tc ege üniversitesitıp fakültesi farmakoloji anabilimdalı
advertisement
T.C EGE ÜNİVERSİTESİTIP FAKÜLTESİ FARMAKOLOJİ ANABİLİMDALI DİŞHEKİMLİĞİNDE LOKAL ANESTEZİK MADDELER VE İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ BİTİRME TEZİ Stj. Dişhekimi Berkay AŞKIN Danışman Öğretim Üyesi Prof. Dr. Mehtap KÖKSAL İZMİR-2012 ÖNSÖZ ‘‘DişhekimliğindeLokal Anestezik Maddeler ve İlaç Etkileşimleri’’ konulu tez çalışmamda beni yönlendiren ve yardımlarını esirgemeyen değerli hocam Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı üyesi Prof. Dr. Mehtap Köksal’a en iç içten teşekkürlerimi sunarım. İZMİR-2012 Stj. Dişhekimi Berkay Aşkın İÇİNDEKİLER 1.GİRİŞ VE AMAÇ 2.GENEL BİLGİLER………………………………………………………………2 3.ETKİ MEKANİZMALARI………………………………………………………...7 4.LOKAL ANESTEZİKLERİN FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ………..17 5.LOKAL ANESTEZİK MADDELER……………………………………..........21 5.1.Kimyasal Yapıları………………………………………………………...….21 5.1.1. Tabii Kaynaklı Lokal Anestezik Maddeler………………..........21 5.1.1.1 Kokaine……………………………………………………...21 5.1.1.2Tropokaine………………………………………………….21 5.1.2. Sentetik Lokal Anestezik Maddeler…………………………...21 5.1.2.1. Esterler……………………………………………………..21 5.1.2.2. Amidler……………………………………………………...22 5.1.2.3. Hidroksil Grubu…………………………………………..22 5.2.1. Sınıflandırma………………………………………………………….…..22 5.2.1.1 Ester Grubu………………………………………………………22 5.2.2. Ester Olmayan Grup……………………………………………..23 5.2.2.1.Anilid(Amid grubu)………………………………………23 5.3.Özellikleri………………………………………………………………....24 6. Biotransformasyon ve Eliminasyonu………………………………….....31 7.Lokal Anestezik Maddelerin İlaç Etkileşimleri…………………………..33 7.1.Bupivakain…………………………………………………………………..33 7.2.Levobupivakain…………………………………………………………….33 7.3.Lidokain……………………………………………………………………..33 7.4.Prilokain…………………………………………………………………......34 7.5.Ropivakain……………………………………………………………….....34 7.6.Articain HCI……………………………………………………………..….34 8.ETKİLEŞİMİN GÖRÜLDÜĞÜ İLAÇLAR………………………………….....35 9.ÖZET……………………………………………………………………………..41 10.KAYNAKLAR………………………………………………………………….43 11.ÖZGEÇMİŞ…………………………………………………………………….45 1.GİRİŞ VE AMAÇ Lokal anestezi vücudun belli bir bölümünde sinir uçlarındaki depresyon ve periferik sinirlerdeki iletim baskılanmasına bağlı olarak ortaya çıkan duyu kaybıdır. Lokal anestezinin en önemli özelliği ve genel anesteziden farkı şuur kaybı olmadan ağrı algılanmasını periferde ortadan kaldırılmasını sağlamaktır.Ayrıca lokal anestezinin genel anestezi ile karşılaştırıldığında güvenilir olması kolay uygulanması,hasta hekim kooperasyonunun bozulmaması,daha uzun operasyon zamanı sağlamasıkanamanın azlığı ve genel anestezinin kontrendike olduğu durumlarda kullanılabilmesi gibi avantajları vardır(1). Lokalanestezi yöntemlerinden en eski olanı fiziksel yöntemdir.Hekimler extremiteleri bağlayarak ağrı ve kanamayı azaltmayı planlıyorlardı.Fakat o tarihlerde hiç kimse sinir ve damarların sıkıştırılmasıyla dokularda oluşan büyük zararlara değinmiyordu(6). Daha sonraki yıllarda ağrısızlık temini amacıyla soğuk tatbiki uygulanmaya başlanmıştır.Bunu kar ve buz kullanarak uygulayanlar 1664’te Severino ve 1667’de Bartolinus’tur(6). Modern lokal anestezinin esas gelişmesinde kokainin anestezik tesirinin olduğunun anlaşılması çok önemli bir yer teşkil eder.Avrupa’ya koka yaprakları Peru’dan getirilmiş ve kimyasal çalışmalar başlamıştır(6). Bu konudaki en bilimsel uygulama 1884 yılında William S. Halsted tarafından %4’lük kokain ile mandibular sinir uyuşturularak elde edilmiştir(11). Bu tarihten sonra bilimsel çalışmalar hızlanmış,kokainin başka türleri,ethyl chloride,novokaine ve vazokonstriktörlerin anestezik solüsyonlara ilavesi,yeni anestezik teknikleri,hipodermik ve yüksek basınç şırıngalarının jet enjektörlerinin geliştirilmesi gibi pek çok yenilik takdim edilmiştir(11). Bugün kliniklerde değişik amaçlar için değişik anesteziklerin seçilme zorunluluğu vardır.Günümüzde isteklerimizi karşılayabilecek pek çok ester, amid yapılı lokal anestezikler vardır. Formüllerineyapılan küçükdeğişikliklerle daha az toksik özelliğe sahip yeni maddeler elde edilmiştir(12). Ağrı ve ağrının kontrolü dişhekimliğinde değişmez bir faktördür.Dental işlemlerin bir çoğunda lokal anestezi ile ağrı kontrolüne gerek duyulur.Dikkatli ve özenli uygulanan lokal anestezi ağrısız ve rahat bir tedavi sağlamakla kalmaz, diş hekimlerine karşı olan güveni de arttırır(3). Dişhekimliği pratiğinde lokal anestezi ile dişlerin, periodonsiyumun, çenekemiklerinin ve ağız içi yumuşak dokuların inervasyonunu yapan N.trigeminus’unsensitifdallarının anestezisi amaçlanır(2). V.kafa çifti 2.GENEL BİLGİLER Lokal anestezikler, sinir lifleri ile uygun konsantrasyonlarda temasa geldiklerinde bu liflerdeki impuls iletimini reversibl olarak bloke eden ilaçlardır. Sadece sinir liflerinde (akson veya dentritlerde) değil, fakat nöronun somasında ve genel olarak bütün eksitabl hücrelerde (çizgili kas, myokard, düz kas vb.)onların depolarize edilebilme özelliğinin ve depolarizasyon dalgasının yayılmasını engelleyebilirler. Esas olarak, ağrılı stimulusların periferden santral sinir sistemine iletimini geçici olarak kesmek için kullanılırlar(3). Lokal anesteziler, membranda sodyum kanallarının açılmasını engelleyerek içe yönelik hızlı sodyum akımını konsantrasyona bağımlı bir şekilde azaltırlar. Buna bağlı olarak sinir liflerinde ve diğer eksititabl hücrelerde: -Aksiyon potansiyelinin yükseliş hızını yani depolarizasyon hızını (dV/dt) yavaşlatırlar. -Aksiyon potansiyelinin amplitüdünü azaltırlar veya onu tamamiyle ortadan kaldırırlar. -Refraktör periyodu uzatırlar. -Eksitasyon eşiğini yükseltirler. -İletimin güvenlik faktörünü azaltırlar. -İmpuls iletim hızını düşürürler ve yeterli bir konsantrasyondailaç uygulanmışsa iletimi tam olarak 2 bloke ederler.Yüksek konsantrasyonhariç,nöronun istirahatpotansiyelini etkilemezler. Kalpteki bazı hücrelerde olduğu gibi impuls üreten eksitabl hücrelerde üretim (spontan deşarj) yeteneği, lokal anestezikler tarafından inhibe edilir(3). Lokal anestezikler bir sinir gövdesi veya dalı üzerine uygulandıklarında bu yapılarda bulunançeşitli çap ve sinir liflerini aynı çabukluk ve dercede bloke etmezler. Genellikle, küçük çaplı (dolayısıyla iletim hızı düşük) sinir lifleri daha erken ve daha küçük konsantrasyondaki ilaçla bloke edilir. Ancak bu kuralın bir ayrıcası vardır: miyelinliAgrubusinir liflerinin çapı, miyelinsiz C grubu sinir liflerinden daha büyük olduğu halde, birinciler ikincilere göre lokal anesteziklerin etkisine daha duyarlıdırlar. Çapla ilgili kural özellikle A grubuna giren farklı çaptaki lifler için geçerlidir(Tablo 1). Son zamanlarda yapılan bazı incelemeler çeşitli tipteki sinir liflerinin lokalanesteziklere farklı duyarlılık göstermesinin, çaptan ziyade, ileride belirtilen kullanıma(yani frekansa) bağımlı bloka olan duyarlılığın farkından ve içlerindeki tonik fizyolojik impulstrafiğinin frekansındaki farktan ileri geldiği bildirilmiştir(3). Çeşitli çaptaki sinir lifleri genellikle farklı duyu modalitelerinin iletimi ile ilgili olduklarından,duyusal sinir gövdesine lokal anestezik uygulaması sonucu modaliteleri belirli bir sıraya göre kaybolurlar: 3 TABLO 1. Memeli sinir liflerinin gruplandırılması ve her grubun lokal anesteziklerle bloke uyarlılığının karşılaştırılması 2 Grup A B C Nitelik 20-12 12-6 8-2 5-2 3≥ 1.2≥ 1.2≥ Lif Çapı 120-70 70-30 43-7 30-12 14-3 2.3≥ 2.3≥ Motor Duyusal Kas İğciği Duyusal Preganliyonik Postgangliyonik Dorsal kök Sinirler Sinirler Eferentleri Sinirler Otonomik Otonomik aferentleri + + + + - - 1.2 2.0 2.0 (μm) İletim Hızı (m-san) Duyusal Sinirler Myelin kılıfı + Aksiyon 0.4-0.5 Potansiyeli Devam süresi Stimülasyon 1 1.6 3.3 4.5 12-16 --40- 100-- + ++ ++ ++++ +++ ++++ ++++ Eşiği L. anesteziklerle bloka duyarlılık 1-MARX(1969’dan yararlanarak hazırlanmıştır, bazı sayılar yaklaşık değerleri gösterir) 2-Başka bir sınıflandırmaya göre A grubu lifler, β, ve δ yerine, romen rakamları (sırasıyla I, II, III ve IV) kullanılmak suretiyle alt gruplara ayrılırlar. 3-S.C:Sempatik C ; DKC : Dorsal kök C 4-A α liflerin eşik değeri birim olarak kabul edilmek suretiyle bulunan yaklaşık izafi değerleri gösterir. 4 Periferik motor sinir lifleri A grubunun alfa ve gama alt gruplarınaaittirler. İlk kaybolan ağrı duyusudur(Çapı 1-2.3 mikron olan C grubu lifler ve A grubu miyelinli liflerin en incesi olan A-delta türü lifler tarafından taşınır); sonra sırasıyla temperatür duyusu,dokunma duyusu ve en son derin basınç duyusu kaybolur. Bu sonuncusu propriyoseptörlerden gelen impulslarla ilgilidir ve en kalın sınıf lifleri (A-alfa) tarafından taşınır. Alfa motor aksonlar (çapı 20 μm kadar), çizgili kas liflerini (ekstrafüzal lifleri) innerve ederler ve vücuttaki en kalınlı miyelinli liflerden sayılırlar. Gama motor aksonlar, kas iğciğinin kas liflerini teşkil eden A-alfa ve A-beta sinir lifleri de bulunur; miyelinli olan bu sinir liflerinden ilkinin çapı 12-20 μm sonuncusunun ki ise 6-12 μm’dir. Çizgili kasa giden sinir dalına lokal anestezik uygulanırsa, en önce ve en düşük konsantrasyondaki ilaçla gama motor aksonlardaki iletim durur. Sonuçta kas iğciğindeki intrafüzal kas lifleri gevşerler ve iğciklerin gerilmeye duyarlılığı kaybolur. Bundan dolayı lokal anestezikler, düşük konsantrasyonlarda, çizgili kasa giden sinir dalının elektriksel stimülasyonu ile oluşan kasılmayı bloke etmeksizin o kasın streçine(çekilip gerilmesine) bağlı monospinatik refleksle kasılmasını bloke ederler. Lokal anestezikler spinal anestezi olduğu gibi serebrospinal sıvı içinde uygulandıkları zaman, ön köklerde (T1’den, L2’ye kadar) bulunan ince çaplı pregangliyonik sempatik sinir liflerini oldukça düşük ilaç konsantrasyonları ile bloke ederler; bunlar ortalama 3 μm çapındaki C grubu liflerdir. Lokal anestezikler uygulama yerlerinden elimine ediliptesirleri geçerken, çeşitli duyu modaliteleri normal dönüş sırası yukarıda belirtilenin 5 tersidir. En erken derin basınç duyusu geri gelir ve en geç olarak ağrı duyusu geri döner. Sinir gövdesinin bir pensle sıkılması veya benzeri şekilde sinire yapılan baskı da sinir liflerinde impuls iletimini inhibe eder; fakat lokal anesteziklere olan duyarlılığın aksine, sinire yapılan basıncın etkisi altında kalın sinir liflerinde iletim, ince sinir liflerindekinden daha önce durur. Büyük sinirlerin yanına lokal anestezik solüsyonu uygulandığı zaman oluşan blokun sırası bazen yukarıda belirtilen genel kurala uymayabilir; bu aykırılık sinir liflerinin sinir gövdesi içindeki yerleşiminin özelliği ile ilgilidir. Şöyle ki periferdeki büyük sinirlerde motor sinir lifleri genellikle çevrede yer aldıkları için ilaca daha fazla ve daha erken maruz kalırlar, bu nedenle büyük sinirlerin(siyatik sinir gibi) etrafına infiltrasyon yapıldığında sinirin dağıldığı bölgede kural dışı olarak motor sinirler, duyusal sinirlerden önce bloke edilebilir. Ekstremitelere giden sinirlerde proksimal kısma giden lifler genellikle çevrede, distal kısma gidenler ortada yer alırlar; bu nedenle ekstremite sinirlerinin etrafına infiltrasyon yapıldığında önce proksimal bölgede, sonradistal bölgede duyu kaybı olur(3). 6 3.Etki Mekanizmaları Sinir lifinin (akson veya dentrit) iki önemli fizyolojik özelliği, depolarize edilebilmesi ve bir yerinde oluşan depolarizasyonu belirli bir hızla kendi boyunca iletmesidir. Her iki olay da sinir lifi membranı ile ilgilidir, bu olaylarda sitoplazmanın primer olarak bir katkısı yoktur. Elektriksel stimülasyon veya diğer bazı etkenler belirli şiddette iseler uygulandıkları noktada, yayılan aksiyon potansiyeli (spike potansiyeli) meydana getirirler. Spike potansiyelinin gelişimi esnasında (1 milisaniyeden daha kısa bir süre), hücre içi potansiyeli istihrahat halindeki -90-60 mV değerinden +30 mV dolayında bir değere kadar yükselir ve 1-2 milisaniye içinde tekrar başlangıçtaki düzeyine döner. Spike potansiyelinin oluşması, sinir membranının sodyuma karşı konduktansının(permeabilitesinin) istihrahat aniden ve halindeki ileri düşük derecede olan artmasına bağlıdır. Bu esnada Na+ yüksek konsantrasyon gradiyentine uyarak pasif bir şekilde girer. Uyarılar sinir liflerinde bu iyona karşı permeabilite artışı1 milisaniyeden daha kısa bir süre devam eder ve geçer; depolarizasyonun başlamasından sonra hücre membranının K+geçirgenliği de artar ve bu iyon konsantrasyon permeabilitesinin gradiyentine azalması uyarak K+’a hücre dışına permeabilitesinin kaçar. artması Sodyum membran potansiyelinin istirahat potansiyeli düzeyine gerilemesine neden olur (repolarizasyon). Bir veya birkaç uyarı sonucu, aksoplazmaya giren Na+ve oradan çıkan K+ miktarları bu iyonların hücrede bulunan miktarları bu iyonların hücrede bulunan miktarları yanında önemsiz kalır ve aksoplazmadaki iyon konsantrasyonunda belirgin değişme olmaz. Ancak uzun süre ve sıkuyarı yapılırsa, hücre içi ve dışı arasındaki iyon dengesi sinir 7 lifinin eksitabilitesini engelleyebilecek kadar bozulabilir. Normalde membranda etkinlik gösteren ve sodyum pompası denilen aktif sodyum transportu olayının, spike potansiyeli esnasında aksoplazmaya giren Na+‘u oradan devamlı dışarı atar. Bu pompa iki yönlüdür. Taşıyıcı Na+‘u membranın dış yüzündeattıktan sonra onun yerine ekstrasellüler sıvıdan K+‘u alır ve hücre içine taşır. Sodyum pompasının elektrojenik niteliği vardır. Lokal anestezikler membranda Na+‘a karşı permeabilite artışını önlerler ve böylece sinir membranını stabilize ederler; bu ilaçların sinirdeki eksitabiliteyi ve impuls iletimini engellemelerinin ana nedeni bu etkidir. Aynı etkiyi, çok düşük konsantrasyonda(aşağı yukarı 10-7M) meydana getiren bir madde tetradotoksin(TTX)’dir. Bir balık türünden elde edilen bu madde, etki gücünün yüksekliğine rağmen (gravimetrik etki gücü prokaine göre 2500 kez daha yüksek), toksisitesi ve bazı nedenlerden dolayı klinikte lokal anestezik olarak kullanılmaz. Lokal anestezikler yüksek konsantrasyonda ikincil bir etki olarak K+konduktansını da bloke edebilirler. Lokal anesteziklerin etkisi deneysel olarak dış ortamda Na+konsantrasyonu arttırmakla azalır, dış ortamda Na+konsantrasyonun düşmesi ise sinir lifini lokal anesteziklerin etkisine duyarlı kılar. Bu ilaçların sodyum pompası üzerinde bir etkisi yoktur, bu olay ovabain veya kenetsizleyici maddeler(dinitrofenol gibi) tarafından bloke edilir. Lokal anesteziklerin sodyum kanalını etkilemeleriile ilgili hipotezler: lokal anesteziklerin konduktansının artmasını engellemelerinin mekanizması hakkında çeşitli görüşler vardır: 1.Lokal anestezikler, eksitabl hücre membranında yerleşmiş voltaja duyarlı sodyum kanallarının çeperinde kanalın sitoplazmaya açılan iç deliğine 8 yakın kısmında bulunan spesifik bağlanma yerlerine bağlanarak kanalın açılmasını engellerler. Memelilerinbeyin nöron membranındaki sodyum kanallarının toplam 300.000 dalton molekül ağırlıklı heterotrimerik glikozillenmiş protein kompleksi olduğu saptanıştır. Rimer;α, β1ve β2alt birimlerinden oluşur. Sodyum kanalı ve αalt biriminde yer alır. Bu alt birim kanalı çevreleyen 4 homolog alandan6 transmembranal spiral segmentten ibarettir. Sodyum kanalının açılıp kapanmasında esas olarak her bir alanın S4 transmembranal segmentinin rol oynadığı sanılmaktadır. Sinir lifinin stimülasyonu; her bir S4 transmembranal segmentinde birbiri ardından, voltajla uyarılan konformasyon değişikliğine neden olur. Son (dördüncü), segmentin konformasyon değişikliği tamamlanınca kanal açılır. Herbir S4 segmentinin konformasyon değişikliğine, proteine bağlı ‘’pozitif gating(kapı açıp-kapama) şarjı’’ nın membran içinde dışarı doğru transferi eşlik eder. Saflaştırılmış α alt birimlerinin, yapay fosfolipid veziküllerine monte edilmeleri sonucu, Na+influksunu sağladıkları saptanmıştır. Ekstrasellüler sıvıda bulunan lokal anestezik moleküllerin, sodyum kanalının iç deliğine yakın kısmında bulunan spesifik lokal anestezik bağlama yerine veya reseptörüne ulaşabilmeleri, sodyum kanalı içinden geçmek suretiyle mümkün değildir. Bunun için non–iyonize lokal anestezik maddelerinin, membranın fosfolipid tabakası sitoplazmaya geçmeleri ve orada iyonize olduktan sonra katyonik şekilleriyle yukarıda belirtilen yere bağlanmaları gerekir. Ancak lokal anesteziklerin kanalın o bölgesine bağlanıp bağlanmadıkları belli değildir. Tetrodotoksin ve saksitoksin gibi doğal 9 nörotoksinlerin bağlanma yeri farklıdır ve kanalın dış deliğine yakın bir yerdedir. Sodyum kanalının fonksiyonel durumları ile ilgili bir teoriye göre, bu kanallar üç durumlu bir fonformasyon değişikliği gösterirler: I)Aktif (açık) durum: Aksiyon potansiyelinin başlangıcında kısa bir süre için sodyum kanalları bu durumdadır. II)İnaktif (kapalı) durum: Aksiyon potansiyelinin düşme dönemine ilkinden daha uzun bir süre sodyum kanalı bu durumdadır ve Na+geçişine kapalıdır, bu durum hücrenin refraktör periyoduna uyar. III)İstirahat Durumu (kapalı, fakat hemen açılmaya hazır):Bu durumda sodyum kanalı kapalıdır: fakat ikinci durumdan farklı olarak açılmaya elverişlidir. Sinire bir dizi stimulus uygulandığında herbir sitimulus esnasında, membrandaki Na+kanalları peş peşe bu durumlardan tekrar tekrar geçer. Aktif ve inaktif durumlarda iken sodyum kanalı proteinin lokal anesteziklere afinitesi, istirahat durumundakine göre çok daha yüksektir. Lokal anesteziklerin aktif durum iel inaktif durumdan hangisine daha fazla afinite gösterdiği tartışmalıdır. Genellikle kabul edilen görüşe göre lokal anestezikler inaktif durumdaki sodyum kanalına daha fazla bağlanırlar ve kanalı da bu durumda stabilize ederek lokal anestezi yaparlar(3). Sodyum kanalınınlokalanesteziklereafinitesinin istirahat durumu da ileriderecede azalmasınedeniyle, stimulus kesilincekanallokal anesteziğinetkisinden kurtulur; ancak bu olay stimulusunilaçyokkenyaptığı çokkısa süreli olaninaktivasyon halinden kurtulmaya göre 10-1000 kez daha yavaş gelişir. Bu nedenle lokal anestezikler refraktör periyodu uzatırlar. Kanalın ilaca karşı afinetisi aktivasyon ve onu izleyen inaktivasyon sırasında, 10 istirahat halindekinden çok daha yüksek olduğu için lokal anestezik etki veya sodyum kanalı blokajı, kullanıma veya impuls frekansına yakından bağımlıdır. Şöyle ki lokal anesteziklerin, parsiyel blok yapankonsantrasyonda, aksiyon potansiyeli veya içeri yönelik sodyum akımında yaptığı düşmenin maksimumu,stimulasyonu frekansı ile doğru orantılı olarak artar. Sabit rekansta bir dizi stimulus uygulandığında ilkstimuluslar yukarıda belirtilen iki parametrede ufak bir azalma yaptığı halde, daha sonraki her bir stimulus giderek artan bir düşme oluşturur. Kullanıma bağımlı blok nedeniyle, sinir üzerine belirli konsantrasyondauygulanan lokal anestezik, düşük frekanslı stimulusların iletimini bloke etmediği halde yüksek frekanslı olanların iletimini bloke edebilir. Aynı nedenle, kalp vebeyin gibi spontan deşarj yapan eksitabl hücreleri daha kolay bloke ettikleri saptanmıştır. Yüksek frekans sodyum süresini artırır ve böylece ilaç moleküllerinin daha fazlasının etki yerine bağımlı kalmasını sağlar. Stimülasyon kesilince,moleküller etki yeri olan sodyum kanalından uzaklaşırlar. Lokal anesteziklerin etkili fraksiyonları aşağıda belirtildiği gibi iyonize (katyonik) fraksiyonlarıdır. 2.Diğer bir teoriye göre lokal anestezikler esas olarak sinir lifi membranının lipid matriksini etkilerler ve membran içindengeçen iyon kanallarının lipid matriksini etkilerler ve membran içinden geçen iyon kanallarını sekonder olarak bloke ederler; bu teori benzokain gibi pKa değeri düşü olan non-iyonize durumdaki ilaçlar için özellikle geçerlidir.Yapay membranlar üzerinde yapılan incelemelerde, lokal anestezikler mono moleküler lipid tabakalarında yüzey basıncını(gerilimini) arttırmışlardır. Bu fiziksel etkinin gücü iel lokal anestezik etkinin gücü arasında yakın bir korrelasyon bulunduğu saptanmıştır. Eğer bu şekilde bir etkileşmenin, 11 lipoprotein yapısındaki sinir hücresi membranında da oluştuğu kabul edilirse, membranın lipid tabakasında yüzey basıncı artacak ve muhtemelen bu durum membranın bir yüzünden diğerine kadar uzanan (yaklaşık 0,4 mm çapında olduğu hesaplanan) hipotetik Na+ve K+kanallarının tıkanmasına neden olacaktır. 3.Diğer bir teoriye göre lokal anestezikler hücre membranında var olan fosfolipid molekülleri üzerinde fosfolipid molekülleri üzerinde bulunan ve membranın permeabilitesini düzenleyen hipotetik reseptörlere karşı Ca+ iyonu ile yarışmaya girerek sodyum kanallarını inderkt olarak kapatırlar. İyonizasyon-etki ilişkisi: Lokal anestezik molekülleri,hidrofilik uçlarındaki amin grubu nedeniyle zayıf bazözelliğine sahiptirler. Suda çözünen tuzları (hidroklorür gibi) şeklinde kullanılırlar. Ortamdan proton alarak kısmen, iyonize (katyonik) duruma geçerler. R-NH2+H↔NH3 Lidodokain hidroklorür’ün kimyasal yapısı ve molekülün iç kısmı Henderson –Hasselbach denklemine göre iyonizasyon dereceleri ilacın pKa değerine ve ortamın pH’ sine bağımlıdır: [R-NH3+1] log =pKa-pH [R-NH21] Lokal aneseziklerin pKa değeri,plazma ve ekstraselüler sıvının pH’ sine (7.4) yakındır ve 7.6 ile 8.9 arasındadır. Bu nedenle ortam pH’ sinin ufak değişiklikleri iyonizasyon derecesini etkiler. Ekstraselüler sıvıda büyük kısmı iyonize de olsa,noniyonize fraksiyonunun yüzdesi pek düşük sayılmaz. 12 Lokal anesteziklerin sodyum kanalı çeperinde,kanalın sitoplazmaya açılan iç deliğine yakın bir yerde bulunan reseptörüne sadece iyonize (katyonik)şekilleri bağlanabilir; bağlanma ve elektrostatik çekim esasına dayanır. Bu yere bağlanamayan non-iyonize şeklin, lokalanestezik etkiye direkt bir katkısı olmaz. Ekstrasellüler sıvıya ulaşamazlar. Bunun için molekülün non-iyonize şeklinin, sitoplazma membranının lipid tabakasının pasif difüzyon ile aşarak önce sitoplazmaya girmesi gerekir. Bu şekilde geçişe sadece non-iyonize şeklinin, sitoplazma membranının lipid tabakasının pasif difüzyon ile aşarak önce sitoplazmaya girmesi gerekir. Bu şekildeki geçişe sadece non-iyonize şekil elverişlidir, iyonize şekil değildir. Sinir lifinin sitoplazması, ekstrasellüler sıvıya göre daha asidiktir (pH=6.9). Bu nedenle sitoplazmaya giren ilaç moleküllerinin iyonizasyon dereceleri ve dolayısıyla etkinlikleri artar. Aşağıda 5 lokal anestezik ilacın pKa değerleri ve hücre dışında ve hücre içindeki iyonizasyon oranları gösterilmiştir: TABLO 2.Çeşitli lokal anesteziklerin pKa değerleri Parametreler Mepivakain Lidokain Bupivakain Tetrakain Prokain PKa 7.6 7.8 8.1 8.5 8.9 (iyonize/non 1.6 2.5 5.0 12.6 31.6 b)Hücre İçinde 5.0 7.9 15.8 39.8 100.0 İyonize Oranı a)Ekstrasellüler Sıvıda(pH=7.4) (pH=6.9) 13 Belirtilen duruma göre non-iyonize şekil, molekülün etki yerine ulaşması bakımından etkinliğine indirekt olarak yardım eder. Ortam pH’ sinin düşmesi lokal anesteziklerin iyonizasyon oranlarını arttırır. Tıpta kullanılan lokal anestezik tuzlarının sudaki solüsyonları asid reaksiyonları gösterirler; dolayısyla etkili olabilmeleri için doku sıvıları tarafından nötralize edilmeleri gerekir. Lokal anestezik solüsyonlarına alkali ilavesi noniyonize şeklin oranını artırarak sinir gövdesine nüfuzu kolaylaştırmak suretiyle lokal anestezik etkiyi arttırır. Loligo (squid) dev aksonu gibi büyükçaplı sinir liflerinin içinden; lokal anestezik katılmış fizyolojiksıvılarla perfüzyon yapmak ve bu esnada solüsyonun pH’ sını değiştirmek suretiyle sinir lifleri üzerinde, katyonik şeklin etkiliolduğu kesinlikle gösterimiştir. Şöyle ki; bu özel durumda sıvının sadece pH’ sını düşünerek ve ortamın pH’sınıyükselterek lokal anestezik lokal anestezik etkiyi ortadan kaldırmak mümkün olmuştur. İnvitro incelemeler lokal anesteziklerin etkinliğinin çevrenin iyonik koşullarına göre değişebildiğini göstermiştir. Ekstraselüler Ca++düzeyinin yükselmesi sodyum kanalının düşük afiniteli duruma geçmesine neden olarak anestezileri kısmen antagonize eder;hipokalsemiise lokal anesteziyi potnasiyelize eder. K+düzeyinin yükselmesi ise membran potansiyelini kısmen depolarize edip kanalıyüksek afiniteli inaktif duruma sokarak lokal anesteziklerin etkisini arttırır. Son zamanlarda lokal anestezik solüsyonlarının karbondioksidle doyurulması(karbonasyon) suretiyle ilacın hidrokarbonat türevini içeren müstahzarlar pazarlanmaya başlanmıştır. Buna bir örnek % 2.2 lidokain karbonat içeren Xylocaine CO2müstahzarıdır. Bu solüsyonlarla mutad 14 solüsyonlarla elde edilene göre daha çabuk başlayan ve daha güçlü lokal anestezi edilir. Lokal anestezik solüsyonu aynı yere yineleyerekuygulanırsa ilacın etkisi taşifilaksi oluşması sonucu giderek azalır. Bunun nedeni lokal anestezik solüsyonların çoğunda hidroklorür tuzunun kullanılması ve bu tuzların injeksiyonluk solüsyonlarının asidik olmasıdır. Solüsyonun aynı bölgeye tekrarlanarak uygulanması, dokunun tamponlama kapasitesini azaltır ve ekstra selüler sıvının pH’sını giderek artan bir şekilde düşürür, buna bağlı olarak sinir gövdesi çevresinde iyonize şeklin çoğalması sinir gövdesi ve lifi girişi ve etkinliği azaltır. İnfekte dokulara infiltre edilen lokal anestezik solüsyonun etkinliğinin düşük oluşu da,bu durumda ekstrasellüler pH’ nin düşmüş olmasına bağlıdır. Lokal anesteziklerin genel yapıları: Lokal anestezik ilaç moleküllerinde üç kısım ayırt edilir: I) Hidrofilik grup: Genellikle tersiyer ve bazen sekonder bir amin grubudur ve sübstitüe edilmiştir. II) Ara zincir:Genellikle iki veya üç karbonlu biralkol ya da karboksilli asid grubudur. III) Lipofilik grup:Molekülün öbür ucunu oluşturan aromatik bir gruptur;bazı ilaçlarda para-aminobezoik asiddir (kokainde olduğu gibi), bazılarında sübstitüe anilindir (lidokain, etidokain, mepivakain ve bupivakainde olduğu gibi) ve diğer bazılarında meta-aminobenzoik asiddir. Ara zincirin aromatik grup tarafındaki ucunda bulunan bağ genellikle ya bir ester. (prokain gibi, aromatik grubu PABA olan 15 bileşiklerde olduğu gibi) veya bir amid bağıdır. Buna göre lokal anestezik ilaçlar ester yapılı olanlar ve amid yapılı olanlar diye iki farklı bölüme ayrılırlar(3). 16 4.LOKAL ANESTEZİKLERİN FARMAKONETİK ÖZELLİKLERİ Lokal anesteziklerin doku içinden absorbe edilme hızları ilaca göre değişir. Bupivakain ve etidokain gibi fazla lipofilik olan dokuya bağlanan ilaçların absorsiyonu yavaştır. Amid yapılı lokal anestezikler, plazmada proteinlere fazla bağlanırlar (%55-96). Bağlanma daha çokα1 asid glikoproteine olur. Romatoid artrit, yanık, myokard infarktüsü, kanser, travma, renal transplantasyon, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit gibi durumlarda bu proteinin düzeyi artar. Oral kontraseptif kullananlarda ise α1-asid glikoprotein düzeyine düşer. Bu değişmeler, inaktive edilmek üzere karaciğere ilaca sunulma hızını değiştirir. Bunun bir öneminin olupolmadığı bilinmemektedir. Ester yapılı lokal anestezikleresas olarak plazmadaki esterazlar (bu aradamuhtemelen psödokolinesteraz) tarafından hidroliz,suretiyle ve hızlı bir şekilde inaktive edilirler; kalan kısım hepatik esterazlarla parçalanır. Bos içinde esteraz bulunmadığı için intratekal verildiklerinde,ancak oradan absorbsiyon sonucu etkileri ortadan kalkar. Prokain’in hidrolizi sonucu,paraaminobenzoik asid(PABA) ve dietilaminoetanol oluşur. PABA; böbreklerden itrah edilir;ikinci metabolit karaciğerde yeniden metabolize edilir. Prokain ve klorprokain en hızlı inaktive edilen lokal anesteziklerdir; bunların plazmadaki yarılanma ömrü 1 dakikadan daha kısadır. Amid yapılı olanlar, karaciğerde mikrozomal enzimler tarafından önce N-dealkilasyona uğratılırlar ve sonra hidrolize edilirler. Ancak, prilokain önce hidroliz olur ve methemoglobinemi oluşturan bir metabolit olan Otoluidin’e dönüşür. Amid yapılı ilaçların inaktivasyon hızları, ilaçtan ilaca 17 fazla değişkenlik gösterir. En hızlı inaktive edilen amid yapılı ilaç prilokain’dir; onu sırasıyla etidokain, lidokain ve mepivakain izler; bupivakain halen kullanılan amid yapılılokal anestezikler içinde en yavaş yıkılanıdır. Bu ilaçların inaktivasyon hızları karaciğer hastalıklarında veya genel anestezi ya da ropranolol verilmesi gibi karaciğer kan akımını azaltan durumlarda yavaşlar vesistemiktoksisiteleri artar; örneğin lidokain’in normalde 1.6 saat olan yarılanmaağır karaciğer yetmezliğinde 6 saatin üstüne çıkar. Lokal anesteziklerin vazokonstriktör ilaçlarla kombinasyonu: Lokal anestezik solüsyonlarına, uygulanma yerlerinden absorpsiyonlarını azaltmak için, vazokonstriktör ilaç ilave edilir. Absorbsiyon azalması : I) İlacın lokal uygulanma yerinde daha yüksek konsantrsyonda ve daha uzun sürekalmasını sağlar, böylece lokal anestezinin şiddet ve süresini azaltır. II) İlacın absorpsiyonuna bağlı sistemik toksik tesirleri azaltır. Lokal anestezik solüsyonlarına vazokonstriktör olarak; genellikle 520μg/ml konsantrasyonda oranında)katılır ve adrenalin(yani bazen 1:200.000-1:50.000 noradrenalin (1:100.000 oranında),levonordefrin (1:10.000 oranında),fenilefrin ve benzeri sempatomimetrik ilaçlar uygulanma yerindeki tüketiminde artma katılmaktadır. dokuda Bu katkı vazokonstriksiyon yaptıklarından, orada lokal maddeleri, ve oksijen hipoksi ve zedelenme meydana getirebilirler. Sonuçta yara nedbeleşmesinde gecikme, dokuda Vazokonstriktör ödem olarak ve bazen vazopresin nekroz yapabilirler. kullanıldığında oksijen tüketiminde artış olmadığından doku zedelenmesine bağlı lokalyan 18 tesirler daha az olmaktadır. Bupivakain ve etidokain gibi fazla lipofilik olan adsorbsiyonu ve dokuya zaten sıkı yavaş bağlandıklarından olan ilaçların dokudan solüsyonlarına vazokonstriktör katılması mutlaka gerekli değildir. Çeşitli ilaçların adrenalinli ve adrenalinsiz solüsyonlarının infiltrasyonuna bağlı lokal anestezinin süresi(dak) karşılaştırmalı olarak Tablo 3' de belirtilmiştir(3). Tablo 3. İlaç % Solüsyon Adrenalinsiz 1 : 200.000 Adrenalin katılmış Prokain 0.5 20 56 dk. Lidokain 1 128 416 dk. Mepivakain 0.5 108 240 dk. Prilokain 1 99 289 dk. Bupivakain 0.25 199 429 dk. 19 Vazokostriktör katılması özellikle lidokain, prilokain ve mepivakain gibi ilaçların absorbsiyonunu yavaşlatır. Bupivakain ve etidokain gibi fazla hipofilik ve uzun etkili olan ilaçlar dokuya sıkı bağlandıklarından bunların dokudan absorbsiyonları zaten yavaştır ve vazokonstriktör ilaçlarla absorbsiyonlarının yavaşlatılması gerekmeyebilir. Adrenalin ve benzeri sempatomimetrik vazokonstriktörler; tirotoksikoz, hipertansiyon ve diyabet olgularında ve kan basıncı sınırda olan gebelerde ciddi hipertansif krize neden olabilirler;koronerdamar hastalığı olanlarda angına krizine yol açabilirler. Parmaklar, burun,kulak kepçesi ve penis gibi nekroz ve gangrane doğal olarak elverişli organlarda lokal anestezi yaparken hangisi olursa olsun vazokonstriktör ilaç katılmış solüsyonların kullanılması kontrendikedir. Bu nedenle, ağrısız sünette dorsal penis sinirinin bloku vazokonstriktör içermeyen %1 lik lidokain solüsyonu ile yapılır. Aynı şekilde, spinal anestezi için kullanılacak solüsyonlarda, omuriliğin kan akımını azaltmak için vazokonstriktör içeren solüsyonlar önerilmez. Bu durumda, vazokonstriktör gerektirmeyen bupivakain ve etidokaingibi ilaçlar tercih edilebilir(3). 20 5.LOKAL ANESTEZİK MADDELER 1.KİMYASAL YAPILARI Lokal anestezik maddeleri elde edilişlerine göre ikiye ayırmak mümkündür. 1-Tabii kaynaklı lokal anestezik maddeler: Kokain ve Tropokaine 2-Sentetik lokal anestezik maddeler: Bunlar organik kimyanın tıbba kazandırdığı maddelerdir.Günümüzde kullanılanlokal anesteziklerin hemen hepsinin sentetik olduğunu görürüz.(5) Kullanmakta olduğumuz lokal anestezik molekülü üç komponentten meydana gelmiştir.Hidrofilik amino grubu,lipofilik aromatik grup, aromatik ve amino grubu arasında mevcutolan bir intermedier gruptur(13). Her bölümün önemli anestezik potansiyeli vardır. Aromatik grup yağda,amino grup ise suda çözünmeyi sağlar.Yağda çözülme(lipofili)ilacın enjekte edildiği alandan doku engellerini aşarak etki edeceği bölgeye ulaşmasına,suda çözülme(hirofili) ise ilacın doku arası sıvıdatoplanmayıp dağılmasına yardımcı olur.Ara zincir ise lipofilik ve hidrofilik grupları birbirinden ayrı tutmaya ve hidrokarbon zincirinin özelliği ile ilgili olarakanestezikleri sınıflandırmaya yarar(11). Bu grupların kimyasal özelliği nedeniyle lokal anestezikler üç gruba ayrılır.(5) I)ESTERLER: Lipofilik grupla hidrofilik grubu bağlayan ara zincir ester yapıdadır.Bu gruptaki öncü madde prokaindir. 21 II)AMİDLER: Lipofilik grupla hidrofilik grubu birleştiren ara zincir amid yapıdadır.Bu gruba öncü madde lignocaindir. III)HİDROXYL GRUBU: Sadece benzen halkası içerirler.Suda erimezler.Pomad veya toz halinde olup,deri veya mukoza üzerine sürülerek topikal anestezide kullanılırlar.Bu gruba benzoik asit esterleri gibi maddeler dahil edilir(5). 2.SINIFLANDIRILMASI Ester ve ester olmayan lokal anestezikleri alt kimyasal gruplarına göreşöyle ayırabiliriz: I.ESTER GRUBU: A)Benzoik asit esterleri a)Piperokain(Metycaine) b)Meprilkain(Oracaine) c)İzobukain(Kinkaine) d)Hexylcaine(Cyclaine) B)Para-aminobenzoik asit esterleri a)Prokaine(Novakaine) b)Tetrakain(Pantokaine) c)Butetamin(Monocaine) 22 d)Propoksikain(Ravocaine) e)Kloroprokain(Nesecaine) f)Prokaine ve butetamin(Duocaine) g)Kokaine C)Meta-aminobenzoik asit esterleri a)Metabutetamin(Unacaine) b)Primakaine(Primacaine) D)Paraetoksibenzoik asit esterleri a)Paratoksikaine(intracaine) II)ESTER OLMAYAN GRUP A)Anilid(Amid grubu) a)Lidokain(xylocaine) b)Mepivacaine(Carbocaine) c)Pyrocaine(Dynacaine) d)Prilokain(Citanest) e)Bupivakain(Marcaine) f)Butanilikaine(Hostacaine) g)Cartikaine(Ultracaine)(11) 23 Lokal anestezikleri biotransformasyonlarıve böyle alt alerjen olup gruplara ayırıp olmadıklarını bilmek incelemek açısından önemlidir.Bir maddeye alerjik olan hasta aynı gruptaki veya kimyasal yapısı yakın bir gruptaki maddeye de alerjiktir(11). 3.ÖZELLİKLERİ İdeal lokal anestezik maddelerin aşağıdaki özelliklere sahip olması gerekir; 1-Potent olmalı. 2-Sinir yapısında hiçbir zaman devamlı tahribat yapmamalıdır.(Yan tesiri reversibl olmalıdır.) 3-Sistemik toksisitesi düşük olmalıdır. 4-Etkili olduğu konsantrasyon düşük olmalıdır. 5-Güven sınırı geniş olmalıdır. 6-Dokulara veya müköz membranlara lokal veya enjeksiyon yoluyla uygulandığında aynı etkiyi göstermelidir. 7-Anestezinin başlaması kısa bir süre içerisinde olmalıdır. 8-Etki süresi,yapılan işlemin bitmesine yetecek bir zaman sürecinde devam etmelidir.Bu özelliği bilhassa kronik ağrıların giderilmesinde önem taşır. 9-Sterilizasyonu kolay yapılabilmelidir. 10-Lokal anesteziklerin istenen fiziki özelliklere sahip olması gerekir.Bu özellikleri kısaca sıralarsak; a)Suda kolayca eriyebilmeli 24 b)Solüsyon halinde dayanaklı olabilmeli c)Steril edildiklerinde anestezik etkilerini kaybetmemelidir.(65) Şimdi de lokal anestezik maddelerin özelliklerini sırasıyla inceleyelim; 1-KOKAİN: Metil benzoil ekgoninkimyasal adıyla tanına kokain(9),19.yy’ın ortalarında kullanılan ilk doğal anestezik maddedir(11).Suda çok kolay erirve vasokontruksiyon etkisine sahiptir. Bunun içinde toksisite riski fazladır(11). Son derece kuvvetli bir lokal anesteziktir.5000’de bir sulandırılmış şekli,hiçbir stimülasyon yapmadan lokal anestezik etki gösterir.Ancak lokal anestezik olarak kullanılan yüzeyde şiddetli vasokontruksiyon yapar. İskemilere neden olur.Derinin rengi soluklaşır.Asılönemlikontrendikasyonubeyinve üzerindedir.Beyinkorteksiüzerindesimültaneetkiyapar.Küçükdozlarda kalp bile kalpüzerinde etkilidir. Bradikardi veyataşikardiye yolaçar(9). Kokain hidroklorür’ün %1-4’lüksolüsyonlarısadece yüzeyle anesteziiçinboğaz veya burun mukozasındakullanılır.Dahaöncedendegöz için kullanılmaktaydı. Toksisitesinin fazlalığı vesuiistimalolasılığı kullanımıkısıtlanmıştır.Legaldozu1-2 nedeniylebugün için gr.olmaklaberaber20mg’ın üzerindekidozlardadaölümolabilmektedir(11). 2-PROKAİN: 25 Prokain,2-dimetilamino etil-p,aminobenzetkimyasal yapısında,Papa’nındiletilaminoetanolleyaptığıbiresterdir(5).Sentez edilen ilk lokalanesteziktir. Vücutta plasma kolinesterazları tarafından PABA ve dietil amino-etanole hidrolize edilir.PABA sülfonamidlerin antibakteriyel etkisini azalttığından sülfonamid sağaltımı uygulanan hastalarda prokain kullanılmamalıdır(9). Prokain %0,25-1’lik solüsyonu (adrenalin katılarak)infiltrasyon anestezisi için kullanılır.Spinal ve epidural anestezide de kullanılır(9). Başka bir kullanım alanı da kalpte cerrahi anında ağrı,kasıntı olgularındadır(5). Toksisitesi ve anestezik etkinliğinin düşük değerlerde olması nedeniyle,diğer elde edilen lokal anestezikleri birbirleriyle karşılaştırmak amacıyla prokainin toksisitesi ve anestezik etkisi bir olarak kabul edilir(9).Etki gücü fazla olmadığından ve etkisi geç başladığından yeni çıkan amid türevi lokal anestezikler prokainin yerini almıştır.Bu nedenle günümüzde çok kullanılmamaktadır(11).Amid grubu lokal anesteziklere alerji gelişme olasılığı zayıf olmakla birlikte böyle bir alerji belirlenmiş veya karaciğerfonksiyonu aşırı bozuksa procaine kullanılabilir(12). Prokain vücutta kolay parçalanır.Çok yavaş absorbe olur,karaciğerde detoksifiye edilir.Alerjik kişilerde cilt döküntüleri ve nadiren de anaflaktik şoka neden olabilir(9). 3-TETRAKAİN: P-butil amino benzoil- dimetil- amino etanolün yaygın adıdır.Tetrakain HCI tuzu olarak prokaine yakın,ancak ondan daha etkili ve toksik bir 26 lokalanesteziktir(5). Prokainden yaklaşık on kez daha güçlüdür.Böyle etkili olmasını sebebi dokuda ve karaciğerde daha yavaş metabolize edilmesidir.Suda kolay çözünür(11). Zerk anestezisi için %1,52’lik solüsyonlar halinde mevcuttur.Yüzeyel anestezi için %1-2’lik konsantrasyonlarda kullanılır.Solunum yollarına %2’den büyük konsantrasyonlarda püskürtülmemelidir.Yüzeyel veya lokal anestezik olarak oftalmoloji ve kulak-burun-boğaz kliniklerinde uygulanmaktadır.Yüzeyel olarak tatbik edildiğinde çok çabuk absorbe edilir. Bu şekilde yanlış kullanılması sonucunda pek çok ölüm vakası görülmüştür(9). 4-LİDOCAİN: N-Dietil amino-2,6 ksilidin-hidroklorür kimyasal formülünde amid yapılı bir lokal anesteziktir(9). 1943’te Löfgren tarafından sentezlenen ilk amid grubu lokal anestezik olan lidocaine günümüzde hala çok sık kullanılır(12). Yüzeyel anestezide %2-4’lük solüsyonu,infiltrsyon anestezi için %5’lik ve%2’lik solüsyonları kullanılır.%4’lüksolüsyonu bronkoskopide ağız ve boğaz mukozasının yüzeyel anestezisi için kullanılır.Sinir bloğu için %1-2’lik solüsyonları vespinal anestezisi için %5’lik solüsyonları kullanılır(5). Vasokonstruktör içeren ve içermeyen solüsyon ve jel,sıvı,yağ ve sprey şeklindeki prepatları ile bugün dişhekimliğinden fazla kullanılan ajandır(11). Önerilen dozlarda kullanıldığında kardiopulmoner sistem üzerinde şiddetli yan etkileri olmadığı görülmüştür.Zaten acil servislerde lidocaineantiaritmik ilaç olarak kullanılır.Bu yüzden dekardiyak aritmisiolan hastalarda rahatlıkla kullanılabilmektedir(10). Tedavi indeksi diğer lokal anestezik maddelere göre 27 daha iyidir.Yüksek dozlarda kullanılınca konvülsiyonlara ve solunum felcine sebebiyet verir. Lidocaine zehirlenmesinde eksitasyondan daha çok,santral sinir sitemi depresyonu belirtileri vardır. Sonraki dönemlerde konvulsiyonlar oluşturur(9). 6-PRİLOCAİN: Kimyasal adı XN-propil aminopropion-otoluidid’dir(9).Prilocaine lidocaine kadar potent ve de amid grubundaki enaz toksik lokal anesteziktir(12).Vasodilatasyon etkisi lidocaineden azdır.Anestezi süratle başlar.Derin bir anestezi sağlar.Difüzyon sürati fazladır.Uzun süreli anestezi sağlar. Lokal anestezik olarak dişhekimliğinde %2’lik konsantrasyonları kullanılmalıdır.Vasokonstruktor içermeyen saf prepatları da bulunur.Santral sinir sistemi üzerinde lidokaine göre daha az toksik etkilidir.Procaine göre ise toksisitesi bir,anestezik etkinliği dörttür. Emniyet sınırı oldukça geniştir.Maksimum kullanma dozu saf olarak 400 mg.,vasokonstruktor ile 600 mg. kadardır(9).Lidokaine ile karşılaştırıldığında etki gücü açısından ona benzese de mutad dozlarda bile methemoglobinemi yapar(11).Dişhekimliğinde kullanılan dozlar genelde problem oluşturmaz.Plasentadan geçişi lidocaine göre daha fazladır.Bu nedenle hamilelerde kullanılmamalıdır.Prilocaine ile pulpa anemisi oluşur.Ancak yumuşak doku anestezisi daha uzun sürer(11). 28 daha az 6-ARTİCAİNE: Yapıca prilocaine benzeyen artikain infiltrasyon,regional,epidural,spinal ve topikal anestezi için kullanılır.Dokuya penetrasyonu iyi,anestezi gücü yüksekbir maddedir(11).Mandibular molar dişlerde bile supraperiostal enjeksiyonda %65 oranında pulpa anestezisinin başarılı olduğu iddia edilmiştir(12). Anestezi süresi 45 dk. ile1,5 saat arasındadır.Erişkinlerde maksimal doz 7 mg/kg’yı geçmemelidir.Dişhekimliğinde kullanılan iki tip articaine vardır.Ultracaine dental 1 cc’de 40 mg Artikaine hidroklorid ve 0,006 mg. epinefrin hidroklorid içerir.Ultracaine D-s Forteise 40 mg. Artikaine hidroklorid ile 0,012 mg epinefrinhidroklorid içerir(11). Artikain idiopatik ya da konjenital methemoglobinemili hastalarda anemi,kalp, solunum sistemi problemli hastalarda kontrendikedir.Sülfür içeren ilaçlara karşı alerjisi olanlarda kesinlikle kullanılmamalıdır.Artikainekarşı alerjik reaksiyonlar saptanmıştır.Lidocaine ile articaine anestezi etkinliği ve anestezinin başlama süresi açısından karşılaştırmalı olarak araştırılmıştır.Araştırma sonrasında hastalara da çeşitli sorular yöneltilmiş ve çoğunluğu anestezinin başlama süresinin kısalığı ve anestezi etkisinin uzun sürmesi nedeniyle artikaini tercih etmişlerdir.Buyüzden articaine sağlıklı hastalarda daha uygunbir seçenek gibi görülüyor(10). 7-MEPİVAKAİN: Amid grubu içeren bir lokal anesteziktir. Mepivakaine uzun anestezik etkili ve etkinin başlama süresi çok kısa olan bir lokal anesteziktir. Vasokonstrüktörsüz olarak oldukça yeterli anestezi sağlamasına rağmen vasopressorlerle kullanılabilir. 29 Beyaz kristal toz halindedir. Hidroklorit tuzu şeklinde kullanılabilir. Kaynatma yoluyla veya otoklavda sterilize edilir(9). Enjeksiyonla yapılan uygulamalarda maksimum doz 7 mg/kg(max. 400 mg.),eğer adrenalinli solüsyon uygulanırsa o zaman da 550 mg’dır(11). Çocuk hastalarda dudak uyuşukluğunun kısa dönemde kaybolması isteniyorsa ya da erişkinlerde herhangi bir nedenle vasokonstrüktör kontrendikeyse vasokonstrüktörsüz %3’lükmepivacaine kullanılabilir(12). Yan etkileri diğer tüm anesteziklere göre daha azdır. Karaciğerde detoksifiye edilir. Hızlı metabolize olur. İdrarla değişmeden atılır(5). Mepivacaine dişhekimliğinde kullanılan lokal anestezikler içinde önemli bir yer tutar. Bunun nedenlerine bakarsak; - Sağladığı anestezinin süresi lidokaine ve prokainden daha uzundur. - Yan etkileri yok denecek kadar azdır. - Enjeksiyon sahasındaki lokal irritasyon yok denecek kadar azdır. - Prokain tipi lokal anesteziklere duyarlı olan hastalar mepivacaine çapraz duyarlılık göstermezler. - %3’lük mepivacaine yalnız başına kısa süreli diş ameliyatları için yeterli anestezi süresi sağlayabilir(8). 8-BUPİVAKAİN: Uzun süreli ve etkili anestezi sağlar(11). Eğer yapılacak cerrahi işlem postoperatif dönemde kadar)bupivacaine iyi uzun bir süreli seçim analjezi olacaktır. gerektiriyorsa(6 Bupivacaine kullanımının postoperatif dönemde analjezik kullanımını azalttığı gösterilmiştir(12). 30 saate Dişhekimliğinde tek başına veya vasokonstruktor ilavesiyle kullanılır. Topikal kullanımı yoktur.Çocuklarda ve mental retardasyonlularda kontrendikedir(11). Bupivacaine ile ropivacainin karşılaştırıldığı bir araştırma sonucuna göre 1:200,000 epinefrin ilavesiyle iki anestezik maddenin farmokoljik etkileri açısından aynıdır. Ama epinefrinli kullanıldığında kardiyak ve SSS toksisitesi daha az olduğundan ropivacaine tercih edilir. Saf haldeyken ise bupivacainin etkisi daha çoktur(4). 9-BUTANİLİKAİN: Etkisi çabuk başlayan fakat kısa süren bir lokal anesteziktir. Etki süresini uzatmak için, preparatların içine prokain fosfat ve adrenalin (1/50,000 oranında) veya noradrenalin katılmıştır. %2 veya %3’lük solüsyonu dişhekimliğinde blok anestezisi veya infiltrasyon anestezisi için kullanılır. Prokaine göre daha güçlü lokal anestezik etkinlik gösterir. Prilokain gibi, methemoglobinemi yapan otolouidin içerir(11). 6.Biotransformasyon ve Eliminasyonu Vücuda verilen lokal anestezik maddelerin absorbsiyonları çabuk ve düzgün olur. Prokain dışındaki lokal anestezikler mukozadan absorbe olurlar. Absorbsiyon hızı şu koşullara bağlıdır; 1. İlacın farmakolojik yapısı ve konsantrasyonuna 2. Lokal anesteziğin enjekte edildiği dokunun vaskularizasyonuna 3. Anestezik ilaca herhangibir vazokonstriktörün katılıp katılmamasına Bu koşullar emilmeyi değiştirir ve gecikirse de normal emilim hiçbir zaman temelden değişmez(7). 31 Ester tipi lokal anestezikler plazmada psödokolinesteraz enzimi ile hidrolize edilirler. Hidroliz hızı çeşitli esterler için farklıdır. Klorokain en kısa sürede hidrolize uğrar ve toksisitesi en az olandır. Tetrakain için ise süre uzundur ve toksisite en fazladır. Prokain paraaminobenzoik asite (PABA) hidrolize olur ve değişikliğe uğramadan idrarla atılır ya da dietilamino alkole hidroliz olur, bu da itrah edilmeden önce yeniden önce biotransformasyona uğrar. Ester tipi lokal anestezikler ile ilgili alerjik reaksiyonların sorumlusu procainedeğil PABA’dır. PABA bütün ester tipi lokal anesteziklerin ana metabolik ürünüdür(11). Amid tipi lokal anesteziklerin öncelikli biotransformasyon yeri karaciğerdir. Prilocain diğerlerine göre daha çabuk transformasyona uğrar. Bireyin karaciğer fonksiyonları biyolojik değişim hızını doğrudan etkiler. Fonksiyon bozukluğunda biyotransformasyon hızı yavaşlayacağından kanda lokal anestezik miktarı yüksek kalır ve toksisite ortaya çıkar, bu nedenle karaciğerdeki ciddi fonksiyon bozuklukları amid tipi lokal anestezik ajanların kullanımı için kontrendikasyon oluşturur(11). Böbrekler lokal anestezikler ve metabolitlerinin vücuttan atıldığı organdır. Esterler büyük bir oranda plazmada plazmada hidrolize edildiklerinden idrarla çok az miktarda atılırlar, amidler ise daha kompleks biyotransformasyon mekanizmalarının sonucu olarak ana madde olarak idrarda daha çok bulunur. Böbrek yetmezliğiolan kişiler bu anestezik ajanı (örneğin lidocaine) veya metabolitlerini vücuttan atmakta zorlanırlar. Sonuç kanda maddenin yükselmesi ve toksik reaksiyonlardır. Bu nedenle renal diyaliz, kronik glomerulonefrit ve piyelonefrit anesteziklerin kullanımını kısıtlar(11). 32 gibi yetmezlikler lokal 7.Lokal Anestezik Maddelerin İlaç Etkileşimleri 1- Bupivakain: 33 I) Bupivakainantiaritmiklerbirlikte verildiğinde myokarddepresyonuartar. II) Beta Blokeler: Ropranolol ile bupivakain toksik etki yapar(15). 2- Levobupivakain: I) Antiaritmikler:Myokard depresyonu artar(15). 3- Lidokain: I) Myokard depresyonu artar. II) Anestezikler: Lokalantiaritmikler, prilokain da ya ropivakain bupivakain, ile levobupivakain, birlikteverildiğinde myokard depresyonu artar. III) Antipsikotikler: QT intervalini uzatan antiaritmikler QT intervalini uzatan Antipsikotiklerbirlikte kullanıldığında ventriküler aritmi riski artar. IV) Antiviraller: Atazanavir konsantrasyonunu ve lopinavir; arttırabilirler;darunavir lidokainin ve plazma fosamprenavir lidokainin plazma konsantrasyonunu arttırabilirler.(eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır) V) Beta blokerler: Myokard depresyonu riski artar propranolol ile lidokainin toksisite riski artar. VI) Diüretikler: Asetazolamid kıvrım diüretikleri ile oluşan hipopotasemi,lidokainin etkisine antoganist etki yapar. VII) KasGevşeticiler: Süksametonyum ile birlikte verildiğinde nöromuskuler blokaj artar ve uzar. VIII) Ülser İlaçları: Simetidin; lidokainin eder(toksisite riskinde artış)(15). 34 metabolizmasını inhibe 4- Prilokain: I) Prilokain antiaritmiklerverildiğinde myokard depresyonu artar. II) Antibakteriyeller: Sülfonamidler ile methoglobinemi riski artar(15). 5- Ropivakain: I) Antiaritmikler: Antiaritmiklerlemiyokardıyladepresyon artar. II) Antidepresanlar: Fluvoksamin ropivakain metabolizmasını azaltır. Ropivakain uzun süre kullanılmamalıdır(15). 6- Articain HCI: I) Analeptikler: Kardiyoselektif olmayan β blokerler ve santral analeptikler ile birlikte kullanılmamalıdır. II) Antidepresanlar: Epinefrin gibi sempatomimetrik vazokonstrüktör maddelerin kan basıncını yükseltici etkileri, trisiklik antidepresanlar ve MAO inhibitörleri tarafından kuvvetlendirilebilir(14). 8.ETKİLEŞİMİN GÖRÜLDÜĞÜ İLAÇLAR 35 ANTİARİTMİK açıdan,supraventriküler İLAÇLAR: aritmilerde Antiaritmik etkili ilaçlar olanlar(örn.Verapamil), klinik hem supraventriküler hem de ventriküler aritmilerde etkili olanlar (örn. Amiodaron) ve ventriküler aritmilerde etkili olanlar (örn. Lidokain) olarak sınıflandırılabilirler. Ayrıca, klinik açıdan önemi az olsa da myokard hücrelerinin çalışmaları sırasındaki elektriksel davranışları üzerindeki etkileri(Vaughan Williams sınıflandırması) açıdan da sınıflandırılabilirler. Sınıf I: Membranstabilizeedenilaçlar(örn.Lidokain,feksindi) Sınıf II: Beta blokerler Sınıf III: Amiodaron(aynızamanda sınıfII) SınıfIV: Kalsiyum kanalblokerler(Verapamildahil, ancak dihidropiridinler değil) Bu sınıflandırmanın(Vaughan Williams sınıflandırması) klinik açıdan önemi daha azdır. SUPRAVENTRİKÜLER ARİTMİLER : I) Adenozin: Genellikle paroksismal supraventriküler taşikardiyi sona erdirmede ilk seçilecek ilaçtır. Etki süresi çok kısa olduğundan (yarılanma ömrü yalnızca 8-10 saniyedir, ancak dipiridamol alanlarda uzar) yan etkilerinin çoğu kısa sürelidir. Veramililin tersine adenozin beta blokerden sonra kullanılabilir. Astımlı hastalarda verapamil adenozine yeğlenebilir. 36 II) Dronedaron: Birden fazla kanalı inhibe eden antiaritmik bir ilaçtır. Kalıcı olmayan artiyal fibrilasyonu olan veya geçirmiş kliniğistabil hastalarda, nüksü önlemek veya ventrikül hızını azaltmak için kullanılır. Artiyal fibrilasyon ve atriyal flater vakalarında ventrikül yanıtını yavaşlatmak için ağızdan birkalp glikozidi(örn. Digoksin) verilir. Ancak intravenöz digoksin infüzyonu ventrikül hızının çabuk kontrol altına alınması için nadir olarak etkilidir. Wolff-ParkinsonWhite sendromu gibi aksesuar ileti yolaklarıyla ilişkili supraventriküler aritmilerde kardiyak glikozidler kontrendikedir. III) Verapamil: Supraventriküler taşikardilerde genellikle etkilidir. Başlangıçtaki intravenöz dozun ardından(önemli: beta blokörlerle ciddi etkileşim tehlikesi vardır)oral tedaviye geçilebilir; yüksek dozlarla hipotansiyon gelişebilir. Supraventriküler köken kuşkuları yeterli derecede giderecek bir kesinlikle olduğu (geniş kompleksli) taşiaritmilerde kullanılmalıdır. Ayrıca atriyel fibrilasyonda ve aksesuar ileti yolakları ile ilişkili atriyal flaterde (örn. WolffParkinson-White sendromu) kontrendikedir. Aritmisi olan çocuklarda uzman görüşü alınmadan kullanılmamalıdır; verapamil çocukluk dönemindeki bazı supraventriküler aritmileri hızlandırarak tehlikeli sonuçlara yol açabilir. Esmolol ya da propranol gibi bir beta blokörin intravenöz yolla uygulanması ventrikül hızının kısa sürede kontol altına alınmasını sağlayabilir. Hem supraventriküler hem de ventiküler aritmilerde kullanılan ilaçların bazılarıamidaron, beta blokörler, dizopiramid, flekainid, prokainamid, propafenondur. 37 SUPRAVENTRİKÜLER VE VENTRİKÜLER ARİTMİLER:Amiodaron özellikle başka ilaçların etkisiz ya da kontrendike olduğu durumlarda aritmi tedavisinde kullanılır.Paroksismal supraventriküler, nodal ve ventriküler taşikardiler, atriyal fibrilasyon ve flater ile ventriküler fibrilasyon da kullanılabilir. Ayrıca Wolf-parkinson-white sendromundaki taşiaritmiler için de kullanılabilir. Yalnızca hastanede ya da uzman gözetiminde başlanmalıdır. Ağızdan olduğu kadar intravenöz infüzyonla da verilebilir; önemli bir üstünlüğü miyokardı çok az baskılaması ya da hiç baskılamamasıdır. Oral amiodaronun aksine intravenöz amiodaron görece hızlı etki gösterebilir. Diğer girişimlere yanıt vermeyen nabızsız taşikardi ya da ventriküler fibrilasyon için uygulanan kardiyopulmoner resüsitasyonda, intravenöz amiodaron enjeksiyonu kullanılabilir. Amiodaronun yarılanma ömrü çok uzundur(birkaç haftayı bulabilir) ve günde birkez verilmesi yeterlidir.Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına erişebilmesi için birkaç hafta hatta birkaç ay geçmesi gerekebilir; bu durum amiodaronun ilaç etkileşimleri olasıysa özellikle önem taşır. Beta blokörleresas olarak,sempatik sistemin kalbin otomatisite ve iletkenliği üzerindeki etkilerini azaltarak antiaritmik etki gösterir. Beta adrenerjik blokörleri (beta blokörler) kalp, periferik damarlar, bronşlar,pankreas ve karaciğerdeki beta adrenerjik reseptörleri bloke eder. Dizopramid myokardenfarktüsünden sonra ortaya çıkan aritmileri(lidokaine yanıt vermeyenler dahil) kontrol altına almak amacıyla intravenöz enjeksiyon ile verilebilir, ancak kalbin kasılma gücünü bozar. Dizopiramidin ağızdan 38 verilmesi de yararlıdır, ancak antimuskarinik etkisi glokomlu ya da prostat hipertrofisi olan hastalarda kullanımını sınırlar. Flekainid lidokain ile aynı sınıfa dahildir ve ciddi semptomatik ventriküler aritmilerde değeri vardır. Ayrıca ‘kavşak tipi reentry’ taşikardilerinde ve paroksismal artriyal fibrilasyonda da endike olabilir. Ancak, kalbi başka yönlerden normal olanlar da dahil hastaların küçük bir bölümünde ciddi aritmiler başlatabilir. Propafenon ventriküler aritmilerin profilaksisi ve tedavisinde, ayrıca bazı supraventriküler aritmilerde kullanılır. Karmaşık bir etki mekanizması vardır, zayıf beta blokör etkisi olduğundan obstrüktif solunum yolu hastalığında çok dikkatli kullanılmalıdır, hastalık eğrisi kontrendikedir(15). ANTİPSİKOTİK epizodlarında,antipsikotik İLAÇLAR: Akut ilaçların(normalolarak mani ve olanzapin, hipomani ketiapin, risperidon) kullanımı yarar sağlar; eğer antipsikotik ilaçlara yanıt yetersizse tedaviye, lityum veya valproat da ilave edilebilir. Ağır akut maninin başlangıç tedavisinde antipsikotik bir ilaç lityum veya valproat ile birlikte kullanılabilir. Olanzapin ile bipolar bozukluğun uzun süreli tedavisinde(onaysız endikasyon) ya monoterapi şeklinde şeklinde veya sık nüksler veya devam eden fonksiyonel bozukluklar varsa lityum veya valproat ile birlikte kombine edilerek kullanılabilir. Antipsikotik tedavisini keserken, eğer hasta başka bir antimanik ilaca devam ediyorsa, doz tedrici olarak en az 4 hafta içinde azaltılmalıdır; eğer hasta başka bir antimanik ilaç kullanmıyorsa, veya bir manik nöbet nüksü 39 öyküsü varsa, 3 aya kadar sürebilecek bir ilaç kesme periyodu düşünülmelidir(15). ANTİVİRALLER: I) İnsan bağışıklık eksikliği virüsü(HIV) infeksiyonu II) Herpes virüs enfeksiyonları IIa) Herpes simpleks ve varisella-zoster infeksiyonu IIb) Sitomegalovirüs (CMV) infeksiyonu III) Viral hepatit IV) İnfluenza(grip) V) Respiratuar sinsisyal virüs Virüs enfeksiyonlarının büyük bir bölümü, bağışıklık sistemi normal olan kişilerde kendiliğinden geçer. Viral infeksiyonlar için, özellikle bağışıklık eksikliği olanlarda, çok sayıda özgül tedavi vardır(15). -ATAZANAVİR: Endikasyonu; HIVinfeksiyonu;diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır. -DARUNAVİR:Endikasyonu; HIV infeksiyonu, diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılmalıdır. -FOSAMPRENAVİR: Endikasyonu; HIV infeksiyonu, diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılmalıdır. DİÜRETİKLER : 40 I) Tiazidler ve benzeri diüretikler II) Kıvrım diüretikleri III) Potasyum tutucu diüretikler vealdesteron antagonistleri IV) Potasyum tutucu diüretiklerin diğer diüretiklerle kombinasyonu V) Osmotik diüretikler VI) Cilalı diüretikler VII) Karbonik anhidraz inhibitörleri VIII) Potasyumla kombine diüretikler -ASTAZOLAMİD:Endikasyonları; açık kapalı glokomda; sekonder glokomda ve ameliyat sırasında veya önce ya da sonra kapalı açılı glokomda göz içi basıncı düşürmek; diürez; epilepsi(15). KAS GEVŞETİCİLER: I)Depolarizasyon yapmayan kas gevşeticiler II)Depolarizasyon yapan kas gevşeticiler -SÜKSAMETONYUM: En hızlı etki gösteren kas gevşeticidir; trakea entübasyonunda olduğu gibi etkinin hızlı başlaması ve kısa sürmesi isteniyorsa en ideal seçimdir. Süksemetonyumnöromuskuler gösterir,ancak hidrolizi kavşaktaastetilkolinitaklitedereketki asetilkolindeolduğundan nedenledepolarizasyonuzun sürer, nöromuskuler çok blok daha yavaştır;bu meydana gelir. Depolarizasyon yapmayan tipteki kas gevşeticilerin tersine, etkisi, ilaçla geri döndürülemez, kendiliğinden ortadan kalkar; nesimin gibi antikolinesterazlar süksinilkolinin yaptığınöromuskulerbloğu şiddetlendirir(15). 41 ÜLSER İLAÇLARI:Simetidin, metabolizmayı inhibe eder(plazma valproat konsantrasyonu artar)(15). ANTİDEPRESAN İLAÇLAR: Fluvoksamin maleat: endikasyon;depresif hastalık,obsesif kompülsif bozukluk(15). 9.ÖZET Ağız dış etkenlere son derece açık ve duyusal innervasyondan oldukça zengin bir ortamdır. Bu çalışmada, dental işlemlerde ağrı kontrolü 42 gerektiğinde lokal anesteziklerin vazgeçilmez ilaçlar olduğu vurgulanmaktadır. Lokal anestezi, gerek dişhekimliği cerrahisinde ve gerekse restoratif dişhekimliği uygulamalarında kullanılan en yaygın anestezi yöntemidir. Majör maksillofasiyal cerrahi girişimler, spesifik kontrendikasyonlar ve özellik taşıyan hastalar dışında tüm dişhekimliği uygulamalarında lokal anestezi, intravenöz ve inhalasyon anestezilerine tercih edilir. Her gün yapılan binlerce enjeksiyon göz önüne alındığında lokal anestezi yöntemlerini ve bu uygulamalarda kullanılan lokal anestezik ilaçların genellikle güvenilir oldukları ortaya çıkmaktadır. Ancak nadiren de olsa lokal anesteziklere ve lokal anestezi uygulamalarına bağlı olarak hayati tehlike oluşturan ve acil tıbbi müdahale gerektiren son derece ciddi reaksiyonlar da gelişebilmektedir. Bu nedenle dişhekimi bu maddeleri çok iyi tanımak ve bilmek zorundadır. 10.KAYNAKLAR 43 1-Avery P. The İnfluence of Serum Potassium on The Cerebral and Cardiac Toxicity of Bupivacaine and Lidocaine. Anesthesiology 1984,61,S:134-8 2-Yücetaş Ş; Türker M. Ağız, Diş, Çene Hastalıkları ve Cerrahisi Ankara 1997,S:87-122 3-Kayaalp S.O. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmokoloji 8. Baskı, 1. Cilt, Hacettepe Taş Kitapçılık, Ankara, 1998,S:797-810 4-Kennedy M., Reader A., Weaver J. Anaesthetic Efficacy of Ropivakain in Maxillary Anterior İnfiltration.Oral Surgery, Oral Medicine; Oral Pathology, Oral Radiology, Endodonty 2001, 91,S:406-12 5-Konukman S. Dişhekimliğinde Anestezi. Ahmet Saat Matbaası, İstanbul 1975 6-Köylüoğlu A. Yerel Anestezi Tarihine Kısa Bir Bakış. İstanbul Dişhekimliği Fakültesi Dergisi1974,8,S:229-34 7-Malamed SF. Hanbook of Local Anaesthesia.The C. V. Mosby Company St Louis 1986,17,S:243-68 8-Özer A. Mepivakainin Metabolizması, Kimyasal ve Klinik Özellikleri. Hacettepe Dişhekimliği Dergisi 1979,3,S:104-108 9-Pennington WG. Dişhekimliği Yönünden Farmakoloji, Çeviriden Dr. R. K. Türkerve Dr. S. O. Kayaalp, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Yayınları 1968 44 10-Saysel M¸ Şener C, Taşar F, Ertuğ E, Başal N. Comparison of Cardiovascular and Anaesthetic Effectiveness of Lidocaine and Articain in İmpacted Mandibular Third Molar Surgery. Journal ofMarmara University Dental Faculty 1998,3 11-Türker M, Yücetaş Ş. Ağız, Diş, Çene Hastalıkları ve Cerrahisi.Atlas Kitapçılık Tic. Ltd. Şti Ankara 1999,S:87-96 12-Uçkan S. Lokal Anestezi. Konya Dişhekimleri Odası Dergisi 1997,5,33-5 13-UranN. Lokal Anestezi Komplikasyon ve Tedavileri. Hacettepe Dişhekimliği Fakültesi Dergisi 1978,1,93-103 14-Rıza Ommaty Vademecum Modern İlaç Rehberi. Pelikan & Tıp Teknik Yayıncılık 2009,S:1274 15-S. Oğuz Kayaalp Tik-6 Türkiye İlaçla Tedavi Kılavuzu. Pelikan &Tıp TeknikYayıncılık 2011,S:88-1007 45 11.ÖZGEÇMİŞ 1987 yılında Çanakkale’de doğdum. İlk öğrenimimi Çanakkale Merkez İlköğretim okulunda tamamladım. Çanakkale Milli Piyango Anadolu Lisesi Öğrenimimi tamamladıktan sonra 2005 yılında Ege Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi’ni kazandım. 46
