KALP YETERSİZLİĞİ OLAN VE VENTRİKÜLER TAŞİARİTMİ
advertisement
T.C. Dr.Siyami Ersek Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi İstanbul KALP YETERSİZLİĞİ OLAN VE VENTRİKÜLER TAŞİARİTMİ SAPTANAN HASTALARDA STATİN KULLANIMININ ELEKTROFİZYOLOJİK PARAMETRELER ÜZERİNE ETKİSİ Kardiyoloji Uzmanlık Tezi TEZ DANIŞMANI: DOÇ. DR. KADİR GÜRKAN DR. ALEKS DEĞİRMENCİOĞLU İSTANBUL 2008 TEŞEKKÜR; Türkiye’de Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisinin kurulması ve gelişmesinde büyük emeği olan, hastanemizin kurucusu, merhum Prof. Dr. Siyami Ersek hocamızı saygıyla anıyorum. Sayın Başhekimimiz Prof. Dr. İbrahim Yekeler’e Tez çalışmamda ve ihtisasım boyunca bilgi ve desteklerini benden esirgemeyen ve her zaman yardımcı olan tez hocam ve klinik şefim Doç.Dr. Kadir Gürkan’a Aynı şekilde beraber çalıştığım kardiyoloji klinik şefleri Dr.Tuna Tezel, Doç.Dr.Ahmet Narin, Doç.Dr.Neşe Çam, Doç.Dr.Kemal Yeşilçimen, Doç.Dr.Gülşah Teyyareci, Doç. Dr.Mehmet Eren, Doç. Dr.Osman Bolca’ya Kardiyoloji Klinik Şef Yardımcılarımız, Doç. Dr. İzzet Erdinler, Dr. Öner Engin, Dr.Hasan Sunay, Dr. Recep Öztürk, Doç. Dr. Seden E.Çelik’e Kalp Damar Cerrahisi, Göğüs Cerrahisi, Anesteziyoloji ve Radyoloji Şef ve Şef Yardımcılarına, başasistan, uzman ve asistanlarına Tez çalışmamda ve asistanlığım boyunca büyük destek ve yardımlarını gördüğüm Dr. Ahmet Akyol, Dr. Nazmiye Çakmak, Dr.Hakan Hasdemir, Dr. A.Taha Alper, Dr. Sedat Sakallı, Dr. Özer Soylu ve Dr. Aydın Yıldırım’a Tüm başasistan ve uzmanlarımız ile başta Dr. Emrah Bozbeyoğlu, Dr. Ertuğrul Zencirci, Dr.Şükrü Akyüz, Dr.A.Orçun Öner, Dr.Barış Yaylak, Dr.Uğur Fındıkçıoğlu ve Dr.Gültekin Karakuş olmak üzere tüm asistan arkadaşlarıma Elektrofizyolojik çalışmaların ve holter analizlerinin yapılmasında yardımları olan Mustafa Ağaoğlu, Pınar Göktaş, Aysel Kaya ve Muzaffer Tok’a Tüm hastane hemşire, personel ve çalışanlarına Bugünlere gelmemi sağlayan Annem, Babam ve Kardeşim ile bana her zaman destek olan nişanlım Virna Victoria’ya ve tüm dostlarıma Teşekkürlerimi sunarım... Dr.Aleks Değirmencioğlu -2- İÇİNDEKİLER GİRİŞ ve HİPOTEZ.....................................................................................4 GENEL BİLGİLER 1.Ani Kardiyak Ölüm..............................................................................7 2.Kronik Kalp Yetersizliği.....................................................................13 3.Statinler................................................................................................22 4.Elektrofizyolojik Parametreler ve Elektrofizyolojik Ölçümler...........28 MATERYAL ve METOD...........................................................................36 BULGULAR................................................................................................39 TARTIŞMA.................................................................................................45 SONUÇ.......................................................................................................47 KAYNAKLAR...........................................................................................48 -3- GİRİŞ VE HİPOTEZ Taşiaritmiler kardiyoloji pratiğinin en önemli ve karmaşık konularından biri olup, özellikle ventriküler taşiaritmiler gerek taşıdığı önem, gerekse tedavisindeki zorluklar nedeniyle farklı bir konuma sahiptir. Ani kardiyak ölümler, kardiyak ölümlerin yaklaşık yarısını oluşturmaktadır1 ve ventriküler taşiaritmiler ani kardiyak ölümün en sık sebeplerinden birisidir.2 Ventriküler aritmiler, benign ventriküler erken vurulardan, en malign form olan ve müdahale edilmezse ölüme yol açan ventriküler fibrilasyona kadar olan geniş bir spektrumu içermektedir. Yapısal kalp hastalığının varlığı ise bu aritmilerin risk derecelendirmesinde temel rolü üstlenmektedir.3 Yapılan birçok çalışmada, ani kardiyak ölüm ile kaybedilen hastaların çoğunda iskemik kalp hastalığının varolduğu görülmüştür. Ani kardiyak ölüme yol açabilecek diğer hastalıklar ise hipertrofik kardiyomiyopati, dilate kardiyomiyopati, sağ ventriküler kardiyomiyopati, konjenital kardiyak anomaliler (özellikle koroner arterlerle ilgili) ve diğer nadir sebeplerdir.4-6 Yapılan klinik çalışmalar, statin tedavisinin gerek primer, gerekse sekonder amaçla kullanıldığında kardiyovasküler morbidite ve mortalitede belirgin düşüşe yol açtığını göstermiştir.7-10 Ancak bu olumlu sonuçlar, sadece lipid düzeyinde meydana gelen değişimlerle açıklanmamıştır.7 Statinler, serum lipid düzeyini düşürme özelliklerinin yanısıra birçok olumlu antiaterojenik (antiinflamatuar, antiproliferatif, antioksidan) etkiler sergilemişlerdir.11-15 Geniş randomize çalışmalar, koroner arter hastalığı olan hastalarda statin tedavisinin ani kardiyak ölümü azaltabileceğini göstermiştir. Bu durum statin tedavisi ile meydana gelen mortalite azalmasının, koroner arterler üzerindeki antiaterojenik etkisinin de ötesinde, bu ilaçların ventriküler taşiaritmiler üzerine olan potansiyel antiaritmik özellikleri ile ilgili olabileceği hipotezini ortaya çıkarmıştır.16,17 Bununla birlikte noniskemik kardiyomiyopatisi olan hastalarda yapılan çeşitli küçük çaplı çalışmalarda, statin tedavisinin yararlı etkileri olduğu gözlenmiştir.18-22 Yakın zamanda ise noniskemik kardiyomiyopatisi olan hastaların alındığı geniş çaplı bir çalışmanın (DEFINITE [DEFIbrillators in Non-Ischemic cardiomyopathy Treatment Evaluation] ) analizi yapılmış ve statin tedavisinin bu hasta grubunda mortalitede azalma sağladığı, ancak bunun daha ziyade aritmik olmayan mortalitedeki azalmadan kaynaklandığı bulunmuştur.23 -4- Statinlerin gösterilen antiaritmik etkisinin birçok mekanizma ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Statinlerin, koroner arter hastalığı olanlarda, lipid düzeyinden bağımsız olarak ventriküler aritmi gelişmesinden sorumlu olabilecek değişkenleri düzenlediği gözlenmiştir. Ayrıca aterosklerotik plakların ilerlemesini durdurduğu, hatta gerilemesine yol açtığı bilinmektedir.24,25 Yine antiinflamatuar ve antiproliferatif etkileri net olarak ortaya konulmuştur26-28 ve nitrik oksit üretimi ile kullanılabilirliğini arttırdığı için nitrik oksit bağımlı endotelyal fonksiyonu düzenleyerek koroner arteryel tonusa yararlı etkilerde bulunduğu gösterilmiştir.14,15 Ayrıca yüksek riskli aterosklerotik lezyonlarda lipid miktarını değiştirerek plak stabilizasyonuna katkıda bulunmaktadır.11,29 Bütün bunlar, iskeminin tetiklediği elektrofizyolojik değişikliklerle meydana gelen ventriküler aritmilere karşı etki 30 göstermektedir. Ancak statinlerin transmembran iyon kanal geçirgenliklerini değiştirerek ventriküler ileti ve uyarılabilirliği üzerine de etkili olabileceği öngörülmektedir.31 Yine azalmş kalp hızı değişkenliğinin aritmik olay ve ani kardiyak ölüm açısından iyi bir belirleyici olduğu gösterilmiş olup,32 statinlerin kalp hızı değişkenliği üzerine yararlı etkileri olabileceğini düşündüren küçük çaplı çalışmalar mevcuttur.33,34,36 Düzeltilmiş QT (corrected QT=QTc) intervali uzamasında olduğu gibi, artmış QT dispersiyonu (değişkenliği) da ventriküler repolarizasyonda heterojenite ile ilişkili olup, ventriküler aritmi ile ani kardiyak ölüm gelişiminde predispozan faktördür34-35 ve yapılmış ufak çaplı birkaç çalışmada, ileri kalp yetersizliği olan hastalarda statin tedavisinin, QT dispersiyonunu azalttığı ve QTc intervalini kısalttığı gösterilmiştir.34,37 Ventriküler dokunun bölünmüş aktivasyonunu yansıtan düşük amplitüdlü dalgalar olan ventriküler geç potansiyeller, hasta miyokardın yavaş ve homojen olmayan ileti yapan bölümlerinden kaynaklanmakta olup, bunların hasar görmüş miyokarddaki gecikmiş aktivasyonu temsil ettiği ve tekrarlayan ventriküler aritmiler için anatomik substratlar oluşturduğu düşünülmektedir.38 Yapılmış küçük çaplı bir çalışmada, miyokard infarktüsü sonrası statin tedavisi ile ventriküler geç potansiyellerde düşüş sağlanmış ve ventriküler aritmi insidansında azalma olabileceği gözlenmiştir.39 Bütün bu bilgilerin ışığında statinlerin, özellikle iskemik kökenli olmak üzere, kardiyomiyopatisi olan hastalardaki ventriküler aritmilere karşı antiaritmik etkisinin olabileceği sonucu çıkmaktadır. Ancak bu söz konusu antiaritmik etkiyi tam olarak hangi mekanizma üzerinden yaptığı ve elektrofizyolojik parametreler üzerine olan net etkisi tam olarak bilinmemektedir. -5- Biz bu prospektif çalışmada, kalp yetersizliği olan ve ventriküler taşiaritmi saptanan hastalarda, statin kullanımının elektrofizyolojik çalışma ile belirlenen ölçümler üzerine olan etkisini değerlendirmeyi amaçladık. -6- GENEL BİLGİLER 1.ANİ KARDİYAK ÖLÜM Ani kardiyak ölüm, belirtilerin başlamasından sonra çok kısa bir süre içinde, kalbe bağlı bir nedenden dolayı meydana gelen, beklenmeyen doğal ölümü tanımlamaktadır. Ani kardiyak ölüm, en sık olarak sürekli ventriküler taşiaritmiye bağlı olarak meydana gelmektedir. Birçok kalp hastalığı ani kardiyak ölüm riskini artırmasına rağmen, ani kardiyak ölüm tanımı için önceden bilinen bir kalp hastalığının varlığı ya da yokluğu gerekli değildir. Son tanımlamalara göre, semptomların başlangıcından sonra, kardiyak arrestin meydana gelmesine kadar geçen sürenin 1 saat veya daha kısa süre olması gerekmektedir. Bu tanıma göre, Amerika Birleşik Devletleri (ABD)'nde 1 yılda meydana gelen ani kalp ölümlerine bağlı ölüm olgularının sayısı 300.000 ile 350.000 arasında değişmektedir.40 Otopsi çalışmalarında, ani ölümden kaybedilen olguların %60-70'inde ani ölüm kalbe bağlı bir etiyoloji ile ilişkilendirilmiştir.41 Adolesan ve 30 yaşından genç erişkin toplumda ani kardiyak ölümün yıllık insidansı 1/100.000 iken,42 35 yaşından büyük erişkin toplumda ani kardiyak ölümün yıllık genel insidansı % 0,1-0,2 ile yaklaşık 100 kat daha fazladır.43 Bununla birlikte kalp hastalığı olan subgruplarda, kalp hastalığının ciddiyetine bağlı olarak bu insidans giderek artmaktadır. Ani kardiyak ölümün, en önemli nedeni koroner kalp hastalığıdır ve birçok hastada ani kalp ölümü bu hastalığın ilk belirtisi olarak ortaya çıkmaktadır. Başlangıçta kanıtlanmış herhangi bir kalp hastalığı olmayan ve yaşları 30 - 62 arasında değişen 5128 hastanın 26 yıl boyunca incelendiği Framingham çalışmasında doğal ölümlerin %13'ünün ve kalp kaynaklı ölümlerin %50'sinin ani kalp ölümüne bağlı olduğu saptanmıştır.44,45 Ani kalp ölümü, koroner kalp hastalığı (KKH) insidansındaki cinsiyet farklılıklarının bir yansıması olarak erkeklerde kadınlara göre daha yüksek insidansa sahiptir.44,45 Bununla birlikte yine artan yaş ile beraber ani kalp ölüm sıklığı artmaktadır.46 Ani Kardiyak Ölümlerde Gözlenen Ritim Anormallikleri Kardiyak arrest ile gelen hastaların yaklaşık %70'inde ilk kaydedilen ritm, ventriküler fibrilasyondur.47 Elektromekanik dissosiasyon ve asistoli, kardiyak arrest ile gelen hastaların %30'unda görülmekle birlikte, hastanın fenalaşması ile monitorizasyonu arasında geçen süre -7- ile bağlantılı olarak kardiyak arrestin daha geç belirtileri arasında yer almaktadır47 ve geçen zaman ile birlikte ventriküler fibrilasyon yerini bu ritimlere bırakabildiğinden, normal sıklığından daha yüksek oranda saptandığı düşünülmektedir. Ani kalp ölümü olgularının küçük bir kısmı ise bradiaritmik mekanizmalara atfedilebilir. Sol ventrikül fonksiyonu bozulmuş birçok bradiaritmik hastada, ventriküler taşiaritmiye bağlı ani kalp ölümü gözlenmesi önemli bir noktadır.48 Şekil 1. Ventriküler taşikardi (VT) ile uyumlu EKG örneği Ani Kardiyak Ölüm İçin Risk Faktörleri Ani kalp ölümlerinin %80'ninden çoğu, altta yatan bir kalp hastalığı bulunan hastalarda ortaya çıktığından, ani kalp ölümünün risk faktörleri genellikle KKH’nın risk faktörleri ile örtüşmektedir. Ani kalp ölümü açısından en yüksek riski, sol ventrikül disfonksiyonu ve KKH'nın varlığı oluşturmaktadır.49 Yapısal kalp hastalığının varlığı ani kalp ölümü için gerekli olsa da tek başına yeterli değildir. Akut iskemi, hemodinamik durumda bozulma, elektrolit bozuklukları, ilaç veya toksinlere bağlı geçici etkiler, plak stabilitesinde bozulma veya tromboz gibi tetikleyici unsurların varlığı da olayın gelişmesi için gerekli olabilmektedir.50 Malign aritmi gelişme riski olan hastalar arasından girişim gerektirenlerin belirlenmesi için, öncelikle bu tür tetikleyici unsurların kesin olarak tanımlanması ve gerekli önlemlerin alınması gerekmektedir. -8- Ani Kardiyak Ölüm İle Bağlantılı Olan Kalp Hastalıkları a) Koroner arter hastalığı: Kardiyak arrest geçiren hastalarda, %40-86 arasında değişen oranlarda koroner kalp hastalığı bulunmaktadır.51 Koroner Arter Hastalığı Olan Hastalarda Ani Kalp Ölümü İçin Bilinen Risk Faktörleri: -Sol ventrikül disfonksiyonu -Aktif miyokard iskemisi -Pozitif sinyal ortalamalı EKG -Azalmış kalp hızı değişkenliği -Artmış QT dispersiyonu -Programlı stimülasyon ile devamlı VT’nin indüklenebilmesi b) Hipertrofik kardiyomiyopati: 35 yaşından genç atletlerde görülen ani kardiyak ölümün en sık sebebidir.52 Ani kalp ölümü açısından yüksek riski olan hipertrofik kardiyomiyopatili hastalar:55 -Kardiyak arrest veya sürekli VT öyküsü -Birinci derece akrabalarında ani kardiyak ölüm öyküsü -Duvar kalınlığı 30 mm’den fazla olması -Açıklanamayan senkop hikayesi -Sık tekrarlayan sürekli olmayan VT -Egzersize anormal kan basıncı yanıtı c) İdiyopatik dilate kardiyomiyopati: Ölümlerin çoğu, kompleks ventriküler ektopi zemininde gelişen polimorfik veya monomorfik ventriküler taşiaritmilere bağlıdır. Bu hastalarda senkop gelişimi ani kardiyak ölüm açısından yüksek risk ile ilişkilidir.53,54 d) Sol ventrikül hipertrofisi: Sol ventrikül hipertrofisi ani kardiyak ölüm için bağımsız bir risk faktörü olup, potansiyel ölümcül aritmilerin oluşum mekanizmasına katkıda bulunabilmektedir.56,57 Sol ventrikül hipertrofisi olan hipertansif hastalarda, hipertrofisi olmayan hastalara veya normotansif hastalara göre ventriküler erken atımların ve karmaşık ventriküler aritmilerin prevalansı daha yüksektir. e) Aritmojenik sağ ventriküler displazisi (ARVD): Sol dal bloğu morfolojisinde tekrarlayan ventriküler taşiaritmilere neden olur. EKG’de inkomplet ya da komplet sağ dal bloğu, sağ prekordiyal derivasyonlarda (V1-V3) T dalga inversiyonu ve QRS’in son kısmında görülen epsilon dalgaları vardır.58 Ani kardiyak ölüm sıklıkla hastalığın ilk belirtisidir59-61 ve genelde egzersiz ya da stres ile tetiklenmesine rağmen hiçbir provakasyon olmadan da meydana gelebilir.62 -9- f) Long (uzun) QT sendromu: Polimorfik VT (torsades de pointes)’ye yol açarak ani kardiyak ölüme yol açabilmektedir ve ani kardiyak ölüm ilk belirti olarak karşımıza çıkabilmektedir. Kardiyak iyon kanallarında farklı mutasyonlara bağlı olarak meydana gelen çeşitli tipleri mevcut olup, stres ya da heyecan ile (LQT1 ve LQT2) veya dinlenme ya da uyku sırasında (LQT3) aritmiler meydana gelebilir.63-65 g) Kalp kapak hastalığı: Ani ölüm nedeni olarak, en iyi bilinen ve tanımlanmış olan kapak hastalığı aort darlığıdır. Semptomatik aort darlığında kümülatif ani kardiyak ölüm riski %1520 iken asemptomatik hastalarda %5’in altındadır.66 h) Wolff-Parkinson-White (WPW) sendromu: WPW sendromu olan hastaların ani kardiyak ölüm riski %0,15 olarak bildirilmekte olup sıklıkla ventriküler fibrilasyona dejenere olan hızlı ventrikül cevaplı atrial fibrilasyona bağlı olarak meydana gelmektedir.67,68 ı) Brugada sendromu: Sağ dal bloğu, anterior prekordiyal derivasyonlarda ST segment yükselmesi ve ventriküler taşiaritmiden (sıklıkla polimorfik VT ya da VF) oluşan ve kardiyak iyon kanal mutasyonuna bağlı olarak meydana gelen genetik bir sendromdur. Ani kalp ölümü sıklıkla dinlenme ya da uyku sırasında meydana gelir. i) Katekolaminerjik polimorfik ventriküler taşikardi: Geç başlangıçlı vakalar 69 bildirilmesine rağmen genelde çocukluk çağında görülür ve egzersiz ya da stres ile aritmiler ortaya çıkar.70 j) Miyokardial bridging (Köprüleşme): İzole olgularda uzun dönem prognozu mükemmeldir, ancak bazı hastalarda ventriküler taşiaritmi ve ani kalp ölümü gelişebilir.71 k) Koroner arter anomalisi: Ani kalp ölümü en sık sol ana koroner arterin sağ veya nonkoroner valsalva sinüsünden köken aldığı bireylerde gelişmektedir. Ani kalp ölümü açısından yüksek risk altında bulunan hastalarda en iyi tedavi yaklaşımı cerrahi girişimdir.72,73 l) İlaçlar: Bir takım ilaçlar proaritmi oluşturarak ani kalp ölümüne neden olmaktadır. Bunlar arasında antiaritmik ilaçlar (sınıf Ia, Ic, III), astemizol, terfenadin, ketokanazol, probukol, trimetoprim-sülfametaksazol, eritromisin, klaritromisin, pentamisin, psikotik ilaçlar, kokain, sisaprid ve klorokin yer almaktadır (ilaca bağlı ''torsades de pointes'' ). m) Konjenital kalp hastalıkları: Fallot tetralojisi, büyük arter transpozisyonu ve pulmoner vasküler obstruksiyon ventriküler aritmiye neden olarak ani kalp ölümüne yol açan en sık konjenital hastalıklardır. -10- Ani Kardiyak Ölüm Açısından Risk Sınıflaması Ani kalp ölümü hikayesi olan hastaların risk sınıflamasında bazı klinik, noninvaziv ve invaziv stratejilerden yararlanılmaktadır. a) Klinik özellikler Miyokard infarktüsü sonrası VF veya sürekli VT geçiren 200 hastanın katıldığı bir çalışmada klinik öyküde ani kalp ölümü açısından bağımsız prognostik değeri olan 4 değişken saptanmıştır.74 Bunlar; kardiyak arrestin aritminin belgelenmiş ilk atağı sırasında görülmesi, fonksiyonel kapasitenin NYHA sınıf III veya IV olması, VF veya VT’nin miyokard infarktüsü sonrası erken dönemde (3 gün- 2 ay) ortaya çıkması, daha önceden birden fazla sayıda miyokard infarktüsü geçirme öyküsünün olmasıdır. b) Sol Ventrikül Fonksiyonu İskemik veya noniskemik kardiyomiyopatisi olan hastalarda ani kalp ölümü riski ve genel mortalite açısından en önemli bağımsız belirleyici sol ventrikül disfonksiyonunun varlığı ve derecesidir.75,76 Dolayısıyla sol ventrikül fonksiyonunun klinik öykü ( kalp yetersizliği öyküsü gibi), noninvaziv (ekokardiyografi/radyonüklid çalışmalar) veya invaziv (ventrikülografi) yöntemlerle belirlenmesi önemlidir.77 c) Elektrokardiyografik Parametreler Ani kardiyak ölümünü öngörebilen elektrokardiyografik değişiklikler şunlardır; 1. Uzun QT intervali 2. Brugada sendromu ile uyumlu olan sağ dal bloğu ve V1-V3 derivasyonlarında ST segment elevasyonu 3. Geniş infarktüs paterni 4. Dilate kardiyomiyopati paterni: prekordiyal derivasyonlardaki voltajın korunması ile birlikte ekstremite derivasyonlarındaki düşük voltaj ya da sol dal bloğu paterni 5. Lateral derivasyonlarda yüksek QRS voltajı ve belirgin septal Q dalgaları ya da prekordiyal derivasyonlarda negatif dev T dalgaları ile birlikte olan hipertrofik kardiyomiyopati 6. ARVD ile uyumlu olan sağ prekordiyal derivasyonlarda (V1-V3) T dalga inversiyonu ve QRS’in son kısmında görülen epsilon dalgaları d) Kalp Hızı Değişkenliği Sempatovagal dengenin noninvaziv ölçümlerinden biri de RR aralıklarında atımdan atıma görülen değişiklikleri ve onların matematiksel çıkarımını yansıtan kalp hızı değişkenliğidir. Kalp hızı değişkenliğindeki bir azalma kardiyak sempatik tonda bir artışa ve/veya vagal tonda azalmaya işaret eder ve genellikle kötü prognozla ilişkilidir.78-81 -11- e) QT dispersiyonu Artmış QT dispersiyonu ventriküler repolarizasyonda heterojenite ile ilişkili olup, ventriküler aritmi ve ani kardiyak ölüm gelişiminde predispozan faktördür.34-36 f) Barorefleks Duyarlılığı Öncelikle vagal efferent komponentin bozulmasını yansıtan barorefleks duyarlılığındaki azalma, özellikle miyokard infarktüsü sonrasında görülen kardiyovasküler ölümlerin ve aritmik olayların önceden tahmininde yardımcı olabilmektedir.82-84 g) Ventriküler Geç Potansiyeller Filtre edilmiş QRS kompleksinin süresini uzatan, sinyal ortalamalı elektrokardiyografi (SOEKG) ile tespit edilebilen ve mikrovolt dalga şekillerinden oluşan geç potansiyellerin, miyokard infarktüsü geçirmiş kişilerin risk sınıflamasında yardımcı olduğu gösterilmiştir. h) T- Dalga Alternansı Uzun QT sendromu olan hastalarda, ventrikül fibrilasyon gelişiminden hemen önce alternan paternde makroskobik T dalga değişiklikleri gözlenmiştir.86 I)Elektrofizyolojik Çalışma Elektrofizyolojik çalışma (EFÇ) ile ölümcül aritmilerin tanınması ve gerekli tedavilerin uygulanması daha da kolaylaşmıştır. Ventriküler aritmiler için programlı uyarımın sonlanma noktası genellikle sürekli ventriküler taşikardinin indüklenmesi olarak kabul edilirken, süreksiz ventrikül aritmilerin, polimorfik ventrikül taşikardinin veya ventrikül fibrilasyonun indüklenmesi, uygulanan uyarım protokolünün agresifliğine bağlı olarak genellikle özgül bir bulgu değildir.85,87 EFÇ sırasında ventrikül taşikardinin özellikleri (mekanizması, hızı, morfolojisi ve hemodinamik stabilitesi) hakkında elde edilen bilgilere bakarak hastanın seri ilaç testi, kateter ablasyonu, cerrahi tedavi veya defibrilatör implantasyonu gibi tedavi seçeneklerinden hangisine aday olabileceğine karar verilebilmektedir. Sürekli monomorfik ventriküler taşikardi ile gelen hastaların çoğunda, özellikle de koroner arter hastalığı olanlarda ventriküler taşikardi tekrar indüklenebilmektedir.87 EFÇ, yapısal kalp hastalığı olup, açıklanamayan senkop ile gelen hastaların değerlendirilmesinde de yardımcıdır. Bu tür hastalarda en sık anormal bulgu ventriküler taşikardi olup, bunun yanı sıra His-Purkinje iletim sisteminde bir bozukluğun veya hemodinamik bozukluğa yol açan bir supraventriküler taşikardinin saptanması da önemli olabilmektedir. -12- 2.KRONİK KALP YETERSİZLİĞİ Kalp yetersizliği, kalbin yapı veya fonksiyonlarındaki anormallik sonucu, kalbin kanı pompalama görevini yapamayarak dokuların metabolik gereksinimlerine yanıt veremediği veya bunu ancak artmış kardiyak doluş basınçları ile gerçekleştirebildiği, nörohormonal aktivite artışı ve çeşitli organ fonksiyon bozukluğu ile karakterize kronik ilerleyici bir sendromdur. Kronik Kalp Yetersizliği Epidemiyolojisi Kronik kalp yetersizliği (KKY) önemli bir insidans ve prevalansa sahiptir. Koroner arter hastalığı, hipertansiyon, diyabetes mellitus ve kalp kapak hastalıklarının tanı ve tedavisinde gelişmeler olması nedeniyle bu hastalıklara bağlı ölümler azalırken, uzun dönemde kalp yetersizliği sıklığında artış gözlenmektedir. KKY genel olarak toplumda % 0,4 ile % 2 arasında değişen sıklıkta görülmektedir.88 ABD'de yapılan Framingham çalışmasında, 50-60 yaş arasındaki kişilerde KKY prevalansı 1000’de 8 olarak bulunmuş ve 80-90 yaş arasındaki kişilerde 1000'de 91'e ulaşacak şekilde, artan yaş ile belirgin bir artış göstermiştir.89 Kronik Kalp Yetersizliğinin Etiyolojisi Kalp yetersizliği etyolojisinin saptanması, özellikle tedavinin planlanması ve izleminde önemli yer tutmaktadır. Kalp yetersizliğinin nedenleri arasında intrinsik miyokard hastalıkları, kalbin iş yükü artışı, ventrikül doluşunun etkilenmesi, iyatrojenik miyokard hasarının gelişmesi ve aritmiler bulunmaktadır.90 Avrupa’da 75 yaş altında kalp yetersizliğinin en sık nedeni koroner arter hastalığıdır.90 Bu nedenle kalp yetersizliği olan hastaların çoğunluğunda sistolik fonksiyon bozukluğu saptanmaktadır. Kalp yetersizliği etiyolojisinde rol oynayan hastalıklar şunlardır. A- İntrinsik miyokard hastalıkları 1- İskemik kalp hastalığı 2- Miyokardit 3- Kardiyomiyopatiler 4- İnfiltratif hastalıklar (Hemokromatoz, amiloidoz, sarkoidoz) -13- B- Kalbin iş yükü artışı 1- Basınç yükü artışı a- Sistemik hipertansiyon b- Pulmoner hipertansiyon c- Aort veya pulmoner darlığı d- Aort koarktasyonu e- Hipertrofik kardiyomiyopati 2- Volüm yükü artışı a- Mitral veya aort yetersizliği b- Triküspit yetersizliği c- Konjenital sol-sağ şant (Atriyal septal defekt, ventriküler septal defekt...) 3- Yüksek debili kalp yetersizliği a- Tirotoksikoz b- Ağır anemi c- Gebelik d- Arteriyovenöz fistül e- Beriberi f- Paget hastalığı C- Ventrikül doluşunun engellenmesi 1- Atrioventriküler kapak akımın engellenmesi: Mitral darlığı, triküspit darlığı 2- Miyokard ve perikard kompliyansının azalması: Konstriktif perikardit, restriktif kardiyomiyopati, kardiyak tamponad, endomiyokardiyal fibroelastozis D- İyatrojenik miyokard hasarının gelişmesi (ilaçlar [adriamisin..vb], mediastinal radyoterapi) E- Aritmiler Kronik Kalp Yetersizliğinin Semptomları A- Pulmoner Konjesyon........................Efor dispnesi Ortopne Paroksismal nokturnal dispne B- Sistemik Venöz Konjesyon...............Periferik ödem Karın ağrısı ve şişliği İştahsızlık ve bulantı -14- C- Düşük Kardiyak Debi.......................Yorgunluk Azalmış egzersiz toleransı Mental durumda değişiklik Renal disfonksiyon olarak özetlenebilir. Kronik Kalp Yetersizliğinde New York Kalp Cemiyeti (New York Heart AssociationNYHA) Fonksiyonel Kapasite Sınıflaması Sınıf I..................................Günlük olağan aktivitede herhangi bir semptom yok Sınıf II.................................Fizik aktivitede hafif sınırlama; olağan fizik aktivitede semptomlar var Sınıf III...............................Fizik aktivitede belirgin sınırlama; olağan fizik aktiviteden daha azında semptomlar var Sınıf IV...............................Herhangi bir fizik aktivitede veya istirahatte semptomlar var Kalp Yetersizliğinde Prognoz Kalp yetersizliği, tedavisindeki ilerlemelere rağmen hala yüksek mortalite ve morbidite oranına sahiptir.91,92 Tüm kalp yetersizliği hastalarının 5 yıllık mortalitesi yaklaşık % 50 iken, son dönem kalp yetersizliğinde 1 yıllık mortalite % 75’e çıkmaktadır.93,94 Framingham kalp çalışmasının 1946 ile 1988 yılları arasındaki verilerinde kalp yetersizliği tanısından sonra ortalama yaşam süresi erkeklerde 1,7 yıl ve kadınlarda 3,2 yıl olmakla beraber, yeni çalışmalar kadın ve erkeklerde bunun benzer oranda olduğu yönündedir.93-95 Sol ventrikül sistolik fonksiyonu korunmuş olan hastaların prognozu, sistolik fonksiyonu bozuk olanlardan daha iyidir.96 Kalp yetersizliği olan hastalarda ölümlerin %90’dan fazlası kardiyovasküler kökenlidir ve hastalar sıklıkla progresif kalp yetersizliği ve ani kardiyak ölüm ile kaybedilmektedir. Bununla birlikte kalp yetersizliğindeki tüm ölümlerin yaklaşık %45-50'sini ani ölümler oluşturmaktadır.97-99 KKY olan hastaların fonksiyonel kapasitelerine göre yıllık mortalite ve ani ölüm oranları100 Fonksiyonel Kapasite Yılık Mortalite(%) II 5-15 50-80 III 20-50 ~50 IV 30-70 ~30 -15- Ani ölüm(%) KKY'nin erken dönemlerinde aritmik ölümler (VT/VF) daha sık iken, ileri dönemlerinde progresif dolaşım yetmezliğine yol açan bradikardi ve elektromekanik dissosiasyon daha sık meydana gelmektedir.101 Şekil 2. Fonksiyonel kapasite ile ölüm şekli arasındaki ilişki Kalp Yetersizliği ve Aritmiler Kalp yetersizliği olan hastaların % 70-90’ında çeşitli sıklık ve ciddiyette ventriküler aritmiler meydana gelir. Semptomatik ve devamlı aritmisi olanlar hasta grubunun ani ölüm riskinde artış vardır,102 ancak asemptomatik ve devamsız ventriküler taşikardinin prognoz üzerinde etkisi net değildir.102 Diğer elektrofizyolojik parametrelerden intraventriküler ileti gecikmesi, atriyal fibrilasyon ve atrial flutter yaşam süresi ile yakından ilişkili bulunmuştur.103 Uzamış QTc intervali ve artmış T dalga alternansı ise prognostik önemi olan diğer parametrelerdir.104 KKY'de görülen aritmilerde, genel olarak bilinen üç temel mekanizma da rol oynamaktadır, fakat aritmiye yol açan nedenler çok çeşitlidir.105 KKY'ne yol açan temel neden olan koroner arter hastalığında, geçirilen infarktüs sonrasında meydana gelen skarlar‚ “reentry” için mükemmel substratlar olup, diğer taraftan miyokardiyal iskemi epizodları da “reentry” ve “tetiklenmiş aktivite” için uygun zemini hazırlamaktadır. Bununla birlikte kalp yetersizliğinde görülen taşiaritmilerin oluşumunda ventrikülün dilate olmasının yanısıra, gerginliğinin de rol oynadığı düşünülmektedir.106 Yapılan çalışmalar miyokardiyal gerginliğin, aksiyon potansiyel süresini kısalttığını, aksiyon potansiyel amplütüdünü azalttığını, iletim hızını yavaşlattığını ve elektriksel dispersiyon ile tetkiklenmiş aktiviteyi -16- arttırdığını göstermiştir. Ayrıca kalp yetersizliğinde meydana gelen artmış sempatik tonusun, sıkça karşılaşılan elektrolit dengesizliklerinin ve yine kullanılan birtakım ilaçların da aritmi oluşumuna büyük katkısı vardır.106 Mevcut bu neden ve mekanizmalarla ortaya çıkan ciddi ventriküler aritmiler, sürekli monomorfik ventriküler taşikardi, polimorfik ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon olarak sıralanabilir. Son olarak kalp yetersizliği olan hastalarda ventriküler taşiaritmilere bağlı ani ölüm riskinin belirlenmesi, tedavi planlanması açısından çok önemli olup, gereksiz yere pahalı tedavilerin uygulanmasına engel olmaktadır. Kronik Kalp Yetersizliğinde Aritmogeneze Katkıda Bulunan Faktörler Substratlar Tedavi 1)Altta yatan hastalık İskemi..................................................Antiiskemik ilaç tedavisi, revaskülarizasyon Fibroz, skar..........................................Ablasyon Hipertrofi.............................................Antihipertansif ilaç tedavisi (özellikleACE inhibitörleri) 2)Mekanoelektriksel feedback Kontraksiyon anormallikleri.................ACE inhibitörleri Dilatasyon, gerilme, anevrizma............ACE inhibitörleri 3)Modüle edici faktörler Hipokalemi/Hiperkalemi.....................Elektrolit düzeltilmesi Hipomagnezemi...................................Elektrolit düzeltilmesi Adrenerjik aktivasyon..........................Beta-blokerler Katekolamin seviyelerinde artış...........Beta-blokerler Renin-anjiotensin sistemi.....................ACE inhibitörleri Atriyal fibrilasyon................................Sinus ritminin sağlanması, hız kontrolü Ani Kalp Ölümü Riski Olan Hastalarda Tedavi Seçenekleri a)Farmakolojik Tedavi -Beta Blokerler Beta blokerler, ani ölümün önlenmesi için kullanılan birçok ilaç arasında, etkinliği ve kullanım yaygınlığı açısından en çok kabul gören ilaçlar arasındadır.107,108 Miyokard infarktüsü geçiren 19,000 hastanın beta bloker veya plasebo alacak şekilde randomize edildiği -17- bir çalışmada, beta bloker tedavisi alanlarda toplam mortalite hızında %20, ani kalp ölümlerinde %30 ve reenfarktüs sıklığında %35 ile % 40’a varan oranda azalmaların gözlendiği rapor edilmiştir.109 Beta blokerler konjenital uzun QT sendromunda, aritmojenik sağ ventrikül displazisinde veya konjestif kalp yetersizliğinde görülen sempatik tonus artışının provoke ettiği ventriküler aritmilerinin baskılanmasında da etkilidir. Ayrıca beta blokerlerin mortalite hızı üzerindeki yararlı etkileri, konjestif kalp yetersizliği veya miyokard infarktüsü hikayesi olan, yüksek riskli hasta grubunda daha belirgin olarak karşımıza çıkmaktadır.107 -ACE İnhibitörleri ACE inhibitörlerinin kalp yetersizliği olan hastalarda son derece etkili olduğu ve mortaliteyi 1 yıl içinde % 40’a varan oranda azalttığı bilinmektedir.110,111 -Sınıf I Antiaritmik İlaçlar Cardiac Arrhytmia Suppression Trial (CAST) çalışmasında enkainid, flekainid ve morisizin gibi sınıf I antiaritmik ilaçların, asemptomatik postinfarktüs dönemdeki hastalarda, spontan ventriküler ektopileri etkin olarak baskılamalarına rağmen aritmiye bağlı ölümlerde artışa yol açtıkları saptanmıştır.112 -Sotalol d- ve l- stereoizomerlerinin rasemik karışımı olan sotalol, aynı anda selektif olmayan bir beta bloker etkisi de bulunan potent bir sınıf III antiaritmik ajandır. Sotalolün beta bloker etkisi olmayan ve sadece sınıf III etkisi olan d-izomerinin miyokard infarktüsü geçirmiş hastalarda kullanımını inceleyen The Survivor with Oral d-Sotalol (SWORD) çalışmasında mortalite hızının arttığı gözlenmiştir.113 -Amiodaron Amiodaron’un supraventriküler ve ventriküler aritmilerin tedavisinde en etkili ajan olduğu geniş olarak kabul görmektedir. Sınıf III antiaritmik olmasının yanısıra bazı sınıf I, II ve IV özellikleri taşıması, etkisinin geç ortaya çıkması ve kronik tedavide eliminasyon yarı ömrünün 53 günü bulması gibi olağandışı farmakokinetik özellikleri bulunmaktadır.114 Miyokard infaktüsü geçiren ve yaklaşık 2700 hastanın incelendiği Canadian Amiodarone Miyocardial İnfarction Arrhytmia Trial (CAMIAT)115 ve European Miyocardial İnfarction Amiodarone Trial (EMIAT)117 isimli iki çalışmada, amiodaron tedavisinin, plaseboya göre aritmik mortalite hızında % 50’ye varan düzeyde bir risk azalması sağladığı ancak toplam mortalitede anlamlı bir azalma sağlamadığı gösterilmiştir. -18- Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuffiencia Cardiaca en Argentina (GESICA)116 çalışmasında, ani kalp ölümü açısından yüksek risk taşıyan kalp yetersizliği hastalarında uygulanan proflaktik amiodaron tedavisi ile mortalite hızında % 28’lik bir azalma sağlanabileceği gösterilirken, Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure (STAT-CHF)118 çalışmasında böyle bir azalma kaydedilmemiştir. Bu çalışmaların ışığında, amiodaronun sol ventrikül disfonksiyonu bulunan hastalarda güvenle kullanılabileceği ve bazı sınıf I antiaritmik ajanların aksine, amiodaronun mortaliteyi arttırmadığı sonucu ortaya çıkmıştır. Dolayısıyla, sol ventrikül disfonksiyonu bulunan hastalarda antiaritmik ilaç tedavisi gerektiğinde ilk seçilecek ilaç amiodaron olmalıdır. Ventriküler fibrilasyon veya hemodinamik açıdan stabil olmayan ventriküler taşikardi ile gelen hastalarda, amiodaron veya takılabilir kardioverter defibrilatör (TKD) tedavilerinin, toplam mortalite hızları üzerindeki etkilerinin karşılaştırıldığı Amiodarone Versus Implantable Defibrillator (AVID) isimli randomize çalışmada, TKD tedavisinin sağ kalım açısından daha yararlı olduğu sonucu çıkmıştır.119 b)Ablasyon Tedavisi Ventriküler aritmilerin kateter ablasyon ile tedavisi genel olarak benign olan idyopatik formlarda (sağ ventrikül çıkış yolu veya sol fasiküler kaynaklı taşikardiler gibi) kullanılmaktadır. Yine ablasyon tedavisi idyopatik dilate kardiyomiyopatilerde görülen bazı tip ventriküler aritmilerde (bundle branch reentran VT) de faydalı olmasına rağmen, genel olarak iskemik kökenli kalp yetersizliği vakalarında görülen ventriküler taşiartimilerde kesin tedavi olarak tercih edilmemektedir. Bununla birlikte TKD’si olan ve ek olarak ilaç tedavisi almasına rağmen dirençli ventriküler aritmileri olan hastalarda, atak sıklığını azaltmak amacıyla ablasyon tedavisi uygulanması uygun bir ek tedavi seçeneğidir.120 c)Takılabilir Kardiyoverter Defibrilatörler Antiaritmik ilaçlar ile TKD'yi karşılaştıran çalışmaların sonuçları ventriküler taşiaritmilerin tedavisine farklı bir boyut kazandırmıştır. TKD sonuçlarını değerlendiren primer ve sekonder koruma çalışmalarının sonuçları şöyledir. -Primer Koruma Çalışmaları Daha önce sürekli VT ya da kardiyak ''arrest'' öyküsü bulunmayan, ancak aritmik ölüm riski yüksek olduğu varsayılan hastalarda yapılmış olan çalışmalardır. -19- -Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial (MADIT) çalışmasında, akut miyokard infarktüsü sonrasında asemptomatik ve sürekli olmayan VT atakları olan 196 hastaya elektrofizyolojik inceleme yapılmış, devamlı VT indüklendiği ve intravenöz prokainamide ile baskılanamadığı takdirde, bir gruba TKD implante edilmiş, diğer gruba konvansiyonel antiaritmik tedavi uygulanmış. 27 aylık takip dönemi sonunda TKD'nin aritmik mortaliteyi %75 ve total mortaliteyi %54 oranında azalttığı belirlenmiştir.121 -Coronary artery Bypass Graft Patch Trial (CABG-Patch, 1993-1997) çalışmasında ise koroner ''by-pass'' cerrahisi uygulanan, sol ventriküler disfonksiyonu bulunan ve sinyal ortalamalı EKG'si anormal olan 900 hastaya profilaktik TKD uygulanmış. 32 aylık takip süresince TKD'nin total mortaliteyi azaltmada herhangi bir avantajı görülmemiştir.122 -Multicenter Unsustained Tachycardia Trial (MUSTT) çalışmasında MI geçirmiş, sol ventrikül disfonksiyonu bulunan ve devamlı olmayan VT saptanan hastalarda, TKD'nin, ampirik olarak ya da elektrofizyolojik inceleme kılavuzluğunda verilen ilaçlara oranla çok daha güvenilir olduğu saptanmış ve 39 aylık takip dönemi sonunda, aritmik mortaliteyi %76, total mortaliteyi ise %55 oranında azalttığı gösterilmiştir.123 -2003 yılında tamamlanan randomize ve prospektif bir çalışma olan MADIT-II’de ise, akut MI'dan sonra bir ay geçmesine rağmen, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %30'un altında kalan ve sürekli ventriküler aritmi ya da kardiyak ''arrest'' öyküsü olmayan hastalar çalışmaya alınmışlardır.124 Söz konusu çalışmada toplam 740 hastaya TKD takılmış, 490'ına ise konvansiyonel tedavi uygulanmıştır. Her iki grubunda bazal özellikler, fonksiyonel kapasite dağılımları ve kullandıkları ilaçlar (ACE inh, beta bloker, statin, diüretik vb.) açısından anlamlı farklılık olmayıp, TKD'nin 20 aylık takip süresi sonunda, aritmik mortaliteyi %61 ve total mortaliteyi %31 oranında azalttığı belirlenmiştir. Alt grup analizinde, ejeksiyon fraksiyonu %25'in altında olanlarda ve yüzeyel EKG'de QRS süresi 0.12sn'nin üzerinde olanlarda TKD'nin daha da koruyucu olduğu dikkati çekmiştir. MADIT II çalışması, kardiyak elektrofizyolojide çalışmalara bakış açısını değiştirmiş, iskemik KMP varlığında elektrofizyolojik göstergelere veya elektrofizyolojik çalışmalara gerek olmaksızın TKD takılması gerektiğinin önerilmesi ile yeni bir çığır açmıştır. -AMIOVIRT çalışmasında non-iskemik KMP’li, süreksiz VT’si olan ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %35 veya altında olan vakalarda TKD tedavisi amiodaron tedavisi ile karşılaştırılmış olup, 1 ve 3 yıllık mortalite açısından anlamlı farklılık bulunmamıştır ( % 96 ve % 88’e karşılık %90 ve % 87 ).125 -20- -Randomize ve prospektif SCD-HeFt ( The sudden Cardiac Death in Heart Failure) çalışmasında, iskemik ya da non-iskemik dilate kardiyomiyopatisi olan, ejeksiyon fraksiyonu % 35 veya altında olan ve fonksiyonel kapasitesi II ya da III olan 2521 hasta alınmıştır.126 Hastalar 3 gruba ayrılmış, birinci grupta plasebo kullanılmış, ikinci grupta amiodaron kullanılmış, üçüncü gruba ise TKD takılmıştır. Amiodaron ile plasebo karşılaştırıldığında total mortalite açısından farklılık belirlenmemiştir. TKD ise total mortaliteyi %23 oranında azaltmıştır. -2005 yılında sonuçları açıklanan DINAMIT (Defibrillator In acute Myocardial Infarction Trial) çalışmasına, erken dönem MI (6-40 gün) öyküsü olan ve ejeksiyon fraksiyonu %35'in altında olan hastalar alınmış, bir gruba optimal medikal tedavi uygulanmış, bir gruba ise TKD implante edilmiştir.127 48 aylık takip dönemi sonunda TKD grubunda aritmik mortalite azalırken, aritmi dışı nedenlerle kayıplar daha çok olmuştur. Total mortalite açısından bakıldığında ise iki grup arasında farklılık görülmemiştir. Bu çalışmanın MADIT-II'den en önemli farkı erken dönem MI'lı hastaları kapsamasıdır. -DEFINITE çalışması ise non-iskemik dilate kardiyomiyopatisi olan hasta grubunda yapılmış başka bir çalışmadır. Çalışmaya ejeksiyon fraksiyonu %35'in altında olan ve sürekli olmayan VT'si olan hastalar alınmış, bir gruba optimal medikal tedavi uygulanmış, diğer gruba ise TKD implante edilmiştir. Beş yıllık takip dönemi sonunda TKD'nin aritmik ölümleri istatistiki olarak anlamlı derecede azaltmasına karşın total mortaliteyi düşürmediği görülmüştür. Ancak fonksiyonel kapasitesi III olan alt grup analizinde total mortalitede anlamlı azalma belirlenmiştir.128 -Sekonder Koruma Çalışmaları Daha önce sürekli VT ya da kardiyak ''arrest'' öyküsü bulunan hasta gruplarında yapılan çalışmalardır. -Antiarrhythmic Versus İmplantable Defibrillators (AVID, 1993-1997) çalışmasında, VF saptanan ya da sol ventrikül disfonksiyonu veya senkop ile birlikte olan sürekli VT atakları saptanan 1013 hastada, TKD implantasyonu medikal tedavi (amiodaron veya sotalol) ile karşılaştırılmış ve TKD’nin total mortaliteyi birinci yıl %39, ikinci yıl %27 ve üçüncü yıl ise %31 oranında azalttığı görülmüştür.129 -The Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH, 1987-1998) çalışmasında ise, VT veya VF’ye bağlı kardiyak ''arrest'' hikayesi olan 316 hastada, TKD ile antiaritmik ilaçlar karşılaştırılmış ve 2 yıllık takip dönemi sonunda TKD implantasyonunun, diğer iki antiaritmik ilaca (amiodaron veya metoprolol) göre total mortaliteyi %37 oranında azalttığı belirlenmiştir. -21- Üç yıl sonunda aritmik mortalitede %59 ve total mortalitede ise %28 oranında azalma saptanmıştır.130 Çalışmanın propafenon kolu ise mortaliteyi belirgin olarak arttırdığı için sonlandırılmıştır. -Canadian Implantable Defibrillator Study (CIDS, 1990-1998) çalışmasında ise AVID'e benzer nitelikleri olan 659 hasta incelenmiş ve TKD implantasyonunun, amiodaron tedavisine göre 3 yılın sonunda aritmik mortaliteyi %33 ve total mortaliteyi %20 oranında azalttığı saptanmıştır.131 3.STATİNLER Pek çok farklı sınıftan ilaçlar serum lipitlerini düzenlemektedirler; safra asidi bağlayıcı reçineler (kolestiramin, kolestipol vb.), nikotinik asit (niasin), fibratlar (fenofibrat, klofibrat, gemfibrozil vb.) ve daha yakın zamanda geliştirilen kolesterol absorbsiyon inhibitörleri (ezetimib vb.) bu ilaçlardandır. Klinik çalışmalara göre en yaygın şekilde reçete edilen lipid düzenleyici tedaviler, statin olarak adlandırılan HMG-CoA redüktaz inhibitörleridir. Alberts ve arkadaşları, insanda kullanımı uygun görülen ilk statin olan ve Aspergillus terreus’dan izole edilen lovastatin’i geliştirmişlerdir.132 Lovastatin’in United States Food and Drug Administration (FDA) tarafından kabul edilmesinin ardından bu güne kadar 7 statin daha geliştirilmiştir. Bunlardan lovastatin, simvastatin ve pravastatin fungal kaynaklı iken, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, pitvastatin ve rosuvastatin tamamen sentetik bileşiklerdir.133 Statinlerin Kimyası ve Fonksiyonel Özellikleri Statinlerin kimyasal şekilleri kabaca üç parçaya ayrılabilir; 1. Hedef enzimin substratı olan HMG-CoA analoğu kısım 2. Substrat analoğu olan kısma kovalent bağlı olan ve statini enzime bağlama işlevini gören kompleks bir hidrofobik halka yapısı 3. İlaçların çözünme özelliklerini, dolayısıyla pek çok farmakokinetik özelliklerini belirleyen halka yapılarına bağlı yan gruplar Simvastatin, atorvastatin, fluvastatin ve lovastatin nispeten lipofilik bileşikler iken, pravastatin ve rosuvastatin sırasıyla hidroksil ve metan sülfonamid grupları içermeleri sebebiyle daha hidrofilik yapıdadırlar.134 -22- Tüm statinler substratla yarışarak HMG-CoA redüktazı inhibe ederler, ancak reaksiyonda koenzim olan NADPH’a etki etmezler, bu da HMG-CoA benzeri parçaların enzimin aktif bölgesine bağlandığını düşündürmektedir. Şekil 3. Simvastatinin kimyasal yapısı Statinlerin Farmakokinetik Özellikleri Lovastatin ve simvastatin ön ilaç lakton şeklinde uygulanırlar ve vücutta enzimatik olarak aktif hidroksi asit formuna hidrolize edilirler,135 diğer statinler ise aktif hidroksi asit formunda verilirler.136,137 Tüm statinler uygulamanın ardından hızla absorbe edilerek dört saat içinde en yüksek plazma konsantrasyonlarına ulaşırlar.138,139 Atorvastatinin absorbsiyon hızı ve oranı gün içinde alınma zamanına göre değişirken,138 rosuvastatinin farmakokinetik özellikleri zamandan etkilenmez.140 Ancak her iki ilaç içinde sabah veya akşam uygulanmaları, ilacın lipid düşürücü etkisini değiştirmez. Bunun sebebi yarılanma ömürlerinin uzun olmasıdır. Yarı ömürleri 3 saat veya daha az olan diğer statinler için en iyi uygulama zamanı, endojen kolesterol sentezinin en hızlı olduğu akşam saatlerinde verilmeleridir.139,141 Atorvastatinin yarı ömrünün yaklaşık 14 saat olması138 diğer statinlere kıyasla düşük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterolü düşürme etkinliğinin daha yüksek olmasına katkıda bulunur.142 İleri derecede ilk geçiş eliminasyonundan dolayı, genellikle statinlerin sistemik biyoyararlanımları düşüktür.139,143 Ancak statinler için hedef organ karaciğerdir ve bu yüzden ilk geçişte alınmaları, etkileri açısından biyoyararlanımlarından daha önemlidir. Yiyecek alımının statinler üzerine etkileri değişkendir; lovastatin yiyeceklerle birlikte -23- alındığında daha etkin şekilde absorbe edilirken,144 atorvastatin, fluvastatin ve pravastatinin biyoyararlanımları azalır.145-147 Simvastatin ve rosuvastatin için ise herhangi bir etki saptanmamıştır.133,136 Bununla birlikte kolesterol düşürücü etkilerin, ilacın akşam yemeğiyle birlikte veya yatarken alınması durumunda değişmedigi gösterilmiştir.144 Pravastatin dışındaki tüm statinler büyük oranda plazma proteinlerine bağlanırlar, bu sebeple de bağlı olmayan yani sistemik olarak aktif ilaca maruziyet nispeten azdır.136 Endojen kolesterol sentezinin büyük çoğunluğu karaciğerde yapılır ve statinler etki ettikleri yer olduğu için kısmen hepatoselektiftirler. Bu hepatoselektif etkiye katkıda bulunan mekanizma, statinlerin çözünürlük profili tarafından yönetilir. Lipofilik statinler için hepatosit membranından etkin ilk geçiş eliminasyonu öncelikle pasif difüzyonla gerçekleşirken, hidrofilik statinler için ana mekanizma taşıyıcı yoluyla alınmadır.148 Lipofilite etkin hepatik geçişle birlikte karaciğer dışı doku membranlarından geçişi de kolaylaştırır. Bu özellik hidrofilik statinlerin daha hepatoselektif olduğunu ortaya koyar. Statinler, ağırlıklı olarak otuzun üzerinde üyesi bulunan sitokrom P450 (CYP450) enzim ailesi tarafından metabolize edilirler.149 Statinlerin çoğunluğu, ağırlıklı olarak karaciğer tarafından metabolize edildikten sonra safra yoluyla atılır,150 bu sebeple karaciğer disfonksiyonu statinle uyarılan miyopati için risk faktörüdür ve tüm üreticiler, statin reçete edilirken hasta hikayesinde karaciğer hastalığı olup olmadığına dikkat edilmesini önerirler. Karaciğer hastalığı olan kişiler statinlerden kaçınmalıdır veya bu kişilere standart dozlardan daha düşük dozlar verilmelidir.151 Yine teratojenik etki olasılığı bulunduğundan hamilelik döneminde de statinler kullanılmamalıdır. Statinlerin Etki Mekanizmaları Statinlerin primer etkisi, LDL kolesterol düzeyini azaltmaktır. Statinlerin hipolipidemik etkisi, kolesterol biyosentezinin baskılanmasına bağlıdır. Statinler, kolesterol sentezinde rol alan HMG-CoA redüktaz enzimini kompetetif olarak inhibe eder ve bu nedenle karaciğerde kolesterol sentezini azaltır. Ayrıca karaciğerde kolesterol sentezini inhibe ederek kan kolesterol düzeyini değiştirirler ve bu şekilde de LDL reseptör geninin ekspresyonunda artışa sebep olurlar. Hepatositler, içindeki serbest kolesterol miktarının azalmasına cevap olarak membrana bağlı SREBP (sterol düzenleyici element bağlayıcı protein)’ler, proteazlar tarafından membrandan ayrılır ve çekirdeğe transloke olurlar. Ardından transkripsiyon faktörleri LDL reseptör geninin sterole cevap veren bölümüne bağlanarak taranskripsiyonun ve LDL reseptör sentezinin artmasına sebep olur.152 Sonuçta karaciğerde LDL reseptör -24- aktivitesi artar, bu durum LDL’nin karaciğerden direkt alımını uyararak LDL kolesterol düzeylerinin azalmasına yol açar. LDL öncüllerinin (VLDL) karaciğerde alımının artması da, VLDL’nin LDL’ye dönüşümünü azaltarak LDL düzeylerini azaltabilir. VLDL’nin karaciğerde üretiminin azalması ve VLDL kalıntılarının katabolizmasının artması, statinlerin trigliserid düzeyi üzerindeki etkisine katkıda bulunur.151 250 mg/dl’nin üzerindeki trigliserid seviyeleri statinler tarafından çoğunlukla düşürülür ve düşme oranı LDL kolesterolde sağlanan düşme yüzdesine benzerdir.153 Statinler, total kolesterolü ve LDL-kolesterolü doza bağımlı bir şekilde düşürür. Plazma kolesterol düzeylerinde meydana gelen maksimum etki 7-10 gün içinde ortaya çıkmaktadır. Günlük 5 mg atorvastatin, 10 mg simvastatin, 20 mg pravastatin ve 40 mg fluvastatin, total kolesterolde ortalama %22 oranında azalma ve LDL-kolesterolde %27 oranında azalma sağlar. Statin dozunun iki katına çıkarılması, total kolesterolde %5 ve LDL-kolesterolde %7 ek azalmaya neden olur. Statinler, hipertrigliseridemisi olmayan hastalarda yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) kolesterol düzeylerini %5-10 oranında artırır ve trigliserid düzeylerini %10-25 oranında azaltır, ama yanıtlar değişkendir.154 Statinlerin aterojenik lipoproteinleri azaltmalarıyla ilişkili ikincil mekanizmalar ise karaciğerde apolipoprotein B100 sentezini baskılamaları ve trigliseritten zengin lipoproteinlerin sentez ve salınımlarını azaltmalarıdır.155 Statinlerin Pleiotropik Etkileri Bir ilacın amaçlanan etkisi dısında, diğer sistemler üzerine olan farklı etkilerine pleiotropik etki adı verilir. Bu etki, ilacın primer ilaç metabolizması ile ilgili olabileceği gibi, tamamen bağımsız da olabilir. Statinlerin pleitropik etkileri şunlardır. a. LDL Oksidasyonu Üzerine Etkisi Bazı LDL alt grupları oksidasyona daha yatkındırlar. Yapılan çeşitli çalışmalarda lovastatin ve simvastatinin, LDL oksidasyonunu ve LDL’nin makrofajlar tarafından alınımını inhibe ettikleri gösterilmiştir. Genel olarak veriler, statinlerin plazmadaki antioksidan kapasiteyi artırdıkları yönündedir.156 b. Antiinflamatuvar Etkisi Aterogenezin erken basamaklarından biri, endotel fonksiyonlarının bozulması sonucu monositlerin endotele yapışması ve subendoteliyal boşluğa ilerlemeleridir. Monositler daha sonra makrofajlara dönüşmekte ve çeşitli proteolitik enzimler ile büyüme faktörleri salgılamaktadırlar. Deneysel modellerde ve insanlarda, aterosklerozda neointimada monosit kemoatraktanlarının varlığı gösterilmiştir. Bunların başlıcaları -25- olan MCP-1 (Monosit kemoatraktan protein-1) ve nükleer faktör kappa-B(NF-KB)’nin zedelenmiş endotelde aktive olduğu gösterilmiştir. Yapılan çalışmalarda atorvastatinin bu faktörlerin aktivasyonunu inhibe ettiği ve monosit infiltrasyonunu engellediği gösterilmiştir. Yine yapılan çalışmalarda lovastatin ve simvastatinin, hiperkolesterolemisi olan kişilerde monositlerin endotel hücrelerine yapışmalarını engellediği gösterilmiştir.157 c. Plak Stabilitesi Üzerine Etkisi Plağın içerdiği kolesterol esterlerinin miktarı, plak stabilitesini etkileyen en önemli faktörlerden biridir. Statinler, serumdaki LDL kolesterolü azaltarak plak içine giren LDL kolesterolün azalmasına sebep olurlar. Statinlerin, özellikle plağın kolesterol esterlerinin azalmasında ve birikiminin önlenmesinde etkili oldukları gözlenmiştir. LDL oksidasyonunun inhibe olması da endotel içine kolesterol girişini inhibe etmekte, bu da plağın kollajen sentezini ve içeriğini arttırmakta ve stabil hale gelmesini sağlamaktadır.Yine statin tedavisiyle intima ve mediada makrofaj içeriğinin azaldığı gösterilmiştir.156 d. Endotel Üzerine Direkt Etkisi Endotel fonksiyonunun en önemli mediatörü nitrik oksit (NO) tir. NO salınımında azalma sonucu trombosit adezyonu artar, vazokontriksiyon olur, yüzey gerilimi ile lökosit adezyonu artar ve bunların sonucunda da tromboz kolaylaşır. Hiperkolesterolemide endotel disfonksiyonunun nedeni artmış oksidatif strestir ve yine hiperkolesterolemi durumunda artan endotel aracılıklı süperoksit radikalleri, NO’nun parçalanmasına neden olur. Yapılan bir çalışmada, statin tedavisi alan hiperkolesterolemili hastalar tedavi başladıktan 6 ay sonra incelendiklerinde, aterosklerotik damarlarda başlangıçta var olan vazokonstriktör yanıtın tedavi ile kaybolduğu gözlenmiştir. Aynı şekilde pravastatin tedavisi sonucu total kolesterolün % 31 azalması ile vazokonstriktör cevap %80 azalırken, koroner kan akımında % 60 oranında artma gözlenmiştir.158-160 e. Düz Kas Hücre Çoğalması ve Göçü Üzerine Etkisi Ateroskleroz oluşumunun en önemli basamağı, lipid depolanması ile birlikte düz kas hücre çoğalması ve göç etmesidir. Yapılan deneylerde statinlerin, hücre migrasyonu ve proliferasyonunu % 70-80 oranında inhibe ettikleri ve bu etkiyi hücre içi sterol sentezini inhibe ederek yaptıkları gösterilmiştir.156 f. Antioksidan Etkisi Birçok çalışmada statinlerin lipoprotein oksidasyonunu azalttığı ve serbest radikal hasarında kısmı düzelme sağladığı gösterilmiştir. Lovastatin, lökositlerin uyardıgı LDL oksidasyonunu azaltmakta ve süperoksit dismutaz enzimini korumaktadır.161 Fluvastatin -26- LDL’nin ekzojen oksidasyonunu yavaşlatırken, atorvastatin’in pek çok oksidatif sistemde lipoprotein oksidasyonunu azalttığı gösterilmiştir. Buna ek olarak simvastatin tedavisi alan hiperkolesterolemili kişilerde, sağlıklı kontrollere kıyasla antioksidan özelliği olan alfa tokoferolün arttığı saptanmıştır.162 g. Antiaritmik Etkisi Hangi mekanizma üzerinden etkili olduğu net olmasada, yapılmış birçok çalışma statinlerin, paroksismal atrial fibrilasyonda ve iskemik kardiyomiyopati zemininde gelişmiş ventriküler taşiaritmilerde etkili olabileceğini göstermiştir. Statinlerin Yan Etkileri Statinler genellikle iyi tolere edilebilen ilaçlardır. Hepatik transaminazlarda artış genellikle vakaların %0.5-2.0’sinde ortaya çıkar ve doza bağımlıdır.163 Büyük statin çalışmalarında klinik olarak önemli (normalin 3 katı) transaminaz yüksekliği sıklığı plasebo benzeridir. Bununla birlikte transaminaz yüksekliği sıklıkla dozun azaltılması veya aynı dozun devamı ile normale dönmektedir. Transaminaz düzeylerinde normal sınırın 3 katı veya daha fazla artışın devam etmesi durumunda ise tedavinin kesilmesi önerilmektedir. Kolestaz ve aktif karaciğer hastalığı kontrendikasyon olarak belirlenmiştir. Statin kullanımıyla ciddi karaciğer patolojisi görülebilmesine rağmen oldukça nadirdir.164 Statinler miyopatiye de neden olabilmektedirler ve bu en önemli yan etkileridir. Bütün statinler miyopati ve rabdomiyolizle ilişkili olup,165 kreatin kinaz (CK) yükselmesi statine bağlı miyopatinin en iyi göstergesidir. Nonspesifik kas veya eklem ağrıları genellikle önemli CK artışı ile birlikte değildir. Bununla birlikte bazen kas ağrısı, hassasiyeti veya güçsüzlüğü ve CK düzeylerinde sıklıkla 10 kattan fazla yükselme ile karakterize klinik olarak önemli miyopati gelişebilir. Bu yüzden klinik semptomların yokluğunda rutin CK bakılmasının değeri az olmasına rağmen kas ağrısı-güçsüzlüğü veya kahverengi idrar yapma şikayetleri olan hastalara CK ölçümü yapılmalı ve miyopati saptanırsa statin tedavisi hemen kesilmelidir.151 Nitekim miyopatinin gözden kaçırılması ve ilaç tedavisinin kesilmemesi rabdomiyoliz, miyoglobinüri ve akut tubuler nekroza neden olabilir. Miyopati riskini artıran ek bir ilaç uygulanmayan hastalarda, miyopati riski düsüktür (<%0.1) ve miyopati en sık olarak kompleks medikal problemleri olan veya fazla miktarda ilaç alan kişilerde ortaya çıkmaktadır. Yine yaşlı hastalar miyopatiye daha eğilimlidirler. Statinlerin, fibratlar veya niasin ile birlikte uygulanması durumunda, muhtemelen iskelet kaslarında sterol sentezinin aşırı baskılanması sebebiyle miyopati gelişme ihtimali artmaktadır.166 Ayrıca siklosporin, -27- makrolid grubu antibiyotikler ve antifungal ilaçlarla kombine kullanıldığında da miyopati riski artmaktadır. Çünkü statinlerle bu ilaçlar arasındaki farmakokinetik etkileşim, plazmada statinlerin ve aktif metabolitlerinin miktarlarının artmasına sebep olmaktadır.166 4.ELEKTROFİZYOLOJİK PARAMETRELER VE ELEKTROFİZYOLOJİK ÖLÇÜMLER Kardiyak elektrofizyoloji, kardiyolojinin oldukça özelleşmiş bir bölümü olup hem özel imkanlar hem de özel tecrübe gerektirmektedir. Floroskopi aleti (C kollu) ve radyografi masası, özel elektrofizyoloji aletleri (kardiyak stimülatör, veri algılayıcı sistem, özel diagnostik ve ablasyon kateterleri, radyofrekans enerji kaynağı) ve diğer yardımcı elemanların (defibrilatör, geçici pace-maker lead ve bataryası, resüsitasyon aletleri, oksijen tüpü, pulse oksimetre... vb) bulunduğu özel laboratuvarlarda, bu konuda tecrübeli kardiyologlar tarafından yapılmaktadır.167 Standart tanısal olarak yapılan elektrofizyolojik çalışma (EFÇ)’da kalbin üç bölgesine kateterler yerleştirilerek veri toplanmaktadır (rutinde her zaman kullanılmamakla birlikte eğer sol taraftan kaynaklanan aritmiler incelenecekse koroner sinüs (CS) bölgesine de kateter yerleştirilir). 1)High right atrium (HRA) 2)His bundle (HB) 3)Right ventricular apex (RVA) Şekil 4. EFÇ’de kullanılan diagnostik kateterlerin floroskopik görünümü -28- Rutin EFÇ, spontan sinüs hızı ve intrakardiyak ileti intervallerinin ölçümü ile başlar. Sonrasında ise fonksiyonel testler yapılır. Fonksiyonel testler 2 farklı pace tekniği ile yapılabilir. 1)Programlı ekstrastimülüs (PES): Siklüs uzunluğunda yapılan ani değişikliğe eşlik eden refrakter periyodlar ve iletide meydana gelen dinamik değişiklikleri ölçmede kullanılır. 2)İnkremental pacing (INK): Spontan ritimden daha hızlı pacing yaparak, sabit pacing sırasında uyarı iletimi ve doku refrakterliğini ölçmede ve pacing kesildikten sonra normal fonksiyona dönüş zamanını ölçmede kullanılır. Şekil 5. EFÇ’de elde edilen intrakardiyak kayıt örneği Temel İntervaller a)PA intervali: Sağ atrium içindeki sabit 2 nokta arasındaki aktivasyonlar (sinüs nodu ve atrioventriküler nod bölgesindeki en erken atrial aktivasyonlar) arasında geçen zamandır. PA intervalinin normal değeri 20-55 ms’dir. HRA kateterinden alınan en erken atrial aktivite ile -29- HB kateterinden alınan atrial elektrogram arasında ölçüm yapılarak PA intervali bulunur. b)AH intervali: Kardiyak uyarının AV nod üzerinden geçme zamanını gösterir. HB kateterinden alınan atrial elektrogram ile his elektrogramının kendisi arasında ölçüm yapılır. AH intervalinin normal değeri 55-145ms’dir. Otonom tonus, kalp hızı gibi birçok faktörden etkilenir. c)HV intervali: Kardiyak uyarının özelleşmiş his purkinje lifleri üzerinden iletilme zamanını gösterir. His bundle elektrogramı ile en erken ventriküler aktivasyon (yüzey EKG’de QRS kompleksinin başlangıcı) arasında ölçüm yapılır. HV intervalinin normal değeri 35-55 ms’dir. d)PR süresi, QRS süresi ve QT intervali: PR süresi atrial aktivasyon başlangıcından ventriküler aktivasyon başlangıcına kadar geçen süredir. QRS süresi ventriküler aktivasyon süresini göstermektedir. QT intervali ise ventriküler aktivasyon ve repolarizasyonun birleşimini yansıtır. QT intervali kalp hızı ile oldukça değişkenlik gösterir ve bu yüzden düzeltilmiş QT değeri (corrected QT=QTc) hesaplanır ve genellikle bu değer kullanılır. QTc= = QT aralığı RR aralığının karekökü QRS süresinin normal değeri <=100 ms iken QTc’nin üst sınırı erkekler için 440 ms, kadınlar için 460 ms’dir. e)BCL (Basal Cycle Lenght)=Temel siklüs süresi: 2 vuru arasındaki süreyi gösterir. Sinüs Nod Fonksiyonunun Değerlendirilmesi Bu amaçla 2 test yapılır a)Sinus node recovery time (SNRT) b)Sinoatrial conduction time (SACT) a)SNRT Sinüs nodunun intrinsik fonksiyonlarını değerlendirmeye yarar. Overdriving atrial pacing yapılıp (klasik olarak 30 saniye süreyle), pacing kesildikten sonra tekrar sinüs ritminin çıkması için geçen süredir. HRA’dan alınan kayıtlarda en son pace kompleksi ile, pacing kesildikten sonra çıkan ilk spontan kompleks arası ölçülerek belirlenir. SNRT, sinüs hızı ile değişkenlik gösterdiği için düzeltilmiş SNRT (corrected SNRT=cSNRT) daha doğru bir ölçümdür. cSNRT, SNRT’den sinüs siklüs uzunluğu (sinus cycle lenght=SCL) çıkarılarak bulunur. SNRT’nin doğru belirlenebilmesi için farklı siklüs uzunluğunda pacing’ler ile (700 ms, 600 ms, 500 ms, 400 ms, 450 ms, 400 ms...gibi) ölçümler yapılıp en uzun SNRT ve cSNRT değerleri kabul -30- edilmelidir. Normalde SNRT<1500 ms, cSNRT<550 ms olmalıdır. b)SACT Sinüs nodu ile çevresindeki atrial doku arasındaki ileti gecikmesini saptamaya yarar. SACT’nin tutarlı ölçümlerinin elde edilmesi zordur ve testin belirleyici değeri tartışmalıdır. Bu yüzden SNRT ve cSNRT’ye göre daha az kullnılır. SACT için çeşitli yöntemler mevcut olmasına rağmen sıklıkla ‘Narula’ ve ‘Strauss’ metotları kullanılmaktadır. Sinüs nodunu sıfırlayan atrial ekstrasistol (A2) verilir. Bu ekstrasistolün sinüs noduna ulaşma zamanı ile bir sonraki sinüs vurusu sinüs siklüs uzunluğu (A1-A1) kadardır. Ekstrasistol verilme zamanı ile sonraki çıkan sinüs vurusunun atriuma ulaşma zamanı (A3) arasındaki süre (A2-A3), 1 siklüs uzunluğu ve 2 SACT’ye eşittir A2-A3=A1A1+[2xSACT]. SCAT’nin normali 50-115 ms arasındadır. Atrial Ekstrastimülüs Testleri Atrial stimülüs testleri, sabit siklüs uzunluğunda 8 pacing vurusu yapıldıktan sonra aynı bölgeye 1 adet ekstrastimülüs verilmesi ile yapılır. Programlı ekstrastimülüs (PES) adı verilen bu yöntemde 8 sabit vuru sonrasında verilen 1 adet ekstrastimülüsün verilme zamanı (coupling interval), atrium artık uyarı çıkarmamaya başlamasına (“capture” etmemesine) kadar giderek kısaltılarak tekrarlanır. Uyarı sağ atrium üst kısmından (HRA) yapılır. Bu testle AV nod ile His-Purkinje liflerinin ileti özellikleri ve AV nod ile sağ atrium refrakter periyodları hakkında bilgi edinilir. Yine intraatrial iletimdeki büyük anormallikler saptanabilir. Ayrıca dual AV nod fizyolojisi, aksesuar yol varlığı gibi anormal iletim yapan bölgeler saptanabilir. Son olarak ekstrastimülüs testleri aritmi indüksiyonu için kullanılabilir. S1....sabit pacing vuruları S2....ekstrastimülüs S1A1= Sağ atriuma iletim zamanı S2A2 A1H1= AV nod iletim zamanı A2H2 H1V1= His purkinje lifleri ileti zamanı H2V2 (Bu 3 süre ise kontrol süreleridir) Coupling intervali kısaldıkça AV nod ileti zamanı giderek artar ve A2H2 intervali giderek uzar. Bu fenomen “decremental ileti” olarak isimlendirilir. Bu durum depolarizasyon için temel olarak hücre içine yavaş Ca++ akımına bağlı olan kardiyak dokuların (özellikle AV nod) bir özelliğidir. His purkinje sisteminin ileti süresi pek değişmezken normal ventriküler -31- ve atrial dokular ise AV nod’a kıyasla çok az miktarda ileti yavaşlaması gösterir. Bu yüzden mobitz tip 1 wenckebach tipi ileti AV nodda blokaj olduğunu gösterirken, mobitz tip 2 ileti bloğu His-Purkinje sistemindeki blokajı gösterir. AV nod ve Atrial refrakterlik: Eğer ekstrastimülüs testine giderek kısalan coupling intervalleri ile devam edilirse önce AV nodun, daha da kısalırsa sonrasında atrial dokunun refrakter olduğu ve uyarılamadığı (capture edilemediği) görülür. Bu süreler o dokuların refrakter periyodlarını gösterir. S1A1H1V1 S1A1H1V1.....S2A2 H2 oluşmuyor; AV nod refrakter (Refrakter süre; A1-A2 arasındaki süredir) S1A1H1V1 S1A1H1V1....S2 A2 oluşmuyor; atrial doku refrakter (Refrakter süre; S1-S2 arasındaki süredir) Ventriküler Ekstrastimülüs Testleri Ventriküler stimülüs testleri de atrial stimülüs testlerinde olduğu gibi yapılır. Sağ ventrikül apeksinden (RVA) sabit siklüs uzunluğunda 8 pacing vurusu yapıldıktan sonra aynı bölgeye 1 adet ekstrastimülüs verilir. His-Purkinje ve AV nod üzerinden retrograd ileti özelliğini anlamada, aksesuar yolun varlığını anlamada ve yine aritmi indüklenmesinde kullanılmaktadır. S1....sabit pacing vuruları S2A2 S2....ekstrastimülüs V2A2 (Bu 2 süre ise kontrol süreleridir) S1V1= Sağ ventriküle iletim zamanı V1A1= En erken ventriküler aktivite ile en erken atrial aktivite arasındaki zaman (HB aktivitesi, HB elektrogramındaki büyük ventriküler sinyalden dolayı pek seçilemez) Ekstastimülüs coupling intervalleri kısaldıkça “dekremental ileti” meydana gelir. Dekremental iletinin His-Purkinje liflerinden veya AV nod’dan kaynaklandığı her zaman anlaşılamaz. Ancak ekstrastimülüs testlerinde esas olarak His-Purkinje liflerinde ileti gecikmesi (VH intervalinde uzama) olurken, inkremental ventriküler pacing sırasında AV -32- nod’da ileti gecikmesi (HA intervalinde uzama) olur. His-Purkinje ya da AV nod refrakter olunca ventriküler uyarı oluşmasına rağmen retrograd ileti bloke olur. Not= Ancak birçok insanda, herhangi bir siklüs uzunluğunda retrograd vetriküloatrial ileti gösterilemeyebilir. Bu durum anormal olarak kabul edilmemelidir. Ventriküler refrakterlik: Eğer ekstrastimülüs testine giderek kısalan coupling intervalleri ile devam edilirse sonunda ventriküler refrakter periyoda ulaşılır ve ventriküler dokunun uyarılamadığı (capture edilemediği) görülür. Refrakter Periyotların Ölçülmesi (Efektif , Fonksiyonel ve Rölatif Refrakter Periyotlar) En sık kullanılan ölçüm efektif refrakter periyot (ERP) olup, bu terim kardiyak dokunun uyarı çıkaramadığı veya gelen uyarıyı iletemediği en uzun coupling intervalini göstermektedir İkinci en sık kullanılan ölçüm ise fonksiyonel refrakter periyot (FRP)’tur. Bir dokunun FRP’si, gelen herhangi bir intervaldeki uyarı sonucu meydana getirebildiği en kısa çıkış coupling intervalini göstermektedir. En az kullanılan ölçüm olan rölatif refrakter periyot ise bir dokuda uyarı neticesinde meydana gelen çıkış intervalinin, gelen giriş intervalinden uzun olarak kaldığı en uzun giriş intervalidir. Örn: AV nod ERP (AVNERP): His bundle’a iletim yapamayan en uzun A1A2 intervalidir. AV nod FRP (AVNFRP): Herhangi bir A1A2 intervali ile ortaya çıkarılan en kısa H1H2 intervalidir (çok uzun A1A2, H1H2’yi de giderek uzatır; bununla birlikte A1A2 intervali belli bir sürenin altına indiğinde ise A2H2 ileti süresi uzayabileceği için yine H1H2 süresi artar) . AV nod RRP (AVNRRP): A2H2’nin A1H1’i geçtiği en uzun A1A2 intervalidir. Ventriküler ERP (VERP): Miyokard’da uyarı oluşturmayan en uzun S1S2 intervalidir. Ventriküler FRP (VFRP): Herhangi bir S1S2 intervali ile ortaya çıkarılan en kısa V1V2 intervalidir. Ventriküler RRP (VRRP): S2V2’nin S1V1’i geçtiği en uzun S1S2 intervalidir. Eğer ekstrastimülüs testleri, refrakterlikte aşağıya doğru herhangi bir gecikme olmadan uyarı oluşturabiliyorsa ERP ve FRP aynı olur ve RPR olmaz. Benzer şekilde iletim yapan -33- herhangi bir doku, refrakter hale gelene kadar iletide yavaşlama göstermiyorsa yine ERP ve FRP aynı olur ve RPR olmaz. Diğer Pacing Protokolleri Ekstrastimülüs testlerine ek olarak özellikle inkremental pacing olmak üzere diğer pacing protokolleri de rutin tanısal elektrofizyolojik çalışmada kullanılmaktadır. a)İnkremental Atrial Pacing Genelde sağ atrium üst kısmından (HRA), hastanın spontan ritminden biraz hızlı olarak sabit siklüs uzunluğunda uyarı yapılır. Pacing siklüs uzunluğu kısa aralıklarla giderek kısaltılır. Ekstrastimülüs testlerinin tersine, bu tip stimülasyonun amacı sabit koşullar altında uyarı iletiminin nasıl olduğunun değerlendirilmesidir. Buradaki temel gözlem AV nod üzerindeki 1:1 iletinin kesildiği siklüs uzunluğudur ve bu genel olarak wenckebach cycle length (WCL= wenckebach siklüs uzunluğu) olarak bilinir. Bunun yanısıra inkremental pacing yaparken şu durumlarla da karşılaşılabilir; AH intervalinde ani artış (dual AV nod fizyolojisini düşündürür), aksesuar yol üzerinden ventriküler preeksitasyon veya aritmi indüklenmesi. b)İnkremental Ventriküler Pacing İnkremental ventriküler pacing, inkremental atrial pacing ile benzer ilkeler ile yapılır. Buradaki temel unsur 1:1 VA iletinin bloke olduğu (disosiasyon) siklüs uzunluğu (VA blok tipik wenckebach paternini göstermeyebilir) ve retrograd atrial aktivasyonun paterni ve zamanlamasıdır. c)Diğer Protokoller Aritmi indüklenmesi amacıyla multipl ekstrastimülüs (S2’nin yanısıra S3 ve S4 verilmesi) yöntemi kullanılabilir. Bazı aritmilerin veya ileti bloklarının uyarılabilmesi için short-long-short (kısa-uzun-kısa) uyarı sekanslarının kullanılması gerekebilir. Diagnostik Elektrofizyolojik Çalışma İçin Uygulanan Bazal Protokol 1)Bazal intervallerin ölçülmesi Bu ölçüm uzun PR intervalinin, AV nod’mu yoksa His-purkinje sistemindeki yavaşlamadan mı kaynaklandığını ortaya koyar. Ayrıca kısa PR intervalinin ventriküler preeksitasyondan kaynaklanıp kaynaklanmadığını gösterir. Ölçüm:Ritim, siklüs uzunluğu, PA, AH, HV, QRS, QT ve QTc -34- 2)Temel siklüs uzunluklarında (800, 600, 500, 400 ve 350 ms) SNRT’nin değerlendirilmesi Anormal SNRT, sinüs nod disfonksiyonunu gösterebilmektedir. Ölçüm: maksimum CSNRT 3)Temel siklüs uzunluklarında (600 ve 400 ms), aşağı düzeydeki ventriküler refrakterliğe doğru ventriküler ekstrastimülüs testleri Retrograd iletimin var olup olmadığını gösterir ve VA ileti sitemi ile ventriküler miyokardın ERP ve FRP’lerini ölçmeyi sağlar. Egzantrik retrograd atrial aktivasyon ya da dekremental olmayan VA ileti aksesuar AV yolu ya da dual AV nodal fizyolojiyi gösterebilmektedir. Bununla birlikte tek bir ekstrastimülüs ile ventriküler taşikardi indüklenebilir. Ölçüm: Her iki siklüs uzunluğunda ölçülen VERP ve retrograd AVNERP 4)Sinüs ritminden biraz daha hızlı olarak VA wenckebach noktasına ya da 300 ms olan minimum siklüs uzunluğuna doğru inkremental ventriküler pacing VA disosiasyon zamanı ölçülebilir. Eğer VA ileti varsa VA WCL ölçülebilir. Pacing 300 ms’den daha hızlı yapılmamalıdır ve tolere edilemezse daha yavaş hızla bile sonlandırılmalıdır. Ölçüm:VA disosiasyon zamanı VA WCL 5)600 ve 400 ms siklüs uzunluklarında, aşağı düzeydeki refrakterliğe doğru atrial ekstrastimülüs testleri Bu AV nodal ERP ve FRP ile atrial ERP ve FRP’yi ölçmeyi sağlar. Dual AV nodal fizyolojisini ya da ventriküler preeksitasyon gösterilebilir veya atrial aritmiler indüklenebilir. Ölçüm: Her iki siklüs uzunluğunda ölçülen AVNERP, AVNFRP ve AERP, AFRP 6)Sinüs ritminden biraz daha hızlı olarak AV wenckebach noktasına ya da 300 ms olan minimum siklüs uzunluğuna doğru inkremental atrial pacing Bu ölçüm AV Wenckebach siklüs uzunluğunun ölçülmesini ve bu şekilde nod (AH blok) ya da altında (HV blok) hıza bağlı blok olup olmadığının anlaşılmasını sağlar. Pacing 300 ms’den daha hızlı yapılmamalıdır ve tolere edilemezse daha yavaş hızda bile sonlandırılmalıdır. Ölçüm: AV WCL Not=Ventriküler taşikardiden şüphelenilen hastalarda multipl ekstrastimülüs (S2-S3-S4) kullanılarak yapılan programlı ventriküler stimülasyon ya da short-long-short (kısa-uzunkısa) uyarma sekansı kullanılması taşikardinin uyarılmasını kolaylaştırabilmektedir. -35 MATERYAL VE METOD Hasta Popülasyonunun Özellikleri Hasta popülasyonu, Ekim 2007 ile Ağustos 2008 tarihleri arasında, hastanemize ventriküler taşiaritmi ile başvuran ve kalp yetersizliği tanısı olan hastalar arasından oluşturuldu. Çalışmaya, koroner arter hastalığı olan ve buna bağlı iskemik kardiyomiyopati gelişmiş, ejeksiyon fraksiyonu %35 ve altında olan, başvuru anında normal kalp yetersizliği tedavisi alan ancak beta bloker haricinde herhangi bir antiaritmik tedavi almayan ve bazal ritmi sinüs olan 15 hasta alındı. Hastaların hiçbiri son 6 ay içinde statin tedavisi almıyordu. Ventriküler taşiaritmi ile acil servise başvuran ve aritmisi spontan düzelmeyen hastaların sinüs ritmine çevrilmesi için metoprolol, kısa etkili antiaritmik olan ve idame tedavinin verilmediği lidokain veya DC kardiyoversiyon kullanıldı ve lidokain kullanılan hastaların elektrofizyolojik çalışması en erken 1 hafta sonra yapıldı. Çalışmaya alınan hastalardan biri insidental intrakranial kanama geçirmesi nedeniyle, üç tanesi ise tekrarlayan ventriküler taşiaritmi gelişmesi ve bu yüzden amiodaron kullanılması nedeniyle çalışmadan çıkarıldı. Sonuç olarak 11 hasta çalışmaya alındı. Bu hastaların hepsi erkek olup, yaş aralığı 45-66 (ortalama yaş 57.91±6.64 ) arasında idi ve hiçbirinin diabetes mellitusu veya bilinen başka metabolik bir rahatsızlığı yoktu. Tüm hastaların fonksiyonel kapasitesi NYHA sınıf 1 veya 2 idi. Ayrıca hastaların hiçbirinde akut koroner sendromu düşündürecek göğüs ağrısı, EKG değişimi veya troponin pozitifliği yoktu. Klinik ve demografik olarak homojen bir grup oluşturan hastaların hepsine, kendilerine yapılması planlanan tedavi ve araştırma açısından ayrıntılı bilgi verildi ve katılımları için onayları alınarak takılabilir kardiyoverter defibrilatör (TKD) implantasyonu programına alındı. Hastaların başlangıç EKG’si (otomatik analiz yapan cihazlar ile) çekilip, biyokimyasal değerleri için kan alındı ve 24 saatlik holter analizi yapıldı. Hastaların hiçbirinde anlamlı sayılabilecek elektrolit anormalliği, tiroid fonksiyon bozukluğu ya da başka majör biyokimyasal bozukluk yoktu. Ekokardiyografik incelemeleri yapılan hastaların sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonlarının %35 veya altında olduğu ve ciddi kapak hastalığı olmadığı gözlendi. Hastaların başlangıç lipid değerleri, EKG’den ölçülen düzeltilmiş QT (corrected QT=QTc) değerleri ve 24 saatlik holter analizinden değerlendirilen kalp hızı değişkenliği belirlendi. Kalp hızı değişkenliği değerlendirilirken SDNN değeri 100’ün üzerinde olanlar -36- normal, 100’ün altında olanlar ise azalmış olarak kabul edildi. Son olarak hastalara elektrofizyolojik çalışma (EFÇ) yapılarak planlanan elektrofizyolojik ölçümler yapıldı. Tüm bu tetkiklerin ardından hastalar hastane konseyine sunularak TKD için gereklilik raporu çıkarıldı ve sonrasında endikasyonu gereğince TKD implantasyonu yapıldı. TKD implantasyonu yapılan hastaların normal kalp yetersizliği ve koroner arter hastalığı tedavisine 40 mg atorvastatin eklenip, 1 ay sonra rutin TKD kontrollerine çağrıldı ve kontrol biyokimyasal analiz, EKG, 24 saatlik holter ve EFÇ yapılarak tüm elde edilen veriler başlangıç değerleri ile karşılaştırıldı. Araştırmaya Dahil Edilmeme Kriterleri: -LV ejeksiyon fraksiyonu %35’in üzerinde olan hastalar -Ciddi kapak yetersizliği veya darlığı olan hastalar -NYHA sınıf 3 veya 4 semptomu olan hastalar -Bazal ritmi sinüs ritmi olmayan hastalar -Elektrolit anormalliği olan hastalar -Tiroid fonksiyon bozukluğu olan hastalar -Kronik karaciğer veya böbrek hastalığı olan hastalar -Akut koroner sendrom saptanan hastalar -Beta bloker harici antiaritmik ilaç kullanan veya verilmek durumunda kalınan hastalar -Statin tedavisi alan hastalar Elektrofizyolojik Ölçümler Elektrofizyolojik çalışmalar, General Electric OEC 9800 plus marka C kollu skopi cihazı ile yapıldı. Lokal anestezi ile sağ femoral vene girildi ve HRA, HB ve RVA bölgelerine 3 adet diagnostik kateter konularak tüm hastalar için standardize edilmiş ölçümler yapıldı. Genel bilgiler kısmında açıklandığı gibi standart diagnostik elektrofizyolojik inceleme yöntemleriyle öncelikle temel intervaller (PA, AH, HV, PR, QRS, QT, BCL) ölçüldü. Daha sonrasında ise cSNRT, strauss ve narula yöntemleri ile SACT, AV nod refrakter periyodu, AV wenckebach periyodu, ventriküler refrakter periyodu ve VA disosiyasyon süreleri ölçüldü. Sonrasında çeşitli teknikler (programlı ekstrastimülasyon, multipl extrastimülasyon, short-long-short sekansı) ile sustained ventriküler aritmi indüklenip indüklenmediği değerlendirildi. -37- Son olarak ise 12 derivasyonlu kayıtlardan ölçülen (100mm/sn) ve en uzun QT süresine sahip derivasyon ile en kısa QT süresine sahip derivasyon arasındaki farkı gösteren QT dispersiyonu ölçüldü. İstatistiksel incelemeler Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (ortalama, standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında paired sample t testi kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Mc Nemar testi kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. -38- BULGULAR Tablo 1: Biyokimya Parametrelerinin Değerlendirilmesi Statin Tedavisi Statin Öncesi Sırasında p Ort±SD Ort±SD Total Kolesterol 186,36±27,52 127,82±25,46 0,001** LDL 110,54±26,03 63,09±20,64 0,001** HDL 39,54±6,74 41,09±9,25 0,406 184,00±83,72 117,54±27,17 0,009** Trigliserid Paired Sample t Test kullanıldı. ** p<0.01 -Statin öncesi total kolesterol düzeyine göre, statin tedavisi sırasındaki total kolesterol düzeyinde görülen düşüş istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0.01). 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Statin Öncesi Statin Tedavisi Sırasında Total Kolesterol Şekil 6: Total Kolesterol Değişim Grafiği -39- -Statin öncesi LDL düzeyine göre, statin tedavisi sırasındaki LDL düzeyinde görülen düşüş istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0.01). 120 100 80 60 40 20 0 Statin Öncesi Statin Tedavisi Sırasında LDL Şekil 7: LDL Değişim Grafiği -Statin öncesi HDL düzeyine göre, statin tedavisi sırasındaki HDL düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemiştir (p>0.05). -Statin öncesi trigliserid düzeyine göre, statin tedavisi sırasındaki trigliserid düzeyinde görülen düşüş istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0.01). 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Statin Öncesi Statin Tedavisi Sırasında Trigliserid Şekil 8: Trigliserid Değişim Grafiği -40- Tablo 2: VT İndüklenmesi Değerlendirilmesi Statin Öncesi VT İndüklenmesi Evet Hayır Toplam n (%) n (%) n (%) Statin Evet 4 (%36,4) 0 (%0) 4 (%36,4) Tedavisi Hayır 4 (%36,4) 3 (%27,3) 7 (%63,6) Toplam 8 (%72,7) 3 (%27,3) 11(%100) Sırasında p 0,125 Mc Nemar Testi kullanıldı. Statin öncesi olguların %72.7’sinde VT indüklenmesi görülürken; statin tedavisi sırasında bu oran %36.4’e gerilemiş, ancak görülen bu azalma yüzdesel olarak belirgin olsada, istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0.05). Tablo 3: Holter Değerlendirilmesi Statin Öncesi SDNN Azalmış Normal Toplam n (%) n (%) n (%) Statin Azalmış 3 (%27,3) 0 (%0) 3 (%27,3) Tedavisi Normal 2 (%18,2) 6 (%54,5) 8 (%72,7) Toplam 5 (%45,5) 6 (%54,5) 11(%100) Sırasında p 0,500 Mc Nemar Testi kullanıldı. Statin öncesi olguların %45.5’inin SDNN düzeyi azalmış iken; statin tedavisi sırasında bu oran %27.3’e gerilemiş, ancak görülen bu azalma istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0.05). -41- Tablo 4: EKG Değerlendirilmesi QTc p Ort±SD Statin Öncesi 444,18±33,97 Statin Tedavisi Sırasında 431,27±34,92 Paired Sample t Test kullanıldı. 0,018* * p<0.05 Statin öncesi QTc düzeyine göre, statin tedavisi sırasındaki QTc düzeyinde görülen düşüş istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0.05). 446 444 442 440 438 436 434 432 430 428 426 424 Statin Öncesi Statin Tedavisi Sırasında QTc Şekil 9: QTc Değişim Grafiği -42- Tablo 5: Elektrofizyolojik Çalışma Parametrelerinin Değerlendirilmesi Statin Öncesi Statin Tedavisi Sırasında p Ort±SD Ort±SD AH 88,00±21,43 88,00±18,04 1,000 HV 60,91±9,25 61,36±12,03 0,833 PA 20,09±7,15 21,45±7,20 0,454 PR 158,73±34,94 166,45±32,47 0,078 QRS 111,82±28,85 109,63±28,32 0,540 QT 362,00±34,52 354,63±35,56 0,379 BCL 747,45±153,86 751,63±158,31 0,907 cSNRT 216,09±67,12 200,00±59,29 0,450 Narula SACT 103,59±47,96 110,45±61,59 0,690 Strauss SACT 84,54±40,17 76,68±51,65 0,594 AVNERP 269,09±66,40 270,91±59,57 0,921 AV Wenckebach Periyodu 363,64±59,88 344,54±50,47 0,309 Ventriküler ERP 223,64±16,89 230,91±13,75 0,181 VA Disosiasyonu 448,18±108,52 450,00±86,83 0,951 QT Dispersiyonu 36,00±9,21 29,18±8,11 0,028* Paired Sample t Test kullanıldı. * p<0.05 Statin öncesi AH, HV, PA, PR, QRS, QT, BCL, cSNRT, narula ile SACT, strauss ile SACT, AVNERP, AV Wenckebach periyodu, ventriküler ERP ve VA disosiasyonu düzeylerine göre, statin tedavisi sırasında ölçülen düzeylerde istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemiştir (p>0.05). -43- Statin öncesi QT dispersiyonu düzeyine göre, statin tedavisi sırasındaki QT dispersiyonu düzeyinde görülen düşüş istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0.05). 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Statin Öncesi Statin Tedavisi Sırasında QT Dispersiyonu Şekil 10: QT Dispersiyonu Değişim Grafiği -44- TARTIŞMA Statinlerin kardiyovasküler morbidite ve mortalitede belirgin düşüşe yol açtığı gösterilmiştir.7-10 Bu mortalite azalması statinlerin sadece lipid metabolizması üzerine olan yararlı etkilerinden kaynaklanmayıp, pleiotropik etki olarak bilinen diğer etkilerinin de sonucu olarak meydana gelmektedir. Yine yapılmış birçok çalışmada statinlerin antiaritmik etkisinin olduğu gösterilmiş16,17 ve bu etki için olası birtakım mekanizmalar öne sürülmüştür. Şimdiye kadar yapılan çalışmalarda statinlerin QTc intervalini kısalttığı ve QT dispersiyonunu azalttığı saptanmıştır.34,37 Yine yapılan birtakım araştırmalar, statinlerin kalp hızı değişkenliği üzerine olumlu etkileri olabileceği düşündürtmektedir.33,34,36 Bununla birlikte statinlerin elektrofizyolojik parametreler üzerine olan etkisi pek bilinmemektedir. Yaptığımız bu çalışmada, normal şartlarda endike olmasına rağmen statin kullanmayan, belli kriterlere göre seçilmiş olan homojen bir hasta grubuna, standardize edilmiş protokol ile elektrofizyolojik çalışma yapıldı. Daha sonra bu hastalara endikasyonu gereğince ve uygun olan standart dozda statin başlanarak, en az birçok çalışmada uygulanan ortalama süre kadar (1 ay) devam edildi. Bu sürenin sonunda tekrar standart protokolle elektrofizyolojik çalışma yapılarak statinlerin meydana getirebileceği elektrofizyolojik etkiler değerlendirildi. Hastalara ayrıca statin tedavisi öncesinde ve sonrasında biyokimyasal analiz, dijital ölçüm yapan cihazlarla EKG incelemesi ve 24 saatlik holter incelemesi yapılarak statin tedavisinin, lipid profili üzerine ve diğer bazı elektrofizyolojik parametreler üzerine olan etkilerine bakıldı. Statinlerin total kolesterol, LDL ve trigliserid düzeyleri üzerine olan bilinen hipolipidemik etkisi çalışmamızda da gözlemlenmiş olup, bu değerlerde tedavi öncesi ve sonrasında istatistiksel olarak anlamlı düşüşler meydana gelmiştir. Yine çok belirgin etkisinin bulunmadığı bilinen HDL düzeylerinde154 ise anlamlı bir artış gözlenmemiştir. Çalışmamızın temel bulgusu statin öncesi ve sonrasında elektrofizyolojik olarak sürekli ventriküler taşiaritminin indüklenme oranının, istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azalmadığıdır. Ancak statin öncesi VT indüklenmesi olguların %72,7’sinde görülürken, statin tedavisi ile bu oran %36,4’e gerilemiştir. Dolayısıyla istatistiksel olarak anlamlı olmasada (p=0,125) aritmi indüklenmesinde azalma eğilimi mevcut olup, hasta sayısının daha fazla olması durumunda bu değişimin istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşması oldukça muhtemeldir. -45- Dijital ölçüm yapan cihazlar ile elektrokardiyografik olarak belirlediğimiz QTc değerlerinde, statin tedavisi ile istatistiksel olarak anlamlı azalma (p=0,008) saptanmış olup bu bulgu daha önceden yapılmış çalışmalar ile uyumludur. 24 saatlik holter ile değerlendirilen kalp hızı değişkenliğinde ise istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düzelme (p=0,500) saptanmamıştır. Son olarak statin tedavisinin elektrofizyolojik ölçümler üzerine olan etkilerine bakıldığında, QT dispersiyonunda azalma haricinde, özellikle antiaritmik etkiden sorumlu olabileceği düşünülen “refrakter periyotlarda değişim (uzama)” de dahil olmak üzere istatistiksel olarak anlamlı olabilecek herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. Bununla birlikte statin tedavisi QT dispersiyonunda daha önceki çalışmalardakine benzer şekilde istatistiksel olarak anlamlı düzeyde bir azalmaya yol açmıştır. Çalışmamızda anlamlı olarak değiştiği saptanan QTc intervali ve QT dispersiyonunun aritimi oluşum mekanizmasındaki yeri çok kesin çizgilerle belli olmasa da şu şekilde özetlenebilir. Refrakterlik ve ileti hızlarında heterojenite, reentran taşikardiler için temel özelliklerden biridir. Ventriküler refrakterlikteki heterojeniteyi gösteren en önemli göstergelerden biri ise QT dispersiyonudur ve QT dispersiyonundaki artış ventriküler aritmi ile ani kardiyak ölüm gelişiminde predispozan faktör olarak görülmektedir.168,169 QT intervalinde uzamanın ise aritmileri, özellikle de torsades de pointes'i tetikleyebildiği bilinmektedir. Bunun mekanizması net olarak bilinmemekle birlikte QT uzamasının “erken afterdepolarizasyon”a sebep olarak taşikardiyi başlattığı düşünülmektedir. Taşikardi oluşumu ile meydana gelen repolarizasyonda değişkenliğin ise tetiklenmiş aktivite ve renntry halkaları ile taşikardinin devamına neden olduğu sanılmaktadır. Dolayısıyla QT intervali ya da daha objektif bir ölçüm olan QTc intervalinde kısalmanın da bu şekilde antiaritmik özellik gösterdiği düşünülmektedir. Tüm bu bulgular, statinlerin gerçekten antiaritmik özelliklerinin olabileceğini göstermektedir ancak bu etkinin kesin mekanizması hala net değildir. Önceden gözlemlenmiş olası mekanizmalardan QTc’de kısalma ve QT dispersiyonunda azalma çalışmamızda da benzer şekilde sonuçlanmış, ancak kalp hızı değişkenliğinde meydana gelmesi beklenen olumlu sonuçlar gözlenmemiştir. İntrakardiyak ileti zamanları ve refrakterlik gibi elektrofizyolojik ölçümlerin, statinlerin antiaritmik mekanizmalarının aydınlatılmasında yardımcı olabilecek parametreler olduğu düşünülmesine rağmen, çalışmamızda statin tedavisi ile bu değerlerde herhangi bir anlamlı değişim elde edilememiştir. Bununla birlikte -46- çalışmamızda kullanılan hasta sayısının az olması, bu çalışmanın en büyük kısıtlamasını oluşturmaktadır ve daha fazla hasta ile yapılacak daha geniş çaplı araştırmalar daha net sonuçlar ortaya çıkaracaktır. SONUÇ İskemik kardiyomiyopatisi olan ve ventriküler taşiaritmi saptanan hastalarda uygulanan statin tedavisi, ventriküler taşiaritmi indüklenme oranında istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşmayan azalmaya ve daha önceki çalışmalarda gösterildiği gibi QTc intervalinde anlamlı düzeyde kısalma ve QT dispersiyonunda anlamlı düzeyde azalmaya neden olmuştur. Ancak diğer elektrofizyolojik parametreler üzerinde istatistiksel olarak anlamlı olabilecek herhangi bir değişime neden olmamıştır. -47- KAYNAKLAR 1. Centers for Disease Control and Prevention. State specific mortality from sudden cardiac death—United States, 1999. MMWR 2002;51:123–6 2. Podrid PJ, Myerburg RJ. Epidemiology and stratification of risk for sudden cardiac death. Clin Cardiol 2005;28S:I3–I11. 3. Valentin Fuster, Richard A. Walsh, Robert A. O'Rourke, Philip Poole-Wilson; Hurst's The Heart, 12th edition; Chapter 39. Ventricular Arrhythmias 4. Huikuri HV, Castellanos A, Myerburg RJ. Sudden death due to cardiac arrhythmias. N Engl J Med 2001;345:1473– 82. 5. Myerburg RJ, Kessler KM, Castellanos A. Sudden cardiac death. Structure, function, and time-dependence of risk. Circulation 1992;85:I2–10. 6. Jimenez RA, Myerburg RJ. Sudden cardiac death. Magnitude of the problem, substrate/ trigger interaction, and populations at high risk. Cardiol Clin 1993;11:1–9. 7. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383–9. 8. Sever PS, et al, for the ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2003;361: 1149–58. 9. LIPID Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349–57. 10. Baigent C, et al, Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterollowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267–78. 11. Rosenson RS, Tangney CC. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction. JAMA 1998;279:1643–50. 12. Ridker PM, Rifai N, PfefferMA, Sacks FM, Moye LA, Goldman S, et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with averaged cholesterol levels. Circulation 1998;98:839–44. 13. Liberopoulos EN, Daskalopoulou SS, Mikhailidis DP, Wierzbicki AS, Elisaf MS. A review of the lipidrelated effects of fluvastatin. Curr Med Res Opin 2005;21:231–43. 14. Dupuis J, Tardif JC, Cernacek P, Theroux P. Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after acute coronary syndromes. The RECIFE (reduction of cholesterol in ischemia and function of the endothelium) trial. Circulation 1999;99:3227–33. 15. Laufs U, La Fata V, Plutzky J, Liao JK. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation 1998;97:1129–35. 16. De Sutter J, Tavernier R, De Buyzere M, Jordaens L, De Backer G. Lipid lowering drugs and recurrences of life-threatening ventricular arrhythmias in high-risk patients. J Am Coll Cardiol 2000;36:766–72. -48- 17. De Sutter J, Firsovaite V, Tavernier R. Prevention of sudden death in patients with coronary artery disease: do lipid-lowering drugs play a role? Prev Cardiol 2002;5:177–82. 18. Laufs U, Wassmann S, Schackmann S, Heeschen C, Bohm M,Nickenig G. Beneficial effects of statins in patients with non-ischemic heart failure. Z Kardiol 2004;93:103– 8. 19. Node K, Fujita M, Kitakaze M, Hori M, Liao J. Short-term statin therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2003;108:839–43. 20. Sola S, Mir M, Lerakis S, Tandon N, Khan B. Atorvastatin improves left ventricular systolic function and serum markers of inflammation in nonischemic heart failure. J Am Coll Cardiol 2006;47:332–7. 21. Horwich T, MacLellan W, Fonarow G. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004;43:642– 8. 22. Bleske B, Nicklas J, Bard R, et al. Neutral effect on markers of heart failure, inflammation, endothelial activation and function, and vagal tone after high-dose HMG-CoA reductase inhibition in non-diabetic patients with non-ischemic cardiomyopathy and average low-density lipoprotein level. J Am Coll Cardiol 2006; 47:338–41. 23. Jeffrey J. Goldberger, MD, FACC,Haris Subacius, MA, Andi Schaechter, RN,Adam Howard, BA, Ronald Berger, MD, PHD, FACC, Alaa Shalaby, MD, FACC, Joseph Levine, MD, Alan H. Kadish, MD, FACC,* for the DEFINITE Investigators Effects of Statin Therapy on Arrhythmic Events and Survival in Patients With Nonischemic Dilated Cardiomyopathy J Am Coll Cardiol 2006; 48:1228-33 24. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, et al. REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004;271: 1071–80. 25. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM, et al. ASTEROID Investigators. Effect of high-intensive statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006;295:1556–65. 26. Ridker PM, Rifai N, PfefferMA, Sacks FM, Moye LA, Goldman S, et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with averaged cholesterol levels. Circulation 1998;98:839–44. 27. Liberopoulos EN, Daskalopoulou SS, Mikhailidis DP, Wierzbicki AS, Elisaf MS. A review of the lipidrelated effects of fluvastatin. Curr Med Res Opin 2005;21:231–43. 28. Shishehbor MH, Brennan ML, Aviles RJ, Fu X, Penn MS, Sprecher DL, et al. Statins promote potent systemic antioxidant effects through specific inflammatory pathways. Circulation 2003;108:426–31. 29. Tsiara S, Elisaf M, Mikhailidis DP. Early vascular benefits of statin therapy. Curr Med Res Opin 2003;19:540–56. 30. Cascio WE.Myocardial ischemia: what factors determine arrhythmogenesis? J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12:726–9. 31. Pound EM, Kang JX, Leaf A. Partitioning of polyunsaturated fatty acids, which prevent cardiac arrhythmias, into phospholipid cell membranes. J Lipid Res 2001;42:346–51. 32. Quintana M, Storck N, Lindblad LE, Lindvall K, Ericson M. Heart rate variability as a means of assessing prognosis after acute myocardial infarction. A 3-year follow-up study. Eur Heart J 1997;18:789–97. -49- 33. Pehlivanidis AN, Athyros VG, Demitriadis DS, Papageorgiou AA, Bouloukos VJ, Kontopoulos AG. Heart rate variability after long-term treatment with atorvastatin in hypercholesterolaemic patients with or without coronary artery disease. Atherosclerosis 2001;157:463–9. 34. Vrtovec B, Okrajsek R, Golicnik A, Ferjan M, Starc V, Radovancevic B. Atorvastatin therapy increases heart rate variability, decreases QT variability, and shortens QTc interval duration in patients with advanced chronic heart failure. J Card Fail 2005;11:684–90. 35. Haigney MC, Zareba W, Gentlesk PJ, Goldstein RE, Illovsky M, McNitt S, et al. Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II investigators. QT interval variability and spontaneous ventricular tachycardia or fibrillation in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial (MADIT) II patients. J Am Coll Cardiol 2004;44:1481–7. 36. Pelat M, Dessy C, Massion P, Desager JP, Feron O, Balligand JL. Rosuvastatin decreases caveolin-1 and improves nitric oxide-dependent heart rate and blood pressure variability in apolipoprotein E−/−mice in vivo. Circulation 2003;107:2480–6. 37. Mark L, Katona A. Effect of fluvastatin on QT dispersion: a new pleiotropic effect? Am J Cardiol 2000;85:919–20. 38. Makijarvi M, Breithard G, Reinhardt L, Fetsch T, Borggrefe M, Martinez-Rubio A. Signal averaged electrocardiogram: update 1997. Ann Noninvasive Electrocardiol 1997;2:384–94. 39. Kayikcioglu M, Can L, Evrengul H, Payzin S, Kultursay H. The effect of statin therapy on ventricular late potentials in acute myocardial infarction. Int J Cardiol 2003;90:63–72. 40. Myerburg RJ, Kessler KM, Castellanos A. Sudden cardiac death: epidemiology, transient risk, and intervention assessment. Ann Intern Med 1993;119:1187–97. 41. Leach Ih,Blundell JW,Rowley JM,et al.Acute İschemic lesions cases of out of hospital death.Eur Heart J.1995;16:1181-1185. 42. Wren C, O’Sullivan JJ, Wright C: Sudden death in children and adolescent. Heart 83:410, 2000. 43. Myenburg RJ: Sudden cardiac death: Exploring the limit of our knowledge. J Cardiovasc Electrophyssiol 12:369,2001. 44. Kannel WB,Thomas HE Jr. Sudden Coronary Death:The Framingham Study.Ann Ny Acad Sci 1982;382:3-20. 45. Kannel WB,Schatzkin A. Sudden Death:Lessons from subsets in population studies J Am Coll Cardiol 1985;5(suppl B):141B-149B. 46. Lampert R, Josca T, Burg MM, et al:Emotional and physical precipitants of ventricular arrhythmia. Circulation 106:1800, 2002 47. Green HL,Sudden Arrhytmic Cardiac death;Mechanisms resuscitation and classification. The Seattle perspective.Am J. Cardiol 1990;65:4B-12B. 48. Bayes DL,Coumel P,Leclerca JF.Ambulatory sudden cardiac death:Mechanisms of production of fatal arrhytmias on the basis of data from 157 Cases.Am Heart J.1989;117:151.9 49. Hinkle LE.Short –term risk factors for sudden death.Ann NY Acad Sci 1982,382:22-37. 50. Lavery CE,Mittleman MA.Cohen MC,et all.nonuniform nighttime distribution of cardiac events;a possible effect of sleep states.Circulation 1997;9:3321-3327. -50- 51. Goldstein S,Landis J,Leighhton R,et al.Characteristics of the resuscitated out of hospital cardiac arrest victim with coronary heart disease.Circulation 1981;64:977-984. 52. Maron BJ, Shirani J, Poliac LC, et al: Sudden death in young competetive athletes. Clinical, demographic and pathological profiles. JAMA 276:199, 1996 53. Middlekauff HR, Stevenson WG, Stevenson LW, et al. Syncope in advanced heart failure: high risk of sudden death regardless of origin of syncope. J Am Coll Cardiol 1993;21:110–6. 54. Brembilla-Perrot B, Donetti J, de la Chaise AT, et al. Diagnostic value of ventricular stimulation in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Am Heart J 1991;121:1124.31. 55. Modified with permission from Maron BJ, McKenna WJ, Danielson GK, et al. American College of Cardiology/European Society of Cardiology clinical expert consensus document on hypertrophic cardiomyopathy. A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2003;42:1687–713. 56. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, et al: Prognostic significance of serial changes in left ventricular mass in essential hypertension. Circulation 97:48. 1998. 57. Haider AW, Larson WG, Benjamin EJ, Levy D:Increased left ventricular mass and hypertrophy are associated with increased risk for sudden death. J Am Coll Cardiol 32:1454, 1998 58: Marcus FI, Fontaine G. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: a review. Pacing Clin Electrophysiol 1995;18:1298–314 59. Schionning JD, Frederiksen P, Kristensen IB. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia as a cause of sudden death. Am J Forensic Med Pathol 1997;18:345– 8. 60. Munclinger MJ, Patel JJ, Mitha AS. Follow-up of patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy dysplasia. S Afr Med J 2000;90:61– 8. 61. Corrado D, Basso C, Thiene G, et al. Spectrum of clinicopathologic manifestations of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: a multicenter study. J Am Coll Cardiol 1997;30:1512–20. 62. Fornes P, Ratel S, Lecomte D. Pathology of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy /dysplasiaan autopsy study of 20 forensic cases. J Forensic Sci 1998;43:777– 83. 63. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation 2001;103:89 –95. 64. Moss AJ, Robinson JL, Gessman L, et al. Comparison of clinical and genetic variables of cardiac events associated with loud noise versus swimming among subjects with the long QT syndrome. Am J Cardiol 1999;84:876 –9. 65. Wilde AA, Jongbloed RJ, Doevendans PA, et al. Auditory stimuli as a trigger for arrhythmic events differentiate HERG-related (LQTS2) patients from KVLQT1-related patients (LQTS1). J Am Coll Cardiol 1999;33:327–32. 66. Sorgato A, Faggiano P, Aurigemma GP, et al. Ventricular arrhythmias in adult aortic stenosis: prevalence, mechanisms, and clinical relevance. Chest 1998;113:482–91. 67. Timmermans C, Smeets JL, Rodriguez LM, et al. Aborted sudden death in the Wolff-Parkinson-White syndrome. Am J Cardiol 1995;76:492– 4. -51- 68. Munger TM, Packer DL, Hammill SC, et al. A population study of the natural history of Wolff-ParkinsonWhite syndrome in Olmsted County, Minnesota, 1953–1989. Circulation 1993;87:866 –73. 69. Martini B, Buja GF, Canciani B, et al. Bidirectional tachycardia. A sustained form, not related to digitalis intoxication, in an adult without apparent cardiac disease. Jpn Heart J 1988;29:381–7. 70. Leenhardt A, Lucet V, Denjoy I, et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in children. A 7-year follow-up of 21 patients. Circulation 1995;91:1512–9. 71. Desseigne P,Tabib A,Loine R.Myocardial bridging on the left anterior descending coronary artery and sudden death.Apropas of 19 cases with autopsy. 72. Liberthson RR,Dinsmore RE,Fallon TT.Aberrant coronary artery origin from the aorta. Report of 18 patients ,review of literature and delineation of natural history and management. Circulation 1979;59:748-54. 73. Click RL,Holmes DR,Vlietstra RE,Kosinski AS,Kronmal R.Anomalous coronary arteries: location degree of atherosclerosis and e.ect on survival a report from the Coronary Artery Surgery Study.J. Am Coll Cardiol 1989;13:531-7. 74. Brugada P,Talajic M,Smeets J,et al.The value of the clinical history to assess prognosis of patients with ventricular tachycardia or ventricular fibrillation after myocardial infarction.Eur Heart J 1989;10:747-752. 75. Bigger JT,Fleiss JL,Kleiger R,Multicenter Post-Infarction Research Group.The relationship among ventricular arrhytmias,left ventriculardysfunction,and mortality in the 2 years after myocardial infarction.Circulation 1984,69:250-258. 76. Stevenson WG,Stevenson LW,Middlekauf HR,et al.Sudden death prevention in patients with advanced ventricular dysfunction.Circulation 1993;88:2953-2961. 77. Greenberg H,Mc Master P,Dwyer EM Jr,Multicenter Post-infarction Research Group.Left ventricılar dysfunction after acute myocardial infarction:Results of a prospective multicenter study.J Am Coll Cardiol 1984;4:867-874. 78. Farrell TG,Bashir Y,Cripps T,et al.Risk stratification for arrhythmic events in postinfarction patients based on heart rate variability,ambulatory electrocardiographic variables and the signal-averaged electrocardiogram.J Am Coll Cardiol 1991;18:687-697. 79. Kleiger RE,Miller JP,Bigger JT,Multicenter Post-Infarction Research Group.Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction .Am J Cardiol 1987;59:256-262. 80. Bigger JT Jr,Fleiss JL,Steinman RC,et al.Circulation 1992;85:164-171. 81. Algra A,Tijssen JG,Roelandt JR,et al.Heart rate variability from 24 hour electrocardiography and the 2year risk for sudden death.Circulation 1993;88:180-185. 82. Schwartz PJ,Zaza A,Pala M,et al.Baroreflex sensitivity and its evolution during the first year after myocardial infarction.J Am Coll Cardiol 1988;12:629-636. 83. Farrell TG,Odemuyiwa O,Bashir Y,et al.Prognostic value of baroreflex sensitivity after acute myocardial infarction.Br Heart J 1992;66:129-137. 84. La Rovere MT,Specchia G,Mortara A,et al.Circulation 1988;78:816-824. 85. DiCarlo LA Jr,Morady F,Schwartz AB,et al.Clinical significance of ventricular fibrillation-flutter induced by programmed ventricular stimulation.Am Heart J 1985;109:959-963. -52- 86. Rosenbaum DS,He B,Cohen RJ.New approaches for evaluating cardiac electrical activity:Repolarization alternans and body surface imaging .In:Zipes DP,Jalife J,eds.Cardiac Electrophysiology:From Cell to Bedside: Philadelphia: Saunders: 1995:1187. 87. Ruskin JN.Role of invasive electrophysiologic testing in the evulation of and treatment of patients at high risk for sudden cardiac death.Circulation 1992;85 (suppl I):I152-I159. 88. Hunt SA; American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure).ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). J Am Coll Cardiol. 2005; 46:1-82. 89. Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, Levy D. The epidemiology of heart failure: the Framingham Study. J Am Coll Cardiol, 1993; 22:6A-13A. 90. ESC GUIDELINES: Authors/Task Force Members, Karl Swedberg Writing Committee:, John Cleland, Henry Dargie, Helmut Drexler, Ferenc Follath, Michel Komajda, Luigi Tavazzi, Otto A. Smiseth Other Contributors, Antonello Gavazzi, Axel Haverich, Arno Hoes, Tiny Jaarsma, Jerzy Korewicki, Samuel Lévy, Cecilia Linde, José-Luis Lopez-Sendon, Markku S. Nieminen, Luc Piérard, and Willem J. RemmeGuidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 2005; 26: 1115-1140. 91. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB. The natural history of congestive heart failure: the Framingham study. N Engl J Med. 1971; 285:1441-6. 92. Stevenson LW, Braunwald E: Recognition and Menagment of Patients with Heart Failure. Primary Cardiology. Philadelphia:WB Saunders;1998:310-329. 93. Levy D, Kenchaiah S, Larson MG, Benjamin EJ, Kupka MJ, Ho KK, Murabito JM, Vasan RS. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J Med. 2002;347:1442-4. 94. Rose EA, Gelijns AC, Moskowitz AJ, Heitjan DF, Stevenson LW, Dembitsky W. Randomized Evaluation of Mechanical Assistance for the Treatment of Congestive Heart Failure (REMATCH) Study Group. Long-term mechanical left ventricular assistance for end-stage heart failure. N Engl J Med. 2001; 345:1490-3. 95. Ho KK, Anderson KM, Kannel WB, Grossman W, Levy D. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham Heart Study subjects. Circulation. 1994 Jan; 89(1):506-7. 96. Vasan RS, Larson MG, Benjamin EJ, Evans JC, Reiss CK, Levy D. Congestive in subjects with normal versus reduced left ventricular ejection fraction: prevalence mortality in a population-based cohort. J Am Coll Cardiol. 1999; 33:1948-55. 97. Cohn JN, Archibald DG, Franciosa SA, et al: Effects of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure: A result of a Veterans Affairs Cooperative Study (V-HeFT). N Engl J Med 1986;314:1547 98. Singh SN, Fletcher RD, Fisher SG, et al: Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhytmia. N Engl J Med 1995;333:77 -53- 99. Cohn JN, Johnson G , Ziesihe S, et al: A comparison of enalapril with hydralazine- isosorbide dinitrate in the treatment of congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:303). 100. Uretsky BF,Shehan RG.Primary preventetion of sudden cardiac death in heart failure:will the solution be shocking ? J Am Coll Cardiol 1997;30:1589-97. 101. Schmidinger H.The İmplantable cardioverter defibrillator as a bridge transplant:Aviable clinical strategy? J Am Coll Card.1999;83:151D-157D. 102. Cohn JN, Johnson GR, Shabetai R, Loeb H, Tristani F, Rector T, Smith R, Fletcher R. Ejection fraction, peak exercise oxygen consumption, cardiothoracic ratio, ventricular arrhythmias, and plasma norepinephrine as determinants of prognosis in heart failure. The VheFT VA Cooperative Studies Group. Circulation. 1993; 87(6 Suppl):VI5-16. 103. Grzybowski J, Bilinska ZT, Ruzyllo W, Kupsc W, Michalak E, Szczesniewska D, Poplawska W, Rydlewska-Sadowska W. Determinants of prognosis in nonischemic dilated cardiomyopathy. J Card Fail. 1996; 2:77-85. 104. Eichhorn EJ. Prognosis determination in heart failure. Am J Med. 2001; 110 Suppl 7A:14S-36S. 105. Stevenson WG,Middlekauff HR,Saxon LA.Ventricular arrhythmias in heart failure.İn Zipes DP,Jalife J(eds) Cardiac Electrophysiology;From cell to bedside.Second Edition W.B.Saunders Company,Philadelphia 1995,p 848. 106. Franz MR,Stretch activated arrhythmias.In Zipes DP,Jalife J (eds) Cardiac Electrophsiology: From cell to bedside .Second Edition W.B. Saunders Company. Philadelphia 1995,p597. 107. Kendall MJ,Lynch KP,Hjalmarson A,et al.Beta-blockers and sudden cardiac death.Ann Intern Med 1995;123:358-367. 108. Yusuf S,Peto R,Lewis J,et al.Beta-blockade during and after myocardial infarction:An overview of the randomized trials.Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335-371. 109. Singh BN.Adventages of beta blokers versus antiarrhythmic agents and calciumantagonists in secondary prevention after myocardial infarction.Am J Cardiol 1990;66:9C-20C. 110. CONSENSUS Trial Study Group.Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure:Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429-1435. 111. SOLVD Investigators.Effect of enalapril mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions.N Engl J Med 1992;327:685-691. 112. Echt DS,Leibson PR,Mitchell B,et al.The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial.N Engl J Med 1991;324:781-778. 113. Waldo AL,Camm AJ,deRuyter H,et al.The SWORD Investigators.(Survival with Oral d-Sotalol).Lancet 1996;3448:7-12. 114. Zipes DP,Prystowsky EN,Heger JJ.Amiodarone:Electrophysiologic actions, pharmacokinetics and clinical effects.J Am Coll Cardiol 1984;3:1059-1071. 115. Cairns JA,Connolly SJ,Roberts R,et al.CAMIAT.Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Trial Investigators.Lancet 1997;349:675-682 116. Doval HC,Nul DR,Grancelli HO,et al.GESİCA study.Lancet 1994;344:493-498. -54- 117. Julian DJ,Camm AJ,Frangin G,et al.EMIAT,European Myocardial Infarction Amiodarone Trial Investigators.Lancet 1997;349:667-674. 118. Singh SN,Fletcher RD,Fisher SG,et al.Amiodarone in patients with congestive failure and asymptomatic ventricular arrhythmia :Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure:N Engl J Med 1995;13:333:77-82. 119. Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators (AVID) Investigators.A comparison of antiarrythmicdrug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from near –fatal ventricular arrhythmias.N Engl J Med 1997;337:1576-1583. 120. Strickberger SA, Man KC, Daoud EG: A prospective evaluation of catheter ablation of ventricular tachycardia as adjuvant therapy in patients with coronary artery disease and an implantable cardioverterdefibrillator. Circulation 96:1525, 1997. 121. Moss AJ,Hall WJ, Cannom DS,et al.Improved survival with an implanted defibrillator in patients with prior myocardial infarction ,low ejection fraction and asymptomatic non-sustained ventricular tachycardia.N Engl. J Med 1996;335:1933-40. 122. Bigger JT for CABG-PATCH Investigators.Prophylactic use of implanted cardiac defibrillators in patients at high risk for ventricular arrhtymias after coronary artery bypass graft surgery.N Engl J Med 1997;337:1569. 123. Buxton AE,Lee KL,Fisher JD,Josephson ME,Prystowsky EN,Hafley G,for the Multicenter Unsustained Tachycardia Trial Investigators.A randomized study of the prevention of sudden death in patients with coronary artery disease.N Engl. J Med 1999;341:1882-90. 124. Moss AJ,Zareba W,Hall WJ,et al.for the Multicentre Automatic Defibrillator İmplantation Trial Investigators (MADIT II) Prophylactic İmplantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction .N Engl j Med 2002 ;346 :877-83. 125. Wijetunga M and Strckberger A.Amiodarone versus Implantable Defibillator (AMIOVIRT): Backgraund,Rationale,Designi ,Methods,Results and Implications.CERP 2003;7:452-464. 126. Bardy GH,Lee KL,Mark DB,et al.Amiodarone or an Implantable Cardioverter- Defibrillator for Congestive Heart Failure.SCD-HeFT Study Investigators.Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial.N Engl J. Med 2005;352:225-37. 127. Hohnloser SH,Kuck KH,Dorian P,Roberts RS,et al.DINAMIT Investigators.Prophylactic use of an implantable cardioverter-defibrillator after acute myocardial infarction.N Engl J Med 2004 ; 351:2481-8. 128. DEFİNİTE Trial .ACC 2005. 129. The AVID investigators.A comparison of antiarrhythmic drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from near fatal ventricular arrhytmias.N Engl J Med 1997;337:1576-83.89. Kuck KH, Cappato R,Siebels J,Ruppel R.Randomized 130. Kuck KH ,Cappato R,Siebels J,Ruppel R.Randomized comparison of antiarrhytmic drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from cardiac arrest:the Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH).Circulation 2000;102:748-54. 131. Connally SJ ,Gent M,Roberts RS,et al.Canadian Implantable Defibrillator Study (CIDS): a randomized trial of the İmplantable Cardioverter defibrillator against amiodarone. Circulation 2000;101:1297-302. -55- 132. Alberts AW, Chenj, Kuron G, Hunt V, Huff J, Hoffman C, Rothrock J, Lopez M, Joshua H, Harris E, Patchett A, Monoghan R, Currie S, Stapley E, Alberts SG, Hensens O, Hirsfield J, Hoogsteen K, Liesch J, Springer J. Mevinolin:a highly potent competetive inhibitor of hydroxy methylglutaryl coenzyme A reductase and a cholesterol-lowering agent. Proc Natl Acad Sci USA. 77: 3957-3961, 1980 133. Davidson MH. Rosuvastatin: a highly efficacious statin for the treatment of dyslipidaemia. Expert Opin Invest Drugs. 11:125–141, 2002 134. McTavish D, Sorkin EM. Pravastatin. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in hypercholesterolaemia. Drugs 42 65–89, 1991 135. Corsini A, Maggi FM. Catapano AL. Pharmacology of competitive inhibitors of HMGCoA reductase. Pharmacol Res. 31 9–27, 1995 136. Corsini A, Bellosta S, Baetta R, Fumagalli R, Paoletti R, Bernini F. New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of statins. Pharmacol Ther. 84 413–428, 1999 137. Kajinami K, Mabuchi H, Saito Y. NK-104: a novel synthetic HMG-CoA reductase inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 9 2653–2661, 2000 138. Cilla DD Jr, Gibson DM, Whitfield LR, Sedman AJ. Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of atorvastatin after administration to normocholesterolemic subjects in the morning and evening. J Clin Pharmacol. 36:604–609, 1996 139. Tse FL, Jaffe JM, Troendle A. Pharmacokinetics of fluvastatin after single and multiple doses in normal volunteers. J Clin Pharmacol. 32 630–638, 1992 140. Martin PD, Mitchell PD, Schneck DW. Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of a new HMGCoA reductase inhibitor, rosuvastatin, after morning or evening administration in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 54: 472–477, 2002 141. Singhvi SM, Pan HY, Morrison RA, Willard DA. Disposition of pravastatin sodium, a tissue-selective HMG-CoA reductase inhibitor, in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 29: 239–243, 1990 142. Naoumova RP, Dunn S., Rallidis L. Prolonged inhibition of cholesterol synthesis explains the efficacy of atorvastatin. J Lipid Res. 38 1496–1500, 1997 143. Lennernas H. Clinical pharmacokinetics of atorvastatin. Clin Pharmacokinet. 42 1141–1160, 2003 144. Garnett WR. Interactions with hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. Am J Health Syst Pharm. 52 1639–1645, 1995 145. Radulovic LL, Cilla DD, Posvar EL, Sedman AJ, Whitfield LR. Effect of food on the bioavailability of atorvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor. J Clin Pharmacol. 35: 990–994, 1995 146. Smith HT, Jokubaitis LA, Troendle AJ, Hwang DS, Robinson WT. Pharmacokinetics of fluvastatin and specific drug interactions. Am J Hypertens. 6 375S–382S, 1993 147. Pan HY, DeVault AR, Brescia D. Effect of food on pravastatin pharmacokinetics and pharmacodynamics. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 31 291–294, 1993 148. Hamelin BA, Turgeoun J. Hydrophilicity/lipophilicity: relevance for the pharmacology and clinical effects of HMG-CoA reductase inhibitors. TiPS. 19 36–37, 1998 149. Bottorff M, Hansten P. Long-term safety of hepatic hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitors: the role of metabolism – monograph for physicians. Arch Intern Med. 160 2273–2280, 2000 -56- 150. Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med. 341 498–511, 1999 151. Mosca L. Hiperlipidemi Tedavisi. In: Crawford MH, DiMarco JP, eds. Crawford Kardiyoloji. AND Danısmanlık, Egitim, Yayıncılık ve Organizasyon Ltd.Sti. Türkçe 1. baskı.2003.Bölüm 1:7.1-7.19. 152. Brown MS, Goldstein JL. A receptor – mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science. 232: 3447, 1986 153. Stein EA, Lane M, Laskarzewski P. Comparison of statins in hypertriglyceridemia. Am J Cardiol. 81: 66B-69B, 1998 154. Schectman G, Hiatt J. Dose-response characteristics of cholesterol-lowering drug therapies: implications for treatment. Ann Intern Med 1996; 125: 990-1000. 155. Ginsberg HN, Le NA, Short MP, Ramakrishnan R, Desnick RJ. Suppression of apolipoprotein B production during treatment of cholesteryl ester storage disease with lovastatin: implications for the regulation of apolipoprotein B synthesis. J Clin Invest. 80 1692–1697, 1987 156. Koh KK, Effects of statins vascular wall: vasomotor function, inflamation and plaque stability. Cardiov Research 2000;47:648-57. 157. Ferro D, Parotto S, Basili S, Alessandri C, Violi F. Simvastatin inhibits the monocyte expression of proinflammatory cytokines in patients with hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2000;36:427-31. 158. Malhotra HS, Goa KL. Atorvastatin: AN update of its pharmacological properties and use in dislipidemia. Drugs 2001;61:1835-81. 159. Liao JK. Beyond lipid lowering the rol of statins in cardiovascular protection. Int Cardiol 2002;86:5-18. 160. Amerongen GN, Vermeer MA, Aminou PN, Lankelma J, Emeis JJ, Hinsbergh VWM. Simvastatin improves disturbed endothelial barrier function. Circulation 2000;102:2803-09. 161. Cucchiara B, Kanser SE. Use of statins in CNS disorders. J Neur Sci. 187: 81-89, 2001 162. Human JA, Ubbink JB, Jerling JJ, Delport R, Vermaak WJ, Vorster HH. The effect of Simvastatin on the plasma antioxidant concentrations in patients with hypercholesterolaemia. Clin Chim Acta. 263 1 :67–77, 1997 163. Miossec P, Zkhiri F, Paries J, David Dufilho M, Devynck MA, Valensi PE. Effect of pravastatin on erythrocyte rheological and biochemical properties in poorly controlled Type 2 diabetic patients. Diabet-Med 1999;16:424-30. 164. Nakad A, Bataille L, Hamoir V, Sempoux C, Horsmans Y. Atorvastatin-induced acute hepatitis with absence of cross toxicity with simvastatin Lancet. 353: 1763- 1764, 1999 165. Physicans’ Desk Reference 55th ed. Medical Economics Company, Montvale, NJ 2001; 843-846 166. Christians U, Jacobsen W, Floren LC. Metabolism and drug interactions of 3- hydroxy- 3-methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in transplant patients: are the statins mechanistically similar? Pharmacol Ther. 80: 1-34, 1998 167. Murgatroyd F. D, Krahn A.D; Handbook of Cardiac Electrophysiology 168.Padmanabhan S, Silvet H, Amin J, et al: Prognostic value of QT interval and QT dispersion in patients with left ventricular systolic dysfunction: Result from a cohort of 2265 patients with an ejection fraction of < or = %40. Am Heart J 145:132,2003 169.Gang Y, Ono T, Hnatkova K, et al: QT dispersion has no prognostic value in patients with symptomatic heart failure: An ELITE II substudy. Pacing Clin Electrophysiol 26:394,2003 -57-
