karsinogenezis - Ege Üniversitesi

T.C.
Ege Üniversitesi
Dişhekimliği Fakültesi
Patoloji Birimi
Ege Üniversitesi
Dişhekimliği Fakültesi
Patoloji Birimi
KARSİNOGENEZİS
BİTİRME TEZİ
Stj. Dişhekimi Emel YETİM ÇATAROĞLU
Danışman Öğretim Üyesi: Prof. Dr. Taha ÜNAL
İZMİR-2008
ÖNSÖZ
Bu tezin hazırlanmasında engin tecrübe ve bilgilerini benden esirgemeyen
sayın Prof. Dr. Taha ÜNAL’a, eğitimim boyunca maddi, manevi yanımda olan
değerli aileme ve bana her zaman destek olan sevgili eşime teşekkür ederim.
Emel YETİM ÇATAROĞLU
İZMİR-2008
İÇİNDEKİLER
ÖNSÖZ
GİRİŞ VE AMAÇ
1
1. NORMAL HÜCRE SİKLUSU
2
1.1. Hücre Yüzey Reseptörleri
2
1.2. Sinyal İletim Sistemi
4
1.3. Transkripsiyon Faktörleri
4
2. HÜCRE SİKLUSU VE HÜCRE BÖLÜNMESİNİN REGULASYONU 5
2.1. Siklinler
5
2.2. Kontrol Noktaları
6
3. KARSİNOGENEZİSTE TEMEL NOKTALAR
6
4. KANSERİN MOLEKÜLER TEMELİ
8
4.1. Proto-onkogenler
8
4.2. Tümör Süpresör Genler
9
4.4.1. Hücre Yüzeyinde Etkili Tümör Süpresör Genler
9
4.4.2. Uyarı İletim Sistemini Regüle Eden Tümör Süpresör Genler
10
4.4.3. Nukleusta Etkili Tümör Süpresör Genler
10
4.4.4.1. Retinoblastoma
11
4.4.4.2. P53 Geni
11
4.4.4.3. BRCA1 ve BRCA2 Geni
13
5. APOPTOZİS
13
6. APOPTOZİSİ REGÜLE EDEN GENLER
14
7. DNA TAMİR GENLERİ
15
8. TELOMER VE KANSER
16
9. TÜMÖRÜN İLERLEMESİNDE ÇOK BASAMAKLI MODEL
16
10. NEOPLAZİNİN BİYOLOJİSİ
17
10.1 Ekstraselüler Matriks İnvazyonu
18
10.2 Vasküler Yayılım
19
ÖZET
25
KAYNAKLAR
26
ÖZGEÇMİŞ
27
GİRİŞ VE AMAÇ
Yirminci yüzyılın başlarında, ölüm nedenlerinin başında, enfeksiyonlara
bağlı hastalıklar gelmekteydi. Ancak bu hastalıkların tedavileri için yapılan
çalışmaların; özellikle 1928 yılında Flemming’in penisilini bulmasıyla başlayan
sürecin etkisiyle, bu durum değişmiştir.
Günümüzde savaşların daha nadir gerçekleşmesi, insan hayatına verilen
değerin artması, aseptik koşullarda yapılan tedaviler ve tıp alanındaki ilerlemeler gibi
faktörlerin sonucunda, kanserler, özellikle de gelişmiş ülkelerde kalp krizinden sonra
ikinci sıklıkta rastlanılan ölüm nedeni haline gelmiştir.
Bu tezde, kanser hücrelerinin meydana gelişinde hücre siklusunda ne gibi
değişiklikler olduğu, vücutta kansere karşı direnen faktörler ve kanserin biyolojisinin
incelenmesi amaçlanmıştır.
NORMAL HÜCRE SİKLUSU
Normal bir hücre siklusunda presentetik faz G1, DNA sentez fazı S, premitotik
faz G2 Mitotik faz M fazı olarak bilinir. Labil ve stabl hücrelerde rejenerasyon
kapasitesi vardır ve bu düzenli olan siklusta her zaman mümkün olmaktadır.
Parankim hücrelerinin bulunduğu stroma özellikle bazal membran (BM) organize
rejenerasyon için gerekir. BM bozuksa normal orijinine benzemeyen gelişigüzel
hücre çoğalması gerçekleşir (1) .
Hücre büyümesinde moleküler olaylar growth faktörün
(GF-büyüme
faktörünün) normal büyüme kontrol yoluyla ilişkili genlerin salınımını etkileyerek
hücre proliferasyonuna yol açtığının anlaşılmasından sonra aşama kaydetmiştir.
Büyüme kontrol yoluyla ilişkili bu genler protoonkogen olarak tanımlanır. Bu
genlerin salınımı normal büyüme ve rejenerasyon boyunca sıkı kontrol altındadır. Bu
tür protoonkogenlerin yapısında değişiklik onların kanserin karakteristiği olan
kontrolsüz hücre büyümesini sağlayan onkogenlere dönüşümünü sağlar (1).
Gerek normal hücre siklusu için gerekse kanser oluşma basamaklarında önemli olan
3 sistem vardır:
1) Hücre yüzey reseptörleri
2) Sinyal (uyarı) iletim sistemi
3) Transkripsiyon faktörleri
1) Hücre Yüzey Reseptörleri
Hücre büyümesi uyarı alan ajanın (çoğunlukla bu GF’dür) spesifik reseptörlere
bağlanmasıyla başlar. Reseptör proteinleri hedef hücrenin sitoplazmasında, hücre
yüzeyinde veya nükleusunda olabilir. Üç tip hücre yüzey reseptörü hücre büyüme ve
gelişmesinde önemlidir. Bu reseptörler ile alınan uyarı, uyarı iletim aracılığıyla
nükleusa iletilir (1).
2
1) İntrinsik kinaz aktivasyonu ile ilişkili resptörler
Bu yolla çalışan reseptörler epidermal büyüme faktörü, fibroblast büyüme
faktörü, platelet kökenli büyüme faktörü vb. dir. Bu reseptörlerin bir ligand
bağlanması için ekstraselüler zincir kısmı vardır. GF’ün bağlanması ile reseptör
dimerize olur ve reseptör ligand kompleksi oluşur. Reseptörün dimerizasyonunu
reseptör otofosforilasyonu takip eder ki bu fosforilasyon sitozolik proteinlerin
bağlanması için bölge oluşturur (1).
Reseptör ligand kompleksi dimerize ve fosforile olduktan sonra köprü
(bridging) proteinlere bağlanır ve fosforile reseptör sitoplazmada bulunan ve bir
protoonkogen olan ras’ı aktive eder. Ras GTP’az (Guanozintrifosfataz) ailesindendir.
İnaktif ve aktif formu vardır. İnaktif formunda GDP’ye (Guanozindifosfat) bağlıdır.
Aktive olduğunda GTP’ye döner. Ras’ın aktif formdan inaktif forma dönüşmesini
sağlayan GAP (GTPaz aktive eden protein ) dır. Aktive olan ras diğer protein olan
raf’a bağlanır bu da MAP kinaz (Mitojen aktive eden protein kinaz) uyarı sistemi
yolunu aktive ederek uyarı nükleusa iletilir. Uyarı nükleusa girince transkripsiyon
faktörleri olan c-jun ve c-fos’un fosforile olur. Bu uyarılarla siklusun S fazına
girmesi sağlanır (1).
2) İntrinsik katalitik etkisi olmayan reseptörler
3) İntrinsik kinaz aktivitesi yok. Ligand bağlanmasını takiben sitoplazmadaki bir
veya daha fazla protein kinazı aktive eder. Sitokinler bu yolla etkilidir.
4) G proteinine bağlı reseptörler
Hücre büyümesinde pek katkısı yok (1).
3
2) Uyarı İletim Sistemi
Ekstraselüler uyarılar alınıp intraselüler uyarıya dönüyor ve hücresel cevap
oluşturuyor ve tipik olarak protein kinaz sistemi ile çalışıyor. Hücre büyümesinde
önemli olanlar:
1) Mitojen aktive eden protein kinaz (MAPkinaz)
2) PI-3 Kinaz (Fosfoinozitid-3kinaz)
3) IP-3 (İnositol lipid)
4) CAMP yolu
5) JAK/STAT (Janus kinaz) sistemi
Bunlardan en önemlisi ve sık kullanılanı MAP kinaz sistemidir. GF uyarı
sisteminde etkili olan yoldur ve ras bu yolda bilinen protoonkogendir. Inositol lipid
yolu proteinkinaz C’yi aktive eder bu da çeşitli hücresel komponentleri fosforile
ederek siklusun S fazına girmesini sağlar. CAMP yolu ise adenilat siklaz aktivasyonu
sağlanır cAMP artar ve protein kinaz A aktive olur sonuçta hedef genlerin
ekspresyonu stimulasyonu sağlanır. JAK/ STAT yolunda örnek sitokinlerdir.
Bunların intrinsik kinaz aktivitesi yok. Reseptör sitoplazmadaki protein kinazları
aktive eder (1).
3) Transkripsiyon Faktörleri
Uyarı iletim yolu ile uyarılar nükleusa iletilir. Nükleusda regülasyon
transkripsiyon gen düzeyinde yapılır ve transkripsiyon faktörleri ile kontrol edilir.
Hücre proliferasyonunu ayarlayan faktörler c-myc, p53 ve Rb (retinoblastom geni)
dur. Transkripsiyon faktörleri fosforile olduktan sonra subselüler lokalizasyonu veya
DNA’ya afinitesi değişir, bu da gen ekspresyonunu değiştirir (1).
4
SONUÇ; Büyüme faktörleri reseptörlerine bağlanır ve onları aktive eder, uyarı
iletiminde görevli proteinler fosforile olur, kinazlar serisi aracılığıyla sinyal nükleusa
iletilir, transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonuyla DNA sentezi başlar ve S fazına
giriş sağlanmış olur (1).
HÜCRE SİKLUSU ve HÜCRE BÖLÜNMESİNİN REGULASYONU
Büyüme faktörleri moleküler olaylarda etkili ama bunların hücre siklusuna
girmesini sağlayan kim? İşte bu olayları regüle eden iki kontrol mekanizması vardır.
1) Siklinler
2) Kontrol noktaları; Gerekirse progresyonu geciktirip sonraki siklusa bırakıyor.
1) Siklinler
Hücrenin siklusa girmesi ve progresyonları siklinlere bağlı. Siklinler etkilerini
siklin bağımlı kinazlarla kompleks yaparak gerçekleştirir. Siklusun her fazında etkili
siklinler değişiktir. Örneğin G1’den S’ye geçişte siklin D, G2’den M’ye geçişte
siklin B’ler etkindir. Hücre siklusunda G1’den S fazına geçiş önemli noktadır. Bu
dönemde hücreye çoğalması için veya durması için uyarı gider. Bunun kontrolünü
sağlayan ise tümör süpresör bir gen olan retinoblastomdur. G1 progresyon
gösterirse siklinlerden D grubu birikir. Bunlar siklin bağımlı kinazları(SBK) aktive
eder. Oluşan siklin/SBK kompleksi Rb’un fosforile olmasını sağlar. Rb fosforile
olunca E2F proteinlerini serbest bırakır. Serbest kalan E2F, S fazına giriş için gerekli
genlerin transkripsiyonunu sağlar ve hücre S fazına girer. DNA sentezi gerçekleşir.
Siklin/SBK kompleksinin etkileri SBK inhibitörleri ile ortadan kaldırılır. Bunlar p21,
p27, p16, p57, p16, p15, p18, p19’dur. Siklusta bu inhibitörlerle siklusun normal
dengesi sağlanmaya çalışılır. Uyarı çoğalma yönünde ise siklinler aktive olur. Durma
yönünde ise inhibitörler aktive olur (1).
5
2) Kontrol Noktaları
Kontrol noktalarının aktivasyonu hücre siklusunu durdurur. Tamir için zaman
verilir ve mutasyon olmaması için olanak tanınır.
P53 geni DNA hasarında aktive olan ve siklusun inhibisyonunu sağlayarak
hücreyi son ana kadar korumaya çalışan tümör süpresör gendir ve en önemli kontrol
noktasını oluşturur.
Hücre büyümesinin bir diğer ucu büyüme inhibisyonudur ve bunu regüle eden
TGF beta dır. Hücre siklusunu S fazına girmeden durdurur (1).
KARSİNOGENEZİSDE TEMEL NOKTALAR
1) Letal olmayan genetik hasar karsinogenezisin kalbidir. Bu tip genetik hasar
çevresel faktörler, radyasyon, virusler veya germ hattındaki kalıtım ile kazanılabilir.
2) Üç tip regulatör gen büyümeyi teşvik eden PROTOONKOGEN, TÜMÖR SÜPRESÖR GEN, ve APOPTOZİS genetik hasarın temel hedefidir. Protoonkogenlerde
mutant aleller dominant olarak kabul edilir çünkü normal alel olmasına rağmen hücreleri transforme edebilir. Ancak tümör süpresör genlerde her iki alellin mutant olması gerekir ki transformasyon devam edebilsin.
3) DNA hasarını regüle eden genler. Hücre proliferasyonunu direkt etkilemez. Diğer genlerdeki nonletal hasarı organizmanın tamir etmesi için etki yaratarak yapar.
4) Karsinogenezis multistep olaylar zinciridir. Moleküler düzeyde progresyon genetik lezyonların birikimi sonucu olur (1).
6
( Şekil – 1 ) Kanser Patogenezinin Temel Şeması (2)
Edinsel (çevresel) DNA
Hasarı yapan faktörler:
Kimyasal maddeler
Radyasyon
“
Virüsler
NORMAL HÜCRE
Başarılı DNA
Tamiri
DNA hasarı
Kalıtsal Mutasyonlar:
DNA hasarını etkileyen
genlerde
Hücre büyümesi ya da
apoptozisi etkileyen
genlerde
DNA tamirinde
yetersizlik
Somatik hücrelerin
Genomundaki
mutoasyonlar
Büyümeyi uyaran
genlerde aktivasyon
Apoptozisi
Düzenleyen genlerde
değişiklik
Kanser süpresör
genlerde
inaktivasyon
Değişmiş gen ürünleri
ekspresyonu ve düzenleyici gen
ürünleri kaybı
Klonal genişleme
Ek mutasyonlar (ilerleme)
Heterojenite
Malign neoplazm
7
KANSERİN MOLEKÜLER TEMELİ
PROTO-ONKOGENLER
Proto-onkogenler normal hücreler içinde belirtilen genlerdir. Bu genler, hücre
gelişimini ve farklılaşmasını olumlu yönde düzenleyen (büyüme faktörleri,
transkripsiyon faktörleri ve reseptör molekülleri) onkoproteinler için kodlanırlar.
Sağlıklı hücrelerde, bu genlerin kopyalanması sıkı bir kontrol altındadır.
Onkoproteinlerin uygun olmayan bir şekilde oluşumu anormal hücre gelişimine ve
yaşamlarına neden olur.
Bir mutasyon,
fonksiyonel olarak değişmiş ve anormal işlev gören bir
onkoprotein yaratabilir. Örneğin, intraselüler sinyal gönderimi hiperaktif mutant ras
proteininden etkilenmektedir.
Geliştirilmiş gen güçlendirilmeleri (nöroblastomalardaki myc oncogenler) ve
ya geliştirilmiş kopyalamalar ( 9. ve 22. kromozomlar arasındaki yerdeğişimiyle
oluşan philadelphia kromozomu) nedeniyle normal bir onkoprotein anormal büyük
miktarlarda oluşabilir (3).
Onkogenler oluşan genlerin fonksiyonlarına göre sınıflandırılırlar:
Nükleer bağlayıcı proteinler (c-myc)
Tirosin kinaz proteinler (src)
Büyüme faktörleri (PDGF)
Büyüme faktörleri reseptörleri ( epidermal büyüme faktörü reseptörü
(EGFR) ile ilişkili olan c-erbB-2/HER-2)
GTP bağlayıcı proteinler (ras) ‘i belirten genleri içerirler.
Anormal onkogen ürünlerinin oluştuğunun bir işareti dönüşüme uğramış
hücrelerin gözlenmesi ve bunların bazı işlevleridir. Bunlar;
Ekstrensek büyüme faktörlerine olan ihtiyaçtan bağımsızlık
8
Doku invazyonunu destekleyen proteazların üretimi
Metastazı destekleyen hücre kohesivliği azalması
Daha yüksek hücre yoğunluklarında gelişebilme yeteneği
Anormal hücresel oryantasyon
Artmış plasma membranı ve hücresel motilite içermektedirler (3).
TÜMÖR SÜPRESÖR GENLER
Fizyolojik fonksiyonları hücre büyümesini kontrol etmektir. Tümör oluşumunu
engellemek değildir. Knudson adlı araştırmacı 2 mutasyon teorisini destekliyor. Buna
göre herediter olan olgularda bir genetik değişiklik ebeveyinlerden birinden gelir ve
tüm somatik hücrelerde vardır. İkinci mutasyon ise retinal hücrelerin herhangi
birinde olur ki bu ilk mutasyonuda taşımaktadır. Sporadik vakalarda ise her iki
mutasyon aynı tek hücrede somatik olarak vardır. Buna en iyi örnek retinoblastom
geninde açıklanmıştır. Mutant kalıtsal Rb geni taşıyan çocuk normaldir(Rb lokusu
için heterezigot olduğundan), sadece kanser gelişme riski yüksektir. Mutant allel
homozigot olursa kanser gelişir (1).
Tümör süpresör genlerde protoonkogen gibi hücrenin değişik yerlerinde , hücre
yüzeyinde, sitoplazmada, nükleusta etkili olanlar şeklinde gruplara ayrılır. Buna göre
1) Hücre yüzeyinde etkili tümör süpresör genler
Hücre büyüme ve davranışını regüle eden hücre yüzeyinden salınan çeşitli tipte
moleküller vardır. En önemlileri Transforming Growth Faktör (TGF) beta, Kadherin
ve Deleted kolon kanser geni (DCC) sayılabilir. TGF beta büyümeyi inhibe edici
faktördür. Kadherin hücresel adezyonu sağlar. DCC geni ise hücre hücre ve hücre
matriks ilişkisini sağlar çevreden aldığı uyarı ile hücre büyüme ve difensiyasyonunu
regüle eder.
9
TGF beta büyüme inhibisyonu yapan genlerin transkripsiyonunu regüle eder.
Bunu SBK inhibitörleriyle yapar ve hücre siklusu engellenir. TGF beta’da mutasyon
pek çok tümörde görülür (1).
2) Uyarı iletim sistemini regüle eden süpresör genler(Sitoplazmada)
Tümör süpresör genlerin bir diğer etkili olduğu alan büyüme sinyalini
azaltmaktır. Nöröfibromin 1 (NF1) geni ile Adenomatoz polipozis geni(APC) bu
kategoridedir. NF1’de ve APC’de germ çizgi mutasyonu benign tümörlerle ve
karsinom prekürsörleriyle ilişkilidir (1).
APC geni vakaları ile doğan bir kişide 1 mutant allel vardır. Yaşam sırasında
yüzlerce polip gelişir. Malignite gelişmez, ancak tümör gelişimi için 2 kopyenin de
kaybı gerek. Adenomdan kanser gelişimi ek mutasyonlarla mümkün. APC geni
sitoplazmada lokalize ve diğer proteinlerle ilişkide ki bunlardan biri beta katenindir.
Bu nükleusa girip transkripsiyon faktörlerini etkileyebiliyor. APC’nin görevi katenini
yıkmak ve sitoplazmada az bulunmasını sağlamak. APC inaktivasyonu veya kaybı
katenin seviyesini artırır ve selüler proliferasyon olur. Katenin mutasyonu da
olabiliyor. Mutant katenin APC’nin yıkıcı etkisine direnç gösteriyor (1).
NF1 geni de APC gibi davranıyor. 1 mutant alleli olanda sayısız nöröfibrom
gelişiyor, 2: kopyesinde kayıp olunca veya ek mutasyonlarla malign tümör
olabiliyor. NF1 geni uyarı iletimini protoonkogenlerden ras ile yapıyor. NF GTPaz
aktive eden proteindir, aktif ras’ı inaktif ras’a çevirir. NF1 kaybı olunca ras aktif
kalır ve sürekli sinyal iletilir (1).
3) Nükleusta etkili tümör süpresör genler
Nükleusta lokalize olan tümör süpresör genler retinoblastom (Rb), p53 ve
Wilms tümör (WT1)’ dür.
10
Retinoblastom (Rb);
İlk tanınan tümör süpresör gendir. Hücre siklusunda anahtar rolü vardır. Her
hücre tipinde eksprese edilir. Aktif, inaktif formu vardır. Aktif formunda hücre
siklusunda G1’den S’e geçerken fren görevi vardır. Hücreler GF ile fosforile olunca
Rb inaktifleşir ve fren ortadan kalkar. S fazına giren hücreler bölünmeye başlar.
Rb’un bu etkilerinde önemli rol oynayan bir faktörde E2F proteinidir. E2F ile sıkı
bağlantıda iken fosforile olunca E2F’yi serbest bırakır ve serbest kalan E2F
transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu ile hücrenin S fazına girmesini sağlar. Rb
proteini olmazsa veya E2F’nin regülasyonu bozulursa hücre siklusunun moleküler
freni bozulur ve hücreler sürekli S fazına girer. Ayrıca Rb görev yaptığı sürece
dolaylı yolda onun fonksiyonunu regüle eden ürünler örneğin siklinler ve SBK’lar da
ve hatta SBK inhibitörlerinde mutasyon Rb kaybının yarattığı etkileri taklit ederek
hücreye zarar verir.
Sonuç olarak hücre siklusunun kontrolünün kaybı malign transformasyonun
merkezidir ve siklusun 4 anahtarından en azından birinin mutasyonu gerekir. Bunlar
Rb, siklinler, SBK’lar ve SBK inhibitörlerinden p16 dır (1).
P53 Geni
İnsan tümöründe tek en sık genetik değişiklik için hedeftir. %50’den fazla bu
tümörlerde genetik mutasyon olur. P53’ün homozigot kaybı hemen her tip kanserde
görülür. Daha nadir olarak bazıları p53’ü kalıtsal şekilde mutant allel olarak
bulundurur. Rb geni gibi, bir mutant allelin kalıtımı kişinin malign tümör geliştirmesi
için predispozandır; çünkü sadece ek bir tek arıza normal olan ikinci alleli bozar(1).
P53 kritik kapı bekçisi gibidir. Moleküler polis de denir. Nükleusta lokalizedir.
Diğer genlerin transkripsiyonunu kontrol etmek primer görevidir. Rb aksine hücre
siklusunun bekçiliğini yapmaz. P53’ün acil fren için çağırılması ancak DNA hasarı,
11
radyasyon, mutajenik kimyasallarla temas olduğunda söz konusudur. Genetik
materyal zedelenince uyuyan p53 harekete geçer. İki ana hedefi vardır:
1) Hücre siklusunu durdurmak
2) Apoptozisi indüklemek.
p53 ile indüklenen siklus durması G1 fazının geç döneminde olur ve p53
bağımlı SBK inhibitörleri aracılığı ile olur. SBK’inhibitörlerinden bu işte görevli
olanı p21 dir. p21 geni siklin/SBK kompleksini inhibe ederek S fazına girme için
gerekli Rb fosforilasyonunu engeller.
Hücre siklusunda durma hoş karşılanır ve DNA hasarı tamiri için zaman
tanınır. DNA hasarı başarı ile tamir edilirse p53 mdm2’ye bağlanıp etkisi sona erer.
Eğer DNA hasarı tamir edilemezse son bir umutla apoptozis indükleyen genlere
haber gönderir. Bax ve ınsulin like GF(IGF) p53 duyarlı 2 gendir. Bax bcl-2’ye
bağlanır ve onu antagonize eder. p21 bax ve growth arrest and DNA damage geni
(DNA tamiri sırasında provake edilen) p53 fonksiyonunda anahtar olan genlerdir.
p53 bu özellikleri ile genomun gardiyanı olarak da tanımlanır.
p53 homozigot kaybı DNA’nın tamir edilememesine neden olur ve mutasyon
hücrelerde birikir ve malign transformasyon oluşur.
P53’ü aktive eden bir başka faktörde hipoksidir. P53 genleri normal ise
hipoksik hücreler apoptozise gidiyor. P53 mutant ise hipoksik hücreler apoptozise
direnç gösteriyor. Bu nedenle hipoksi p53 geni inaktif olan hücreleri seçiyor ve
hipoksinin artmasına neden oluyor (1).
P53 geni somatik ve kalıtsal mutasyon dışında başka mekanizmalarla da inaktif
olur. HPV E6 proteini p53’ü yıkabiliyor (1).
12
BRCA1 ve BRCA2 geni
Diğer süpresör genler gibi, bu genleri kalıtsal olarak mutant biçimde taşıyan
kişide meme kanseri gelişme riski yüksektir. BRCA-1 ve 2'nin fonksiyonu tam
anlaşılamamış. Protein ürünleri nükleusta lokalize ve transkripsiyon faktörleri ile
ilgilidir. Bazı veriler bu genlerin DNA tamiri ile ilişkili olduğunu söylüyor. BRCA
geninde mutasyon hücre büyümesini direkt etkilemiyor, DNA replikasyonunda
hatalara neden oluyor ve hücre siklusunu etkileyen genlerin mutasyonuna yol açıyor.
Hücre siklusunu p21 aracılığı ile regüle ediyor (1).
APOPTOZİS
Apoptozisin önemi 1990’ların başlarından beri bilinmektedir. Apoptozis
(programlı hücre ölümü) normal fizyolojik koşullar altında tek bir hücre kendi
ölümünü başlattığı için aktif bir işlemdir. Fizyolojik olarak apoptozis doku
şekillenmesinde, embriyogeneziste ve immün sistemin düzenlenmesinde görülmektedir. Tümörlerde genellikle bu düzenlenme bozulur. Apoptotik yolların aktivasyonu
için birçok farklı mekanizma bulunmaktadır ve bunların birçoğu tümörigenezis
işlemi sırasında değişmektedir. En sondaki ortak yol ise interlökin-2 dönüştürücü
enzimlerin (ICE) aktivasyonu ve sitoplazmik proteazlar, transglutaminazlar ve endonükleazlar için genlerin ekspresyonlarıdır. Ölüm belirtileri mitokondride birleşir.
Morfolojik olarak, hücre; yüzey yapısını kaybetmesi, büzülmesi, çekirdek kromatininin kondansasyonu (internükleozomal ayrılma) ve daha sonraları komşu hücrelerce
fagositoza uğrayacak apoptik yapıların oluşumuyla karakterizedir (3).
Patolojik apoptozisin avantajı ise yaşamlarını sürdürebilecekleri halde mutasyona uğramış hücrelerin yok olmasıdır, çünkü bu sayede potansiyel tümör oluşumu
önlenmiş olmaktadır. Örneğin, p53 tümör süpresör genin protein ürünleri UV
13
radyasyonun sebep olduğu DNA hasarını tanıyabilir ve hücre bölünüp çoğalmadan
önce apoptotik hücre ölüm yollarını aktive eder.
Apoptozisle ilgili genler ve proteinler, ölüm reseptörlerini ve mesaj moleküllerini, genlerle ilgili hücre döngüsünü, Bcl-2 ailesini, caspase ailesi ve caspase
yapılarını içerirler (3).
APOPTOZİSİ REGÜLE EDEN GENLER
Apoptozis enerji bağımlı olaylarda son noktadır ve 4 komponent içerir:
1) Uyarı sistemi
2) Kontrol ve integrasyon
3) Ortak infaz fazı
4) Fagositoz
Kontrol ve integrasyon dönemi spesifik proteinlerle olur. Bu proteinler ölüm
sinyalini infaz programına bağlar. Direk infaz sistemine uyarının gitmesi Fas-Fas
ligand ile oluşur. İkinci yol ise bcl-2 ile ilgili olan bölümdür. Mitokondriyal
fonksiyonu regüle ederek çalışır. Mitokondri permeabilitesini regüle eden çeşitli
proteinler vardır. En önemlisi bcl-2’dir. Bcl-2 dış mitokondri membranında ER’da ve
nükleer zarda bulunur. Ailenin diğer üyeleri ile regüle edilir. Bu üyeler bcl-2’ye
bağlanarak aktivitesini artırır veya inhibe eder. Apoptozisi teşvik eden bax ve bad,
inhibe edenler ise bcl-XL dir. Apoptozis için önemli basamak mitokondriden sitokrom C salınımıdır. Bax sitok C salınımını teşvik eder ve permeabilite artışına
neden olur. Ölüm sinyali ile sitok C salınınca Apaf-1’e bağlanır. (proapoptotik aktive
eden protein) ve aktive eder. Bu da kaspas denilen protein ürününü kamçılar ve
hücreyi öldüren sinyaller gider. Bcl-2 ise sitokrom C salınımını engelleyip mitokondri membranında permeabilite artışını önler. Bu olaylar dengededir. Ancak bazı
14
tümörlerde translokasyon sonucu bcl-2 yer değiştirir ve sürekli eksprese edilir. Örnek
B hücreli lenfoma. Burada prolifere hücre olmuyor bunun aksine hücre ölümünün
azlığı söz konusu. bcl-2’nin p53 ve c-myc ile de yolları kesişiyor. p53-bax ve c-myc
aktivasyonu apoptozisi stimule ediyor (1).
DNA TAMİR GENLERİ
Dışardan gelen olası DNA hasarı ile birlikte DNA normal bölünen hücrelerde
spontan olarak DNA replikasyonu sırasında oluşan hatalara da duyarlıdır. Genomun
bütünlüğü açısında DNA tamiri önemlidir. DNA tamir geninin kanser predispozisyonunda rolü herediter nonpolipozis kolon kanser (HNPCC) sendromunda gösterilmiştir. Bu familyal kolon kanseri ile karakterizedir. HNPCC mismatch tamir
genlerinde defekt sonucu oluşur. Mismatch tamir geni DNA replikasyonu sırasında
kontrol görevi görür. Örneğin guanin timin çiftleşmesinde hasar varsa tamir geni bunu düzeltir. Bu tip düzeltmeler olmazsa hatalar yavaş yavaş çeşitli protoonkogen ve
süpresör genlerde birikir, ve mutasyonlara izin verir.
Mismatch tamir genlerinde bu hatalarla tümör hücrelerinde bu tekrarlar genişler ve normal hücre allellerinde olmayan alleller ortaya çıkar. Bu tür dengesizlik hatalı mismatch tamir geninin göstergesidir.
Defektif DNA hasarı ile giden bazı hastalıklar vardır. Bunlar; Xeroderma Pigmentozum, Fanconi Sendromu, Ataksi Telenjiyektazi vb. Ataksi telenjiyektazi (AT)
geni DNA hasarına karşı koruyucu görevi var. Hasar olunca p53 aktive olur ve siklusu durdurur. AT geni yoksa p53’ün indüklediği siklus durması olmaz. DNA hasarlı
hücreler çoğalmayı sürdürür (1).
15
TELOMER
ve KANSER
Hücre bir takım bölünmelerden sonra normal hücre bölünmeyen sakin hücre
haline geçer. Hücreler bölünmelerini nasıl hesaplar bilinmiyor, ama bilinen şudur ki
kromozomların sonunda bulunan ve kromozomun stabilitesi için gerekli olan DNAprotein kompleksleridir. Telomer denilen bu özel yapı her hücre bölünmesinde kısalmaktadır. Normal hücreler, her ardı ardına gelişen hücre bölünmesinde görülen telomer kısalmasıyla ilişkili sınırlı bir yaşam aralığına sahiptirler. Telomer kısalınca telomerin fonksiyon kaybı olur bu da kromozomun uç uca füzyonuna ve hücre ölümüne
neden olur. Bu nedenle telomer kısalması hücre büyümesini sayan saat gibidir. Telomer kısalması kritik bir noktaya ulaştığında, kromozom ve daha sonraki aşamada
hücre de küçülmeye adaydır. Germ hücrelerinde telomer kısalması telomeraz ile inhibe edilir. Çoğu somatik hücrede bu enzim bulunmaz bu yüzden telomerlerde progresif kayıp olur. Son çalışmalar telomerazın insan hücresine konulmasıyla hayat uzaması olacağını destekliyor. Telomeraz kaybı hücrelerin yaşamını sonlandırıyor ise tümör nasıl yaşıyor. Kanser hücreleri bir yol bularak telomerin kısalmasını engelliyor,
bunu da telomerazı reaktive ederek yaptığı düşünülüyor. Telomeraz aktivitesi çoğu
tümörde görülüyor. Bu nedenle telomer kısalmasının tümör süpresör etki edeceği düşünülüyor.
Birçok baş ve boyun kanserinde, neoplastik hücreye daha uzun bir ömür veren
enzimin (neoekspresyonu) yeniden oluşumu nedeniyle telomeraz aktivitesi vardır
(1,4).
TÜMÖRÜN İLERLEMESİNDE ÇOK BASAMAKLI MODEL
Tümörogenezis mutasyonların birikimiyle oluşan çok basamaklı bir proçestir.
Tümörler, tek bir hücrenin benzer anormallikleri olan bir hücreler grubu oluşturmak
16
için çoğalmasıyla meydana gelirler. Tümörler geliştikçe, onkogenlerde ve/veya tümör süpresör genlerde anormalliklere neden olan daha başka somatik mutasyonlar
oluşturmaktadırlar. Daha sonradan oluşan bu ilave mutasyonlar, genetik olarak birbirlerinden farklı, fakat aynı tümörün parçası olan (buna heterojenite denir) hücrelerin oluşumuyla sonuçlanırlar. Hızla büyüyen ve az farklılaşmış hücreler idareyi
devralırlar ve bu da daha yavaş büyüyen ve daha iyi farklılaşmış hücreleri elimine etmiş oluyor.
Kemoterapi tümör hücrelerinin çoğunluğunu öldürmektedir. Bununla birlikte,
kemoterapiye dirençli tümör hücreleri yaşamlarını sürdürebilmektedirler ve kemoterapiye dirençli bir tümörün yeniden büyümesiyle sonuçlanmaktadır.
Tümörigenezisin bu aşamalı doğası Vogelstein’in kolonik kanser gelişimi
modelinde açıkça gösterilmektedir. Ki-ras gibi onkogenlerdeki mutasyonların birikimi ve APC gibi tümör süpresör genlerdeki fonksiyon kaybı, kolon karsinomalarının oluşumunda etkendir (3).
NEOPLAZİNİN BİYOLOJİSİ
Karsinogenezis, neoplazinin gelişiminin altında yatan biyolojik olaylar dizisidir. Hücresel düzeyde neoplaziler büyümenin anormal kontrolüyle sonuçlanan genetik mutasyonlarca oluşmaktadır. Bu genetik hasarın bir çok işlem arasında etkileşim
ve uzun yıllar süren bir periyot gerektiren çok basamaklı bir gelişme olduğunu günümüzde açıkça belirtebilmekteyiz (5).
Malignitenin biyolojik belirteçleri invazyon ve metastazdır. Metastatik olay iki
basamakta incelenir (1).
1) Ekstraselüler matriks invazyonu (ECM)
2) Vasküler yayılım
17
1) Ekstraselüler Matriks İnvazyonu
Dokular bir seri kompartmanlar içinde organize olmuştur ve 2 tip ECM ile
birbirinden ayrılmıştır. 1) Bazal membran 2) İnterstisiyel bağ dokusu
ECM’in herbir komponenti kollogen, glikoprotein ve proteoglikanlardan oluşmıştur. Tümör hücresinin metastatik olaylarda ECM ile değişik aşamalarda temasa
geçmesi gerekir. Kanser hücresinin ilk önce alttaki bazal membranı parçalaması, daha sonra interstisiyel bağ dokusunu geçmesi ve dolaşıma karışması söz konusudur.
ECM invazyonu birkaç basamakta gerçekleşir (1).
1) Hücrelerin biribirinden ayrılması
2) Matriks komponentlerine yapışma
3) ECM yıkımı
4) Tümör hücrelerinin migrasyonu
Normal hücreler birbirine ve çevrelerine çeşitli adezyon molekülleri ile
tutunmuştur. Bunlardan kadherin önemlidir. Epitelyal dokuda homotipik adezyonu
düzenler ve epitel hücrelerini birarada tutar. Tümör hücrelerinde kadherin sekresyonu azalır ve hücreler birbirinden ayrılır (1).
Tümör hücrelerinin birbirinden ayrılmasını matriks komponentlerine yapışma
izler. Çevre ECM’e penetre olabilmek için tümör hücrelerinin önce matriks komponentlerine yapışması gerekir. İnvazyon ve metastaz için önce laminin ve fibronektine
tümör hücrelerinin yapışması gerekir. Bazal membran veya interstisiyel ECM’e
tümör hücrelerinin yapışmasının ardından migrasyon için geçiş yolu arar. Matriks
invazyonu sadece pasif büyüme basıncıyla değil, aynı zamanda ECM komponentlerinin enzimatik yıkımı ile olur. Tümör hücreleri kendileri veya konakçı hücresini
indükleyerek proteolitik enzim salgılar ve proteazlar artar. Normalde proteaz ile
18
antiproteaz aktivitesi dengededir. İnvazyon kenarında denge proteaz lehinedir. Üç tip
proteaz vardır. 1) Matriks metalloproteinaz 2) Serin ve 3) Sistein’dir.
Bu proteazlar kollejeni epitel ve vasküler bazal membrandan ayırır ve tümör
hücrelerinin migrasyonu için yol açılmış olur.
İnvazyonun bir diğer aşamasında tümör hücrelerinin parçalanmış bazal membran ve
proteoliz zonundan itmektir. Migrasyon iki molekülle idare edilir.
1) Tümör motilite faktörleri
2) Matriks komponentlerinin klivaj ürünleri(laminin) (1)
Motilite faktörleri içinde Hepatosit growth faktör vardır. ECM yıkımının ardında motilite faktörleri ile tümöral hücreler invaze olacağı bölgeye doğru itilir. Klivaj ürünlerinin büyümeyi teşvik eden, anjiogenik ve kemotaktik etkileri vardır.
Kemotaksiyle tümör hücreleri ECM’e taşınır (1).
2) Vasküler Yayılım
Dolaşımda tümör hücreleri kümeler yapar. Buna homotipik adezyon denir.
Tümör ve kan hücre arasındaki agregasyon heterotopik adezyondur. Platelet tümör
agregatları tümörün yayılımı ve implantasyonunu arttırır. Tümör embolisinin
ekstravazasyonu endotele invazyonla ilişkilidir. Bunu bazal membran yıkımı izler.
Her organ metastazı doğal drenaj yolunu takip etmeyebilir, bazılarının metastazı
organa özeldir. Bunun nedenleri;
1) İlk etapta ekstravazasyon için endotele tutunmalıdır. Tümör hücreleri adezyon
molekülleri salgılar ki bu moleküllerin ligandları hedef organın endotelyal
hücrelerinde salınır.
2) Bazı hedef organlar kemoçekiciler salabilir tümör hücrelerini o bölgeye toplar.
19
3) Bazı vakalarda hedef organ çevreye geçirgen değildir. Ekim için ve tümör
büyümesi için iyi bir ortam değildir, tüm kolonisinin oluşumunu engelleyebilir
(1).
Neoplastik
transformasyonun
temeli
olan
hücre
proliferasyonunu
düzenleyen genlerdeki anomaliteler
Birçok insan neoplazisinin gelişiminde dört ana genetik mekanizmanın rol oynadığı düşünülmektedir.
Normal koşullarda oluşan ürünlerin uygun olmayan aktivitesiyle sonuçlanan
genlerin ifadesi büyümeyi stimüle eder. Böyle genler onkogen olarak isimlendirilir
ve baskın karakterdedirler (bir allel bile mevcut olsa fenotip etkilenir ve böylece
büyüme anormal şekilde stimüle olur).
Normal koşullarda, hücre büyümesini engelleyen ürünler üreten genlerin
aktivitelerini kaybetmeleri. Böyle genler tümör baskılayıcı genler ya da antionkogenler şeklinde adlandırılırlar. Benign tümör (bir anormal genli heterozigot)
oluşumuna neden olurken, sıklıkla resesif davranarak malign tümörlere neden olur
(malign fenotip sadece her iki allelde büyümeyi baskılayamadıklarında gelişir.).
Normal koşullarda normal hücre ölümüne engel olan ürünler üreten genlerin
aşırılığı. Genetik olarak hasar gören hücreleri elimine etmedeki başarısızlık tümörlerin büyümesine izin vermektedir (5).
Normal şartlarda hasarlanmış DNAyı tamir eden ürünler üreten genlerin aktivitelerini kaybetmeleri. Aktivite kaybı; onkogenler ya da tümör baskılayıcı genlerdeki somatik mutasyonun gelişmesiyle DNA’nın stabilitesinin bozulduğu bir duruma
neden olur (5).
Neoplastik transformasyon için genetik nedenler çeşitlidir.
20
Onkogendeki nokta mutasyonları anormal fonksiyonlu ürünlerin üretimine ve
baskılayıcıların kaybına neden olur.
Gen amplifikasyonu, onkoprotein ürünlerinin aşırı üretimine neden olmaktadır.
Kromozomal yeniden düzenlemeler onkogen aracılığıyla bir başka ilerletici
bölgenin olumsuz olarak aktive edilirler.
Normalde tümörlerin bazı genetik sapmalar gösterdikleri bunlardan bazılarının
hücrelerin neoplastik transformasyonla sonuçlandığı tespit edilmiştir. Bir tümör,
zamanla giderek daha agresif bir büyüme modeliyle sonuçlanan ek onkogen anormaliteleri geliştirebilir. Onkogenlerin geliştirdikleri mekanizmalar şekil 2 de özetlenmiştir (5).
Şekil 2: Hücrelerin Neoplastik Dönüşümünde Onkogenlerin Hareketi.
a.
ii.
b.
i
iii
.
iii.
ii.
iv.
i
.
v.
c.
ii.
i.
iii
iv.
21
i.
iv.
d.
iii.
ii.
i.
iv.
e.
f.
iii.
ii.
iii.
ii.
i.
i.
iv.
iv.
i.
Şekil 2: Hücrelerin Neoplastik Dönüşümünde Onkogenlerin Hareketi.
a)
Salınan büyüme faktörünün artmış üretimi ( şekil-2)
i. büyüme faktörü için kodlanan onkogenin aktivasyonu
ii. anormal derecede fazla üretilen büyüme faktörleri
iii. büyüme faktörünü reseptöre bağlar
iv. aktive olan reseptörler dönüştürücü molekülleri sinyalle çekirdeğe iletir.
v. pozitif büyüme sinyalleri hücre bölünmesini uyarır.
b)
Büyüme faktör reseptörlerinin artan salınımı (şekil-2)
i. büyüme faktör reseptörü kodlayan onkogen amplifikasyonu
ii .hücre tarafından salınan anormal derecede fazla reseptörler
iii .tüm uygun büyüme faktörlerine bağlanabilen reseptörler
iv. ikinci mesajcı sistem tarafından aktive edilen hücre proliferasyonunun stimule edilmesi
c)
Dönüştürücü protein genlerindeki mutasyonlar (şekil-2)
i. dönüştürücü proteini kodlayan mutant onkogenler
22
ii. büyüme faktörleri reseptörlere onlar da dönüştürücüere bağlanırlar
iii. büyüme faktör reseptörü hala dönüştürücüye bağlı
iv. reseptörler çekirdeğin hücre bölünmesinin desteklemesi için sinyallere devam ediyorlar.
d)
Mutant transkripsiyon faktör üretimi (şekil-2)
i. transkripsiyon aktivatörünü kodlatan onkogenin mutasyonu
ii. mutant transkripsiyon aktivatör proteininin üretilmesi
iii. transkripsiyon aktivatör proteini çekirdeğe giriyor ve DNA’ya bağlanıyor.
iv. transkripsiyonun aktivasyonuyla hücre büyümesinin uygun olmayan stimülasyonu
e)
Hücre ölümünü engelleyen faktörün aşırı üretimi(şekil-2)
i. onkogen aktivasyonu, (bcl-2) hücre ölümünü önleyen faktörü kodlamaktadır.
ii. bcl-2 faktörü aşırı miktarlarda üretilir, mitokondride yerleşirler.
iii. programlanmış hücre ölümüne neden olan sinyaller bloke edilmiştir.
iv. hücrenin istenmeyen aşırı ömürlülüğü
f)
DNA tamir sistemlerindeki aktivitenin kaybı (şekil-2)(5)
i. gendeki mutasyon, DAN tamir enzimini kodlar.
ii. anormal DNA tamir enzimi oluşur.
iii. DNA hasarı tamir edilemez.
iv. hasar gören DNA bölünme sonrası yavru hücrelerde varlığını devam ettirir.
Onkogenler, tümörlerin gelişiminde merkezdir (5).
Onkogenler tümör oluşturan RNA retrovirüsler (v-onc) den izole edilmişlerdir.
Viral onkogenler (v-oncs): Neoplazi gelişiminden sorumlu proteini kodlayan bir virüs içindeki genlerdir.
23
Proto-onkogenler (p-oncs): Hücre büyümesinin kontrolünden sorumlu proteinleri
kodlayan genlerdir.
Selüler onkogenler (c-oncs): neoplazi oluşumunda proteinleri kodlayan genlerdir.
Bir proto-onkogen, üç ana mekanizmayla bir tümör oluşumuna neden olabilir.
Mutasyon- mutant protein ürünlerinin oluşmasına neden olur.
Gen amplifikasyonu- aşırı protein ürününün oluşumuna neden olur.
Anormal gen atışı- onkogen, anormal bir promotor tarafından yönlendirilir.
- konakçıdan türeyen: genellikle kromozom translokasyonuyla ilgilidir.
- viral kaynaklı: retroviral enfeksiyonun olduğu yerde ve eş zamanda oluşur.
Onkogen ürünleri, sinyal transdüksiyonu (kalıtsal aktarım) ve normal hücre
tümörünün kısaltma ismiyle anılırlar. Örneğin, ras, “rat (fare) sarkoma virüsünde
bulunur”, GTP intraselüler ikincil mesajcı sistem üzerinde etkili bir proteindir.
İnsanlarda, onkogen anormaliteleri tümölerde görülür ve malign transformasyonlarda ilk olarak gelişen olaylardan olduğu düşünülmektedir. Genellikle,
multipl onkogen anormaliteleri tek bir tümörde görülür. Şekil-2, ilgili tümörlere ve
aktivasyonları için farklı sebeplere örnekler vererek onkoproteinlerin önemini
özetlemektedir (5).
24
ÖZET
Çağımızın önemli hastalıklarından biri olan kanser, multifaktöryel bir
hastalıktır.
Tıp alanında yapılan araştırmalar ve kaydedilen ilerlemeler ışığında, kanser
hücrelerinin nasıl meydana geldiği açıklanmıştır. Karsinogenezis multistep olaylar
zinciridir. Ölümcül olmayan genetik hasar karsinogenezisin temelini oluşturur. Üç tip
regülatör gen büyümeyi teşvik eden protoonkogen, tümör süpresör gen ve apoptozis
genetik hasarın en önemli noktasıdır. Normal hücre, edinsel DNA hasarı yapan
faktörlerle (kimyasal maddeler, radyasyon, virüsler) karşılaştığında eğer başarılı bir
DNA tamiri olursa hücre siklusu normal düzende devam edebilirken hata tamir
edilemezse yani kalıtsal mutasyonlar mevcutsa (DNA hasarını etkileyen genlerde,
hücre büyümesi ya da apoptozisi etkileyen genlerde) ayrıca olaya somatik hücrelerin
genomundaki kanser süpresör genlerdeki inaktivasyon ve apoptozisi etkileyen
genlerdeki değişiklik eşlik ediyorsa, değişmiş gen ürünleri ekspresyonu ve
düzenleyici gen ürünlerinin kaybı mevcuttur. Klonal genişleme, ek mutasyonlar ve
heterojenite gibi ek olaylarında etkisiyle malign neoplazm oluşur.
Neoplazinin oluşumunda etkisi olan bir diğer olay da malignitenin biolojik
belirteçleridir. Bunlar ekstraselüler matriks invazyonu ve vasküler yayılımdır. Ayrıca
telomerin kanserle olan ilişkisi de son zamanlarda üzerinde durulan bir
kavramdır.normal hücrelerde olmayan fakat kanser hücrelerinde var olan
intranükleer bir enzim olan telomerazın üretimiyle ilgilidir. Kanser hücreleri daha
uzun süre yaşayabilmek için bir mekanizma geliştirmişlerdir.
Sonuç olarak, karsinogenezis oluşumundaki birçok etken tek tek ele alınmış ve
karsinogenezisin multistep bir olay oluşu açıklığa kavuşmuştur.
25
KAYNAKLAR
1. Arıcı S: www.tip.cumhuriyet.edu.tr p.1-16.
2. Çevikaş U: Robbins Temel Patoloji 7 ed. 2003; p.178-181. Kumar V, Cotran
RSand Robbins SL’dan çeviri.
3. O’connor DJ: Crash Course Pathology, 2 ed. Mosby London, St. Louis, 2002; p.69.
4. Regezi JA, Sciubba JJ and Jordan RCK: Oral Pathology Clinical Pathologic
Correlations, 4 ed., Saunders, 2003; p.53-55.
5. Stevens A and Lowe J: Pathology , Mosby, 2 ed. 2000; p.91-95.
ÖZGEÇMİŞ
1983 Yılında Zonguldak’ta doğdum. Dilaver İlköğretim Okulu’nda 4. sınıfı
tamamladıktan sonra Rat Cumhuriyet İlkokulu’nda ilkokul eğitimimi tamamladım.
Gazi İlköğretim Okulu’nda ortaokulu bitirdikten sonra Zonguldak Mehmet Çelikel
Lisesi’nde lise eğitimimi tamamladım.2001 yılında Ege Üniversitesi Dişhekimliği
Fakültesi’ne girmeye hak kazandım.