T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL BAKIRKÖY KADIN DOĞUM VE ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ TALASEMİ MAJORLU HASTALARDA KARDİYOLOJİK FONKSİYONLARIN DEĞERLENDİRİLMESİ DR. YAVUZ DELİBAŞ (UZMANLIK TEZİ) Yönlendiren; KLİNİK ŞEFİ. DR. GÖNÜL AYDOĞAN Tez danışmanı; DR. KAZIM ÖZTARHAN İSTANBUL 2009 i ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerimi aktararak yetişmemizde değerli katkıları bulunan hastanemiz başhekimi Klinik Şefi Dr. Rengin Şiraneci’ ye, Eğitimimde her alanda büyük katkıları bulunan başta değerli hocam Klinik şefi Dr. Gönül Aydoğan olmak üzere; Klinik şefleri; Dr. Erdal Adal, Dr. Sultan Kavuncuoğlu, Dr. Hüseyin Aldemir’e, Tezimin ekokardiyografilerini yaparak bana yol gösteren, tezimin her aşamasında büyük desteğini gördüğüm pediatrik kardiyolog Dr. Kazım Öztarhan’a, Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve birikimlerinden faydalandığım şef yardımcıları, başasistan ve tüm uzman doktorlara, Birlikte çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma özellikle de çalışmanın istatiksel değerlendirilmesinde büyük emeği olan sayın Dr. Erkut Öztürk’e en içten teşekkürlerimi sunuyorum. Tüm hayatım boyunca benden maddi ve manevi desteklerini esirgemeyen, sevgileriyle bana güç veren aileme sonsuz teşekkür ederim. Dr. Yavuz DELİBAŞ ii İÇİNDEKİLER Sayfa ÖNSÖZ i İÇİNDEKİLER ii KISALTMALAR iii TABLO LİSTESİ v ŞEKİL LİSTESİ vi 1. GİRİŞ VE AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 3. MATERYAL METOD 48 4. BULGULAR 51 5. TARTIŞMA 67 6. SONUÇLAR 78 7. KAYNAKLAR 80 iii KISALTMALAR Ao :Aort kökü diyastolik çapı AT :Akselerasyon zamanı AVIT :Geç diyastolik akım velositesi integrali AV :Atrioventriküler Av :A dalgası maksimum velositesi DNA :Deoksiribonükleik asit DFO :Desferroksamin DT :Deselerasyon zamanı EF (%) :Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ES :Eritrosit süspansiyonu ET :E Time(E dalgasının süresi) Ev :E dalgası maksimum velositesi EVIT :Erken diyastolik akım velositesi integrali E/A :Ev/Av oranı GHTR :Geç hemolitik transfüzyon reaksiyonu Hb :Hemoglobin Hb H :Hemoglobin H HBFH :Herediter fetal hemoglobin persistansı HBV :Hepatit B virüsü HCV :Hepatit C virüsü HF :Yüksek frekanslı güç HIV :Human Immunodeficiency Virus HLA :Human lökosit antijeni HRV :Kalp hızı değişimi (Heart Rate Variability) IVF :İnvitro fertilizasyon IVRT :İzovolümik relaksasyon zamanı IVSD :İnterventriküler septum diyastolik çapı iv IVSS :İnterventriküler septum sistolik çapı KF (%) :Kısalma fraksiyonu KHT :Kök hücre transplantasyonu LA/Ao :Sol atriyum/Aort kökü oranı LF :Düşük frekanslı güç LVDD :Sol ventrikül enddiyastolik çapı LVDs :Sol ventrikül endsistolik çapı LVM :Sol ventrikül kitlesi LVPWd :Sol ventrikül arka duvar diyastolik çapı LVPWs :Sol ventrikül arka duvar sistolik çapı NTBI :Non transferrin bound iron OEH :Ortalama eritrosit hacmi PIGT :Preimplantasyon genetik tanı QTc :Düzeltilmiş QT süresi QTc D :QTc dispersiyonu QTd :QT RVEF :Sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu SAEKG :sinyal ortalama elektrokardiyografi TF :Transferrin TI :Talasemi intermedia TM :Talasemi majör TT :Toplam zaman VTE :Venöz tromboemboli dispersiyonu v TABLO LİSTESİ Tablo 1. Hemoglobin tipleri Tablo 2. Talasemi majörde görülen komplikasyonlar Tablo 3. Kalp yetmezliğinin ana nedenleri, klinik, tanı ve tedavisi Tablo 4. Grupların ortalama ferritin değerlerinin dağılımı Tablo 5. Grupların ortalama yaş dağılımı Tablo 6. Grupların splenektomi varlığı, hepatit C varlığı ve ilaç kullanım özellikleri Tablo 7. Olguların ekokardiyografide sistolik ve diastolik parametrelerinin değerlendirilmesi Tablo 8. Olguların ekokardiyografide diastolik parametrelerinin değerlendirilmesi Tablo 9. Olguların 24 saatlik Holter EKG parametrelerinin değerlendirilmesi Tablo 10. LVDd ölçümlerinin diğer verilerle karşılaştırılması Tablo 11. E/A oranının ektopi ile karşılaştırılması Tablo 12. Talasemi majorlu hastaların QTc sürelerine göre değerlendirilmesi Tablo 13. Talasemi majorlu hastalar ve kontrol grubu olgularının QTc sürelerine göre değerlendirilmesi Tablo 14. Ektopi varlığı ile QT süresi arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi Tablo 15. Ektopi varlığı ile SDNN Arasındaki İlişkinin değerlendirilmesi Tablo 16. Ektopi varlığı ile holter parametrelerinin ilişkisi Tablo 17. Kalp hızı değişkenliği indeksleri Tablo 18. Kalp hızı değişkenliği indekslerinin normal değerleri Tablo 19. Kalp hızı değişkenlerinin prognostik değerlendirilmesi vi ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1. Hemokromatozis. Şekil 2. Hemoglobinin yapısı Şekil 3. a) İnsan alfa- ve beta-globin gen demetlerinin kromozomal yerleşim sırasının şematik gösterimi. b) Beta-globin geninde meydana gelen yaygın mutasyonların tespit edildiği bölgeler. Şekil 4. Beta-talasemide patofizyoloji Şekil 5. Ventriküler relaksasyon. Şekil 6. Erken dolum fazı. Şekil 7. Atriyum sistolü. Şekil 8. İzovolumik kontraksiyon. Şekil 9. Olguların cinsiyetlere göre değerlendirmesi Şekil 10. Olguların yaş dağılım aralığı. Şekil 11. Olguların fizik muayene bulgularına göre ortalama KTA. Şekil 12. Olguların ortalama vücut yüzey alanı. Şekil 13. Olguların ortalama tansiyon değerleri Şekil 14. LVDd’nin cinsiyet dağılımı Şekil 15. LVDd’si yüksek olan olguların gruplara göre dağılımı Şekil 16. Holterde ektopi varlığının LVDd ile karşılaştırılması Şekil 17. Ortalama ferritin düzeyi ile E/A oranı arasında ilişki Şekil 18. Ektopi varlığı SDNN ilişkisi Şekil 19. Ektopi varlığı ile QT süresi arasındaki ilişki Şekil 20. Talasemi majorlu olguların QTc dispersiyonunun SDNN’ye göre değerlendirilmesi Şekil 21. Talasemi majorlu olguların QTc süresinin SDNN ye göre değerlendirilmesi Şekil 22. Talasemi major ve kontrol grubu toplamının QTc sürelerinin SDNN ’ye göre değerlendirilmesi. vii Şekil 23. Talasemi major ve kontrol grubu toplamının QTc dispersiyonunun SDNN’ye göre değerlendirilmesi. Şekil 24. SDNN <100 msn ve kontrol grubunun QTc süre ve dispersiyonu Şekil 25. Ektopi varlığı ile SDNN’nin ilşkisi viii 1. GİRİŞ ve AMAÇ Hemoglobinopatiler; özellikle talasemiler dünyada olduğu gibi ülkemizde de en sık görülen tek gen hastalıklarıdır. Dünya populasyonunun yaklaşık % 7’si bir globin gen mutasyonu taşıyıcısıdır (1, 2). Özellikle Akdeniz bölgesi, Ortadoğu, Hindistan, Uzakdoğu ve Tropikal Afrika’da büyük bir halk sağlığı problemine neden olmaktayken, günümüzde hızlı nüfus göçünden dolayı Kuzey ve Güney Amerika, görülmektedir (3). Birçok farklı mutant allel, Avrupa kıtasında da yaygın olarak heterozigotların bir ölçüde falciparum malarya’nın etkilerinden korunmuş olmasından dolayı, dünyanın tropikal ve subtropikal bölgelerinde çok yüksek sıklıklara ulaşmıştır (4). Talasemi sendromları alfa veya beta globin biyosentezi kalıtsal bozukluklarıdır. Globin desteğinin azalması hemoglobin (Hb) tetramerlerinin yapımını azaltır, hipokromi ve mikrositoza neden olur. Tutulmayan globinlerin yapımı normal hızda olduğundan alfa ve beta subünitlerinin dengesiz birikimi oluşur (5). Otozomal resesif olarak kalıtılanan hastalığın sıklığı akraba evliliği ile artmaktadır. Bu nedenle bazı mutasyonlar belli bölgelerde sık görülmektedir. Talasemi ülkemizde en sık Akdeniz bölgesinde görülmekte olup, taşıyıcı sıklığı % 0,7 ile 13,1 arasında değişmektedir. Ülkemizde ortalama β talasemi taşıyıcılığı ise % 2‘dir . Ülkemizde beta-talasemi için 45’den fazla farklı mutasyon bildirilmiştir (2-8). Kan transfüzyonu ve şelasyon (demir bağlayıcı tedavi) homozigot talasemi tedavisinin temelidir. Her ikisinde de amaç; hastada normal fiziksel görünüm, büyüme ve cinsel gelişme, kaliteli bir psikososyal yaşam sağlarken komplikasyonların önlenmek, en azından ertelemektir (9). Kardiyak komplikasyonlar Talasemi major (TM) hastalarında önemli mortalite ve morbidite nedenidir. Kardiyak fonksiyon bozukluğunun nedenleri kronik hemolitik anemiye bağlı ventriküler kontraktilite ve kalp debisinde artış, ventriküllerde genişleme gibi bulgular ile demir birikimidir. Myokardiyal demir birikimi sol ventrikül restriksiyon hareketlerini 1 engelleyerek pulmoner hipertansiyona neden olur (10, 11). Ayrıca yeterli transfüzyon yapılmayan hastalardaki doku hipoksisi, yüksek kalp debisine bağlı pulmoner vasküler endotel hasarı, sık akciğer enfeksiyonları, göğüs duvarı deformiteleri ve ekstra medüller hematopoezis kitlelerinin oluşmasıda pulmoner hipertansiyonu arttırabilir. Yaşla birlikte artan pulmoner hipertansiyon sağ ventrikül fonksiyon bozukluğu ve buna bağlı kalp yetmezliğine neden olur (10). Demir birikimi ile ilişkili kardiyomiyopatinin ileri evrelerinde görülen tipik bulgular sol ventrikül diastolik disfonksiyonu, pulmoner ve periferik ödem, aritmiler ve mortaliteyle sonuçlanabilen konjestif kalp yetersizliği semptomlarıdır (12, 13). Transfüzyon ve şelasyon tekniklerinde ilerlemelere rağmen hastalar transfüzyonlara bağlı demir birikimi sonucu kalp ve diğer organ yetmezliklerinden kaybedilmektedirler. Hastaların kaybedilmesine yol açan en sık neden kardiyomyopatidir. Kardiyomyopatinin erken tanısında demir birikimini ölçen noninvazif metodların (SQUID-Superconducting Quantum Interface Device, MRI (T2*)) devreye girmesi ile kardiyak demir yükünün belirlenip, hastaların monitorize edilmesi sağlanmıştır. Ayrıca yeni demir şelasyon tedavilerinin geliştirilmesiyle ağır kardiak hasar ve yetmezlik gelişmeden önce bu komplikasyonlar önlenebilmektedir. Klasik desferrioksamin infuzyonuna ek olarak oral şelatör ferriprox ile kombine şelasyon tedavinin kalbi koruyucu etkisi ve kardiyomyopatinin geri dönebilmesi bu hastalarda en sık mortalite nedeni olan kardiyomyopatiye bağlı ölümleri azaltmıştır. Diğer oral şelatör olan deferasirox’un kardiyak etkileri üzerine olan klinik çalışmalar henüz pilot uygulamalar seklinde devam etmektedir (14-17). Çalışmamızda talasemi majorlü hastalar ferritin değerlerine, sol ventrikül kitle indekslerine, sol ventrikül diyastolik ölçümlerine, 24 saatlik Holterinde ektopi varlığına göre gruplandırıldı ve bu gruplardaki hastalarda sol ventrikülün sistolik fonksiyonları, diyastolik fonksiyonları ve düz EKG ve 24 saatlik ritm holterindeki veriler değerlendirilerek talasemili hastalarda erken kardiyak bozulmanın varlığı ve hangi fonksiyonların en erken kardiyak bozulmanın işareti olabileceği araştırıldı. 2 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Hemokromatozis Hemokromatozis, hücresel düzeyde patolojik değişikliklere neden olan demir birikimidir. Çok sayıda transfüzyon gerektiren hastalıklarda sekonder hemokromatozis gelişir. TM’de hem düzenli transfüzyonlar hem de gastrointestinal demir emiliminin artışı, hastalığın en önemli komplikasyonu olan hemokromatozise neden olur (18). Demir; başlıca dalakta retiküloendotelyal makrofajlar, kemik iliği, karaciğer, endokrin bezler ve miyokard olmak üzere hemen hemen tüm dokularda birikir ve parankimal hücrelerde ilerleyici toksisite geliştirir (19-21). Şekil 1. Hemokromatozis. Retikuloendotelial hücrelerin depolama kapasitesi aşılınca, eritrosit katabolizmasından açığa çıkan demir, plazma transferrinine (TF) bağlanarak parankimal hücrelere girer. Parankimal hücrelerdeki, katabolik olarak aktif, labil demir havuzu genişler ve TF demirinin hücre içine girişi engellenir. Ancak TF satürasyonu dolunca, TF’ne bağlı 3 olmayan serbest demirin (non-transferrin bound iron, NTBI) hücre içine girişi devam eder ve bu durum labil demir havuzunun aşırı genişlemesine yol açarak, oksiradikal oluşumunu katalize eder. Oksiradikaller, lipidler, nükleik asitler ve proteinler gibi hemen tüm hücresel komponentlerle hasar oluşturacak hücre nekroz ve fibrozisine neden olur (Şekil 1) (22). 2.2. Hemoglobinin Yapısı Hb omurgalılarda kırmızı kan hücrelerinde oksijen taşıyan (23) ve hem ve dört globin molekülünün biraraya gelmesi ile oluşan bir moleküldür (24). Globin polipeptid zinciri, bir çift alfa benzeri ve bir çift de non-alfa zincirinden oluşan tetramer bir yapıdır (25). Bu tetrameri oluşturan polipeptid zincirleri özgül aminoasitlerden oluşur. Aminoasitlerin sıralanması birincil yapıyı, aminoasitlerin aralarında hidrojen bağlarıyla heliksler biçiminde düzenlenmesi ikincil yapıyı oluşturur. Üçüncül yapı ise polipeptid zincirlerin katlanarak üç boyutlu bir forma ulaşmasıyla ortaya çıkar. Dört polipeptid zincirinin birleşerek oluşturduğu tek bir molekül ise dördüncül yapıyı oluşturur (Şekil 2) (26). Bu zincirler hem aminoasit dizisi bakımından hem de üç boyutlu konfigürasyonları bakımından birbirlerine benzer (23). Şekil 2. Hemoglobinin yapısı Globüler hemoglobin molekülünün kompleks yapısındaki hem molekülü tüm insan Hb tiplerinde aynıdır ve hidrofobik bir ortam oluşturan hem cepleri içerisinde yerleşmiştir. Oksijenin kanda taşınması oksijenin Hb ile reversibl kombinasyonlar yapmasıyla sağlanır (26). 4 Erişkin insanlarda Hb’nin en az %96`sı HbA’dır (27). HbA iki alfa ve iki beta zincinden oluşmaktadır (α2β2) (25-28). Bu zincirler yapısal olarak birbirine benzerdir. Herbir zincirin moleküler ağırlığı yaklaşık 16.000 dalton ve dört zincirin moleküler ağırlığı ise yaklaşık 64.000 daltondur (29). Erişkin Hb’nin küçük bir kısmı da iki alfa ve iki delta zincirinden oluşan hemoglobinA2’dir (HbA2) (25, 27-31). HbA2 (α2δ2), toplam hemoglobinin %2,5-3 kadarını oluşturmaktadır (29). α zinciri 141 aminoasit, β ve diğer insan Hb’lerinden HbA2 ve HbF’nin yapısına giren δ ve γ zincirleri ise 146 aminoasit içermektedir. (21,30). Embriyonik Hb’ler yolk salk’ta büyük ve küçük çekirdekli eritrositler içerisinde bulunurlar ve gebeliğin 20’inci haftasına kadar kalırlar. Eritropoezin karaciğerde başlamasıyla fetal eritrositler oluşur. Eritrosit içindeki Hb’nin kompozisyonu, gebeliğin devrelerine bağlı olarak değişkenlik gösterir. Hb kompozisyonundaki bu değişiklik α ve β gen kümelerindeki bir dizi aktivasyon ve inaktivasyona (switching) bağlı olarak oluşur. Globin gen transkripsiyonundaki mekanizma henüz tam olarak açıklanamamıştır (21, 30). Tablo 1. Hemoglobin tipleri (26). Gelişimin farklı evrelerinde, farklı tipte Hb’ler yapılmaktadır (32). Bunlar; sırası ile erken embriyonik dönemde (12. haftaya kadar) embriyonik Hb, 12. haftadan doğuma kadar fötal Hb ve bundan sonra erişkin hemoglobini olmak üzere sıralanır. Oksijen bağlama kapasiteleri yönünden farklı olan Hb tiplerinin sentez bölgeleri de farklıdır (27). Embriyonik globin sentezi vitellus kesesinde gebeliğin 3.haftasından 8.haftasına kadar olan dönemde oluşur. Ancak yaklaşık 5. haftada hematopoez vitellus kesesinden fetal karaciğere kaymaya başlar. HbF (α2γ2) fetal yaşam boyunca çoğunluğu oluşturan Hb’dir ve doğumda toplam Hb’nin %70’ini oluştururken, erişkin yaşamında toplam Hb’nin %1’inden azını temsil etmektedir (23). Tablo 1’de Hb tipleri (26) gösterilmiştir. 5 2.3. Hemoglobinopatiler Hb’nin yapısı, fonksiyonu veya üretimi ile ilgili hastalıklar hemoglobinopatiler olarak adlandırılır (25). Genetik hastalıklar içinde önemli bir yere sahip olan hemoglobinopatilerin pek çok ülkede önemli bir sağlık sorunu oluşturduğu bilinmektedir. Bunlardan orak hücre anemisi ve talasemiler hemoglobin hastalıklarının büyük bir kısmını oluşturmaktadır. Her iki hastalık da resesif olarak seyretmekte olup, 11 no’lu kromozomun kısa kolu üzerinde yer alan β-globin gen mutasyonları sonucu ortaya çıkmaktadır (32-34). İnsan alfa-benzeri ve beta-benzeri globin genlerinin DNA dizilerini etkileyen 1.200’den fazla farklı genetik değişiklik (mutasyon), gözlenen klinik heterojenitenin esas sorumlusudur. Bu insersiyondelesyon, mutasyonlar (nokta mutasyonlar, duplikasyon ve çerçeve kayması gibi) insersiyon, delesyon, globin genlerinin kontrol bölgelerinde, başlama kodonunda, ekzonunda, ekzon/intron bağlantı bölgelerinde, intronunda ve poli-A bölgelerinde meydana gelmiş olabilirler (Şekil 3a ve 3b) (2). Şekil 3. a) İnsan alfa- ve beta-globin gen demetlerinin kromozomal yerleşim sırasının şematik gösterimi. Gri renk ile gösterilenler psödogenler. HS-40 alfa-globin, LCR ise betaglobin gen demetini kontrol eder. Her bir globin geni üç ekzon (siyah kutular) ve iki intron (beyaz kutular) ile 5’-ve 3’-UTR (translasyon olmayan bölgeleri (gri kutular) içerir. b) Betaglobin geninde meydana gelen yaygın mutasyonların tespit edildiği bölgeler. 6 Hemoglobinopatiler dünyada en sık görülen otosomal resesif geçişli hematolojik hastalıklardan olup Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre taşıyıcı sıklığı dünyada yaklaşık % 7 civarındadır ve her yıl 300.000-500.000 arasında hemoglobinopatili çocuk doğmaktadır (8, 14, 32, 35, 36). Ülkemizde ortalama β talasemi taşıyıcılığı % 2, anormal Hb’lerden en sık görüleni olan HbS orak hücreli anemi taşıyıcılığı ise % 0,6 civarındadır (8, 14). Anormal Hb’lerden dünyada ve ülkemizde en sık görüleni ise orak hücreli anemiye neden olan HbS’dir. Beta globin geninin 6. amino asiti glutamik asit yerine valin geçmesi sonucunda anormal Hb olan HbS oluşmaktadır (8, 14, 36). Hemoglobinopatilerin eliminasyonunda en etkin yöntemler taşıyıcıların tespit edilmesi, taşıyıcılara genetik danışma verilmesi ve prenatal tanı metodlarının kullanılması ile hemoglobinopatili bebek doğumunun önlenmesidir. Bu yöntemlerin kullanılması ile birçok ülkede hemoglobinopatili çocuk doğumları azaltılmıştır. Bu yöntemlere ait uygulamalarda varolan metodlara ek olarak yeni yaklaşım stratejileri geliştirilmiş ve ülkemizde de uygulamaya girmiştir (14, 16, 35, 36). Türkiye’de 1993 yılında hemoglobinopatilerin tanı ve tedavisi ile ilgili 1993 yılında (Kalıtsal Kan Hastalıkları Mücadele Kanunu) kanun çıkarılmıştır. 2005 yılında talasemi derneklerinin biraraya gelmesi ile talasemi dernekleri fedarasyonu kurulmuştur. Talasemi Federasyonu hemoglobinopatilerin önlenmesi, hastaların tedavileri, yeni tedavi yaklaşımları konularında çalışmalara başlamıştır (14, 16). 2.4. Talasemiler En yaygın tek gen hastalığı olan talesemi otozomal resesif geçişlidir. Erişkin Hb yapısındaki globinde bir ya da daha fazla zincirinin azalması ya da hiç yapılamaması sonucunda gelişen, heterojen bir grup hastalıktır. Hipokrom mikrositer anemi ile karakterizedir. Talasemi, gelişmekte olan birçok ülkede sağlık problemlerinin başında gelmektedir (5, 28, 29, 37-40). Talasemi ilk kez 1925’te yaşamın ilk yıllarında ileri düzeyde anemi ve splenomegali gelişen hastalarda Thomas Cooley ve Pearl Lee tarafından tanımlanmıştır (29, 41). Daha sonra benzer vakaların görülmesi üzerine bu herediter hemolitik anemiye Van Jaksch anemisi, splenik anemi, Akdeniz anemisi gibi isimler verilmiştir. 1936’da ise George Whipple ve Lesley Bradford inceledikleri vakaların Akdeniz civarı ülkelerde daha sık görülmesi nedeni ile hastalığa Yunanca deniz anlamına gelen talasemi adını vermişlerdir. Ancak daha sonra bu hastalığın yalnız Akdeniz ülkelerinde değil diğer toplumlarda da bulunduğu belirlenmiştir (39, 7 41). Talasemiler, oldukça geniş bir genetik yelpazeyi kapsar. Tek tip bir mutasyonun neden olduğu orak hücreli aneminin aksine beta talasemi moleküler düzeyde oldukça heterojendir (28, 42). Talasemiler; kusurlu sentezlenen hemoglobin polipeptid zincirine göre alfa (α), beta (β), delta beta (δβ), delta (δ), gama delta beta (γδβ) talasemiler olarak sınıflandırılmaktadırlar (43). Normal erişkin hemoglobininin %96 kadarının HbA (α2β2) olması nedeniyle klinik önemi olan talasemiler alfa ve beta zinciri ile ilgili olan talasemilerdir (21). 2.4.1. Dağılım ve sıklık Alfa talasemiler özellikle Çin, Malezya, Güneydoğu Asya ve Afrika’da sık görülürken, beta talasemiler Akdeniz ve Afrika kökenli toplumlarda sık görülür (44). βTalasemiler, otozomal resesif geçiş gösteren genetik hastalıklar arasında dünyada en sık görülenidir (43). Dünya nüfusunun yaklaşık %3’ünde (150 milyon) β-Talasemi taşıyıcılığı (Talasemi minör) geni bulunmaktadır (43). Beta talasemi taşıyıcı sıklığı Türkiye genelinde % 2 olmakla birlikte bazı yörelerde % 10’a kadar çıkmaktadır. Akraba evliliklerinin sıklığı ve doğum hızının yüksekliği, Türkiye’de beklenenin de üzerinde beta talasemili çocuk doğmasının nedenidir. Hastalık, hafif klinikli beta talasemi intermedia ile transfüzyona bağımlı beta TM arasında seyreden çok geniş bir yelpazede görülmekle birlikte Türkiye’de beta talasemi major olguları ağır basmaktadır (45). Türkiye’de yaklaşık 1 milyon 400 bin taşıyıcı tahmin edilmektedir. Ülkemizdeki toplam hasta sayısı ise 4500 civarındadır. Talasemiler, farklı genotip ve fenotiplerin geniş bir spektrumuna sahiptir. Alfa talasemilerde alfa globin genlerinin biri, ikisi, üçü ya da dördü birden etkilenmiş olabilir. Beta talasemilerde beta zincirinin yokluğu ile yapımının azalması söz konusu olabilir. Betaglobin genindeki birçok mutasyon betatalasemiye yol açmaktadır. Bu gen insanda 11. kromozomda haritalanmıştır ve iki intron ve üç eksondan meydana gelmiştir (40, 46). Günümüzde beta talasemiye yol açtığı bilinen mutasyonların sayısı 200’ü geçmiştir (47). Bu mutasyonlar oldukça çeşitlidir ve kodlanamayan dizilerde de görülmektedir. Halen Türk toplumunda 40’dan fazla mutasyon tanımlanmıştır (5, 48). 2.4.2. Patofizyoloji 11. kromozomdaki beta geninde çeşitli ve çok sayıda genetik mutasyonlar sonucu, beta globin zincir yapısının azalması veya hiç yapılmaması ile beta talasemi major hastalığı ortaya çıkmaktadır. Mutasyon tipi ne olursa olsun hepsi aynı fizyopatolojik mekanizmayı 8 paylaşmakta ve bu fizyopatolojik mekanizma ile klinik bulguların içiçe geçtiği görülmektedir (49). Bir ya da daha çok polipeptid zincirinin selektif eksikliği iki sonuç doğurur: azalmış Hb sentezi ve α ve α-olmayan zincir üretimi arasında dengesizlik (40). Hastalığın klinik şiddeti, alfa(α) zinciri ile total α dışı globin biyosentez oranındaki (α/β) dengesizliğe bağlıdır (50, 51). Bu biyosentez oranını etkileyen önemli 3 ana faktör vardır; a. Mutasyonun spesifik yapısı, b. α-globin ekspresyonunu artıran veya azaltan faktörler (Dominant Beta-Talasemi), c. Hb F sentez kapasitesi (50). a. Mutasyonun spesifik yapısı: Her toplumda etnik farklılıklara göre değişik mutasyonlar vardır. Ancak, olguların çoğunda β-globin geninde çift heterozigot mutasyon söz konusudur. Bu mutasyonlar sonucunda β-globin gen sentezi ya hiç yoktur, ya da değişik miktarlarda olabilir. βo etkilenen allelde hiç β zinciri üretilmediğini, β+ %10 civarında üretim olduğunu, β++ ise β-globin zincir sentezinde azalmanın sınırlı olduğunu gösterir (50). b. Dominant beta-talasemi: Genetik yapı beta-talasemi taşıyıcılığında olduğu gibidir ve β-globin geninde heterozigot mutasyon vardır. Ancak olgular β-talasemi minör gibi klinik bulgu vermezler. Ağır β-talasemi major klinik bulgularına sahiptirler ve düzenli kan transfüzyonu gerektirirler. Bu olguların genetik yapısı 2 tiptir: 1. β-globin geninde ekzon 3’de var olan mutasyon dengesiz β-globin zincir sentezine yol açar. Periferik yaymada normoblastlarda inklüzyon cisimleri görülebilir. Bu cisimler hem α-globin hem de dengesiz β-globin zinciri içermektedir. Hücre membranında biriken agregatlar oksidatif hasara neden olurlar. 2. α-globin geninde triplikasyon vardır ve α zincir sentezinde aşırı artış, dominant β- talasemi kliniğine neden olur (50, 52, 53). c. Hb F sentezini artıran genetik belirleyiciler: β-globin gen ve gama-globin gen promotor bölgelerindeki mutasyonlar gama-globin zincir sentezinde artma yapabilir. Hb F entezindeki bu artış klinik bulguların şiddetini azaltmaktadır. Bu nedenle, talasemili olguların bazıları gama globin sentezini artıran ilaçlardan yarar görebilir. Yukarıdaki faktörlere bağlı olarak değişen α/α-dışı zincir oranındaki dengesizlik oluşur. Normalde 1/1 olan oran, β-talasemili olgularda β zincirindeki sentez eksikliğine bağlı olarak alfa zinciri lehine artar ve alfa zinciri baskın hale geçer. Serbest olan ve β ya da diğer globin zincirlerine bağlanamayan α zinciri, eritrosit nukleusu ve sitoplazmasında birikerek inklüzyon cisimcikleri oluşturur. İnklüzyon cisimleri membrandan iyon geçişini bozarak eritrositin ölümüne neden olurlar. Ayrıca eritrositlerde artmış demir ve serbest plazma demiri 9 de hücre membranında lipid peroksidasyonu yaparak serbest oksijen radikallerinin oluşumu ile hücre ölümüne yol açarlar. Bu olaylar, hem eritrositlerde hemolize hem de kemik iliğinde inefektif eritropoeze neden olarak anemiye yol açmaktadır. Kronik anemi eritropoietin sentezini artırarak kemik iliğinde inefektif eritropoezi daha çok artırmakta ve dolayısıyla meduller aralık genişlemektedir. Ayrıca artmış demir yükü de hem eritrositlerde hem de diğer organlarda hücre hasarına yol açarak komplikasyonlara neden olmaktadır (Şekil 4) (50). Şekil 4. Beta-talasemide patofizyoloji. Talasemik eritrositler, otooksidasyona daha hassastır; bu da oksidan stres sonrası artmış malonildialdehid oluşumu ve azalmış titre edilebilir membran tiyolleri olarak yansır. Oksidatif hasara katılan mekanizmalar çeşitlidir ve fazla intrasellüler demir ve serbest radikallerin oluşumu ile birlikte kararsız globinin otooksidasyonunu içerir (54). β-talasemili bireylerin periferik kan eritrositlerinin Cohort işaretlemesi, yaşam süresinde belirgin heterojenite gösterir. HbA içeren hücreler kısa ömürlüdür; daha fazla HbF içerenler daha uzun yaşar (54). İnklüzyonla dolu eritrositler dalak tarafından yakalanır; burada çoğu tamir edilemez mekanik ve metabolik hasara maruz kalır. Eritrosit inklüzyonlarının splenik uzaklaştırılması yeteri kadar etkilidir; çünkü inklüzyon cisimcikleri dalağı sağlam bireylerden elde edilen ve supravital olarak boyanmış kan sürüntülerinde seyrek olarak görülür. Splenektomiden sonra, α-zincir agregatlarından oluşan kırmızı hücre inklüzyonları, homozigot β-talasemili hastaların kanlarından hazırlanan metil-viyole ile boyanmış sürüntülerde gösterilmiştir. Kısalmış hücre ömrüne cevap olarak eritrosit üretiminde fizyolojik olarak uygun artış söz konusudur. Talasemi majörlü hastalarda eritroid hücre proliferasyonu normalin 10 10 katından daha fazladır. Medüller kavitenin eritroid doku ile genişlemesi ve kortikal yapıların zayıflaması kemikte yapısal anormalliklere yol açar ve multipl kırıklara eğilim oluşturur. Kafatasında proliferasyon az ya da çok olarak, paralel, santrifugal patern şeklinde düzenleme ile ortaya çıkar. Zaman zaman eritroid kemik iliği, kemik dışı kitleler oluşturmak üzere kemiğin normal sınırlarından dışarıya çıkar; bu en sık paravertebral olukta görülür. Ekstramedüller hematopoez karaciğer ve dalağın büyümesine katkıda bulunur (54-57). Beta talasemi majörde fizyopatoloji ile klinik bulgular içiçe geçmiştir. Sonuç olarak beta talasemi majörde kliniğin ağırlığı: 1. Hücrenin proteolitik kapasitesine (alfa zincirlerinin temizlenmesi), 2. Kemik iliği hücrelerinin gama / alfa sentez durumuna (gama/alfa oranı arttıkça serbest alfa zincir havuzu daralır), 3. Oksidatif hasarı önleyecek antioksidan kapasitesine, 4. Oluşan serbest radikallerin harabiyet yapmasını önlemeye yönelik gayretlere bağlıdır (51). 2.4.3. Tanımlar ve sınıflamalar (58, 59) Talasemiler yetersiz üretilen özel globin zincire göre, α, ß ve δß talasemiler olarak sınıflandırılır ve ß talasemiler şu ana kadar en önemlileridir. α-Talasemi: Azalmış α-globin sentezi (α+-talasemi) ya da α-globin sentezinin olmaması (α0-talasemi) β-Talasemi: Azalmış β-globin sentezi (β+-talasemi) ya da β-globin sentezinin olmaması (β0-talasemi) δβ-Talasemi: Hem δ- hem de β-globin sentezinde azalma ya da hem δ- hem de βglobin sentezinin olmaması 2.4.3.1. Alfa talasemiler 1. Sessiz taşıyıcı (alfa-talasemi -2): Tek gen delesyonu olan bu kişilerde tüm hematolojik parametreler normaldir, transfüzyon gereksinimleri yoktur. 2. Talasemi taşıyıcısı (alfa-talasemi -1): Çift gen delesyonu olan bu kişilerde hafif düzeyde anemi görülebilir. Transfüzyon gereksinimleri yoktur. 3. Talasemi intermedia (Hb H hastalığı): Üç gen delesyonu olan bu kişiler geniş bir spektrum gösterir. Hb H hastalığının farklı genetik formlarından dolayı bazı hastalık tiplerinde(Hb, H/Hb Constant spring formu gibi) zaman zaman transfüzyon gereksinimi olur. 11 4. Talasemi major (Hb Barts Hidrops Fötalis veya Hb H Hidrops Fötalis): Hb Barts Hidrops Fötalis’te intrauterin transfüzyon ve hasta yaşarsa düzenli transfüzyon ile yaşam devam eder. Hb H Hidrops Fötaliste bebekler anemik doğar, transfüzyona bağlı olarak yaşamlarını sürdürebilirler (58). 2.4.3.2. Beta talasemiler 1. Sessiz taşıyıcı: Tüm hematolojik parametreleri normal, transfüzyon gereksinimleri yoktur. 2. Talasemi taşıyıcısı: Zaman zaman anemi tablosu görülebilir. Dominant tip’te belirgin bazofilik stipling yanında zaman zaman transfüzyon gereksinimi olabilir. 3. Talasemi intermedia (TI): Moleküler ve klinik olarak çok geniş bir yelpaze içindedir. Thalassemia majora yakın olanlar tip 1 veya orta form olarak tanımlanır, Hb düzeyleri 7-10gr/dl arasında değişir, splenomegali, kemik değişiklikleri, gelişme geriliği ve extramedüller hematopoez belirgin olduğu için sık transfüzyon gereksinimi duyarlar. Tip 2 veya hafif seyirli tiplerinde Hb 8-10 gr/dl civarında, gelişme normal, splenomegali ve kemik değişiklikleri hafif düzeyde olduğu için transfüzyon gereksinimi yoktur. 4. Talasemi major (TM): TM’de hastanın genotipine, HbF düzeyine, tedaviye başlangıç yaşına, başlangıç Hb düzeyine, dalak büyüklüğüne ve gelişme geriliğine göre Tip 1 veya ağır form ve tip 2 veya orta form olarak iki gruba ayrılır (58). 2.4.4. Talasemilerde klinik 2.4.4.1. Alfa talasemilerde klinik (58) α-talaseminin en yaygın türleri normal insanlarda 16. kromozomun iki kopyasından α-globin gen lokusunun bir, iki, üç ya da dördünün tamamının delesyonundan kaynaklanır. Analog türler gen delesyonu içermez ancak onun yerine bir ya da daha fazla gen kopyasının fonksiyonunu bozan mutasyonlardan kaynaklanır. Ek olarak delesyon ve nondelesyon türlerinin her ikisinin mevcut olduğu miks sendromlar da açıklanmıştır. Bunlar günümüzde araştırmaların ilgi alanını oluşturmaktadır. Klasik α-talaseminin tipleri etkilenen gen sayısıyla tanımlanır. α-talasemi 2’de (sessiz taşıyıcı) dört allelden birisinde delesyon vardır. Asemptomatiktir fakat taşıcı olarak geçiş gösterir ki diğer ebeveynden ilave α-talasemi allelinin nesile aktarılması ile şiddeti artabilir. α-talasemi 1 aynı kromozomdan α-globin geninin iki ilişkili kopyasının delesyonundan kaynaklanır. Hafif anemi ile birlikte yaymada 12 hafif hipokromi ve mikrositik değişikler görülür ve yüksek Hb A2 olmadan ve ekseri daha az dramatik değişikliklerle β-talasemi taşıcılığına benzer. α-talasemi taşıyıcılığı hafif anemi olan ya da anemi olmayan hastalarda mikrositoz ile fark edilir ve fazla sayıda hedef hücreleri ve anizositozu olan hipokrom mikrositik anemi ile karakterizedir. α-talasemi taşıyıcılığı semptom ve laboratuar bulguları bakımından tamamen sessiz olabilir. HbH hastalığı olan hastalar bazen yenidoğan sarılığı bazen de hemolizle gelir çünkü α-globin gen eksikliği fetal hayatta tanımlanır. Yenidoğanlar yüksek Hb Barts düzeylerine sahiptir ve hemoliz bulgularıyla mikrositik anemisi olan erişkin kopyalarına benzer. Hb H moleküler hibridizasyon teknolojisiyle kolaylıkla tespit edilebilir. DNA incelemeleri ya da globin sentez değerlendirmesi fetüste teşhisi doğrulayabilir. Hidrops fetalis teşhisi Rh ya da ABO uyuşmazlığı yokluğunda hidropik bebeğin varlığıyla ve elektroforezle Hb Barts’ın üstünlüğüne ek olarak karakteristik hipokromik mikrositik yayma bulgularıyla kolaylıkla konulabilir. 2.4.4.2. Beta talasemilerde klinik Beta talasemiler, mRNA ve globulin sentezinin azalmasına neden olan mutasyonlar sonucunda meydana gelir (39, 60). 2.4.4.2.1. Talasemi minima Beta talasemilerin en hafif şeklidir. Aile çalışmaları dışında saptanamaz. Ortalama eritrosit hacmi ve ortalama eritrosit Hb değerleri normal veya hafif azalmıştır. Tek anormallik, beta zincir sentezinin azalmasıdır (43). 2.4.4.2.2. β-Talasemi minor β-Globin genlerinden birinin sağlıklı, diğerinin bozuk olduğu durumlar β-talasemi minör veya β-talasemi taşıyıcılığı olarak tanımlanır. Eritrosit morfolojisinde belirgin anormallikler olan fakat genellikle normal hb düzeyleri veya hafif anemi ile seyreden asemptomatik bir hastalıktır. Tesadüfen veya derin anemisi olan bir hastanın ailesinin araştırılması sonucunda saptanır. Bu hastaların yaşam süreleri normaldir (43). Laboratuvar bulguları olarak periferik kan yaymasında eritrositlerde hipokromi, mikrositoz, eliptositoz, anizositoz, poikilositoz, hedef hücre, bazofilik noktalanma olabilir. Hb düzeyi genellikle 9-11 g/dl düzeyindedir. Hb elektroforezinde, erişkin minör Hb’ni olan Hb A2 artmıştır ve genellikle % 3,5-7 arasında değişmektedir (40). 13 β-talasemi taşıyıcılığı hafif anemisi olan hastada belirgin hipokromi ve mikrositoz ile tanınabilir. Osmotik frajilite azalmıştır. Eritrosit sayısı (RBC) yüksek (>5.000.000/mm3), ortalama eritrosit volümü (MCV: 50-70 fL ) ortalama eritrosit hemoglobini (MCH) düşüktür. Talasemi taşıyıcıları demir eksikliği anemisiyle karıştırılabilir. Serum demir, transferin satürasyonu, ferritin tayini ayırıcı tanıda kullanılır. β-talasemi taşıyıcılığında demir, total demir bağlama kapasitesi ve ferritin normaldir. Hb elektroforezinde Hb A2, Hb F veya her ikisinde artışın gösterilmesi ile tanıya gidilir. Genellikle, β-talasemi taşıyıcılığı olan hastalarda MCV 75’den daha küçüktür ve hematokrit 30’dan büyüktür. Tersine, demir eksikliği olan hastalarda nadiren hematokrit 30’un altına düşene kadar MCV 75’in altındadır. Bu prensibin kantitatif hesabı Mentzer indeksidir (MCV/RBC). MCV/RBC 13’ten büyükse demir eksikliği ile uyumludur. 13’den küçükse β-talasemi taşıyıcılığı ile daha uyumludur. Vakaların %70-80’inde yalnız yayma ve kan sayımından tanı konulabilir. β-talaseminin klasik şekillerinde hemoglobin elektroforezi ile genellikle yüksek Hb A2 düzeyi gösterilir ve tanıyı doğrulayan iyi bir araçtır. Yüksek Hb A2 birikiminin esas sebebi bilinmemektedir. Normal Hb A2 düzeyinin β-talasemi taşıyıcılığını dışlamayacağını anlamak önemlidir. δβ-talasemi daha az yaygın fakat nadir olmayan bir durumdur, yüksek Hb F’e (ekseri %5-10 civarında) eşlik eder fakat Hb A2 normal ya da düşüktür (40, 50, 51, 54, 61). 2.4.4.2.3. Talasemi intermedia Şiddetli TM ile talasemi minör arasında çok çeşitli genotipik yapıda olabilen bir anemi tipidir (56). Transfüzyon olmadan Hb düzeylerini 6 g/dl civarında koruyabilirler. Fakat büyüme geriliği, splenomegali, iskelet deformiteleri, kemik ağrıları, kronik ülserler görülebilir. Bazen de vakaların bir kısmı 10-12 g/dl Hb düzeyleri ile erişkin yaşa kadar semptomsuz kalabilir (55-59, 62). Bu hastalarda görülen kronik anemi, genellikle araya giren enfeksiyonlar dışında kan transfüzyonu gerektirmez. Nadiren gereken transfüzyonlara ilave olarak artan gastrointestinal demir emilimi hemokromatozise neden olabilir ve buna bağlı komplikasyonlar oluşabilir (56). Periferik kan bulguları ve eritrosit indeksleri β-talasemi majorda olduğu gibidir (43, 56) . 2.4.4.2.4. Homozigot beta talasemi (β-Talasemi majör) Klinik olarak beta-talasemilerin en şiddetli formudur (63). Her iki β-globin geni bozuk olduğunda tanımlanan homozigot talasemi durumudur. Yenidoğan infant, klinik olarak normal görünümdedir. Yenidoğan döneminden itibaren gama globin zincir sentezinin 14 azalması, beta globin sentezinin azlığı ya da tamamen yokluğu ve defektif eritrosit üretimi nedeniyle gelişen etkin olmayan eritropoez ve hemoliz sonucunda hayatın ilk yılında ilerleyici ve şiddetli hemolitik anemi gelişir. Aşırı miktarda alfa zincir birikimi birikimi söz konusudur. Ekseri ilk aylarda anemi gelişir ve büyüme geriliği, ateş, ishal, irritabilite, abdomende genişleme ve diğer bulgularla ortaya çıkarlar. Hastalarda kısa boy, göreceli olarak büyük bir baş ve karın şişliği gelişir. Vakaların çoğu yaşamın ilk yılında transfüzyona ihtiyaç duyarlar. Transfüzyon yapılmayan çocuklarda klasik yüz görünümü (talasemik yüz) olan frontal çıkıklık, burun kökü basıklığı, maksilla ve üst dişlerde öne doğru çıkıklık belirir. Uzun ve yassı kemiklerde medüller kavitede genişleme, kortikal incelme, kısa kemiklerde tübüler, kaba görünüm radyolojik incelemede görülür. Özellikle kafatası kemiklerinde fırçamsı görünüm tespit edilebilir. Hastalarda hafif bir sarılık ile birlikte ekstramedüller hematopoez yüzünden hepatosplenomegali, periferik lenfadenopati görülür. Kalp büyüklüğü bulunabilir. Hipertrofiye kemik iliği tarafından folat kullanımı artışı sonucu folik asid eksikliği gelişir. İnfeksiyon ve kanamaya eğilim artmıştır. Hastalar düzenli olarak 20-30 günde bir ömür boyu kan transfüzyonuna ihtiyaç gösterirler. Tedavi edilmeyen hastalar ilk 5 yıl içinde şiddetli anemi ve enfeksiyon nedeni ile kaybedilirler. Yeterli şelasyon almayan çocuklarda puberte yaşlarında demir birikimine bağlı çok sayıda endokrin sorun ortaya çıkar. Vakalar genellikle araya giren infeksiyonlar ve kalp yetmezliği sonucu 30-40 yaşlarında kaybedilmektedir (63, 55, 62). Laboratuvar bulguları olarak periferik kan yaymasında normoblastlar ve eritrositlerde hipokromi, mikrositoz, anizositoz, poikilositoz, polikromazi, bazofilik noktalanma, hedef hücre, parçalanma vardır. İlk transfüzyondan önce hemoglobin düzeyi 2,5-6,5 g/dl arasında değişebilir. Hipokrom ve mikrositer bir anemi söz konusudur (OEHb < 27 pg, OEH < 80 fL). Retikülosit sayısı genellikle %5-15 arasındadır. Hastalarda trombosit sayısı normal bulunurken, lökositoz gözlenir. Artmış indirekt bilirubin ve hemoliz görülebilir (50). İdrarda ürobilinojen artmıştır. Bazı aminoasitlerin (sistin, histidin, tirozin, lizin, serin, valin) idrarla atılımı artmıştır (57). Serum demiri ve transferrine bağlanmayan demir kısmı artmıştır. Hb elektroforezinde; HbA2 ve HbF bulunmaktadır, Hb A ise azalmıştır (β+ tip) veya hiç yoktur (β° tip) (55, 56). 2.4.5. β-Talasemi majörün komplikasyonları TM’deki komplikasyonların ana sebebi olarak yetersiz tedavi, demir birikimi veya transfüzyonlar sorumlu tutulmaktadır (57). TM’de görülen komplikasyonlar tablo 2’de sıralanmıştır (57, 64-67). 15 Tablo 2. Talasemi majörde görülen komplikasyonlar. 1. Hematolojik • Hiperbilirubinemi • Hipersplenizme bağlı pansitopeni • Koagulasyon kusurları • Fonksiyonel aspleni • Kan transfüzyonlarına immun/allerjik reaksiyonlar • Lenfoid hiperplazi 2. Kardiyak • Aritmi • Kalp yetersizliği • Perikardit 3. Hepatik • Siroz ve protein sentezinde azalma • Pigment safra taşları • B ve/veya C hepatiti • Diğer viral hepatitler (HDV, HEV, HGV) 4. Endokrin • Bozulmuş glukoz toleransı ve diyabetes mellitus • Hipotiroidi • Hipoparatiroidi • Cinsel gelişmede gecikme • Büyüme geriliği/boy kısalığı • Adrenal yetmezlik 5. İnfeksiyonlar • HIV •. Malarya 6. Kemik değişiklikleri • Osteoporoz • Spinal deformiteler • Patolojik fraktürler • Kraniyofasial deformite/dental problemler • Sinovit ve/veya artrit 7. Diğer I. Vitamin ve mineral eksiklikleri a. Askorbik asid b. E vitamini c. B12 vitamini d. A vitamini e. Çinko f. Magnezyum II. Dermatolojik a. Hiperpigmentasyon b. Bacak ülserleri c. Folikulit III. Akciğer komplikasyonları IV. Nöromiyopati V. Sekonder gut VI. Psikolojik problemler VII.Psödoksantoma elastikum benzeri sendrom 2.4.5.1. Hematolojik komplikasyonlar Beta talasemi majorde etkilenen yenidoğanlar doğumda normal iken, hayatın ilk birkaç ayında gelişen anemi ilerleyici bir şekilde yaşamı etkiler. İnsan vücudunda defektif kan hücrelerini ve yabancı partikülleri temizlemek için filtre görevini üslenen organ dalaktır. Anormal eritrositlerin retiküloendotelyal elementlerine maruziyeti sonucunda dalak TM’de giderek büyür. Çocukların yaşamın erken döneminden itibaren düzenli kan alması bu görüşü destekler. Splenektomiden sonra yalnız periferik kanda inklüzyon taşıyan eritrositler saptanması dalağın önemini gösterir. Dalak beta talasemi majörün ağır şeklinde ekstramedüller hematopoezin de yeridir. Ekstramedüller hematopoez splenomegaliye katkıda bulunabilir. Splenomegali sonucunda karında rahatsızlık hissi, anemi, trombositopeni ve nötropeni gelişebilir. Splenomegaliyle büyüme geriliği olan hastalarda splenektomi sonrası büyümenin hızlandığı gösterilmiştir. Yetersiz transfüzyon yapılan şiddetli beta talasemi majör hastalarında veya talasemi intermediada hepatomegali gelişmektedir. 16 Splenektomiden sonra özellikle yetersiz kan transfüzyonu yapılanlarda da hepatomegali gözlenmiştir. Hipersplenizm genellikle erken ve düzenli kan transfüzyonu yapılanlarda engellenebilir ve hastaların çoğu splenektomi gerektirmeden adolesan döneme ulaşır (67). Plazma volüm genişlemesi özellikle yetersiz kan transfüzyonu yapılan beta talasemi majörlü hastalarda yaygın bir bulgudur. Bu durum aneminin kötüleşmesine ve miyokard yükünün arttırmasına yol açar. Tamamen splenomegaliye bağlı değildir ve splenektomiden sonra her zaman normale dönmez. Bunun vasküler şant olarak rol oynayan genişlemiş kemik iliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir (67). Eritrosit membran özellikleri, pıhtılaşma faktörleri ve bunların antagonistlerinin ve trombositlerin çeşitli anormallikleri nedeniyle beta talasemili hastalarda tromboembolik hastalık riski artmıştır. En yaygın inme, pulmoner embolizm, mezenterik ven, derin ven ve portal ven trombozu bildirilmiştir. Tromboembolik hastalık oluşumunda diğer edinsel ve genetik risk faktörleri de katkıda bulunmaktadır (67). 1980’lerin sonunda talasemi majorlü hastaların, survival ve ölüm nedenleri ile ilgili İtalya’da yapılan bir çalışmada transfüzyon bağımlı hastalarda primer ölüm nedeni olarak venöz tromboemboli (VTE) %2,5 oranında bulunmuştur (68). 2.4.5.2. Kardiyak komplikasyonlar TM’li hastalarda ölüm sebeplerinin başında kardiyak hemosiderozis ve buna bağlı olarak gelişen ritm bozuklukları ve tedaviye dirençli kalp yetmezliği gelmektedir (68-70). Etiyolojide kronik anemi, aşırı demir yükü, pulmoner hastalıklar, miyokardit, perikardit ve birçok olası diğer faktörler yer almaktadır. Transfüzyon az yapılan hastalarda, anemiye bağlı ortaya çıkan hipoksiye ikincil değişiklikler gözlenmektedir. Bunlar arasında artmış sol ventrikül kasılması, yüksek kardiyak atım hacmi, sol ventrikül hipertrofisi, venriküllerde genişleme, derin anemisi olanlarda konjestif kalp yetmezliği bulguları yer almaktadır. Otopsilerde yapılan patolojik incelmelerde, 100 ünitenin üzerinde transfüzyon alanlarda kalpte ciddi miktarda demir birikimi olduğu gösterilmiştir. Demir birikimi öncelikle ventriküler miyokardda, daha sonra atriyal miyokardda ve en son olarak iletim sisteminde olmaktadır. Kardiyak tutulumun derecesi lif başına biriken demir miktarına ve tutulan lif sayısına bağlıdır. Kalpte demir birikmesi hipertrofiye, genişlemeye ve miyakardiyal fibrozise yol açmaktadır. Talaseminin kardiyolojik komplikasyonları aneminin ve demir yüklenmesinin etkilerine kısıtlı değildir. Talasemili hastaların bazıları miyokardite ve kronik pulmoner hipertansiyona bağlı sağ kalp yüklenmesine eğilimlidir. Splenektomi yapılan hastalarda 17 pulmoner hipertansiyon riskinin artmış olduğu gösterilmiştir. Beta talasemi majörlü çocuklar nükseden perikardit ataklarına eğilimlidir. Kardiyak hastalık yetersiz transfüzyon yapılan ve yetersiz şelasyon tedavisi alan, yetersiz şelasyon ile birlikte yüksek hemoglobin düzeyini sürdüren ve özellikle de hepatik demir konsantrasyonu 15 mg/g üzerinde olan 15 yaşından büyük hastalarda beklenmektedir (55). Genellikle diğer organlarda belirgin demir birikimi olmadan kalbe ait klinik bulgular ortaya çıkmamaktadır (71, 72). Ancak son yıllarda hepatik demir yükü ile kardiak demir yükünün parallel gitmediğini gösteren yayınlar ağırlık kazanmaktadır (73). Klinik bulgu verdikten sonra ise kalpte geri dönüşümsüz değişiklikler oluştuğu için hastalar kısa sürede kaybedilmektedir. Kalp yetmezliği gelişen hastaların yarısından fazlasında yetmezlik geliştikten sonra beklenen yaşam süresi 3 aydan azdır ve üçte biri ölür. Tanının subklinik evrede konulması oldukça değerli olacaktır. Bu nedenle 10 yaşını geçmiş tüm hastalarda düzenli aralıklarla telekardiyografi, ekokardiyografi, 24 saatlik Holter monitorizasyonu ve egzersiz radyonüklid sineanjiografi ile kardiyak durum değerlendirilmelidir. Ekokardiyografi miyokardda demir yüklenmesini göstermede yararlıdır. Miyokard dokusundaki demirin görüntülenmesinde magnetik rezonans görüntülemenin yararlı olduğu da bildirilmiştir. Hastanın transfüzyon sayısı, seri serum ferritin düzeyleri, şelasyon tedavisine uyum ve hepatik demir konsantrasyonu birlikte değerlendirildiğinde miyokard tutulumu hakkında oldukça belirleyici bilgi sağlar. Fonksiyon bozukluğu saptanan hastalarda daha yoğun şelasyon tedavisi ile kalp fonksiyonlarında düzelme sağlanabilmektedir (74-77). 2.4.5.3. Hepatik komplikasyonlar (56) TM’li genç erişkinlerde karaciğer hastalığı morbidite ve mortalitenin yaygın sebeplerinden birisidir. Karaciğer hastalığının oluşumunda transfüzyon ve artmış emilime bağlı demir aşırı yükü, viral hepatitler yer alır. Demir, fibrozis ve siroza ilerleyen hücre hasarına neden olur. Demir, viral hepatitlerin etkisini arttırabilir ve alkol gibi diğer faktörler karaciğer hasarının oluşumunda arttırıcı etkiye sahip olabilir. Karaciğer biyopsisi, vücut demir depolarının ölçümü ve karaciğer hasarının saptanması bakımından değerli bilgi verir. Yeterli şelasyon tedavisi almayan hastalarda karaciğer fibrozisi demir aşırı yükünün kaçınılmaz sonucudur. Karaciğer fibrozisi çocukluk çağında gelişir ve yaşamın ikinci dekadında aşikâr siroza ilerler. Safra taşları sıklıkla ortaya çıktığı için beta talasemi majörlü hastalarda tıkayıcı sarılık kliniği olabilir. Beta talasemi majörlü hastalarda hepatomegali olabilir. Büyük ve hassas karaciğer altta yatan hepatit olabileceğini akla getirmelidir. 18 Hepatit B virüsü (HBV) esas olarak kanla bulaştığı için, transfüzyon bağımlı talasemik çocuklar risk altındadır. Günümüzde HBV infeksiyonunun sıklığı, tarama ve aşılama yapılabilen ülkelerde düşük olsa bile önlem alınmayan bazı ülkelerde halen HBV hepatiti sık görülmektedir. TM’li hastalarda hepatit C virüs (HCV) prevalansı Kıbrıslı Türklerde %11,7, Malezya ve Çin’de % 30 ve İtalya’da % 75 civarında bildirilmiştir (55). HCV infeksiyonu bakımından talasemi majörlü hastalar büyük risk altındadır. HCV infeksiyonu genellikle sarılık bulgusu vermediği için ekseri yüksek serum transaminaz düzeylerinin taramada tespiti ile saptanır.Transfüze edilecek eritrosit süspansiyonlarının HBV ve HCV açısından taranması, tanı anında hastaların HBV’ye karşı aşılanmaları prognoz açısından çok önem taşımaktadır (78). 2.4.5.4. Kemik hastalığı (56) Bu hastalardaki iskelet değişiklikleri kemik iliği kavitesinin genişlemesi ve kemik korteksinin incelmesine bağlı olarak gelişmektedir. En erken değişiklikler el ve ayaklarda olup metakarp, metatars ve falankslarda dikdörtgen ve konveks bir görüntü oluşur. En belirgin değişiklikler kafa ve yüz kemiklerinde oluşur. Maksiller hipertrofi, dental deformite, maloklüzyon, frontal ve zigomatik kemiklerin büyümesi kaba yüz görünümünü oluşturur (43). 1960’lı yılların ortalarında hipertransfüzyon rejimlerin uygulanmaya başlanması ile birlikte büyük iskelet deformiteleri önemli ölçüde önlenmiştir. Kemik iliği genişlemesi, küçük travmalar sonrası ya da spontan kemik kırıkları, yetersiz drenaja bağlı nükseden sinüzit atakları gözlenmiştir. Morbiditeye eşlik eden osteoporoz büyük talasemik hastalardaki büyük sorunlardan biridir (79). İyi tedavi edilen talasemi majör hastalarında osteopeninin varlığı 1995’te Giardina ve Goni ve ark. tarafından açıklanmış olup bu hastalarda osteoporozun ciddiyeti ve yüksek insidensi son zamanlarda anlaşılmıştır (80-82). 2.4.5.5. Talasemide endokrin bozukluklar Kronik demir birikimine ikincil endokrin bozukluklar, özellikle Hb miktarlarını 10,5-11 g/dl üzerinde tutmaya yönelik düzenli transfüzyonların uygulandığı, ancak beraberinde etkili dozda şelasyon yapılamayan olgularda sık olarak görülmeye başlamıştır (55). Genellikle hastalar 10 yaşını geçtikten sonra ortaya çıkmaktadır (83-85). Bu hastalarda en sık ölüm sebepleri kalp yetmezliği ve karaciğer yetmezliği iken modern tedaviyle yaşamın daha uzun sürmesi endokrin fonksiyon bozukluğunun önemini arttırmıştır (86). 19 Beta talasemi majörlü hastalarda endokrinopatilerin geliştiği iyi bilinmektedir. Aydınok ve ark. (87) talasemi majörlü hastaların % 60’ında, Güler ve ark. (88) % 73,9’unda endokrin anormallikler bildirmişlerdir. Kronik anemi, hipoksi ve aşırı demir yükü bu durumun sorumlusu olarak değerlendirilir (89). Talasemili hastaların otopsi incelemelerinde hipofiz, tiroid, paratiroidler, sürrenal ve gonadlarda demir birikimi ve fibrozis ile karşılaşılmaktadır (72). 2.4.5.5.1. Beta talasemi majörde bozulmuş glukoz toleransı ve diyabet Talasemide komplikasyonlardan en sık görülen endokrin organlarla ilgili olanlardır. Diyabet, hipogonadizmden sonra en sık görülen endokrin komplikasyonlardan biridir. Diyabet sıklığı % 2,3-24 arasında bildirilmektedir (90-92). Glukoz metabolizmasının prevalansı ve ciddiyeti farklı serilerde değişir; bunun en önemli sebepleri serilerde değişen transfüzyon miktarı, şelasyon tedavisine uyum, hastalığın ciddiyeti, hastalığın komplikasyonları ve yaştır (93, 94). Talasemik hastalarda diyabetin gelişimi başlıca pankreatik adacıklarda demir depolanmasının toksik etkilerine bağlı insülin eksikliği yüzündendir fakat başlıca karaciğer fonksiyon bozukluğu, bazı ilaçlar ve özellikle de hormonlar gibi diğer faktörler ile etkilenebilmektedir (95, 96). İnsülin direnci ve hiperinsülinemi diyabet başlamadan önce görülen bulgulardır. Glukoza beta hücre yanıtının normal olduğu koşullarda karaciğerdeki demir yüküne bağlı insülin klirensinin azalması hiperinsülinemi ile sonuçlanabilir. Diğer taraftan talasemide periferik insülin direncinin varlığı gösterilmiştir. Periferik insülin direncinde glukoz düzeylerinin normal sınırlar içinde sürdürülmesi hiperinsülinemi ile sağlanmaktadır (90, 97, 98). Beta hücre hasarı, bozulmuş glukoz toleransı ve diyabetin bir başka nedenidir. Beta hücre hasarı insülin salgılanmasını azaltır. İnsülin salgılanmasında azalma hiperinsülinemik dönemi izler. Serbest oksijen radikallerinin doku hasarına yol açtığı bilinmektedir. Demir serbest oksijen radikal üretiminde önemli rol oynar (99). İlerleyici beta hücre fonksiyon kaybında, beta hücrelerinin erken dönem aşırı fonksiyonu ve serbest oksijen radikallerinin doku hasarı sorumlu tutulmaktadır (90, 97, 98). 2.4.5.5.2. Hipotiroidi Tiroid bezi ve hipofiz-tiroid aksına ait bozukluklar talasemi majörlü hastaların klinik izlemi sırasında karşılaşılabilecek endokrin komplikasyonlar içinde yer almaktadır. Özellikle 20 yaşamın ikinci dekadında ortaya çıkmakta ve genellikle demir birikimine ikincil diğer komplikasyonlarla birlikte gitmektedir (83, 100-104). Serum ferritin konsantrasyonu ile tiroid fonksiyon bozukluğu arasında kuvvetli bir ilişki olduğu saptanmıştır (82). Talasemik hastalarda çeşitli derecelerde tiroid bozuklukları gelişebilir. Klinik olarak hastaların büyük bölümü ötiroid görünmekle birlikte hormonal inceleme yapıldığında fonksiyon bozukluğu belirlenebilmektedir. On yaşın üzerindeki hastalarda %50’ye varan oranlarda primer hipotiroidinin varlığı gösterilmiştir. Bunların büyük kısmı bazal tiroid hormonlarının normal olduğu, tirotropin salgılatıcı hormon yanıtı ile tanınabilen subklinik primer hipotiroididir (100-103). Ülkemizde yapılan çalışmalarda talasemik hastalarda subklinik ve kompanze hipotiroidizm prevalansını sırasıyla Aydınok ve ark. (87) % 16, Turgut ve ark (105) % 27, Güler ve ark. (88) % 30,4, Tutar ve ark. (106) % 47,6 bildirmişlerdir. Hipotiroidinin klinik özellikleri sinsi olduğu için bu komplikasyonu düşünmek çok önemlidir (55). 2.4.5.5.3. Hipoparatiroidi TM’li hastalarda paratiroid bezlerine ait komplikasyonlara daha az rastlanmaktadır. Her ne kadar semptomatik paratiroid hastalığı nadir olsa da özellikle 15-16 yaş üzerindeki hastalarda sıklıkla hipokalsemi ve hiperfosfatemi saptanmaktadır (107-109). Erken bulgular asemptomatik olabilmektedir veya nöromüsküler irritabilite, parmaklarda ve ayaklarda, yüzde uyuşma ve karın ağrısı olabilmektedir. Akut irritabilite, duygusal değişiklik, hafıza bozukluğu, letarji ve konvülziyon talasemide nadiren görülür. Teşhis hipokalsemi ve hiperfosfatemi ile birlikte düşük plazma parathormon düzeyi ile kolaylıkla konulmaktadır. Pratico ve ark. (110) tarafından 113 transfüzyon yapılan hastada subnormal parathormon düzeyleri % 12,4 gösterilmiş ve subklinik hipoparatiroidizmin nispeten yaygın olduğu gösterilmiştir. 2.4.5.5.4. Adrenal yetmezlik Talasemik hastalarda adrenal bezde demir depolanması başlıca mineralokortikoid üretiminin olduğu zona glomerülozadadır. Ancak, ileri yaşlarda zona fasikülatada da birikme olabilmektedir (111). Hastalarda genellikle bazal kortikotropin hormon ve uyarı testlerine glukokortikoid yanıtları normaldir (85, 112, 113). Yaş ilerledikçe uyarılara glukokortikoid yanıtları küntleşebilir (114). Bunun yanı sıra gerek bazal gerekse kortikotropin hormon uyarısına dehidroepiandrosteron sülfat yanıtlarında düşüklük bildirilmiştir. Bu durum yetersiz adrenarşa yol açarak ikincil cinsiyet karakterlerinin oluşumunu engelleyebilecektir (62). 21 2.4.5.5.5. Cinsel gelişmede gecikme Gecikmiş puberte ya da puberte yokluğu TM’de en yaygın endokrin bozukluktur. Kattamis ve ark. (115) tarafından yapılan çalışmada hastalarda hipogonadizm oranı % 42 olarak bulunmuştur. Türkiye’den Aydınok ve ark (87) gonadal fonksiyon bozukluğu prevalansını % 47 olarak bildirmiştir. Puberte yetmezliği ya da puberte durması kız ve erkek hastaların takriben % 50’sinde oluşmaktadır. İkincil amenore kız hastaların % 23’ünde, puberte durması erkeklerin % 16’sında ve kızların % 13’ünde, adet düzensizliği kızların % 13’ünde bildirilmiştir (55). Pubertal yetmezlik bu hastalarda başta büyüme geriliği olmak üzere, kozmetik ve psikososyal sorunlara ve doğal olarak üreme kapasitesinin olmamasına yol açmaktadır. Yeni tedavi rejimleri ile transfüzyon yapılan hastalarda cinsel olgunlaşma yetersizliği demir toksisitesinin ilk belirtisi olarak karşımıza çıkmaktadır (55). Olguların büyük kısmında defekt hipotalamus-hipofiz aksında olmakla birlikte hormonal patolojinin düzeyi olgudan olguya değişiklikler göstermektedir. Bu nedenle pubertal yetmezlik gösteren hastalarda uygulanacak tedavi fonksiyon bozukluğunun yerine göre yapılmalıdır. Ancak, her şeyden önce bu komplikasyon gelişmeden önce önlenmelidir, çünkü geliştikten sonra yapılan yerine koyma tedavisi ile tam pubertenin yerleştirilmesi olguların çoğunda başarılamamaktadır. Bu nedenle şelasyon tedavisinin erken yaşlarda düzenli olarak başlanması normal pubertenin sağlanabilmesi için en önemli şart olarak görülmektedir. eklenmesinin Bunun yanı sıra çinko tedavisinin erken yaşlardan başlanarak tedaviye hem fiziksel gelişmeyi hem de gonadal fonksiyonları düzelteceği düşünülmektedir (88, 116-119). Tedavi imkanlarının iyileşmesi sonucunda talasemi hastalarının ömrünün uzaması, hipotalamopitüiter aksın korunmasını daha önemli hale getirmiştir. Bunun için de fertilite başarılabilmiştir (55). 2.4.5.5.6. Talasemi majörde büyüme geriliği İyi tedavi edilmeyen TM’li hastalarda büyüme geriliği kaçınılmaz bir bulgu olmaktadır. TM hastalarında büyüme geriliği Türkiye’de yapılan çalışmalarda % 33 olarak bulunmuş (87, 120). Günümüzde uygulanan modern tedavi yöntemleri ile hastaların normal büyüme eğrilerinden sapmaları 9-10 yaşından sonra başlamakta ve pubertal yaşlara gelindiğinde iyice belirginleşmektedir. TM hastalarında boy kısalığının sebepleri karışık olup bunlar arasında birçok faktör bulunmaktadır (115, 116). 22 2.4.5.6. İnfeksiyonlar (55) Talasemik çocuklarda en ciddi infeksiyonlar pnömoni, perikardit, menenjit, peritonit ve osteomyelittir. Pnömoni ve septiseminin splenektomiye eşlik ettiği ve yeterli ortalama hemoglobin düzeyini sürdüren hastalarda bu infeksiyonların görülmediği gösterilmiştir. Koruyucu penisilin ve aşılama pnömokok, meningokok ve Hemophilus influenzae görülme sıklığını azaltmıştır. Talasemik hastalarda Yersinia spp. ile ciddi infeksiyonlar bildirilmiştir. Donörlerin HIV açısından dikkatli taraması yapılmadıkça kan transfüzyonu yapılan talasemi majörlü hastalarda HIV infeksiyonu görülme sıklığı artacaktır. Sıtmaya karşı talaseminin koruyucu etkisi istatikseldir; talaseminin hiçbir şekli infeksiyona karşı tam olarak korumaz. Kronik sıtma anemiyi arttırır, splenomegalinin derecesini de arttırabilir. Endemik bölgelerde kan vericilerinde kronik sıtmanın yüksek sıklığı kaçınılmazdır. 2.7.5.7. Diğer komplikasyonlar (55) Demir yükü olan talasemik hastalarda düşük askorbik asid düzeyleri saptanmıştır. Askorbik asidin dokularda fazla demirle ilişkili olan kompleks serbest radikal hasarını önlemek için kullanıldığı düşünülmektedir. Demir yüklü hastalarda klinik skorbüt ender olsa da askorbat eksikliğinin desferoksamin gibi şelatör ajanlara yanıtın azalmasına neden olduğu gösterilmiştir. Beta talasemide E vitamini eksikliği uzun süredir bilinmektedir. Düşük vitamin E düzeyleri emilim ya da metabolizmadaki primer noksanlıktan ziyade E vitamininin antioksidan olarak tüketildiğini göstermektedir. Talasemik hastaların serum magnezyum ve çinko düzeyleri düşük bulunmuştur. Belirgin düşük magnezyum düzeyleri kalp fonksiyonları üzerinde olumsuz etki yapabilir. Çinko eksikliği büyüme geriliğini arttırabilmektedir. Hiperpigmentasyon ve bacak ülserleri talasemik hastalarda görülebilmektedir. Akciğerlerde demir depolanması pulmoner hipertansiyon, sağ ventrikül genişlemesi ve kalp yetmezliğine neden olabilmektedir. Küçük hava yolu tıkanılığı, aşırı havalanma, hipoksemi gibi bir takım işlevsel anormallikler bildirilmiştir. Talaseminin nöromüsküler komplikasyonları yaygın değildir. Bu komplikasyon şiddetli iskelet bulgularına eşlik edebilir. Sensoryonöral işitme kaybı yetersiz kan transfüzyonu yapılan talasemik hastalarda gözlenmiştir. Çeşitli nörolojik sendromlar hematopoetik hücre hiperplazisiyle sıkışmayı takiben görülebilmektedir. 23 Yetersiz transfüzyon yapılan beta talasemik hastalarda kemik iliğinde eritrositlerin hızlı yıkımı nedeniyle hiperürisemi oluşur. İkincil gut ve gut artropatisi bildirilmiştir. Bu komplikasyonlar iyi transfüzyon yapılan hastalarda nadir görülür. Yapılan çalışmalarda kronik hastalığı olan çocuklardakine benzer davranış, kişilik bozukluğu, depresyon ve anksiyete gibi psikolojik sorunlar ortaya konmuştur. Psikolojik destek tedavisi yararlı görünmektedir. 2.4.6. Talasemide tedavi Talasemi minör hastalarının çoğunda genellikle herhangi bir şikayet yoktur, ancak oral folik asit tedavisi önerilmektedir. Bu hastalarda genetik danışmanlık önemlidir. TI’da tedavi her olgu için ayrı ayrı tartışılmalıdır. Bazı merkezlerde deformitelerin gelişmesini önlemek için talasemi intermediada talasemi majorde olduğu gibi transfüzyon önerilmektedir. Transfüzyona 5-6 veya daha ileri yaşlarda başlanacak olursa izoimmun hemolitik anemi geliştirme oranının erken transfüzyon başlanan gruptakilere oranla daha yüksek olacağı hatırda tutulmalıdır (121). Bu şekilde eritropoietinin tetiklediği eritroit hiperplazi kontrol altına alınarak talasemiye bağlı kemik komplikasyonları engellenir. Ayrıca normal büyüme ve cinsel gelişim sağlanır. Bu hastalarda ortalama transfüzyon ihtiyacı 3-5 hafta aralarla 1-3 ünitedir (122). Demir birikiminin, kemik iliği hiperaktivitesi sonucu, gastrointestinal demir emiliminin artışı ile ilişkili olduğu TI olgularında, TM olgularına göre demir daha yavaş birikime uğrar (22, 123). Serum ferritin düzeyleri ise TI olgularında vücut demir birikimini yansıtmada yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle, serum ferritin değerleri 500-1000g/L bulunan olgularda karaciğer demir düzeyinin ölçümü önerilir. Karaciğer demir yoğunluğu >7 mg/g kuru karaciğer ağırlığı üzerinde olan olgularda demir şelasyonu başlatılır. Bu olgularda demir birikiminde azalma çok daha hızlıdır ve Desferrioksamin (DFO) şelasyonu (25-35 mg/kg/g x2-3/hafta) nadiren 18 aydan daha uzun süre gereklidir. Deferipron’un (DFP) talasemi intermedia olgularında vücut demirini etkin bir şekilde azaltmada başarılı olduğu gösterilmiştir (22, 124). TI olgularında DFP ve Deferasirox’un standart dozlarından daha düşük dozlarda ve yakın monitorizasyonla uygulanması önerilir (22). Homozigot ß-talasemi patofizyolojisi başlıca anemi, demir yükü ve demirin toksik etkilerine dayanmaktadır (121, 125). Bu patofizyoloji temelleri, tedavinin temel prensiplerini de oluşturmaktadır (126-128): 24 1. Anemiyi önlemek: Transfüzyon sağaltımı 2. Demir yükünü azaltmak: şelasyon sağaltımı 3. Splenektomi 4. Komplikasyonların tedavisi 5. Psikolojik destek 2.4.6.1. Transfüzyon sağaltımı Kan transfüzyonu ile derin anemi düzeltilir, dokulara, işlevlerini sağlıklı sürdürebilmeleri için yeterli oksijen sağlanmış olur. İdeal bir kan transfüzyonu; hastanın ABO ve Rh grupları (olanaklı ise subgrupları da) uygun, yedi günden fazla beklememiş, viral belirteçleri (HBV, HCV, HIV) çalışılmış, eritrosit süspansiyonu kullanımıdır (9). Hastaya verilecek miktar ve ne hızda verileceği hastanın yaşına, klinik durumuna, transfüze edilecek üründeki koruyucu maddeye, vericinin hematokriti ve hedef hemoglobine göre belirlenir. Transfüze edilecek olan eritrosit süspansiyonun hematokriti % 75 civarında ise, Hb düzeyini 1 g/dl artırmak için 3 ml/kg eritrosit süspansiyonu gerekir. Genelde 10-15 ml/kg eritrosit süspansiyonu önerilmektedir. Kardiyomyopatili ya da Hb 5 g/dl altında olan hastalarda eritrosit süspansiyonu 5 ml/kg verilmeli ayrıca transfüzyon sırasında 1-2 mg/kg Furosemid uygulanmalıdır. Splenektomi yapılmamış hasta ortalama olarak her yıl kilogramı başına 180 ml, splenektomi yapılmış hastalar ise 133 ml saf eritrosit ihtiyacı duyarlar. Bir hastanın tam olarak ne kadar kan ihtiyacı olduğunu hesaplamak için değişik tablolar ve grafikler kullanılmaktadır (129). Hastanın hemoglobin değeri; 9,5 g/dl’nin altında, transfüzyon sonrası 13,5 g/dl üzerinde olmamalı, ortalama 10-12 g/dl’de tutulmalıdır. Eritrosit süspansiyonu hastanın gereksinimine göre, 2-4 hafta aralıklarla, 10-20 ml/kg ve 2-5 ml/kg/saat hızında ve kesinlikle hasta başı ya da laboratuar tipi lökosit filtreleri ile uygulanmalıdır (9). Transfüzyon rejimleri hastanın hemoglobinini transfüzyon öncesi 9-10 g/dl olacak şekilde hipertransfüzyon rejimleri veya 11-11,5 g/dl olacak şekilde süper transfüzyon rejimleri şeklinde olabilir. Ilımlı transfüzyon rejimi ile transfüzyon miktarı 143 ml/kg/yıl’ dan 104 ml/kg/yıl’a, ferritin değerleri ise 2448’den 1515 ng/dl’ye düşmektedir. Bunun sonucunda hastalarda; kemik iliğinde en az genişleme, normal büyüme ve artmış fiziksel aktivite, dalakta genişleme olmaması veya minimal olması beklenmektedir (129, 130). Transfüzyon rejimlerinin etkinliğini göstermede solubl transferin reseptörleri önemli göstergedir. Özellikle de eritropoezisin baskılanmanıp baskılanmadığını göstermesi açısından önemlidir. Ilımlı rejimlerin supertransfüzyonlara göre farkı olmadığı yayınlanmıştır (43). 25 Yapılan çok merkezli çalışmalarda yaz aylarında hastaların transfüzyon öncesi Hb değerleri düşük bulunmuştur. Nedeni hem hastaların hemodilüsyonları hemde kan bağışçılarının iklime bağlı Hb değerlerinin düşüklüğüdür (129-131). Günümüzde, talasemi major tedavisinde çoğunlukla hipertransfüzyon tedavi rejimi uygulanmaktadır (18, 43, 122, 133). Hipertransfüzyon uygulaması transfüzyon öncesi hemoglobini 9-10 g/dl arasında tutmak için kullanılmaktadır. Transfüzyon sonrası hemoglobin haftada 1 g düştüğü için 3-4 haftada bir 15 cc/kg eritrosit süspansiyonunun transfüzyonu gerekmektedir. TM’li hastalarda transfüzyon tedavisine teşhis konulduktan sonra ve Hb düzeyi 7 g/dl altına düştüğünde başlanması gerekmektedir (132). Hipertransfüzyon tedavisinde amaç, yeterli kan transfüzyonu ile etkin olmayan eritropoez sonucu gelişen aşırı intramedüller ve ekstramedüller hematopoezi baskılamak ve doku hipoksisini engelleyecek yeterli oksijenizasyonu sağlamaktır (18). Hipertransfüzyon sonucu büyüme ve gelişme artar, ekstramedüller hematopoez, yüz ve iskelet anormallikleri, barsaktan aşırı demir emilimi, splenomegali ve hipersplenizm gelişmesi azalır, komplikasyonlar azalır ya da daha geç ortaya çıkmaktadır (132). Hipertransfüzyon tedavisinin en önemli komplikasyonu hemokromatozisdir (18). Transfüzyon öncesi periferik yaymada her 100 beyaz küre sayısına karşılık çekirdekli eritrosit sayısı 5’in altında ise, normal gelişme sağlanmış ise, yıllık kemik grafileri takibinde kemik iliği alanı genişlememiş ise transfüzyon uygulaması başarılıdır (129). 2.7.6.1.1. Yıllık Transfüzyon izlemi Her defasında verilen eritrosit süspansiyonu (ES) miktarı, her transfüzyon öncesi ve sonrası Hb düzeyi kayıt edilir. Hb değerinde dalağı alınmamış hastalarda 1 g/dl/hafta, dalağı alınmış hastalarda ise 1,5 g/dl/hafta düşme beklenir. Eğer hemoglobin daha fazla bir hızla düşüyorsa şu nedenler araştırılmalıdır: 1. Eritrositlere karşı alloimmunizasyon 2. Hipersplenizm ve/veya hepatomegali 3. Kanın kalitesinde yetersizlik (eritrositlerin yaşam ömrü kısa) 4.Kanama (Örn. gastroentestinal sistemden) 5.Enfeksiyona bağlı eritrosit yıkımının artması (Örn. sıtma) Ayrıca yıllık ortalama Hb düzeyi kayıt edilir, ES miktarı ml/kg hesaplanır, eğer 200 ml/kg/yıl aşmış ise nedeni araştırılmalıdır (132). 26 2.7.6.1.2. Talasemi transfüzyonunda yenilikler (129) 1. Neosit transfüzyonu: 1980’li yıllardan beri genç eritrosit transfüzyon çalışmaları sürmektedir. Amaç total eritrosit kitlesini azaltmak ve Hb düzeyini uzun süreli korumaktır. Çalışmalarda transfüzyon aralığının % 25 kadar uzadığı ve böylece demir yükünün de aynı oranda azaldığı gösterilmiştir. Son yıllarda aferez cihazları ile konsantre neosit elde etme olanakları araştırılmaktadır. 2. Exchange transfüzyon: Son yıllarda orak hücreli anemide uygulanan otomatik aferez cihazları ile TM’li ve TI’lı hastalarda da uygulanmaya başlamıştır. Düzensiz transfüzyon alan veya transfüzyona bağımlı olmayan talasemi intermedialı hastalarda Hb değerlerini artırarak doku oksijenasyonunu artırmak ve Hb F düzeyini azaltmak amacı ile yapılmıştır. Exchange transfüzyon yapılan hastalarda transfüzyon aralığı 3-5 haftadan 6-8 haftaya uzamıştır. Hasta grubu iyi seçilerek uygulanmalıdır. 3. Aferez yöntemi ile 2Ü Eritrosit transfüzyonu: Hematokrit düzeyi % 40 üzeri olan gönüllü donörlerden 2Ü ES (400ml) elde edilerek hastaya vermek mümkün olmaktadır. Bu yöntemle eritrosit kaybı olmadığı gibi gereksiz komponent tüketimi önlenmekte ve komponent ayırma işlemlerine göre daha ekonomik olmaktadır (65). 4. Yapay kan: Son yıllarda laboratuar ortamında yapay Hb yapımları ve oksijen taşıyıcılar üzerine çalışmalar yapılmaktadır. Nedeni ise özellikle askeri durumlarda çok miktarda kan gereksinimi, HIV ve benzeri virüs riski ve kan bağışcılarının yetersizliğidir. Yapay kanın avantajları; acil odalarında ve ambulanslarda kullanacak durumda bile hazır olması, virus bulaştırma riskinin olmaması, kan grub tipinin olmaması ve hemen uygulanabilmesi ve alıcıda immün sistemi etkilememesidir. Bu amaçla hemoglobin kaynaklı ve perflorocarbon kaynaklı kan yerine geçen maddeler üzerine çalışmalar yapılmaktadır. Hb kaynaklı olanların insan, hayvan veya rekombinant kaynaklı olanları vardır. Yüzeyi modifiye edilmiş Hb, cros-linked Hb ve polimerize Hb bunlara örnektir (133). Son yıllarda transfüzyon sıklığını azaltmak için Hb F indükleyici maddeler üzerine çalışmalar yapılmaktadır (134). Beyaz arpa suyunun yıllık kan tüketimini % 25 civarında azalttığına dair yayınlar vardır (129). 2.4.6.2. Demir şelasyonu TM olan hastalarda kan transfüzyonlarına ilave olarak intestinal demir emiliminin de fazla olması demir birikimini daha da artırmaktadır. TM’de morbidite ve mortalitenin en önemli nedeni hemokromatozistir. Bunun önlenmesi ve tedavisi için demir şelasyonu uygulanmaktadır (18, 122). 27 Demir birikimi, transfüzyona bağımlı splenektomisiz olgularda 0,5 mg/kg/gün ve splenektomili olgularda 0,4 mg/kg/gün kadardır. Vücudumuzda, biriken demirin atılması için düzenleyici hiçbir mekanizma yoktur. Transfüzyonlarla kazanılan demir ilk olarak, göreceli zararsız olduğu, kemik iliği ve retikuloendotelial sistem (karaciğer ve dalak) makrofajları tarafından depolanır. Retikulo endotelial sistemin 10-15 g civarında olan depolama kapasitesi aşılınca, demir makrofajlardan plazma TF’ne verilir ve oradan da parankimal hücrelere girerek doku hasarına neden olur. Demir yüklü olgularda; • Demir toksisitesinden sorumlu tutulan parankimal labil demir havuzu, • TF’ne bağlı olmayan plazma demiri (non transferrin bound iron; NTBI) • Retikuloendotelial sistemde eritrosit katabolizmasından salınan demir, demir şelasyonunun başlıca hedeflerini oluşturur. Demir şelasyon tedavisinin amacı; demir yükünü, toksik etkisinin olmadığı, güvenli doku demir seviyelerinde sürdürmek ve bu amaca ulaşılıncaya kadar aşırı demiri detoksifiye ederek, organizmayı demir toksisitesinden korumaktır (22, 121 , 134, 135). Demir yükünün saptanması: Optimum demir şelasyon tedavisini sürdürülebilmesi için, vücut demir yükünün doğrulukla saptanması gerekir. Bu amaçla demir birikiminin direk ve indirek göstergelerinden yararlanılır. Serum Ferritin: Vücut demir depolarının en sık kullanılan indirek göstergesidir. Normal olarak ferritin düzeyleri, depo demirinin azalması ile düşüş gösterirken depo demir birikimi ile beraber artış gösterir; TI ve karaciğer hastalığında vücut demir yükünü doğrulukla yansıtmayabilir. Uzun süreli ferritin izlemi, vücut demir yükündeki dalgalanmalarla ile ilgili fikir verecektir. Demir şelasyon sağaltımıyla serum ferritin düzeylerinin 500-1000µg/ml düzeyinde sürdürülmesi hedeflenmektedir. Talasemi olgularında vücut demir yükünün monitorizasyonu için, serum ferritin düzeyleri 3-4 ay aralarla, yılda 3-4 kez ölçülmelidir (22). 2.4.6.2.1. Karaciğer demir yoğunluğu Vücut demirinin büyük bölümü karaciğerde depolandığından, karaciğer demir yoğunluğunun, vücut demir yükünün en güvenilir göstergesi olduğuna inanılır. Karaciğer biyopsi preperatında demirin atomik absorbsiyon veya emisyon spektrometri (AAS, AES) ile kimyasal ölçümü sağlanabilir (135). Ancak biyopsi materyalinin 0,4 mg kuru karaciğer ağırlığından daha küçük olduğu örneklerde demir göreceli yüksek bulunur. Ayrıca, orta veya şiddetli karaciğer fibrozisi varlığında, fibrotik bantlara düşen biyopsi örneğinde demir yanıltıcı olarak düşük bulunabilir (136). Bu yüzden, karaciğer demirini doğrulukla ölçen noninvaziv bir teknik tercih nedenidir. Her nekadar, Super-conducting Quantum Interference 28 Device (SQUID), karaciğer demir yoğunluğunun doğrudan ölçümü için başarılı, non-invaziv bir teknik olarak kabul edilmekteyse de çok pahalı ve uygulaması zor bir teknolojidir. Bu nedenle yaygın klinik kullanıma uygun değildir. Magnetik rezonans görüntüleme (R2 MRI), 1,8 mg/g kuru karaciğer ağırlığı üzerindeki demir düzeylerini doğrulukla saptayan bir teknik olarak standardizasyon ve validasyonunu tamamlamıştır. Ancak MRI sekanslarının demir yoğunluğu için analizinin bir bedel ödenerek sağlanabilmesi, günümüzde daha yaygın kullanımını sınırlamaktadır. Karaciğer demir yoğunluğunun 3,2-7,0 mg/g kuru karaciğer ağırlığı düzeyinde korunması hedeflenmektedir (22). 2.4.6.2.2. Kardiyak demir birikimi Talasemik olgularda, kalp demir birikimi ile ilişkili aritmiler ve kalp yetmezliği en sık ölüm nedenini oluşturmaktadır. Bu yüzden myokardial demir birikimini ölçen non- invaziv teknikler, kardiyak riski belirlemede yardımcı olabilir. Kardiak T2* MRI, gradient echo görüntülerle kalp demir yoğunluğunu saptamada standardize ve validiye bir yöntemdir. MRI T2*’ın 20 milisaniye üzerinde bulunması, kalpte normal demir birikimini tanımlarken, 14–20 milisaniye değerleri hafif, 8-14 milisaniye orta şiddette ve <8 milisaniye şiddetli demir yüküne karşılık gelmektedir. Nitekim kalp yetmezliği bulunan talasemik olguların çoğunda (%89’unda), kalp MRI (T2*) şiddetli demir birikimine işaret etmektedir. Buna karşın, karaciğer (R2 MRI) ve kalp demir birikimi (MRI T2*) arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. Bundan öte, bazı olgularda, karaciğer demir yoğunluğu düşük iken şiddetli kardiyak demir birikimi gözlenmiştir. Serum ferritin, karaciğer demir yoğunluğu ve kardiyak fonksiyonlar (EF) arasında da anlamlı bir ilişki saptanmamıştır (22, 137, 138). Tüm bu bulgular, serum ferritin seviyelerinin yanısıra, yılda 1 (en fazla 2) kez karaciğer ve 10 yaş üzerinde kalp demir yoğunluğu izleminin, demir şelasyon sağaltımının yönetiminde, demir yükünü güvenli optimum seviyelerde korumak yönünde, avantaj sağlayabileceğini göstermektedir (22). Demir şelasyonuna başlama; demir şelasyonu, düzenli transfüzyon 1. yılını doldurduğunda ve/veya 12-15 transfüzyon sonrasında ve/veya serum ferritin 1000 g/L düzeyine ulaştığında başlatılır. Demir şelasyon kararında karaciğer demir yoğunluğunun saptanması koşul değildir. Biyopsi örneğinde biyokimyasal olarak veya günümüzde noninvaziv bir yöntem olarak tercih nedeni olan R2 MRI ile karaciğer demir birikimi >3,2 mg/g karaciğer kuru ağırlığı ise demir şelasyonu başlatılır (22). 29 2.4.6.2.3. Demir Şelatörleri ve Klinik Kullanımı İdeal demir şelatörü; • Fe+3 afinitesi ve spesifisitesi yüksek • Metabolizması yavaş • Şelasyon etkinliği yüksek • Doku penetrasyonu iyi • Demirin geri salınımına izin vermeyen • Negatif demir dengesini sağlayan • Sadece aşırı demiri uzaklaştıran, demir bağımlı enzim sistemleriyle etkileşmeyen • Toksik olmayan, yan etkileri kabul edilebilir ve tolerabilitesi iyi kullanımı kolay demir şelatörüdür (22, 128). Desferroksiamin bu endikasyonda kullanılan en önemli ve en etkin demir şelatörüdür (9, 122). Desferroksamin (DFO), Desferal®, Strepromyces pilosustan elde edilen heksadenate, Fe+3’e yüksek afinitesi olan bir şelatördür. 500 mg’lık flakon (10 flk/kutu) 5 ml destile su ile sulandırılarak kullanıma hazırlanır. İnfüzyon pompasi ile 8-12 saatlik subkutan veya 24 saat sürekli intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Düzenli transfüzyon uygulanan vakalarda birinci yılın sonunda LIC>3,2 mg/g karaciğer kuru ağırlığı ise veya serum ferritin 1000µg/L’ ye ulaşan vakalarda DFO 25-35 mg/kg/gün başlanması önerilir. DFO’nun dozu ve uygulama sıklığı karaciğer demir yoğunluğu ve yaşa göre 25mg/kg dan 40-50mg/kg’a kadar değişmektedir, haftanın en az 5 günü 8-12 saatlik infüzyon şeklinde uygulanması parankimal hücrelerde demir birikimini önleyebilmektedir (124, 128, 139). C vitamini; Demir depolarını mobilize ederek DFO ile daha fazla demir atılımına katkıda bulunur. Bu amaçla sadece DFO infüzyonuna başlamadan hemen önce 200 mg p.o alınır. Ancak, DFO infüzyonundan bağımsız C vitamini kullanılmasından kesinlikle kaçınılmalıdır. Çünkü mobilize olan demir serbest radikal reaksiyonu yaratarak zararlı olabilir (22). Kan transfüzyonu ile eş zamanlı i.v. DFO infüzyonu; Yüksek demir yüklü (ferritin >2000µg/L) olgularda kan transfüzyonlarıyla eş zamanlı olarak aynı sürede ve aynı damar yolundan (aynı setten), 40mg/kg DFO (total 1-2gr), 100cc isotonik sodyum içinde, i.v. infüzyon yoluyla verilir. Bu şekilde DFO infüzyonunun gaita ile demir atılımını arttırdığı bildirilmektedir (22). 30 Deferoxamine (Desferal®); • S.c, i.v. yolla uygulanır. • Yarılanma ömrü 20 dakikadır. • Demir atılımı idrar/dışkı iledir. • 20–60 mg/kg/gün dozunda kullanılır (128) İzlemi: • Odiometri, göz muayenesi yılda bir, • Serum ferritin düzeyi 3 ayda bir, • Karaciğer demir yoğunluğu yılda bir, • Kalp demir yoğunluğu 10 yaş üstünde yılda bir kez bakılır. Avantajları: • Uzun süreli deneyim, • Etkin olması, • Devamlı infüzyon ile kardiyak disfonksiyonda iyileşme yapması, • Deferiprone ile kombine kullanılabilir olmasıdır (128,140). Dezavantajları: Desferoksamin uzun süre ya da yüksek dozda verildiğinde ya da yeterli aşırı demir yükü olmadan desferoksamin verildiğinde toksik etkiler daha fazla görülür. Ayrıca, verilen desferoksamin miktarına göre atılabilir demir yetersiz olduğunda desferoksamin toksisitesi artabilir (18). • İnfüzyon yerinde şişlik, kaşıntı, kızarıklık yapması • Anafilaktoid reaksiyonlara yol açması, • Parenteral uygulanması, • Uyum sorunu oluşturması, •.Göz üzerine toksik etkileri olması (Katarakt, görme alanı ve görme keskinliğinde azalma, gece körlüğü), •İşitme kaybı yapması, • Metafizyal displazi yapması, • Yersinia enfeksiyonuna yatkınlık dezevantajlarını oluşturur. • Diğer istenmeyen etkiler; ateş, kas ağrısı gibi jeneralize reaksiyonlar tanımlanmıştır. Nadiren anaflaktik reaksiyonlar gözlenmiştir (18, 22, 128). DFO’nun, demir ile birlikte, çinko gibi vücuttaki diğer mineralleri de bağlayarak atılmasına neden olduğu gösterilmiştir (141). 31 Deferiprone (L1,DFP, Ferriprox®); 1987 den beri birçok klinik çalışmada araştırılmış oral bir demir şelatörüdür. 1999’da Avrupa komisyonu “Ferriprox”adıyla ilaca lisans vermiştir. Ülkemizde Mayıs 2004’de piyasaya verilmiştir: DFP 500 mg, bölünebilir tablet formunda bulunmaktadır (22, 128, 140, 142). Kullanma kriterleri şunlardır: Demir şelasyon endikasyonu olan TM ve TI’lı olgularda: 1. DFO tedavisinin kontrendike olduğu veya DFO ile cidditoksisite gösteren olgular. 2. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (EF) <%50 olan ve/veya kalp ritm bozukluğu bulunan olgular. 3. DFO tedavisine uyumsuz olan son 12 ayda önerilen DFO’nin <%50’sini kullanan ve serum ferritin >2000 µg/L ve/veya karaciğer demir yükü >14 mg/g kuru karaciğer ağırlığı olan 5-6 yaş ve üzeri hastalarda kullanılır (128). Özellikleri: • Ağızdan uygulanır. • Yarılanma ömrü 2-3 saattir. • Demir atılımı idrar yoluyladır. • Doz, 50-100 mg/kg/gün şeklinde uygulanır (22,128) İzlemi: • Serum ferritin düzeyi 3 ayda bir, • Kc demir yoğunluğu yılda bir, • Kalp demir yoğunluğu 10 yaş üstünde yıllık, • Tam kan sayımı haftada bir, • ALT ayda bir bakılmalıdır.. Avantajları: • Ağızdan kullanılması (3 dozda, tok karnına), • Güvenilir olması, • Kardiyak demiri uzaklaştırmada daha lipofilik ve daha küçük bir molekül olduğundan daha etkin olması, • DFO ile kombine kullanılabilir olmasıdır (22, 128). Dezavantajları: • Agranülositoz (nötrofil<0.5x10 9/L): DFP’nun en ciddi yan etkisi agranulositozdur. Genellikle tedavinin ilk aylarında ve splenektomili olmayan olgularda daha sık tanımlanmaktadır. Kontrol absolü nötrofil sayısı <0,5 x 109/L ise DFP sonlandırılır ve bir daha başlanması önerilmez. • Nötropeni (<1.5x10 9/L)(saptanırsa ilaç hemen sonlandırılır). 32 • 75 mg/kg/gün dozda tüm hastalarda etkili olmayabilir. • Eklem ağrıları ve artrit yapar. • Gastrointestinal sistem şikayetlerine neden olur. Kullanılmayacağı durumlar: • 6 yaş altında • Nötropeni <1.5x10º/L saptanırsa • Trombositopeni varsa • Hamilelik ve emzirme döneminde kullanılmaz (22, 128). DFO ve Deferipron kombine kullanımı: DFP hücrelere kolayca girer, Fe bağlar ve kan dolaşımına getirip DFO’e aktarır, serbest kalan DFP yeniden demir bağlamak üzere hücrelere geri döner. Bu “shutle” hipotezi olarak adlandırılmaktadır (128, 143). Deferipron akşamdozu, Desferal infüzyonu başladıktan 1 saat kadar sonra ve Deferipron sabah dozunu Desferal infüzyonu tamamlanmadan 1 saat kadar önce almaları önerilir (DFO: 40-60mg/kg/g, haftada 2 gün, gece, DFP: 75-100mg/kg/g, her gün, 3 dozda tok karnına). Avantajları: • Plazmadaki toksik demir türlerinin (NTBI: trf bağlı olmayan plazma demiri) atılımını sağlaması, • Azalmış toksisite, • Artmış etkinlik, • Daha iyi uyum avantajlarını oluşturur (128). Deferasirox (ICL670, Exjade®); Mayıs 2007’de ülkemizde piyasaya verilmiştir. 125, 250 veya 500 mg tablet formda bulunmaktadır. Deferasirox, hepatoseluler labil demir havuzunu ve sirkulasyondaki demiri (retikuloendotelial makrofajlardan salınan demir ve NTBI) mobilize eder. Deferasirox’un kalp hücreleri ve subseluler kompartmanlara girebildiği ve kalp hücrelerinden demiri uzaklaştırdığı gösterilmişitir. Deferasirox’un DFO’e kıyasla lipofilik olmasi ve nispeten daha küçük moleküler ağırlığı olması, hücre penetrasyonu ve demir mobilizasyonunu (uzaklaştırma ) desteklemektedir. • Ağızdan uygulanır. • Yarılanma ömrü 8 -16 saattir. • Demir atılımı dışkı yoluyladır. • Doz 20-30mg/kg/gün şeklinde uygulanır. 33 İzlemi: • Serum kreatinin ayda bir, • ALT ayda bir, • Serum ferritin düzeyi ayda bir, • Kc demir yoğunluğu yılda bir, • Kalp demir yoğunluğu 10 yaş üzerinde, yılda bir bakılmalıdır. Avantajları: • Ağızdan kullanılır. • Günde tek doz alınır. • Yüksek dozda DFO benzer etkinlik gösterir. Dezavantajları: • Kullanımıyla ilgili veriler sınırlıdır. • Serum kreatinini düzeylerinde artış yapar. • Tüm hastalarda negatif demir balansı sağlanamayabilir. • Gastrointestinal sistem şikayetleri yapar. • Karaciğer fonksiyon testlerini bozar. • Ciltte döküntü, • Sitopeni, • Lens opasitesi ve işitme kaybı yapar (22, 128). 2.4.6.3. Splenektomi Hipersplenizm bulguları geliştiğinde yapılan splenektomi transfüzyon ihtiyacını ve dolayısıyla hemokromatozisi azaltır ve genellikle hipersplenizme bağlı transfüzyon ihtiyacı arttığında adolesanlarda uygulanır (18, 132). Splenektomide amaç TM’de etkin transfüzyon rejimi, splenomegali ve hipersplenizm gelişimini geciktirmektedir. Böylece splenektomi yaşamın 2. dekadı ve hatta sonrasına ertelenebilmektedir. Postsplenektomi enfeksiyon riski nedeniyle 5 yaş öncesinde splenektomi yapılmamalıdır. Splenektomi kararı transfüzyon öncesi hemoglobin seviyelerini 9-9,5 g/dl seviyelerinde sürdürmek için gerekli eritrosit suspansiyonu tüketimi 200-250 ml/kg/yılı aştığında verilir. Yıllık kan tüketim hızındaki artışın hipersplenizm lehine değerlendirilebilmesi için, geç hemolitik transfüzyon reaksiyonu (GHTR) ve eritrosit suspansiyonu düşük Hb içeriği olasılıkları dışlanmalıdır (22). 34 Splenektomi endikasyonları şunlardır (132): 1. Kan transfüzyon ihtiyacının ilk ihtiyaca göre %50 ya da daha fazla artması, 2. Yıllık eritrosit transfüzyon ihtiyacının 250ml/kg/yıl üzerinde olması, 3. Ağır lökopeni ve/veya trombositopeni olmasıdır. Splenektomili talasemik hastalarda enfeksiyon, posttravmatik splenektomi olgularına göre daha yüksek mortaliteye sahiptir (%5.1 vs %1.1) (22, 144). Sepsisten en sıklıkla kapsüllü bakteriler (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza ve Neisseria meningitides) sorumludur. Hastalar splenektomiden en az 15 gün önce polivalan pnömokok aşı, Haemophillus influenza type B, meningokok ve influenza aşıları ile aşılanmalıdır. Pnömokok aşısı 10 yaş altı olgularda 3 yılda ve 10 yaş üstü olgularda 5 yılda bir tekrarlanmalıdır. Splenektomi sonrası en az 2 yıl ve 16 yaşına kadar penisilin veya amoksisilin veya eritromisin ile antibiyotik proflaksisi uygulanmalıdır. Ateşli durumda erken antibiyotik tedavisi başlatılmalıdır. Nedeni bilinmeyen yüksek ateşte parenteral ve geniş spektrumlu antibiyotik başlanmalıdır (22, 132, 145). Splenektomili olguların % 75’de genellikle ılımlı, semptomsuz trombositoz izlenir. Splenektomili hastalarda, pulmoner emboli, portal ven trombozu ve derin ven trombozu gibi trombotik olaylar sıktır. Splenektomi sonrası 1000x103/L üzerinde trombositoz olgularında düşük doz aspirin (100 mg/gün) kullanılması önerilir (22). 2.4.6.4. Komplikasyonların tedavisi ve psikolojik destek Askorbik asit, DFO ile birlikte kullanıldığında şelate olabilecek demir havuzunu genişletir. E vitamininin etkisi tam gösterilememekle birlikte antioksidan olması nedeniyle eritrositlerin yaşam süresini artırır. Kemik iliğinin hiperaktivitesi nedeniyle görece folik asit eksikliği ve demirle birlikte çinko şelasyonu olduğu için çinko eksikliği sık görüldüğünden hastalara folat ve çinko desteği önerilmektedir (130, 132). Talasemili olgularda psikososyal yaşam ve prognoz üzerindeki etkileri nedeni ile komplikasyonların erken tanı ve tedavisi oldukça önemlidir. Hormon bozuklukları yetersiz üretilen hormonun yerine konması ile tedavi edilir. Örneğin; hipotiroidide L-Tiroksin, büyüme hormonu eksikliğinde büyüme hormonu, hipogonadizm için seks steroidleri, tip 1 diyabet için insülin tedavisi uygulanır. Kalp tutulumunda ritm düzenleme ve yetmezlik destek tedavisi (dijital ve diüretikler), karaciğer işlev bozukluğunda nedene bağlı tedavi (interferon, ribavirin ve yetmezlik tedavisi) uygulanır. Osteoporoz valığında da kalsiyum, D vitamini ve bifosfonat tedavileri uygulanır (9, 146). 35 Hepatit B aşısının bütün hastalara yapılması gerekir. Safra taşı varsa kolesistektomi yapılmalıdır (146). Komplikasyonlu olgular kesinlikle bir hematolog, endokrinolog, kardiyolog ve psikoloğun bulunduğu merkezlerde değerlendirilmeli ve izlenmelidir (9). 2.4.6.5. Talasemide hematopoetik kök hücre transplantasyonu Kök hücre kaynağı olarak kemik iliği, periferik kan ve kord kanı kullanılabilir. Transfüzyon ve şelasyon gibi klasik yöntemlerdeki gelişmelere rağmen bugün için beta talasemili hastalarda tek kesin tedavi yöntemi kemik iliği transplantasyonudur. HLA uygun vericisi olan ağır talasemi hastalarında ciddi komplikasyonlar gelişmeden kemik iliği transplantasyonu erken dönemde yapılırsa sonuçlar oldukça başarılıdır. Başarı oranı %58-91 arasında bildirilmektedir. Başarı Klas I olgularda (düzenli şelasyon uygulanan, karaciğer 3cm'den küçük ve fibrozisi olmayan olgular) daha yüksektir. Kemik iliği transplantasyonunun insan lökosit antijeni (HLA) tam uyumlu kardeşten yapılması yeğlenir. Kemik iliği, HLA’yla uyumlu kardeşten alındığında kür sağlanabilir. Hepatomegali, hemosideroz ve nakil öncesi karaciğer portal fibroz derecesi büyükse seyir kötüdür. Sonuçlar birkaç kez transfüzyon yapılan ve komplikasyonu olmayan 3 yaşından küçük çocuklarda daha iyidir. Transplantasyon sonrası dönemde hastanın demir yükü dikkatle izlenmelidir. Transfüzyon almamasına rağmen transplantasyon sonrası dönemde serum ferritini uzun süre yüksek kalmakta ve komplikasyonlara neden olabilmektedir (43, 121, 122, 146-148). HbF yapımının arttırılması için HbF arttıran ajanların kullanımı, defektif genler yerine somatik gen tedavi yaklaşımları deneysel aşamalarda olan tedavi yaklaşımlarıdır (149). Hidroksiüre orak hücreli anemide çok başarılı olduğu halde talasemi majorde etkisizdir. Talasemi intermedia da ise etkisi tartışmalıdır. HbF yüksekliği ile giden talasemi intermedialarda (IVS II-1 veya FSC8), diğer tiplere oranla daha etkili gibi görünmektedir (121). 2.4.6.6. Eradikasyon amaçlı tedavi (prenatal tanı, in-vitro fertilizasyon yumurta seçimi) Prenatal tanı, hamileliğin 10-11. haftalarında koryon vilustan elde edilen DNA’da mutasyon analizi ve hamileliğin 19-20. haftalarında kordon kanında in-vitro zincir sentezi ile konur. Bu gibi klasik prenatal tanı yöntemleri artık yerini in vitro fertilizasyon yöntemine bırakmaktadır. Bu yöntemde talasemi mutasyonu taşımayan fertilize olmuş yumurtanın nakli mümkün olduğu gibi kemik iliği transplantasyonu planlanan hasta bir kardeş varlığında 36 talasemi yönünden sağlıklı HLA’ya uygun yumurta seçimi de mümkün olmaktadır. Bu yöntem aile fertlerinden birinde mutasyonun bulunamadığı vakalarda da büyük kolaylık sağlayabilir (121). 2.4.6.7. Talaseminin önlenmesi Önemli talasemilerin hepsi için taşıyıcı durumlar tanımlanabilir ve prenatal teşhis yöntemleri ile doğru olarak saptanabilir (150). Hastalığın önlenmesinde genetik danışma ile toplumun eğitimi, riskli çiftlerin uygun testlerle araştırılması, mutasyonların tespit edilmesi ve doğum öncesi tanı esas noktalardır (141, 151, 152). Bir kadına bir kez talasemi taşıyıcısı olarak teşhis konulduğu zaman eşinin test edilmesi gerekir ve eşler genetik konsültasyon için gönderilmelidir. Eşler prenatal teşhisi isterlerse bu mümkün olduğu kadar erken yapılmalıdır. Erken prenatal teşhis, fetal kan örneklemesi, koryon villüs biyopsisi ve globin genlerinin direkt analizi sayesinde gerçekleştirilir (153). Tecrübeli merkezlerde hata oranı %1’in altındadır. Bu hataların çoğu maternal dokuyla fetal DNA’nın kontaminasyonu ya da DNA analizindeki teknik sorunlardan kaynaklanmaktadır (154). Hastalığın yaygın görüldüğü Kıbrıs ve Sardunya gibi ülkelerde bu yaklaşımın uygulanması hastalıklı doğan çocuk sayısını büyük oranda azaltmıştır (153). 2.4.6.8. β-Talasemi majörlü hastalarda rutin kontroller (153) 1. Düzenli transfüzyon alan hastaların izlenmesi: a. Eritrosit fenotipi (Transfüzyondan önce). b. Öykü, aylık fizik muayene. c. Transfüzyon öncesi ve sonrası tam kan sayımı ölçümü ve kaydı. d. Yılda iki kez indirekt antiglobulin tarama testi (veya direkt Coombs testi pozitif olduğunda). e. Her 3 ayda bir serum aspartat aminotransferaz ve alanin aminotransferaz, bilirubin, gamma glutamil transferaz, laktat dehidrogenaz, alkalen fosfataz, albümin, total protein ve ferritin düzeyleri. f. Hepatit A ve B paneli (aşıdan önce). g. Yıllık Hepatit C antikoru (eğer antikor pozitifse polimeraz zincir reaksiyonu ile HCV RNA tayini). h. Yıllık protrombin zamanı ve parsiyel tromboplastin zamanı. i. Transfüzyondan 5 yıl sonra (veya hepatomegali varsa) karaciğer biyopsisi. 37 2. Kardiyak izlem (transfüzyondan 5 yıl sonra): a. Yıllık elektrokardiyografi, ekokardiyogram. b. 12 yaşın üstündeki hastalarda 24 saatlik Holter monitorizasyonu. c. Kardiyoloji konsültasyonu, büyük yaştaki hastalarda magnetik rezonans görüntüleme, stres testi. 3. Endokrin ve osteoporoz izlemi: a. Yıllık TSH, serbest T4, parathormon, kalsiyum, inorganik fosfor, büyüme hormonu düzeyleri. b. Yıllık glukoz tolerans testi. c. 12 yaşın üstündeki hastalarda gonadotropin ve östradiol veya testosteron düzeyleri. d. Yıllık kemik mineral dansitesi, kemik yaşı, 24 saatlik idrar kalsiyum, kreatinin, hidroksiprolin ölçümleri. e.Yılda iki kez serum kalsiyum, inorganik fosfor, alkalen fosfataz, 1,25dihidroksivitamin D düzeyleri. 4. DFO Tedavisinin Etkilerinin İzlenmesi: a. Yıllık göz ve işitme muayenesi. b. 18 yaşına kadar her 4-6 ayda bir oturma yüksekliğinin ölçülmesi. c. Her 4-6 ayda bir çinko, bakır, selenyum, C vitamini ve E vitamini düzeyleri. d. Yıllık (veya 2 yılda bir) idrar demir atılımının ölçülmesi. 2.5. Talasemide Kalp Disfonksiyonu 1960’larda 16 yaşına kadar ulaşan TM’li hastalarda kalp yetmezliğinden ölüm %60 iken günümüzde 40’lı yaşlarda hastaların %80’i yaşamaktadırlar. Buna rağmen halen bu hastalarda ölümün major nedeni kalp yetmezliğidir. Kalp yetmezliğinin ana nedenleri, klinik, tanı ve tedavi Tablo 3’de özetlenmiştir (155). Tablo 3. Kalp yetmezliğinin ana nedenleri, klinik, tanı ve tedavisi. 38 Transfüzyona bağlı demir yükü kardiak morbitide ve mortalitede ana nedendir. Demir kalbin tüm katmanlarını tutabilmektedir. Atrial ve ileti sistemini daha az tutmakla birlikte en çok epikardda birikir. Kalp yetersizliğinin daha ağırlıklı LV’ de olduğu düşünülmekteyse de RV’ de de yetmezlik ortaya çıkmaktadır. Demir kalpte 3 formda bulunur: labil hücresel demir, ferritin ve hemosiderin. Labil formun en zararlı olduğu düşünülmektedir ve bu form şelasyonla en rahat uzaklaştırılabilir. Demirin toksisitesi intrasellüler demir konsantrasyonuna ve oksidatif duruma bağlıdır. Demir serbest radikalleri aktive eder ve membran lipid ve proteinlerinde hasara yol açar. Bu da ventrikül kontraktilitesini bozarak kalp yetmezliğine neden olur. Ayrıca anemi, yüksek output nedeniyle kalbin kontraktilitesinin artırılmasını gerekli kılar. Bu da kalp yetmezliğinin erken ortaya çıkmasına neden olur. Aritmiler, perikardit ve miyokarditler olayı daha da provake eder. İnfeksiyonlar, metabolik bozukluklar ve endokrinopatilerde kalbe ek yük getirirler (155). TI genellikle daha geç başlangıçlıdır ve bu hastalarda anemi daha hafif seyreder. Bir çok hasta transfüzyon bağımlı olmasa da başka mekanizmalarla kalp etkilenimi olmaktadır. TI’lı hastalarda da anemiye sekonder yüksek output vardır. HbF yükseklişi oksijen affinitesi nedeniyle doku hipoksisini artırmaktadır ve bu anemiyle birleşince hastalar devamlı doku hipoksisi altında kalmaktadır. Artmış intestinal demir absorbsiyonu aynı zamanda demir birikimine yol açar. Kronik hemoliz ve bu demir birikimi yoğun bir oksidatif strese yol açmaktadır. TI’da valvuler tutulum ve hiperkoagülopatide hemoliz ve oksidatif strese katkıda bulunmaktadırlar (155). Etkili transfüzyon ve şelasyon programlarına rağmen sonuçta kardiyak komplikasyonlar oluşmaktadır. İsrail’den yapılan bir çalışmada sağ ventrikül disfonksiyonu belirlenmiştir. MUGA scan kullanılarak yapılan çalışmada sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (RVEF) 22 hastanın 19’unda düşük bulunmuştur (ort. RVEF: % 33.3±9.4). Yaş ile, transfüzyon sayısı ile ve serum ferritin’in yükselmesiyle RVEF düşmektedir. Bu çalışmada anormal RVEF gelişmesi için transfüzyon eşik değeri 80 ünite eritrosit süspansiyonu olarak belirlenmiştir. Bir başka çalışmada sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (EF) bozulması için eşik değerin 100 ünite eritrosit süspansiyonu transfüzyonu olduğu belirlenmiştir. Yüz üniteden fazla eritrosit süspansiyonu transfüze edilen talasemili hastaların yaklaşık % 80’inde egzersiz testi sonuçları patolojiktir (76, 156-158). Talasemik hastada ventriküler disfonksiyonun temel belirleyicisi demir yüküdür. Yirmi üç hastalık bir seride radionuklid çalışmalar ile yapılan sol ventrikül ejeksiyon 39 fraksiyonunun ortalama ferritin değeri 3700 mg/ml’nin üzerinde olanlarda düşük olduğu (% 48±8 )saptanmıştır. Başka çalışmalarda da şelasyon tedavisi ile demir yükü kontrol altında tutulan hastalarda kardiyak fonksiyonların iyi durumda olduğu ortaya konmuştur (159-161). Demir yükü olan talasemik hastalarda 24 saatlik Holter EKG monitorizasyonu ile atriyal ve özellikle ventriküler ekstrasistoller’in (erken vuru) anlamlı olarak arttığı ve aralıklı olarak ventriküler taşikardi atakları olduğu belirlenmiştir. Yaşları 5 ile 20 arasında değişen 5 yıldır deferoxamine tedavisi gören 36 hastalık bir seride hastaların tarnsfüzyon gereksinimleri 250 ml/kg’ı aştığında splenektomi uygulanmıştı. Bu seride hastaların yaşları ve demir yükleri arttıkça ilerleyici aritmilerin ortaya çıktığı görülmüştür. Sonuçlar şelasyon tedavisine adolesan yaşta başlayanlarda daha kötüdür. Kardiyak yetersizliğin belirtilerinden biri PR mesafesinde uzamadır. Bu bulgu exitus’tan 4 yıl önce ortaya çıkabilmektedir. T dalgası anormallikleri geç bir bulgudur. Daha ileri yaşlarda ve demir yükü fazla olanlarda daha çok görülmektedir. Exitustan 2-3 yıl önce EKG’de voltaj düşüklüğü görülebilmektedir. Ritm bozuklukları sıklıkla 2. dekatta atriyal ekstrasistollerle başlamaktadır. Onbeşli yaşlarda ventriküler ekstrasistoller ortaya çıkmakta ve sıklığı giderek artmaktadır. Aritmilerin tedavisinde propafenon, quinidine, procainamide, phenytoin veya amiodaron kullanılabilir fakat tamamıyla kontrol altına almak mümkün olmayabilir. Atriyal ekstrasistol, supraventriküler taşikardi veya atriyal flutter’in kontrol altına alınmasında digital preparatları etkili olabilir. Dirençli aritmilerle birlikte ejeksiyon fraksiyonunda azalma varsa bu bir yıl içinde kardiyak yetersizliğin belirgin artacağının işareti olarak kabul edilir. İki ayrı çalışmanın birinde talasemili olgularda sol ventrikül kitle indeksinin arttığı ve buna paralel olarak QT süresinin uzadığı ve QT dispersiyonunun bozulduğu ortaya konmuştur. Diğer çalışmada da kalbin otonomik kontrolunu gösteren heart rate variabilite’nin talasemik hastalarda normalden düşük olduğu bulunmuştur. Bu iki çalışma bize talasemik hastalarda aritmiye eğilimin bariz olduğunu göstermiştir. Birçok araştırmacı şelasyon programına tam uyumun kardiyak bozukluğu engelleyebileceğini ifade etmektedir. Bu uyumu gösterenlerin %90’nin kardiyak fonksiyonlarının uzun süre stabil olduğu görülmektedir. 6-12 aylık yoğun deferoxamine tedavisi ile bazı hastalarda kardiyak fonksiyonlarda iyileşmeler gözlenmiştir. Bir çalışmada bir yıllık yoğun şelasyon tedavisinden sonra sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (EF) %36-52’den %46-68’e yükseldiği saptanmıştır. Sonuç olarak talasemik hastalarda aritmi ile başlayan ve kalp yetersizliğine doğru giden kardiyak etkilenme olmaktadır. Ancak düzenli transfüzyon programları ve şelasyon programları ile bu süreci geciktirmek mümkün olmaktadır ve tedavi programları bu konuda 40 yoğunlaştırılmalıdır. Ayrıca kliniğimizde yapıldığı gibi talasemi hastalarının periyodik olarak kardiyak incelemeleri (muayene, EKG, Holter EKG, Ekokardiyografi) mutlaka yapılmalıdır (74, 161-164). 2.6. Ekokardiyografi Ekokardiyografi, çoğu kalp hastalıklarının takibinde önemli rol oynayan, emin, noninvaziv, tekrarlanabilir, nisbeten pahalı olmayan ve kalp hastalıklarını kesin tanımlayabilme yeteneğinde olan bir tekniktir. Ekokardiyografi ultrason dalgalarının kardiyolojide kullanım şekli olup kardiyak anatomi, fizyoloji ve hemodinami konusunda detaylı bilgiler elde edilebilen bir tanı yöntemidir. Yüksek frekanslı (ultrasonik) dalgalar, piezoelektrik transduser tarafından üretilir, vücut dokularını geçer ve bitişik dokuların akustik impedansında bulunan farkları yansıtır. Yansıyan dalgalar transdusere geri dönerler ve piezoelektrik seramik’in mekanik deformasyonuna sebep olurlar. Geri yansıyan sesler, cihazın bilgisayar bölümüne iletilip, geliş zamanlarına göre birbirine eklenip bir resim şekline getirilir ve ekrana yansıtılır. Transduser ve yüzeye yansıyan her bir anatomik yapının arasındaki mesafe, ses dalgalarının başlayışı ve yansıdıktan sonra alınışı arasında geçen zaman üzerinden otomatik olarak makineyle hesaplanabilir. İnsan kulağı en fazla 2000/saniye’ye kadar olan titreşimleri duymasına karşılık ekokardiyografide kullanılan titreşimler 2-10milyon/sn. arasındadır. Erişkinlerde ve büyük çocukta 2-3,5 megahertz yeterli iken yenidoğan ve sütçocuğu için 5-7,5 megahertz’lik transducerlar gereklidir (165, 166). 2.6.1. Ekokardiyografinin sınıflandırılması 2.6.1.1. M- Mode ekokardiyografi Kardiyak kontraksiyondan yayılan dalgaların vertikal eksendeki hareketinin kaydedilmesi M-mode ekokardiyografiyi oluşturur. Horizontal X-ekseni zamanı, vertikal Yekseni ise dokuların göğüsten uzaklığını ölçer. Hareketli bir organ olan kalbin ritmik hareketlerini ekrana yansıtan bu metodla kalbin anatomik yapısı hakkında kısmen bilgi elde edilebilir. Halen kardiyak boyutların (boşluk çapları, septum ve duvar kalınlıkları) ölçülmesinde ve sistolik fonksiyonların global olarakdeğerlendirilmesinde standart bir yöntem olmasına karşın yapısal kalp anomalilerini belirlemede yetersiz kalmaktadır. 41 2.6.1.2. İki Boyutlu Ekokardiyografi Ses kaynağı, sesi yelpaze gibi genişleyen üçgen bir alana doğru yayarsa titreşimler bir kesit düzeyi oluşturur ve buradaki her dokudan yansıyan dalgalar ekranda resim gibi görülür. En ve boy gibi iki boyut olduğundan iki boyutlu ekokardiyografi olarak adlandırılır. Böylece kardiyak yapılar iki boyutlu olarak görüntülenir. Yapısal kalp defektlerinin tanınmasında, damar ve kapak çaplarının belirlenmesinde yararlanılır. 2.6.1.3. Doppler Ekokardiyografi Kısa aralıklarla belirli hızda gönderilen ses dalgaları, kalpte kan akımı içindeki eritrositlere çarparak geriye yansımakta, geri gelen sesle eritrositlerin hareket yönü ve hızı belirlenebilmektedir. Eritrositler, ses kaynağına doğru geliyorsa, sesin eritrositlerden yansıyıp gelen ekosu giderek tizleşecek ve dalga boyu küçülecek, eko aletinde artan pozitif bir dalga oluşturacaktır. Buna karşılık eritrositler uzaklaşıyorsa yansıyan ekolar, dalga boyu giderek genişleyen ve eko aletinde negatif yönde görüntü veren bir resim oluşturacaktır. Teknolojideki ilerlemeler daha sonraları kalp ve damar boşluklarındaki kan akımının transducere yaklaşıp uzaklaşmasına göre renkli olarak görüntülenmiştir. Akımın yönü ve velositesine göre mavi, kırmızı ve sarı-yeşil renk haritalanması (mozaiklenme) oluşur. Kan akımının renklenmesinde yararlanılarak vasküler yapılar daha net görüntülenebilir, anormal akım paternleri (jet akım, regürjitan akım, şant akımları) kolayca ayırt edilebilir. Ekokardiyografi bugün kardiyolojide yaygın olarak kullanılmakta ve kalbin hemodinamisi hakkında değerli bilgiler vererek büyük ölçüde kalp kateterizasyonu ihtiyacını azaltan vazgeçilmez bir noninvasiv tanı yöntemidir. Bu yöntemle istenilen bölgelerdeki kan akımının paterni, velositesi (hızı) ve akselarasyonu (ivmesi) ile Benoulli eşitliğinden yararlanılarak basınç gradyenti belirlenebilmektedir. Böylece kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonları konusunda detaylı bilgiler elde edebilmek mümkün olmaktadır(165, 166). 2.9.2. Sol ventrikül sistolik fonksiyonunun değerlendirilmesi Klinikte sol ventrikül sistolik volüm değişikliği (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu – EF) ve sistolik çap değişim yüzdesi (kısalma fraksiyonu –KF) ventrikül sistolik performansının değerlendirilmesinde en sık kullanılan ölçümlerdir (167-169). Global olarak sol ventrikül sistolik fonksiyonu en sık M-mode ekokardiyografi ile SF ve EF ölçülerek değerlendirilir. KF; sol ventrikül diyastolik çapının sistolik çaptan farkının, diyastolik çapa oranıdır. Yüzde şeklinde (%) ifade edilir. KF = (LVDD-LVDS)/LVDDx100 42 Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ile diyastolik sistolik hacim farkının, diyastolik hacime oranıdır. Sol ventrikül eliptoid yapıda kabul edilerek sol ventrikül sistolik ve diyastolik çaplarından, sistolik ve diyastolik hacim bulunarak aşağıdaki formülden hesaplanır. EF = (LVEDV-LVESV)/LVEDVx100 Bu indekslerin hesaplanması için ölçülen sol ventrikül çapları yalnızca bir kesit ve doğrultudan elde edildiğinden, ayrıca EF için boşluk hacminin hesaplanması geometrik kabullerden yola çıkılarak yapıldığından, bölgesel duvar hareketleri bozuk olduğunda ölçümün sistolik fonksiyonu değerlendirmede hatalı olması muhtemeldir. Ancak çocuklarda bölgesel duvar hareketleri bozukluğu istisnai durumlarda söz konusudur. Dolayısıyla bu indeksler sol ventrikül sistolik fonksiyonunu global olarak değerlendirmede güvenilir sonuçlar vermektedir. 2.9.3. Sol ventrikül diyastolik fonksiyonunun değerlendirilmesi: Kalp hastalığı olan hastalarda ventriküllerin diyastolik fonksiyonlarındaki bozukluğun saptanması konusunda çok sayıda çalışma yapılmıştır (170). 1980 yılından önce ventriküllerin diyastolik fonksiyonları genellikle katater laboratuvarında invaziv teknikler ve karmaşık metodlar kullanılarak çalışılmıştır (170-172). Son yıllarda ise Doppler ekokardiyografi ile sağlıklı çocuklarda, erişkinlerde ve kalp hastalarında ventriküllerin diyastolik fonksiyonları noninvaziv olarak çalışılabilir hale gelmiştir (173, 174). Bugün bilinmektedir ki, diyastolik fonksiyon bozuklukları sistolik fonksiyonlar bozulmadan önce başlar. Bundan dolayı diyastolik fonksiyon bozukluğunun saptanması hastalığın erken döneminde tanının koyulmasına olanak sağlar (170). Diyastolik fonksiyonların değerlendirilmesi bu fonksiyonları belirleyen çok sayıda ve karmaşık faktörün olmasından dolayı oldukça güçtür. Bunlar relaksasyon, pasif kompliyans, koronerlerin erektil etkisi, viskoelastik özellikler, atriyumların kasılması, ventriküler etkileşim ve perikardın sınırlayıcı etkisidir (170). Diyastolik fonksiyonlar ayrıca yaş, kalp hızı, miyokardın kasılması ve preload gibi değişkenlerden etkilenmektedir ki, objektif bir değerlendirme için bu değişkenlerin elimine edilmesi gerekmektedir (170, 172). Sol ventrikülün diyastolu dört bölümden oluşur (167, 169, 174). 1. İzovolümik relaksasyon zamanı (IVRT) 2. Hızlı doluş safhası (Pasif doluş, E zamanı) 3. Diastazis (diyastolik akımın kısa bir süre durması) 4. Yavaş doluş safhası (atriyal kontraksiyon, A dalgası) 43 Yukarıda belirttiğimiz bu bölümler ve ilgili parametreler noninvaziv olarak Doppler ekokardiyografi ile tayin edilebilir. ‘Sample volüm’ apikal dört boşluk kesitinde sol ventrikül giriş yoluna (mitral kapak anulus hizasına) yerleştirilir. Normalde mitral akım eğrisi önce hızlı doluş dönemi, daha sonra da atriyal kontraksiyon safhasından dolayı ‘M’ şeklindedir. Sağlıklı çocuk ve adolesanda bu ‘M’ şeklindeki laminer akımın birinci bölümü (E dalgası), ikinci bölümünden (A dalgası) daha yüksek ampitüdlüdür (E/A>1). Sol ventrikülün kompliyansının bozulduğu durumlarda, pasif doluş amplitüdü (E dalgası) azalır, aktif doluş önem kazanır ve A dalgası amplitüdü artar. E/A oranı tersine döner ve IVRT uzar. Mitral kapağa ait Doppler akım örneklerinde en çok şu ölçümler yapılmaktadır: - Erken diyastolik akım ve pik velositesi: E dalgası hızı (m/sn) - Geç diyastolik akım pik velositesi: A dalgası hızı (m/sn) - Erken ve geç diyastolik akım velositelerinin oranı: E/A - Akselerasyon: erken diyastolik akım velositesinin artma hızı; E dalgası başlangıç noktası ile zirvesi arasındaki doğrunun eğimi (m/sn2) - Akselerasyon zamanı (AT): E dalgası maksimum velositesine ulaşma zamanı (sn) - Deselerasyon: Erken diyastolik akım velositesinin azalma hızı; E dalgası zirvesi ile bu dalganın bittiği nokta arasındaki doğrunun eğimi (m/sn2) - Deselerasyon zamanı (DT): Erken diyastolik akım velositesinin azalma süresi. Erken diyastolik akım velositesinin pik yaptığı nokta ile bu akımın sonlandığı nokta arasındaki süre (sn) - Erken diyastolik akım velositesi integrali (EVIT): Erken diyastolik akım dalgasının integrali (cm) - Geç diyastolik akım velositesi integrali (AVIT): Atriyal doluşa ait akım örneğinin (A dalgası) integrali (cm) Diyastol klasik olarak aort kapağının kapanması ile başlar. Aort kapağının kapanması ile ventikül basıncının atriyum basıncının altına düşüp dolma fazının başlamasına kadar geçen süre izovolümik relaksasyon olarak adlandırılır (Şekil 5). Ancak bazı otörler bu fazı diyastolün bir fazı olarak kabul etmezler. Mitral kapağın açılışını diyastolün başlangıcı olarak alırlar (172). İzovolümik relaksasyon safhasında, ventriküllere kan akışı olmadan, yani volüm değişikliği olmadan basınç hızla düşmektedir. Ventrikül basıncı atrium basıncının altına düşünce atrioventriküler (AV) kapaklar açılır ve ventriküllerin erken hızlı dolma fazı başlar (Şekil 6). Bu faz AV kapakların Doppler ekokardiyografik incelenmesinde ‘E’ dalgasını oluşturur. 44 Şekil 5. Ventriküler relaksasyon. Şekil 6. Erken dolum fazı. 45 Akselerasyon zamanı AV kapakların açılmasından en yüksek akım hızına ulaşılana kadar geçen süredir. Bu periyodda miyokardın relaksasyonu devam ettiğinden ventrikül basıncı atriyum basıncından daha hızlı düşmektedir. Bu sırada ventrikül basıncı yavaş, volümü ise hızlı artış gösterir. E akım hızının azalması ile devam eder. Deselerasyon zamanı pik E akım hızının bazal düzeye inmesine kadar geçen süredir. E akımını, düşük bir akım hızında ventriküle doluşun devam ettiği diyastazis dönemi izlemektedir. Bu periyodda ventrikülün basınç ve volüm artışı minimaldir. Kalp hızının arttığı durumlarda diyastazis safhası kısalır ve görülmez olur. Diyastazis safhasından sonra ventrikül doluşunun 3. ve son dönemi olan atriyal kontraksiyona ait doluş başlar (Şekil 7). Bu dönem ekokardiyografik incelemede A dalgası olarak görülür. Atriyal kontrraksiyon süresinde ventriküllerin volümü, diyastazis safhasına göre daha fazla, hızlı doluş safhasına göre daha az artar. RV ventrikül basıncında ise daha önceki doluş dönemlerine göre önemli artış olur. Şekil 7. Atriyum sistolü. Atriyal kontraksiyonu takiben AV kapakların kapanması ile diyastol sona erer, semilunar kapakların açılmasına kadar olan dönem, izovolümik kontraksiyon dönemidir (Şekil 8). Sistolün başlangıcını oluşturan bu dönemde ventrikülde bir volüm değişikliği olmadan basınç sistolik seviyeye kadar yükselir. 46 Şekil 8. İzovolumik kontraksiyon. Sol ventrikül basıncı, aortdaki basınç seviyesinin üzerine kadar artar böylece aortik kapak açılır ve aortik valve doğru olan kan akımı Doppler ekokardiyografi ile gösterilebilir . Doppler akım velositeleri, sol ventrikül ve sol atrium arasındaki diyastolik basınç farkından, solunum, kalp hızı, sol ventrikül relaksasyon süresi, sol ventrikül kompliyansı, sol ventrikül doluş basıncı, sistolik yük gibi faktörlerden etkilenir (172,175, 176). 47 3. MATERYAL VE METOD Bu çalışmaya Nisan 2008- Nisan 2009 tarihleri arasında İstanbul Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Hematoloji Polikliniğinde TM tanısı ile izlenen 60 hasta ve 59 sağlıklı kontrol olgusu üzerinde yapıldı. Çalışmaya beş yaş ve üzerindeki hastalar dahil edildi. Etik kurul onayı alınarak çalışmaya alınabilecek hastaların ailelerine çalışma içeriği anlatıldı ve onam formu alındı. Her bir hasta için cinsiyet tanı yaşı, takip süresi, ilaç kullanım öyküsü, aylık, yıllık transfüzyon miktarı, splenektomi öyküsü gibi bilgileri içeren bir çalışma formu oluşturuldu. Hasta grubunun tam bir fizik muayenesi yapılarak bulgular (tartı, vücut yüzey alanı, sistolik ve diastolik kan basıncı, kalp tepe atımı sayısı) oluşturulan çalışma formuna kaydedildi. Tam kan sayımı venöz kandan Beckman Coulter Gen-S, laser sistem otomatik sayım cihazı ile; serum ferritin düzeyleri hastanemiz hormon laboratuarında ACS:180 cihazında otomatik kemiluminesans sistemi ile çalışıldı. TM’li hastalar ferritin değerine göre : < 1500 ng/ml olanlar Grup I, 1500-2500 ng/ml olanlar Grup II , > 2500 ng/ml olanlar Grup III olarak 3 gruba ayrıldı.Kontrol grubu yaş ve cinsiyet dağılım farkı olmayan, fizik muayene, elektrokardiyografi ve ekokardiyografik değerlendirme sonucunda herhangi bir kardiyovasküler hastalığı bulunmayan sağlıklı çocuklardan oluşturuldu. Tüm TM’li olgular’a ( Grup I, Grup II, Grup III) ve kontrol grubuna Ekokardiyografi ve 24 saatlik Holter Elektrokardiyografik inceleme gerçekleştirildi. 3.1. Ekokardiyografi Ekokardiyografik çalışmalar hasta grubunda kan transfüzyonundan en az 24 saat sonra yapıldı. Hasta ve kontrol grubundaki olguların M-mode, iki boyutlu ve Doppler ekokardiyografik incelemeleri, Ocuson (Cypress) marka ekokardiyografi aleti ile, hastanın yaşına göre 3.5 ve 5 mHz transduser kullanılarak, 3. veya 4. interkostal aralıktan sırtüstü veya hafif sol lateral dekübitüs pozisyonunda yapıldı. Hastada doğumsal ve edinsel kapak hastalığı olmadığı gösterildikten sonra kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonları değerlendirildi. Ölçümler Amerikan Ekokardiyografi Derneği önerilerine uygun olarak alındı. 48 3.1.1. M-mode ekokardiyogram M-mode ekokardiyogramda; -LVDd (cm): Sol ventrikül enddiyastolik çapı -LVDs (cm): Sol ventrikül endsistolik çapı -IVSD (cm): İnterventriküler septum diyastolik çapı -IVSS (cm): İnterventriküler septum sistolik çapı -LVPWD (cm): Sol ventrikül arka duvar diyastolik çapı -LVPWS (cm : Sol ventrikül arka duvar sistolik çapı -LVM (cm): Sol ventrikül kitlesi -Ao (cm): Aort kökü diyastolik çapı -LA/Ao: Sol atriyum/Aort kökü oranı -KF (%): Kısalma fraksiyonu -EF (%): Ejeksiyon fraksiyonu değerleri elde edildi. 3.1.2. İki boyutlu ekokardiyogram Kalp içi lezyonların belirlenmesinde kullanıldı. Doppler (Pulse wave –pw) ekokardiyografi; Diyastolik fonksiyonları değerlendirmek amacıyla mitral kapaktan Doppler akım örnekleri apikal dört bosluk görüntüde PW Doppler ile kürsör mitral kapağın hemen üzerinde akıma paralel düşürülerek elde edildi. Arka arkaya en az 5 ölçüm yapılarak ortalamaları alındı. Sol ventrikül diyastolik akım örneklerinde şu ölçümler yapıldı; -E dalgası maksimum velositesi (Ev): Erken diyastolik dalganın maksimum hızı(mitral hızlı doluş) -A dalgası maksimum velositesi (Av): Geç diyastolik dalganın maksimum hızı -E/A: Ev/Av oranı -ET: E Time(E dalgasının süresi) -AT: A Time(A dalgasının süresi) -DT: Deselerasyon zamanı -TT: Toplam zaman -IVRT: İzovolümik relaksasyon zamanı 49 3.2. Yirmidört Saatlik Holter EKG Monitorizasyonu ve EKG Tüm hastalarda DMS 300-7 üç kanallı Holter kayıt cihazı (DMS, Nevada, USA) kullanılarak 24 saatlik EKG kaydı elde edildi. Kayıtlar aynı doktor tarafından DMS marka Cardioscan 10 model Holter analizör sistemi (DMS, Nevada, USA) kullanılarak analiz edildi. Hastaların kayıtlarında aşağıdaki bulgular kaydedildi ; - 24 saatlik ortalama kalp hızı, - maksimum kalp hızı - minimum kalp hızı - ektopi veya duraklama varlığı - QT süresi( QRS kompleksininin başlangıcından T dalgasının izoelektrik hatta döndüğü noktaya kadar olan süre) - Düzeltilmiş QT süresi( QTc) : QT/ RR1/2 - QT dispersiyonu(QTd ) : Standart 12 derivasyonlu EKG’de en uzun QT süresinden en kısa QT süresinin çıkarılması - QTc dispersiyonu (QTc D) : QT dispersiyonu içinde bulundukları RR intervallerine göre Bazette formulüne göre düzeltilmesi sonucu bulunan değer - Ortalama NN: Tüm normal RR intervallerinin ortalaması, -SDNN: Tüm normal RR intervallerinin standart sapması, - pNN50: Aralarında 50 msn'den fazla fark bulunan ardışık RR interval çiftinin yüzdesi, - SDANN: Bütün beş dakikalık segmentlerdeki RR interval ortalamalarının standart sapması - r-MSDD: Komşu RR intervalleri arasındaki farkın karelerinin ortalamasının karekökü. -LF: Düşük frekanslı güç - HF: Yüksek frekanslı güç 3.3. İstatistik Yöntem Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanı sıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında ve parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında ki- kare, Student t testi ve Oneway Anova testi kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p <0.05 düzeyinde değerlendirildi. 50 4. BULGULAR Çalışma Sağlık Bakanlığı İstanbul Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Hematoloji Polikliniğinde Nisan 2008- Nisan 2009 tarihleri arasında TM tanısı ile izlenen beş yaş üzeri 60 olgu ve 59 sağlıklı kontrol grubu üzerinde yapılmıştır. TM tanılı olgular ortalama ferritin değerine göre <1500 ng/ml olanlar Grup I, 15002500 arası olanlar Grup II, >2500 ng/ml olanlar Grup III olarak 3 gruba ayrıldı. Grup I’ deki olguların ortalama ferritin değeri 892,81 ± 379,8; Grup II’ deki olguların ortalama ferritin değeri 1954,34 ± 280,2 ; Grup III’ deki olguların ortalama ferritin değeri 3006,80 ± 453,9 idi. Toplam TM tanılı olguların ortalama ferritin değeri 1828,23 ± 902,8 idi (Tablo 4). Tablo 4. Grupların ortalama ferritin değerlerinin dağılımı. Gruplar Olgu sayısı (n) Ferritin (Ort±Std) Ferritin (en küçük, en büyük; ortanca değer) Grup I 22 892,81 ± 379,8 214,1440;887 Grup II 23 1954,34 ± 280,2 1521,2325;2000 Grup III 15 3006,80 ± 453,9 2504,3813;2951 Toplam TM’li 60 1828,23 ± 902,8 214,3813;1815 Grup I’de 22 olgu olup bunların 10’u erkek 12’si kız idi. Grup II’de 23 olgu olup bunların 13’ü erkek 10’u kız idi. Grup III’deki 15 olgu olup bunların 4’ü erkek 11’i kız idi. Kontrol grubundaki 59 olgunun 32’si erkek 27’si kız idi (Şekil 9). Olgular cinsiyetine göre değerlendirildiğinde gruplar birbirine benzerdi (p= 0,20). Grup I’deki olguların 4’ü 5-8 yaş aralığında, 7’si 9-12 yaş aralığında, 6’sı 13-16 yaş aralığında, 5’i > 16 yaş aralığında idi. Grup II’deki olguların 10’u 5-8 yaş aralığında, 8’i 9-12 yaş aralığında, 3’ü 13-16 yaş aralığında, 2’si > 16 yaş aralığında idi. Grup III’deki olguların 4’ü 5-8 yaş aralığında, 7’si 9-12 yaş aralığında, 6’sı 13-16 yaş aralığında, 5’i > 16 yaş aralığında idi (Şekil 10). Olgular yaş dağılım aralığına göre incelendiğinde istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p= 0,31). TM tanılı olguların ortalama yaşı 11,84 ± 4,35 ve kontrol grubunun ortalama yaşı 10,93 ± 2,86 olarak saptandı. Gruplar arasında ortalama yaş olarak anlamlı fark yoktu (p=0,29) (Tablo 5). 51 35 32 30 27 25 20 erkek 15 12 10 10 13 kız 11 10 4 5 0 grup I GrupII GrupIII kontrol erkek 10 kız 12 13 4 32 10 11 27 Şekil 9. Olguların cinsiyetlere göre değerlendirmesi. Şekil 2 : Olguların Yaş Dağılım Aralığı 30 16 20 10 4 0 7 6 5 10 8 3 2 2 5 5 20 18 18 14 5-8 15 10 9-12 8 3 13-16 >16 Grup I Grup II Grup III Toplam T.major Kontrol 5-8 4 10 2 16 18 9-12 7 8 5 20 18 13-16 6 3 5 14 15 >16 5 2 3 10 8 Şekil 10. Olguların yaş dağılım aralığı. Tablo 5. Grupların ortalama yaş dağılımı. Gruplar Olgu sayısı (n) Yaş (Ort±Std) Grup I 22 13,30 ± 4,23 Grup II 23 9,96 ± 4,02 Grup III 15 12,52 ± 4,27 Toplam Talasemi majorlu 60 11,84 ± 4,35 Kontrol 59 10,93 ±2,86 Grup I ‘de 10 olguda, Grup II’de 4 olguda, Grup III’de 5 hastada splenektomi öyküsü mevcuttu. Grup I ‘de 2 olguda, Grup II’de 1 olguda Hepatit C varken Grup III’de hiçbir hasta da Hepatit C saptanmamıştı (Tablo 6 ). 52 Tablo 6. Grupların splenektomi varlığı, hepatit C varlığı ve ilaç kullanım özellikleri. Gruplar Splenektomi Hepatit C Exjade Desferal Ferriprox Varlığı* Varlığı** Kullanımı*** Kullanımı& Kullanımı&& n % n % n % n % n % 10 45,5 2 9,1 2 9,1 21 95,5 15 68,2 Grup I 17,4 1 4,3 2 8,7 22 95,7 6 26,1 Grup II 4 5 33,3 0 0 2 13,3 13 86,7 8 53,3 Grup III 31,7 3 5,1 6 10,0 56 93,3 29 48,3 Toplam 19 TM * p=0,12 ** p=0,47 ***p=0,48 & p=0,48 && p=0,01 Gruplar arasında splenektomi varlığı, Hepatit C varlığı, Desferal ve Exjade kulanımı açısından fark yokken ferriprox kullanımı Grup I’de diğer gruplardan daha fazla idi (p=0,01). Olguların fizik muayene bulguları incelendiğinde Grup I’in ortalama KTA’ı 91/dk, Grup II’nin ortalama KTA’ı 95/dk, Grup III’ün 93/dk, Toplam TM’li hastaların 93/dk ve kontrol grubunun 84/dk olarak saptandı (Şekil 11). TM’li hastaların KTA’sı ile kontrol grubunun KTA’sı arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (p=0,01). Olguların Fizik Muayene Bulgularına Göre Ortalama KTA 96 94 92 90 88 86 84 82 80 78 95 93 93 91 84 Grup I Grup II Grup III Toplam T.major KTA Kontrol p=0,01 Şekil 11. Olguların fizik muayene bulgularına göre ortalama KTA. Grupların Vücut yüzey alanı (VYA) ortalamaları değerlendirildiğinde Grup I’de 1,19 m2, Grup II’de 0,98 m2, Grup III’de 1,12 m2, TM’li hastaların toplamında 1,09 m2 ve kontrol grubunda 1,25 m2 bulunmuştur. Olguların ortalama VYA’sı arasında fark mevcuttu (p=0,006) (Şekil 12). Olguların tansiyon değerleri karşılaştırıldığında Grup I’de 101/61 mmHg, Grup II’de 97/58 mmHg, Grup III’de 95/58 mmHg, TM’li hastaların tümünde 98/59 mmHg ve kontrol grubunda 101/60 mmHg olarak bulunmuştur. Grupların ortalama tansiyon değerleri arasında istatistiksel bir fark yoktu (p=0,16) (Şekil 13). 53 Olguların Ortalama Vücut Yüzey Alanı 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,19 1,12 0,98 1,25 1,09 Vücut Yüzey Alanı Grup I Grup II Grup III Toplam Kontrol T.major p=0,006 Şekil 12. Olguların ortalama vücut yüzey alanı. Olguların Ortalama Tansiyon Değerleri 120 100 101 97 101 98 95 80 60 61 58 59 59 60 Sistolik Kan Basıncı 40 Diastolik Kan Basıncı 20 0 Grup I Grup II Grup III Toplam T.major Kontrol p=0,16 Şekil 13. Olguların ortalama tansiyon değerleri. Olguların Ekokardiyografide sistolik fonksiyonlarının değerlendirilmesinde Grup I’de EF ortalaması 76,77±6,50, Grup II’de EF ortalaması 77,04±5,54, Grup III’de EF ortalaması 72,60±6,18, tüm TM’li olgularda EF ortalaması 75,83±5,10, kontrol grubunda EF ortalaması 77,94±5,40 olarak saptanmıştır (Tablo 7). Olguların EF ortalamaları değerlendirildiğinde Grup III’de EF ortalaması diğer gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı düşük bulunmuştur (p=0,033). Grup I’de KF ortalaması 38,54±4,68, Grup II’de KF ortalaması 38,34±3,83, Grup III’de KF ortalaması 35,00±3,48, tüm TM’li olgularda KF ortalaması 37,58±4,29, kontrol grubunda KF ortalaması 39,90±5,19 olarak saptanmıştır. Olguların KF ortalamaları 54 değerlendirildiğinde Grup III’de KF ortalaması diğer gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı düşük bulunmuştur (p=0,008) (Tablo 7). Grup I’de IVSd ortalaması 6,31±1,27, Grup II’de IVSd ortalaması 5,51±0,96, Grup III’de IVSd ortalaması 6,35±1,01, tüm TM’li olgularda IVSd ortalaması 6,11±0,99, kontrol grubunda IVSd ortalaması 6,04±1,08 olarak saptanmıştır. Olguların IVSd ortalamaları değerlendirildiğinde Grup II’de IVSd ortalaması diğer gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı düşük bulunmuştur (p=0,041) (Tablo 7). Grup I’de LVDd ortalaması 45,85±6,86, Grup II’de LVDd ortalaması 41,20±6,71, Grup III’de LVDd ortalaması 40,43±6,88, tüm TM’li olgularda LVDd ortalaması 42,72±7,12, kontrol grubunda LVDd ortalaması 40,46±4,28 olarak saptanmıştır (Tablo 7). Olguların LVDd ortalamaları değerlendirildiğinde Grup I’de LVDd ortalaması diğer gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuştur (p=0,007). Grup I’de LVPWd ortalaması 5,88±1,97, Grup II’de LVPWd ortalaması 6,13±1,15, Grup III’de LVPWd ortalaması 7,10±1,43, tüm TM’li olgularda LVPWd ortalaması 6,28±1,38, kontrol grubunda LVPWd ortalaması 6,20±1,38 olarak saptanmıştır. Olguların LVPWd ortalamaları değerlendirildiğinde Gruplar arasında anlamlı fark yoktur (p=0,106) (Tablo 7). Tablo 7. Olguların ekokardiyografide sistolik ve diastolik parametrelerinin değerlendirilmesi. Ölçümler Grup I (Ort± Sd) Grup II (Ort± Sd) Grup III (Ort± Sd) Toplam TM Kontrol (Ort± Sd) (Ort± Sd) p EF 76,77±6,50 77,04±5,54 72,60±6,18 75,83±5,10 77,94±5,40 0,033 KF 38,54±4,68 38,34±3,83 35,00±3,48 37,58±4,29 39,90±5,19 0,008 IVSd 6,31±1,27 5,51±0,96 6,35±1,01 6,11±0,99 6,04±1,08 0,041 LVDd 45,85±6,86 41,20±6,71 40,43±6,88 42,72±7,12 40,46±4,28 0,007 LVPWd 5,88±1,97 6,13±1,15 7,10±1,43 6,28±1,38 6,20±1,38 0,106 Olguların Ekokardiyografide diyastolik fonksiyonlarının değerlendirilmesinde Grup I’de Ev ortalaması 1,00±0,13, Grup II’de Ev ortalaması 1,03±0,15, Grup III’de Ev ortalaması 0,99±0,27, tüm TM’li olgularda Ev ortalaması 1,01±0,18, kontrol grubunda Ev ortalaması 0,96±0,18 olarak saptanmıştır (Tablo 8). Olguların Ev ortalamaları değerlendirildiğinde Grup II’de Ev ortalaması diğer gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuştur (p=0,005). 55 Grup I’de Av ortalaması 0,71±0,29, Grup II’de Av ortalaması 0,60±0,11, Grup III’de Av ortalaması 0,63±0,18, tüm TM’li olgularda Av ortalaması 0,65±0,21, kontrol grubunda Av ortalaması 0,58±0,14 olarak saptanmıştır (Tablo 8). Olguların Av ortalamaları değerlendirildiğinde gruplar arasında fark yoktu (p=0,112). Grup I’de E/A ortalaması 1,55±0,38, Grup II’de E/A ortalaması 1,74±0,29, Grup III’de E/A ortalaması 1,57±0,19, tüm TM’li olgularda E/A ortalaması 1,63±0,31, kontrol grubunda E/A ortalaması 1,54±0,19 olarak saptanmıştır (Tablo 8). Olguların E/A ortalamaları değerlendirildiğinde gruplar arasında fark yoktu (p=0,060). Grup I’de IVRT ortalaması 26,27±4,55, Grup II’de IVRT ortalaması 28,04±13,3 Grup III’de IVRT ortalaması 32,00±14,6, tüm TM’li olgularda IVRT ortalaması 28,38±11,2, kontrol grubunda IVRT ortalaması 32,69±5,95 olarak saptanmıştır (Tablo 8). Olguların IVRT ortalamaları değerlendirildiğinde gruplar arasında fark yoktu (p=0,067). Grup I’de DT ortalaması 30,5±3,7, Grup II’de DT ortalaması 34,4±8,5, Grup III’de DT ortalaması 38,3±15,5, tüm TM’li olgularda DT ortalaması 33,9±9,9, kontrol grubunda DT ortalaması 32,8±4,9 olarak saptanmıştır. Olguların DT ortalamaları değerlendirildiğinde Grup I’de DT ortalaması diğer gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı düşük bulunmuştur (p=0,025) (Tablo 8). Tablo 8. Olguların ekokardiyografide diyastolik parametrelerinin değerlendirilmesi. Ölçümler Grup I (Ort± Sd) Grup II (Ort± Sd) Grup III (Ort± Sd) Toplam T. Major (Ort± Sd) Kontrol (Ort± Sd) p Ev Av E/A IVRT ET AT TT DT LVM 1,03±0,15 0,60±0,11 1,74±0,29 28,04±13,03 134,00±23,71 84,60±21,86 466,86±62,4 34,4±8,5 67,2±30,9 0,99±0,27 0,63±0,18 1,57±0,19 32,00±14,69 132,46±18,12 89,20±12,2 474,2±106,5 38,3±15,5 78,5±34,6 1,01±0,18 0,65±0,21 1,63±0,31 28,38±11,2 129,66±25,9 85,2±16,8 465,0±79,7 33,9±9,9 78,9±34,6 0,96±0,18 0,58±0,14 1,54±0,19 32,69±5,95 133,3±17,1 85,3±10,9 501,2±94,1 32,8±4,9 69,8±18,2 0,005 0,112 0,060 0,067 0,340 0,685 0,230 0,025 0,200 1,00±0,13 0,71±0,29 1,55±0,38 26,27±4,55 123,21±31,86 83,27±13,3 456,86±78,0 30,5±3,7 91,9±35 Olguların 24 saatlik Holter EKG’de parametrelerin değerlendirilmesinde Grup I’de Ortalama kalp hızı (OKH) 89,95±7,8, Grup II’de OKH 91,50±9,6, Grup III’de OKH 92,92±10,1, tüm TM’li olgularda OKH 91,25±9,0, kontrol grubunda OKH 95,17±11,0 olarak saptanmıştır. OKH değerlendirildiğinde gruplar arasında anlamlı fark yoktu (p=0,329). 56 Grup I’de ortalama QT süresi 433,47±31,0, Grup II’de ortalama QT süresi 454,42±32,6, Grup III’de ortalama QT süresi 446,75±46,0, tüm TM’li olgularda ortalama QT süresi 444,62±9,0, kontrol grubunda ortalama QT süresi 437,26± 36,9 olarak saptanmıştır (Tablo 9). Olguların ortalama QT süresi değerlendirildiğinde grup II’de diğer gruplara göre anlamlı yükseklik bulunmuştur (p=0,021). Grup I’de ortalama QTc dispersiyon süresi (QTc dis) 72,85±35,3, Grup II’de ortalama QTc dispersiyon süresi 71,40±25,1, Grup III’de ortalama QTc dispersiyon süresi 56,15±26,3, tüm TM’li olgularda ortalama QTc dispersiyon süresi 68,20±30,3, kontrol grubunda ortalama QTc dispersiyon süresi 51,26± 16,7 olarak saptanmıştır (Tablo 9). Olguların ortalama QTc dispersiyon süresi değerlendirildiğinde grup I, Grup II ve Grup III de kontrol grubuna göre anlamlı yüksek bulunmuştur (p=0,024). SDNN Grup I, Grup II ve Grup III’de kontrol grubuna göre anlamlı düşük bulunmuştur (p=0,046). SDANN, RMSSD, PNN50, total power (Tot pow), LF, HF, LF/HF indexleri arasında gruplar arasında fark yoktu (p >0,05) (Tablo 9). Tablo 9. Olguların 24 saatlik Holter EKG parametrelerinin değerlendirilmesi. Ölçümler Grup I (Ort± Sd) Grup II (Ort± Sd) OKH Min KH Max KH Toplam T. Major (Ort± Sd) 89,95±7,8 91,50±9,6 92,92±10,1 91,25±9,0 53,36±6,4 56,09±5,9 57,07±9,1 55,29±7,6 163,81±15,5 156,09±14,8 155,57±13,5 158,80±15,0 95,17±11,0 0,329 55,25±7,3 0,465 161,28±15,3 0,032 QT QTc QTc dis SDNN SDANİN RMSSD PNN50 Tot pow LF HF LF/HF 433,47±31,0 464,66±38,5 72,85±35,3 114,44±24,4 96,36±20,2 41,40±32,8 14,29±11,9 2596±1156 577,68±279 365,45±232 1,92±1,0 437,26±36,9 467,41±31,9 51,26±16,6 124,17±16,9 102,91±19,0 40,65±11,2 14,43±11,4 2706±1575 648,80±350 380,55±341 2,50±1,7 454,42±32,6 475,85±29,8 71,40±25,1 113,28±21,9 96,90±20,8 36,04±11,4 13,92±10,3 2529±1130 565,29±280 366,07±288 2,22±1,5 Grup III (Ort± Sd) 446,75±46,0 464,69±40,4 56,15±28,3 102,41±23,4 90,25±19,7 30,33±15,0 9,83±9,6 2543±1930 500,22±287 378,34±370 1,99±1,2 444,62±36,1 469,00±35,6 68,20±30,3 111,2±23,3 95,1±20,1 36,70±23,2 13,00±11,0 2557±1333 554,0±27 368,0±286 2,0±1,3 Kontrol (Ort± Sd) p 0,021 0,598 0,024 0,046 0,534 0,432 0,634 0,919 0,468 0,542 0,592 LVDd ölçülen hastaların 28’inde çaplar normal aralığından daha genişti. 91 olguda patoloji saptanmadı (Şekil 14). LVDd ölçümleri tablo 10’ da diğer verilerle karşılaştırılmıştır. 57 Tablo 10. LVDd ölçümlerinin diğer verilerle karşılaştırılması. HASTANIN YAŞI Tartı Sistolik Kan Basıncı Diastolik kan Basıncı Kalp Tepe Atımı Ortalama ferritin E A E/A IVRT ET AT TT DT LVDd LVPWd LVPWs LVSd IVSd LVM Kardiyak Output EF KF Ortalama Kalp Hızı Maximum Kalp Hızı QT QTc QTc dispersiyonu SDNN SDANNİN RMSSD PNN50 LF HF LVD Çapı Ölçüm normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ölçüm Yüksekliği normal Ortalama 11,21 12,20 35,88 35,33 99,04 101,07 60,00 60,71 89,07 91,85 1949,00 1690,21 0,92 1,06 0,60 0,69 1,57 1,65 29,80 30,46 129,43 135,00 84,73 86,64 486,11 460,42 32,26 36,69 24,55 28,36 6,21 6,36 11,02 10,42 6,10 5,91 8,06 8,25 68,22 91,89 4,33 6,35 76,70 76,42 38,70 37,89 101,53 100,57 157,76 160,10 447,76 438,20 467,17 469,39 60,44 70,33 106,60 112,15 91,85 98,83 37,00 36,52 13,99 12,09 583,42 521,16 416,64 58 Std D. 3,25 4,72 11,93 15,06 9,74 12,71 8,05 10,69 13,73 13,20 942,04 851,61 0,16 0,19 0,13 0,28 0,27 0,34 5,79 15,98 22,18 24,96 12,89 18,91 89,71 77,62 5,00 13,12 4,64 4,07 1,42 1,77 2,53 4,88 0,96 1,37 2,03 2,36 22,29 41,50 1,45 1,75 6,01 6,12 4,99 4,17 10,10 9,04 14,49 15,83 40,74 28,88 42,64 28,44 27,30 24,88 17,72 25,40 17,56 22,54 16,22 29,58 10,90 11,28 322,31 218,15 322,70 p ,242 ,851 ,400 ,721 ,364 ,272 ,001 ,024 ,289 ,767 ,284 ,569 ,189 ,018 , ,001 ,660 ,642 ,464 ,795 ,001 ,000 ,839 ,450 ,705 ,559 ,347 ,832 ,179 ,357 ,221 ,941 ,544 ,449 ,225 LVD Çapının Cinsiyet Dağılımı 100 91 90 80 70 60 50 Normal 48 43 Yüksek 40 28 30 18 20 10 10 0 Erkek Kız Toplam * p=0,118 Şekil 14. LVDd’nin cinsiyet dağılımı. LVD patolojisinin Gruplara göre dağılımı 70 59 60 50 40 Normal 30 Yüksek 20 11 11 10 13 11 10 4 0 0 Grup I Grup II Grup III Kontrol *p=0,001 Şekil 15. LVDd’si yüksek olan olguların gruplara göre dağılımı. 5 olguda E/A oranı < 1,2 olarak saptanmıştır. E/A oranının < 1,2 olan olgular ile E/A oranının > 1,2 olduğu olgular arasında EKO ve EKG parametreleri arasında anlamlı bir fark yoktu(p>0,005). 12 olguda E/A oranı >2 olarak saptanmıştır. E/A oranının > 2 olan olgular ile E/A oranının < 2 olduğu olgular arasında EKO ve EKG parametreleri arasında anlamlı bir fark yoktu (p>0,005). 59 90 81 80 70 60 50 normal 40 lvd yüksek 30 20 10 0 16 12 10 ektopi var ektopi yok normal 10 81 lvd yüksek 12 16 *p=0,426 Şekil 16. Holterde ektopi varlığının LVDd (şekilde lvd) ile karşılaştırılması. 22 olguda EKG de ektopi varlığı saptanmıştır (Şekil 16). Ektopi saptanan hastalar değerlendirildiğinde : Ventriküler ektopi saptanan hasta sayısı 9 idi. Bunların 3’ü ventriküler run ile 2’si de ventriküler pairsle birliktelik göstermekteydi; ikisinde ise ventriküler bigemine ritm mevcuttu. Supraventiküler atım saptanan hasta sayısı 15 idi. Bunlardan füzyon saptanan hasta sayısı 1, pause saptanan hasta sayısı 2 idi. 2 hastada ise; supraventrikuler ve ventrikuler ritm bir arada gözükmekteydi. 1 hastada idyoventiküler ritm ve 1 hastada da mobitz tip 1 blok saptandı. Ektopi varlığı saptanan olguların ortalama LVDd düzeyi 46,60±6,2 iken saptanmayan olgularda 40,60±6,3 bulunmuştur. Fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,001). Ektopi varlığı saptanan olguların ortalama LVDs düzeyi 29,40±3,2 iken saptanmayan olgularda 24,60±3,3 bulunmuştur. Fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,015). Ektopi varlığı saptanan olguların ortalama LVM 93,85±32 iken saptanmayan olgularda 70,90±30 bulunmuştur. Fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,005). Diğer ekokardiyografi parametrelerinde anlamlı patoloji saptanmadı. Tablo 11. E/A oranının ektopi ile karşılaştırılması. *p=0,145 ektopi varlığı var <1,2 E/A >1,2 Toplam *p=0,035 yok Toplam Ektopi varlığı var 2 0 2 21 37 58 23 37 60 60 E/A Toplam Total yok <2 16 34 51 >2 7 3 9 23 37 60 E/A oranının < 1,2 olması ektopi riskini arttırmamaktadır. E/A> 2 olan grupta ektopi görülme sıklığı anlamlı olarak daha yüksektir (Tablo 11). 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 E/A oranı 1,2 1,0 ,8 0 1000 2000 3000 4000 ortalama ferritin Şekil 17. Ortalama ferritin düzeyi ile E/A oranı arasında ilişki. Ektopi varlığı saptanan olguların ortalama Kardiyak outpot 6,1±1,2 iken saptanmayan olgularda 4,3±1,1 bulunmuştur. Fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,008). Ortalama ferritin düzeyi ile E/A oranı arasında ilişki yoktur (Pearson bağıntı korelasyon katsayısı 0,158 )(Şekil 17). Ektopi ile SDNN<100 msn SDNN>100msn üzerinde olması arasında fark yoktur (p=0,100) (Şekil 18). ektopi varlığı SDNN ilişkisi 25 22 20 16 16 15 ektopi yok ektopi var 10 6 5 0 SDNN<100 SDNN>100 Şekil 18. Ektopi varlığı SDNN ilişkisi. 61 Ektopi ile QT <0,44 msn QT >0,44 msn üzerinde olması arasında fark yoktur (p=0,069)(Şekil19) Ek topi Var lığı ile QT s ür e s i ar as ındak i iliş k i 25 22 20 16 15 ektopi yok 12 10 ektopi var 10 5 0 QT>0,44 QT<o,44 Şekil 19. Ektopi varlığı ile QT süresi arasındaki ilişki. TM tanılı 60 hastanın SDNN <100 msn ve SDNN >100 msn olmasına göre değerlendirilildiğinde SDNN <100 msn (n=22) ortalama QTc dispersiyonu 63,01±28,0 SDNN >100 msn (n=38 ) ortalama QTc dispersiyonu 69,50±28,1 bulunmuştur. SDNN >100 msn olanlarda QTc dispersiyon süresi daha uzun ancak istatistiksel anlamlı bulunmamıştır (p= 0,400) (Şekil 20). 160 140 120 100 QTc dispersiyonu 80 60 40 20 0 SDNN<100msn SDNN>100msn Şekil 20. Talasemi majorlu olguların QTc dispersiyonunun SDNN’ye göre değerlendirilmesi. 62 SDNN <100 msn ortalama QTc süresi 463,6±24,1, SDNN >100 msn ortalama QTc süresi 469,1±42,1 olarak bulunmuştur. SDNN>100 msn olanlarda QTc süresi daha uzun ancak istatistiksel anlamlı bulunmamıştır(p = 0,682) (Şekil 21). 700 600 500 QTc süresi 400 300 SDNN<100m s n SDNN>100m s n Şekil 21. Talasemi majorlu olguların QTc süresinin SDNN ye göre değerlendirilmesi. SDNN < 100 msn ortalama QTc süresi 463,6±24,1, SDNN > 100 msn ortalama QTc süresi 463,8±22,1 olarak saptanmıştır. SDNN>100 msn olanlarda QTc süresi daha uzun bulumuş ancak istatistiksel anlamlılık saptanmamıştır ( p = 0,896) (Şekil 22). 700 600 500 QTc süresi 400 300 SDNN<100msn SDNN>100msn Şekil 22. Talasemi major ve kontrol grubu toplamının QTc sürelerinin SDNN’ye göredeğerlendirilmesi. 63 SDNN< 100 msn (n=22 ) ortalama QTc dispersiyonu 63,01±28,0,SDNN >100 msn (n=97) ortalama QTc dispersiyonu 63,50±28,1 olarak saptanmıştır. SDNN >100 msn olanlarda QTc dispersiyon süresi daha uzun bulunmuş ancak istatistiksel anlamlı bulunmamıştır (p=0,458) (Şekil 23). 160 140 120 100 80 QTc dispersiyonu 60 40 20 0 SDNN<100msn SDNN>100msn Şekil 23. Talasemi major ve kontrol grubu toplamının QTc dispersiyonunun SDNN’ye göre değerlendirilmesi. QTc <0,44 olan TM’li hastalarla QTc >0,44 olan TM’li hastalar arasında LF, HF, LF/HF, SDNN ortalamaları arasında fark yoktur (Tablo 12). Tablo 12. Talasemi Majorlu Hastaların QTc sürelerine göre değerlendirilmesi. QTc < 0,44 QTc >0,44 p LF 575,48±297,2 559,83±239,2 0,854 HF 559,83±239,2 371,43±295,9 0,910 LF/HF 2,15±1,4 2,07±1,2 0,745 SDNN 107,20±24,2 106,47±14,6 0,325 TM’li hastalar ve kontrol grubu olgularının tamamı değerlendirildiğinde QTc <0,44 olan toplam çalışma grubundaki olgularla QTc >0,44 olan toplam çalışma grubundaki olgular arasında LF, HF, LF/HF, SDNN ortalamaları arasında fark yok idi (Tablo 13). 64 Tablo 13. TM’li hastalar ve kontrol grubu olgularının QTc sürelerine göre değerlendirilmesi. QTc < 0,44 QTc >0,44 p LF 562,63±289,1 625,99±308,9 0,234 HF 344,62±269,4 408,07±330,1 0,312 LF/HF 2,22±1,3 2,24±1,5 0,423 SDNN 108,36±22,9 116,60±19,1 0,256 SDNN< 100 msn ve kontrol grubu arasında QTc süresi (p=0,100) ve QTc dispersiyonu (p=0,059) arasında fark yoktur (Şekil 24). Ektopi varlığı ile QT süresinin > 0,44 sn olması arasında anlamlı bir fark yoktur (p=0,371) (Tablo 14). SDNN< 100 ve Kontrol Grubunun QTc süre ve dispersiyonu 462,7 500 452,4 400 300 SDNN<100 200 kontrol 67,1 100 0 53,2 QTc QTc dispersiyon SDNN<100 462,7 67,1 kontrol 452,4 53,2 Şekil 24. SDNN <100 msn ve kontrol grubunun QTc süre ve dispersiyonu. Tablo 14. Ektopi varlığı ile QT süresi arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi. QT süresi < 0,44 var Ektopi yok Toplam Toplam >0,44 12 10 28 17 21 38 29 31 60 * p=0,371 65 Ektopi varlığı SDNN < 100 ve SDNN >100 olan gruplarda (toplam hasta grubu) (Şekil 25) kontrol grubuna göre anlamlı artmıştır (p=0,001) (Tablo 15). e k topi var lığı SDNN iliş k is i 25 22 20 16 16 15 ektopi yok ektopi var 10 6 5 0 SDNN<100 SDNN>100 Şekil 25. Ektopi varlığı ile SDNN’nin ilşkisi. Tablo 15. Ektopi varlığı ile SDNN Arasındaki İlişkinin değerlendirilmesi. SDNN SDNN<100 var Ektopi yok Toplam Toplam SDNN>100 kontrol 6 16 0 22 16 22 59 97 22 38 59 119 *p=0,001 Ektopi varlığı ile holter parametreleri arasında istatistiksel anlamlılıkta bir ilişki bulunmamıştır (Tablo 16). Tablo 16. Ektopi varlığı ile holter parametrelerinin ilişkisi. Ektopi var LF HF LF/HF SDNN QTc dispersiyon QT süresi Ektopi yok 532,2±289,1 601,99±308,9 332,62±269,4 384,07±330,1 2,50±1,3 2,1±1,5 116,36±22,9 112,60±19,1 64,1±23 60,8±22 441,1±45,3 430,2±33,1 66 p 0,464 0,212 0,123 0,356 0,214 0,118 5. TARTIŞMA TM’li hastalarda uzun süreli transfüzyon tedavisi, ekstravazal hemoliz ve demirin artmış intestinal absorbsiyonu aşırı demir yüküne yol açar. Bunun sonucunda birçok organda hemosideroz gelişir. Miyokartta demir depolanması kalpte sol ventrikül disfonksiyonu ile sonuçlanır. Bu hastalarda en sık ölüm nedeni konjestif kalp yetmezliği ve aritmilerdir. Kalbin hemakromatozu genel olarak sol ventrikül diyastol çapında artma ve sistolik fonksiyonlarda bozulma ile karakterli dilate kardiyomiyopati olarak tanımlanmasına karşın, bazı hastalarda azalmış sol ventrikül dolumu nedeniyle restriktif kardiyomiyopati olarak da karşımıza gelebilmektedir. Sistolik fonksiyon bozukluğu daha sık olarak araştırılmakla birlikte, diyastolik fonksiyon bozukluğu konusunda da bildiriler artmaktadır (74, 177-180). Hayvan deneylerinde demir ilişkili kardiyak toksisitenin başlangıçta myokard kontraktilitesinden önce elektriksek iletiyi bozduğu görülmüştür (181). Postmortem incelemelerde miyokardial hücrelerde demir depolanmasına bağlı atrial ve ventriküler dilatasyon, ventrikül duvarlarında kalınlaşma, total kalp ağırlığında belirgin artış ve miyokard ve ileti sisteminde fibroz gösterilmiştir (180). Bu çalışmanın amacı hastanemizde izlenen beta talassemi majorlu hastaların M-mode ve Doppler ekokardiografi ile sistolik ve diyastolik fonksiyonlarının, 24 saatlik Holterlerinde kalp hızı değişkenlerinin değerlendirilmesi ve şelasyon tedavisinin kardiyak fonksiyonlara etkisinin araştırılmasıdır. Çalışmamızda TM’li hastalar ferritin değerlerine, sol ventrikül kitle indekslerine, sol ventrikül diyastolik ölçümlerine, 24 saatlik Holterinde ektopi varlığına göre gruplandırıldı ve bu gruplardaki hastalarda sol ventrikülün sistolik fonksiyonları, diyastolik fonksiyonları ve düz EKG ve 24 saatlik ritm Holterindeki veriler değerlendirilerek talasemili hastalarda erken kardiyak bozulmanın varlığı ve hangi fonksiyonların en erken kardiyak bozulmanın işareti olabileceği araştırıldı. Ferritin değerlerinin 1000 ng/ml düzeyi sınır kabul edildiği diğer bir çalışmada bu değerin altındaki hastalarda kardiyak komplikasyonların ve hipogonadizmin daha az görüldüğü saptanmıştır (182). Aynı çalışmada ferritin düzeyleri arasında belirgin fark olmasa bile kadın hastaların sürvisinin erkek hastalara göre daha iyi olduğu, kalp yetersizliği 67 insidansının daha düşük olduğu bildirilmiştir. Hematokrit değerleri arasındaki fark kadın hastaların tedaviye uyumunun fazla oluşunun veya daha düzenli takibe gelmelerinin göstergesi olabilir (161, 162, 183). Çalışmamızda TM tanılı olgular ortalama ferritin değerine göre < 1500 ng/ml olanlar Grup 1, 1500- 2500 arası olanlar Grup II, > 2500 ng/ml olanlar Grup III olarak 3 gruba ayrıldı. TM tanılı olguların ortalama yaşı 11,84 ± 4,35 idi. Çalışmamızda ferritin değerine göre cinsiyet ve yaşlar arasında anlamlı bir fark saptanamamıştır. Yapılan çalışmalarda ferritin düzeyleri arasında belirgin fark olmasada kadın hastaların sürvisinin erkek hastalara göre daha iyi olduğu, kalp yetersizliği insidansının daha düşük olduğu bildirilmiştir (161, 162, 183). Bu çalışmalar incelendiğinde yaş ortalamalarının bizim çalışmamızdan daha yüksek olduğu görülür. Çalışmamızda kadın hastalar erkeklere göre daha fazla olsa da ferritin değerleri arasında cinsiyetle ilişkili fark oluşmamıştır. Çalışmamızdaki hastalar yaşça henüz ailelerine bağımlıdır, hastanemize gelen hastalar hastalıkları hakkında ve izlemleri hakkında gerekli bilgileri almaktadır, aileler çocuklarını zamanında ve cinsiyet gözetmeksizin getirdiklerinden bizim çalışmamızda böyle bir fark görülmemektedir, yapılan çalışmalarda ise hasta grubu çalışmamıza göre daha ileri yaştadır. İleriki yaşlarda kadın hastaların daha düzenli takibe geldikleri için kalp yetersizliği insidansının daha düşük olduğu düşünülmektedir (183). Takip süreleri 10 yılın üzerinde olan iki ayrı çalışma, talasemi major hastalarında etkili subkütan DFO uygulamasının demir yüklenmesi komplikasyonlarını azaltarak uzun yaşam süresi sağladığını kesin olarak göstermiştir. Vücut demir yükü, her iki çalışmadada, klinik seyri etkileyen en önemli faktör olarak ortaya çıkmıştır. Olivieri ve arkadaşlarının çalışmasında DFO tedavisinin etkinliği serum ferritin değerleriyle izlenmiştir. Ferritin ölçümlerinin % 33’ünden azı 2500 ng/mL üzerinde olanların kardiyak hastalıksız olası 10 yıllık yaşam süresi DFO tedavisinden sonra % 100 ve 15 yıldan sonra % 91 bulunurken, ferritin ölçümlerinin % 67’sinden fazlası 2500 ng/mL üzerinde olanların kardiyak hastalıksız olası yaşam süreleri 10 yıldan sonra % 38, 15 yıldan sonra da % 18’dir. Yetersiz şelasyon sonucunda kalp yetersizliği gelişen hastalarda ise mortalite % 50 bulunmuştur (182, 184, 185). Yapılan çalışmalarda kalp yetersizliği olan 52 talasemi majorlu hastanın 5 yıl süreyle izlendiği bir çalışmada ferritin düzeyinin sürviyle ilişkisi olmadığı gösterilmiştir (186). Çalışmamızda da ferritin değerlerine göre hastalar değerlendirildiğinde; bu olgularda yaş, cinsiyet, vücut yüzey alanı, splenektomi, hepatit C varlığı, Desferal ve Exjade kullanımı açısından fark yoktu. Çalışmamızda tüm hastalar şelatör tedavisi almıştır, bu hastaların 68 ortalama yaşı 11,84 ± 4,35 idi ve hastalarımızın hiçbirisinde semptomatik konjestif kalp yetersizliği saptanmamıştır. Bu da yapılan diğer çalışmalarla uyumludur. Olguların EF, KF ortalamaları değerlendirildiğinde grup III’de KF ortalaması diğer gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı düşük bulunmuştur (p=0,008). Diğer grup 1, grup 2 ile karşılaştırıldığında ise EF, KF değerleri arasında farklılık saptanmadı. Çalışmamızda ortalama yaş 11,84 ± 4,35 olup benzer çalışmalarda olduğu gibi semptomatik bir kalp yetersizliği ve sistolik fonksiyon bozukluğu saptanmadı. TM’li hastalarda nabız sayısı normallerden farklılık göstermemektedir (187). Olguların fizik muayene bulguları incelendiğinde Grup I’in ortalama KTA’ı 91/dk, Grup II’nin ortalama KTA’ı 95/dk, Grup III’ün 93/dk, Toplam TM’li hastaların 93/dk ve kontrol grubunun 84/dk olarak saptandı. TM’li hastaların KTA’sı ile kontrol grubunun KTA’sı arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (p=0,01). Çalışmalarda kadın hastaların hematokrit oranları erkeklere göre yüksek olup bu kadın hastaların daha sık takip olduklarının ve uyumlarının daha iyi olduğunun göstergesi olabilir (183). Çalışmamızdaki hastaların nabız değerleri Hb ve hematokrit değerleri de dahil olmak üzere cinsiyet ile ilişki bulunmamış olup bu durum hastaların kronik anemisi olması ve sempatik sistemdeki sorunlarla ilişkili olabilir. Ayrıca bu durum çalışmamızdaki hastaların yaşları küçük olduğundan, ailesi tarafından getirilmesiyle ilişkili olabilir. Olivieri ve ark.’nın yaptığı retrospektif bir çalışmada kronik transfüzyon uygulanan β-talasemi majorlu hastalarda ferritin düzeyi 2500 ng/ml ve altında olanların prognozunun daha iyi oluğu belirtilmiştir (184). Ferritin değerlerinin 1000 ng/ml düzeyi sınır kabul edildiği diğer bir çalışmada bu değerin altındaki hastalarda kardiyak komplikasyonların ve hipogonadizmin daha az görüldüğü saptanmıştır (182). Aynı çalışmada ferritin düzeyleri arasında belirgin fark olmasa bile kadın hastaların sürvisinin erkek hastalara göre daha iyi olduğu, kalp yetmezliği insidansının daha düşük olduğu bildirilmiştir (183). Yine çalışmalarda serum ferritin değeri ile şelasyon tedavisi, transfüzyon sayısı ve miktarı arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır (184, 185, 188, 189). Çalışmamızda da ferritin değeri ile şelasyon tedavisi, transfüzyon sayısı ve miktarı arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır. Çalışmamızda ayrılan gruplar arasında kardiyak ölçümler arasında anlamlı bir farklılık saptanmadı. Ancak septum ve sol ventrikül arka duvar kalınlıkları, sol ventrikül diyastolik çapının tüm talasemili hastalar ile kontrol grubu karşılaştırıldığında hasta grubunda anlamlı artış olduğu saptandı. Sol ventrikül sistolik çapı, sol ventrikül arka duvar sistolik kalınlığı, sol ventrikül kas kitlesinde hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak artış 69 saptandı. Transfüzyon az yapılan hastalarda, anemiye bağlı ortaya çıkan hipoksiye ikincil değişiklikler gözlenmektedir. Bunlar arasında artmış sol ventrikül kasılması, yüksek kardiyak atım hacmi, sol ventrikül hipertrofisi, venriküllerde genişleme, derin anemisi olanlarda konjestif kalp yetmezliği bulguları yer almaktadır. Kalpte demir birikmesi hipertrofiye, genişlemeye ve miyakardiyal fibrozise yol açmaktadır. Yine demir serbest radikalleri aktive eder ve membran lipid ve proteinlerinde hasara yol açar. Bu da ventrikül kontraktilitesini bozarak kalp yetmezliğine neden olur. Anemi, yüksek output nedeniyle kalbin kontraktilitesinin artırılmasını gerekli kılar. Bu da başlangıçta sol ventrikül genişliğinde artışa, artmış kontraksiyonda hipertrofiye (septal ve sol ventrikül arka duvarında), artmış sol ventrikül kas kitlesine neden olur. Bizim çalışmamızda olduğu gibi yapılan birçok çalışmada da serum ferritin değerleri kardiyak fonksiyonlar (EF, KF), sol ventrikül ölçümleri arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır (155, 161, 162). Ferritine göre gruplar değerlendirildiğinde sol ventrikül diyastolik fonksiyonlar (E, A, E/A, E zamanı, A zamanı, desalarasyon zamanı, total zaman) arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Kalpteki hipertrofi ile ferritin arasında ilişki gözlenmemiştir. Ancak talasemili hastalarda LVM indeksi kontrol grubuna göre yüksek olarak saptandı, ferritin değerleri arasında anlamlı bir korelasyon saptanamadı. Ortalama ferritin düzeyi ile E/A oranı arasında ilişki yoktu (Pearson bağıntı korelasyon katsayısı 0,158 ) (Şekil 17). Serum ferritin düzeyinin demir birikimini göstermede güvenilir bir test olmadığına yönelik veriler mevcuttur. Ferritin bir akut faz reaktanı olarak inflamasyon, infeksiyon ve birçok kronik hastalık varlığından etkilenmektedir (190-192). Çalışmamızda ferritin değerleri artışı ile anlamlı farklılığın olmadığı kalp hızı değişkenleri saptandı, talasemi ile kontrol grubu karşılaştırıldığında ise bu farklılık belirgin olarak anlamlı idi, bu da serum ferritin düzeylerindeki artış ile kardiyak fonksiyonlarda anlamlı bir değişkenlik olmadığını göstermektedir. Hayvan deneylerinde demir ilişkili kardiyak toksisitenin başlangıçta myokard kontraktilitesinden önce elektriksek iletiyi bozduğu görülmüştür (181). Kalp hızındaki değişkenlikler erken miyokard hasarını göstermede birçok hastalık için bir değerdir (161, 162, 190-194). Bizde çalışmamızda kalp hızı değişkenliğinin erken demir birikimini göstermedeki değerliliğini araştırdık. Kalp hızı değişkenleri ve normal değerleri tablo 17 ve 18’de gösterilmiştir (157,161). 70 Tablo 17. Kalp hızı değişkenliği indeksleri. Time Domain metod Değişken Birim Tanım Ortalama NN SDNN SDNN indexi SDANN İki normal vuru arasındaki çevrim uzunluğu NN intervallerinin standart sapması 5 dklık kayıtlarda bütün SDNN lerin ortalaması 5 dklık kayıtlarda ortalama NN intrvalinin standart sapması Aralarında 50 msndn fazla fark olan komşu NN intervali sayısı NN50 sayısının toplam tüm NN sayısına bölümü 24 saatlik kayıtta ardışık NN aralıkları farklılıklarının karelerinin toplamının karekökü ms ms ms ms NN50 PNN50 RMS-SD % ms Tablo 18. Kalp hızı değişkenliği indekslerinin normal değerleri. Kalp hızı değişimi kalbin otonomik nöral disfonksiyonu göstermek için invaziv olmayan bir tekniktir. Azalmış kalp hızı değişimi kötü prognoz ile ilişkilidir (190-192). 71 Bizim çalışmamızda da talasemi majorlu hastalar ferritin değerlerine, sol ventrikül kitle indekslerine, sol ventrikül diyastolik ölçümlerine göre değerlendirilmiş ve ciddi ventriküler disritmi riskinin kalp hızı değişimi (zaman parametreleri) ile belirlenmesinin amaçlanmıştır. Çalışmamızda Holter monitörizasyon ve ile kalp hızı değişimi zaman parametreleri değerlendirilmiş ve disritmi riski araştırılmıştır. Otonom sinir sisteminin kalp hızı üzerine etkisini, kalp hızındaki spontan değişiklikleri ve uyarılar sonrası oluşan refleks değişiklikleri saptamak için kullanılan Kalp hızı değişimi (Heart Rate Variability; HRV) Holter monitörizasyon ile uzun dönem zaman temelli (time domain) ve sinyal ortalama elektrokardiyografi (SAEKG) kayıtları ile kısa dönem kayıtlar değerlendirilerek ventriküler disritmileri önceden kestirebilmek için önemli bulgular elde edilebilmektedir (195, 196). Kalp hızı değişimi zaman parametrelerinden SDNN, SDANN, RMS-SD, SDNN indeksi, NN50 ve pNN50 kalp hızı değişimi ile ilgili istatistiksel ölçümlerdir (161). 24 saatlik Holter monitorizasyonunda ferritin değerlerine göre olguların ortalama kalp hızı (OKH) değerlendirildiğinde ferritin değerlerine göre ayrılan gruplar arasında anlamlı fark yoktu (p=0,329). Olguların ortalama QT süresi, QTc dispersiyonu değerlendirildiğinde ferritin değerlerine göre oluşturulan gruplar ile kontrol grubu karşılaştırıldığında anlamlı olarak yükseklik bulunmuştur (p=0,021). Ancak ferritin değerlerine göre ayrılan gruplar arasında QTc dispersiyonu arasında anlamlı bir farklılık saptanmadı. Hasta grubunda kontrol grubuna göre QTc dispersiyonu anlamlı olarak yüksekti. Çok değişkenli analizlerde QT dispersiyonundaki her 17 msn artış için kardiyo-vasküler mortalitenin % 34 arttığı görülmüştür. Yine çok değişkenli analizlerde QTc dispersiyonunun 58 msn üzerinde olması durumunda kardiyovasküler mortalite riskinin 3,2 kat arttığı bulunmuştur. Çoğunluğu retrospektif olan çok sayıda çalışmada ventriküler aritmi gelişen akut ve kronik kalp yetersizliği olan hastalarda QT dispersiyonunun belirgin olarak daha yüksek olduğu bulunmuştur. Pek çok çalışma, kalp yetersizliği ile QT dispersiyonu arasında belirgin ilişki olduğunu göstermiştir (151, 181, 182, 184, 197-199). Çalışmamızda ferritin değerlerine göre hasta gupları, talasemi majorlu tüm hastalar kontrol ile karşılaştırıldığında QTc dispersiyonunda anlamlı olarak yüksek olarak saptandı (p=0.024). SDNN indeksi Grup I, Grup II ve Grup III’de kontrol grubuna göre anlamlı düşük bulunmuştur (p=0,046). Çalışmamızda SDNN indeksi kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük olmakla beraber ferritin değerlerine göre gruplar arasında anlamlı bir fark olmaması ferritin değerlerinin aritmi riski geliştirme riskini erken saptamada yardımcı olmadığını göstermektedir. SDANN, RMSSD, PNN50, Total power, LF, HF, LF/HF indexleri arasında 72 gruplar arasında fark yoktu (p >0,05). Ferritin değerlerine ayrılan gruplarda 24 saatlik holter incelemede kontrol grubuna göre anlamlı bir farklılık saptanmasına rağmen gruplar arasında anlamlı bir farklılık saptanmadı. Bu da ferritinin değerlerindeki değişikliklerin hastaların kalp hızı değişkenliğinde anlamlı bir farklılık yaratmadığını göstermektedir. Yukarıda ifade ettiğimiz gibi ferritin değerleri talasemili hastaları izlemekte hem kardiyak fonksiyonları hem elektriksel değişimleri göstermede bize yardımcı olmamaktadır. Frekans ölçümleri kalp hızı sinyallerini frekans ve yoğunluğuna göre ayırır. Burada değişik frekanslardaki ossilasyonlarından faydanılarak kalp hızındaki tüm değişme miktarları hakkında bilgi edinilir. Power spektral dansite analizi kullanılarak frekans bazında yapılan ölçümler 0.05 Hz arasında değişen 5 frekans bandından oluşur. Frekans ölçümlerinde kullanılan bir diğer parametre parametrik metod otomatik olara düşük frekans (LF) ve yüksek frekans (HF) komponentlerinin hesaplanmasına imkan tanır. Kısa dönem (2-5 dk) ve uzun dönem (24 saat) kayıtlardan değişik komponentler elde edilir. Bunlar düşük frekans (LF), orta frekans (MF) ve yüksek frekans (HF) bandları total gücün ancak % 5 ‘ini oluştururlar. Çalışmalarda genellikle LF/HF oranı kullanılır. Düşük LF/HF oranı artmış vagal aktivasyonun ölçütü olarak değerlendirilir. 24 saatlik kayıtlarda normal kişilerde LF ve HF resiprokal dalgalanmaları olan sirkadiyen bir patern gösterirler. Olgularımızda zaman parametrelerinden özellikle SDNN aritmili talasemili hasta grubu ile kontrol grubu karşılaştırıldığında talasemi grubunda istatiksel olarak anlamlı bir düşmenin olduğu saptanmıştır (p=0.01). Ferritin değerlerine göre bu indeks anlamlı bir değişme saptanamamıştır. Ancak bu düşmenin kritik değer kabul edilen 30 milisaniyenin altında olmadığı görülmüştür. Çalışmamızda LF/HF oranı ferritin değerlerine göre ayrılan gruplarda kontrol grubuna göre düşük olarak saptandı. Düşük LF/HF oranı artmış vagal aktivasyonun ölçütü olarak değerlendirilir. Ancak yine ferritin değerlerine göre karşılaştırıldığında anlamlı farklılık saptanmadı. Kalp hızı değişimindeki azalma ani ölüm riski ve bütün ölüm riskleri için önemli bir göstergedir (161, 193, 200, 201). Temel hipotez kalp hızı değişiminin direkt olarak intakt nörokardiyak otonomik regülasyona bağımlı olması ve kalp hızı değişimindeki azalmanın elektriki instabiliteye bağlı otonomik disfonksiyonu yansıttığının düşünülmesi temeline dayanmaktadır. Adrenerjik aktivite artışı veya koruyucu parasempatik aktivitenin azalması ölümcül disritmilerin patofizyolojisini açıklamaktadır (202-204). Kleiger, Odemuyiwa ve arkadaşlarının birbirlerinden bağımsız geniş hasta kohortlarında kalp hızı değişiminde saptadıkları azalma ile ventriküler disritmiler arasındaki pozitif korelasyon dikkat çekicidir 73 (205, 206). Vybiral ve ark. yaptıkları çalışmada kısa dönem kalp hızı değişimi kayıtları ile uzun süreli kayıtlardan elde edilen verilerin, uzun dönemde yüksek riskli hastaları sadece kalp hızı değişimi ile süreğen ventriküler taşikardi insidansını, programlı ventriküler stimülasyon ile indüklenilebilme olasılığı ile aynı olarak saptamışlardır (194). Yeragani ve ark. erişkin popülasyon ile karşılaştırdıklarında 4-12 yaş arası çocuklarda parasempatik modülasyonun daha baskın olduğunu saptamışlardır (207). SAEKG’de geç ventriküler potansiyel saptanan olgularda aynı zamanda kalp hızı değişiminde gözlenen koruyucu parasempatik aktivitenin azalması ve adrenalin–nor adrenalin salınımıyla ortaya çıkan sempatik aktivitenin potansiyel ventriküler disritmilerin fizyopatolojisini açıklamaya bu bağlamda yardımcı olduğunu düşündürmektedir. Kalp hızı değişimindeki azalma özellikle siyanotik kalp hastalıklarındaki hipoksi artmış plasma norepinefrin (sempatik aktivite) ile birliktedir (208, 209). HRV intakt nörokardiyak otonomik regülasyon ile ilişkilidir, HRV de azalma kardiyak instabilite ile ilişkilidir ve bu da ventriküler taşikardi ve ani ölümün önemli bir belirtecidir. Çalışmamızda kısa dönem kayıtlarından (5 dakikalık) kullanılan dört parametre genel HRV değerlendirilmesini sağlamaktadır. Değişik kayıt sürelerinden elde edilen SDNN örneklerinin karşılaştırılması istatiksel olarak doğru değildir, biz tüm çalışma ve kontrol gruplarımıza standart uygulamada bulunduk. SDNN’nin anlamlı olarak TM’li grubunda düşük bulunması olasılıkla maruz kalınan kronik diyastolik ve sistolik yetersizliğin neden olduğu kardiyak sempatik nöronal aktivitedeki artış ile olduğu düşünülmektedir. Kalp hızı değişiminde; frekans parametrelerinden LF/HF oranınında yaşa uygun olmayan LF yüksekliği ve zaman parametrelerinden SDNN indeksi 30 milisaniye altında saptandığında bu olguların elektif şartlarda elektrofizyolojik çalışmaya alınarak programlı indüklenebilir ventriküler taşikardilerin dökümante edilmesi ve disritmi tedavilerinin tıbbi tedavi ve otomatik defibrilatör implantasyonu spektrumunda değerlendirilmesi gereklidir (161, 193, 200, 201). Çalışmamızda ferritin değerine göre gruplar incelendiğinde LF/HF oranlarında düşüklük, LF düşüklüğü saptanmıştır. Ferritin değerlerindeki değişmeler kalp hızı değişkenlerindeki değişmeler ile paralel bir değişkenlik göstermemektedir. Çalışmamızda sol ventrikül diyastolik çapı (LVDd) ölçülen TM’li hastaların, 28’inde çaplar normal aralığından daha genişti. 91 olguda patoloji saptanmadı. Hiçbir hastamızda restriktif ventriküle ait biatrial dilatasyon saptanmadı. Hasta grubunda sol ventrikül diyastolik çapı geniş olan grup ile sol ventrikül diyastolik çapı normal grup karşılaştırıldığında yaş, kilo, sistolik ve diyastolik tansiyon, kalp tepe atımı, ortalama ferritin 74 değerleri arasında anlamlı bir farklılık yoktu. Yine bu gruplar karşılaştırıldığında diyastolik fonksiyonları gösteren A, E/A, deselarasyon zamanı, IVRT, E zamanı, A zamanı kardiyak sistolik fonksiyonları gösteren EF, KF değerleri arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Diyastoldeki hızlı dolumu gösteren E velositesi; LVDd değeri yüksek olan hastalarda normal olan gruba göre anlamlı olarak yüksek olduğu saptandı. Yine kardiyak ölçümlerden LVDs, LVPWs, LVM değerleri yüksek olarak saptandı. Yukarıda bahsettiğimiz gibi kalpte demir birikmesi hipertrofiye, genişlemeye ve miyakardiyal fibrozise yol açmaktadır. Yine demir serbest radikalleri aktive eder ve membran lipid ve proteinlerinde hasara yol açar. Bu da ventrikül kontraktilitesini bozarak kalp yetmezliğine neden olur. Anemi, yüksek output nedeniyle kalbin kontraktilitesinin artırılmasını gerekli kılar. Bu da başlangıçta sol ventrikül genişliğinde artışa; artmış kontraksiyonda hipertrofiye (septal ve sol ventrikül arka duvarında), artmış sol ventrikül kas kitlesine neden olmaktadır. Talasemili hastalarda kardiyak fonksiyonların belirlenmesine yönelik çok sayıda ekokardiyografik çalışma mevcuttur. Bir çalışmada kronik transfüzyon uygulanan hastalarda M-mod ekokardiyografik incelemede sol ventrikül fonksiyonu normal bulunmuş ancak sol ventrikülde kalınlaşma gözlenmiştir (210). Diğer bir çalışmada β-talasemi majorlu hastalardaki kardiyak bozuklukların asıl olarak sağ ventriküler kardiyomyopatiden kaynaklandığı gözlenmiştir (211). İstirahat halinde yapıldığı ve yalnızca düz planda görüntüleme olanağı sağladığı için M-mod ekokardiyografinin sol ventrikül fonksiyonları hakkında yeterli bilgi veremeyeceği yönünde görüşler mevcuttur (182). Talasemili hastalarda kardiyak demir birikimi olduğunda restriktif tipte diastolik fonksiyon bozuklukları görülsede sol ventrikül fonksiyonu genellikle normal bulunmaktadır (11, 212). Çalışmamızdaki hastalarda sol ventrikül fonksiyonu normal bulunmuştur. QTc dispersiyonu LVDd değeri yüksek olan hastalarda, normal olan hastalara göre yüksek olarak saptandı. Ancak LVDd genişliği artmış hasta grubunda LVM, LVDs, LVPWs, QTc dispersiyonu artışı dışında anlamlı bir farklılık saptanmadı. Kalp hızı değişkenlerini gösteren değerlerde ise anlamlı bir farklılık yoktu. Diyastolik fonksiyon bozukluğunu ve restriktif kardiyak fonksiyon bozukluğunu gösteren E/A oranları çalışmamızdaki değerler ile karşılaştırıldığında aralarında anlamlı bir farklılık saptanmadı. Ancak E/A oranı 2’nin üzerinde olan grupta aritmi gelişme riskinin anlamlı olarak arttığı saptanmıştır. 5 olguda E/A oranı <1,2 olarak saptanmıştır. E/A oranının <1,2 olan olgular ile E/A oranının > 1,2 olduğu olgular arasında EKO ve EKG parametreleri arasında anlamlı bir fark yoktu (p >0,005). 12 olguda E/A oranı >2 olarak saptanmıştır. E/A 75 oranının >2 olan olgular ile E/A oranının <2 olduğu olgular arasında EKO ve EKG parametreleri arasında anlamlı bir fark yoktu (p >0,005). Ektopi varlığına göre yapılan karşılaştırmalarda ise; 22 olguda EKG de ektopi varlığı saptanmıştır. Disritmisi olan olgularda ölçümler için normal atımlar esas alındı. Ektopi varlığı saptanan olguların ortalama LVDd düzeyi 46,60±6,2 iken saptanmayan olgularda 40,60±6,3 bulunmuştur. Fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,001). Ektopi varlığı saptanan olguların ortalama LVDs düzeyi 29,40±3,2 iken saptanmayan olgularda 24,60±3,3 bulunmuştur. Fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,015). Ektopi varlığı saptanan olguların ortalama LVM 93,85±32 iken saptanmayan olgularda 70,90±30 bulunmuştur. Fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,005). TM’li ektopi saptanmış olan hastalarda LF/HF oranı belirgin olarak artmıştır. Artmış LF/HF oranı artmış sempatik aktivite ve kardiyak yetersizlik ile ilişkilidir. Bu oranın artması kardiyak aritmi riski ile ilişkilidir. QTc dispersiyonu ektopi saptanan olgularda; saptanmayan hastalara göre belirgin olarak yüksek, kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek olduğu saptandı. Yine çok değişkenli analizlerde QTc dispersiyonunun 58 msn üzerinde olması durumunda kardiyovasküler mortalite riskinin 3,2 kat arttığı bulunmuştur. Çoğunluğu retrospektif olan çok sayıda çalışmada ventriküleraritmi gelişen akut ve kronik kalp yetersizliği olan hastalarda QT dispersiyonunun belirgin olarak daha yüksek olduğu bulunmuştur. Pek çok çalışmada kalp yetersizliği sonucu ile QT dispersiyonu arasında belirgin ilişki olduğunu göstermiştir (194, 205-209). Çalışmamızda da ektopi saptanan ve saptanmayan hastalarda QTc dispersiyonu 60 msn‘nin üzerinde olduğu saptandı. SDNN’nin kontrol grubuna göre anlamlı olarak talasemi majorlu ektopi varlığı olan grupta düşük bulunması olasılıkla maruz kalınan kronik diyastolik ve sistolik yetersizliğin neden olduğu kardiyak sempatik nöronal aktivitedeki artış ile olduğu düşünülmektedir. Çalışmamızda kalp hızı değişkenlerinden SDNN’nin 100 msn altında olması aritmi gelişimi riski açısından önemlidir. Kalp hızı değişkenlerinin prognostik değerlendirilmesi tablo 19’da verilmiştir (157, 161, 200). Çalışmamızda 22 olguda EKG de ve 24 saatlik Holter de ektopi varlığı saptanmıştır. Ektopi varlığı saptanan olguların ortalama LVDd düzeyi 46,60±6,2 iken saptanmayan olgularda 40,60±6,3 bulunmuştur. Fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,001). Ektopi varlığı saptanan olguların ortalama LVDs düzeyi 29,40±3,2 iken saptanmayan olgularda 24,60±3,3 bulunmuştur. Fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,015). Ektopi varlığı saptanan olguların ortalama LVM 93,85±32 iken saptanmayan olgularda 70,90±30 bulunmuştur. Fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,005). 76 Tablo 19. Kalp hızı değişkenlerinin prognostik değerlendirilmesi . Kalp hıızıı değ ğiş şkenliğ ğinin ğerlendirmesi prognostik değ • Olumlu ( İyi ) SDNN > 100 milisaniye Triangular index > 20 • Orta SDNN = 50-100 milisaniye Triangular index= 15-20 • Kötü SDNN < 50 milisaniye Triangular index < 15 Ektopi varlığı saptanan olguların ortalama kardiyak outpot 6,1±1,2 iken saptanmayan olgularda 4,3±1,1 bulunmuştur. Fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,008). Diğer ekokardiyografi parametrelerinde patoloji saptanmadı. Ektopi ile SDNN <100 msn SDNN >100msn üzerinde olması arasında fark yoktur (p=0,100). TM tanılı 60 hastanın SDNN <100 msn ve SDNN >100 msn olmasına göre değerlendirilmesinde SDNN <100 msn olan 22 hastada ortalama QTc dispersiyonu 63,01±28,0 msn SDNN >100 msn olan 38 hastada ortalama QTc dispersiyonu 69,50±28,1 msn olarak saptandı, kontrol grubuna göre her iki grupta da QTc dispersiyonu olarak anlamlı olarak yüksekti. Çalışmamızda aritmi gelişen hastalarda gelişmeyenlere göre kardiyak sistolik ve diyastolik fonksiyonlarında anlamlı bir farklılık yoktu, sadece kardiyak ölçümlerde LVDd, LVDs, LVM’de aritmi gelişmiş grupta anlamlı bir artış mevcut idi. Aritmi gelişen hastalarda kontrol grubuna göre SDNN değerlerinde anlamlı olarak azalma, QTc dispersiyonunda ise anlamlı olarak artış saptandı. Sol ventrikülün genişlemesi, kas kitlesinin artması aritmi riskini arttırmaktadır ve daha sistolik ve diyastolik fonksiyonların ekokardiyografik olarak bozulması saptanmadan erken dönemde kalp hızı değişkenlerinde değişme görülmektedir. Bunun sonucunda da aritmi gelişmektedir. 77 6. SONUÇLAR 1. Talasemili hastalarda erken kardiyak bozulmanın varlığı ve hangi fonksiyonların en erken kardiyak bozulmanın işareti olabileceği araştırıldı. 2. Ferritin değerlerine, LVDd değerlerine, ektopi değerlerine, 24 saatlik ritm holterine göre hastalar gruplandırıldı. TM’li hastaların tamamı düzenli klinik izlemli hastalardır. Hastaların tamamı şelatör tedavisi almaktadır. Düzenli hematoloji ve kardiyolojik takipleri yapılan hastalardır. 3. Hastaların hiçbirisinde semptomatik konjestif kalp yetersizliği saptanmamıştır. 4. Kardiyak fonksiyon bozukluğu (sistolik, diyastolik), kardiyak ölçümler ile ferritin değerleri arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Serum ferritin düzeyinin demir birikimini göstermede güvenilir bir test olmadığına yönelik veriler değişik çalışmalarda mevcut idi, bizim çalışmamızda da ferritin değerlerindeki değişmeler ile kardiyak bozukluğun gelişimi arasında anlamlı bir farklılık saptanmadı. Ferritin bir akut faz reaktanı olarak inflamasyon, infeksiyon ve birçok kronik hastalık varlığından etkilenmektedir. Çalışmamızda ferritin değerleri arttıkça kalp hızı değişkenlerinde kontrol grubu arasında farklılıklar saptandı. Ancak gruplar arasında kalp hızı değişkenleri arasında anlamlı bir farklılık saptanmadı. 5. Diyastolik fonsiyonlarında diyastolik ve restriktif değişme saptanan hastalarda sistolik fonksiyonlarında bozukluk saptanmadı, LVDd ve kalp hızı değişkenlerinde kontrol grubu ile anlamlı bir farklılık saptanmadı. Ancak LVDd, LVDs, LVM‘si artmış olan hastalarda aritmi riski belirgin olarak yüksekti. 6. Demir ilişkili kardiyak toksisitenin başlangıçta miyokard kontraktilitesinden önce elektriksel iletiyi bozduğu görülmüştür. Çalışmamızda da kalp hızı değişkenliğinde özellikle SDNN, aritmili talasemili hasta grubu ile kontrol grubu karşılaştırıldığında talasemi grubunda istatiksel olarak anlamlı bir düşmenin olduğu saptanmıştır (p=0.01). Ektopi saptanan hasta grubunda LVDd, LVM ve LVDs değerlerinde anlamlı olarak yüksek saptandı. Ektopi saptanan hastalar LVM ve LVDd’nin arttığı hastalardır. TM’li ektopi saptanmış olan hastalarda LF/HF oranı belirgin olarak artmıştır. QTc dispersiyonu ektopi saptanan olgularda saptanmayan hastalara göre belirgin olarak yüksekti, SDNN’nin kontrol grubuna 78 göre ektopi varlığı olan talasemi majorlu grupta anlamlı olarak düşük bulunmasının olasılıkla maruz kalınan kronik diyastolik ve sistolik yetersizliğin neden olduğu kardiyak sempatik nöronal aktivitedeki artış ile olduğu düşünülmektedir. 7. Erken demir birikimini göstermede kalbin ekokardiyografik verilerinden sistolik fonksiyonlar, diyastolik fonksiyonlar (dilate, restriktif patern), kardiyak ölçümler ve elektriksel değişimlerin erken tanısında Holter monitorizasyon ve kalp hızı değişkenleri önemlidir, bu verilerden hangisi tanıda en erken bize yardımcı olabilirliği değerlendirilmiş, çalışmamızda kalp hızı değişkenlerinin en erken değiştiği saptanmıştır. Kalp hızı değişkenliğinde patoloji saptanan hastalarda sistolik kardiyak fonksiyonların normal olduğu, ancak LVDd belirgin olarak geniş, QTc dispersiyonu belirgin olarak yüksek, LF/HF oranının hem ektopi olmayan, hem de kontrol grubuna göre anlamlı yüksek olduğu saptanmıştır. 8. TM’li grupta ferritin değerleri erken kardiyak fonksiyon bozukluğunu göstermede tek başına yardımcı bir bulgu değildir. 9. Kliniğimizde yaptığımız çalışmada talasemili olgularda sol ventrikül kitle indeksinin, sol ventrikül diyastolik çapı, sol ventrikül sistolik çapı, sol ventrikül arka duvar kalınlığı, septum kalınlığı ve QTc dispersiyonunun kontrol grubuna göre anlamlı olarak arttığı saptanmıştır. Yine çalışmamızda kalbin otonomik kontrolunu gösteren ‘heart rate variabilite’nin talasemik hastalarda normalden düşük olduğu bulunmuştur. 10. Çalışmamızda talasemili hastalarda aritmi ile başlayan ve kalp yetersizliğine doğru giden kardiyak etkilenme olmaktadır. Kalp hızı değişkenlerinin erken bozulması aritmiye eğilimi bariz arttırmaktadır. 11. Kliniğimizde yapıldığı gibi talasemi hastalarının periyodik olarak kardiyak incelemeleri (muayene, EKG, Holter EKG, Ekokardiyografi) mutlaka yapılmalıdır. 12. Bu çalışmanın yine erken demir birikimini göstermede yardımcı olan miyokardial T2* indeksi ile birleştirilmesi erken tanı açısından çok değerli olacaktır. 79 7. KAYNAKLAR 1. Weatherall DJ, Clegg JB. The thalassemia syndromes. 4th ed. Oxford: Blackwell Science;2001:3417-78. 2. Keser İ. Hemoglobinopatilerde moleküler çalışmalar. Türkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2007;3:9 3. Tuzmen S, Schechter AN. Genetic diseases of hemoglobin. diagnostic methods for elucidating β-talasemia mutations. Blood Reviews 2001;15:19-29. 4. Higgs DR. Gene Regulation in Hematopoiesis: New Lessons from Thalassemia. Hematol 2004;1:1-13. 5. Tadmouri GO, Basak AN. Beta-thalassemia in Turkey: a review of the clinical epidemiological, molecular, and evolutionary aspects. Hemoglobin 2001;25:227-39. 6. Oner R, Altay C, Gurgey A, et al. Beta-thalassemia in Turkey. Hemoglobin 1990;14:113. 7. Braunwald E, Fauci A, Kasper D. Talasemi sendromları. In Sağlıker Y, Sarıca Y, İnal T (çevirenler) Harrison iç hastalıkları prensipleri. 15.Edisyon, İstanbul; Nobel matbaacılık 2004:672. 8. Altay Ç, Başak A.N. Molecular basis and prenatal diagnosis of hemoglobinopathies. Int J Pediatr Hematol/Oncol 1995;2:283. 9. Yaprak I. Beta talasemi tanı ve tedavisinde güncel yaklaşımlar. STED 2004;13(2):58-59. 10. Kremastinos DT. Heart failure in beta-thalassemia. Congest Heart Fail. 2001;7(6):312314. 11. Ong ML, Hatle LK, Lai VM, Bosco J. Non-invasive cardiac assessment in betathalassaemia major. Int J Clin Pract. 2002;56(5):345-8. 12. Bosi G, Crepaz R, Gamberini MR, Fortini M, Scarcia S, et al. Left ventricular remodelling, and systolic and diastolic function in young adults with beta thalassaemia major: a Doppler echocardiographic assessment and correlation with haematological data. Heart. 2003;89(7):762-6. 13. Manno CS, Jessup M. Hemoglobinopathies: an opportunity to study cardiac disease.(editorial) Am J Med. 2001;111(5):407-8. 80 14. Gümrük F, Hemoglobinopatilerin tanı ve tedavisinde yenilikler. Türkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2007; 3:1-4 15. Nathan DG. Thalassemia: the continued challenge. Ann NY Acad Sci 2005;1054:1-10. 16. Hemoglobinopati kontrol programı. Talasemi ve hemoglobinopatiler. Tanı ve Tedavi. Talasemi Federasyonu. (Editorler Canatan, Aydınok), Antalya: 2007. 17. Borgna-Pignatti C, Cappellini MD, De Stefano P, et al. Cardiac morbidity and mortality in deferoxamine-or deferiprone-treated patients with thalassemia major. Blood 2006;107:3733-7. 18. Orkin SH, Nathan DG. The thalassemias. In: Nathan DG, Oski FA, eds. Hematology of infancy and childhood. Philadelphia: WB Saunders,2003: 842-920. 19. Papanikolaou G, Pantopoulos K. Iron metabolism and toxicity. Toxicol Appl Pharmacol 2005; 202: 199-211. 20. Jessup M, Manno CS. Diagnosis and management of iron-induced heart disease in Cooley's anemia. Ann NY Acad Sci 1998; 850: 242-50. 21. Gümrük F. Hemoglobin ve hemoglobinopatiler. In: İliçin G, Biberoğlu K,Süleymanlar G, Ünal S, eds. İç Hastalıkları. Ankara: Güneş Kitabevi,2003: 1843-1854. 22. Aydınok Y. Talasemide demir yükü ve şelasyon. Talasemi ve hemoglobinopatiler 2007;159-173 23. Nussbaum RL, Mclnnes RR, Willard HF. Principles of Molecular Disease Lessons from the Hemoglobinopathies. Edited by: W.B.Saunders Company: Thompson & Thompson Genetics in Medicine. Philadelphia: 181-201, 2001 24. http://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin 25. Atweh GF, Benz EJ. Hemoglobinopathies. Edited by: Humes D, Dupont HL, Gardner LB, Griffin JW, Harris ED, Hazzard WR, King TE, Loriaux DL, Nabel EG, Tood RF, Traber PG: Kelley’s Texbook of Internal Medicine. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,1741-1746,2000. 26. Berkarda B: Kan Hastalıklarında Genel Tanı. Kan Hastalıkları. İ.Ü. Basım ve Yayınevi Müdürlüğü. İstanbul. 29-52,2003. 27. Lüleci G, Sakızlı M, Alper Ö: Renkli Genetik Atlası. 1 ed. İstanbul:160-286, 2000. 28. Hoffbrand AV, Pettit JE: Genetic Defects of Haemoglobin. Edited By: Oxford Blackwell Scientific Publications: Essential Heamaetology. London: 94-120,1985. 29. Weatherall DJ: Disorders of Globin Synthesis: The Thalassemias. Edited by: Litchman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal Hematoloji. U.S.A: McGraw-Hill, 633-641, 2006. 81 JT: Williams 30. Higgs DR, Thein SL, Wood WG. Human Haemoglobin. In: The Thalassemia Syndromes. Eds; Gibbons R, Higgs DR, Old JM, Oliveri NF, Thein SL, Wood WG, 4thEd, Blacwell Science Ltd, Oxford, 65-120, 2001. 31. Orkin SH. Prenatal diagnosis of hemoglobin disorders by DNA analysis. Blood 1984;63:249-53. 32. Vichinsky EP. Changing patterns of thalassemia worldwide. Ann NY Acad Sci 2005;1054:18-24. 33. Çürük MA: Hemoglobinopatilerde Tarama ve Tanı Yöntemleri Neler Olmalı? Edited by: Canatan D. Aydınok Y: 3. Uluslar arası Talasemi Yaz Okulu & Avrupa Transfüzyon Tıbbı Okulu. İstanbul: 157-168, 2004. 34. Beaudet AL, Csriver CR, Sly WS, Valle D: Genetics, biochemistry and molecular basis of variant human phenotypes. Edited by: Scriver CR, Beaudet A, William SS, Vale D. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseases. New York: McGraw-Hill, 345, 2001. 35. Weatherall D. The Thalassemias: The Role of Molecular Genetics in an Evolving Global Health Problem. Am J Hum Genet 2004;74:385–392. 36. Weatherall DJ. Keynote address: The challenge of thalassemia for the developing countries. Ann NY Acad Sci 2005;1054:11-7. 37. Weatherall DJ. The thalassemias. In Ernest B, Erslev AJ, Lichtman MA, Williams WJ. Hematology, 6th ed. Newyork: McGraw-Hill Book Company :2000,547-580. 38. Weatherall DJ, Clegg JB. Thalassemia a global public health problem. Nature Med 1996;3:47-9 39. Vallance H, Ford J: Carrier testing for autosomal-recessive disorders. Critical Reviews in Clinical Laboratory Science 40, (4), 473,2003. 40. İnce H.H, Ayyıldız O, Kalkanlı S, Batun S, Müftüoğlu E: Molecular basis of betathalassemia mutations in Diyarbakır in the southeastern region of Turkey. Hemoglobin 27,(4), 275-278, 2003 41. Dinçol G, Pekçelen Y, Atamer T, Sargın D, Nalçacı M, Aktan M, Beşışık S: Hemolitik Anemiler. Edited by: Nobel Tıp Kitabevleri Klinik Hematoloji: Türkiye: İstanbul Üniversitesi, 87-152, 2003. 42. Başak A.N: Moleküler Tanı ve Yöntemleri. Edited by: Canatan D, Aydınok Y: 3. Uluslar arası Talasemi Yaz Okulu&Avrupa Transfüzyon Tıbbı Okulu. İstanbul:199-206, 2004. 82 43. Lukens JN. The thalassemias and related disorders: quantitative disorders of hemoglobin synthesis. In: Lee GJ, Foerster J, Lukens J, Paraskevas F, Greer JP, Rodgers GM, eds. Wintrobe’s Clinical Hematology. Baltimore: Williams Wilkins, 1999: 1405-1448. 44. Forget BG. Thalassemia Syndromes. In: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT, eds. Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood. Philadelphia: WB Saunders, 2003:485-510. 45. Cai SP, Wall J, Kan YW, Chehab FF: Reverse dot blot probes for the screen of betathalassemia mutations in Asians and American blacks. Hum Mutat 3,(1),59-1994. 46. Keser I, Şanlıoğlu AD, Manguoğlu E, Güzeloğlu OK, Nal N, Yeşilipek AS, Şimşek M, Mendilcioğlu I, Canatan D, Lüleci G: Molecular Analyof Beta-Thalassemia and Sickle Cell Anemia in Antalya. Acta Haematologica 1205-210, 2004. 47. http://www.thd.org.transkripsiyon/sub/turk/doc/nazlibasak 48. Hardison R, Reimer C, Chui DH, Huisman TH, Miller: Electronic accesssequence alignments, experimental results and human mutation and aid to study globin gene. Genomics 47,429-437,1998. 49. Ankara Üniversitesi Pediatrik Moleküler Patoloji ve Genetik. Thalassemia Sendromları. 2003. 50. Güneş AM, Talasemi majorlu olgularda klinik bulgular. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2007;3(10):24-28 51. Higgs DR, Swee LT, Wood WG. The biology of thalassemias. In: Weatherhall DJ, Clegg JB eds. The thalassemia syndromes. 4th ed. Blackwell Science; 2001. p.192-236. 52. Kazazian HH Jr, Dowling CE, Boehm CD, et al. Thalassemia mutations in exon 3 of the beta globin gene often cause a dominant form thalassemia and show no predilection for malarial endemic regions of the world. Am J hum Genet 1989;45:A242. 53. Thein SL, Hesketh C,Taylor P, et al. Molecular basis for dominantly inherited inclusion body beta thalassemia. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:3924. 54. Forget BG: Thalassemia Syndromes. In: Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B,Cohen HJ, Silberstein LE (Eds.). Hematology, Basic Principles and Practise. 3rd ed.Philadelphia: Churchill Livingstone Company, 485-506,2000. 55. Weatherall DJ. The Thalassemias, In: William’s Hematology ed: (E Beutler, B Coller, MA Linchtman, TJ Kipss, U Seligsohn) 6th ed, Mc Graw Hill, Medical Publishing Division, Newyork, St Louis 2001, pp. 547-80. 56. Gümrük F ve Altay Ç. Talasemiler. Katkı Pediatri Dergisi 1995; 3:307-25. 83 57. Lanskowsky P. Hemolytic anemia. In: Manual of Pediatric Hematology and Oncology 3th. California, USA, Academic Press 2000, p.p 137-99. 58. Weatherall DJ. The thalassemias. In: Stamatoyannopoulos G, Nienhuis AW, Majerus PW, et al, eds. Molecular basis of blood diseases, 2nd ed. Phildelphia: WB Saunders,1994:157. 59. DJ Weatherall. Fortnightly Review: The Thalassaemias. BMJ 1997; 314:1675. 60. Kern WF. : Çeviri: Ferhanoğlu B, Hematopoez ve Kemik İliği. In: PDQ Hematoloji, 1. baskı, 17-25, İstanbul Medikal Yayıncılık, İstanbul, 2005. 61. Borgna-Pignatti C, Galanello R: Thalassemias and related Disorders: Quantitative Disorders of Hemoglobin Synthesis. In: Greer JP, Rodgers GM, Foerster J, Paraskevas F, Lukens JN, Glader B (Eds.). Wintrobe’s Clinical Hematology. 11th Ed, LippincottWilliams δ Wilkins, Philadelphia, 1319-1365, 2004. 62. Cappellini N, Cohen A, Eleftheriou A, Piga A, Porter J (Eds). Guidelines for the Clinical Management of Thalassaemia. Thalassaemia International Federation 2000. 63. Quirolo K, Vichinsky E. Hemoglobin Disorders. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: WB Saunders, 2004:1623-1634. 64. Yıldırmak Y, Kemahlı S, Dinçer N, Hasanoğlu A, Biberoğlu G, Cin Ş,Arcasoy A. Hyperzincuria and selective aminoaciduria in thalassemia. The Journal of Trace Elements in Experimental Medicine, 2000; 13: 199–204. 65. Canale VC. Beta-thalassemia: a clinical review, Hematology III. Pediatric Annals, 1974, p. 6. 66. Baccarani-Contri M, Bacchelli B, Boraldi F, et al. Characterization of pseudoxanthoma elasticum-like lesions in the skin of patients with beta-thalassemia. J Am Acad Dermatol. 2001;44(1):33-9. 67. Gibbons R, Higgs DR, Olivieri NF, Wood WG. The β thalassaemias. In The Thalassaemia Syndromes 4th edition. Weatherall DJ and Clegg JB (eds) Blackwell Sciense Ltd, 2001 Oxford. pp-287-356. 68. Zurlo MG, De Stefano P, Pignatti B, et al. Survival and causes of death in thalassemia major. Lancet 1989;2:27-30. 69. Borgna-Pignatti C, Zurlo MG, DeStefano P, DiGregorio F, Di Palma A, Piga A, Melevendi C, Burattini MG, Terzoli S, Masera G. Survival in thalassemia with conventional treatment. Prog Clin Biol Res.1989;309:27-33. 84 70. Ehlers KH, Giardina PJ, Lesser ML, Engle MA, Hilgartner MW. Prolonged survival in patients with beta-thalassemia major treated with deferoxamine. J Pediatr 1991;118(4):540-5. 71. Buja LM, Roberts WC. Iron in the heart. Etiology and clinical significance. Am J Med 1971; 51(2):209-21. 72. Sonakul D, Thakerngpol K, Pacharee P. Cardiac pathology in 76 thalassemic patients. Birth Defects Orig Artic Ser 1988;23(5B):177-91. 73. Berdoukas V, Chouliaras G, Moraitis P, Zannikos K, Berdoussi E. The efficacy of iron chelator regimes in reducing cardiac and hepatic iron in patients with thalassaemia major: a clinical observational study. J Cardiovasc Magn Reson. 2009; 11 (1): 20. 74. Aldouri MA, Wonke B, Hoffbrand AV, Flynn DM, Ward SE, Agnew JE, Hilson AJ. High incidence of cardiomyopathy in beta-thalassaemia patients receiving regular transfusion and iron chelation: reversal by intensified chelation. Acta Haematol 1990;84(3):113-7. 75. Lerner N, Blei F, Bierman F, Johnson L, Piomelli S. Chelation therapy and cardiac status in older patients with thalassemia major. Am J Pediatr Hematol Oncol 1990;12(1):56-60. 76. Wolfe L, Olivieri N, Sallan D, Colan S, Rose V, Propper R, Freedman MH, athan DG. revention of cardiac disease by subcutaneous deferoxamine in patients with thalassemia major. N Engl J Med 1985;312(25):1600-3. 77. Wonke B, Hoffbrand AV, Aldouri MA, Ward SE. Cardiac complications in homozygous beta-thalassemia. Prog Clin Biol Res 1989; 309:51-6. 78. Politis C. Complications of blood transfusion in thalassemia. Prog Clin Biol Res 1989;309:67-76. 79. Cooley TB, Witwer& P Lee. Anemia in children with splenomegaly and peculiar changes in the bones. Am J Dis Child 1927; 34:347-63. 80. Giardina PJ, R Schneider, M Lesser et al. Abnormal bone metabolism in thalassemia. In Endocrine Disorders in Thalassemia (pp. 38-46). Springer-Verlag. 81. Goni MH, V Marcussis&G Tolis. Bone mineral consent by single and dual-photon absorbtionmetry in thalassemic patients. In Endocrine Disorders in Thalassemia (pp. 4751). Springer-Verlag. 82. Jensen CE, Tuck SM, Agnew JE, Koneru S, Morris RW, Yardumian A, Prescott E, Hoffbrand AV, Wonke B. High incidence of osteoporosis in thalassaemia major. J Pediatr Endocrinol Metab 1998; 11 Suppl 3:975-7. 85 83. De Sanctis V, Vullo C, Katz M, Wonke B, Hoffbrand VA, Di Palma A, Bagni B. Endocrine complications in thalassaemia major. Prog Clin Biol Res 1989;309:77-83. 84. Canale VC, Steinherz P, New M, Erlandson M. ndocrine function in thalassemia major. Ann N Y Acad Sci 1974; 232:333-45. 85. McIntosh N. ndocrinopathy in thalassaemia major. Arch Dis Child 1976; 51(3):195-201. 86. Beris P.Introduction: management of thalassemia. Semin Hematol 1995; 32(4):243. 87. Aydinok Y, Darcan S, Polat A, Kavakli K, Nigli G, Coker M, Kantar M, Cetingul N. Endocrine complications in patients with beta-thalassemia major. J Trop Pediatr 2002; 48(1):50-4. 88. Güler E, Patıroğlu T, Çaksen H, Özdemir MA, Kurtoğlu S, Kendirci M. Talasemi Majörlü Vakalarda Endokrin Komplikasyonların Değerlendirilmesi. Türk Pediatri Arşivi.1999;34(4):174-81. 89. Oerter KE, Kamp GA, Munson PJ, Nienhuis AW, Cassorla FG, Manasco PK. Multiple hormone deficiencies in children with hemochromatosis. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76(2):357-61. 90. Arrigo T, Crisafulli G, Meo A, Sturiale M, Lombardo F, Miceli M, Cucinotta D, De Luca F. Glucose tolerance, insulin secretion and peripheral sensitivity in thalassaemia major. J Pediatr Endocrinol Metab 1998; 11 Suppl 3:863-6. 91. Gamberini MR, Fortini M, Gilli G, Testa MR, De Sanctis V. Epidemiology and chelation therapy effects on glucose homeostasis in thalassaemic patients. J Pediatr Endocrinol Metab 1998; 11 Suppl 3:867-9. 92. De Sanctis V, Zurlo MG, Senesi E, Boffa C, Cavallo L, Di Gregorio F. Insulin dependent diabetes in thalassaemia. Arch Dis Child 1988; 63(1):58-62. 93. Capra L, Atti G, De Sanctis V, Candini G. Glucose tolerance and chelation therapy in patients with thalassaemia major. Haematologica 1983; 68(1):63-8. 94. De Sanctis V, D’Ascala G, Wonke B. Long-term follow-up study on tle development of diabetes mellitus in optimally treated β-thalassemia patients. In: Sirchia G, Zanella A, eds. Thalassemia today. Milano: Ospedale Maggiore Policlinico, 1987; 289-92. 95. Zuppinger K, Molinari B, Hirt A, Imbach P, Gugler E, Tonz O, Zurbrugg RP. Increased risk of diabetes mellitus in beta- thalassemia major due to iron overload. Helv Paediatr Acta 1979; 34(3):197-207. 96. Pollack MS, Levine LS, Oberfield SE, Markenson AL. HLA-A, B, C, and DR antigen frequencies in relation to development of diabetes and variations in white cell antibody formation in highly transfused thalassemia patients. Transfusion 1982; 22(4):279-82. 86 97. Cavallo-Perin P, Pacini G, Cerutti F, Bessone A, Condo C, Sacchetti L, Piga A, Pagano G. Insulin resistance and hyperinsulinemia in homozygous beta-thalassemia. Metabolism 1995;44(3):281-6. 98. Merkel PA, Simonson DC, Amiel SA, Plewe G, Sherwin RS, Pearson HA, Tamborlane WV. Insulin resistance and hyperinsulinemia in patients with thalassemia major treated by hypertransfusion. N Engl J Med 1988; 318(13):809-14. 99. Bradley B, Prowse SJ, Bauling P, Lafferty KJ. Desferrioxamine treatment prevents chronic islet allograft damage. Diabetes 1986;35(5):550-5. 100. Masala A, Meloni T, Gallisai D, Alagna S, Rovasio PP, Rassu S, Milia AF. Endocrine functioning in multitransfused prepubertal patients with homozygous beta-thalassemia. J Clin Endocrinol Metab 1984; 58(4):667-70. 101. De Luca F, Melluso R, Sobbrio G, Canfora G, Trimarchi F. Thyroid function in thalassaemia major. Arch Dis Child 1980; 55(5):389-92. 102. De Sanctis, D’Ascola G, Tanas R, Vullo C, Bagni B. Preclinical hypothyroidism in patients with beta-thalassemia major. In: Sirchia G, Zanella A, eds. Thalassaemia today. The mediterranean experience. Milano: Centro Transfusionale Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, 1985:271-4. 103. Sabato AR, De Sanctis V, Atti G, Capra L, Bagni B, Vullo C. Primary hypothyroidism and the low T3 syndrome in thalassaemia major. Arch Dis Child 1983; 58(2):120-7. 104. Magro S, Puzzonia P, Consarino C, Galati MC, Morgione S, Porcelli D, Grimaldi S, Tancre D, Arcuri V, De Sanctis V, et al. Hypothyroidism in patients with thalassemia syndromes. Acta Haematol 1990; 84(2):72-6. 105. Turgut A, Pekün F, Türkan E. Talasemi Major’lu Hastalarda Tiroid Fonksiyonları ve Hipofiz-Tiroid Aksının Değerlendirilmesi. Turkish Journal of Haematology (Supplement) 2004; 21:3. 106. Tutar E. Thalassemia Majorlu Hastalarda Görülen Organ Komplikasyonları. T Klin Pediatri 1992; 128-34. 107. De Vernejoul MC, Girot R, Gueris J, Cancela L, Bang S, Bielakoff J, Mautalen C, Goldberg D, Miravet L. Calcium phosphate metabolism and bone disease in patients with homozygous thalassemia. J Clin Endocrinol Metab. 1982; 54(2):276-81. 108. Gabriele OF. Hypoparathyroidism associate with thalassemia. 1971;64(1):115-6. 87 South Med J 109. Mautalen CA, Kvicala R, Perriard D, Bugnard E, Rossi E, Duhart J. Case report: hypoparathyroidism and iron storage disease. Treatment with 25-hydroxy-vitamin D3. Am J Med Sci 1978; 276(3):363-8. 110. Pratico G, Di Gregorio F, Caltabiano L, Palano GM, Caruso-Nicoletti M. Calcium phosphate metabolism in thalassemia. Pediatr Med Chir 1998; 20:265. 111. Nienhuis AW, Wolfe L. Disorders of hemoglobin. The thalassemias. In: Nathan DG, Oski FA, eds. Hematology of infancy and childhood. Philadelphia: WB Saunders Company, 1987: 699-778. 112. Pasqualetti P, Colantonio D, Collacciani A, Casale R, Natali G. Circadian pattern of circulating plasma ACTH, cortisol, and aldosterone in patients with beta-thalassemia. Acta Endocrinol(Copenh) 1990; 123(2):174-8. 113. Sklar CA, Lew LQ, Yoon DJ, David R. Adrenal function in thalassemia major following long-term treatment with multiple transfusions and chelation therapy. Evidence for dissociation of cortisol and adrenal androgen secretion. Am J Dis Child 1987; 141(3):327-30. 114. Lassman MN, O'Brien RT, Pearson HA, Wise JK, Donabedian RK, Felig P, Genel M. Endocrine evaluation in thalassemia major. Ann N Y Acad Sci 1974; 232(0):226-37. 115. Kattamis C, Liakopoulou T, Kattamis A. Growth and development in children with thalassaemia major. Acta Paediatr Scand Suppl 1990; 366:111-7. 116. Borgna-Pignatti C, De Stefano P, Zonta L, Vullo C, De Sanctis V, Melevendi C, Naselli A, Masera G, Terzoli S, Gabutti V, et al. Growth and sexual maturation in thalassemia major. J Pediatr 1985; 106(1):150-5. 117. Berberoğlu M, Öcal G, Akar N, Arsan S, Arcasoy A. Sexual maturation in homozygous beta thalassemia. International Congress on Thalassemia, Sardinia 1989 April;3-8. 118. De Sanctis V, Vullo C, Katz M, Wonke B, Hoffbrand AV. Hypothalamic-pituitarygonadal axis in thalassemia patients with secondary amenorrhea. In Sirchia G, Zanella A, eds. Thalassemia today. The mediterranean experience. Milano: Centro Transfusionale Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, 1985: 279-84. 119. Landau H, Gross V, Dagan I, Palti Z, Rachmilewitz EA, Spitz IM. Growth and sexual development before and after sex steroid therapy in patients with thalassemia major. Arch Intern Med 1984; 144(12):2341-6. 120. Saka N, Sukur M, Bundak R, Anak S, Neyzi O, Gedikoglu G. Growth and puberty in thalassemia major. J Pediatr Endocrinol Metab 1995; 8(3):181-6. 121. Olivieri NF. The β-Thalassemias. Medical Progress 1999;341:99-109. 88 122. Ferhanoğlu B: Kalıtsal Hemolitik Anemiler. Edited By: Ferhanoğlu B: PDQ Hematoloji. İstanbul: 98-100, 2005 123. Hershko C, Grady R, Cerami A. Mechanism of desferrioxamine induced iron extraction in the hypertransfused rat: definition of two alternative pathways of iron mobilization. J Lab Clin Med 1978;92:144-51. 124. Olivieri NF, Brittenham GM. Iron chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood 1997;89:739-61. 125. Cohen AR, Galanello R, Pennell DJ, Cunningham MJ, Vichinsky E.Thalassemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2004;1:14-34. 126. Rachmilewitz EA, Schrier S. The pathophysiology of β -thalassemia.In: Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel RL, (Eds). Disorders of hemoglobin: genetics, pathophysiology, and clinical management. Cambridge: Cambridge University Press, 2001: s. 233-251. 127. Voskaridou E, Terpos E. New insights into the pathophysiology and management of osteoporosis in patients with beta thalassaemia. Br J Haematol 2004; 127: 127-139. 128. Güven Ş, Erdoğan M. Talasemi majorda demir şelasyon sağaltımı. Bakırköy Tıp Dergisi 2007;4:125-9. 129. Canatan D, Talasemi transfüzyonunda prensipler. Talasemi ve hemoglobinopatiler 2007;101-106. 130. Cazzola M, Borgna-Pignatti C, Locatelli F, Ponchio L, Beguin Y, De Stefano P: A moderate transfusion regimen may reduce iron loading in beta-thalassemia major without producing excessive expansion of erythropoiesis. Transfusion. 1997 Feb;37(2):135-40 131. Borgna-Pignatti C, Ventola M, Friedman D, Cohen AR, Origa R, Galanello R, Lindeman R, Francis S, Reverberi R, Volpato S.Seasonal variation of pretransfusion hemoglobin levels in patients with thalassemia major, Blood 2006 ;107(1):355-7. 132. Lanzkowsky P. Manuel of Pediatric Hematology and Oncology. Los Angeles: OPAMP Technical Books, 2000. 133. Lu XL: Development and challenge of modified hemoglobins as red cell substitutes. Sheng Wu Gong Chang Xue Bae 2006;22(1):7-18. 134. Rund D, Rachmilewitz E: β-Thalassemia. N Eng J Med 2005;353:1135-46. 135. Angelucci E, Brittenham GM, McLaren CE, et.al. Hepatic iron concentration and total body iron stores in Thalassemia Major. N Engl. J Med. 343:327-31,2000. 89 136. Olynk JK, O’Neil R, Britton RS, Bacon BR. Determination of hepatic iron in fresh and paraffin embedded tissue: diagnostic implications. Gastroenterology 106:674-677,1994. 137. Tanner M, Westwood MA, Galanello R, Pennell DJ. Baseline findings of CMR driven randomized controlled trial of iron chelation therapy in thalassemia major. J Cardiovasc Magn Reson 7:31-2,2005. 138. Pennell DJ. T2* magnetic resonance and myocardial iron in thalassaemia. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1054: 373-8, 2005 139. Hershko C, Link GM, Konijn AM, Cabantchik ZI. Iron chelation therapy. Curr Hematol Rep 2005; 4:110-116. 140. Porter JB, Jaswon MS, Huehns ER, East CA, Hazell JW. Desferrioksamin ototoxicity: evaluation of risk factors in thalassemic patients and guidelines for safe dosage. Br. J haematol 1989; 73: 403-409. 141. Lau P, Hansen M, Sererat M:Influence of climate on donor deferrals. Transfusion 1988;28(6):559-62. 142. Ceci A, Baiardi P, Felisi M, et al. The safety and effectiveness of deferiprone in a largescale, 3-year study in Italian patients. Br J Haematol 2002; 118: 330-336. 143. Origa R, Bina P, Agus A, et al. Combined therapy with deferiprone and desferrioxamine in thalassemia major. Haematologica 2005;90:1309-1314. 144. Bisharat N, Omari H, Lavi I, Raz R. Risk of infection and death among postsplenectomy patients. J Infect 2001;43:182-6. 145. Capellini MD, Grespi E, Cassinerio E, at.al. Coagulation and splenectomy: An overview. Ann. NY Acad Sci 2005;1054:317-24. 146. Collins AF, Dias GC, Haddal S, Talbot R, Herst R, Tyler BJ, Zuber E, Balnchette VS and Olivieri NF: Evaluation of a new neocyte transfusion preparation vs washed cell transfusion in patients with homozygous beta thalassemia. Transfusion. 1994;34:517. 147. Lucarelli G. Andreani M, Angelucci E. The cure of thalassemia by bone marrow transplantation. Blood Rev.16:81-85, 2002. 148. Yeşilipek MA. Beta Talasemili Çocuklarda Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu. V. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi. 2005, p.p 193-4. 149. Fatma Gümrük. Talasemi İntermediada Tedavi. V. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi. 2005, p.p 190-2. 150. World Health Organisation. Working Group on the Community Control of Hereditary Anaemias. Bull WHO 1983; 61:63-80. 151. Arcasoy A. Türkiye’de Thalassemia taşıyıcılığı. Ankara Thalassemia Derneği, 1991. 90 152. Karakaş Z. Talasemili Hastalarda İzlem. 2. Uluslararası Talasemi Yaz Okulu el kitapçığı. 1-5 Nisan 2002, Girne/KKTC 153. Cao A, Rosatelli MC. Screening and prenatal diagnosis of the haemoglobinopathies. Clin Haematol 1993; 6:263-86. 154. Modell B, Petrou M, Layton M, Varnavides L, Moisely C, Ward RH, Rodeck C, Nicolaides K, Fitches A, Old J. Audit of prenatal diagnosis for hemoglobin disorders in the United Kingdom. The first twenty years. Ann N Y Acad Sci. 1998; 850:420-2. 155. Levent RE, Talasemide kalp disfonksiyonu. 5. Uluslararası Talasemi Yazokulu:149-51. 156. Dreyer ZE, Mahoney DH et al. : Hematologic issues of importance fort he Pediatric Cardiologist. In. The Science and Practice of Pediatric Cardiology. Eds. Garson A, Bricker JT, 2nd ed, Williams&Wilkins Co, Baltimore, 1998, pp. 2733-2757. 157. Gurses D, Ülger Z, Levent E, Aydınok Y, Özyürek AR : Time domain heart rate variability analysis in patients with thalassemia major. Acta Cardiologica 2005; 60(5): 477- 482. 158. Ülger Z, Aydınok Y, Levent E, Gurses D, Özyürek AR : Evaluation of QT dispersion in ß-thalassemia major patients. Am J of Hematology 2006;81:202-9. 159. Olivieri NF, Snider MA, Nathan DG, et al. Survival following the onset of iron induced cardiac disease in thalassemia major. Blood 1995, 86; 250a. 160. Porter JB, Jaswon MS, et al. Desferrioxamine ototoxicity: evaluation of risk factors in thalassaemic patients and guidelines for safe dosage. Br J Haematol 1989, 73: 403-409. 161. Mese T, Sağlam GS, Ünal N, Hüdaoğlu S, Akçoral A.Doğumsal kalp hastalıklarında operasyon sonrası izlemde holter monitörizasyon ve kalp hızı değişimi. T Klin Kardiyoloji 2003, 16:401-406. 162. Kardelen F Akçurin G, Ertuğ MH, Yeşilipek A,Olcay Yeğin O. Beta Talassemi Majorlu Hastaların M-mode ve Doppler Ekokardiografik Değerlendirilmesi. T Klin Kardiyoloji 1999;12:73-79 163. Pennell DJ, Berdoukas V, Karagiorga M, et al: Randomized controlled trial of deferiprone or deferoxamine in beta-thalassemia major patients with asymptomatic myocardial siderosis. Blood 2006;107(9): 3738-44. 164. Borgna-Pignatti C, Capellini MD, de Stefano P, et. al. Cardiac morbidity and mortality in deferoxamine or deferiprone treated patients with thalassemia major. Blood 107: 373337, 2005. 165. Freigenbaum H. Echocardiography. 5th Ed, Philadelphia, Lee-Febiger Co. 1994; 1-54. 91 166. Sanders SP. Echocardiography. In: Fyler DC (Ed.) Pediatric Cardiology Nadas, Philadelphia, hanley and Belfus Inc. 1992; 159-186. 167. Silverman NH. Quantative methods to enhance morphological information using MMode, Doppler and Cross-sectional ultrasound. In: Silverman NH (Ed) Pediatric Echocardiography, Baltimore, London: Williams-Wilkins CO. 1993; 197-215. 168. Colan SD. Assessment of ventricular and myocardial performance. In: Fyler DC (Ed) Pediatric Oncology, Nadas Philadelphia, Hanley and Belfus Inc. 1992; 225-268. 169. Teicholz LE, Kreulen T, Hermen MV, et al. Problems in echocardiographic volume determinations: Echocardiographic-angiographic correlations in the presence and absence of asynergy. Am J Cardiol 1976; 37: 7-12. 170. Nishimure E, Abel MD, Hattle LK, Tajik AJ. Assessment of diastolic function of the heart, background and current applications of Doppler echocardiography. Part I, Physiologic and pathophysiology features, May Clin Proc 1989; 64: 71-81. 171. Danel JP. The basis of ventricular function. Cardiol Yuung 1999; 9: 210-223. 172. Harizi RC, Bianco JA, Alpert JS. Diastolic function of the heart in clinical cardiology. Arch Intern Med 1988; 148: 99-109. 173. Granadier E, Lima CD, Allen HD, Sahn DJ, Barron JW, Valdes-Cruz LM, Goldberg SJ. Normal intracardiac and great vessel Doppler flow velocities in infants and children. J Am Coll Cardiol 1984; 4(2): 343-350. 174. Quinonos MA. Doppler assessment of left ventricular diastolic function. In: Nanda NC (Ed) Doppler Echocardiography (2.Ed) Philadelphia, London, Lea-Febiger Co. 1993; 197-215. 175. Stoddard MF, Seeger J, Liddell NE, et al. Prolongation of Isovolumetric Relaxation Time as Assessed by Doppler Echocardiography Predicts Doxorubicin Induced Systolic Dysfunction in Humans. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 62-69. 176. Alexander M, Dainiak N, Berger HJ, et al. Serial Assessment of Doxorubicin Cardiotoxicity with Quantative Radionuclide Angiocardiography. N Engl J Med 1979; 300: 278-283. 177. Grisaru D, Rachmilewitz EA, Mosseri M, Gostman M, Latair JS. Cardiopulmonary assesment in beta- thalassemia major. Chest 1990; 98: 1138-42. 178. Kremastinos DT, Tsiapras DP, Tsetsos GA. Left ventricular diastolic Doppler characteristics in beta- thalassemia major. Circulation 1993; 88: 1127-35. 92 179. Yaprak I, Aksit S, Ozturk C, Bakiler AR, Dorak C, Turker M. Left ventricular diastolic abnormalities in children with b-thalassemia major: A Doppler echocardiography study. Turk JPediatr 1998; 40: 201-9. 180. Valdes-Cruz LM , Reinecke C, Rutkowsky M. Preclinical abnormal segmental cardiac manifestations of thalassemia major in children on transfusion-chelation therapy: echographic alterations of left ventricular posterior wall contraction and relaxation pattern. Am Heart J 1982; 103: 505-11. 181. Schwartz KA, Li Z, Schwartz DE, Cooper TG, Braselton WE. Earliest cardiac toxicity induced by iron overload selectively inhibits electrical conduction. J Appl Physiol. 2002;93(2):746-51. 182. Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De Stefano P, Zhao H, Cappellini MD, Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica. 2004;89(10):1187-93. 183. Anderson LJ, Wonke N, Prescott E, et. al: Improved myocardial iron levels and ventricular functionwith oral deferiprone compared with subcutaneous desferrioxamine in thalassemia. Lancet 360, 516 –520, 2002. 184. Olivieri NF, Nathan DG, MacMillan JH, Wayne AS, Liu PP, et al. Survival in medically treated patients with homozygous beta-thalassemia. N Engl J Med. 1994 ;331(9):574-8. 185. Modell B, Khan M, Darlison M. Survival in beta-thalassaemia major in the UK: data from the UK Thalassaemia Register. Lancet. 2000 ;355(9220):2051-2. 186. Kremastinos DT, Tsetsos GA, Tsiapras DP, Karavolias GK, Ladis VA, Kattamis CA. Heart failure in beta thalassemia: a 5-year follow-up study. Am J Med. 2001 1;111(5):349-54. 187. Veglio F, Melchio R, Rabbia F, Molino P, Genova GC, et al. Blood pressure and heart rate in young thalassemia major patients. Am J Hypertens. 1998;11(5):539-47. 188. Ooi GC, Khong PL, Chan GC, Chan KN, Chan KL, Lam W, Ng I, Ha SY. Magnetic resonance screening of iron status in transfusion-dependent beta-thalassaemia patients. Br J Haematol. 2004 Feb;124(3):385-90. 189. Voskaridou E, Douskou M, Terpos E, Papassotiriou I, Stamoulakatou A, et al. Magnetic resonance imaging in the evaluation of iron overload in patients with beta thalassaemia and sickle cell disease. Br J Haematol. 2004;126(5):736-42. 190. Jambrik Z, Derchi G, Picano E, Ait-Ali L, Forni G, Bellotti P. Lack of prognostic value of normalized integrated backscatter analysis of myocardium in patients with thalassemia major: a long-term follow-up study. Echocardiography. 2005;22(3):239-44. 93 191. Kremastinos DT, Toutouzas PK, Vyssoulis GP, Venetis CA, Vretou HP. Global and segmental left ventricular function in beta thalassemia. Cardiology 1985; 72: 129-39. 192. Wu KH, Chang JS, Tsai CH, Peng CT. Combined therapy with deferiprone and desferrioxamine successfully regresses severe heart failure in patients with betathalassemia major. Ann Hematol. 2004 Jul;83(7):471-3. 193. Ori Z, Singer DH. Changes in Heart Rate Variability associated with sudden cardiac death In: Heart Rate Variability Malik M, Camm AJ, eds. Armonk NY Futura Publishing Company, 1995: 429-49. 194. Vybiral T, Glaeser DH. Changes of Heart rate variability preceding ventricular arrhythmias. In: Heart Rate Variabilty Malik M, Camm AJ(eds), Armonk, NY Futura Publishing Company.1995, 421-8. 195. Massin M, VonBernuth G. Normal ranges of heart rate variability during infancy and childhood. Ped Cardiol 1997; 18:297-302. 196. Fukushige J, Shimomura K, Harada T, Fukazawa M, Ueda K, Tokunaga K. Incidence and severity of ventricular arrhythmia in patients after repair of tetralogy of Fallot. Jpn Heart J 1988; 29:795-800. 197. Kautzner J, Malik M. QT interval dispersion and it’s clinical utility. Pacing Clin Electrophysiol 1997;20:2625–2640. 198. Sakata K, Shimizu M, Yamaguchi M, et al. QT dispersion and left ventricular morphology in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2003;89:882–886. 199. Kuryshev YA, Brittenham GM, Fujioka H, et al. Decreased sodium and increased transient outward potassium currents in iron-loadedcardiac myocytes. Implications for the arrhythmogenesis of human siderotic heart disease. Circulation 1999;100:675–683. 200. Heart Rate Variability. Standarts of Measurement, Physiological Interpretation, and Clinical Use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and electrophysiology. Circulation 1996; 13:1043-64. 201. Glaeser DH, Vybrial T. Changes of heart rate variability preceding ventricular arrhythmias. In: Heart Rate Variability. Malik M, Camm AJ, eds. Armonk NY. Futura Publishing Company, 1995: 21-428. 202. Joffe H, Georgakopoulos D, Celermajer DS, Sullivan ID, Deanfield JE. Late ventricular arrhythmia is rare after early repair of tetralogy of Fallot. J Am Coll Cardiol 1994; 23;1146-50. 203. Lindsay BD, Markham J, Schechtman KB, Ambos HD, Cain ME. Identification of patients with sustained ventricular tachycardia by frequency analysis of signal-averaged 94 electrocardiograms despite the presence of bundle branch block. Circulation 1988; 1:122-30. 204. Zimmermann M, Friedli B, Adamec R, Oberhansli I. Ventricular late potentials and induced ventricular arrhythmias after surgical repair of tetralogy of Fallot. Am J of Cardiol 1987; 59:873-8. 205. Odemuyiwa O. The relationship between ventricular function and heart rate variability. In Heart Rate Variability. Malik M, Camm AJ, eds. Armonk NY, Futura Publishing Company, 1995: 241-4. 206. Kleiger RE, Stein PK, Bosner MS, Rottman JN. Time- domain measurements of heart rate variability. In Heart Rate Variability. Malik M, Camm AJ, eds. Armonk NY, Futura Publishing Company, 1995: 33-45 207. Yeragani VK, Sobolewski E, Kay J, Jampala VJ, Igel G. Effect of age on longterm heart rate variability. Cardiovasc Research 1997; 35:35-42. 208. Buchorn R, Geesmann M, Bursch J. Electrocardiographic signs of autonomic imbalance in infants with congenital heart defects. Z Kardiol 2001; 90:184-90. 209. Buchorn R, Hulpke-Wette M, Nothroff J, Paul T. Heart rate variability in infants with heart failure due to congenital heart disease: reversal of depressed heart rate variability by propranolol. Med Sci Monit 2002; 8;661-6. 210. Freeman PP et al. : Early left ventricular dysfunction and chelation therapy in thalassemia major. Ann Intern Med 1983; 99: 450. 211. Hahalis G, Manolis AS, Apostolopoulos D, Alexopoulos D, Vagenakis AG, Zoumbos NC. Right ventricular cardiomyopathy in beta-thalassaemia major. Eur Heart J. 2002;23(2):147-56. 212. Vaccari M, Crepaz R, Fortini M, Gamberini MR, Scarcia S, et al. Left ventricular remodeling, systolic function, and diastolic function in young adults with betathalassemia intermedia: a Doppler echocardiography study. Chest. 2002;121(2):506-12. 95