.dicle.edu.tr/~halks/m8,6.htm
17. Shemen LJ, Klotz J, Schottenfeld D, ve ark. Increase of tongue cancer in young men. JAMA 252:1857, 1984
18. Depue RH. Rising mortality from cancer of the tongue in
young white males. N Engl J Med 315:647, 1986
19. Schantz SP, Byers RM, Goepfert H. Tobacco and cancer of
the tongue in young adults. JAMA 259:1943-4, 1988
20. Blot WJ, McLaughlin JK, Winn DM, ve ark. Smoking and
drinking in relation to oral and pharyngeal cancer. Cancer
Res 48:3282-7, 1988
21. Williams RR, Horm JW. Association of cancer sites with tobacco and alcohol consumption and socioeconomic status
of patients: interview study from the Third National Cancer
Survey. J Natl Cancer Inst 58:525-47, 1977
22. Falk RT, Pickle LW, Brown LM, ve ark. Effect of smoking and
alcohol consumption on laryngeal cancer risk in coastal
Texas. Cancer Res 49:4024-9, 1989
23. Schlecht NF, Franco EL, Pintos J, ve ark. Interaction between tobacco and alcohol consumption and the risk of cancers of the upper aero-digestive tract in Brazil. Am J Epidemiol 150:1129-37, 1999
24. Day GL, Blot WJ, Austin DF, ve ark. Racial differences in
risk of oral and pharyngeal cancer: alcohol, tobacco, and
other determinants. J Natl Cancer Inst 85:465-73, 1993
25. Lieber CS, Seitz HK, Garro AJ, ve ark. Alcohol-related diseases and carcinogenesis. Cancer Res 39:2863-86, 1979
26. Henle W, Henle G, Ho HC, ve ark. Antibodies to EpsteinBarr virus in nasopharyngeal carcinoma, other head and
neck neoplasms, and control groups. J Natl Cancer Inst
44:225-31, 1970
27. Pearson GR, Weiland LH, Neel HB 3rd, ve ark. Application
of Epstein-Barr virus (EBV) serology to the diagnosis of
North American nasopharyngeal carcinoma. Cancer
51:260-8, 1983
28. Chien YC, Chen JY, Liu MY, ve ark. Serologic markers of
Epstein-Barr virus infection and nasopharyngeal carcinoma in Taiwanese men. N Engl J Med 345:1877-82, 2001
29. Yong-Sheng Z, Sham JST, Ng MH ve ark. Immunoglobin A
against viral capsid antigen of Epstein-Barr virus and indirect mirror examination of the nasopharynx in the dedection of asymptomatic nasopharyngeal carcinoma. Cancer
69:3-7, 1992
30. Pathmanathan R, Prasad U, Sadler R, ve ark. Clonal proliferations of cells infected with Epstein-Barr virus in preinvasive lesions related to nasopharyngeal carcinoma. N Engl
J Med 14;333:693-8, 1995
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
31. Sheen TS, Ko JY, Chang YL, ve ark. Nasopharyngeal swab
and PCR for the screening of nasopharyngeal carcinoma
in the endemic area: a good supplement to the serologic
screening. Head Neck 20:732-8, 1998
32. Feinmesser R, Miyazaki I, Cheung R, ve ark. Diagnosis of
nasopharyngeal carcinoma by DNA amplification of tissue
obtained by fine-needle aspiration. N Engl J Med 326:1721, 1992
33. Dictor M, Johnson A. Association of inverted sinonasal papilloma with non-sinonasal head-and-neck carcinoma. Int
J Cancer 85:811-4, 2000
34. Hengstermann A, Linares LK, Ciechanover A, ve ark.
Complete switch from Mdm2 to human papillomavirus E6mediated degradation of p53 in cervical cancer cells. Proc
Natl Acad Sci U S A 98:1218-23, 2001
35. Andl T, Kahn T, Pfuhl A, ve ark. Etiological involvement of
oncogenic human papillomavirus in tonsillar squamous
cell carcinomas lacking retinoblastoma cell cycle control.
Cancer Res 58:5-13, 1998
36. Champion GL, Richter JE. Atypical presentation of gastroesophageal reflux disease: chest pain, pulmonary, and
ear, nose, throat manifestations. Gastroenterologist 1:1833, 1993
37. Koufman JA, Aviv JE, Casiano RR, ve ark. Laryngopharyngeal reflux: position statement of the committee on speech,
voice, and swallowing disorders of the American Academy
of Otolaryngology-Head and Neck Surgery. Otolaryngol
Head Neck Surg 127:32-35,
38. Cherry J, Margulies SI. Contact ulcer of the larynx. Laryngoscope 78:1937-1940, 1968
39. Delahunty JE. Acid laryngitis. J Laryngol Otol 86:335-342,
1972
40. Hanson DG, Kamel PL, Kahrilas PJ. Outcomes of antireflux
therapy for the treatment of chronic laryngitis. Ann Otol
Rhinol Laryngol 104:550-555, 1995
41. Jacob P, Kahrilas PJ. Proximal esophageal pH-metry in
patients with reflux laryngitis. Gastroenterology 100:305310, 1991
42. Miko TL.Peptic (contact ulcer) granuloma of the larynx.. J
Clin Pathol.42(8):800-4, 1989
43. Kuhn I, Toohill RJ, Ulualp SO, ve ark. Pharyngeal acid reflux events in patients with vocal cord nodules. Laryngoscope 108:1146-1149, 1998
44. Jindal JR, Milbrath MM, Shaker R, ve ark. Gastroesophageal reflux disease as a likely cause of idiopathic subglottic stenosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 103:186-191,
1994
45. Toohill RJ, Ulualp SO, Shaker R: Evaluation of gastroesophageal reflux in patients with laryngotracheal stenosis. Ann
Otol Rhinol Laryngol 107:1010-1014, 1998
46. Glanz H, Kleinsasser O. Chronic laryngitis and carcinoma.
Arch Otorhinolaryngol 212;57-75,1976
47. Ward PH, Hanson DG. Reflux as an etiological factor of
carcinoma of the laryngopharynx. Laryngoscope
98:1195-1199,1988
48. Morrison MD. Is chronic gastroesophageal reflux a
causative factor in glottic carcinoma? Otolaryngol Head
Neck Surg 99:370-373,1988
49. Koufman JA. The otolaryngologic manifestations of gastroesophageal reflux disease (GERD): a clinical investigation of 225 patients using ambulatory 24-hour pH
monitoring and an experimental investigation of the role of
acid and pepsin in the development of laryngeal injury.
Laryngoscope 101:1-78,1991
50. Copper MP, Smit CF, Stanojcic LD, ve ark. High incidence
of laryngopharyngeal reflux in patients with head and neck
cancer. Laryngoscope 110:1007-1011, 2000
Baß Boyun Kanserlerinde
Epidemiyoloji ve Risk
Faktörleri
55
51. Chen MY, Ott DJ, Casolo BJ, ve ark. Correlation of laryngeal and pharyngeal carcinomas and 24-hour pH
monitoring of the esophagus and pharynx. Otolaryngol
Head Neck Surg 119:460-462, 1998
52. Geterud A, Bove M, Ruth M. Hypopharyngeal acid exposure: an independent risk factor for laryngeal cancer?
Laryngoscope 113:2201-2205, 2003
53. Ozlugedik S, Yorulmaz I, Gokcan K. Is laryngopharyngeal
reflux an important risk factor in the development of laryngeal carcinoma. Eur Arch Otol , Bask›da.
54. Jefferies S, Foulkes WD. Genetic mechanisms in squamous
cell carcinoma of the head and neck. Oral Oncology
37:115-126, 2001
55. Jefferies S, Eeles R, Goldgar D, ve ark. The role of genetic
factors in predisposition to squamous cell cancer of the
head and neck. Br J Cancer 79:865-7, 1999
56. Goldenberg D, Lee J, Koch WM ve ark. Habitual risk factors for head and neck cancer. Otolaryngol Head and
Neck Surg 131:986-993, 2004
57. Cann CI, Fried MP, Rothman KJ. Epidemiology of
squamous cell cancer of the head and neck. Otolaryngologic clinic of North America 18:367-388, 1985
58. De Stefani E, Correa P, Oreggia F, ve ark. Risk factors for
laryngeal cancer. Cancer 60:3087-91, 1987
56
Baß Boyun Kanserlerinde
Epidemiyoloji ve Risk
Faktörleri
59. De Stefani E, Correa P, Oreggia F, ve ark. Black tobacco,
wine and mate in oropharyngeal cancer. A case-control
study from Uruguay. Rev Epidemiol Sante Publique
36:389-94, 1988
60. Sewram V, De Stefani E, Brennan P, ve ark. Mate consumption
and the risk of squamous cell esophageal cancer in uruguay.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 12:508-13, 2003
61. Sankaranarayanan R. Oral cancer in India: an
epidemiologic and clinical review. Oral Surg Oral Med
Oral Pathol 69:325-30, 1990
62. Sankaranarayanan R, Duffy SW, Padmakumary G, ve ark.
Risk factors for cancer of the buccal and labial mucosa in
Kerala, southern India. J Epidemiol Community Health
44:286-92, 1990
63. Zain RB, Gupta PC, Warnakulasuriya S, ve ark. Oral
lesions associated with betel quid and tobacco chewing
habits. Oral Dis 3:204-5, 1997
64. Zhang ZF, Morgenstern H, Spitz MR, ve ark. Marijuana use and
increased risk of squamous cell carcinoma of the head and
neck. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 8:1071-8, 1999
65. Wolf J, Schmezer P, Fengel D, ve ark. The role of combination effects on the etiology of malignant nasal tumours
in the wood-working industry. Acta Otolaryngol Suppl
535:1-16, 1998
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
7
LAR‹NKS ve BAÞ BOYUN KANSERLER‹NDE
PROGNOZ BEL‹RLEY‹C‹ FAKTÖRLER
‹smet Aslan
Özet: Baß boyun kanserlerinde tedavi ve prognozu belirleyen en önemli faktör evrelendirmedir. Ancak ayn› evredeki
farkl› hastalar ayn› tedavilere farkl› cevaplar verebilir. Tümör biyolojisi, konakç› durumu ve tedavi alternatifleri
prognozu belirleyici faktörler olabilir. Bu makalede tümörün histopatolojik, biyolojik, genetik özelliklerinin yan›s›ra
hastan›n durumu ve tedavinin prognoza etkileri incelenmißtir.
Anahtar Kelimeler: Baß boyun kanseri, larinks, prognostik faktörler
Summary: Clinical staging is the main prognostic factor in the management of head neck cancers. However, patients
at the same stages can give different responses to similar treatments. In this article prognostic importance of
histopathological, biological, and genetic factors of the tumors, host status and treatment alternatives are discussed.
Key Words: Head neck cancer, larynx, prognostic factors
Larenksin habis karakterli tümörlerinde teßhis
konduktan sonra hastan›n ya da hasta yak›nlar›n›n
ak›llar›na ilk soru olarak "Acaba bu hastal›ktan
kurtulabilecekmiyim?" ya da "Ne kadar ömrüm kald›?" gibi bilinmesi belki hiç bir zaman mümkün olmayan sorular gelmektedir. Hastal›¤›n tedavisinde
ne gibi bir strateji izlenece¤i, hangi tedavi modalitelerinin kullan›laca¤›, sesin korunup korunmayaca¤› ilk ßok atlat›ld›ktan sonra s›ras› gelen sorulard›r ama ilk olarak her zaman akla hastal›¤›n ak›betinin ne olaca¤› hakk›ndaki sorular gelir.
Gelißen tüm t›p teknolojisine karß›l›k ve yap›lan
yüzlerce araßt›rmaya karß›l›k günümüzde kanserin
ak›betinin ne olaca¤›n› daha baßlang›c›ndan kesin
olarak ortaya koyan bir yöntem henüz bulunamam›ßt›r. Birden fazla prognostik faktör hakk›nda yap›lan çal›ßmalar mevcuttur fakat bu faktörlerin hemen hepsi belirli bir fikir vermelerine karß›l›k hiç birinin mutlak belirleyici rolü yoktur. Üstelik fakl› merkezlerde ayn› prognostik faktör hakk›nda yap›lan
çal›ßmalar ayn› sonuçlar› vermemekte, bu da üzerinde çal›ß›lan faktörün prognoz belirlemedeki rolü
hakk›nda çelißkili sonuçlar ortaya ç›karmakta, dolay›s›yla faktörün güvenilirli¤ini sarsmaktad›r.
Her bak›mdan tatmin edici prognostik bir faktörün bulunmas› hasta ve yak›nlar›n›n merakl› sorular›n› gidermekle kalmay›p ayn› zamanda hastal›¤›n tedavi protokolünün düzenlenmesinde de belirleyici rol oynayabilir. Örne¤in kötü prognostik
faktörlere sahip bir hastal›¤›n tedavisinde daha ag-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
ressif yöntemler tercih edilirken iyi prognostik faktörlere sahip hastal›klar›n tedavisinde yol açt›¤›
morbiditeleri daha düßük, daha az agressif tedavi
yöntemleri tercih edilebilir. Böyle bir belirleyici rol
hastal›¤›n takibinde de çok faydal› ve yol göstericidir. Kötü prognostik faktörlere sahip bir hastal›¤›n
tedavi sonras› takiplerinde daha s›k› kontroller ve
erken müdahele ön planda tutulurken daha iyi
prognostik kriterlere sahip hastalar›n takiplerinde
nispeten daha rahat davran›labilir.
Ne yaz›k ki böyle bir faktör henüz bilinmemektedir. Çok merkezli klinik, laboratuar ve deneysel çal›ßmalar devam etmektedir ve belki ileride bir zamanda larenks kanserinde her yönden tatmin edici
prognoz belirleyici bir faktör bulunacakt›r. Böyle bir
faktörün bulunmas› biz hekimler aç›s›ndan çok de¤erli bilgiler verecek ve biz bu bilgileri hastalar›m›z›n
tedavilerinde kullanaca¤›z. Fakat sonunun ne olaca¤›n›n bilinmesi hasta için iyi mi olur, bu felsefi bir
alan ve biz hekimlerin yorum yapmas› do¤ru olmaz.
Prognoz belirleyici bir faktörün sahip olmas› gereken özellikler:
1- Bak›lmas› ve de¤erlendirmesi kolay olamal›
2- Farkl› merkezlerde ayn› neticeleri vermeli ve
dolay›s›yla merkezler aras› varyasyonlar olmamal›.
Bu temel bilgilerin ›ß›¤› alt›nda larenks kanserindeki prognoz belirleyici faktörleri tek bir faktör
olarak ele almak do¤ru de¤ildir çünkü kanserde
prognozu belirleyen birden fazla etmen vard›r ve
Larinks ve Baß Boyun
Kanserlerinde Prognoz
Belirleyici Faktörler
57
bunlar farkl› temellere dayan›r. Esas olarak prognostik faktörleri 4 ana grup alt›nda toplamak ve
ayr› ayr› incelemek mümkündür.
1- Tümöre ait histopatolojik ve makroskopik
özellikler
• Keratinizasyon derecesi
• ‹ntersellüler köprü olußumlar›
• Sellüler anaplazi ya da pleomorfizm
2- Tümöre ait ek özellikler
• Mitotik aktivite indeksi
3- Hastaya ait özellikler
• Ekspansif ya da infiltratif büyüme paterni
4- Tedaviye ba¤l› özellikler
• Tümöre karß› gelißtirilen inflammatuar yan›t
olarak
1. Tümöre ait histopatolojik özellikler
Patologlar tümöre ait histopatolojik özelliklere
dayanarak prognoz hakk›nda fikir yürütebilmektedirler. Fakat bu ba¤lamda baßar›lar› s›n›rl› kalmaktad›r. Bu baßar›s›zl›¤›n birden fazla nedeni vard›r.
‹lk olarak histopatolojik de¤erlendirme baz› konularda yoruma dayanmaktad›r. Örne¤in "yüksek
grade" olarak yorumlanan bir epidermoid karsinomun grade’i bir baßka patolog taraf›ndan "orta derece" olarak yorumlanabilir. Ayn› ßekilde tümör
grade’i ayn› tümör dokusu içinde homojen de¤il,
heterojen olarak da¤›lm›ßt›r. Ayn› tümör dokusu
içinde bir bölgede iyi differansiye tümör oda¤› bulunabilirken de¤ißik bir noktada farkl› bir differansiasyon saptanabilir. Patologlar›n tümöre ait histopatolojik özelliklere dayanarak prognoz hakk›nda
fikir yürütmelerinde ortaya ç›kan baßar›s›zl›¤›n bir
di¤er nedeni patologlar›n her zaman bütün olarak
organ spesmeninine sahip olma ßanslar›n›n bulunmay›ß›d›r. Primer tedavi protokolü olarak radyoterapi planlanan bir hastada patolo¤un önüne genellikle bir punch biopsi materyelinden fazla bir ßey
gelmez. 3-4 mm3’lük böyle bir biopsi materyelinden patolog tümörün makroskopik özellikleri hakk›nda (ör: tümörün eksofitik ya da infiltran özelliklere sahip olmas›) fikir beyan etmesi mümkün de¤ildir.
Yine de tümöre ait histopatolojik ve makroskopik özellikler hastal›¤›n prognozu hakk›nda belirli
bir fikir verebilir. Bu özellikleri ßu alt baßl›klar alt›nda özetlemek mümkündür.
a. Tümör grade’i
Öncelikle tümör grade’ini tümörün differansiasyonu ile kar›ßt›rmamak gereklidir. Bu çok s›k olarak yap›lan bir hatad›r. Differansiasyon bir organ
dokusunun temel ald›¤› orijinden olmas› gereken
organa ne derece farkl›laßt›¤›n› gösteren bir kavramd›r. Her ne kadar az differansiye kanserler genellikle yüksek grade’li tümörler olsa da (ya da tam
tersi) bir tümörün histolojik grade’inin belirlenmesinde ßu faktörler incelenerek göz önünde bulundurulur:
58
• Yap›sal differansiasyon derecesi
Larinks ve Baß Boyun
Kanserlerinde Prognoz
Belirleyici Faktörler
• Nekroz
• Lenfatik ve kan damar› invazyonu
Temel inan›ß olarak her ne kadar iyi differansiasyon iyi prognoz göstergesi, az differansiasyon
kötü prognoz göstergesi olarak alg›lansa da bu
ilißki her zaman do¤ru de¤ildir (1). Larengeal epidermoid karsinomda tümör grade’inin prognostik
olarak de¤erlendirmesinde baz› s›k›nt›lar bulunmaktad›r. ‹lk olarak tüm dünyada kabul edilen bir
"grading" sistemi yoktur. Bunun yan›nda az önce
belirtildi¤i gibi differansiasyon derecesinin belirlenmesi subjektif de¤erlendirmenin (ya da patolo¤un
de¤erlendirmesinin) dezavantaj›na sahiptir. Ayn›
tümör dokusu içinde dahi grade’in heterojenitesi
bulunur yani ayn› tümörün farkl› noktalar›nda farkl› grade’lerde tümör dokusu bulunabilir (2).
Yap›lan bir çok çal›ßmada tümör grade’inin nodal metastaz üzerinde(3, 4, 5), tümör rekürrensi üzerinde(3, 6, 7) ve hastal›¤›n sürvisi üzerinde (3, 5, 8, 9) prognostik olarak belirleyici rolü oldu¤u belirtilmißtir. Buna
karß›l›k tümör grade’inin ba¤›ms›z bir prognostik indikatör olarak belirlenmesi yanl›z çok az say›da yap›lm›ß araßt›rmalarda (5, 6, 10) ortaya konmußtur. Bunun yan›nda yap›lan baz› araßt›rmalarda ise tümör
grade’i ile rekürrens, sürvi ve prognoz ile ilißkili anlaml› bir korrelasyon saptanmam›ßt›r(11, 12, 13, 14). Özet
olarak söylenebilir ki tümör grade’i özellikle spektrumun uç noktalar›nda (örne¤in yüksek grade kötü prognoz, düßük grade iyi prognoz) sürvi hakk›nda prognostik olarak fikir verebilir fakat larangeal
epidermoid karsinomunda ba¤›ms›z belirleyici bir
prognostik indikatör olarak kabul edilmesi tart›ßmal›d›r.
b. Histolojik hücre tipi
Larenks kanseri sadece epidermoid karsinomdan ibaret de¤ildir. Larenks habis tümörlerinin yaklaß›k % 90’›n› olußturan epitelyal kaynakl›k tümörler grade olarak iyi, orta ve az differansiye olarak
s›n›flanabilir. Larenksin malign tümörlerinin geri
kalan % 10’luk bölümü ise glandüler, mezenkimal
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
ve nöroendokrin orijinli kanserler gibi di¤er onkotip kanserlerden olußur ve bu kanserlerin hem histolojik özellikleri hem de klinik gidißleri epitelyal
orijinli tümörlerden çok farkl›l›k gösterir. Tümörün
histolojik türünün belirlenmesi hastal›¤›n kalitatif
tan›s›n›n ortaya konmas›d›r.
Sürvi ve prognoz, larenkste ortaya ç›kan de¤ißik
histololjik tiplerdeki malign tümörlerde farkl›l›klar
gösterir. Örnek vermek gerekirse larenksin verrüköz karsinomlu bir hastan›n 5 y›ll›k yaßam beklentisi yüksek iken ayn› organdan kaynaklanm›ß eß evredeki küçük hücreli nöroendokrin karsinomu bulunan baßka bir hastan›n ayn› yaßam süresi beklentisi çok daha düßüktür. Her bir malignitenin kendine özgü intrensek bir agresivitesi bulunur. Her ne
kadar sürvinin belirlenmesi multifaktöryel bir olay
olsa da tümörün histolojik tipinin bu konuda tümör
yap›s› ile ilißkili mutlak etkisi vard›r. Spesifik olarak
5 y›ll›k yaßam süreleri tüm evreler göz önünde bulunduruldu¤unda verrüköz epidermoid karsinomlarda % 95 (15), kondrosarkomda % 90 (16), mukoepidermoid karsinomda % 80 (17), epidermoid karsinomda % 68 (18), spindle hücreli karsinomda % 68
(19)
, atipik karsinoid tümörde % 48 (20), melanomda
% 20 (21), basoloid epidermoid karsinomda % 17,5
(22)
, ve küçük hücreli nöroendokrin karsinomlarda %
5 (23) olarak literatürde bildirilmißtir
Bu veriler ›ß›¤› alt›nda larenks kanserinde iyi
prognoza sahip tümör histolojik tipleri olarak verrüköz karsinom, kondrosarkom ve mukoepidermoid karsinom say›labilirken, kötü prognostik kriter
olarak küçük hücreli nöroendokrin karsinom, basoloid epidermoid karsinom ve atipik karsinoid say›labilir.
c. Cerrahi s›n›rlar
Cerrahi s›n›rlar›n tümör infiltrasyonu ile müspet
olmas› mutlak bir kötü prognoz göstergesidir (24, 25).
Kowalski’nin çal›ßmas›nda sürvi belirleyici olarak
en önemli histopatolojik faktör rezeksiyon s›n›rlar›n›n durumu olarak gösterilmißtir(24), ayn› çal›ßmada
rekürrens ya da ölüm riskinin kontrol gruplar›yla
karß›laßt›r›ld›¤› zaman iki kat daha fazla oldu¤u
gösterilmißtir.
‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi KBB
Anabilim Dal› olarak bizim görüßlerimiz de ayn›
paralelliktedir. Tümör cerrahisi sonras›nda cerrahi
s›n›rlar›n müspet olmas› kesinlikle bir postoperatif
adjuvan radyoterapi endikasyonu olmamal›d›r. S›n›r pozitifli¤inin kötü prognoz göstergesi olmas›n›n
yan›nda tedaviyi yönlendirmede de etkin rolü vard›r. Cerrahi sonras›nda s›n›rlarda tümör infiltrasyonu bulundu¤u zaman yukarda belirtildi¤i gibi pos-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
toperatif radyoterapi endikasyonu olmamal›d›r, öyle bir hasta sa¤lam cerrahi s›n›rlar elde edilinceye
kadar s›n›rlar genißletilerek tekrar opere edilmelidir. S›n›r pozitifli¤inde bazen uygulanan "bekle ve
gör" politikas› da taraf›m›zca kabul edilen bir yaklaß›m de¤ildir. Klini¤imizde uygulanm›ß larenks
kanserleri aras›ndaki olgulardan yap›lm›ß bir uzmanl›k tezi araßt›rmas› sonucunda bekle gör politikas› uygulanm›ß hastalar›n yar›s› nüks etmißtir(26).
Bu sonuçta literatür verileri ile uygunluk göstermektedir.
d. Tümörün makroskopik görünümü
Larengeal epidermoid karsinomun makroskopik görünümü klinik davran›ß› hakk›nda fikir verebilir. E¤er tümör doku d›ß›na büyüme e¤ilimindeyse ve eksofitik görünümdeyse bu tümörün nispeten
daha iyi seyirli oldu¤u düßünülür. Buna karß›l›k tümörün makroskopik s›n›rlar› tam belirgin de¤ilse
ve eksofitikten daha ziyade infiltran görünümlüyse
bu tümörün daha agressif davran›ßl› oldu¤u ve dolay›s›yla daha kötü bir prognoz taß›d›¤›na inan›l›r.
Bu inan›ßa karß›l›k literatürdeki çal›ßmalarda çelißkiler vard›r ve herkesin tam bir fikir birli¤i içinde olmad›¤› görülür (5, 13, 27).
Bunun yan›nda tümörün bu özelli¤inin tan›nabilmesi ancak tümürün sa¤lam doku s›n›rlar› ile bir
bütün olarak ç›kar›ld›¤› zaman mümkündür. Al›nan
bir punch biospi örne¤inde tümörün bu özelli¤inin
belirlenebilmesi mümkün de¤ildir. Primer tedavisi
radyoterapi olarak planlanan hastalarda bu prognostik bilginin tedaviyi yönlendirici olarak kullan›lmas› mümkün olmaz iken primer tedavi protokolü
olarak cerrahi seçilen hastalarda tümör ç›kar›ld›ktan sonra örne¤in karas›z kal›n›n ve tart›ßmal› endikasyonlarda boyun disseksiyonun tedavi plan›na
eklenmesinde ya da postoperatif adjuvan radyoterapi uygulan›p uygulanmayaca¤›na karar verilmesinde bu bilgi yard›mc› olabilir.
e. Tümörün "T" evresi
Tümörün "T" evresi TNM evreleme sisteminin bir
komponentidir. Her ne kadar tüm dünyada yayg›n
olarak kullan›lmaktaysa da TNM evreleme sisteminin yetersizlikleri halen büyük tart›ßma konusudur.
"T" evresi tümörü sadece sistemli bir ßekilde kategorize edilmiß gruplara bölerken tümörün prognoz
aç›s›ndan önemi bulunan biyolojik, histopatolojik,
biyokimyasal ve klinik özelliklerini göz önünde bulundurmaz.
"T" evresi tümörün anatomik lokalizasyonunu ve
boyutunu ilgilendiren bilgi sa¤lar. Bu bilgi tabi ki
prognostik aç›dan önemlidir ve sürvi belirlemede
Larinks ve Baß Boyun
Kanserlerinde Prognoz
Belirleyici Faktörler
59
çok de¤erli fikir verir. Hastal›¤›n "T" evresi ne kadar
düßükse prognoz o kadar iyidir demek çok genel
bir tan›mlamad›r fakar yine de erken evrede tan›n›n sürvi belirlemedeki iyileßtirici etkisini gösterir.
Tümörün larenks içindeki yerleßim lokalizasyonu da prognozu etkileyen önemli bir faktördür. Örne¤in supraglottik yerleßimli bir larenks kanserinin
prognozu ve sürvi beklentisi ayn› evredeki glottik
bir kanserden daha kötüdür. Supraglottik yerleßimli tümörler içinde dahi ariepiglottik plikadan orijin
alm›ß tümörlerin prognozu ayn› evredeki farkl› supraglottik alt bölgelerdeki kanserlerden daha kötüdür.
Larenks kanserinde "T" evresinin prognoz belirlemedeki rolü hakk›nda literatürde çelißkili veriler
bulunmaktad›r. "T" evresi büyüdükçe hastal›¤›n
prognozu kötüleßmekte ve yaßam ßans› da düßmektedir. Fakat bu noktada dikkat edilmesi gereken bir di¤er nokta "T" evresi büyürken ayn› zamanda "N" evresininde büyüme olas›l›¤›n›n yükselmesidir. Yap›lan çal›ßmalarda "T" evresinin sürvi
üzerinde çok az bir etkiye sahip oldu¤u esas sürviyi düßüren faktörün "N" evresindeki gözlenen do¤al
yükselme oldu¤u ßeklindedir (91stell). Bizim klinik
görüßümüz de bu literatür verisi ile paralel düzeydedir. T4N0M0 bir tümör sürvi beklentisi olarak
T2N1M0 bir tümöre tercih edilebilir.
f. Tümörün "N" evresi
Sadece larenks kanseri için de¤il baß boyun
bölgesinden kaynaklanm›ß tüm habis tümörler içinde sürvi beklentisini ortaya koyan en önemli prognostik kriter hastal›¤›n servikal lenf nodlar›na metastaz yap›p yapmad›¤›d›r. Bir çok çal›ßmada servikal lenf nodlar›n›n durumunun rekürrens, sürvi ve
prognoz belirlemede ba¤›ms›z ve güvenilir bir anlam taß›d›¤› gösterilmißtir (11, 12, 25, 28). Baß boyun kanserlerinin prognostik kriterleri aras›nda her kesin
hemfikir oldu¤u yegane kriter belki de budur.
Burada önemli olan servikal lenf nodlar›n›n klinik olarak de¤il, histopatolojik olarak pozitif olmas›d›r. Gelißmiß teknolojide gelinen en son noktalara ra¤men hala klinik olarak pozitif kabul edilen
bir adenopatinin cerrahi olarak ç›kar›l›p histopatolojik olarak incelenmeden kanser oda¤› bar›nd›r›p
bar›nd›rmad›¤› saptanamaz. Servikal lenf nodlar›n›n gerçek durumu ancak elektif boyun disseksiyonu sayesinde ortaya konabilir. Primer tedavi modalitesi olarak radyoterapi planlanan hastalarda boyun lenfatiklerinin durumu belki de asla ö¤renilemeyecektir. Bu da çok de¤erli bir prognostik göstergeden mahrum b›rak›r.
Larenksin epidermoid karsinomu servikal lenf
60
Larinks ve Baß Boyun
Kanserlerinde Prognoz
Belirleyici Faktörler
nodlar›na tümör embolisi ßeklinde metastaz yapar.
Larenks kanserinde ortaya ç›kan servikal metastaz›n özelli¤i de prognoz belirlemede çok de¤erli fikirler verir. Larenks kanseri genellikle II. ve III. servikal bölgelere metastaz yapar. I. ve V. servikal bölgelere ve tabi ki prelarengeal lenf nodlar›na metastaz kötü bir prognoz göstergesidir. Kontrlateral
lenf nodlar›na metastaz ister senkron olsun, ister
primer tedaviden sonra ortaya ç›ks›n, çok kötü bir
prognoz göstergesidir. Bununla birlikte servikal lenf
nodu metastaz› larenks kanserinde ne kadar kötü
bir prognoz göstergesi ise, metastatik lenf nodlar›nda ekstrakapsüler yay›l›m bulunmas› prognozu
daha da kötüleßtiren bir bulgudur (3, 14, 29, 30). Böyle
bir yay›l›m art›k hastal›¤›n sistemik yay›l›ma aç›k oldu¤unun bir göstergesidir ve sistemik kemoterapi
endikasyonlar› içindedir.
Metastatik lenf nodlar›n›n say›s›, boyutu her ne
kadar prognoz belirlemede önemliyse de ekstrakapsüler yay›l›m özelli¤inin önüne geçmez (31, 32, 33,
34)
. Sonuç olarak söylenebilir ki servikal lenf nodlar›n›n durumu ve metastaz boyutu hastan›n sürvisinin belirlenmesinde en önemli prognostik kriterdir.
g. Tümörün "M" evresi
Larenks kanserinde uzak organ metastaz›n›n
varl›¤› tüm viseral organ kanserlerinde oldu¤u gibi
kötü bir prognoz göstergesidir. Larenks kanserinde
uzak organ metastaz› genellikle servikal metastazlar ortaya ç›kt›ktan sonra olur. Bunun aksi yönünde
baz› histolojik tipteki larenks kanserlerinde (örne¤in adenoid kistik karsinom, bazoloid hücreli epidermoid karsinom, baz› sarkomlar) servikal lenf
nodu metastaz› olmadan da uzak organ metastazlar› görülebilir.
Larenks kanserinde uzak metastaz ortaya ç›kt›ktan sonra uygulanacak tedavi genellikle palyatif
radyokemoterapiden ibarettir. Çok s›k› lokal ve rejyonel kontrolü sa¤land›¤›na inan›lan olgularda soliter metastatik kitlelerin eksizyonu denenebilir fakat böyle bir yaklaß›m›n bizim klinik tecrübelerimize göre getirisi s›n›rl›d›r.
h. Vasküler invazyon
Primer tümörün anjiolenfatik invazyonu bir
prognoz göstergesi olarak son y›llarda bir çok
araßt›rmac›n›n dikkatini çekmektedir. Larenks kanserinde servikal metastaz tümör embolisi ßeklinde
olmaktad›r. Buna karß›l›k incelenen literatür verilerinde vasküler invazyonun ne servikal metastaz insidans›na ne de sürvi üzerinde anlaml› bir etkisi oldu¤unu tam olarak ispatlanamam›ßt›r (14, 27, 35). Anjiolenfatik invazyon servikal lenf nodu metastaz›nda
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
oldu¤u gibi ayn› zamanda uzak metastazlar›n ortaya ç›kmas›nda da etkili olabilece¤i akla gelmektedir fakat bu konuda da henüz literatürde anlaml› bir çal›ßmaya rastlanmamaktad›r.
i. Perinöral invazyon
Perinöral invazyon baz› çal›ßmalarda nodal
metastaz oran›n› anlaml› ölçüde artt›rd›¤› saptanm›ßken (13, 27), di¤er çal›ßmalarda ise perinöral invazyonun prognostik anlam›n›n belirsiz oldu¤u belirtilmißtir (14, 36).
2. Tümöre ait biyolojik özellikler
Yard›mc› teknikler olarak da isimlendirilen bu
yöntemler ile tümör hakk›nda rutin histopatolojik
incelemeler ile elde edilemeyen bilgiler toplanabilir. Halen kullan›lan ve üzerinde araßt›rmalar devam eden onlarca test yönteminin hepsinin iddas›
tümör hakk›nda prognostik bilgi sa¤lad›klar›d›r.
Sofistike yöntemler ile ölçülebilen bu biyolojik marker’lar klinik pratik içinde hastal›¤›n daha ortaya
ç›kmadan önlenmesi evresinde (koruyucu hekimlik), mevcut hastal›¤›n tan›s› evresinde (diagnostik
hekimlik), prognostik de¤erlendirme ve tan› seçimi
evresinde (yönlendirici hekimlik) ve tedavi için yeni
ilaçlar›n sentezinde (moleküler hedef) kullan›labilir.
Gelißen bu teknolojiler aras›nda immunohistokimya (PCNA "proliferating cell nuclear antigen", Ki67 gibi proliferasyon markerlar›n›n immunohistokimyasal tetkiki), moleküler biyoloji (p53, c-myc ve
ras, EGFR, TGF-_ tetkikleri), nukleolus organize edici bölgeler NORs), PCR (polymerase chain reaction)
gibi moleküler diagnostik yöntemler ile klonalite tayini, in situ hibridizasyon kullan›m›, DNA poliploidi
tayini, hücre siklüsü düzenleyicilerinin (p34cdc2,
CDK1 ve siklinlerin D familyas›) tayini gibi onlarca
tetkik say›labilir. Gerçekçi olmak gerekirse ilk bak›ßta çok heyecan uyand›ran bu yöntemler hakk›nda
biraz daha temkinli yaklaßmakta fayda vard›r çünkü literatürde bu yöntemlerin prognostik de¤erleri
hakk›nda çelißkili veriler bulunmaktad›r (37-41). Üzerinde çal›ß›lan onlarca diagnostik marker bulunmas›na karß›l›k (Tablo 1), larenks kanserli hastalar›n
klinik uygulamalar›nda kullan›lacak ve herkes taraf›ndan kabul edilen mutlak bir prognoz belirleyici
faktör henüz bulunamam›ßt›r(42).
Prognostik kriterlerin histopatolojik incelenmesinden baßka ek yard›mc› yöntemler ile potansiyel
prognostik kriterler inclenebilir. Bunlar›n aras›nda
DNA ploidesi, proliferatif aktivite ve onkogen amplifikasyonlar› say›labilir.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
a. DNA Ploidesi
DNA ploidesi tümör hücrelerindeki DNA kapsam›n› gösterir. Aneuploid tümör hücrelerindeki DNA
kapsam› anormaldir. Bir çok farkl› tümör tipi için dahi aneuploid tümörler dipoid tümörlere oranla daha
agressiftirler. DNA poloidesi genel olarak DNA akݧ
sitometrisi ya da görüntü analiz yöntemleri ile belirlenir.
DNA ploidesi ve larenks kanseri aras›ndaki ilißki bir çok kere araßt›r›lm›ß olmas›na karß›l›k her seferinde çelißkili neticeler elde edilmißtir (9). Farkl› serilerde aneuploid oldu¤u belirlenen larenks epidermoid karsinom bölümlerinde büyük varyasyonlar
gözlenmißtir. Aneuploidi kapsam›ndaki bu büyük
anlaml› farkl›l›klar›n nedeni intratümöral DNA heterojenitesidir (39). E¤er tümör dokusunda DNA kapsam› her hücrede ayn› homojenlikte da¤›lm›ß olsayd›, bu çelißki olmayabilirdi.
DNA ploidisinin larengeal karsinom üzerindeki
prognoz belirleyici etkisi tart›ßmal›d›r. Baz› araßt›rmac›lara göre aneuploidi tümör rekürrensi için ba¤›ms›z
bir risk faktörüdür (43, 44). Baßka arast›rmac›lara göre
ise diploid özelliklere sahip tümörlerde rekürrens oran› daha yüksektir (45, 46). Aneuploidinin nodal metastaz
göstergesi olarak belirleyen çal›ßmalar da mevcuttur
(10)
.
b. Proliferatif aktivite
Bir tümörün proliferatif aktivitesi tümörün biyolojik potansiyelini yans›t›r ve tedaviye yan›t› hakk›nda fikir verir. Proliferatif aktivite bir kaç yolla ölçülebilir; mitotik indeks, ak›ß sitometrisi, görüntü analizi ve proliferasyon markerlar›n›n (PCNA, Ki67)
immunohistokimyasal olarak ölçülmesi.
i. PCNA: PCNA DNA replikasyonu ile ilgili nükleer bir proteindir. Baz› çal›ßmalarda azalm›ß PCNA
lokal rekürrens için prognostik bir kriter olarak saptan›rken (47), di¤er bir çal›ßmada DNA aneuploidisi
ile birlikte yüksek proliferatif aktivite nodal metastaz
göstergesidir (48).
ii. Ki67 (MIB1): Ki67 hücre siklüsünün aktif bölümlerinde salg›lanan bir nonhiston nükleer proteindir. Literatürde sadece bir çal›ßma Ki67 skoru ile
larengeal epidermoid karsinomunun rekürrensi
aras›nda anlaml› bir ilißki saptarken (7), di¤er çal›ßmalarda anlaml› bir ilißki saptanmam›ßt›r (10, 49).
c. Onkogenler
Protoonkogenler normal olarak hücre büyümesini destekleyen genlerdir. Protoonkogenin regülasyonu ya da yap›sal de¤ißikli¤i ile protoonkogen
onkogene dönüßür. Onkogen taraf›ndan kodlanan
Larinks ve Baß Boyun
Kanserlerinde Prognoz
Belirleyici Faktörler
61
Tablo 1: Moleküler markerlar
MOLEKÜLER MARKER
Epidermal growth
reseptörü (EGFR)
NORMAL
HÜCREDE
FONKS‹YONU
faktör
TGF ve kEGF gibi büyüme
faktörleri için reseptör. Hücre
büyümesinde ve migrasyonunda
etkili
Telomeraz aktivitesi
Telomer uzamas› ve otonom
replikasyon için gereklidir. Baz›
hemotopoetik, immun ve basal
epitelyal hücrelerde gözlenir.
TÜMÖR
FONKS‹YONU
HÜCRES‹NDE
Genellikle erken dönemde aß›r›
miktarda
tesbit
edilir.
Günümüzde en güvenilir biyolojik
markerd›r. Tümör agressivitesinin
ve invazivli¤inin göstergesidir.
Larenks kanser hücrelerinin
ço¤unda yüksek oranlarda
bulunur. En az›ndan parsiyel
olarak
h-TERT
geni
overekspresyonuna ba¤›ml›d›r.
epidermoid
Cyclin D1 gen amplifikasyonu Bu genin aktivitesi normalde Larengeal
mitojen stimülasyonua ba¤l›d›r. karsinomunda bir agressivite
(CCNDI)
Hücre mitozunun baßlang›c›ndan kriteridir.
sorumludur.
hücrelerinde
Ekstrasellüler matriks içinde aktif Tümör
Cathepsin D
overekspressyonu
gözlenir.
olan litik bir enzimdir.
Tümör
invazivli¤inin
göstergesidir.
Human papilloma virus (HPV)
Normalde hücrelerde bulunmaz.
Genotipine göre epiteli mukozal
ya da epidermal tropism ile
etkiler.
P53 ve pRb gibi baz› önemli
onkosuppressorler
HPV
onkoproteinleri taraf›ndan inhibe
edilirler. Bunun neticesinde EGFR
ve cyclin A ve B gibi onkogenler
aktive olurlar.
Tip II östrojen
bölgeler (EBS)
ba¤lay›c› Normalde larenks mukozas›nda Tamoxifen inhibisyonu yolu ile Tip
vard›r.
II EBS tümör büyümesini
durdurabilir.
S100-A2
protein
hücrelerin Kanser hücrelerinde tan›mlanma
ba¤lay›c› Epidermoid
differansiasyonunda
artm›ß oran›
düßüktür.
Tümör
seviyelerde tan›mlan›r.
differansiasyonu
ile
ters
orant›l›d›r.
Ca2+
epidermoid
MEPHLase
(methyl
p- Baz› dokular›n büyüme ve Larenks
hydroxyphenyllactat esterase) differansiasyonuda
etkilidir. karsinomunda düßük aktivitesi az
aktivitesi
Normal olarak larenkste bulunur. differansiasyon ile ilißkilidir vo
dolay›s›yla sürvi daha k›sad›r.
Cox-2
(Type
oxygenase)
II
Galectin-3
62
Larinks ve Baß Boyun
Kanserlerinde Prognoz
Belirleyici Faktörler
asid Tümör neoanjiogenezisini uyar›r.
cyclo- Araßindonik
Düßük Cox-2 az differansiasyonu
metabolizmas›nda etkilidir.
ve yüksek agressivite ve
invazivli¤in bir belirtisidir.
keratinizasyonu
ve
Hücreden hücreye etkileßimde Tümör
histolojik grade’i ile pozitif
rolü vard›r.
ilißkilidir.
Pozitifli¤i
larenks
kanserli hastalarda yüksek sürvi
beklentisini gösterir.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
proteinler hem yap› olarak hem de miktar olarak
anormaldir.
• ras: Ras protoonkogen sinyal ileten bir protein kodlar. Ras mutasyonlar›na kanserlerde s›k olarak rastlan›r ve metastazlarda etkili olabilir (50). Yap›lan bir çal›ßmada p21 ras onkoproteinine aß›r›
miktarda rastlanm›ß, fakat bu tümörün lokalizasyonu, evresi ya da grade’i ile anlaml› ölçüde ilißkili
bulunmam›ßt›r (51).
• Epidermal growth faktör reseptörü: Epidermal growth faktör reseptörü (EGFR) c-erb protoonkogeninin bir protein ürünüdür. EGFR’nin yüksek oranda saptanmas› yüksek rekürrens oran› ile
ilißkili bulunmußtur (52). Buna karß›l›k 103 larengeal
epidermoid karsinom olgusu üzerinde yap›lan bir
çal›ßmada ise EGFR seviyeleri hastal›ks›z sürvi ile
ilißkili bulunmußtur (53). Bir baßka çal›ßmada ise
EGFR oran› ile sürvi aras›nda anlaml› bir ilißki saptanmam›ßt›r (10).
• P53: p53 bir tümör supressör genidir. Fakat
mutasyona u¤ram›ß halinde p53 tümörogenesisi
inhibe etmeyi b›rak›p aksine kendisi onkojenik
özelliklere bürünür. Normal koßullarda p53 proteinin immunohistokimyasal metodlar ile tespit edilmesi çok güçtür. Fakat ço¤u olguda mutasyona u¤ram›ß p53 immunohistokimyasal olarak kolayl›kla
tan›nabilir. P53’ün aß›r› miktarda tan›nmas› larengeal epidermoid karsinomunun prognozu ile ilißkisi kesin de¤ildir (54, 55, 56). Buna karß›l›k baßka bir çal›ßmada ise p53 pozitifli¤i gösteren olgularda kemoindüksiyon sonras› organ korumada daha iyi
sonuçlar elde edilmißtir (55).
3. Hastaya ait özellikler
Kanserin gidißat› ve ak›betini etkileyen onlarca
faktör incelenirken kanserin yeßermiß oldu¤u ortam›n özellikleri göz ard› edilmemelidir. E¤er ortam
uygun olmasa idi kanser belki de hiç ortaya ç›kmayacakt›. Bu nedenle kanserin prognozunu belirleyen faktörler aras›nda belki de en önemlisi olan fakat buna karß›l›k hakketti¤i de¤eri göremeyen konu konak özellikleridir. ‹stedi¤i kadar kanser iyi
prognostik özelliklere sahip olsun, e¤er kona¤›n
durumu kötüyse, direnci o kanseri kald›ramayacak
durumdaysa sonuç kötü olabilir. Larenks kanserinde prognoz belirleyici faktör olarak konak özellikleri s›ras›yla yaß, cinsiyet, beslenme durumu, genel
durum ve immunolojik duyarl›l›k say›labilir.
a. Yaß
Literatürdeki veriler aras›nda yaß›n prognoz belirleyici faktör olarak önemi çok kesin olarak vurgulanmamaktad›r. Kimileri gençlerde prognozun
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
daha iyi gidißli oldu¤unu savunurlarken di¤erleri
yaßl›larda prognozun daha iyi oldu¤unu idda ederler. ‹statistiksel olarak sürvi yaßl› hastalarda genel
olarak daha k›sad›r (57, 58), fakat bunun nedeni yaßl›
hastalarda kanserin daha kötü gidißli olmas›ndan
de¤il bu yaß grubundaki hastalarda genellikle baßka sistem hastal›klar›n›n da var olma ihtimalinin
yüksek olmas›d›r.
Bizim klinik tecrübelerimize göre larenks kanseri genç hastalarda daha agressif seyretmekte, bunun neticesinde bu yaß grubu hastalarda sürvi beklentisi daha k›sa olmaktad›r. Yaßl› hastalar›n vücut
dirençleri genç hastalara göre daha düßük, y›pranm›ßl›klar› daha yüksektir. Bu ßekilde düßününce kanserin bu yaß grubunda daha fazla ortaya ç›kmas›n›
ve ç›k›nca da daha agressif seyretmesini beklemek
ola¤and›r. Fakat buna karß›l›k e¤er kanser genç bir
hastada ortaya ç›k›yorsa, ya bu bireyin direnci düßüktür, ya da kanser son derece agressiftir ki y›pranmam›ß ve immuniter direnci k›r›lmam›ß bir bünyede
dahi ortaya ç›kabilsin.
b. Cinsiyet
Larenks kanserinde prognoz belirleyicisi olarak
cinsiyet üzerinde pek fazla durulmaz. Larenks kanserinin ortaya ç›kmas›nda cinsiyetten daha ziyade kißisel al›ßkanlar rol oynar. Erkek popülasyonda daha
yayg›n olan tütün kullan›m› nedeniyle glottik düzlemdeki larenks kanserleri erkeklerde daha s›k gözlenirken, supraglottik kanserlerde kad›n insidans› yükselir.
c. Beslenme durumu
Larenks kanserinin ortaya ç›kt›¤› bir hastan›n
beslenme durumu hastan›n immunkompetans›n›n
bir göstergesidir. Negatif nitrojen dengesinde olan
bir hastan›n genel durumu daha kötüdür ve yap›lacak tedavilere yan›t› daha düßüktür.
d. Genel durum
Normal koßullarda hastan›n genel durumu yaß
ilerledikçe bozulur. Genel olarak hastan›n performans kabiliyeti 3 farkl› sisteme göre de¤erlendirilir.
Bunlar American Joint Committee on Cancer taraf›ndan öne sürülen HOST sistemi (59), Karnofsky
skalas› (performans durumu kriterleri)(60) ve Eastern
Coorporative Oncology Group Scale (ECOG) (61)
olarak isimlendirilen sistemlerdir.
Hastan›n genel durumu ya da performans kabiliyeti, tedavinin seçinimini de yönlendiren konulardan biridir. Fonksiyonel kapasitesi düßük olan bir
Larinks ve Baß Boyun
Kanserlerinde Prognoz
Belirleyici Faktörler
63
hasta kendisine öngerilen bir tedeavi (ör: cerrahi)
için çok düßkün olabilir ve bu nedenle alternatif tedavi yöntemlerine (ör: radyoterapi) yönelebilir. Larenks kanser hastalar›n›n genellikle a¤›r sigara ve
alkol ba¤›ml›l›klar› da oldu¤undan dolay› bu hastalarda baßka sistem hastal›klar› da bulunabilmektedir. Komorbidite olarak da isimlendirilen bu hastal›klar›n hem prognoz aç›s›ndan hem de tedavi protokolünün seçimi aç›s›ndan büyük etkileri vard›r.
‹lerlemiß yaß ile birlikte ortaya ç›kan genel durum bozuklu¤una etkili baßka faktörler de bulunmaktad›r. Öncelikle bu hastalar›n çok uzun y›llar sigara ve alkol kullan›m al›ßkanl›klar› bulundu¤undan dolay›, bu hastalarda kardiopulmoner sorunlar
ortaya ç›kmaktad›r. Kronik alkolizm beraberinde yetersiz beslenme ve çeßitli emilim bozukluklar›n› da
getirdi¤inden dolay› bu hastalarda nutrisyonel defisitler yo¤undur. Böyle bir durum da çeßitli vitamin,
eser eleman ve mineral yetersizliklerini beraberinde
getirir. Sonuçta a¤›r bir immun yetersizlik ortaya ç›kabilir ki bu hem kanserin kolay gelißimine yol açabilir, hem de ortya ç›km›ß olan kanserin prognozuna kötü etkisi vard›r.
Hastada mevcut kardiyopulmoner yetersizlik tedavi seçimine de önemli derecede etki eder. E¤er
hastada a¤›r bir kardiyopulmoner yetersizlik varsa
tedavi protokolünü parsiyel cerrahiden total larenjektomiye, ve hatta cerrahi tedaviden radyasyon tedavisine çevirebilir. Yine hastada mevcut bir anemi,
kan hastal›¤›, hipotiroidi hem iyileßme sürecini hem
de postoperatif cerrahi komplikasyon oran›n› artt›racakt›r.
e. ‹mmunolojik Yan›t olarak:
Prognoz ile ilißkili immunolojik parametreler
hakk›ndaki görüßler çok de¤ißkendir. Larenks kanseri bulunan hastalar›n bir ço¤unda immun defisitler ya da anormal immun reaksiyonlar gözlenir. Bu
farkl›laßm›ß immun direnç birden fazla faktöre
ba¤lanabilir; ör: alkol kullan›m›, virüsler, malnütrisyon, ileri yaß, vb).
Tümör çevresinde lenfositler ya da plasma hücrelerinin birikimi vücudun tümör hücrelerine karß›
göstermiß oldu¤u immunolojik reaktif bir yan›tt›r.
Yine ayn› ßekilde servikal lenf ganglionlar›n›n göstermiß oldu¤u reaktif lenfositer hiperplazi yan›t› vücudun tümör ata¤›na karß› göstemiß oldu¤u bir dirençtir.
4. Tedaviye ait özellikler
Larenks kanserinin tedavisinde baßl›ca 2 temel
tedavi yöntemi uygulanmaktad›r; radyoterapi ve
64
Larinks ve Baß Boyun
Kanserlerinde Prognoz
Belirleyici Faktörler
cerrahi. Kemoterapinin etkinli¤i s›n›rl› olup ya ileri
evre olgularda palyatif amaçla kullan›lmakta, ya
da deneysel baz› organ koruma protokollerinde
uygulanmaktad›r.
Erken evre larenks kanserlerinde cerrahi ile
radyoterapinin etkinli¤i birbirine eßit olmakta birlikte baz› istisnai durumlar da mevcut. Vokal kordun
serbest kenar›ndan kaynaklanm›ß T1a glottik kanserin tedavisinde ister cerrahi uygulans›n, ister rasyoterapi uygulans›n tedavi ßanslar› eßittir, prognozu
etkilemez. Ancak ön komissür farkl› özelliklere sahip bir bölgedir. Gerek avasküler olußu ve bu nedenle radyasyonun maksimum etkinli¤i için gerekli oksijen konsantrasyonunu sa¤layamamas›, gerekse önünde kartilaj barier bulunmas› bu bölgenin radyorterapiye duyarl›l›¤›n› azalt›r. Bir ön komissür karsinomunda tedavi seçene¤i olarak cerrahi tercih edilmelidir. E¤er radyoterapi uygulan›rsa, prognoz ciddi anlamda düßer.
‹leri evre larenks kanserlerinde en iyi sonuç primer cerrahi ve postoperatif adjuvan radyoterapi ile
ortak yap›lan kombine tedavi ile elde edilmektedir.
E¤er ileri evre bir larenks kanserinin tedavisinde
primer olarak radyoterapi ya da yanl›z cerrahi tedavi uygulan›rsa prognoz kötüleßir ve tedavi ßans›
düßer.
Yine ayn› ßekilde tedavi protokolünün seçilmesinde tümörün histolojik tipi çok önemli rol oynar.
Örne¤in mezenkimal orijinli tümörler radyorezistan tümörler olarak s›n›flan›rlar. E¤er bir kondrosarkom olgusu primer olarak radyoterapi ile tedavi edilmeye kalk›ß›l›rsa, baßar›s›zl›k ßans› yüksektir
ve dolay›s›yla prognoz kötüleßir. Larenksin mezenkimal tümörleri primer olarak cerrahi ile tedavi
edilmelidirler.
Epidermoid kanserler larenksin habis tümörlerinin en büyük bölümünü olußturur. Erken evre epidermoid tümörlerin hem radyoterapi ile hem de
cerrahi ile tedavi ßanslar› bulunmaktad›r. Epidermoid kanserler iyi, orta ve az differansiye kanserler
olarak gruplan›r. Az differansiye kanserler en agressif gidißli kanserler olup prognozlar› en kötü
olanlard›r. Fakat ayn› zamanda az differansiye
kanserler radyoterapiye çok iyi yan›t verirler. Erken
evre az differansiye larenks kanserinin tedavisinde
bu özellikten dolay› radyoterapi primer tedavi protokolü olarak seçilebilir.
SONUÇ
Larenks kanserinde teßhis konuldu¤u günün yar›n›n› gösteren mutlak bir kriter henüz saptanamam›ßt›r. Araßt›r›lan birçok faktör vard›r, hepsinin ortaya ç›kard›¤› bir umut ›ß›¤› vard›r fakat her bak›mdan
tatmin edici tek bir faktör yoktur. Bunun yan›nda de-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Tablo 2: Larenks kanserinde iyi ve kötü prognostik kriterlerin azalan önem s›ras›na göre belirlenmesi (Larengeal panel, 62)
‹yi prognostik kriterler
Kötü prognostik kriterler
Metastaz olmamas›
Fikse ya da mobilitesi azalmݧ adenopati
Düßük "T" evresi
Rekürren hastal›k
Düßük "N" evresi
Tümörün cildi tutmas›
Ekstrakapsüler yay›l›m olmamas›
Ekstrakapsüler yay›l›m
Membranöz kordda s›n›rl› glottik primer
‹kinci malign primer
Temiz cerrahi rezeksiyon s›n›rlar›
Karsinojenlere maruz kalmaya devam etme
Normal vokal kord mobilitesi
Rezeksiyon s›n›rlar›nda tümör bulunmas›
Karsinojenlere maruz kalman›n kesilmesi
Transglottik lezyonlar
Glottik primer
Hava yolu obstrüksiyonu ve acil trakeotomi
‹yi differansiye histoloji
Yüksek tümör hacim "doubling time"
Sadece unilateral ve ipsilateral lenf nodlar›
Düßük genel performans kabiliyeti
Küçük total tümör volümü
Posterior komissüre uzan›m
Düßük invazyon derinli¤i
Perinöral invazyon
Kolayl›klar hareketli lenf nodlar›
Nöroendokrin tümörler
Vokal ligamanda epitelyal hareketin korunmas›
1 cm’den fazla subglottik uzan›m
Eksofitik büyüme paterni
Büyük tümör volümü
Yüksek genel performans kabiliyeti
Tümör invazyon derinli¤inin fazla olmas›
Tümör s›n›rlar›n›n histolojik olarak itilmesi (pushing margins)
Larenjektomi piyesinde lenf nodu metastaz›
Lenf nodlar›n›n boyutunun küçük olmas›
Vokal kord mobilitesinde azalma
Hastan›n nutrisyonel durumunun iyi olmas›
Mikroskopik vasküler invazyon
Daha az say›da palpable lenf nodlar› bulunmas›
‹nfiltratif büyüme paterni
Primer tümör boyutunun 2 cm’den küçük olmas›
Lenf nodlar›n›n büyük olmas›
Düßük tumor hacim "doubling time"
N evresinde fazla say›da lenf nodu bulunmas›
¤ißik önemlerde hem klinik hem laboratuar bilgileri
›ß›¤›nda hastal›¤›n prognozu hakk›nda bilgi veren
onlarca kriter bulunmaktad›r. Bu kriterleri düzenlemek ve daha iyi anlaß›lmas›n› sa¤lamak için Larengeal Cancer Association bir panel düzenlemiß ve larengologlar kendi fikirlerine göre önem s›ras›na göre iyi ve kötü prognostik kriterleri belirlemißlerdir. Bu
kriterler tablo 2’de s›ralanm›ßt›r (62).
Yukar›da da belirtildi¤i gibi anlat›lan kriterlerin
hiç birinin mutlak prognoz belirleyici özelli¤i bulunmamaktad›r. Biopsi materyellerinin de¤erlendirecek moleküler biyoloji teknolojisinin gelißmesi ve
daha sofistike biyolojik markerlar›n bulunmas› gelecekte larenks kanserinin biyolojik davran›ß›n› belirlemede daha fazla yard›mc› olacakt›r.
KAYNAKLAR
1. Devaney KO, Hunter BC, Ferlito A, Rinaldo A. Pretreatment
pathologic prognostic factors in head and neck squamous
cell carcinoma. Ann Otol Rhinol Laryngol 106:983- 988,
1997.
2. Graem N, Helweg-Larsen K, Keiding N. Precision of histological grading of malignancy: Sources of variation in a histological scoring system for grading cancer of the larynx. Acta
Pathol Microbiol Scand 88: 307, 1980.
3. Bennett SH, Futrell JL, Roth JA, et al. Prognostic significance
of histologic host response in cancer of the larynx or hypopharynx. Cancer 28:1255, 1971.
4. Ghouri AF, Zamora RL, Sessions DG, et al. Prediction of occult neck disease in laryngeal cancer by means of a logixtic
regression statistical model. Laryngoscope 104:1280, 1994.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
5. Pera E, Moreno A, Galindo L. Prognostic factors in laryngeal
carcinoma: A multifactorial study of 416 cases. Cancer
58:928, 1986.
6. Russo A, Bazan V, Gebbia N, et al. Flow cytometric DNA
analysis and lysosomal catephsins B and L in locally advanced laryngeal cancer: Relationship with clinicopathologic parameters and prognostic significance. Cancer 76:1757,
1995.
7. Welkoborsky HJ, Hinni M, Dienes HP, et al. Predicting recurence and survival in patients with laryngeal cancer by means of DNA cytometry, tumor front grading and proliferation
markers. Ann Otol Rhino Laryngol 104:503, 1995.
8. Hirabayashi H, Koshii K, Uno K, et al. Ekstracapsuler spread
of squamous cell carcinoma in neck lymph nodes: Prognostic factor of laryngeal cancer. Laryngoscope 101:502, 1991.
9. Stell PM: Prognosis in laryngeal carcinoma: Tumour factors.
Clin Otolaryngol 15:69, 1990.
10. Resnick JM, Uhlman D, Niehans GA, et al. Servical lymph node status and survival in laryngeal carcinoma: Prognostic factors. Ann Otol Rhinol Laryngol 104:685, 1995.
11. Eiband JD, Elias EG, Suter CM. Prognostic factors in squamous cell carcinoma of the larynx. Am J Surg 158:314, 1989.
12. Foote RL, Buskirk SJ, Stanley RJ, et al. Patterns of failure after
total larygectomy for glottic carcinoma. Cancer 64:143,
1989.
13. Goldsmith MM, Belchis DA, Cresson DH, et al. The importance of the eosinophil in head and neck cancer. Otolaryngol Head Neck Surg 106:27, 1992.
14. Kowalsky LP, Franco EL, de Andrade Sobrinho J. Factors influencing regional lymph node metastasis from laryngeal carcinoma. Ann Otol Rhinol Laryngol 104:442, 1995.
15. Ferlito A. Atypical forms of squamous cell carcinoma. In: Ferlito A, ed. Neoplasms of the Larynx. Edinburgh: Churchill
Livingstone, 135-67, 1993.
16. Lewis JE, Olsen KD, Inwards CY. Cartilagenous tumors of the
larynx: clinicopathologic review of 47 cases. Ann Otol Rhinol
Laryngol 106:94, 1997.
Larinks ve Baß Boyun
Kanserlerinde Prognoz
Belirleyici Faktörler
65
17. Ho K-J, Jones JM, Herrera GA. Mucoepidermoid carcinoma
of the larynx : a light and electron microscopic study with emphasis on histogenesis. South Med J 77:190, 1984.
18. Sinard RJ, Netterwille JL, Garrett CG, Ossoff RH. Cancer of
the larynx. In: Myers EN, Suen JY, eds. Cancer of the Head
and Neck, 3rd edn. Philedelphia: Saunders, 381-421, 1996.
19. Olsen KD, Lewis JE, Suman VJ. Spindle cell carcinoma of the
larynx and hypopharynx. Otolaryngol Head Neck Surg
116:47, 1997.
20. Woodruf JM, Senie RT. Atypical carcinoid tumor of the larynx.
A critical review of the literature.ORL J Otolaryngol Relat Spec
53:194, 1991.
21. Smith BC, Wenig BM. Neurogenic neoplasms including
melanoma. In: Ferlito A, ed. Surgical pathology of laryngeal
neoplasms. London: Chapman & Hall, 195-247, 1996.
22. Ferlito A, Altawilla G, Rinaldo A, Doglioni C. Basoloid
squamous cell carcinoma of the larynx. Ann Otol Rhinol
Laryngol 106:1024, 1997.
23. GneppDR. Small cell neuroendocrine carcinoma of the larynx.
A critical review of the literature. ORL J Otolaryngol Relat Spec
53:210, 1991.
24. Kowalski LP, Franco EL, de Andrade Sobrinho J. Prognostic
factors in laryngeal cancer patients submitted to surgical treatment. J Surg Oncol 48:87, 1991.
25. ManniJJ, Terhaard CHJ, de Boer MF, et al. Prognostic factors
for survival in patients with T3 laryngeal carcinoma. Am J Surg
164:682, 1992.
26. Veyseller B. Larengofissür kordektomi. Uzmanl›k Tezi ‹stanbul
T›p Fakültesi Kulak Burun Bo¤az Anabilim Dal›, 1998.
27. McGavran MH, Bauer WC, Ogura JH. The incidence of servical lymph node metastases from epidermoid carcinoma of
the larynx and their relationship to certain characteristics of the
primary tumor: A study based on the clinical and pathological
findings for 96 patients treated by primary en bloc laryngectomy and radical neck dissection. Cancer 14:55, 1961.
28. Patt BS, Close LG, Vuitch F. Prognostic significance of sinus histiocytosis in metastatic laryngeal cancer. Laryngoscope
103:498, 1993.
29. Barona de Guzman R, Martorell MA, Basterra J, et al. Prognostic value of histopathological parameters in 51 supraglottic squqmous cell carcinomas. Laryngoscope 103:538, 1993.
30. Barona de Guzman R, Martorell MA, Basterra J, et al. Analysis of DNA content in supraglottic epidermoid carcinoma.
Otolaryngol Head Neck Surg 108:706, 1993.
31. Devineni VR, Simpson R, Sessions D, et al. Supraglottic carcinoma:Impact on radiation thearpy on outcome of patientswith positive margins and extracapsuler nodal disease. Laryngoscope 101:767, 1991.
32. Hirabayashi H, Koshii K, Uno K, et al. Extracapsuler spread of
squamous cell carcinoma in neck lymph nodes: prognostic
factor in laryngeal cancer. Laryngoscope 101:502, 1991.
33. Johnson JT, Myers EN, Bedetti CD, et al. Cervical lymph node
metastases. Inc›dence and implications of extracapsular carcinoma. Arch Otolaryngol 111:534, 1985.
34. Lefebvre JL, Castelain B, de la Torre JC, et al. Lymph node involvement in hypophayrnx and lateral epilarynx carcinoma: a
prognostic factor. Head Neck Surg 10:14, 1987.
35. Poleksic S, Kalwaic HC. Prognostic value of vascular invasion
in squamous cell carcinoma of the head and neck. Plast
Reconst Surg 61:234, 1978.
36. Carter RL, Bliss JM, Soo KC, et al. Radical neck dissection for
squamous cell carcinomas of the head and neck: A clinicopathologic study. Clin Otolaryngol 4:271, 1979.
37. Capiello J, Nicolai P, Antonelli AR, et al. DNA index, cellular
proliferative activity and nucleolar organizer regions in cancers of the larynx. Eur Arch Otolaryngol 252:353, 1995.
38. Dursun G, Sak SD, Akyol G, et al. Overexpression of p53 in
laryngeal carcinoma: clinicopathological implications. Ear
Nose Throat J 74:645, 1995.
39. El-Naggar AK, Lopez-Varela V, Luna MA, et al. Intratumoral
DNA content heterogenity in laryngeal squamous cell carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 118:169, 1992.
40. Feinmesser R, Freeman JL, Noyek A, et al. Flow cytometric
analysisi of DNA content in laryngeal cancer. J Laryngol Otol
104:485, 1990.
66
Larinks ve Baß Boyun
Kanserlerinde Prognoz
Belirleyici Faktörler
41. Goldsmith MM, Cresson DH, Postma DS, et al. Significance
of poloidy in laryngeal cancer. Am J Surg 152:396, 1986.
42. Almodori G, Bussu F, Cadoni G, et al. Molecular markers in
laryngeal Squamous cell carcinoma: Towards an integrated
clinicobiological approach. Eur J Cancer 41:683, 2005.
43. Walter MA, Peters GE, Peiper SC. Predicting radioresistance
in early glottic squamous cell carcinoma by DNA content.
Ann Otol Rhinol Laryngol 100:523, 1991.
44. Westerbeek HA, Mooi Wj, Hilgers FJM, et al. Poloidy study
and the response of T1 glottic carcinoma to radiotherapy.
Clin Otolaryngol 18:98, 1993.
45. Stern Y, Aronson M, Shpitzer T, et al. Significance of DNA
poloidy in the treatment of T1 glottic carcinoma. Arch
Otolaryngol Head Neck Surg 121:1003, 1995.
46. Toffoli G, Franchin G, Barzan L, et al. Brief report: Prognostic importance of cellular DNA content in T1-2 N0 laryngeal
squamous cell carcinomas treated with radiothearpy. Laryngoscope 105:649, 1995.
47. Munck-Wickland E, Fernberg J-O, Kuylenstierna R, et al.
Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) expression and
nuclear DNA content in predicting recurrence after radiotherapy of early glottic cancer. Eur J Cancer 29:75, 1993.
48. Lampe H: DNA analysis of head and neck squamous cell
carcinoma by flow cytometry. Laryngoscope 103:637,
1993.
49. Roland NJ, Caslin AW, Bowie GL, et al. Has the cellular
proliferation marker Ki67 any clinical relevance in
squamous cell carcinoma of the head and neck? Clin
Otolaryngol 19:13, 1994.
50. Anwar K, Nakakuki K, Naiki H, et al. Ras gene mutations
and HPV infection are common in human laryngeal carcinoma. Int J Cancer 53:22, 1993.
51. Scambia G, Calozzi L, Panicci PB, et al. Expression of ras
oncogen p21 protein in normal and neoplastic laryngeal
tissues: Correlation with histopathological features and
epidermal growth factor receptors. Br J Cancer 69:995,
1994.
52. Miyagucchi M, Olofsson J, Hellquist HB, et al. Expression of
epidermal growth factor receptor in glottic carcinoma and
its relation to recurrence after radiotherapy. Clin Otolaryngol 16t:466, 1991.
53. Maurizzi M, Scambia G, Benedetti Panici P, et al. EGF receptor expression in primary laryngeal cancer: Correaltion with
clinico-pathological features and prognostic significance.
Int J Cancer 52:862, 1992.
54. Anwar K, Nakakuki K, ‹mai H, et al. Over-expression of p53
protein in humal laryngeal carcinoma. Int J Cancer
53:952, 1993.
55. Bradfor CR, Zhu S, Wolf GT, et al. Overexpression of p53
predicts organ preservation using induction chemotherapy
and radiation in patients with advanced laryngeal cancer.
Otolaryngol Head Neck Surg 113:408, 1995.
56. Dolcetti R, Doglioni C, Maestro R, et al. P53 overexpression
is an early event in the development of human squamous
cell carcinonomas of the larynx: Genetic and prognostic
implications. Int J Cancer 52:178, 1992.
57. Huygen PLM, Van Den Broek P, Kazern I. Age and mortality
in laryngeal cancer. Clin Otolaryngol 5:129, 1980.
58. Katz AE. Immunologic staging of patients with carcinoma of
the head and neck. Laryngoscope 93:445, 1983.
59. American Joint Comittee on Cancer (AJCC). Manual for
staging of cancer, 3rd edn. Philedelphia: Lippincott, 1988.
60. Karnofsky DA, Abelmann WH, Vraver LF, et al. The use of
nitrogen mustard in the palliative treatment of carcinoma
with particular reference to bronchogenic carcinoma. Cancer 1:634, 1948.
61. Zubord CG, Schneiderman M, Frei E, et al. Appraisal of
methods for the study of chemotherapy in man: comparative therapeutic trial of nitrogen mustard and triethylen
thiophosphoramide. J Chron Dis 11:7, 1960.
62. Ferlito A, Bailey B. In: Diseases of the larynx. Edn: Prognostic factor of the larynx. 765.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
8
REKÜRREN VEYA METASTAT‹K BAÞ BOYUN
SKUAMOZ HÜCREL‹ KARS‹NOM
HASTALARININ TEDAV‹S‹
Ömer Küçük
Özet: Rekürren veya metastatik baß boyun skuamöz hücreli kanseri (BBSHK) tedavisinde oldukça zorluklar olan bir
hastal›kt›r. Ço¤u hastan›n bu evrede kür ßans› yoktur ve bir y›ldan az bir sürede bu hastal›k nedeniyle kaybedilirler.
Uygulanan standart kemoterapi cisplatin ve 5-flourourasil kullan›lmas›d›r. Ancak bu tedavi protokolünün toksisitesi
ço¤u hastada kullan›m›n› engellemektedir. Dolay›s›yla yeni, daha fazla etkili ve daha az toksik tedavi protokollerine
ihtiyaç vard›r. Preklinik ve klinik çal›ßmalarda gemcitabine ve paklitaxel’in BBSHK’ne karß› etkili oldu¤u gösterilmißtir.
Rekürren veya ileri evre BBSHK hastalar›nda gemcitabine 3000 mg/m2 iv 30 dakikada ve paklitaxel 150 mg/m2 iv
180 dakikada (GEMTAX) 2 haftada bir (28 günlük dönemlerin 1. ve 15.günleri) Rothenberg ve ark. (Ann Oncol 9:733738, 1998) tarif etti¤i gibi uygulanmas›n›n toksisitesi ve etkisini araßt›ran faz II bir çal›ßma baßlatt›k. Çal›ßmaya dahil
olan hastalar›n 30’u önceden 1-2 kez kemoterapi alm›ß, hastalar›n 34’üne radyoterapi uygulanm›ß ve 35’i operasyon
geçirmißti. Postoperatif adjuvan tedavi olarak 10 hastaya cisplatin ve 5-fluorouracil kemoterapisi, 20 hastaya eß
zamanl› radyoterapi ve cisplatin uygulanm›ßt›. 45 hastaya 238 siklus tedavi verildi. Hastalar›n yaßam süreleri 1 ila 28
ay aras›nda (ortalama 15 ay) de¤ißmekteydi. Hastalar›n 26’s›nda grade 3 toksisite görüldü, hastalar›n hiçbirinde
grade 4 toksisite gözlenmedi. Tedaviye cevab› de¤erlendirilen 32 hastan›n 3’ünde (%9) tam cevap, 16’s›nda (%50)
k›smi cevap mevcuttu ve kapsaml› objektif cevap oran› %59 olarak de¤erlendirildi.. 8 hastada (%25) hastal›k stabil
iken, 5 hastada (%16) tedavinin 4 siklusundan sonra progresyon izlendi. Rölatif olarak her iki ilaçtan da yüksek dozda
uygulanm›ß olmas›na ra¤men tarif edilen dozlarda iki haftada bir uygulanan gemcitabine ve paclitaxel tedavisinin çok
az toksisitesi vard›r. Bu protokolün ileri evre BBSHK’ inde belirgin etkisi oldu¤u görülmektedir. Gelecekte yap›lacak olan
çal›ßmalar bu ve di¤er yeni protokolleri test edecek ve bahsedilen ajanlar› bu hastal›¤›n tedavisine ekleyecektir.
Anahtar Kelimeler: Baß boyun kanseri, kemoterapi, rekürrans, metastaz.
Summary: Recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) is a challenging disease
to treat. Most patients are incurable at this stage and succumb to disease in less than one year. Standard chemotherapy
has been the use of cisplatin and infusional 5-fluorouracil. However, the toxicity of this regimen has been prohibitive for
many patients treated in the community. Therefore new more effective and less toxic treatment regimens are needed.
In preclinical and clinical studies, gemcitabine and paclitaxel have shown activity against squamous cell carcinoma of
the head and neck (SCCHN). We have initiated a phase II study in patients with recurrent or advanced SCCHN to
investigate the efficacy and toxicity of gemcitabine 3000 mg/m2 iv in 30 min and paclitaxel 150 mg/m2 iv in 180 min
(GEMTAX) administered biweekly (on days 1 and 15 of each 28-day cycle) as described by Rothenberg et al. (Ann
Oncol 9:733-738, 1998). 30 patients on the study had received 1-2 previous chemotherapy regimens, 34 patients had
previous radiation therapy and 35 had previous surgery. Ten patients had received previous cisplatin and 5-fluorouracil
and 20 had concurrent radiation and cisplatin chemotherapy given as postoperative adjuvant therapy. 238 cycles were
administered to 45 patients. Survival ranged from 1 to 28+ months (median 15). There were 26 grade 3 toxicities and
no grade 4 toxicities. Among the 32 response-evaluable patients, 3 had complete response (9%), 16 had partial
response (50%), with an overall objective response rate of 59%. Eight patients (25%) had stable disease and 5 (16%)
had progressive disease after 4 cycles of treatment. The biweekly regimen of gemcitabine and paclitaxel at the
prescribed doses had little toxicity even though relatively large doses of the two drugs were administered. This regimen
appears to have remarkable activity in advanced SCCHN. Future clinical trials should test this and other novel regimens
and add targeted agents in the treatment of this disease.
Key Words: Head neck cancer, chemotherapy, recurrence, metastasis.
G‹R‹Þ
Baß boyun skuamöz hücreli kanser (BBSHK) tan›s› olan hastalardan uzak metastaz› olanlar veya cerrahi ve radyoterapi sonras› kal›c› veya rekürren hastal›¤› olanlar›n prognozu kötüdür(1). Bu durumda kemoterapinin rolü palyatiftir ve cisplatin 5-flourourasil
protokolü bu hastalarda en çok kullan›lan tedavi
ßeklidir. Buna ra¤men bu hastalarda tam cevap az-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
d›r ve cevap süresi k›sad›r. Ço¤u hasta bir y›l içinde
bu hastal›k nedeniyle kaybedilirler. Dolay›s›yla bu
hasta popülasyonu için yeni ve daha etkili ilaçlar›n
ve kombinasyonlar›n tan›mlanmas› gerekmektedir.
Bu ileri evre hastal›k için standart tedavi seçenekleri ßöyle s›ralanabilir: (a) radyoterapi baßar›s›z veya teknik olarak uygulanam›yorsa cerrahi rezeksiyon; (b) cerrahi baßar›s›z olmuß ise radyoterapi ama
Rekürren veya Metastatik
Baß Boyun Skuamoz Hücreli
Karsinom Hastalar›n›n Tedavisi
67
daha öncesinde di¤er tedavileri engelleyecek ßekilde
küratif dozda radyoterapi almam›ß olmal› (2); ve (c)
cerrahi baßar›s›z olmuß ve teknik olarak olanak var
ise kurtarma cerrahisi. Klinik de¤erlendirmeye göre
uygulanabilecek tedavi seçenekleri ise (a) kemoterapi kullan›lmas› (3-7); (b) hipertermi veya radyasyon tedavisi kullan›lmas›d›r. Daha fazla cerrahi veya radyoterapiye izin vermeyen metastatik veya rekürren
hastal›¤› olan hastalarda kemoterapi düßünülür.
Klavikula üzerinde relaps gözlenen baß boyun
kanseri hastalar› ek cerrahi ile bazen kurtar›labilir.
Ancak tüm hastal›k cerrahi ile ç›kar›lam›yorsa kurtulma ihtimali çok azd›r, özellikle de daha önce ald›¤›
radyoterapi nedeniyle postoperatif radyoterapi uygulanamayacak ise. Vikram ve ark. bu ßekilde 21
hastada intraoperatif brakiterapi kullanm›ßlard›r (2).
16 hastada cerrahi ve radyoterapi sonras›, 5 hastada ise küratif radyoterapi sonras› rekürrens görülmüßtür. 11 hastada geçici iridyum-192 (ortalama
doz 4,800 rad, 6 günde) implant›, 10 hastada kal›c› iodine-125 (ortalama aktivite 13 mCi) implant› ile
radyoterapi verilmißtir. Üç hastada (%14) cerrahi saha içinde relaps görülürken, di¤er alt› hastada (%28)
ise baßka bir yerde relaps veya metastaz gelißimi görülmüßtür. Komplikasyonlar dört hastada (%19) ortaya ç›km›ß ve bir hastada ölüm ile sonuçlanm›ßt›r.
Do¤rulanm›ß hastal›ks›z yaßam süresi 2 y›l için %55
iken lokal hastal›k kontrol oran› %81 olarak bildirilmißtir. Yazarlar intraoperatif brakiterapinin yüksek
riskli baß boyun kanseri hastalar›nda kurtar›c› olabilece¤ini önermißlerdir.
Kemoterapi cerrahi veya radyoterapi için aday
olmayan rekürren BBSHK hastalar›nda tek modalite
olarak incelenmißtir. Prospektif randomize bir çal›ßma rekürren BBSHK hastalar›nda metotreksat’›n
(MTX) cisplatine (DDP) göre rölatif etkinli¤ini, toksisitesini ve tolerans›n› ortaya koymak için olußturulmußtur (4). 44 hasta haftada bir 40-60 mg/m2 iv puße,
veya dört haftada bir 1. ve 8. günlerde 50mg/m2 6
sa infüzyon alacak ßekilde rasgele ayr›lm›ßt›r. Tüm
hastalar›n gözle görülebilir hastal›¤› mevcut ve hastalar›n performanslar› (Karnofsky skalas›) %60’›n
üzerindedir. Tüm hastalar cerrahi ve/veya radyoterapi ile tedavi edilmißtir. Hiç bir hasta daha önce kemoterapi almam›ßt›r. Önceki tedavi, performans durumu ve primer hastal›k bölgesi her iki grupta benzerdir. Tam ve k›smi objektif cevaplar MTX grubunun
%23,5’inde, DDP grubunun %28,6’s›nda elde edilmißtir (p=0,51).ortalama cevap süresi MTX grubunda 6,1 ay, DDP grubunda 6,3 ay olarak de¤erlendirilmißtir. Mukozit MTX grubunda hastalar›n %38’inde
görülürken DDP grubunda hiç bir hastada görülmemißtir. Kusma DDP grubunda %87 hastada görülürken, MTX grubunda %10 hastada izlenmißtir. Bu çal›ßma rekürren BBSHK tedavisinde MTX ve DDP’nin
68
Rekürren veya Metastatik
Baß Boyun Skuamoz Hücreli
Karsinom Hastalar›n›n Tedavisi
etkinli¤inin eßit olmakla beraber MTX’in daha iyi tolere edildi¤ini ortaya koymußtur.
‹leri evre ve rekürren baß boyun kanseri tedavisinde en aktif kemoterapi protokollerinden biri daha
önce tedavi almam›ß ileri evre kanserde %90, rekürren hastal›¤› olanlarda %70 cevap oran› ile cisplatin
(DDP) + 5-fluorouracil (5-FU) infüzyonudur. Wayne
State Üniversite hastanesinde 44 hasta 1 gün DDP
(100 mg/m2) ve 4 gün 5-FU (1000 mg/m2/gün sürekli infüzyon) ile 1 gün DDP (100 mg/m2) ve 1. ve
8. günlerde bolus 5-FU (600 mg/m2) uygulanan
randomize bir çal›ßmaya kat›ld› (5). 38 hastaya 3 kür
indüksiyon kemoterapisi uyguland›. Infüzyon kolunda cevap oran› %72 (tam cevap[TC] 4/18 + k›smi
cevap [KC] 9/18 ), bolus kolunda %20 (TC 2/20 +
KC 2/20)olarak ölçüldü.cevaplar aras›ndaki fark kikare testi kullan›larak yap›lan istatiksel de¤erlendirmede anlaml› olarak bulundu (p<0,01). Bolus kolundaki hastalar›n %70’inde pek çok sefer evre 3-4
lökopeni ortaya ç›kt›. Buna ek olarak bolus kolundaki hastalar›n %50’sinde trombositopeni gözlendi.
Stomatit infüzyon kolunda daha s›k gözlendi ama
hafif ve geçiciydi. 3 kür Cisplatin + 5-FU infüzyonu
DDP ve bolus 5-FU ile karß›laßt›r›ld›¤›nda baßlang›ç
kemoterapisi olarak daha yüksek cevap olußturdu.
163 rekürren veya metastatik BBSHK hastas›nda
yap›lan randomize bir klinik çal›ßmada metotreksat,
bleomisin ve DDP’den olußan bir kemoterapi kombinasyonu, haftada bir tek baß›na metotreksat terapisi ile karß›laßt›r›lm›ßt›r (6). Kombine tedavi %48 cevap olußtururken, metotreksat tek baß›na uyguland›¤›nda %35 cevap görülmüß ve tam cevap oranlar›
s›ras›yla %16 ve %8 olarak de¤erlendirilmißtir. Kapsaml› ve tam remisyon oranlar› anlaml›d›r (p=00,4).
Cevap verenler aras›nda incelendi¤inde hastal›¤›n
ilerlemesi için geçen ortalama sure kombinasyon
grubunda 5,8 ay, metotreksat grubunda 5 ay ve her
iki grup için ortalama yaßam süresi 5,6 ay olarak
bulunmußtur. Toksisite her iki grupta benzerdir. Boyunda fikse lenf nodu ve uzak metastaz› olmayan
ayaktaki hastalarda daha iyi cevap gözlenmißtir. Kötü performans durumu, uzak metastaz, a¤›r sigara
içicisi olma hikayesi ve komßu organ invazyonu ve
benzer olarak kilo kayb›, boyunda tümör varl›¤› ve
a¤›r alkol içicili¤i de k›sa yaßam süresi ile ilißkili bulunmußtur. Metotreksata bleomisin ve cisplatin eklenmesi daha fazla remisyon görülmesini sa¤lam›ß,
ama ileri evre BBSHK seyrinde önemli bir etki sa¤lamam›ßt›r.
Rekürren/metastatik baß boyun kanserinde kombinasyon kemoterapisinin tek ajan tedavisine üstünlü¤ünün olup olmad›¤›n› ortaya koymak için Jacobs
ve ark. DDP ve 5-FU tek ve kombine olarak kullan›mlar›n›n etkisini ve toksisitesini faz III bir çal›ßmada
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
karß›laßt›rm›ßt›r (7). 249 rekürren baß boyun kanseri
hastas› üç ayr› tedavi seçene¤inden birine, DDP
(100 mg/m2) ve 5-FU (1 g/m2 x 4), DDP, veya 5-FU
3 haftada bir, rasgele al›nm›ßt›r. Kombinasyonun
kapsaml› cevap oran› (%32), DDP (17%) veya 5FU’den (13%) daha fazla bulunmußtur (p=0,35).
Cevab›n iyi performans durumu ile ilißkili ama primer bölge, rekürrens yeri, histoloji, önceki radyoterapi veya doz ßiddeti ile ilißkili olmad›¤› görülmüßtür.
Ortalama progresyon zaman› 2,5 aydan k›saym›ß
ve ortalama yaßam süresi (5,7 ay) tüm gruplar ars›nda fark gözlenmemißtir. Hematolojik toksisite ve alopesi kombinasyon kolunda daha s›k›nt›l› olmußtur.
DDP ve 5-FU kombinasyonunun cevap oran› tek
ajan ile elde edilenden daha yüksek olmas›na ra¤men yaßam oranlar›nda iyileßme sa¤lanamam›ßt›r.
Paklitaxelin baß boyun kanserinde %38 objektif
cevap oran› ile önemli bir tek ajan etkisi vard›r (8). Yak›n zamanda tamamlanan baß boyun kanserinde
yap›lan faz II çal›ßma %40 tam ve k›smi cevap göstermiß ve paklitaxeli bu hastal›k için en etkili ajan
olarak önermißtir (9). Paklitaxelin pek çok farmakolojik etkileri vard›r. ‹nsan kanser hücrelerinde polimerizasyonu artt›r›r ve mikrotübülleri stabilize eder; G2M interfaz›nda blokaj olußturur; apoptozisi baßlat›r;
ve proliferasyonu inhibe eder (10).
Gemcitabine çok çeßitli solid tümörde; pankreas
, meme (12), akci¤er (13), ve over (14); etkisi gösterilmißtir. Yak›n zamanda yap›lan bir çal›ßmada baß boyun kanserinde rölatif olarak düßük doz (800
mg/m2) kullan›lm›ß ve 62 hastan›n 7’sinde k›smi cevap rapor edilmißtir (15).
rekürren, histolojik veya sitolojik olarak ispatlanm›ß
BBSHK vard›. Hastalar önceden ya primer tedavi yada adjuvan olarak kemoterapi alm›ßlard›.
‹lk ald›¤› radyoterapi bu çal›ßmaya al›nmadan
en az 4 hafta önce tamamlanm›ßt› ve ilk tedavinin
tüm toksisiteleri geçmiß olmal›yd›. Hatalarda iki boyutlu gözle görülür, de¤erlendirilebilen hastal›k vard› ve tedaviye kabullerinden önce 28 gün içerisinde
tüm de¤erlendirilebilen ve ölçülebilen hastal›klar›
dokümante edildi. Çal›ßma süresince hastalar
BBSHK için hiçbir eß zamanl› tedavi (örn: radyoterapi, kemoterapi, immünoterapi, bioterapi ve gen tedavisi gibi) almad›lar. Hastalarda kemoterapi tolerans›n› etkileyebilecek hiçbir ciddi organ bozukluklar› veya eßlik eden herhangi bir ciddi hastal›k yoktu.
Tüm hastalardan kurumsal ve federal kurallar do¤rultusunda yaz›l› bilgilendirilmiß onam formu al›nd›.
Gemcitabine iv 3000 mg/m2 30 dakikan›n üzerinde ve paclitaxel 150 mg/m2 60 dakikan›n üzerinde verildi.paklitaxel gemcitabine'den sonra uyguland›. Tedavi 2 haftada bir uygun doz modifikasyonu
yap›larak hastal›kta progresyon, kabul edilemeyen
bir toksisite, veya 4 siklustan sonra tam remisyondan
herhangi biri önce görülene kadar tekrarland›. Uygun premedikasyon yap›ld› (dexamethasone, ondansetrone, diphenhydramine, ve ranitidine).
Rothenberg ve ark. (16) gemcitabine ve paklitaxel
kombinasyonu (GEMTAX) ile faz I bir çal›ßma olußturmußlar ve faz II çal›ßmalarda iki haftada bir uygulanan gemcitabine 3000 mg/m2 ve paclitaxel 150
mg/m2 kullan›lmas›n› önermißlerdir. Bu düßük dozlarda daha önce ald›¤› iki kemoterapi protokolünün
baßar›s›z oldu¤u refrakter baß boyun kanseri olan
bir hastan›n da dahil oldu¤u pek çok tümör tipinde
etkisi gözlenmißtir. GEMTAX her iki ajanda bu hastal›¤a etkili oldu¤u için ileri evre baß boyun kanseri tedavisinde ilgi çekici bir protokoldür. Her iki ajan›n etki mekanizmas› farkl›d›r ve faz I çal›ßmada kombinasyonun hafif bir toksisite profili oldu¤u gösterilmißtir (16). Dolay›s›yla gemcitabine ve paklitaxel kombinasyonunun ileri evre baß boyun kanseri tedavisinde
önemli bir etkisi vard›r.
45 hastaya 238 siklus kemoterapi uyguland›. 30
hastaya daha önce 1-3 kemoterapi protokolü uygulanm›ß, 34 hastaya önceden radyoterapi uygulanm›ß ve 35 hasta önceden cerrahi geçirmißti. 10 hastaya cisplatin ve 5-FU ve 20 hastaya eßzamanl› radyoterapi ve cisplatin kemoterapisi postoperatif adjuvan tedavi olarak verildi. Hastalar›n yaßam süreleri
1 ila 28 ay aras›nda (ortalama 15 ay) de¤ißmekteydi. Hastalar›n 26’s›nda grade 3 toksisite görüldü,
hastalar›n hiçbirinde grade 4 toksisite gözlenmedi.
Tedaviye cevab› de¤erlendirilen 32 hastan›n 3’ünde
(%9) tam cevap, 16’s›nda (%50) k›smi cevap mevcuttu ve kapsaml› objektif cevap oran› %59. 8 hastada (%25) hastal›k stabil iken, 5 hastada (%16) tedavinin 4 siklusundan sonra progresyon izlendi. Rölatif olarak her iki ilaçtan da yüksek dozda uygulanm›ß olmas›na ra¤men tarif edilen dozlarda iki haftada bir uygulanan gemcitabine ve paclitaxel tedavisinin çok az toksisitesi vard›r. Bu protokolün ileri evre
BBSHK’ inde belirgin etkisi oldu¤u görülmektedir.
Gelecekte yap›lacak olan klinik çal›ßmalar indüksiyon ayarlamada bu protokolü test edecektir.
Persistan, rekürren veya metastatik BBSHK hastalar›n›n tedavisinde GEMTAX [gemcitabine (Gemzar)
ve paclitaxel (Taxol) kombinasyonu] protokolünün
etkisini ve toksisitesini araßt›rmak için pilot bir çal›ßma olußturduk. Hastalarda metastatik veya tam bir
cerrahi ve/veya radyoterapiyi takiben persistan veya
Sonuç olarak medikal onkolojide rekürren ve
metastatik BBSHK önemli bir problem olmay› sürdürmektedir. Bu hastalar var olan kemoteröpatik
ajanlar ile tedavi edilemez olarak düßünülmektedir.
Taxanlar›n bu hastal›kta önemli etkileri oldu¤u gösterilmißtir ve yeni protokollere dahil edilebilecektir.
(11)
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Rekürren veya Metastatik
Baß Boyun Skuamoz Hücreli
Karsinom Hastalar›n›n Tedavisi
69
Düßük toksisitesi olan yeni kemoterapi protokolleri
gelißtirilmelidir. Cetuximab, erlotinib ve bevacizumab gibi hedeflenen ajanlar›n bu hastal›kta umut
verici aktiviteleri gösterilmißtir. Gelecekteki çal›ßmalar bu hedeflenen ajanlar›n kombinasyonlar›n› veya
s›ras›yla de¤ißik kemoterapotik ajanlarla kombinasyonlar›n› araßt›racakt›r.
KAYNAKLAR
1. Clayman GL, Lippman SM, Laramore GE, Hong WK. Head and neck cancer. In "Cancer Medicine", 4th Edition,
Holland JF, Bast RC Jr, Morton DL, Frei E III, Kufe DW, Weichselbaum RR (editors), Williams and Wilkins, Baltimore,
MD, pp. 1645-1710, 1997.
2. Vikram B, Strong EW, Shah JP, Spiro RH, Gerold F, Sessions
RB, Hilaris BS. Intraoperative radiotherapy in patients with
recurrent head and neck cancer. Am J Surg 150:485-7,
1985.
3. Hong WK, Bromer R. Chemotherapy in head and neck
cancer. N Engl J Med 308:75-9, 1983.
4. Hong WK, Schaefer S, Issell B, Cummings C, Luedke D,
Bromer R, Fofonoff S, D'Aoust J, Shapshay S, Welch J, Levin E, Vincent M, Vaughan C, Strong S.A prospective randomized trial of methotrexate versus cisplatin in the treatment of recurrent squamous cell carcinoma of the head
and neck. Cancer 52(2):206-10, 1983.
5. Kish JA, Ensley JF, Jacobs J, Weaver A, Cummings G, AlSarraf M. A randomized trial of cisplatin (CACP) + 5fluorouracil (5-FU) infusion and CACP + 5-FU bolus for
recurrent and advanced squamous cell carcinoma of the
head and neck. Cancer 56:2740-4, 1985.
6. Vogl SE, Schoenfeld DA, Kaplan BH, Lerner HJ, Engstrom
PF, Horton J. A randomized
prospective comparison of
methotrexate with a combination of methotrexate, bleomycin, and cisplatin in head and neck cancer. Cancer
56(3):432-42, 1985.
70
Rekürren veya Metastatik
Baß Boyun Skuamoz Hücreli
Karsinom Hastalar›n›n Tedavisi
7. Jacobs C, Lyman G, Velez-Garcia E, Sridhar KS, Knight W,
Hochster H, Goodnough LT, Mortimer JE, Einhorn LH,
Schacter L, et al. A phase III randomized study comparing
cisplatin and fluorouracil as single agents and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the
head and neck. J Clin Oncol 10(2):257-63, 1992.
8. Schantz SP, Harrison LB, Forastiere AA. Tumors of the nasal
cavity and paranasal sinuses, nasopharynx, oral cavity,
and oropharynx. In "Cancer: Principles and Practice of Oncology", 5th Edition, DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA (editors), Lippincott-Raven, Philadelphia, PA, pp. 741801, 1997.
9. Forastiere AA. Paclitaxel (Taxol) for the treatment of head
and neck cancer. Semin Oncol 21:49-52, 1994.
10. Gan Y, Wientjes G, Schuller DE, Au J L-S. Pharmacodynamics of taxol in human head and neck tumors. Cancer
Res 56:2086-2093. 1996.
11. Niyikiza C, Anderson JS, Tarassoff PG, Rothenberg ML, et
al. Prognostic factors in a randomized trial of gemcitabine
versus 5-FU as first line therapy in advanced pancreatic
cancer and in pancreatic cancer patients failing 5-FU
receiving gemcitabine as palliative therapy. Proc ASCO
15:506, 1996.
12. Carmichael J, Possinger K, Phillip P, Beykirch M, Kerr H,
Walling J, Harris AL. Advanced breast cancer: A phase II
trial with gemcitabine. J Clin Oncol 13:2731-2736, 1995.
13. Sorensen JB. Gemcitabine in non-small cell lung lung cancer. Lung Cancer 12 Suppl 1: S173-S175, 1995.
14. Lund B, Hansen OP, Theilade K, Hansen M, Neijt JP. Phase
II study of gemcitabine (2'2'- difluorodeoxycytidine) in
previously treated ovarian cancer patients, JNCI 86:15301533,
1994.
15. Catimel G, Vermorken JB, Clavel M, et al. A phase II study
of gemcitabine in patients with advanced squamous cell
carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 5:543-547,
1994.
16. Rothenberg ML, Eckardt JR, Weiss GR, et al. Preliminary
results of a phase I trial of gemcitabine and paclitaxel in
patients with refractory solid tumors. Recent Clinical Advances with Gemzar (gemcitabine HCl) 1:11-14, 1996.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
9
BOYUN D‹SEKS‹YONLARI
Þefik Hoßal
Özet: Baß boyun kanserlerinde boyun metastaz› en önemli prognozu belirleyici faktördür, gerek N0 gerek N+
boyunda boyun diseksiyonu en önemli tedavi alternatifidir. Primer tümörün anatomik lokalizasyona göre boyun
zonlar›na metastaz gelißti¤i retrospektif çal›ßmalarla belirlenmißtir. Bu nedenle son y›llarda selektif boyun diseksiyonlar›
uygulanmaktad›r. Bu makalede boyun metastaz paternleri, boyun diseksiyonlar›n›n s›n›fland›r›lmas› ve endikasyonlar›
tart›ß›lm›ßt›r.
Anahtar Kelimeler: Baß boyun kanseri, boyun metastaz›, boyun diseksiyonu
Summary: Neck metastasis is the main prognostic factor in the management of head and neck cancers. In both N0
and N+ cases neck dissection is the main treatment choice. Retrospective studies have shown that primary tumor site
determines the metastatic pattern to neck zones. Selective neck dissections are being used based on this data. In this
article neck metastasis patterns, indications and classification of neck dissections are discussed.
Key Words: Head neck cancer, neck metastasis, neck dissection
Baß boyun bölgesinde görülen yass› hücreli karsinomlar en s›k boyun bölgesindeki lenf nodlar›na
metastaz yapar ve bu bölgenin kanserlerinin tedavisinde temel ilke, primer tümör ile birlikte boyun
lenfatiklerinin tedavisidir. Hastalar›n % 40’›nda ilk
tan› konuldu¤unda servikal lenf nodu metastaz›
vard›r (1). Baß boyun bölgesinde lenf nodu metastaz› en önemli prognostik faktörlerden biridir. Servikal lenf nodu metastaz› olmayanlarda 5 y›ll›k sa¤kal›m % 80 iken, metastaz varl›¤›nda bu oran %
40’a düßmektedir (2). Bunun yan› s›ra metastatik
lenf nodlar›n›n say›s›, lokalizasyonu ve ekstrakapsüler yay›l›m da prognozu etkileyen di¤er faktörler
aras›ndad›r.
Baß boyun kanserlerinde boyun tedavisinin tarihçesine bak›ld›¤›nda 20. yy öncesinde sadece
Kocher, Parkard gibi birkaç yazar taraf›ndan boyun
tedavisine de¤inildi¤i görülmektedir. Bunlar›n yan›
s›ra servikal lenfadenedektominin temellerini ortaya koyan ve gelißtiren kißi George Crile (1906) olmußtur. Crile, baß boyun kanserlerinde uzak hematojen metastazlar›n çok nadir oldu¤una ve lenfatik
permeasyon yoluyla metastazlar›n daha çok boyunda görüldü¤üne inanm›ßt›r. Crile taraf›ndan tan›mlanan radikal boyun diseksiyonu Conley ve
Martin gibi otörlerle dahada popülarize edilmißtir.
Boyun cerrahisinde ilk konservatif yaklaß›m (fonksiyonel boyun diseksiyonu) 1960’larda Arjantin’de
Suarez taraf›ndan kullan›lm›ß olup, Bocca ve Pignatora birbirlerinden ba¤›ms›z olarak lenfatik olmayan yap›lar›n korundu¤u ve tüm lenf nodlar›n›n
temizlendi¤i operasyonu tan›mlam›ßlard›r. Baz› lenf
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
nodu gruplar›n›n korundu¤u selektif boyun diseksiyonu terimi daha sonralar› Amerikan Kulak Burun Bo¤az ve Baß-Boyun Cerrahisi Akademisi ’nin
lenf nodu klasifikasyonuna ba¤l› olarak ortaya ç›km›ßt›r. Bu yaklaß›m kanserin primer yerine göre
tahmini olarak metastaz olabilecek lenf nodu gruplar›n›n rezeke edilmesine dayanmaktad›r. Baß boyun kanserlerinde primer lezyonun tedavisi için
radyoterapinin kullan›lmas›yla birlikte elektif boyun
radyoterapiside gündeme gelmißtir (2).
SERV‹KAL LENF NODLARININ GRUPLANDIRILMASI VE BOYUN METASTAZLARININ SEYR‹
Boyun lenfatiklarden çok zengin bir bölge olup,
tüm vücut lenf nodlar›n›n yaklaß›k 1/3’ü¸ boyunda
bulunur. Baß boyun primer kanserlerinin servikal
lenf nodlar›na yay›l›m paterni, boyun diseksiyonu
yap›lan çok say›da hasta içeren geniß serilerin retrospektif incelenmesiyle araßt›r›lm›ßt›r. Buna göre
her bölgenin kanseri belli lenf nodu gruplar›na
drene olmaktad›r. Amerikan Kulak Burun Bo¤az ve
Baß-Boyun Cerrahisi Akademisi (1991) baß boyun
cerrahlar› aras›nda standardizasyonu sa¤lamak
için bir s›n›fland›rma yapm›ßt›r ve 2002 y›l›nda bu
s›nfland›rma güncelleßtirilmißtir (Þekil 1) (3). Buna
göre;
Bölge I: Bu bölgede iki önemli lenf nodu grubu bulunmaktad›r; submental üçgende (digastrik
adale ön kar›nlar› ve hiyoid aras›) bulunan submental nodlar (IA) ve submandibüler üçgende (di-
Boyun
Diseksiyonlar›
71
grup; spinal aksesuar sinir çevresinde yerleßmißtir
(VA). ‹kinci grup; transvers servikal arter boyunca
posterior üçgenin alt k›sm›nda bulunur (VB). Üçüncü grupu ise supraklavikular lenf nodlar› olußturur
(VC). Bu nodlar›n klavikula alt›na uzanan ayr› bir
grubuna da Virchow nodu ad› verilir.
Þekil 1: Boyun lenf nodu seviyeleri.
Bölge VI: Bu bölge boynun anterior kompartman›n› kapsar ve her iki yanda s›n›rlar›n› karotis k›l›f› olußtururken, üstte hiyoid kemik, altta suprasternal çentik di¤er s›n›rlar›n› olußturur. Peritiroidal, peritrakeal, prekrikoid (Delphian) lenf nodlar›yla, reküren laringeal sinir boyunca yerleßen lenf nodlar›
bu bölgede bulunmaktad›r. Buran›n lenfatikleri tiroid bezi, priform sinüs apeksi, subglottik larinks,
servikal ösefagus ve servikal trakea kökenli kanserlerin yay›l›m›nda rol oynar.
gastrik adale ön ve arka kar›nlar› ile mandibüla
aras›) yer alan submandibüler nodlar (IB). Bu bölgedeki lenf nodlar› submandibüler bezle çok yak›n
ilißkili oldu¤undan lenf bezlerinin tamam›n› ç›karabilmek için submandibüler bezin de birlikte ç›kar›lmas› gerekmektedir.
Baß boyun karsinomlar›n›n lenfatik drenaj› tümör yerleßim yerine göre önceden tahmin edilebilen bir patern gösterdi¤inden, buna göre klinik N0
olgularda uygun boyun diseksiyon tipine karar verilebilir. Tümör yerleßim yerine göre risk alt›nda bulunan lenf nodu gruplar› Tablo 1’de özetlenmißtir
(1)
.
Bölge II: Üst juguler lenf nodlar›n› içeren bölgeyi kapsar (aksesuar sinirin ön alt›nda kalanlar IIA
ve arka üstünde kalanlar IIB). Bu bölge üst 1/3 jugüler veni ve spinal aksesuar siniri içerir; üstte kafa kaidesinden altta karotis bifurkasyonuna (cerrahi s›n›r) veya hiyoid kemi¤e (klinik s›n›r) kadar uzan›r. Lateral s›n›r›n› sternokleidomastoid adalenin
arka s›n›r› yaparken, medial s›n›r›n› sternohiyoid
adale lateral s›n›r›, digastrik adale arka karn› ve
stilohiyoid adale olußturur.
Bölge III : Bu bölge orta jugüler lenf nodlar›n›
içerir. Bu nodlar internal jugüler venin 1/3 orta kesiminde, üstte karotis bifurkasyonundan (cerrahi s›n›r) veya hiyoid kemik seviyesinden (klinik s›n›r) altta omohiyoid adale ile internal jugüler venin kesißti¤i yere (cerrahi s›n›r) veya krikoid alt s›n›r›na (klinik s›n›r) kadar uzanan bölgede lokalizedir. Sternokleidomastoid adalenin arka s›n›r› bu bölgenin
lateral s›n›r›n›, sternohiyoid adalenin lateral s›n›r›
da medial s›n›r›n› olußturur.
Bölge IV: Bu bölge alt jugüler lenf nodlar›n›
içerir ve s›n›rlar›n› üstte omohiyoid adale (cerrahi
s›n›r) veya krikoid (klinik s›n›r), altta klavikula, lateralde sternokleidomastoid adalenin arka kenar› ve
medialde ise sternohiyoid adale olußturur.
Bölge V: Bu bölge posterior üçgendeki tüm lenf
nodlar›n› içerir. S›n›rlar›n› lateralde trapez adalenin
ön kenar›, medialde sternokleidomastoid adalenin
arka kenar›, inferiorda klavikula olußturur. Burada
ki lenf nodlar› baßl›ca üç grupta incelenir. Birinci
72
Boyun
Diseksiyonlar›
Tablo 1. Tümör Lokalizasyonuna Göre Risk Alt›ndaki
Lenf Nodu Gruplar›
TÜMÖR YERLEÞ‹M‹
R‹SK ALTINDAK‹ LENF
NODU GRUPLARI
Oral kavite
I, II ve III, (IV?)
Orofarinks
II, III, IV
Hipofarinks
II, III, IV ve VI, (retrofaringeal)
Larinks
II, III, IV ve VI
Tiroid
II?, III, IV, V ve VI
Parotis
Preauriküler, peri-intraparotid,
II, III ve V
Submandib¸ler bez
I, II ve III
Baß boyun cildi ön k›sm›
Preauriküler,
peri-intraparotid, I, II, III ve IV
Baß boyun cildi arka k›sm› Postauriküler, suboksipital,
II, III, IV ve V
Boyundaki metastatik lenf nodlar›n›n evrelendirilmesi "The American Joint Committee on Cancer
(AJCC)" taraf›ndan yap›lm›ßt›r. Buna göre boyun
evrelemesi aßa¤›daki gibidir (4);
N0 : Bölgesel lenf nodu metastaz› yok
N1 : En büyük boyutu 3 cm veya daha küçük
olan, tek, ipsilateral lenf nodu metastaz›
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
N2a : En büyük boyutu 3 cm’den büyük, 6
cm’den küçük olan tek ipsilateral lenf nodu metastaz›
N2b : En büyük boyutu 6 cm’yi geçmeyen,
multipl, ipsilateral lenf nodu metastaz›
N2c : En büyük boyutu 6 cm’yi geçmeyen, multipl, iki tarafl› veya kontralateral lenf nodu metastaz›
N3 : En büyük boyutu 6 cm’den büyük lenf nodu metastaz›
NODAL METASTAZA ETK‹ EDEN
FAKTÖRLER
Primer Tümörün Lokalizasyonu: Primer tümörün bulundu¤u organ›n lenfatik kapillerden zengin
olmas›, lenfatik metastaz riskini art›rmaktad›r. Lenfatik dolaß›mdan zengin nazofarinks, dil, hipofarinks gibi bölgelerde boyun meteastaz oran› yüksekken; laringeal glottis, paranazal sinüslerde bu
oran daha düßüktür.
Medenhall ve ark.’n›n yapt›¤› çal›ßmada, baß
boyunun belli bölgelerinin okült metastaz oranlar›;
faringeal duvar % 66, a¤›z taban› % 40-50, hipofarinks % 38, dil % 25-54, dil kökü % 22, supraglottis % 16-26, gingiva % 19 olarak verilmißtir (5).
Bu yüzdelerden anlaß›ld›¤› üzere arkaya do¤ru gidildikçe boyun metastaz oranlar› artmaktad›r. Orta
hatta yerleßim gösteren tümörlerde ise bilateral boyun metastaz riski yüksektir ve tedavide bilateral
boyun diseksiyonu planlanmal›d›r.
Tümör Büyüklü¤ü: Primer tümörün T evresi
art›kça boyun metastaz riski artmaktad›r. Lindberg’in 2044 hastal›k serisinde; dil, a¤›z taban›,
retromolar içgen, anterior tonsil plikas› ve yumußak
damak kanserlerinde boyuna metastaz insidans›n›n, primer tümör büyüdükçe artt›¤› gösterilmißtir
(6)
. Ancak ayn› çal›ßmada, nodal metastaz insidans›n›n; tonsil fossas›, dil kökü, supraglottik larinks ve
hipofarinks tümörlerinde tümör büyüklü¤ü ile art›ß
göstermedi¤i ve bu bölgenin küçük tümörlerinde
bile ileri boyun hastal›¤› olabildi¤i gösterilmißtir.
Kaya ve ark. oral kavite kanserlerinde, boyun metastaz oran›n› T1-2 evrelerinde % 22, T3-4’de %
58 olarak tespit etmißlerdir (7).
Tümör Kal›nl›¤›: Son y›llardaki çal›ßmalarda,
tümör kal›nl›¤› ile boyun metastaz riskinin artt›¤›
gösterilmißtir. Hoßal ve ark.’n›n dil kanserlerinde
yapt›¤› çal›ßmada; tümör kal›nl›¤› <9 mm’ nin alt›nda olan hastalarda boyun metastaz oran› % 32,
≥ 9 mm olan hastalarda % 85 olarak tespit edilmißtir (8). Larinks kanserlerinde Y›lmaz ve ark.’n›n
yapt›¤› benzer çal›ßmada ise tümör kal›nl›¤› 3,25
mm’nin alt›ndaki hastalarda boyun metastaz oran›
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
% 14 ve üstündeki hastalarda % 38 olarak bulunmußtur (9).
Histolojik Parametreler: Birçok çal›ßma, tümörün diferansiyasyonunun servikal metastazla
korele oldu¤unu göstermißtir. Tümörün difreansiyasyonu ne kadar kötüyse, tümör daha agresif seyretmekte ve bölgesel metastaz riski de artmaktad›r.
Ogura ve ark.(10) larinks kanserlerinde, Lund ve
ark.(11) dil kanserlerinde yüsek gradeli tümörlerde
boyun metastaz oran›n›n artt›¤›n› istatistiksel olarak göstermißlerdir.
Perinöral invazyon ve bölgesel metastaz aras›ndaki ilißki ise tart›ßmal›d›r. Baz› çal›ßmalarda arada anlaml› bir korelasyon kurulurken, Close ve ark.
böyle bir korelasyon saptayamam›ßt›r (12).
‹ntravasküler invazyona bak›ld›¤›nda, Close ve
ark. bölgesel lenf nodu metastaz riskini belirleyen
en önemli histolojik parametrenin intravasküler invazyon oldu¤unu bulmußlard›r. Di¤er çal›ßmalar
da bunu destekler yöndedir. Bu çal›ßmada, ayr›ca
tek bir damara s›n›rl› invazyonun çok büyük bir risk
olußturmazken, yayg›n damar invazyonunun metastaz riskini çok art›rd›¤› gösterilmißtir (12).
Histolojik olarak inflamatuar yan›t›n olup olmad›¤›, hücre ploidisi gibi faktörlerin boyun metastaz
oranlar›na etkisi de halen araßt›r›lan konulardand›r.
SERV‹KAL METASTAZLARDA PROGNOST‹K FAKTÖRLER
Baß boyun bölgesi karsinomlar› için en
önemli prognostik faktör lenf nodu metastaz›n›n
varl›¤›d›r. Genel olarak hastan›n yaßam ßans› % 50
oran›nda azal›r. Bununla beraber prognoza etki
eden tutulan lenf nodu ile ilgili baßka faktörler de
mevcuttur.
1. Metastatik Lenf Nodunun Yerleßimi: Birçok
çal›ßma, birden fazla bölgede lenf nodu tutulumu
olmas›n›n prognozu olumsuz yönde etkiledi¤ini
göstermißtir. Ayr›ca, primer tümörden uzak alt bölgelere metastaz olmas› ve posterior üçgene olan
metastazlarda prognoz çok kötüdür (13). Supraglottis, dil kökü, farinks arka duvar›, a¤›z taban› gibi
orta hat yerleßimli veya di¤er tarafa uzanm›ß tümörlerde bilateral veya kontralateral metastaz riski
yüksektir (2). Bu hastalarda karß› boynun ilk tedavi
planlan›rken ihmal edilmesi veya baßvuruda karß›
boyunda metastaz saptanmas› prognozu olumsuz
etkileyen di¤er bir faktördür.
2. Metastatik Lenf Nodunun Boyutu ve Say›s›:
Tutulan lenf nodunun say›s› ve boyutu artt›kça hastal›¤›n evresi artmaktad›r. Tümörün evresi artt›kça
Boyun
Diseksiyonlar›
73
prognoz da kötüleßmektedir. DeSanto ve ark. yapt›klar› çal›ßmada radikal boyun diseksiyonu yap›lan
hastalarda rekürens oranlar›n› N0; % 7.5, N1; %
20 ve N2; % 37 olarak vermißlerdir (14). Bu nedenle birden fazla lenf nodu metastaz› olan vakalarda
adjuvan radyoterapi verilmesi öngörülmektedir.
Klinik olarak saptanan lenf nodunun boyutu ise her
zaman için patolojik metastazla uyum göstermemektedir. Bir çal›ßmada, metastatik lenf nodlar›n›n
% 33’ünün patolojik boyutta olmad›¤› (<1 cm) bildirilmißtir (15).
3. Ekstrakapsüler Yay›l›m: Boyunda lenfatik metastaz olmas› kür oran›n› % 50 azalt›rken ekstrakapsüler yay›l›m olmas› prognozu daha da kötü etkiler. Metastatik lenf nodunun büyüklü¤ü ile EKY
yay›l›m herzaman orant›l› de¤ildir. Snow ve ark.
çok küçük lenf nodlar›nda (<1 cm) bile EKY’›n %
25 oldu¤unu ve tüm servikal metastazlarda oran›n›n % 60’lara ç›kt›¤›n› bildirmißlerdir (16). Carter ve
ark. e¤er EKY makroskopik boyutta ise boyun nüksünün ve uzak metastaz riskinin çok yüksek oldu¤unu göstermißlerdir (17). EKY daima adjuvan radyoterapi indikasyonudur. Son y›llarda radyoterapiye
eß zamanl› olarak kemoterapi de tavsiye edilmektedir.
Þekil 2: Radikal boyun diseksiyonunda ç›kar›lan
bölgeler.
BOYUN D‹SEKS‹YONU SINIFLANDIRMASI
Amerikan Baß Boyun Derne¤i Boyun Diseksiyonu Klasifikasyon Komitesi 1991’de boyun diseksiyonu s›n›fland›rmas›n› olußturmußtur. Bu s›n›fland›rman›n yeni versiyonu, lenf nodu metastazlar›na
güncel yaklaß›mlar›n ›ß›¤› alt›nda zamana uygun
orijinal s›n›fland›rman›n modifikasyonlar›n› içermektedir (3).
1. Radikal Boyun Diseksiyonu (RBD): Boynun tek taraf›nda bulunan I-V. bölgelerdeki tüm
lenf nodlar›n›n internal jugüler ven, spinal aksesuar sinir ve sternokleidomastoid kasla birlikte ç›kar›lmas›d›r (Þekil 2).
Þekil 3: Tip I aksesuar sinir korunur.
Tip 2; internal jugüler ven ve spinal aksesuar sinir korunur (Þekil 4)
‹ndikasyonlar›: Klinik N+ boyunlarda, N2 ve
N3 boyunlarda, radyoterapi sonras› reküren/rezidü tümör varl›¤›nda, çevre dokulara fikse adenopatilerde özellikle spinal aksesuar sinir, internal juguler ven tutulumu oldu¤unda indikedir. ‹nternal
karotis tutulumu ve derin boyun adale tutulumu
varsa RBD kontraindikedir.
2. Modifiye Radikal Boyun Diseksiyonu
(MRBD): Ameliyat sonras› morbiditeyi azaltmak
için spinal aksesuar sinir, internal jugüler ven ve
sternokleidomastoid kastan en az birinin korunmas›, ancak RBD’da ç›kar›lan 5 bölgedeki lenf nodlar›n›n temizlenmesidir.
Tip 1; spinal aksesuar sinir korunur (Þekil 3)
74
Boyun
Diseksiyonlar›
Þekil 4: Tip 2; internal jugüler ven ve spinal aksesuar
sinir korunur
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Tip 3; her üç yap›da korunur ve birçok merkezde fonksiyonel boyun diseksiyonu olarak isimlendirilmektedir (Þekil 5)
Elektif (profilaktik) boyun diseksiyonu klinik N0
boyunlarda yap›lan her türlü boyun diseksiyon tipi
için kullan›lmaktad›r.
Terapötik (Küratif) boyun diseksiyonuda N+ boyunlara yap›lan her türlü boyun diseksiyonunu
kapsamaktad›r.
KL‹N‹K N0 BOYUNUN TEDAV‹S‹
Baß boyun kanserlerinde N0 boyuna yaklaß›m
en çok tart›ß›lan konulardan biridir. Bu hastalarda
tedavinin gerekli olup olmad›¤› tart›ß›l›rken bir taraftan da yap›lacak elektif tedavinin cerrahi mi
yoksa radyoterapi mi olmas› gerekti¤i de tart›ß›lan
bir di¤er konudur.
Þekil 5: Tip 3; internal jugüler ven ve spinal aksesuar
sinir ve sternokleidomastoid adele korunur.
‹ndikasyonlar›: N0 ve N1 boyun hastal›¤›, erken klinik + lenf nodlar› olmas›na ra¤men lenfatik olmayan yap›lar›n direkt infiltrasyonunun olmad›¤› durumlarda indikedir.
3. Selektif Boyun Diseksiyonu (SBD) (Ç›kar›lan her bölge parantez içinde ayr›ca belirtilir): Primer tümörün lokalizasyonuna göre en fazla
metastaz yapma olas›l›¤› olan lenf nodu gruplar›n›n ç›kart›lmas› esas›na dayan›r ve bu diseksiyonda
internal jugüler ven, spinal aksesuar sinir ve sternokleidomastoid kas korunur. Bu grupta 5 farkl› diseksiyon tan›mlanmaktad›r.
Lateral Boyun Diseksiyonu; II, III ve IV
Supraomohiyoid Boyun Diseksiyonu; I, II ve III
Anterolateral Boyun Diseksiyonu; I, II, III ve IV
Posterolateral Boyun Diseksiyonu; II, III, IV ve V
Santral Boyun Diseksiyonu; VI
‹ndikasyonlar›: Klinik N0 boynun elektif tedavisi ve seçilmiß N1 boyunlarda indikedir. ‹leri N+
boyunlarda radyoterapi ile birlikte kullan›lmas› ise
tart›ßmal›d›r.
4. Genißletilmiß Boyun Diseksiyonu: Klasik
radikal boyun diseksiyonunda ç›kar›lmayan lenf
nodu gruplar›n›n (üst mediasten, retrofaringeal
lenf nodlar› vb.) ve/veya anatomik yap›lar›n da
(Karotis arter, n. Vagus vb.) birlikte ç›kar›ld›¤› boyun diseksiyonu ßeklidir.
Bu s›n›fland›rman›n d›ß›nda boyun diseksiyonunun amac›n› ortaya koyan boyun diseksiyonu terimleri de s›kl›kla kullan›lmaktad›r.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Elektif tedavi yerine bekle gör uygulanan hastalarda e¤er ileride boyun metastaz› saptan›rsa terapötik boyun diseksiyonu yap›lmaktad›r. Ancak, bu
hastalarda baz› önemli tereddütler mevcuttur. Bunlar ßöyle özetlenebilir:
1. Takipte bu hastalarda boyun metastaz› gelißirse uzak metastaz gelißme olas›l›¤› daha yüksektir,
2. Boyun metastaz› saptand›¤›nda bunlara yap›lacak cerrahi tedavinin baßar› ßans› çok yüksek
de¤ildir,
3. Boyun metastaz› ç›kan hastalarda sa¤kal›m
olumsuz yönde etkilenmektedir,
4. Bu hastalar› klinik olarak çok yak›ndan takip
etmek gerekmektedir ve bazen takipte bile klinik
olarak lenf nodunun varl›¤›n› saptamak zor olabilir,
5. Bu hastalara yap›lacak cerrahilarin morbiditesi de yüksek olmaktad›r.
Dias ve ark.’n›n evre I oral kavite hastalar›nda
N0 boyun için tercih ettikleri gözlem sonucunda
boyunda rekürens % 24 iken elektif boyun diseksiyonu yap›lan hastalar›nda bu oran % 4’dür (18).
Lydiatt ve ark. ise evre I-II dil kanserlerinde sa¤kal›ma bakt›klar›nda boynun gözlem alt›nda tutuldu¤u grupta sa¤kal›m›n % 43 , elektif boyun diseksiyonu yap›lan grupta ise % 65 oldu¤unu göstermißlerdir (19).
Yukar›da say›lan nedenler bekle gör yerine boynun elektif tedavisinin yap›lmas›n›n yararl› oldu¤unu göstermektedir. Elektif tedaviye karar verirken
en önemli kriter primer tümörün lokalizasyonuna
ve evresine göre gizli metastaz bulunma olas›l›¤›d›r. Genel görüß okült metastaz riski % 15’in üstünde olan durumlarda boyun klinik olarak negatif bile olsa elektif olarak tedavi etmektir (2). Yine elektif
tedaviye karar verirken göz önünde bulundurulma-
Boyun
Diseksiyonlar›
75
s› gereken bir konuda primer tümör için seçilen tedavi ßeklidir. Primerin tedavisi için cerrahi planlan›yorsa boyun da cerrahi olarak tedavi edilmelidir.
Radyoterapi ile tedavi edilecekse boyuna da radyoterapi verilmelidir. Primer tümörün kontrol alt›nda
oldu¤u hastalarda elektif boyun radyoterapisi sonras›nda boyun rekürens oran› % 5 olarak literatüde
verilmektedir (5).
Klinikte palpasyonla lenf nodu varl›¤› % 65-70
do¤rulukla saptanabilmektedir. Burada muayene
eden cerrah›n tecrübesi kadar, daha önce uygulanan cerrahi ve radyoterapi¸ ve hastan›n boyun yap›s›n›n da etkisi vard›r. Ancak son y›llarda bilgisayarl› tomografi, manyetik rezonans görüntüleme
ve/veya ultrasonografi ile N0 boyunlarda gizli metastazlar› yakalama ßans› artm›ßt›r. Bu tekniklerde
üç veya daha fazla lenf nodunun gruplar olußturmas›, lenf nodunda santral nekroz saptanmas›, doku planlar›n›n kaybolmas› metastaz kriterleri olarak kabul edilmektedir. Tüm bu yöntemlere ra¤men hastalar›n % 10’unda saptanamayan okült
metastaz oldu¤u belirtilmektedir (20).
Elektif boyun tedavisi için cerrahi yap›lacaksa
boyun diseksiyonunun tipine karar verilmelidir. Retrospektif olarak yap›lan çal›ßmalar sonucunda gizli metastaz riski yüksek olan bölgeleri ve bunlar›n
boynun hangi bölgelerine metastaz yapaca¤› art›k
tahmin edilebilmektedir (6). Elektif boyun diseksiyonun tipine karar verirken seçilecek cerrahinin N0
bir boyun için morbiditesinin çok yüksek olmamas›na da özen gösterilmelidir. Selektif boyun diseksiyonu düßük oranda morbiditeye sebep olmas› ve
patolojik evrelendirme konusunda fikir vermesi aç›s›ndan son y›llarda klinik N0 boyunun elektif tedavisi için tercih edilmektedir. Patolojide multiple (+)
lenf nodu ve/veya EKY varsa adjuvan RT’de tedaviye eklenmektedir. Ayr›ca patolojik N0 ve N1 olgularda (EKY olmayan) terapötik olarak da etkinli¤i
vard›r. Orta hat yap›lar›nda veya karß› tarafa uzan›m› olan tümörlerde bilateral elektif boyun diseksiyonu yap›lmal›d›r.
Spiro ve ark. SBD yapt›klar› oral kavite kanserlerinde boyun rekürensini % 5 olarak göstermißlerdir (13). Hoßal ve ark. yapt›klar› 300 SBD’da okült
metastaz oran›n› % 23 ve boyun rekürens oran›n›
da % 4 olarak bulmußlard›r (21). Brezilya Baß Boyun
Kanserleri çal›ßma Grubunun oral kavite tümörlerinde modifiye radikal boyun diseksiyonu ile supraomohiyoid diseksiyonunu (SOH) karß›laßt›rd›¤›
prospektif çal›ßmada boyun rekürens oranlar›
MRBD grubunda % 9, SOH grubunda % 8 bulunurken, sa¤kal›mlara bak›ld›¤›nda gruplar aras›nda
fark görülememißtir (22). Bu çal›ßma SOH’nun etkinli¤ini göstermißtir.
76
Boyun
Diseksiyonlar›
Baß boynun önemli lokalizasyonlar›ndan kaynaklanan tümörlerde uygulanacak selektif boyun
diseksiyon tipleri ßu ßekildedir:
Oral kavite
I, II, III, (IV dil)
Orofarinks
II, III, IV
Hipofarinks
II, III,IV
Larinks
II, III, IV
KL‹N‹K N(+) BOYNUN TEDAV‹S‹
Boyunda klinik olarak belirgin lenf nodu metastaz› varsa seçilecek en iyi tedavi ßekli cerrahidir. Ancak
bu vakalar›n ço¤unda postoperatif dönemde adjuvan radyoterapi gerekmektedir. Palpasyonla saptanan adenopatinin yeri, say›s›, çevre dokulara fiksasyonu, primer hastal›¤›n lokalizasyonu, sistemik metastaz olup olmad›¤› gibi faktörler boyun tedavisi
planlan›rken dikkate al›nmal›d›r. Tüm N (+) boyunlar
bu aç›dan de¤erlendirildi¤inde hepsine ayn› ßekilde
yaklaßmak do¤ru de¤ildir. Boyun metastazlar›nda
klasik RBD halen tart›ßmas›z en iyi tedavi olarak kabul edilmekle beraber özellikle erken evre boyun
hastal›¤›nda onkolojik olarak uygun ve morbiditesi
daha düßük cerrahiler daha s›k tercih edilmektedir.
Baß boyun tümörlerinde palpe edilen lenf nodunun gerçekten metastaz m›, yoksa reaksiyoner
mi oldu¤unu hala kesin bir ßekilde belirlemek zordur. Bocca, supraglottik kanserlerde klinik olarak
N1 ve N2 olan vakalarda yanl›ß (+) lik oran›n› %
21 olarak belirtmißtir (23). ‹ntraoperatif evrelemede
yüksek yanl›ß (+) lik göstermektedir. Kaya ve ark.
intraoperatif saptanan lenf nodlar›nda % 49 yanl›ß
(+) lik tespit etmißlerdir (7). Ancak intraoperatif de¤erlendirmede frozen kullan›ld›¤›nda % 92 oran›nda do¤ru sonuca ulaß›lmaktad›r (24).
N1 Boyun
Literatürde N1 boyunlar için önerilen tedavi seçenekleri RBD ve MRBD’dan SBD’a ve radyoterapiye kadar de¤ißmektedir. Bununla beraber günümüzde klasik RBD bu hastalarda tercih edilmemekte ve daha fonksiyonel sonuçlar› olan ve onkolojik
yönden de güvenli modifiye boyun diseksiyonlar›
tercih edilmektedir. Son dönemlerde bu hastalarda
selektif boyun diseksiyonu da kullan›lmaya baßlanm›ßt›r. Bu yöntemi tercih edenler, klinik N0 hastalarda elektif olarak yap›lan SBD sonras›nda patN1
saptanan hastalar›n takiplerinde boyun nüksünün
düßük olmas›n› örnek olarak göstermektedirler. Bu
tip bir yaklaß›mda intraoperatif frozen de¤erlendirmenin kullan›lmas›n› da önerenler bulunmaktad›r.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Shah N1 hastal›kta yapt›¤› RBD ve MRBD-tip I
sonras›nda 5 y›ll›k sa¤kal›m ve boyun nüksünü karß›laßt›rm›ßt›r. RBD grubunda sa¤kal›m % 64 ve nüks
oran› % 8 iken MRBD grubunda sa¤kal›m % 88 ve
nüks % 0 olarak verilmißtir. Yine ayn› çal›ßmada klinik N0 olarak kabul edilen ve elektif olarak SBD yap›lan hastalarda patN0 hastalarda boyun nüksü %
10 iken patN1 olanlarda %13 bulunmußtur (1). Medina ve Byers’in benzer bir çal›ßmas›nda da PatN0 da
% 5 olan boyun n¸ks¸, patN1 de % 10’dur (25). Lenf
nodu tutulumu olan hastalarda etkinli¤i konusundaki tart›ßmalarla ilgili olarak Pelitleri ve ark.’n›n yapm›ß olduklar› çal›ßmada supraomohyoid boyun diseksiyonu yap›lan 27 hastada %11.1, ve lateral boyun diseksiyonu yap›lan 21 hastada ise % 4.8 bölgesel rekürrens görülmüßtür (26).
N1 boyunlarda primer radyoterapinin etkinli¤ini gösteren çal›ßmalar›n ço¤u radyasyon onkolojisi
ile ilgili literatürde bulunmaktad›r. Doza ba¤l› olarak de¤ißen, cerrahiye yak›n baßar› sonuçlar› verilmektedir. Ancak en iyi sonuçlar cerrahi ile kombine edilen vakalarda elde edilmektedir. Tek soliter,
ekstrakapsüler yay›l›m olmayan hastalarda adjuvan RT verilmeden de hastalar›n takip edilmesi
önerilmekle beraber ekstrakapsüler yay›l›m varsa
mutlaka RT tedaviye eklenmelidir.
N2 ve N3 Boyun
Bu hastalarda seçilecek tedavi ßekli öncelikle cerrahi olmal›d›r. MRBD ve özellikle N3 boyunlarda
RBD tercih edilen boyun diseksiyonu tipidir. N2a ve
N2b boyunda tedavi primer tümörün kompozit rezeksiyonu ile birlikte radikal boyun diseksiyonudur.
N2c boyunda bilateral boyun diseksiyonu yap›lmaktad›r. Bu durumda postoperatif ödem ve intrakranial
bas›nç art›ß›ndan kaç›nmak için internal jugüler venlerden tekini korumak e¤er korumak mümkün de¤ilse boyun diseksiyonunu aßamal› olarak yapmak yollar› seçilebilir. Ayr›ca, baz› durumlarda N2c boyunlarda daha fazla tutulum olan tarafa RBD yap›l›rken
di¤er tarafa SBD yap›lmas› yeterli olmaktad›r (2).
N3 boyunlarda ise ço¤unlukla primer hastal›k
ta ileri boyuttad›r. Bu tip hastalarda kür sa¤lama
oran› çok düßüktür. Bu hastalarda primer kontrol
alt›ndaysa ve uzak metastaz yoksa boyuna agresif
cerrahiler düßünülebilir. Boyunda fikse adenopati
oldu¤u durumlarda cerrahi öncesinde radyoterapi
verilerek sonras›ndaki cevaba göre planlanan boyun diseksiyonun yap›lmas› da yine literatürde yer
alan tedavi seçeneklerindendir (2). Metastatik lenf
nodunun karotis arteri sarmas› veya invaze etmesi
boyun diseksiyonuna rölatif kontraindikasyon olußturmaktad›r. Böyle hastalarda yüksek morbiditesine
ra¤men karotis arteri rezeke ederek veya by-pass
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
ederek cerrahi yapanlar da mevcuttur. Synderman
ve ark. yapt›¤› bir meta-analizde % 17 oran›nda
nörolojik komplikasyon, % 22 iki y›ll›k sa¤kal›m
bildirilmiß ve hastalar›n ço¤unun lokorejyonel hastal›ktan kaybedildi¤i saptanm›ßt›r (27).
Boyun tedavisi olarak radikal boyun diseksiyonu bile yap›ld›¤›nda bu hastalarda bölgesel kontrol
oranlar›nda farkl› rakamlar elde edilmißtir. Sonuçlar›n en uygun analizinde lenf nodu tutulum derecesi ve primer hastal›¤›n kontrol alt›nda olup olmad›¤›n›n da göz önüne al›nd›¤› bir de¤erlendirilmeyle olmal›d›r. Metastatik lenf nodlar›n›n say›s›, birden fazla bölgede olmas›, ekstrakapsüler yay›l›m
olmas›, adjuvan RT boyun nüks oranlar›n› ve sa¤kal›m› fazlas›yla etkilemektedir. Strong, tutulu lenf
nodu bölgesinin de önemli bir prognostik önemi
oldu¤unu söylemiß ve sadece bir bölgede metastatik lenf nodu oldu¤u durumlarda %36.5 rekürrens
gözlenirken birden çok bölgede bulunanlar da
%71 lere ulaßan rekürensle karß›laß›lm›ßt›r (28).
Planl› Boyun Diseksiyonu
N2 ve N3 boyunlar için radyoterapi kesinlikle
primer tedavi seçene¤i olmamal›d›r. Bununla beraber son y›llarda organ koruma protokolleri ile birlikte primer bölgeyle birlikte boyuna da ilk aßamada
RT verilmektedir. Bir çal›ßmada neoadjuvan kemoradyoterapi alan hastalar›n, k›smi yan›t al›nanlar›nda % 68’inde ve tam yan›t al›nanlar›nda % 28’inde
boyun diseksiyonunun gerekli oldu¤u bildirilmißtir
(29)
. Bu hastalarda özellikle ileri evre boyun hastal›¤›
olanlarda (N2, N3) boyun diseksiyonu genelde tedavinin bitiminden sonra önerilmektedir. Ancak radyoterapi öncesinde önerenler de mevcuttur.
Planl› boyun diseksiyonunda tedaviye tam yan›t
veren N1 hastal›kta ve rezidü kalan boyunlarda bir
tart›ßma söz konusu de¤ildir. Tedaviye yan›t veren
N1 hastalar›n takip edilmesi önerilmektedir. Rezidü
tümör durumunda da boyun diseksiyonu yap›lmaktad›r. As›l sorun tedaviye yan›t vermiß gibi duran N2-N3 hastal›kta olmaktad›r. Bu hastalar›n da
takip edilebilece¤ini öneren baz› yay›nlar mevcuttur. Ancak genel görüß bu hastalar›n radyoterapinin bitmesini takiben boyun diseksiyonuna al›nmas›d›r. RT ve boyun diseksiyonu birlikte lokorejyonel
kontrol¸ art›rmaktad›r. Mendenhall ve ark. yapt›¤›
Áal›ßmada N2b boyunda sadece RT sonras› boyun
kontrolünün % 70 ve RT+BD ile % 91 oldu¤u görülmüßtür. Yine ayn› çal›ßmada N3 boyunda % 33
ve % 69 oranlar› elde edilmißtir (30).
Daha önceden boyuna radyoterapi alm›ß veya
cerrahi geçirmiß hastalar için, cerrahlar›n ço¤u kurtarma cerrahisinin yap›labilece¤i durumlarda bo-
Boyun
Diseksiyonlar›
77
yunun tüm beß bölgesini kapsayan boyun diseksiyonunu tercih etmektedirler. Planl› boyun disekiyonu tipi için son y›llarda selektif boyun diseksiyonu
da önerilmektedir. Doweck ve arkadaßlar›n›n yapt›¤› bir çal›ßmada, boyuna radyoterapi alan orofarinks karsinomlu hastalar›n boyun spesmen incelemesinde 2. ve 3. bölgeler d›ß›nda bölgelerde metastazlarla karß›laß›lmam›ßt›r(31).
Boyun Diseksiyonu Sonras›nda Adjuvan
Radyoterapi ‹ndikasyonlar› (1,2)
1. Multiple patolojik (+) lenf nodu olmas› (baz›
merkezlerde 2, baz› merkezlerde 3 ve daha fazlas›)
2. Ekstrakapsüler yay›l›m olmas›
3. Boyun diseksiyonu sonras› rezidüel hastal›k
kalmas›
4. Perivasküler ve perinöral invazyon (genelde
tek baßlar›na RT indikasyonu olußturmazlar)
5. N3 boyun ve fiske adenopatilerde
6. Boyun Tedavisinde Özel Durumlar
Daha önce boyun diseksiyonu yap›lm›ß hastalarda rekürens gelißmesi prognozun kötü oldu¤unun göstergesidir. Bu hastalarda sa¤kal›m
oran› %5’ten azd›r. E¤er daha önce SBD yap›lm›ß
ise bu hastalara tamamlay›c› radikal boyun diseksiyonu yap›l›r. Daha önceki insizyonlarda spesmene dahil edilmelidir. özellikle daha önce RT
alanlarda gerekirse serbest veya pediküllü
miyokütan fleplerle rekonstrükte edilmelidir.
Bilateral lenfatik drenaja sahip, orta hatta yerleßen baß boyun tümörlerinde, karß› taraf N0 olsa
bile elektif boyun yap›lmas› önerilmektedir. Bu yaklaß›m›n nedeni, karß› boyunda gizli metastaz ç›kma
riskinin % 20’den fazla olmas›d›r (2).
Uzak metastaz saptanan veya küratif tedavi
düßünülmeyecek kadar ileri boyun metastaz› olan
hastalarda palyatif amaçla cerrahi gündeme gelmektedir. Amaç yaßam kalitesini art›rmak olmakla
beraber uygulanacak tedavinin de morbidite ve mortalitesi olabilece¤i unutulmamal›d›r. Bu hastalara cerrahi, radyoterapi, kemoterapi, brakiterapi gibi birçok
tedavi modalitesi kombine edilerek uygulanabilir.
KAYNAKLAR
1. Shah J. Head and neck surgery. CD, St Louis: Mosby, 1997.
2. Cummings BJ. Otolaryngology head and neck surgery, 3rd
ed., Vol. 3, Ch 94, St Louis: Mosby, 1764-86, 1998.
3. Robbins KT, Clayman G, Levine PA et al. Neck dissection classification update. Arch otolaryngol Head Neck Surg:128:7518, 2002.
4. American Joint Committee on Cancer. Cancer staging handbook. 5th ed, Philadelphia: Lipincott Williams&Wilkons.; 2965, 1998.
78
Boyun
Diseksiyonlar›
5. Mendenhall W, Million RR, Cassissi N. Selective neck irradiation
in squamous cell carcinoma of the head and neck. Head Neck
Surg; 3;15, 1980.
6. Lindberg R. Distribution of cervical lymh node metastases from
squamous cell carcinoma of the upper respiratory and digestive tracts. Cancer 29,1446-9, 1972.
7. Kaya S,Y›lmaz T, G¸rsel B, SaraÁ S, Sennaro¤lu L. The value of
elective neck dissection in the treatment of cancer of the tongue. Am J Otolaryngol 22(1):59-64, 2001.
8. Hosal AS, Unal OF, Ayhan A. Possible prognostic value of histopathologic parameters in patients with carcinoma of the oral
tongue. Eur Arc Otorhinolaryngol 255(4):216-9, 1998.
9. Y›lmaz T, Hosal AS, Gediko¤lu G, Turan E, Ayas K. The prognostic significance of depth of invasion in cancer of the larynx.
Laryngoscope 108(5):764-8, 1998.
10. Mc Gavran M, Bauer W, Ogura T. The incidence of cervical
lymh node metastases from epidermoid carcinom of larynx
and their relationship to certain characteristics of the primary
tumor. Cancer 14:55, 1961.
11. Lund C et al. The epidermoid carcinoma of the tongue. Acta
Radiol Ther 12:1, 1975.
12. Close LG and others. Microvascular invasion in cancer of the
oral cavity and oropharynx. Arch Otolaryngol Head Neck Surg
113:1191, 1987.
13. Spiro RH and others. Cervical node metastasis from epidermoid carcinoma of the oral cavity and oropharynx. Am J Surg
128:562, 1974.
14. De Santo and others. Neck Dissection: is it worthwhile? Laryngoscope 92:502, 1982.
15. Kowalsky et al. Factors influencing contralateral lymh node
metastasis from oral carcinoma. Head Neck 21(2):104-10,
1999.
16. Snow et al. Prognostic factors of neck node metastasis. Clin
Otolaryngol 7:185, 1982.
17. Carte et al. Transcapsular spread of metastatic squamous cell
carcinoma. Am J Surg 150:495-9, 1985.
18. Dias FL, Kligerman J, Matos de Sa G et al.Elective neck dissection versus observation in stage 1 squamous cell carcinomas of
the tounge and floor of the mouth. Otolaryngol Head Neck
Surg 125(1):23-9, 2001.
19. Lydiatt DD, Robbins KT, Byers RM, Wolf PF. Treatment of stage I
and II oral tounge cancer. Head Neck 15(4):308-12, 1993.
20. Close L et al. Computed tomographic evaluation for regional
lymh node involvement in cancer of oral cavity and oropharynx. Head Neck Surg 11:309-17, 1989.
21. Hosal AS, Carrrau RL, Johnson JT, Myers EN. Selective neck
disection in the management of the clinically node negative
neck. Laryngoscope 110(2):2037-40, 2000.
22. Brazilian Head and Neck Cancer Study Group. Results of a
prospective trial on elective MR classical versus supraomohyoid
neck dissection in the management of oral squamous carcinoma. Am J Surg 176:422-427, 1998.
23. Boca E, Pignatora O et al. Supraglottic laryngectomy; 30 years
of experience.Ann Otol Rhinol Laryngol 92:14-21, 1983.
24. Rassekh CH, Johnson JT, Myers EN. Accuracy of intraoperative
staging of the N0 neck in squamous cell carcinoma. Laryngoscope 105(12 pt 1):1334-36, 1995.
25. Medina JE, Byers RM. Supraomohyoid neck dissection:rationale.indications and surgical technique. Head Neck
Surg 11:111, 1989.
26. Pellitery et al. The expanded aplication of selective neck dissection with regard to nodal status.Head Neck 19:260, 1997.
27. Synderman CH: D’Amico F. Outcome of carotid artery resection for neoplastic disease. Am J Otolaryngol 13:373-9, 1992.
28. Strong EW. Preoperative radiation and neck dissection. Surg
Clin Am 49:271, 1969.
29. Wolf G, Fisher S. Effectiveness of salvage neck dissection for
advanced regional metastases when induction chemotherapy
and radiotion are vused for organ preservation. Laryngoscope
102: 934-9, 1992.
30. Mendenhall WM et al. Planned neck dissection after definitive
radiotherapy for the squamous cell carcinoma of the head and
neck. Head Neck Nov:1012-18, 2002.
31. Deweck I, Robbins KT et al. Neck level spesific metastasis in
oropharyngeal cancer:is there a role for selective neck dissection after definitive radiation therapy? Head Neck Nov:960-8,
2003.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
10
BAÞ BOYUN YASSI HÜCREL‹
KARS‹NOMLARININ TEDAV‹S‹NDE POZ‹T‹F
CERRAH‹ SINIRLARIN PROGNOST‹K ÖNEM‹
Özlem E. Tulunay, John R. Jacobs
Özet: Baß boyun kanserleri cerrahi tedavisinde onkolojik amaç primer tümörün tamamen ç›kar›lmas›d›r. Bunu
sa¤lamak için cerrahi s›n›rlar negatif olacak ßekilde rezeksiyon yap›lmal›d›r. De¤ißik anatomik lokalizasyonlarda
sa¤lam cerrrahi s›n›r kavram› de¤ißebilir. Bu makalede pozitif, negatif ve yak›n cerrahi s›n›rlar›n tan›m› ve bunlar›n
klinik önemi tart›ß›lm›ßt›r.
Anahtar Kelimeler: Baß boyun kanseri, cerrahi s›n›r
Summary: In head neck cancers, main goal of the treatment is complete resection of the tumor. Surgical margin
negative resection is required for this purpose. The concept of negative margins changes with respect to anatomic
location.
Key Words: Head neck cancer, surgical margin
Giriß:
Negatif cerrahi s›n›rlar›n elde edilmesi cerrahi
baßar›n›n anahtar› olarak kabul edilmektedir; öyle
ki, hastalar›n tedavisinde çok kritik bir role sahip
oldu¤u düßünüldü¤ünden, negatif cerrahi s›n›rlar›n
elde edilemeyecek olmas› inoperabilite kriterlerinden biri olarak kabul edilmißtir. Operabiliteyi belirleyen di¤er kriterler aras›nda uzak metastaz varl›¤›,
vertebra veya kafa taban›na fiksasyon, t›bbi kontrendikasyonlar ve tabii ki hastan›n ameliyat olmay› istememesi bulunmaktad›r. Laramore ve ark (1),
pozitif cerrahi s›n›rlar› olup, postoperatif adjuvan
tedavi gören hastalarda yaßam süresinin, cerrahi
uygulanmayan hastalardan farkl› olmad›¤›n› göstermißtir. Bu veriler, cerrahi risk ve morbiditeden bu
hasta populasyonunda kaç›n›labilece¤ini göstermektedir. Ne yaz›k ki, her vakada ameliyat öncesinde neagatif cerrahi s›n›rlar›n elde edilip edilemeyece¤ini belirlemek mümkün olmamaktad›r. Pek
de seyrek olmayarak, hastan›n gerçekten operabl
olup olmad›¤› ancak ameliyat s›ras›nda anlaß›labilmektedir. Genellikle, bu konuda ßüphe olan vakalarda, baßar›l› bir cerrahi ile hastan›n yaßam süresini uzatmak ve lokal kontrol ßans›n› artt›rmak için
rezeksiyon denemesi önerilmektedir.
Bir tümörün negatif cerrahi s›n›rlar ile ç›kart›lmas› sadece operabilitenin de¤erlendirilmesi için de¤il,
ayn› zamanda prognostik faktörlerin de belirlenmesi aç›s›ndan önem taß›maktad›r. Cerrahi s›n›rlar›n
pozitif olmas› halinde lokal nüks olas›l›¤›n›n yüksek,
beklenen yaßam süresinin k›salm›ß oldu¤u ön görülmelidir. Ancak, negatif cerrahi s›n›r›n ne ifade etti¤i
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
de tam olarak tan›mlanmam›ßt›r. Cerrahlar klasik
olarak, larengeal kanserler d›ß›nda, 2 cmlik mukozal s›n›r elde edebilmeyi hedeflemektedir. Ne var ki,
bu konsept, rutin olarak yaßamsal yap›lar› koruyabilmek için, veya fonksiyonel ve kozmetik sebeplerle
göz ard› edilmektedir. Ayn› zamanda, parsiyel larengeal cerrahilerin, 2 cm kriterinin uygulanmas› ile
mümkün olmayaca¤› ve seçilmiß larenks kanseri vakalar›nda, 2 cm s›n›r› ihlal edildi¤i halde baßar› elde edildi¤i aç›kt›r. Ayr›ca, parsiyel larengeal cerrahiyi takiben pozitif cerrahi s›n›rlar›n prognostik önemi
de tart›ßmal›d›r. Pozitif cerrahi s›n›r denilenin asl›nda
sadece, ana spesmenin takip edilmesinde güçlü¤ün
bir yans›mas›n› temsil edebilece¤i ileri sürülmüßtür.
Dolay›s› ile, neyin kabul edilebilir cerrahi s›n›r oldu¤u ve bunun elde edilebilmesi için ne tur metodlar›n
bulundu¤u düßünülmelidir.
Metodoloji
Negatif cerrahi s›n›rlar elde etmek için uygulanmas› gereken yöntemler standart de¤ildir. Bu da tabii ki, bu konudaki literatürün yorumlanmas›n› güçleßtirmektedir. Negatif s›n›rlar elde etmek için s›k kullan›lan en az›ndan iki ayr› yöntem bulunmaktad›r. ‹lk
yöntemde, s›n›rlar cerrahi rezeksiyondan sonra ana
spesimenden gönderilmektedir. Spesimen ç›kart›ld›ktan sonra patolog/cerrah en yak›n s›n›r oldu¤unu
düßündü¤ü bölgeden örnekler alarak frozen kesitler
ile incelenmesi sa¤lamaktad›r. Materyal pozitif veya
negatif olarak rapor edilmektedir. E¤er s›n›r›n pozitif
oldu¤una karar verilirse, cerrah patologdan ald›¤›
tan›mlama ve bilgiler do¤rultusunda endiße edilen
Baß Boyun Yass› Hücreli Karsinomlar›n›n
Tedavisinde Pozitif Cerrahi S›n›rlar›n
Prognostik Önemi
79
bölgedeki s›n›rlar›n› genißletmektedir. Bu ißlem negatif s›n›rlar elde edilene kadar sürdürülmektedir.
Ancak, gross olarak tümörün bulunmad›¤› durumlarda, frozen ile elde edilen bilgilerin hastadaki s›n›rlar› de¤erlendirecek ßekilde yorumlanmas›ndaki
güçlük de aç›kt›r. Daha spesifik olmak gerekirse patolo¤un pozitif olarak yorumlad›¤› bölgenin hastada
tam olarak hangi bölgeye denk geldi¤ini belirlemek
s›ras›nda hata yapmak mümkündür.
Hangi s›n›r›n yak›n oldu¤unu tayin etmede cerrah›n en yetkin bigiye sahip olaca¤› fikrinden yola
ç›kan ikinci metod ise, frozen için gönderilecek materyalin, rezeksiyonu takiben hastadan al›nmas›d›r.
Amerika’da en yayg›n olarak uygulanan yöntem
budur. Bu ayn› zamanda, geniß vaka serilerine sahip klinik araßt›rmalarda da kullan›lan yöntemdir.
S›n›rlar genellikle primer tümörün 2 cmlik belirgin
normal görünüme sahip mukozal s›n›rlar ile ç›kart›lmas›ndan sonra örneklenir. Cerrah, rezeksiyondan sonra spesimeni inceleyerek hastada en yak›n
oldu¤unu düßündü¤ü bölgelerden numuneler göndermektedir. Frozen kesit yöntemi ile negatif s›n›rlar elde edilmesi ile cerrahinin tümör rezeksiyonunu içeren k›sm› sona ermektedir. Bu yöntemin postoperatif olarak cerrahi s›n›rlar›n yak›n olarak rapor edilmesi olas›l›¤›n› da taß›d›¤› aç›kt›r. Yak›n cerrahi s›n›rlar, ameliyattan sonra ana spesimendeki
s›n›rlar›n pozitif olarak rapor edilmesi, ancak rezeksiyon sonras› hastadan al›nan frozen örneklerinin negatif olmas› ßeklinde tan›mlanmaktad›r. Birleßik Devletlerde ülke genelinde yap›lan bir çal›ßmada baß boyun kanserleri rezeksiyonlar›nda pozitif s›n›r insidans› %16 olarak bildirilmißtir (2).
Pozitif Cerrahi S›n›r Insidans›
Pozitif s›n›r insidans›; bildiren merkez, tümörün
evresi ve kaynakland›¤› bölgeye göre % 3 ile % 50
aras›nda de¤ißmektedir (3,4,5). Tahmin edilece¤i gibi,
birden fazla anatomik bölgeyi içeren büyük, kompleks tümörlerde pozitif s›n›r olas›l›¤›, küçük, iyi s›n›rl› tümörlere göre çok daha yüksektir. Ayn› ßekilde,
tümörün köken ald›¤› bölge de bu insidans› etkilemektedir (5). Örne¤in larenks tümörü nedeni ile total larenjektomi uygulanacak bir hastada, ameliyat›n tan›mlamas› gere¤i s›n›rlar baßtan itibaren oldukça belirlidir. Oysa, dil kanserlerinde primer s›n›rlar cerrah›n yetene¤ine, tecrübesine ve bilgisine
göre oldukça subjektif olacakt›r. De¤ißik bölgelerde
pozitif s›n›r insidans›n›n farkl› olmas› tümörün bulundu¤u bölgeye göre insidans›n de¤ißti¤i izlenimini vermekteyse de asl›nda bu tümörün biyolojik
özelliklerinden çok uygulanan cerrahinin bir sonucudur. Total larenjektomi hastalar›nda pozitif s›n›r
insidans› mobil dil kanseri nedeni ile ameliyat edilen hastalardan çok daha azd›r.
80
Baß Boyun Yass› Hücreli Karsinomlar›n›n
Tedavisinde Pozitif Cerrahi S›n›rlar›n
Prognostik Önemi
Tan›mlamalar
Literatürde pozitif bir s›n›r›n
net bir tan›mlamas› yap›lm›ß olmasa da, tümörün tam olarak ç›kart›ld›¤›ndan emin olmak için s›kl›kla kullan›lan iki
ana yöntem bulunmaktad›r. Her iki yöntem ile elde
edilen sonuçlar da çok çeßitli ßekilde rapor edilebilmektedir. Bu sebeplerle, Amerika Birleßik Devletlerindeki Cooperative Clinical Trial Grubu cerrahi
denemeleri içeren prospektif çal›ßmalarda kullan›lmak üzere pozitif cerrahi s›n›r tan›m›n› belirlemißtir.
Kooperatif Çal›ßma Gruplar› bir çok hastane veya
t›bbi merkezin bir araya gelmesi ile olußan büyük
organizasyonlar olup kanser hastalar›n›n tedavisinde rol oynayacak önemli sorular›n cevaplar›n›
prospektif bir yaklaß›m ile cevaplamay› amaçlamaktad›r. Bu araßt›rmalarda dikkat edilmesi gereken en önemli konulardan bir tanesi, kullan›lacak
cerrahi metodlar›n ve dahil edilecek hasta populasyonunun çok iyi tan›mlanm›ß olmas›d›r. Çal›ßmadaki hastalar›n cerrahi s›n›rlar› ile ilgili s›n›flamalar en baßtan do¤ru olarak yap›lmazsa araßt›rman›n güvenilirli¤i tehlikeye at›lm›ß olacakt›r. Bunu
ak›lda tutarak kooperatif çal›ßma gruplar›, prospektif olarak, marjinlerin durumu ile ilgili potansiyel sonuçlar› birkaç grupta toplam›ßlard›r.
Rezeksiyon sonras›nda cerrahi spesimendeki s›n›rlar tümörsüz olabilece¤i gibi, al›nan tüm frozen
kesitlerin de negatif olabilece¤i aç›kt›r. Ana spesimende, e¤er tümör ile en yak›n s›n›r aras›nda 5
mmden fazla mesafe var ise s›n›rlar negatif kabul
edilmektedir. Di¤er bir olas›l›k ise cerrahi s›n›rlar›n
yak›n olmas›d›r. Yakin cerrahi sinir, kabaca, cerrahi kesit yüzeyine 5 mm veya daha yak›n mesafede
tümör hücrelerinin bulunmas› olarak tan›mlanm›ßt›r. Benzer ßekilde, ana spesimende cerrahi s›n›rlar
pozitif oldu¤u halde frozen kesitlerde negatif olabilmektedir. Bu durum da yak›n cerrahi s›n›r tan›mlamas›na dahil edilmißtir. Ayr›ca, frozen kesitlerde
displazi veya karsinoma insitu bulunmas› da yak›n
cerrahi s›n›r olarak adland›r›lmaktad›r. Ana spesimende veya frozenlarda, s›n›rlarda tümör hücrelerinin bulunmas› ise pozitif cerrahi s›n›r olarak yorumlanmaktadir. Tüm bunlara ek olarak tümörün
içinden geçen kesiler nedeni ile geride gross hastal›k kalmas› da mümkündür.
Bu kadar çeßitli sonucun bulunmas›, bir tan›mlama yapmadan, sadece pozitif cerrahi s›n›r tabirinin
kullan›lmas› halinde literatürü yorumlamay› oldukça
güçleßtirmektedir. Ancak belirli tan›mlamalar›n ortaya kondu¤u ve bu tan›mlamalara uyulmas› için gereken denetimlerin yap›ld›¤› prospektif klinik calißmalar ile negatif ve pozitif cerrahi s›n›rlar›n önemi
hakk›nda kesin bir fikir edinmek mümkündür. Hasta
dosyalarinin, ameliyat ve patoloji raporlar›n›n retrospektif olarak incelenmesi, bütün geniß çapl› klinik
çal›ßmalar›n, kalite kontrolünü pekißtirmek üzere uygulanmas› gereken önemli bir parças›d›r.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Sonuçlar
Daha önce de belirtildi¤i gibi, cerrahi s›n›rlar›
pozitif olan hastalarda lokal rekürrens oranlar› çok
daha yüksektir. Negatif ve pozitif cerrahi s›n›ra sahip
hastalar aras›nda bölgesel nüks ve ikincil primer tümör insidansi aras›nda ise belirgin bir fark bulunmamaktad›r. Uzak metastaz oranlar›n›n ise, pozitif cerrahi s›n›rlara sahip hastalarda daha yüksek oldu¤u
düßünülmektedir (2). Negatif cerrahi s›n›rlar elde edebilmenin önemi, daha baßar›l› postoperatif neoadjuvan tedavilerin gelißtirilmesi ile azalacakt›r. Son dönemlerde yap›lm›ß olan cal›ßmalar, kemoterapi –
radyoterapi kombine tedavisinin tek baß›na radyoterapi uygulanmas›ndan daha etkili oldu¤unu göstermektedir (6,7). Büyük olas›l›kla, ileride adjuvan tedavi
yöntemlerinde daha da baßar›l› hale gelmemiz ile,
sadece hasta yaßam süre ve kalitesinde art›ß sa¤lanmakla kalmayacak, ayn› zamanda mevcut operabilite kriterleri de tamamen de¤ißecektir.
Gelecek Yönelimler
Baß boyun kanserlerinde baßar›n›n anahtar› tam
cerrahi rezeksiyondur. Bunun sa¤lanmas› halinde
kür sa¤lanabilece¤i düßünülmektedir. Halen, baßboyun kanserli bir çok hastan›n kaybedilmesinin en
baßta gelen sebeplerinden bir tanesi, tümörün tam
olarak eksize edilememesidir. Tümörün tam olarak
ç›kart›ld›¤›n› belirlemek ise baz› zorluklar içermektedir. Bu sadece histopatolojik olarak kanser tan›s›
alan hücreleri de¤il, ayn› zamanda o an kanser hücresi görüntüsüne sahip olmayan, ama gerekli genetik de¤ißiklikleri bar›nd›ran ve zaman içinde kanser
hücresine dönüßecek olan hücre gruplar›n› da içermektedir. Bilindi¤i gibi, baß boyun bölgesinden kaynaklanan yass› hücreli kanserlerin gelißimi birçok evreden olußan bir prosesin son basama¤›d›r.
Bu gelißim, proto-onkogen aktivitesini, tümör
supressör genlerin inaktivasyonunu, mutasyonlar› ve
promoter bölge hipermetilasyonlar›n› içermektedir.
Bu konseptin klinik karß›l›¤› da alan kanserizasyonu
olarak adland›r›lmaktad›r. Bu da tedavi s›ras›nda,
üst aerodijestif mukozan›n tümünün ayn› karsinojenlere maruz kald›¤› ve benzer de¤ißiklikleri içerdi¤i
düßünülerek, hastalar›n yeni kanserlerin gelißimine
hassas oldu¤u ak›lda tutulmal›d›r. Her ne kadar o
anda hastada histopatolojik olarak kanser yok ise
de, sözü edilen prosesin sonlanmamas› durumunda,
bu hasta grubunda zaman ile yeni bir tümör gelißecektir. ‹kincil primer kanser gelißimi bu konseptin klinik sonucu olup, baß boyun kanserlerinin tedavisinde ana problemlerden biri olmay› sürdürmektedir.
Genetik de¤ißiklikler fenotipik de¤ißliklerden
önce meydana geldi¤i için, s›n›rlar› daha iyi tayin
etmemizi sa¤layacak biomarkerlar›n bulunmas›
halinde kür oranlar› büyük oranda art›ß gösterecektir. Ne yaz›k ki, bu konudaki çabalar, cerrahi s›-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
n›rlar›n ameliyat s›ras›nda de¤erlendirilmesini sa¤layacak uygun biomarkerlar›n bulunmas›ndaki
zorluk nedeni ile baßar›l› olamam›ßt›r.
Son Söz
Baß boyun yass› hücreli kanserlerinin tedavisinde negatif cerrahi s›n›rlar›n elde edilmesi büyük
öneme sahiptir; öyle ki, e¤er negatif s›n›rlar elde
edilemeyecekse hastan›n ameliyat edilemez oldu¤u düßünülmektedir. Bir tümörün tam olarak
ç›kart›ld›¤›ndan emin olmak için uygulanacak
çeßitli yöntemler mevcuttur. Ne yaz›k ki, mevcut teknoloji ile hiç biri tam olarak güvenilir de¤ildir.
Umariz ki, gelecekte daha güvenilir metodlar›n
gelißtirilmesi ile hastalar›n tedavisinde daha
baßar›l› sonuçlar elde edilecektir.
Sözlük
1. Pozitif cerrahi s›n›r: pozitif ana spesimen, pozitif
frozen kesit.
2. Negatif cerrahi s›n›r: negatif ana spesimen,
negatif frozen kesit.
3. Yak›n cerrahi s›n›r: pozitif ana spesimen, negatif
frozen kesit.
4. Karsinoma in situ/displazi: frozen kesit veya
ana spesimen cerrahi s›n›r›nda.
5. Operabilite: ‹leri evre baß boyun kanseri olan
hastada, tümörün negatif cerrahi s›n›rlar ile
ç›kart›labilece¤inin düßünülmesi
6. Cerrahi için klasik kontrendikasy›nlar: t›bbi
komorbiditelerin bulunmas›, hastan›n red etmesi, kafa taban› veya vertebralara fiksasyon,
metastaz varl›¤›.
KAYNAKLAR
1. Laramore GE, Scott CB, Schuller DE, et al: Surgical resection
leaving positive margins of benefit to the patient with locally
advanced squamous cell carcinoma of the head and neck; a
comparative study using intergroup study 0034 and the
Radiation Therapy Oncology Group head and neck data base.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 27:1011-1016, 1993.
2. Jacobs JR, Ahmad K, Casiano R, et al: Implications of positive
surgical margins. Laryngoscope 103:64-68, 1993.
3. Looser KG, Shah JP, Strong EW: The significance of "positive"
margins in surgically resected epidermoid carcinomas. Head
Neck Surg 1:107-111, 1978.
4. Mantravadi RV, Haas RE, Liebner EJ, et al: Postoperative radiotherapy for persistent tumor at the surgical margin in head and
neck cancers. Laryngoscope 93:1337-1340, 1983.
5. Yilmaz T, Turan E, Gursel B, et al: Positive surgical margins in
cancer of the larynx. Eur Arch Otorhinolaryngol 258:188191, 2001.
6. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, et al: Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally
advanced head and neck cancer. New Eng J Med 350:19451952, 2004.
7. Cooper JS, Pajek TF, Forastiere AA, et al: Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high risk squamous
cell carcinoma of the head and neck. New Eng J Med
305:1937-1944, 2004.
Baß Boyun Yass› Hücreli Karsinomlar›n›n
Tedavisinde Pozitif Cerrahi S›n›rlar›n
Prognostik Önemi
81
11
BAÞ BOYUN KANSERLER‹NDE
TARTIÞMALI KONULAR I
B‹YOPS‹ YÖNTEMLER‹ ve
ELEKTROCERRAH‹ UYGULAMALARI
Güleser Saylam K›l›ç, Hakan Korkmaz
Özet: Baß boyun kanserleri tan› ve tedavisinde en önemli basamaklardan biri histopatolojik tan›n›n konulmas›d›r.
Bunu sa¤lamak için hedef lezyondan uygun miktarda doku onkolojik prensipler çerçevesinde elde edilmelidir. Çeßitli
biyopsi teknikleri kullan›lmaktad›r. Bunlar›n de¤ißik durumlardaki yarar ve dezavantajlar› ile biyopsi algoritmalar›
gözden geçirilmißtir. Ayr›ca baß boyun kanseri cerrahilerinde yayg›n olarak kullanan elektrocerrahi yöntemi teknik ve
klinik uygulamalar yönünden tart›ß›lm›ßt›r.
Anahtar Kelimeler: Baß boyun kanseri, biyopsi, elektrocerrahi
Summary: The mainstay of the management in head and neck cancers is the histopathological diagnosis. To achieve
this goal sufficient amount of tissue should be obtained within the frames of oncological principles. Various biopsy
techniques are available and advantages and disadvantages of them are discussed in this article. The other section of
the article involves the clinical and technical perspectives of electrosurgery in the surgical treatment of head neck
cancers.
Key Words: Head neck cancer, biopsy, electrosurgery
I- TANI ve B‹YOPS‹
Baß boyun tümörlerinde tan› sistematik ve multidisipliner yaklaß›m› gerektiren bir süreçtir. Amaç,
endoskopik yöntemler de kullan›larak yap›lan muayene ve radyolojik görüntülemeler sonras›nda belirlenen hedef lezyonlar›n histopatolojik tan›s›n›
koymakt›r. Baß boyun bölgesi anatomisinin zorlu¤u, alt anatomik bölgelerde farkl› yap›larda tümörler olmas›, biyopsi örneklerinin küçük olmas› ve tümör histolojilerinin çeßitlilik göstermesi; tan› koymada sistematik ve multidisipliner yaklaß›m› zorunlu k›lar. Genel olarak baß boyun lezyonlar› iki ana
grupta de¤erlendirilebilir. Birinci grup üst solunumsindirim yollar›n› tutan mukozal ve submukozal lezyonlard›r. ‹kinci grup ise baß boyun bölgesinde cilt
alt›nda yerleßen; tükürük bezi, kafa kaidesi ve boyun kitlelerini de içeren lezyonlard›r. Bu iki grupta
doku tan›s›, yani biyopsi için, izlenecek yöntemler
farkl›d›r. Doku tan›s› için pek çok yöntem mevcuttur
ve basitten komplekse bir s›ra izlenmelidir. Günümüzde kullan›lan biyopsi teknikleri lezyona ve yerine göre de¤ißiklik gösterse de i¤ne biyopsisi, core
(kal›n i¤ne-trokar) biyopsi, eksizyonel ve insizyonel
aç›k biyopsi olarak grupland›rlabilir. Biyopsi yap›l›rken amaç tümör yay›l›m›na sebep olmadan histopatolojik tan› için yeterli doku elde etmektir ve bu
amaca uygun teknik tercih edilmelidir.
82
Baß Boyun Kanserlerinde
Tart›ßmal› Konular 1 (Biyopsi Yöntemleri
ve Elektrocerrahi Uygulamalar›)
‹¤ne biyopsisi
Bu aspirasyon yönteminin pek çok modifikasyonu gelißtirilse de i¤ne biyopsisi temel olarak iki ßekilde uygulan›r: ince i¤ne aspirasyon biyopsisi (‹‹AB) ve geniß i¤ne aspirasyon biyopsisi(1). Elde edilen spesimen hücre içerdi¤inden ve esas olarak ince i¤ne kullan›ld›¤›ndan, isimlendirmesi ince i¤ne
aspirasyon sitolojisi olarak yayg›nlaßm›ßt›r. Bu yöntem daha önce tan›mlanan ikinci grup lezyonlarda
yani baß boyun bölgesi cilt alt› lezyonlar›nda kullan›lmaktad›r ve mukozal-submukozal lezyonlarda
yeri ve anlam› yoktur. Son y›llarda sitologlar›n artan tecrübesi ile ‹‹AB ile do¤ru tan› oran› yükselmiß
ve yöntemin onkolojik prensipler aç›s›ndan güvenilirli¤i de görüldü¤ünden, hasta ilk baßvurdu¤unda
uygulanan bir yöntem olmußtur(1,2,3) . Reaktif ve inflamatuar patolojileri ay›rd›¤› gibi, neoplastik patolojilerde de benign-malign ayr›m›n› yapar(2) . Dört
ßekilde raporlan›r: yetersiz, benign, malign ve ßüpheli. Yetersiz sonucu maligniteyi ekarte ettirmez.
Kullan›ld›¤› alana göre; boyun metastaz›-lenfoma,
tükürük bezi, tiroid kitleleri gibi lezyonlarda, do¤rulu¤u %90 ile %97 aras›nda de¤ißmektedir. Bu lezyonlarda ‹‹AB tedavi belirleyici önemli tan› aßamalar›ndan biri haline gelmißtir ve bu ßekilde klinisyen
hasta ile tedavi yaklaß›m› alternatiflerini önceden
planlayabilir(1,2,3,4,5). Ancak ‹‹AB nin tek baß›na tedaviyi yönlendirebilece¤i medikal ve hukuksal aç›lar-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
dan tart›ßmal›d›r. Örne¤in kafa kaidesine yerleßen
ve rezeksiyonu agresif ve morbiditesi yüksek bir
cerrahiyi gerektiren lezyonlarda çok dikkatli olunmal›d›r. E¤er bu rezeksiyonlar yap›l›p spesimen tan›s› lenfoma veya nazofarinks kanseri ßeklinde rapor edilirse hasta gereksiz bir ameliyat geçirmiß
(overtreatment) olabilir. Bu nedenle her hasta ve
hastal›k ayr› ayr› de¤erlendirilmeli; agresif cerrahi
veya sadece radyoterapi (ör: lenfoma) veya t›bbi
tedavi (ör: tbc) gerektiren durumlarda aç›k biyopsi
ile yeterli doku elde edilmesi de gerekebilece¤i
unutulmamal›d›r.
Teknik, ince bir i¤ne ile kitle içine girilip, hücresel materyalin aspire edilmesi ve sitolojik de¤erlendirmesini içerir. ‹‹AB güvenilir ve basit olmas›, poliklinik ßartlar›nda ekipman gerektirmeden yap›labilmesi, ucuz olmas›, hasta tolerans›n›n iyi olmas›,
bilinen ciddi komplikasyonunun olmamas› ve h›zl›
tan› sa¤lamas› nedeniyle rutin kullan›ma girmißtir
ve baß boyun kitlelerinde ilk basamak araßt›rma
olarak önerilir (4) . Çocuklarda, gebelerde ve yüksek
riskli kißilerde uygulanabilir. ‹‹AB ilk olarak Amerika’da 1930 y›l›nda Martin ve Ellis taraf›ndan tarif
edilmiß, o dönemde büyük i¤neler kullan›m› nedeniyle olußan tümör ekimi ve komplikasyonlar nedeniyle uygulamadan vazgeçilmiß, daha sonra popülaritesini Kuzey Avrupa ve ‹skandinav ülkelerinde
tekrar kazanm›ßt›r. Yap›lan kontrollü çal›ßmalar ißlemin tan› do¤rulu¤unu ve komplikasyonu olmad›¤›n› gösterdikçe baß boyun kitlelerinde ve tükürük
bezi kitlelerinde kullan›m› artm›ßt›r. Boyundaki kitlenin apse olmad›¤›ndan emin iseniz ve antibiyotik
kullan›m› sonras› devam ediyor ise ‹‹AB endikasyonu vard›r. Klinisyenin karsinomu lenf nodlar›ndan
ay›rmas›na yard›m eder ve gereksiz panendoskopileri önledi¤i gibi hastan›n kanser korkular›n› da
hafifletir(2,4,6,7,8,9,). Komplikasyonu yok denebilir, bazen küçük hematomlar olabilse de hiçbir zaman
hava yolunu etkilemez. Pulsatil kitlelerden biyopsi
yap›lmas› sak›ncal› olsa da ince i¤ne ile komplikasyon ihtimali azd›r (4,6) . ‹¤ne trakt› boyunca tümör
ekim endißesi ile ilgili günümüzde yap›lan çal›ßmalar, ak›llarda soru kalmamas›n› sa¤lanm›ßt›r. Aspirasyon için kullan›lan i¤ne 20 gaugedan büyük ise
tümör ekimi olabilece¤i söylense de Smith ve arkadaßlar› 63108 ‹‹AB sonras› uzun süre takipte üç
hastada (%0,005) ekim bildirmißlerdir ve bu tümörlerin akci¤er, pankreas ve serviks kökenli olduklar›
belirtilmißtir. ‹¤ne ile delinen damarlar içine tümör
hücrelerinin kaç›ß› mant›kl› gibi düßünülse de yap›lan hayvan çal›ßmalar›nda gösterilememißtir (2,10) .
‹‹AB’nin en yayg›n komplikasyonu hematom ve enfeksiyonlard›r. Çocuklarda kolayl›kla uygulanabilmesi de bir avantajd›r (4). ‹‹AB hem patolog hem de
klinisyen taraf›ndan yap›labilir. Yapan kißinin tecrübesi spesmenin yeterlili¤ini direkt etkiler. Patolog
taraf›ndan yap›lmas› spesmenin yeterlili¤inin hemen de¤erlendirilebilmesini ve gerekti¤inde tekra-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
r›n› sa¤lar ve yetersiz sonuçlar›n say›s›n› azalt›r. Klinisyenlerin yapt›¤› aspirasyonlar›n yeterlili¤i ißlemin
4 ayr› i¤ne ile tekrarlanmas› ve yayman›n bilinçli
bir ßekilde yap›lmas› ile artt›r›labilir. Kim yaparsa
yaps›n klinisyen ve patolog aras›ndaki bilgi al›ßverißi tan› koymay› kolaylaßt›ran en önemli etkendir.
Þunu vurgulamak yerinde olacakt›r; e¤itim hastanelerinde ißlemi yapan ve inceleyen kißinin tecrübesizli¤i bu kurumlarda ißlemin sensitivitesi ve spesivitesini düßürür (1,4,7,8,9).
Aspirasyon tekni¤i basittir ancak yeterli hücre
elde edilebilmesi için deneyimli hekimlerce yap›lmal›d›r. Gereçler: 10 ml ß›r›nga, cam slide (lam),
1–1,5 inch 22–25 gauge i¤ne, %55 alkol veya
sprey fiksatif haz›rlanmas› ve hastan›n ad›n›n yaz›lmas›.
1. Haz›rl›k: Hikayenin al›nmas›, fizik muayene,
hastan›n bilgilendirilmesi, pozisyon verilmesi ve kitlenin karß› taraf›nda durulmas›.
2. Aspirasyon: Þ›r›ngaya 1 ml hava çekilir. Þ›r›nga elle veya özel bir holder ile kullan›labilir. Saha alkol ile temizlenir. ‹¤ne ince oldu¤u için lokal
anesteziye gerek yoktur. Kitle sol el kullan›larak iki
parmak aras›na sabitlenir ve i¤ne kitleye sokulur.
Vakum uygulanarak i¤ne kitle içinde 2–3 mm farklar ile içeri d›ßar› hareket ettirilir. ‹¤nenin yönünün
de¤ißtirilmesi kitleden d›ßar› ç›kmaya neden olabilece¤i için dikkat edilmelidir. ‹¤nenin ß›r›ngaya yak›n kökünde materyal görülünce vakum kesilir. Materyal lam üzerine ß›r›nga i¤neden ayr›larak hava
çekildikten sonra tekrar tak›larak püskürtülür.
3. Spesimen haz›rlama: Lama püskürtülen
materyal baßka bir lam yard›m› ile yay›l›r ve patologun iste¤ine göre biri havada kurutulurken di¤eri %45 etil alkol veya 8–10 inch uzakl›ktan sprey ile
fikse edilir. Yayma yap›l›rken lamlar›n birbirine bast›r›lmamas› bu ißlemin di¤er lam›n bir kenar› ile yap›lmas› daha uygundur. Aksi, takdirde hücreler ezilecek ve tan› koymak zorlaßacakt›r. Daha sonra i¤ne doymuß tuz solüsyonu ile y›kan›r ve bu solüsyon
flow sitometri ve mikrobiyolojik de¤erlendirme için
kullan›l›r (7).
4. ‹stek formunun doldurulmas›
Yaymalar hematoksilen eosin ile boyanarak ilk
de¤erlendirilir.
Kolay ve komplikasyonu olmad›¤› için s›k uygulansa da sitopatologun tecrübesi ißlemin do¤rulu¤unu ve sensitivitesini etkiler. Genel tan›sal do¤ruluk oran› tüm kitlelerde %95, benign patolojilerde
%95, malign patolojilerde %87 dir. Genel görüße
göre yinede sadece ‹‹AB sonucuna göre radikal bir
cerrahi hiçbir zaman uygulanmamal›d›r. Tan› frozen kesitlere veya kal›c› kesitlerle do¤rulanmal›d›r.
Baß Boyun Kanserlerinde
Tart›ßmal› Konular 1 (Biyopsi Yöntemleri
ve Elektrocerrahi Uygulamalar›)
83
Geniß ‹AB
Çok kullan›lan bir yöntem de¤ildir, ‹‹AB ile yeterli sonuç al›namad›¤›nda aç›k biyopsiden önce
tercih edilebilir. 18 gauge i¤ne kullan›l›r. Lokal
anestezi sonras› 11 no bisturi ile cilde delik aç›l›r.
Burada amaç cilt ve cilt alt›na squamoz hücre kaç›ß›n› önlemektir. ‹‹AB’den di¤er bir fark› i¤ne ç›kar›l›rken negatif bas›nc›n devam ettirilmesidir ki bu
ißlem hücre ekimi ihtimalini azaltmak için yap›l›r
(10,11)
.
‹‹AB de i¤ne çap› 1mm den az iken burada 1–2
mm biopty i¤neleri kullan›l›r. S›kl›kla kullan›lan 18
gauge i¤nelerin çap› 1,2 mm'dir ve aspirasyon materyali histolojik de¤erlendirme ve DNA analizi için
de yeterlidir. Özellikle lenfoma tan›s›nda ‹‹AB ‘nden
daha do¤ru sonuçlar elde edilebilir. Lenfoma ßüphesinde 16 gauge i¤ne kullan›m› daha uygun olacakt›r. Örnek yetersizli¤inin olmamas› avantajd›r.
Sensitivite, spesivite ve do¤ruluk oranlar› s›ras›yla
%98, %100,%98,7 dir (10,11,12) .
Core biyopsi
Tru-Cut veya Silverman i¤nesi gibi özel haz›r bir
malzeme gerektirir. Ç›kar›lan silindirik doku formol
içinde fikse edilir ve histolojik de¤erlendirme yap›l›r. Bu yöntemde enjektör ve aspirasyon yoktur ve ‹‹AB de elde edilenden çok daha fazla materyal elde edilir. ‹‹AB ile tan› konamayan baß boyun kitlelerinde aç›k biyopsi öncesi uygulanmas› tercih edilebilir. Poliklinik ßartlar›nda kolayl›kla yap›labilir.
Kanama ve hematom gibi basit komplikasyonlar›
olabilir. Literatürde tümör ekimi ile ilgili fazla bilgi
olmamas› yayg›n kullan›lmamas› ile ilißkilendirilebilir. Baß boyun kitlelerinde kullan›m› s›n›rl›d›r ve
vasküler patolojilerde hiçbir ßekilde kullan›lmaz.
Küçük kitlelere uygulanamaz. Kitle 1,5 cm üzerinde olmal›d›r. Etraf dokulara hasar vermemek için
ultrason eßli¤inde yap›lmas› di¤er bir dezavantaj›d›r. Kanama ihtimali nedeniyle bas› yap›lmal› ve
hasta en az 1 saat izlenmelidir. Sonuçta kullan›lmamas›n› gerektirmese de, malignite söz konusu
ise geniß delikli i¤ne kullan›ld›¤›nda tümör hücrelerinin yay›lma olas›l›¤› göz ard› edilmemelidir (10,13,14).
Donmuß kesit (Frozen)
Baz› durumlarda patologdan çabuk tan› vermesi istenir ve biyopsi materyalinin h›zla dondurularak
kesit al›nd›¤› donmuß kesit yöntemi birkaç dakika
içinde tan› konmas›n› sa¤lar. Esas kullan›m yeri peroperatuvar karar vermeye yard›mc› olmakt›r. Çeßitli durumlarda oldukça yararl›d›r, ancak yalanc›
pozitif ve negatif olas›l›klar› ak›lda bulundurulmal›d›r. ‹lk durum planlanan büyük bir cerrahi öncesi,
daha önceden tatmin edici tan› konulamam›ß olan,
kitleden yap›lan inceleme ile operasyona devam
84
Baß Boyun Kanserlerinde
Tart›ßmal› Konular 1 (Biyopsi Yöntemleri
ve Elektrocerrahi Uygulamalar›)
edip etmemeye karar verilmesidir (3) . Bu daha çok
primeri bilinmeyen boyun kitleleri için söz konusudur. Örne¤in hasta uyuduktan sonra yap›lan donmuß kesit incelemesi lenfoma, nazofarinks kanseri
veya granülomatöz iltihap olarak belirlenirse operasyona devam edilmez. ‹kinci durum primer tümörün rezeksiyonu yap›ld›ktan sonra cerrahi s›n›rlar›n
yeterli ve temiz oldu¤una karar vermek için hastada
kalan rezeksiyon s›n›rlar›ndan donmuß inceleme yap›l›r. Buna göre eksizyon s›n›rlar›n› gerekirse genißletmek planlan›r (3,15). Üçüncü durum selektif boyun
diseksiyonu s›ras›nda ßüpheli lenf nodlar›yla karß›laß›ld›¤›nda uygulanabilir ve e¤er lenf nodu pozitif gelirse boyun diseksiyonu tipi de¤ißtirilebilir. Dördüncü
durum tiroid kitle ve nodüllerinde malign benign ayr›m›n› yap›p ameliyat s›n›rlar›n›n belirlemek için
önemlidir (16,17). Tiroid kitlelerinde oldukça güvenilirdir, kapsül invazyonunun de¤erlendirilmesi gereken
folliküler ve Hurthle hücreli kanser haricinde, ameliyat s›n›rlar›n› belirlemeye yard›m eder(15,16,17). Di¤er
bir durum ise ç›kar›lan dokunun yap›s›n› belirlemek
için kullan›lmas›d›r, örne¤in tiroidektomi s›ras›nda
paratiroid bezi tan›ma; tedavi aciliyeti gerektiren ve
donmuß kesit ile tan› konabilen mukor ve aspergillozis gibi mikroorganizmalar›n tan›nmas›nda da kullan›l›r. Ancak tükürük bezi kitlelerinde benign malign
ayr›m›n› yaparken dikkat edilmelidir ki buradaki baßar› oran› %60-70 lere düßmektedir(3,18). Özellikle parotis kitlelerinde fasiyal sinirle ilgili kararlar› verirken
çok güvenilir olmayabilir. Bu durumda kal›c› kesitleri beklemek daha güvenilirdir.
Her ißlem gibi kullan›lmamas› gereken durumlar da vard›r. Sonuç operasyonu de¤ißtirmeyecekse, doku kalsifiye veya ossifiye ise, biyopsi küçük ve
kal›c› kesit için baßka örnek yok ise, kal›c› kesitlerle
bile tan›nmas› zor olan melositik tümörler gibi özel
lezyonlarda, cerrah›n merak›n› gidermek ve hastaya çabuk tan› vermek için kullan›lmamal›d›r(6).
Baß boyun lezyonlar›nda en çok cerrahi s›n›rlar› de¤erlendirmede, tükürük bezi, lenf nodu, tiroid
ve paratiroid bezi hastal›klar› ve boyun kitlelerinde
kullan›l›r. Nazofarinks ve orofarinks lezyonlar›n›n
frozen kesit ile de¤erlendirilmesi çok kullan›lmaz (6).
Tiroid lezyonlar›nda frozen kesit ile yüksek oranda
güvenilir sonuçlar elde edilirken, tükürük bezlerinde gerek bilgi ve deneyim eksikli¤i gerekse yeterli
ve tan› koydurucu örneklemenin az say›da yap›lmas› nedeniyle s›kça hata yap›lmaktad›r. Monomorfik adenom, selüler pleomorfik adenom, asinik
hücreli karsinom, düßük gradeli mukoepidermoid
karsinom ile benign lenfoepitelyal lezyonlar ve lenfoma aras›nda kar›ß›kl›k yaßanmaktad›r.
Aç›k biyopsi
‹ki ßekilde yap›l›r; insizyonel ve eksizyonel biyopsi. Eksizyonel biyopsi tüm kitlenin bütünlü¤ü
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
bozulmadan ç›kar›lmas›, insizyonel biyopsi ise kitlenin bir k›sm›n›n ç›kar›lmas›d›r. Aç›k biyopsiler daha önce bahsedilen iki grupta de¤erlendirilebilir.
Cilt alt› baß boyun kitleleri ve mukozal-submukozal
lezyonlar.
Cilt alt› kitlelerde belli bir algoritma içinde çeßitli basamaklar tamamland›ktan yap›lan aç›k biyopsiler kabul edilebilirdir. Ço¤u baß boyun cerrah›,
e¤er boyundaki kitle sonuç itibariyle metastatik bir
baß boyun kanseri ise, aç›k biyopsinin boyun fasya
planlar›n› bozdu¤u ve böylece yara boyunca tümör
hücrelerinin ekildi¤ini iddia ederler. Bu nedenle
cerrahi kür ßans›n›n azald›¤› düßünülür (9) . Ne yaz›k ki ciddi tümör ekim riski oldu¤u bilinmesine
ra¤men aç›k biyopsi hala üst sindirim ve hava yolu tam olarak ayr›nt›l› de¤erlendirilmeden yap›lmaktad›r. Boyun kitlelerinde yap›lan lenf nodu biyopsisi uzak metastaz riskini ve yara enfeksiyonu
riskini artt›rabilmektedir(19). ‹nsizyonel biyopsi yap›lmas› boyuna verilecek radyoterapi dozunu artt›r›r
çünkü boyun fasya planlar› aras›na da¤›lan hücreler nedeniyle sahan›n radyoterapi ile sterilizasyonu
zorlaßacakt›r . Ancak bu konuda yap›lm›ß bir prospektif randomize bir çal›ßma olmad›¤›ndan (literatürde sadece retrospektif incelenmiß veriler mevcut)
baß boyun cilt alt› kitlelerinden aç›k biyopsiye karß›
medikal ve hukuksal bir temel olußmam›ßt›r. Ço¤u
bilinçli cerrah da prati¤inde aç›k biyopsiyi belli kurallar dahilinde uygulam›ßt›r. Önemli olan aç›k biyopsinin ilgili saha ayr›nt›l› de¤erlendirildikten ve ‹‹AB yap›lmas›na ra¤men sonuç al›namayan durumlarda uygulanmas›, hasta geldi¤inde körlemesine
ilk yap›lan ißlem olmamas›d›r. Di¤er önemli bir
nokta ise cilt insizyonunun daha sonra yap›labilecek majör cerrahi s›ras›nda ç›kar›labilecek ßekilde
planlanmas›d›r. Tükürük bezi tümörlerinde aç›k biyopsi veya enükleasyon önerilmemektedir çünkü
yetersiz eksizyon ve tümör ekimi dolay›s›yla tümörün rekürrensine sebep olur. Rekürrren tümörün
malignleßme ihtimali vard›r. Ayn› ßekilde tiroid nodülünün enükleasyonu da art›k terk edilmiß bir
yöntemdir. Frozen çal›ß›larak yap›lsa bile fark edilmeyen küçük bir nodülde olabilecek karsinom ihtimali unutulmamal›d›r.
Aç›k biyopsinin kullan›m› lenfoma, granülomatöz iltihap, ve supraklaviküler bölgede gastrointestinal, genitoüriner, akci¤er metastazlar› tan›s›n›
koymak için gereklidir.
Mukozal ve submukozal lezyonlar ise tamamen
farkl› bir ßekilde ele al›n›r. Oral kavitede lökoplaki
ve eritroplaki gibi prekanseröz ßüpheli lezyonlar›n
hepsinin ç›kar›lmas› önemlidir. Çünkü lezyonun
al›nmayan k›sm›nda karsinom alanlar› daha sonra
gözden kaç›r›labilir. Orofarinks ve oral kavite ülsere malignite ßüphesi olan lezyonlar›nda tan› için insizyonel biyopsi tercih edilmelidir. Görülen bir lezyonun varl›¤›nda di¤er alternatif yöntemler bunun
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
yerini almamal›d›r. Biyopsi mutlaka tümör ile birlikte sa¤lam dokuyu içermeli ve kama (wedge) ßeklinde al›nmal›d›r. Biyopsinin al›nd›¤› yer daha sonra
yap›lacak olan cerrahinin s›n›rlar›n› etkilememelidir, bu nedenle mandibulaya, dil köküne, median
rafeye yak›n k›s›mlardan biyopsi yap›lmamal›d›r.
Oral kavite ßüpheli lezyonlar›nda biyopsiyi as›l tedaviyi yapacak kißinin almas› lezyonun yeri ve boyutlar›n›n tespiti aç›s›ndan önemlidir. Yetersiz eksizyon as›l tümörü bask›layarak tan›y› zorlaßt›rabilir.
Yap›lan biyopsinin derinli¤inin yeterli olmas› önemlidir. Granüler hücreli tümörler benign olmalar›na
ra¤men yeterli derinlikte biyopsi al›nmaz ise yüzeylerinde görülen pseudo epitelyamatöz hiperplazi iyi
diferansiye skuamoz hücreli kanser ile kar›ßabilir.
Malign neoplazi tan›s› bazen zor olabilir. Biyopsi
neoplazi etraf›ndaki inflame alandan veya ortadaki nekrozdan veya periferdeki displastik alandan
al›nm›ß ise tan› yanl›ß olabilir. Di¤er önemli parametre yeterli say›da histolojik kesit al›narak malign
hücrelerin kaç›r›lmamas›d›r(20,21,22).
Larinksteki özellikle vokal kord üzerindeki beyaz lezyonlar›n tamam› ç›kar›lmal›d›r. Cilt lezyonlar›nda ikinci bir ißleme gerek kalmamas› için eksizyon önerilir(23). Ancak tan› bazal hücreli karsinom
ise 0,8–1 cm emniyet s›n›r›, skuamoz hücreli karsinom ise 1,5–2 cm s›n›r b›rak›lmal›d›r. Lezyon tüm
cilt ve cilt alt› dokular› içermeli gerekirse kasa kadar inilmelidir.
Boyun kitleleri
Baß boyun kitlelerinin sebebi yaßa göre de¤ißir.
Çocuklarda enfeksiyöz ve konjenital nedenler daha
s›k görülür. ‹nflamatuar orijinli oldu¤u düßünülen
kitle antibiyotik tedavisine ra¤men küçülmüyor veya boyutlar›nda artma oluyor ise tam bir baß boyun
muayenesinden sonra histolojik tan› için öncelikle
‹‹AB yap›l›r. ‹‹AB hem tan› hem de tedavinin yönlendirilmesinde kullan›lan bir tekniktir. Sadece malignite tayini de¤il enfeksiyöz kitlelerde kültür için örnek almak hatta elde edilen spesmenin PCR ile incelenmesi ile tüberküloz tan›s› ve EBV bak›larak nazofarinks kanseri tan›s› konulabilir. ‹‹AB’nin baß boyun kitlelerinde cerrahi gerektirmeyen inflamatuar
lezyonlar›, kistik ve neoplastik lezyonlardan ay›rmada yararl› bir yöntem oldu¤u gösterilmißtir (19,24).
Baß boyun kanserlerinde lenf nodu durumu en
önemli prognostik faktördür. Klinik N0 boyunda
okkült metastaz olabilir. Metastaz›n atlanmas› tedavi baßar›s›zl›¤›na neden olurken over treatment
gereksiz tedaviye neden olur. Boynun de¤erlendirilmesi palpasyonla yap›l›r ama asl›nda sensitivitesi
düßüktür. Lenf nodunun sternoklauidomastoid adale alt›ndan palpe edilmesi için en az 1 cm boyutunda olmal›d›r(25). ‹‹AB sensitivite ve spesivitesi
%96–100, do¤rulu¤u %80-90’lar›n üzerindedir ve
Baß Boyun Kanserlerinde
Tart›ßmal› Konular 1 (Biyopsi Yöntemleri
ve Elektrocerrahi Uygulamalar›)
85
aspire edilen spesmenin miktar› ile do¤ru orant›l›d›r (2,4,7,24,25). Yalanc› pozitif sonuçlar önceden radyoterapi alm›ß olmas› veya yumußak doku ve kemik
tümörü gibi sitolojisi zor vakalarla ilgilidir(4,25). Radyoterapi sonras› rekürrens ve metastaz tan›s›n› koymada faydal›d›r. Metastatik karsinom ve rekürren
lenfoma tan›s›ndaki yeri onkologlar ve cerrahlar
taraf›ndan kabul edilmiß olmas›na ra¤men lenfoma primer tan›s›nda ki yeri tart›ßmal›d›r. ‹mmunperoksidaz ile lenfoma tan›s› ve tiplendirmesi yap›labildi¤inden ‹‹AB yap›lan iki i¤nenin sitometrik incelemesi yeterli sonuç verebilir. ‹‹AB sonucu negatif
ama klinik ßüphe var ise tekrarlanmal›, kitlede büyüme var ise eksizyonel biyopsi yap›lmal›d›r. Çünkü yalanc› negatif sonuç olabilir ve negatif sonuç
lenfomay› ekarte ettirmez.
Soliter, asimetrik, supraklavikular, arka üçgen,
sürekli boyutu artan nodal kitlelerde fazla zaman
kaybetmeden tan›ya gidilmelidir. Sitopatolojik tan›daki s›n›rlamalar ve zorluklar immünositokimya ve
flow sitometri ile aß›lmaya çal›ß›lmaktad›r. ‹‹AB negatifse ya da malign sitoloji düßündürmesine ra¤men, lenfoma ay›r›c› tan›s› ve tiplendirmesi için, klinik ve endoskopik primer odak saptanamam›ßsa,
aç›k biyopsi yap›labilir(19,24). Bu biyopsi eksizyon ßeklinde yap›lmal› ve mümkün ise ameliyathane ßartlar›nda hastaya boyun diseksiyonu yapma ihtimali
göz önünde bulundurularak insizyon yap›l›r ve frozen sonucuna göre boyun diseksiyonu yap›l›r. Frozen sonucu yass› epitel hücreli karsinom, melanom
veya supraklavikular lokalizasyonu olmayan adenokarsinomlara gelir ise boyun diseksiyonu yap›l›r.
Cerrahi öncesi kesin histolojik tan›y› bilmek daima istenen bir durumdur. Ancak parafaringeal
bölge tümörlerinde tümöre ulaßman›n çok kolay
olmamas› ve kullan›lan yöntemler, elde edilen radyolojik görüntüler ile yeterince de¤erlendirme yap›labilmesi nedeniyle her zaman biyopsi yap›lmas›
gerekli de¤ildir. Her ßeye ra¤men gerekti¤inde BT
veya USG eßli¤inde transservikal ‹‹AB yapmak
mümkündür. Bölgenin vasküler zenginli¤i nedeniyle yap›lan ißlem tehlikeli olabilir. Aç›k biyopsi transservikal veya transoral yap›labilir. Her ikisi de çok
tercih edilmez çünkü insizyon alan›n›n tümör kontaminasyonu söz konusudur. Transoral yol ile yap›lan biyopside vasküler hasarlanma olabilir(7). Ancak hasta operasyon aç›s›ndan risk taß›yor ise, malignite veya lenfoma yönünde ßüpheler varsa ve ‹‹AB ile kesin tan›ya gidilemiyorsa transservikal insizyonel biyopsi endikasyonu vard›r.
Tükürük bezi tümörleri
Tükürük bezi lezyonlar›n›n tan›s›nda ‹‹AB’nin
önemi kabul edilse de malignansi ayr›m›nda yetersizli¤i ve tedavi planlar›n› çok az etkilemesi tart›ßma yaratmaktad›r(5). ‹yi s›n›rl› parotis kitleleri ‹‹AB
86
Baß Boyun Kanserlerinde
Tart›ßmal› Konular 1 (Biyopsi Yöntemleri
ve Elektrocerrahi Uygulamalar›)
ne olursa olsun cerrahi ile ç›kar›l›r ve yap›lan minimum cerrahi süperfisiyal parotidektomidir. Yap›lacak cerrahi ve fasiyal sinir ile ilgili kararlar ‹‹AB de¤il intraoperatif bulgulara göre verilir. ‹‹AB’nin spesivitesi yüksektir, çok s›k kullan›l›r ama maligniteyi
tan›mak anlam›na gelen sensitivitenin düßüklü¤ü
kullan›m de¤erini etkiler. Tükürük bezi kitlelerinde
‹‹AB kullan›m gereklilikleri: az tan›nan tükürük bezi
kitleleri, klinik malignite ßüphesini do¤rulama ve
lenf nodlar›na yaklaß›m› belirleme, metastatik karsinomu tan›ma, lenfoma gibi cerrahi uygulanmayan patolojiler, cerrahi için uygun olmayan adaylard›r. Preoperatif malignitenin bilinmesi tedavi gecikmesini önleme ve muhtemel fasiyal sinir hasar›
hakk›nda hastay› bilgilendirme konusunda önemlidir (3,26). Benign patolojilerde ise genel durumu cerrahiye uygun olmayan hastalarda operasyonun ertelenmesinde veya hastan›n takibe al›nmas›nda
önemlidir.
‹‹AB malign benign ayr›m› yapabiliyor ise anlaml›d›r. Hücre tiplendirmesi zordur önemli olan
tam histolojik de¤erlendirme sonras› tan› koymakt›r (5). Parotis kitlelerinin %80’i benigndir. Tümörün
tipinden ziyade gland içinde ki yerleßimi cerrahiyi
etkiler. Yetersiz materyal %2–10 aspirasyonda olur
bu i¤nenin hedef organa denk gelmesine, nekroz
varl›¤›na, kanamaya ba¤l›d›r (27). ‹‹AB ile malign
benign ayr›m› yap›labilmesinin sensitivitesi
%54–96, spesivite %84–100 ve do¤rulu¤u
%84–97. ‹‹AB ile hücre tiplendirme oranlar›na bak›lacak olursa malign ve benign kitlelerde s›ras›yla
%84 ve %92 ßeklindedir. Yalanc› pozitif sonuçlar
%0–7 aras›ndad›r. Mukoepidermoid karsinom tan›s› ve tiplendirmesi en zor patolojilerdendir. Pleomorfik adenomun histolojik görünümü farkl› olabilir ama s›kl›kla sitolojik tan› %82–94 oran›nda
konur. Enfeksiyon, fasiyal sinir hasar› veya tümör
ekimi gibi komplikasyonlar bildirilmemißtir(27). Bu
tart›ßmalar yerini ‹‹AB faydas›, yeri ve tedaviyi gerçekten etkileyip etkilemedi¤i konusuna yönlenmißtir.
Parotis kitlelerinde insizyonel biyopsinin yeri
yoktur, konrtraendikedir. Sadece cilde infiltre olmuß, daha önceden biyopsi al›nm›ß ve inoperabl
vakalarda palyasyon tedavisini belirlemek için yap›labilir. Parotis kitlesinin eksizyonu yap›lacak ise
etraf parotis dokusu ile birlikte fasiyal sinir bulunarak parsiyel parotidektomi ßeklinde yap›lmal›d›r.
Tükürük bezi kitlelerinde core biyopsi veya intraoral
biyopsi denenmiß ama önerilmemißtir(8). Operasyon öncesi tam tan› konmam›ß olgularda frozen incelemesi yap›labilir ama patologun çabuk karar
vermesi gerekti¤i ve yeterli inceleme yapamamas›
tan› yanl›ßl›klar›na sebep olur. Frozen kesit de¤erlendirmenin avantaj› hücre tipinin de belirlenebilmesidir(3,27). Frozen inceleme malignansiyi tan›ma,
tiplendirme ve grade konusunda ‹‹AB’den daha
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
do¤ru sonuçlar verir(18). Frozen kesit sensitivitesi %
85–90, spesivite %96, do¤rulu¤u %36–80. Frozen
kesitlerin önemi nondiagnostik veya negatif sonuçlara ra¤men malignite ßüphesi olan vakalarda tan› konmas› için intraoperatif uygulanmas›d›r(3,8,18).
Tiroid
Klinik ve radyolojik olarak tiroid nodüllerde benign malign ayr›m› yap›lamaz. ‹‹AB do¤ru tan› yöntemidir ve tesbit edilen her nodülde direkt olarak
yap›lacak ilk ißlemdir(17). ‹‹AB kullan›m› tiroid nodülü olan hastalarda operasyon gereklili¤ini dramatik olarak azaltm›ß ve dolay›s›yla malignite cerrahisi artm›ß, takip edilen hasta say›s›n› artt›rm›ßt›r(4,16,17).
Soliter nodül varl›¤›nda, multinodüler guatr olan
kißide nodül boyutunda büyüme oldu¤unda ve
Hashimoto tiroiditi olan kißide yeni nodül gelißimi
oldu¤unda yap›lmal›d›r. Günümüzde nodül de¤erlendirilmesinde ve izlenmesinde en önemli, en duyarl›, en ucuz ve en basit yöntemdir(16,17). Kistik nodüllerde yalanc› negatifli¤i azaltmak için önce kist
s›v›s› aspire edilir ve kist duvar›ndan biyopsi al›nmaya çal›ß›l›r. 1cm>ve 4cm< nodüllerden yap›lan
aspirasyonun yetersiz olma ihtimali fazlad›r. Yetersiz sonuç 1 ay sonra tekrarlanan aspirasyon ile
%50 azalt›l›r. Tiroid aspirasyonlar›n›n %10’u yetersiz, %25’i maligndir. ‹‹AB için tek k›s›tlama folliküler adenomu iyi diferansiye, enkapsüle folliküler
karsinomdan ve Hurtle hücreli adenomu, kanserden ay›ramamas›d›r. Bu ayr›m frozen ile de yap›lamaz(3,17,28). Malignite ßüphesi olan tiroid nodüllerinden radyonüklid çal›ßmada so¤uk olanlar› ve klinik
olarak malignite riski olan kißilerde cerrahi olarak
ç›kar›lmal›d›r. Yalanc› pozitiflik daha çok Hurtle
hücrelerinin malign olarak tan›nmas› ve papiller
epitel hiperplazinin papiller karsinom olarak de¤erlendirilmesidir. Yalanc› negatif tan› seyrektir ve
s›kl›kla spesimen yetersizli¤i ile alakal›d›r. Preoperatif kitlenin benign mi malign mi oldu¤unun bilinmesi cerrahi yaklaß›m› ve hastan›n bilgilendirilmesini etkiler.
Sensitivite ve spesivitesi %90lardad›r. Yanl›ß negatif ve yanl›ß pozitif sonuçlar %5den düßüktür. ‹‹AB'de karß›laß›lan en büyük sorun yetersiz materyal
gelmesidir ve %2 ile %21 aras›nda bu oran de¤ißir.
Deneyimli ellerde bu oran %8in alt›ndad›r(3,15,17,28).
Nodüllerde benign malign ayr›m›n› ‹‹AB’si USG
ve tiroid radyonüklid incelemelere göre daha iyi
yapar(16,17,28). Tiroid nodüllerinde ‹‹AB ile benign
malign ayr›m› yap›labiliyor ise frozen kesit yap›lacak cerrahiyi etkilemez. ‹‹AB sonucu yetersiz, ßüpheli veya atipik ßeklinde raporland› ise frozen kesit
tedavi planlamada faydal› olacakt›r. ‹‹AB ve klinik
frozen kesitlerin yerini %99 alm›ßt›r(1,28). Folliküler
lezyonlarda anjioinvazyon ve kapsül invazyonu tan›da önemli oldu¤u için kimi cerrah bu patolojiler-
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
de frozen kullan›r. Folliküler neoplazilerin % 15’i
maligndir ve bunlar›n çok az› frozen ile tan›nabilir.
Frozen kesit sensitivite ve spesivitesi s›ras›yla % 6897 ve %50–97’dir(3,16,17,28).
Sonuçta ‹‹AB kolay uygulan›p çabuk ve güvenilir sonuç veren, hastaya ve hekime zaman kazand›ran, ucuz, risksiz erken tan› arac› olarak de¤erlendirilebilir, radyolojik yöntemleri tamamlayan
hatta yerine geçebilecek bir yöntem olarak seçilmiß, ßüpheli ve malignite düßündüren olgularda
hemen mutlaka uygulanmas› önerilir.
Flow sitometri
Otomatik hücre analizi yapan bir tekniktir. Hücre çal›ßmalar›n›n en gelißmiß tekniklerinden biridir.
Binlerce hücre saniyeler içinde say›larak analiz yap›l›r. Flow sitometri vücut s›v›lar›nda, taze parafinize dokularda ve ‹‹AB materyallerinde uygulanabilir(10). Flow sitometri lösemi ve lenfomalar›n tan› ve
prognozunun belirlenmesinde, HIV’li hastalar›n
prognozunun ve evresinin belirlenmesinde, belli tümörlerin proliferasyon fraksiyonlar›n›n ve DNA
ploidisinin de¤erlendirilmesinde, retikülosit say›m›nda ve trombosit ile nötrofillere karß› gelißmiß
antikorlar›n saptanmas›nda kullan›l›r. Di¤er bir
kullan›m alan› monoklonal B hücre proliferasyonunu göstermedir. Kanserli hücrelerde s›kl›kla anormal DNA içeri¤i ve moleküler mekanizmada yükselmiß proliferatif aktivite gözlenmißtir. DNA anöploidisi hücrelerde yayg›n olarak görülen say›sal ve
yap›sal kromozom anomalilerinin görüntüsüdür.
Ancak kanser anöploid olabilece¤i gibi diploid de
olabilir(10,23).
‹‹AB ile lenfositler görülüyor ama tan› konam›yor ise ‹‹AB tekrarlan›r ve flow sitometri yap›l›r. Bu
ßekilde tan› konsa da tiplendirme için aç›k biyopsi
yap›lmas› gereklidir. Az diferansiye malignitelerde
immünohistokimya faydal› olacakt›r. Sitokeratin az
diferansiye karsinom; vimentin mezenßimal orijinli
tümörler, S100 nöral kökenli tümörler ve lökosit
common antijen malign lenfoma ay›r›c› tan›s›nda
önemli immünohistokimyasal markerlard›r.
‹‹AB ile kombinasyonu tan› aç›s›ndan faydal› di¤er bir yöntem elektron mikroskobidir (EM). EM incelemede interselüler ba¤lant›lar›n yoklu¤u malign
lenfoma; intermediate filamanlar mezensimal tümörler; nörosekretuar granüller hormon üreten tümörler için anlaml›d›r. EM özel teknik ekipman gerektiren pahal› bir yöntemdir ve immünohistokimyasal yöntemlerin gelißmesi ile kullan›m› oldukça
azalm›ßt›r(10).
Eksfolyatif sitoloji
Þüpheli hiperplastik, keratotik veya ülsere lezyon biyopsi alman›n zor ve s›k›nt›l› oldu¤u bir alan-
Baß Boyun Kanserlerinde
Tart›ßmal› Konular 1 (Biyopsi Yöntemleri
ve Elektrocerrahi Uygulamalar›)
87
da ise (trakeoözefagial ülserasyon gibi) küçük bir
parça gelfoam kullan›larak bu yöntem uygulan›r.
Gelfoam kesilir ve kesilen kenar ile smear al›n›r, sitolojik yayma yap›l›r ve ayr›ca gelfoam da incelemeye al›n›r(10,23,29).
Klinik olarak ßüpheli larinks lezyonlar›nda güvenilir ve do¤ru bir metot olarak tarif edilmißtir. Lokal anestezi alt›nda laringoskop eßli¤inde f›rça veya pamuk kullan›larak da yap›l›r. Sensitivitesi ve
spesivitesi %85’lerin üzerinde olan bu yöntem güvenilir bir takip metodudur. Özellikle laringeal biyopsi sonucu olußan fonksiyonel ses problemlerinin
engellenmesini sa¤lar Tekrarlayan larinks biyopsilerinin skar dokusu ve kal›c› ses de¤ißikliklerine neden olaca¤› düßünülürse takip için iyi bir yöntemdir.. Noninvaziv, a¤r›s›z, çabuk ve güvenilir bir metoddur. ‹yi diferansiye epidermiod karsinomda görülen aß›r› keratinizasyon, normal mukoza alt›ndaki malign neoplazi ve larinksin nadir neoplazilerinde tan› problemi yaßanabilir. Yalanc› pozitif sonuçlar h›zl› tan›ya, nekroza, inflamasyona veya alttaki
neoplaziye ba¤l› mukozada olußan pseudoepitelyamatöz epitel hiperplazisine ba¤l›d›r(10,23,29).
A¤›r displaziyi invaziv karsinomdan ay›ramaz.
Hafif ve orta derece displazi takibinde, a¤›r displazi veya rekürren bilateral vokal kord ve ön komissür lezyonlar›n›n takibinde kullan›labilir. Hastan›n
sitoloji ile takibi s›ras›nda kal›c›, büyüyen ve yay›lan
lezyonlarda tan› için eksizyonel biyopsi yap›l›r.
Bronß lavaj› ve endoskopik y›kama ßeklinde de
kullan›lan eksfolyatif sitoloji bilinen bir üst solunum
yolu ve sindirim sistemi malignitesi varl›¤›nda ikinci primeri mi yoksa dökülen tümör hücrelerini mi
tan›d›¤› tart›ßmal›d›r.
Oral kavitede kullan›m› daha yayg›nd›r. Þüpheli hücre varl›¤›n› gösterir. Erken tan› oral kavite malignansilerinde prognozu etkileyen önemli bir parametredir. Oral kavite lezyonlar›nda sensitivitesi
ortalama %87 iken bu oran flow sitometri ile kombinasyonu ile%100 olur. Sensitivitesi ve spesivitesi
yüksek, ucuz ve noninvaziv malignite ßüphesi olan
oral lezyonlar›n tan›s›nda, oral karsinomun erken
tan›s›nda, rekürrensin ve tümör davran›ß›n›n tahmininde faydal›d›r. Oran ne kadar yüksek olursa olsun tümör hücresinin görülmesi lezyonun eksizyonunu ve kesin tan› için histolojik incelemeyi gerektirir(20,22).
Sonuç olarak epiteli korudu¤u için avantajl› olsa da karsinom tan› ve takibinde yetersiz olan bir
yöntemdir. Sitoloji ile elde edilen pozitif sonuç biyopsi ile mutlaka teyit edilmelidir ve bu gereklilik
bu yöntemin kullan›m›n› k›s›tlamaktad›r. Endoskop
ile görülen her kitleden biyopsi yapma imkan› oldu¤u için de az tercih edilen bir yöntemdir. Oral
kavite lezyonlar›nda %5–25 yalanc› negatif sonuçlar al›nabilmektedir(20).
88
Baß Boyun Kanserlerinde
Tart›ßmal› Konular 1 (Biyopsi Yöntemleri
ve Elektrocerrahi Uygulamalar›)
Mukozal biyopsi ve toluidin mavisi
1960’l› y›llarda toluidin mavisinin mukozal yüzeyde malign hücreleri boyad›¤›, normal hücrelerin
boya tutmad›¤› öne sürüldü. O y›llarda beri pek
çok klinik çal›ßmada neoplastik, displastik ve benign oral kavite lezyonlar›nda ve serviks patolojilerinde çal›ß›lm›ßt›r. Kullan›lan boya nontoksiktir. Boya veya %1-2’lik asit solüsyon gargara olarak kullan›l›r. Þüpheli alan boyand›ktan sonra %1–2 lik
asetik asit veya su ile y›kan›r. Bu ißlemden sonra
boya kalan alanlar ßüpheli olarak de¤erlendirilir.
Ülsere alan etyolojiden ba¤›ms›z pozitif boyan›r.
Eritroplaki veya displastik alanlar koyu mavi boyan›r. Keratotik lezyonlar az boyan›r. Maligniteyi
%100 tan›r ama premalign lezyonlarda %20 oran›nda yalanc› negatif sonuçlar› vard›r. ‹nflamasyon
boyanmay› etkileyerek yalanc› pozitif sonuçlara neden olur. Riskli popülasyonlarda tarama maksatl›
ve oral kavitede satellit tümör alanlar›n› göstermede kullan›labilir. Malign, premalign ve ülsere alanlarda nükleik asitler fazlad›r. Toluidin mavisi bu
nükleik asitleri boyar. Oral kavitede lezyonlar› tan›mak zor oldu¤u için biyopsi öncesi uygulanmas›
faydal› olacakt›r(10,21,30,31,32).
‹nvaziv skuamoz hücreli kanserlerde olmasa da
toluidin mavi ile boyanma klinik displastik lezyonlar›n s›n›rlar›n› göstermede ve biyopsi al›nacak en
ideal yeri göstermede etkilidir. Özellikle tedavi sonras› takipte, radyoterapi veya cerrahi, kullan›l›r.
Boyanma yok veya az ise klinik tan› daha önemli
oldu¤u için ßüpheli alandan biyopsi al›n›r.
ELEKTROCERRAH‹
Elektrocerrahi (EC) enstrümanlar› kulak burun
bo¤az hekimleri taraf›ndan pek çok alanda rutin
kullan›lmaktad›r ve ço¤u klini¤in ve ameliyat odalar›n›n vazgeçilmez bir demirbaß›d›r. Onkolojik cerrahide, tonsillektomide, oral kavite girißimlerinde,
temporal kemik rezeksiyonunda ve konka cerrahisinde diseksiyon ve hemostaz amac› ile çok s›k kullan›lan bu enstrümanlar›n çal›ßma prensipleri çok
az hekim taraf›ndan bilinmektedir(33). Nas›l adland›r›l›rsa adland›r›ls›n asl›nda kullan›lan elektrik ak›m›d›r ve yanl›ß kullan›m› çok ciddi hasarlara neden
olabilir. Elektrocerrahinin temel prensiplerinin bilinmesi ile kolayl›kla olußabilen muhtemel komplikasyonlar önlenebilir. Oysa bu aletlerin do¤ru ve etkin
kullan›m› operasyon süresi, kan kayb›, enfeksiyon
gelißimi, inflamatuar yan›t, a¤r› ve yara iyileßmesi
ile direkt ilißkilidir. Bu kadar geniß kullan›m› olmas›na, sertifika ile kullan›m›na izin verilen lazerden
daha ciddi komplikasyonlara neden olabilmesine
ra¤men EC bilgimiz çok azd›r(34,35,36,37,38).
1926 y›l›nda fizikçi William T Bovie taraf›ndan
yap›lan ilk EC jeneratörünün Harvey Cushing taraf›ndan ilk kez beyin ameliyat›nda kullan›lmas›yla
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
baßlayan elektrocerrahi temelde çok az bir de¤ißiklikle günümüzde ço¤u ißlemde rutin olarak kullan›lmaktad›r. Bovie terimi pek çok cerrah taraf›ndan
kullan›lsa da asl›nda kesme, koagulasyon ve bazen ikisinin birlikte oldu¤u ißlemi yapmak için dokudan 110 volt yüksek frekans elektrik ak›m›n›n
geçißini sa¤layan elektrocerrahi jeneratörüdür(34,35,36).
Elektro cerrahi ile elektrokoter sinonim olarak
kullan›lsa da asl›nda birbirinden tamamen farkl›
terimlerdir. Elektrokoterde do¤ru ak›m kullan›l›r ve
ak›m›n üzerinden geçti¤i rezistans ›s›t›larak dokuya
etki eder. Dolay›s›yla hasta vücudundan elektrik
ak›m› geçißi söz konusu de¤ildir ve topraklay›c›
plak kullan›lmaz(34,35,36,38).
Elektrocerrahide ise kullan›lan prob de¤il dokuda ›s›nma olur. EC probunun temas noktas›nda
olußan elektromagnetik ak›m moleküllerde h›zl›
harekete neden olur ve ›s›nma hücre içi s›v›s›nda
kaynamaya ve hücre parçalanmas›n› sa¤lar. Olußan bu ›s› yüksek seviyede ise ve ak›m sürekli ise
hücre patlayarak parçalan›r; ve bu kesme modudur. Gelen ak›m aral›kl› ve hücrenin so¤umas›na
imkan tan›r ise hücre büzüßür, olußan protein denaturasyonu ile koagulasyon sa¤lan›r. EC de kullan›lan ak›m yüksek frekansl› alternatif ak›md›r. Ak›m›n kullan›ld›¤› frekans spektrumu, 200khz3,3mhz, AM radyo frekans› ile ayn› aral›kta oldu¤u
için bu ak›ma radyofrekans ak›m› da denir. Hasta
EC sisteminin bir parças›d›r. EC ünitesinden ç›kan
yüksek frekansl› alternatif ak›m impedans›n en yüksek oldu¤u aktif elektrodun (bovie kalemi veya
baßka bir prob) ucundan impedans›n düßük oldu¤u topraklay›c› pla¤a do¤ru hasta üzerinden geçerek terk eder ve tekrar jeneratöre döner. Topraklay›c› pla¤›n yüzeyinin geniß olmas› ve hasta vücudu
ile tam temas› muhtemel komplikasyonlar› önleyecektir. Teknolojinin gelißmesiyle üretilen yeni jeneratörlerde sadece ›s› de¤il impedans, kullan›lan
güç, uygulama zaman› ve total enerji görülebilmektedir(34,35,36).
Kullan›lan aktif elektrodun tipi kullan›m alanlar›n› etkiler. Baß boyunda i¤ne elektrottan çok pedall› elektrot tercih edilir. Monopolar sistemler en
çok kullan›lan EC sistemidir. Aktif elektrot cerrah›n
elindedir ve koter pla¤› olarak adland›r›lan dönüß
elektrodu ise genellikle uyluktad›r. Ak›m aktif elektrottan koter pla¤›na do¤ru hastadan geçerken istenmeyen kas ve sinir uyar›lar›na neden olur. Elektrot ne kadar ince ise uçta olußan ak›m yo¤unlu¤u
artar ve daha az güç ile daha etkili ißlemler yap›labilir. Bipolar sistemde ise aktif ve pasif elektrot cerrah›n elindeki forseps elektrot üzerindedir ve sadece elektrotlar aras›ndaki dokuda ›s›nma meydana
gelir ve etraf dokulara hasar› azalt›lm›ß olur. Bipolar sistemde hasta vücudundan elektrik akl›m› geçmez. EC kullan›lan ortam›n kans›z olmas›, bipolar
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
elektrotun çok s›k› tutulmamas› ve elektrot uçlar›n›n
temiz olmas› istenilen etkiyi artt›racak ve karbonizasyonu önleyecektir(34,35,36).
Baß boyun cerrahisinde kanama miktar›n› tam
olarak tahmin etmek zordur. Hipotansif anestezinin
kan kayb›n› azaltt›¤› bilinse de bu hasta grubunun
yaßl›, atheroskleroz riski olan serebrovasküler ve
koroner dolaß›m problemi olabilen hastalar olmas› nedeniyle uygulamas› zordur. EC diseksiyonun
baß boyun cerrahisinde kan kayb›n› azaltan etkili
bir metoddur(34).
Komplikasyonlar
Elektrocerrahinin KBB prati¤inde s›k kullan›lmas› beraberinde komplikasyonlar› da gündeme getirmißtir. Bu komplikasyonlar›n art›ß› kulan›lan teknolojinin yeterince anlaß›lmamas›ndan kaynaklanmaktad›r. Sistemin özellikleri ve kullan›m ßekillerinin bilindi¤i kadar dokulara olan potansiyel etkileri ve güvenli kullan›m esaslar› da bilinmelidir.
Koter yan›klar›: Hasta vücudundan geçen
elektrik ak›m› EC’nin en tehlikeli yönüdür. Dört ßekilde olabilir:
• Aktif elektroda ak›m taß›yan kablonun izolasayonunun bozulmas› ile ç›plak telin hastaya temas› sonucu yan›k olußur. Kabloyu sabitlemek için kullan›lan klemp kabloyu deler ise klempin temas› ile
yan›k olußur.
• Bipolar koterin kollar›n›n yal›t›m› bozulmuß
ise bu bölgelerle temas eden a¤›z kößesi gibi yap›larda yan›k olabilir. Koter ucunun kirlenmesi ve ortam›n kanl› olmas› ak›m›n bu yal›t›ms›z alanlardan
geçißini kolaylaßt›r›r.
• Koterin aya¤›na yanl›ßl›kla bas›lmas› ve koterin de¤di¤i dokuyu yakmas›. Koter pla¤› ak›m›n
dönüßünden sorumludur. Plak yüzeyine dokunun
tam temas› önemlidir. Temas eden bölge k›ls›z, temiz ve kuru olmal›d›r. Plak ve cilt aras›nda temas
etmeyen bölgelerin olmas› s›cak nokta denen temas bölgelerinde ve hastaya d›ßar›dan metal temas› olan bölgelerde yan›¤a sebep olacakt›r. Monitörizasyon için kullan›lan i¤ne elektrotlar, ekg ve
eeg elektrotler› ve cilt,rektal ›s› ölçme problar› ile
olußan yan›klar bildirilmißtir. Sebep ne olursa olsun
bu yan›klar›n tek nedeni ihmaldir. Tüm ameliyathane personeli bu konuya özen göstermelidir.
Elektrik kaça¤›: aktif elektrodun de¤di¤i metal
gibi geçirgen maddelerin temas etti¤i yerlerde yan›k olußur. A¤›z içinde çal›ß›l›rken, endoskopi s›ras›nda koter kullan›l›rken dikkatli olunmal›d›r.
Elektromagnetik etkileßime neden olan cihazlar
elektrik kaça¤›na sebep olabilir. Bu tip cihazlar sahadan uzaklaßt›r›lmal›d›r. Kardiak pacemaker ve
koklear implantlar varl›¤›nda EC kullan›m› prob-
Baß Boyun Kanserlerinde
Tart›ßmal› Konular 1 (Biyopsi Yöntemleri
ve Elektrocerrahi Uygulamalar›)
89
lem olabilir. ‹mplant ve pacemaker ayarlar› etkilenir. Bipolar kullan›m› güvenli olabilir(34,35,39).
Patlama, yang›n: Tüm elektrikli cihazlarda söz
konusu olan alev alma ve yang›n olußumu, çal›ß›lan sahan›n yan›c› gazlara yak›nl›¤› nedeniyle baß
boyun cerrahisinde riski artt›rmaktad›r. Alev alma
ve yang›n için gerekli üç faktör karbon kayna¤›
veya yan›c› bir madde (endotrakeal tüp, spanç),
oksijen veya nitröz oksitten zengin bir çevre ve ateßleyici kaynak (EC cihaz›) mevcuttur. Kafs›z tüplerde
gazlar›n geriye kaç›ß› bu ortam› sa¤lamaktad›r.
PVC tüpün tutußmas› için gerekli oksijen konsantrasyonunun %52 oldu¤u gösterilmißtir. EC kullan›ld›¤› lokal anestezi ve oksijen deste¤i ile yap›lan
müdahalelerde de benzer risk mevcuttur. 2l/dk oksijen ak›m›, 30W güç ve 2 cm uzakl›k tutußma için
gerekli minimum ßartlard›r. Sonuçta EC kullan›lan
herhangi bir girißimde kullan›lan oksijen konsantrasyonunun mümkün olan en düßük seviyede olmas› ve aktif elektrotun da uzakta olmas› gerekmektedir. Oral kavite ve trakea cerrahisinde dikkatli olunmal›d›r. Trakeotomi açarken trakeaya koter
ile girilmemelidir(35,36).
Cerrahi duman: EC s›ras›nda olußan duman
içinde toksik gazlar, benzen, hidrojen siyanid, formaldehit ve kan partikülleri vard›r. Bu nedenle
potansiyel bir tehlikedir. 1gr dokudan ç›kan duman
yaklaß›k 10-12 sigara ile olußan dumana eßittir ve
birbiri ile karß›laßt›r›labilecek ßekilde mutajendir. Bu
nedenledir ki EC cihazlar›n›n kullan›ld›¤› ortamlarda havland›rma çok iyi yap›lmal›d›r(35,36).
Doku iyileßmesi: b›çak ile karß›laßt›r›ld›¤›nda
olußan inflamasyon EC kullan›m›nda daha fazlad›r.
Yara iyileßmesi daha uzun sürer ve enfeksiyon yatk›nl›¤› daha fazlad›r. EC kullan›l›rken dokuda renk
de¤ißikli¤i oldu¤unda ißlem sonland›r›lmal›d›r.
Uzun süre kullan›m güç ihtiyac›n› ve dokuda
kömürleßmeyi bu da inflamasyonu artt›r›r, yara
iyileßmesini geciktirir.
Komplikasyonlar› azaltmak için kullan›m
s›ras›nda traksiyon ve kontrtraksiyon önemlidir. Aktif elektrotun sadece ucu dokuya temas etmelidir.
Damarlar kanamadan koagule edilmelidir. Ortam
kans›z olmal›, elektrotun ucu temiz olmal›d›r. Çap›
2-3 mm’den geniß damarlar ba¤lanmal›d›r. Parotis
cerrahisinde kullan›lmas› gerekli ise bipolar koter
kullan›lmal›d›r. Hayvan çal›ßmalar›nda monopolar
koterin schwann hücrelerine daha fazla hasar verdi¤i gösterilmißtir. Kanaman›n istenmedi¤i tonsillektomi ve dil eksizyonlar›nda kesme ve koagülasyon modu beraber kullan›lmal›d›r.
90
Baß Boyun Kanserlerinde
Tart›ßmal› Konular 1 (Biyopsi Yöntemleri
ve Elektrocerrahi Uygulamalar›)
KAYNAKLAR
1. Kyrmizakis DE, Papadakis CE, Manios AG, Simandirakis
CJ, Mastorakis EM, Amanakis ZE. Efficacy of 'two-man'
FNAB technique in the assessment of patients with nonthyroid neck masses. Auris Nasus Larynx. 28(4):329-31,
2001.
2. Fulciniti F, Califano L, Zupi A, Vetrani A. Accuracy of fine
needle aspiration biopsy in head and neck tumors. J Oral
Maxillofac Surg. 55(10):1094-7, 1997.
3. Zbaren P, Nuyens M, Loosli H, Stauffer E. Diagnostic accuracy of fine-needle aspiration cytology and frozen section in primary parotid carcinoma. Cancer 100(9):187683, 2004.
4. Amedee RG, Dhurandhar NR. Fine-needle aspiration
biopsy. Laryngoscope 111(9):1551-7, 2001.
5. Que Hee CG, Perry CF. Fine-needle aspiration cytology of
parotid tumours: is it useful? ANZ J Surg. 71(6):345-8,
2001.
6. Daskalopoulou D, Rapidis AD, Maounis N, Markidou S.
Fine-needle aspiration cytology in tumors and tumor-like
conditions of the oral and maxillofacial region: diagnostic
reliability and limitations. Cancer 81(4):238-52, 1997.
7. Lampe HB, Cramer HM. Advances in the use of fine-needle aspiration cytology in the diagnosis of palpable lesions
of the head and neck. J Otolaryngol. 20(2):108-16, 1991.
8. Postema RJ, van Velthuysen ML, van den Brekel MW, Balm
AJ, Peterse JL. Accuracy of fine-needle aspiration cytology
of salivary gland lesions in the netherlands cancer institute.
Head Neck. 26(5):418-24, 2004.
9. Schelkun PM, Grundy WG. Fine-needle aspiration biopsy
of head and neck lesions. J Oral Maxillofac Surg.
49(3):262-7, 1991.
10. John M. Lore and Jesus E. Medina An Atlas of Head&Neck
Surgery. Fourth edition, 2004.
11. Elvin A, Sundstrom C, Larsson SG, Lindgren PG. Ultrasound-guided 1.2-mm cutting-needle biopsies of head
and neck tumours. Acta Radiol. 38(3):376-80, 1997.
12. Yamashita Y, Kurokawa H, Takeda S, Fukuyama H,
Takahashi T. Preoperative histologic assessment of head
and neck lesions using cutting needle biopsy. Oral Surg
Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 93(5):528-33,
2002.
13. Cheung YC, Wan YL, Lui KW, Lee KF. Sonographically
guided core-needle biopsy in the diagnosis of superficial
lymphadenopathy. J Clin Ultrasound. 28(6):283-9, 2000.
14. Screaton NJ, Berman LH, Grant JW. Head and neck
lymphadenopathy: evaluation with US-guided cuttingneedle biopsy. Radiology. 224(1):75-81, 2002.
15. Davoudi MM, Yeh KA, Wei JP. Utility of fine-needle aspiration cytology and frozen-section examination in the
operative management of thyroid nodules. Am Surg.
63(12):1084-9; discussion 1089-90, 1997.
16. Abboud B, Allam S, Chacra LA, Ingea H, Tohme C, Farah
P. Use of fine-needle aspiration cytology and frozen section
in the management of nodular goiters. Head Neck
25(1):32-6, 2003.
17. Saydam L, Kalcioglu MT, Kizilay A, Bozkurt MK. The
evaluation of thyroid nodules: is routine use of frozen-section examination necessary following preoperative fineneedle aspiration biopsy? Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg.
11(3):80-4, 2003.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
18. Heller KS, Attie JN, Dubner S. Accuracy of frozen section in
the evaluation of salivary tumors. Am J Surg. 166(4):4247, 1993.
19. Fife DG. The management of lumps in the neck. Br J Hosp
Med. 57(10):522-6, 1997.
20. Maraki D, Becker J, Boecking A. Cytologic and DNAcytometric very early diagnosis of oral cancer. J Oral Pathol Med. 33(7):398-404, 2004.
21. Miller RL, Simms BW, Gould AR. Toluidine blue staining for
detection of oral premalignant lesions and carcinomas. J
Oral Pathol. 17(2):73-8, 1988.
22. Ogden GR, Cowpe JG, Wight AJ. Oral exfoliative cytology:
review of methods of assessment. J Oral Pathol Med.
26(5):201-5, 1997.
23. Malamou-Mitsi VD, Assimakopoulos DA, Goussia A, Pappa L, Skevas AT, Agnantis NJ. Contribution of exfoliative
cytology to the diagnosis of laryngeal lesions. Acta Cytol.
44(6):993-9, 2000.
24. el Hag IA, Chiedozi LC, al Reyees FA, Kollur SM. Fine
needle aspiration cytology of head and neck masses.
Seven years' experience in a secondary care hospital. Acta
Cytol. 47(3):387-92, 2003.
25. Atula TS, Grenman R, Varpula MJ, Kurki TJ, Klemi PJ. Palpation, ultrasound, and ultrasound-guided fine-needle aspiration cytology in the assessment of cervical lymph node
status in head and neck cancer patients. Head Neck
18(6):545-51, 1996.
26. Cohen EG, Patel SG, Lin O, Boyle JO, Kraus DH, Singh B,
Wong RJ, Shah JP, Shaha AR. Fine-needle aspiration biopsy
of salivary gland lesions in a selected patient population.
Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 130(6):773-8, 2004.
27. Zbaren P, Schar C, Hotz MA, Loosli H. Value of fine-needle aspiration cytology of parotid gland masses. Laryngoscope. 111(11 Pt 1):1989-92, 2001.
28. Roach JC, Heller KS, Dubner S, Sznyter LA. The value of
frozen section examinations in determining the extent of
thyroid surgery in patients with indeterminate fine-needle
aspiration cytology. Arch Otolaryngol Head Neck Surg.
128(3):263-7, 2002.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
29. Bichler E, Mikuz G, Zingerle N. A comment on laryngeal
cytology. Arch Otorhinolaryngol. 241(2):209-11, 1985.
30. Epstein JB, Feldman R, Dolor RJ, Porter SR. The utility of
tolonium chloride rinse in the diagnosis of recurrent or
second primary cancers in patients with prior upper
aerodigestive tract cancer. Head Neck. 25(11):911-21,
2003.
31. Sampaio Hde C, Loyola AM, Gomez RS, Mesquita RA. AgNOR count in exfoliative cytology of normal buccal
mucosa. Effect of smoking. Acta Cytol. 43(2):117-20,
1999.
32. Warnakulasuriya KA, Johnson NW. Sensitivity and
specificity of OraScan (R) toluidine blue mouthrinse in the
detection of oral cancer and precancer. J Oral Pathol Med.
25(3):97-103, 1996.
33. Coste A, Yona L, Blumen M, Louis B, Zerah F, Rugina M,
Peynegre R, Harf A, Escudier E. Radiofrequency is a safe
and effective treatment of turbinate hypertrophy. Laryngoscope 111(5):894-9, 2001.
34. Malis LI. Electrosurgery. Technical note. J Neurosurg.
85(5):970-5, 1996.
35. Sajjadian A, Isaacson G. Electrosurgery in the head and
neck. Ann Otol Rhinol Laryngol. 107(3):254-61, 1998.
36. Smith TL, Smith JM. Electrosurgery in otolaryngology-head
and neck surgery: principles, advances, and complications. Laryngoscope. 111(5):769-80, 2001.
37. Weber RS, Byers RM, Robbins KT, Lichtiger B, Guillamondegui OM, Ballantyne AJ, Campbell B, Schantz S, Hankins
P, Pou A, et al. Electrosurgical dissection to reduce blood
loss in head and neck surgery. Head Neck. 11(4):318-24,
1989.
38. Zinder DJ. Common myths about electrosurgery. Otolaryngol Head Neck Surg. 123(4):450-5, 2000.
39. Zinder DJ, Parker GS. Electrocautery burns and operator
ignorance. Otolaryngol Head Neck Surg. 115(1):145-9,
1996.
Baß Boyun Kanserlerinde
Tart›ßmal› Konular 1 (Biyopsi Yöntemleri
ve Elektrocerrahi Uygulamalar›)
91
12
BAÞ BOYUN KANSERLER‹NDE TARTIÞMALI
KONULAR II
‹LER‹ EVRE BAÞ BOYUN TÜMÖRLER‹
Lütfi Barlas Aydo¤an
Özet: ‹leri evre baß boyun kanserlerinde multimodalite tedavilere karß›n baßar› ßans› s›n›rl›d›r. Unrezektabl primer
tümör, uzak metastaz, rekürren tümörler, ve ikinci primerlerin varl›¤›nda tedavi beklentileri çok daha s›n›rl›d›r. Bu
durumlarla karß›laß›ld›¤›nda radyoterapi ve kemoterapinin yan›s›ra uygulanabilecek cerrahi tedavi alternatifleri
tart›ß›lm›ßt›r.
Anahtar Kelimeler: Baß boyun kanseri, unrezektabl, uzak metastaz, rekürrens, ikinci primer
Summary: Despite multimodality treatments tumor control and survival are limited in advanced head and neck cancers.
In the presence of unresectable tumors, distant metastasis, recurrence and secondary tumors the survival is poorer. In
this situations, surgical alternatives are discussed besides chemotherapy and radiation.
Key Words: Head neck cancer, unresectability, distant metastasis, recurence, secondary primary
Anrezektabl tümörler
‹leri evre anrezektabl baß boyun kanserlerine
yaklaß›m, sonuçlar› göz önüne al›nd›¤›nda oldukça
s›k›nt›l›d›r. Amerika Birleßik Devletlerinde her y›l yeni 60000 hastaya baß boyun bölgesi epidermoid
karsinomu tan›s› konmakta ve bu hastalar›n yaklaß›k 2/3’ü lokal ve bölgesel ileri hastal›k (T3, T4,
N1-3, M0) ile doktorlara baßvurmaktad›r1. Lokal ve
bölgesel ileri hastal›¤› olan hastalar›n prognozlar›
oldukça kötüdür. Bu grup hastalar›n tedavisinde
daha önceleri tercih edilen tedavi yaklaß›mlar›, geniß cerrahi ve ard›ndan postoperatif radyoterapi
veya anrezektabl ise sadece radyoterapi idi. Bu
hastalar›n yaßam ßanslar› % 30’un alt›nda idi ve
geniß cerrahi ve radyoterapinin yan etkileri oldukça fazla idi. Önceleri rekürren veya metastatik hastal›klar›n tedavisinde palyasyon amaçl› kullan›lan
kemoterapi, ileri nazofarenks kanserlerinin tedavisinde radyoterapi ile birlikte veya ileri evre rezektabl larinks ve hipofarinks kanserlerinde organ koruma protokolü çerçevesinde radyoterapiden önce
indüksiyon amac› ile kullan›l›r hale geldi 2,3. Anrezektabl lokal ve bölgesel ileri evre baß boyun kanserleri ile ilgili olarak son y›llarda çok fazla klinik
araßt›rma yap›lm›ßt›r. Bu çal›ßmalarda hastal›¤›n
lokal ve bölgesel kontrolü, uzak metastaz ve yaßam
ßans›n› artt›rabilmek için radyoterapi dozlar›nda ve
veriliß zamanlamas›nda de¤ißiklikler yap›lm›ß ve
kemoterapi hem standart hem de bu yeni radyoterapi protokollerine eklenmißtir. Bu durum, beraberinde toksisitenin de artmas›na neden olarak hücre
koruyucu ajanlar›n gündeme gelmesi söz konusu
92
Baß Boyun Kanserlerinde
Tart›ßmal› Konular II
‹leri Evre Baß Boyun Tümörleri
olmußtur. Son olarak da yeni kemoterapotik ajanlar, p53 gen terapisi ve epidermal büyüme faktörü/tirozin kinaz inhibitör ilaçlar› standart tedaviye
eklenerek faz II ve faz III çal›ßmalar›nda kullan›lmaktad›r 4.
Bugüne kadar yap›lan tüm çal›ßmalardaki en
büyük eksiklik anrezektabilitenin tan›m›n›n tam
olarak yap›lmamas›d›r. Bu da yap›lan çal›ßmalardaki tan›m›n çal›ßmadan çal›ßmaya farkl›l›k göstermesini, dolay›s›yla da sonuçlar›n de¤erlendirilmesinde birlik olmamas›n› do¤urmaktad›r. Genel olarak tümör gros olarak ç›kar›lamaz ise yada rezeksiyon sonras›nda verilecek olan radyoterapi ile dahi lokal kontrol sa¤lanamazsa anrezektabiliteden
söz edilir. Bu tip tümörler genellikle servikal vertebray›, brakiyal pleksusu veya karotid arteri tutan tümörlerdir 5,6. Randomize yap›lan çal›ßmalar›n birço¤unda kullan›lan anrezektabilite kriterleri, tümörün teknik olarak anrezektabl olmas›, cerrahi sonras› tedavi ßans›n›n düßük olmas› nedeni ile cerrah›n tercihi ve cerrahi için medikal bir kontrendikasyonun olmas›d›r 4. Mediastene yay›l›m›n olmas›,
tümörün klavikulaya, kafa taban›na veya servikal
vertebraya fikse olmas› ve nazofarinks tutulumu
teknik olarak anrezektabilite kriterleridir 6.
Geçmißte anrezektabl baß boyun kanserlerinin
primer tedavisinin radyoterapi olmas›na karß›n
yaklaß›k 30 y›ld›r sürdürülen klinik çal›ßmalar, radyoterapiye kemoterapinin eklenmesinin lokal ve
bölgesel ileri evre anrezektabl baß boyun kanserlerinde sa¤kal›m› artt›rd›¤› saptanm›ßt›r.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
‹lk randomize çal›ßmalarda tek kemoterapotik
ajan›n radyoterapiye eklenmesi ile sa¤kal›m süresinin artt›¤› bildirildi 7. Baßka çal›ßmalarda ise tümörün tedaviye tam cevap verme oran›n›, lokal ve
bölgesel kontrol oran›n› artt›rd›¤› ancak genel sa¤kal›m› artt›rmad›¤› ileri sürüldü 6. Yap›lan metaanaliz çal›ßmalar› ve prospektif randomize çal›ßmalar sonucunda eß zamanl› kemoradyoterapinin
anrezektabl baß boyun kanserlerinde istatistiksel
olarak anlaml› bir üstünlük sa¤lad›¤›n› ortaya koydu 5,8-10. Bu bulgulara göre anrezektabl ileri evre
baß boyun kanserlerinde, hastan›n genel durumu
bu protokolün toksik etkilerine dayanabilecek ise
eß zamanl› kemoradyoterapi uygun bir seçenektir.
Rekürren tümörler
‹leri evre kanserlerin tedavisinden sonra kanser
rekürrensi s›k karß›laß›lan bir durumdur. Kurtarma
cerrahisi genellikle rekürren kanserlerin tedavisinde tek küratif seçenektir. Ancak kurtarma cerrahisi
yap›lan hastalar›n sonuçlar›n› bildiren çal›ßmalar
oldukça azd›r. Kurtarma cerrahisi yap›lan çal›ßmalar›n gözden geçirildi¤i bir meta-analiz çal›ßmas›nda 32 tane yay›n saptanm›ß olup bunlar›n sadece
ikisi ileri evre rekürrensleri kapsayan çal›ßmalard›r
11
. ‹lk tümörü ileri evre olup da rekürrens görülen
hastalara uygulanan kurtarma cerrahisi sonuçlar›
sadece bir çal›ßmada ele al›nm›ßt›r 12. Bu çal›ßman›n sonucunda ortalama rekürrens zaman› 14 ay
ve ortalama sa¤kal›m süresi de 26.2 ay olarak bildirilmißtir. Bu çal›ßmada rekürrens görülen bölgeye
göre sa¤kal›m sürelerinde ve rekürrensin ortaya ç›k›ß süresinde farkl›l›klar›n oldu¤u bildirildi. Primer
bölgede rekürrensin ortalama 12.6 ayda ve boyunda 14 ayda ortaya ç›kt›¤› saptand›. Bu hastalar›n sa¤kal›m süreleri de primerde rekürrens görülenlerde 27.3 ay iken bölgesel rekürrens görülenlerde ise 25 ay olarak bulundu. Yazarlar bu çal›ßman›n sonuçlar›na göre de ileri evre primer tümörün tedavisinden sonra rekürrens görülen hastalarda sa¤kal›m oranlar›n›n çok düßük oldu¤unu ileri
sürdüler. Burada cerrah› tereddüte iten en önemli
sorun zaten ileri evre primer tümörü için radikal bir
cerrahi geçirmiß olan hastaya yeniden ciddi morbiditesi olabilecek bir cerrahiyi önermek konusundaki ikilemdir. Çünkü ilk tümörleri ileri evre (T3 veya
T4) olan ve rekürrens gelißen hastalara agresif kurtarma cerrahisi yap›lsa dahi kür ßans› oldukça düßüktür. Yap›lan çal›ßmalar rekürrens süresinin yada
rekürren tümörün evresinin önemli olmad›¤›n› göstermektedir. Özellikle ilk tümörü cerrahi ve ard›ndan radyoterapi ile tedavi edilen hastalarda kurtarma cerrahisi sonuçlar› baßar›l› de¤ildir 12. Ancak
hastan›n ilk tedavisi tam olmad› ise yada tek bir tedavi yöntemi ile tedavi edildi ise kurtarma cerrahisinin sonuçlar› daha iyidir.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
Rekürren tümörlü hastalar›n tedavisinde kurtarma cerrahisinin alternatifi kemoterapi ile birlikte
yada sadece yeniden radyoterapi verilmesidir. ‹kinci kez radyoterapi verilmesi oldukça toksiktir ve bildirilen ortalama sa¤kal›m süreleri 1 y›ldan azd›r.
Bütün rekürren tümörlerin tedavisine yönelik
yap›lan tedavilerin hepsi özellikle radyoterapi sonras›nda ise ciddi morbiditeye neden olmakta ve
hastalar›n yaßam kaliteleri çok fazla etkilenmektedir. Kurtarma tedavisi karar›n› vermeden önce tedavinin morbiditesi ile kür ßans›n›n gerçekçi olarak
karß›laßt›r›lmas› ve ondan sonra karar verilmesi gerekmektedir. Karar aßamas›nda hasta ve yak›nlar›
tedavinin morbiditesi ve baßar› ßans› hakk›nda ayr›nt›l› olarak bilgilendirilmelidir. Böylece hastan›n
bu kadar morbid bir tedaviye karar verirken gerçekçi beklentiler içinde olmas› sa¤lanmal›d›r.
‹leri evre baß boyun kanserlerinin tedavisinden
sonra evresi artt›kça daha fazla olmak üzere, rekürrensler % 40 ile % 50 aras›nda görülmektedir
13,14
. Kurtarma tedavileri genellikle baz› k›s›tlamalarla birliktedir; tümörün yayg›nl›¤›, rezeksiyonun
ve rekonstrüksiyonun güçlü¤ü, yeniden radyoterapi
alma ßans›n›n olmamas› ve rekürrens s›ras›nda
hastan›n genel durumunun kötü olmas› gibi. Rekürren tümör erken dönemde saptan›rsa kurtarma
cerrahisi ilk seçenektir. Radyoterapi ve kemoterapi
cerrahi için uygun olmayan hastalar için yada postoperatif dönemde adjuvan olarak tercih edilir. Rekürren baß boyun kanserli 377 hastan›n incelendi¤i bir çal›ßmada cerrahinin kurtarma oranlar› lokal
% 29, trakeostomal % 30, daha önce diseksiyon
yap›lmayan boyun taraf›nda % 56, daha önce boyun diseksiyonu yap›lan tarafta % 32 ve akci¤er
metastaz› % 11 olarak bildirildi 15. Bu çal›ßmada
kurtarma cerrahisi sonras›nda 5 y›ll›k tümörsüz
sa¤kal›m oran› % 26 olarak bulundu. Kurtarma
cerrahisi için uygun bulunmayan hastalarda radyoterapi ve kemoterapi de fazla yarar sa¤lamad› ve
bu hastalarda ortalama sa¤kal›m süresi sadece 7
ay olarak bildirildi. Kemoterapi ve radyoterapi ile
benzer sonuçlar baßka çal›ßmalarda da bildirildi
16,17
.
Uzak metastaz
Baß boyun kanserlerinde uzak metastaz oran› %
11 iken ileri evre tümörlerde bu oran % 23 olarak
bildirilmißtir 18,19. Baß boyun bölgesi kanserlerinin
akci¤erde izole metastaz odaklar›n›n cerrahi ile tedavisinde baßar›l› sonuçlar bildirilmißtir 20,21.
Wong ve arkadaßlar›n›n yapt›¤› çal›ßmada cerrahi
ile akci¤erde metastaz› olan hastalar›n sadece %
11’inin kurtar›ld›¤› bildirildi ancak lobektomi sonras›nda pulmoner rekürrens oran› oldukça fazla idi
15
. Pulmoner metastazlar›n erken dönemde semptom vermemesi önemli bir ßanss›zl›k olup takipler-
Baß Boyun Kanserlerinde
Tart›ßmal› Konular II
‹leri Evre Baß Boyun Tümörleri
93
de düzenli akci¤er filmleri ile kontroller yap›lmal›d›r.
‹kinci primer tümörler
Di¤er yandan geçmißte baß boyun kanserlerinde lokal ve bölgesel kontrollerde baßar›s›zl›k hastalar›n kaybedilmesindeki en önemli neden iken son
zamanlarda bu bölgelerde hastal›¤›n kontrolünde
daha iyi sonuçlar al›nmas›yla ikinci primer tümör
ve uzak metastaz genel sa¤kal›m aç›s›ndan daha
önemli hale gelmißtir. Bu anlamda da ikinci primer
tümörün tan›m› da önem kazanmaktad›r. Yerleßimlerine göre isimlendirildikleri gibi ortaya ç›k›ß zaman›na göre de s›n›fland›rmalar› yap›lmaktad›r.
Genellikle ayn› zamanda veya 6 ay içinde saptanan tümörler senkronöz tümörler olarak tan›mlan›rken ilk tümörden 6 aydan daha fazla zaman
geçtikten sonra tan› konursa metakron tümörlerden söz edilir. ‹lk muayenede iki ayr› organda kanser saptan›rsa simultan primer tümörlerden söz
edilir 22. Burada en önemli sorunlardan birisi ikinci
primer tümör tan›s› konurken gerekli olan kriterlerdir. Bugün için geçerli olan kriterler; her iki tümörün de malign olmas›, tümörlerin normal nonneoplastik bir mukoza ile birbirinden ayr›lmas› ve
ikinci tümörün birinci tümörün metastaz› olma olas›l›¤›n›n ekarte edilmesidir 23. Baß boyun kanserleri
ile beraber ikinci primere en s›k görülen akci¤erde
rastlanmaktad›r.
Tan› yöntemlerindeki gelißmeler, ikinci primer
aç›s›ndan hastalar›n daha ayr›nt›l› de¤erlendirilmesi, takip konusunda hastalar›n daha bilinçli olmas›
ve multimodaliteli tedavi seçenekleri ve lokal ve
bölgesel kontrolün artmas› ile beraber sa¤kal›m
oranlar›ndaki art›ß ikinci primer tümörlerle daha
s›k karß›laßmam›za neden olmaktad›r.
Baß boyun bölgesinde ilk tümörün lokalizasyonuna göre multipl primer tümör insidans›n›n de¤ißiklik gösterdi¤i bildirilmektedir 24-26. ‹lk saptanan
tümör oral kavite, orofarinks, hipofarinks ve larinkste yerleßmißse ikinci primer olas›l›¤› oldukça
yüksektir. Buna karß›n burun ve paranazal sinüs tümörlerinde ise ikinci primer tümör insidans› oldukça düßüktür. Nazofarinks, tiroid ve tükrük bezi tümörlerinde de multipl tümör olas›l›¤› fazlad›r 27.
Laringeal kanserli hastalarda multipl primer tümör s›kl›¤› % 3.8-20.5 aras›nda bildirilmektedir
27,28
. Laringeal kanserler ile beraber komßu bölgelerde ikinci primer tümör s›kl›¤› % 2.2-15.3 aras›nda iken akci¤erlerde bu oran % 1.1-12.5 aras›nda
bildirilmektedir.
Oral kavite kanserlerinde ikinci primer tümör
s›kl›¤› % 7-30 aras›ndad›r 27. Oral kavite içindeki
farkl› lokalizasyondaki tümörlerde ikinci primer tümör s›kl›¤› farkl›l›klar göstermekte olup a¤›z taba-
94
Baß Boyun Kanserlerinde
Tart›ßmal› Konular II
‹leri Evre Baß Boyun Tümörleri
n›na lokalize kanserlerde bu oran % 30’lara ç›kmaktad›r. Hipofarinks kanserlerinde multipl primer
s›kl›¤› % 14-38.8 aras›ndad›r ve genellikle bu ikinci primer tümörler üst solunum ve sindirim sistemindedir 23,27. ‹kinci primer tümör lokalizasyonu
benzer olan orofarinks kanserlerinde de ikinci primer tümör s›kl›¤› % 10-28.4 aras›ndad›r 29. Nazofarinks, tükrük bezi kanserleri ve maksiler sinüs
kanserlerinde ikinci primer tümör görülme s›kl›¤›
düßüktür ve bunlarla ilgili çok say›da çal›ßmada
yoktur.
Baß boyun kanseri ile beraber akci¤erde kanser
saptanan hastalarda tümörler rezektabl ise ilk önce baß boyun tümörünün tedavi edilmesi önerilmektedir 23. Bu düßüncenin arkas›ndaki nedenler;
genel akci¤er kanserlerinin aksine izole akci¤er tümörleri baß boyun kanserlerinden daha az ölümcüldür, baß boyun tümör rezeksiyonu ilk olarak yap›l›rsa hasta akci¤er fonksiyonlar› bozulmadan
opere edilmiß olur, baß boyun tümörünün tedavisi
sonras› iyileßme torakotomiden daha k›sad›r ve baß
boyun tümörüne yönelik girißim benign olma olas›l›¤› olan akci¤erdeki lezyon için geciktirilmemelidir. Akci¤ere yönelik yap›lacak bir girißim sonras›nda, sigara içicili¤i yada kronik obstrüktif akci¤er
hastal›¤› nedeni ile zaten azalm›ß olan akci¤er kapasitesi postoperatif dönemde daha da azalacakt›r
ve ikinci bir girißimin komplikasyon riskini artt›racakt›r. Baz› yazarlar akci¤erdeki kanserin baß boyun bölgesindekine göre daha ölümcül oldu¤u için
öncelikli olarak onun tedavi edilmesi gerekti¤ini
savunmaktad›rlar 30,31. Bunun tek istisnas›n›n da havayolu obstrüksiyonu olan hastalar oldu¤unu belirtmektedirler.
Baß boyun bölgesindeki tümör kontrol alt›na
al›nd› ise ve hastada soliter pulmoner bir nodül
saptand› ise ikinci primer gibi tedavi edilebilir ve
cerrahi eksizyon ve ard›ndan gerekirse adjuvan tedavi eklenir 32. Genelde bu yaklaß›m kabul edilen
bir yaklaß›md›r ancak istisnalar› vard›r; oldukça
malign olan akci¤er kanserinin tedavisi erken evre
larinks kanserinin oldu¤u bir hastada daha öne
al›nmal›d›r. Ayr›ca baß boyun bölgesindeki tümör
radyoterapi ile tedavi edilecekse akci¤erdeki kanserin tedavisi ilk olarak yap›labilir. Yine palyasyon
amaçl› bir cerrahi plan› yap›l›yorsa hem baß boyundaki tümöre hem de akci¤erdeki tümöre radyoterapi verilebilir 32.
T1 veya T2 baß boyun kanserli hastalarda boyunda metastaz olmadan soliter akci¤er tümörü
ikinci primer olarak kabul edilir 30. Asl›nda soliter
pulmoner lezyonun ikinci primer mi yoksa metastatik bir hastal›k m› oldu¤u çok da önemli de¤ildir çünkü her iki durumda da tedavi cerrahidir. Baß boyunda karsinoma nedeni ile tedavi edilen hastalarda
pulmoner metastatik kitlenin ortaya ç›k›ß süresi prognozu belirlemede önemlidir 21. Bir y›ldan daha k›sa
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
bir sürede pulmoner tümörü saptanan hastalar›n 5
y›ll›k sa¤kal›m oranlar› % 0 olarak rapor edildi. Ayr›ca akci¤er tümörü ile beraber mediastinal kitlesi
olan hastalar›n prognozu da oldukça kötü olup genellikle hastalar beyin ve kemik metastazlar›na ba¤l› kaybedilir. Buna karß›n simultan baß boyun kanseri ile akci¤er kanseri olan hastalar›n prognozu senkron lezyonlar› olanlara göre daha iyi olup 5 y›ll›k
sa¤kal›m oranlar› s›ras› ile % 47 ve % 39’dur.
Karotid arter tutulumu
Eskiden derin servikal fasya, karotid arter ve cildi tutan primer yada lenf noduna metastaz› olan
hastalar›n prognozlar›n›n oldukça kötü oldu¤u kabul edilirdi. Buradaki en önemli sorun, cerrahi girißim planlan›yorsa postoperatif dönemde olabilecek komplikasyon riskinin yada ölüm riskinin oldukça yüksek olmas›d›r. Tümöre ba¤l› karotid arterin tutulumunu de¤erlendirmede bilgisayarl› tomografi (BT) yada manyetik rezonans (MR) tercih
edilen radyolojik yöntemlerdir. Kitle ile karotid arter
aras›ndaki plan kaybolmußsa yada arteri k›smen
veya tamamen sar›yorsa tutulum ßüphesi oldukça
fazlad›r. MR’da T2 a¤›rl›kl› kesitlerde, kitle ile karotid arter aras›ndaki fasiyal plan oblitere oldu¤unda
adventisiyal tabakan›n tutulumundan söz edilir. Anjiyografi ile serebral kollateral dolaß›m›n olußup
olußmad›¤› saptanabilir. Karotid arter ve Willis poligonu anjiyografide intak olarak saptan›rsa balon
oklüzyon testi yap›larak 20 dakika içinde hastada
nörolojik semptomlar›n ortaya ç›k›p ç›kmad›¤› gözlenir. Bu geçici oklüzyon testinden sonra tek foton
emisyon bilgisayarl› tomografisi (SPECT) yap›l›r. ‹skemiye ba¤l› kan-beyin bariyerinde devaml›l›¤›n
bozulup bozulmad›¤›na bak›l›r 33.
Karotid arterin tümör ile invazyonu kötü prognostik bir göstergedir. Karotid arter rezeksiyonu ya
da ligasyonu yap›l›rsa nörolojik komplikasyonu riski % 45, mortalite riski ise % 31-41 aras›ndad›r 34.
Morbidite ve mortalite oranlar› karotid arter rekonstrüksiyonu yap›ld›¤›nda s›ras› ile % 15-20 ile %
16-20 oranlar›na gerilemektedir 35-37. Bu hastalarda inme, kan ak›m›n›n azalmas›na, distalde olußan
trombusun kanlanmay› geciktirmesine veya emboliye ba¤l› ortaya ç›kar 38. Balon oklüzyon testinde
sorun yaßamayan hastalarda perfüzyon azl›¤›na
ba¤l› inme riski daha azd›r ancak tromboembolik
komplikasyon riski her zaman vard›r. P›ht› olußumunu önleyebilmek için heparin bu hastalarda kanama riskini artt›rd›¤› için kullan›lamaz.
Karotid arter ligasyonu yap›lacak hastalarda
bunun preoperatif dönemde planlanmas› ve hasta
hemodinamik olarak stabil iken preoperatif dönemde çeßitli materyaller arac›l›¤› ile arterin kal›c›
olarak t›kanmas›n› önerenler de vard›r 33,39. Hastan›n balon oklüzyon testi anjiyografisinde karß› ak›m
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005
görülüyorsa girißim radyolo¤u taraf›ndan kal›c› yay
yerleßtirilerek hasta en az 72 saat yak›n takibe al›nmal›d›r. Bu yaklaß›m ile hastan›n peroperatuvar
kan kayb›n›n daha az oldu¤u ve ameliyat süresinin
de daha k›sa oldu¤u ileri sürülmektedir.
Karotid arterin tutulumunda di¤er bir cerrahi girißim alternatifi ise tümörün arterden s›yr›lmas›d›r
ancak bu yöntemde geride tümör dokusu b›rak›lmaktad›r. Bu yaklaß›mdaki mant›k, damar›n adventisyal tabakas›n›n tümörün invazyonuna karß› bir bariyer olußturmas›d›r. Bu nedenle de geniß rezeksiyonlara gerek olmad›¤›n›n ileri sürülmesidir 40. Burada
sorgulanmas› gereken en önemli konu hastan›n hayat kalitesidir. ‹ster geniß rezeksiyon ve ard›ndan rekonstrüksiyon yap›ls›n ister sadece tümör soyulsun,
hasta hastal›ktan tam olarak kurtar›lamaz. Öyleyse
hastan›n bundan sonraki yaßam kalitesi daha ön
planda olmal›d›r. Yap›lan çal›ßmalar, rezeksiyon ve
ard›ndan rekonstrüksiyon yap›lan hastalarda ortalama 2 y›ll›k yaßam ßans›n›n % 22 ve 5 y›ll›k yaßam
ßans›n›n ise % 7 oldu¤unu göstermektedir 36. Bu çal›ßmalarda rekonstrüksiyon yap›lan hastalarda lokal
kontrol oranlar›n›n sadece tümörün arterden s›yr›ld›¤› yada radyoterapi uygulanan hastalara göre daha
iyi oldu¤unu göstermesine karß›n genel sa¤kal›m
oranlar›n›n farkl› olmad›¤›n› göstermektedir.
Karotid arter tutulumu ile beraber persistan veya rekürren servikal metastaz› olan hastalara yaklaß›m tart›ßmal›d›r. Genel olarak böyle bir hastaya agresif bir cerrahi girißim yaparak tümörü kontrol alt›na
alabilmek çok mümkün de¤ildir. Baßar›l› olsa bile
hastalarda bir süre sonra uzak metastaz ortaya ç›kabilir. Ancak böyle bir hasta tedavi edilmezse k›sa bir
süre sonra a¤r› ile birlikte tümörün yapt›¤› erozyona
sekonder ciltte yada farinkste fistül olußumu ve ölümle sonuçlanabilecek karotid arterde erozyon olabilir.
Karotid arterde, preoperatif dönemde serebral
perfüzyon çal›ßmalar› yap›lmadan ameliyat s›ras›nda beklenmedik bir tutulum saptan›rsa, yeterli kollateral serebral dolaß›m› olmayan bir hastada arter rekonstrüksiyonu yap›lam›yorsa veya baßka bir nedenle rezektabl de¤ilse tümör karotid üzerinden soyulabilir ve intraoperatif radyoterapi verilebilir. Ancak bu
her merkezde uygulanabilecek bir yöntem de¤ildir.
‹ncelmiß olan arter duvar› radyoterapi almam›ß bir
kas dokusu ile çepeçevre sar›labilir. Nussbaum, arter duvar›n›n rezeksiyonunu planlad›¤› hastalar›nda
önce endovasküler bir stent yerleßtirmekte ve 1 ay
sonra da tutulan arter duvar›n› rezeke etmektedir 41.
Kanama, konan stentin olußturdu¤u neoendotelyal
tabaka sayesinde önlenmektedir.
Sonuç olarak; ileri evre baß boyun kanserlerinin
tedavisi ile ilgili sorunlar devam etmektedir. Teknolojinin gelißimi ile beraber hastal›¤›n yayg›nl›¤› hakk›nda ayr›nt›l› fikir sahibi olmam›za ve daha geniß cerrahi girißimler uygulansa da henüz genel sa¤kal›m
Baß Boyun Kanserlerinde
Tart›ßmal› Konular II
‹leri Evre Baß Boyun Tümörleri
95
oranlar›nda art›ß sa¤lanamam›ßt›r. Belki yeni ç›kan
kemoterapotik ajanlar›n tedavi protokollerine eklenmesi ile yada yeni tedavi protokolleri ile gelecekte
sa¤kal›m sürelerinde önemli ilerlemeler sa¤lanabilecektir.
KAYNAKLAR
1. Vokes EE, Werchselbaum RR, Lippman SM, Hong WK: Head and neck cancer. N Engl J Med 328:184-194, 1993.
2. Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study
Group: Induction chemotherapy plus radiation compared
with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 324:1685-1690, 1991.
3. Lefevre JL, Chevalier D, Luboinski B, et al: Larynx preservation in pyriform sinus cancer: preliminary results of a European organization research and treatment of cancer phase
III trial. J Natl Cancer Inst 88: 890-899, 1996.
4. Rosen F: Unresectable, locoregionally advanced head and
neck cancer in Brockstein B (ed) Head and Neck Cancer Kluwer Academic Publishers, Secaucus, NJ, 2002; 249-273.
5. Forastiere A, Goephert H, Goffinet D, et al: NCCN practice guidelines for head and neck cancer. National Comprehensive Cancer Network. Oncology 12:39-147, 1998.
6. Fu KK, Phillips TL, Silverberg IJ, et al: Combined radiotherapy and chemotherapy with bleomycin and methotrexate
for advanced inoperable head and neck cancer: update of
a northern California oncology group randomized trial. J
Clin Oncol 5(9): 1410-1414, 1987.
7. Shanta V, Krishnamurthi S: Combined bleomycin and radiotherapy in oral cancer. Clin Radio 31: 617-620, 1980.
8. Browman GP, Hodson DL, Mackenzie RG, et al: Choosing
a concomitant chemotherapy and radiotherapy regimen for
squamous cell head and neck cancer: A systematic review
of the published literature with subgroup analysis. Head
Neck 23(7):579-89, 2001.
9. Forastiere AA, Trotti A: Radiotherapy and concurrent hemotherapy: a strategy that improves locoregional ontrol
and survival in oropharyngeal cancer. J Natl Cancer Inst
91(24):2065-2066, 1999.
10. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L: Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck
squamous cell carcinoma: three meta-analyses of updated
individual data. Lancet 355:949-955, 2000.
11. Goodwin WJ Jr: Salvage surgery for patients with recurrent
squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tracr:
when do the ends justify the means? Laryngoscope 110
(suppl 93):1-18, 2000.
12. Gleich LL, Ryzenman J, Gluckman JL, et al: Recurrent advanced (T3 or T4) head and neck squamous cell carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 130:35-40,2004.
13. Shah JP, Candon RA, Farr HW, Strong EW: Carcinoma of
the oral cavity: factors affecting treatment failure at the
primary site and neck. Am J Surg 132:504-507, 1976.
14. Jones KR, Lodge-Rigal D, Reddick RL, Tudor GE, Shockley
WW: Prognostic factors in the recurrence of stage I and II
squamous cell cancer of the oral cavity. Arch Otolaryngol
Head Neck Surg 118:483-485, 1992.
15. Wong LY, Wei WI, Lam LK, Yuen APW: Salvage of recurrent
head and neck squamous cell carcinoma after primary
curative surgery. Head Neck 25:953-959, 2003.
16. Aldelstein D: The community approach to salvage therapy
for advanced head and neck cancer. Semin Oncol 21
(suppl 7): 52-57, 1994.
17. Schwartz GJ, Mehta RH, Wenig BL, Shaligram C, Portugal
LG: Salvage treatment for recurrent squamous cell carcinoma of the oral cavity. Head Neck 22: 34-41, 2000.
18. Merino OR, Lindberg RD, Fletcher GH: An analysis of distant
metastases from squamous cell carcinoma of the upper respiratory and digestive tracts. Cancer 40:145-151, 1977.
96
Baß Boyun Kanserlerinde
Tart›ßmal› Konular II
‹leri Evre Baß Boyun Tümörleri
19. Alvi A, Johnson JT: Development of distant metastases after
treatment of advanced head and neck cancer. Head Neck
19: 500-505, 1997.
20. Wedman J, Balm AJM, Hart AAM, et al: Value of resection
of pulmonary metastases in head and neck cancer patients.
Head Neck 18:311-316, 1996.
21. Finley RK, Verzin GT, Driscoll DL, et al: Results of surgical
resection of pulmonary metastases of squamous cell carcinoma of the head and neck. Am J Surg 164:594-598,
1992.
22. Shapshay SM, Hong WK, Fried MP, Sismanis A, Vaughan
CW, Strong MS: Simultanoeus carcinomas of esophagus
and upper aerodigestive tract. Otolaryngol Head Neck
Surg 88: 373-377, 1980.
23. Özkan L, Erißen L, Kat›han E: Baß boyunda ikinci primer
tümörler. In Kat›han E, Erißen L (eds) Baß Boyun Kanserleri
Bursa, Nobel T›p Kitapevleri Ltd. Þti., 2003, s.697-710.
24. Klaasessen I, Braakhuis BJM. Anticancer activity and mechanisn of action of retinoids in oral and pharyngeal cancer. Oral Oncol 38:532-42, 2002.
25. Sun SY, Lotan R. Retinoids and their receptors in cancer
development and chemoprevention . Crit Rev Oncol
Hematol 41:41-55, 2002.
26. Suzuki T, Takahashi H, Yao K, et al. Multiple primary malignanci es in head and neck: a clinical review of 121 patients.
Acta Otolaryngol Suppl 547:88-92, 2002.
27. Barbone F, Franceschi S, Talamini R, et al. A follow-up study
of detrerminants of second tumor and metastastasis
among subjects with cancer of the oral cavity, pharynx, and
larynx. J Clin Epidemiol 49:367-72, 1996.
28. Ecimovic P, Pompe-Kirn V. Second primary cancers in laryngeal cancer patients in Slovenia, 1961-1996. Eur J Cancer
38:1254-60, 2002.
29. Shikhani AH. Matanoski GM, Jones MM, et al. Multiple
primary malignancies in head and neck cancer patients.
Arch Otolaryngol 112:1172-80, 1986.
30. Hordijik GJ, DeJong MA: Synchronous and metachronous
tumors in patients with head and neck cancers. J Otolaryngol Otol 97:619-621, 1983.
31. Marks PH, Schechter FG: Multiple primary carcinomas of
head, neck, and lung. Ann Thorac Surg 33:324-332, 1979.
32. Kuriakose MA, Loree TR, Rubenfeld A, et al: Simultaneously presenting head and neck and lung cancer: A
diagnostic and treatment dilemma. Laryngoscope
112:120-123, 2002.
33. Freeman SB, Hamaker RC, Borrowdale RB, Huntley TC:
Management of neck metastasis with carotid artery involvement. Laryngoscope 114:20-24, 2004.
34. Moore O, Baker HW: Carotid artery ligation in surgery of
the head neck. Cancer 8:712-726, 1955.
35. Sessa CN, Morasch MD, Berguer R, Kline RA, Jacobs JR,
Arden RL: Carotid resection and replacement with
autogeneous arterial graft during operation for neck
malignancy. Ann Vasc Surg 12:229-235,1998.
36. Snyderman CH, D’Amico F: Outcome of carotid artery
resection for neoplastic disease: a meta-analysis [see comments]. Am J Otolaryngol 13:373-380, 1992.
37. Biller HF, Urken M, Lawson W, Haimov M: Carotid artery
resection and bypass for neck carcinoma. Laryngoscope
98:181-183, 1988.
38. Jacobs JR, Arden RL, Marks SC, Kline R, Berguer R: Carotid
artery reconstruction using superficial femoral arterial
grafts. Laryngoscope 104:89-693, 1994.
39. Yoo GH, Hocwald E, Korkmaz H, et al: Assessment of
carotid artery invasion in patients with head and neck cancer. Laryngoscope 110:386-390, 2000.
40. Ketchum AS, Haye RC: Spontaneous carotid artery
hemorrhage after head and neck surgery. Am J Surg
110:649-655, 1965.
41. Nussbaum ES, Levine SC, Hamlar D, Madison MT: Carotid
stenting and "exarterectomy" in the management of head
and neck cancer involving the internal carotid artery: technical case report. Neurosurgery 47:981-984, 2000.
Cilt 1 - Say› 3 - Eylül 2005