Kalp Yetmezliği İçin Yeni Tedaviler

Kalp Yetmezliði Ýçin Yeni Tedaviler
Dr. Serdar Kula*
Bu yazýda
kalsiyum
duyarlýlýðýný
artýran ilaçlar,
vesnarinone ve
anjiotensin
kanal blokerleri
kalp yetmezliði
tedavisinde
kullanýlmalarýný
destekleyen
fizyolojik ve
farmakolojik
özellikleri
yönünden
incelenecektir.
Kalp yetmezliðinin iki önemli etmeni
azalmýþ miyokard kasýlma gücü ve sempatik
sinir sistemi ile renin-angiotensin sisteminin
aktivasyonudur. Tedavi yaklaþýmlarý bozulmuþ
miyokard iþlevlerinin beta reseptör-G proteiniadenil siklaz-cAMP-protein kinaz yolunun
uyarýlmasý ile düzeltilmesini amaçlamaktadýr.
Bu uygulamalar yetersiz hücre enerji
kaynaklarý, hücre nekrozu ve apopitozisin
uyarýlmasý nedeniyle uzun süreli yararlý etkiler
saðlayamamýþtýr. Bu sorunlarýn üstesinden
gelebilmek için cAMP'den kýsmen baðýmsýz iki
yeni ilaç geliþtirilmiþtir: kalsiyum duyarlýlýðýný
artýran ilaçlar (calcium sensitizer) ve
vesnarinone.
Anjiotensin dönüþtürücü enzim
baskýlayýcýlarý (ACEI) kalp yetmezliði
tedavisinde bir dönüm noktasý olmuþlardýr.
Ancak bu ilaçlarýn kullanýmlarý sýrasýnda
görülen bazý yetersizlikler yeni arayýþlara yol
açmýþ, bu sorunlarý yenmek amacýyla
anjiotensin reseptör blokerleri geliþtirilmiþtir.
Kalsiyum duyarlýlýðýný artýran ilaçlar
bugüne kadar miyokard kontraktilitesini
artýran digital, beta adrenerjik reseptör
agonistleri, fosfodiesteraz inhibitörleri gibi bir
çok ilaç kullanýlmýþtýr. Kýsa süreli kullanýmlarda
bu ilaçlar oldukça büyük yararlar saðlarken,
uzun dönemde direnç geliþimine baðlý olarak
etkilerini yitirmektedirler. Etkinliði yeniden
saðlayabilmek için gereken doz artýþlarý
sonucunda ise mortalite ya da
zehirlenmelerde artýþ izlenmektedir. Bu
ilaçlarýn uzun dönemde miyokard nekrozu ve
apopitozisi, beta reseptör duyarsýzlýðý (ya da
sayýsýnda azalma), hücreler arasý büyüme ve
enerji eksikliði gibi yan etkileri vardýr.
Kalsiyum duyarlýlýðýný artýran ilaçlar, hücre
içi kalsiyum düzeyi ne olursa olsun miyokard
kasýlma gücünü artýrýrlar. Troponin-C kalsiyum
uyarýsýyla kasýlabilen bir proteindir. Kalsiyum
duyarlýlýðýný artýran ilaçlar, ya dolaylý olarak
Troponin-C'nin kalsiyuma olan duyarlýlýðýný
artýrýrlar (pimobendan) ya da doðrudan etki ile
Troponin-C'deki kalsiyum etkisiyle oluþan þekil
deðiþikliðinin kalýcý olmasýný saðlayarak
(levosimendan) etki gösterirler. Tüm kalsiyum
*Uzm.; Gazi Ü. Týp Fak. Çocuk Kardiyolojisi BD, Ankara
duyarlýlýðýný artýran ilaçlarýn az da olsa
fosfodiesteraz inhibitörlerine benzer etkileri
vardýr. Fosfodiesteraz baskýlanmasý, yalnýzca
inotropik ve lusitropik etki göstermekle
kalmaz, ön ve ard yükleri azaltarak miyokard
yükünü azaltýr. Pimobendan üzerinde yapýlan
çalýþmalarda düþük dozlarda relaksasyonu
artýrýrken, yüksek dozlarda bu etkisinin tersine
döndüðü gösterilmiþtir.
Hem levosimendan hem de pimobendan
ATPaz aktivitesinde artýþa yol açmazlar.
Levosimendan temel depolarizan akýmlarý
deðiþtirmezken, yüksek dozlarda hücre içi
kalsiyum akýmýný ve yavaþ yanýt veren aksiyon
potansiyelini artýrýr. Bu da levosimendan'ýn
kardiyak elektrofizyolojik etkilerinin diðer
fosfodiesteraz baskýlayýcýlarýna benzer
olduðunu gösterir. Levosimendan üzerinde
yapýlan diðer çalýþmalar da incelendiðinde
düþük dozlarda kalsiyum duyarlýlýðýný artýran
bir ilaç olarak etki gösterirken, yüksek dozlarda
fosfodiesteraz benzeri etki gösterdiði
görülmektedir. Ýnsan miyokardýnda
levosimendan:
- Tükenmek üzere olan hücrelerde pozitif
inotropik,
- Gevþeme hýzý ve gevþeme zamanýný
artýrýcý,
- Fosfodiesteraz inhibitörü olan milrinone'a
benzer etkiler gösterir.
Vesnarinon
Vesnarinon, iyon kanallarý üzerinden etki
gösteren bir kinolon türevidir. Aksiyon
potansiyelini uzatýr ve pozitif inotropik etki
gösterir. Fosfodiesteraz inhibitörlerine benzer
etkileri aracýlýðýyla cAMP artýþýna ve
kalsiyumun içeriye yönelik akýmýna neden olur.
Ayný zamanda dýþarýya yönelik potasyum
akýmýný da azaltýr. Tüm bu elektrofizyolojik
özelliklerin toplamý aksiyon potansiyelinin
uzamasýyla sonuçlanýr. Aksiyon potansiyelinin
uzamasý, pozitif inotropik etkiler, sinus
nodunun yavaþlamasý kalbin pompa
yeteneðinin düzelmesini saðlar. Ne yazýk ki,
diðer fosfodiesteraz inhibitörlerinde olduðu
gibi Vesnarinon, baþlangýçta yaþam kalitesini
artýrýrken aðýr kalp yetmezlikli hastalarda doza
sted 2002 • cilt 11 • sayý 1 • 15
Kaynaklar
1- Cody RJ. The
integrated effects of
angiotensin II. Am J
Cardiol 1997;79:9-11
2- Brunner-La Roca
H, Vaddadi G, Esler
MD. Recent insight
into the therapy
ofcongestive heart
failure :focus on ACE
inhibition and
angiotensin II
atagonism. J Am Coll
Cardiol
1999;33:1163-1173
3- Campbell DJ.
Endogenous
angiotensin II levels
and the mechanism of
action of angiotensin
converting enzyme
inhibitors and
angiotensin receptor
type I antagonists.
Clin Exp Pharmacol
Physiol 1996;23
(Suppl 3): S125-S131
4- Toyama J, Kamiya
K, Cheng J et al. Ion
channel blockersin the
treatment of chronic
heart failure. J Card
Fail
1996;12(4S);S243-9
5- Jahangiri M,
Shore D, Kakkar V,
Lincoln C, Shineourne
E. Coagulation factor
abnormalities after the
Fontan procedure and
its modifications. J
Thorac Cardiovasc
Surg 1997;113:989993
6- Jullierat L,
Nussberger J, Menard
J et al. Determinants
of angiotensin II
generation during
converting enzyme
inhibition.
Hypertension
1990;16:564-572
Yoshikawa M,
Suzumura A, Tamaru T
et al. Effects of
phosphodiesterase
inhibitors on cytokine
production by
microglia. Mult Scler
1999;5(2):126-133
baðýmlý olarak mortaliteyi artýrýr. Vesnorinon
sahip olduðu immunmodülatör etkisi
aracýlýðýyla kardiyomiyopatilerin prognozunda
iyileþme saðlar. Tüm fosfodiesteraz
inhibitörleri doza baðýmlý etkileriyle TNF-a
yapýmýný baskýlarlar. Ancak vesnarinon sitokin
baskýlayýcý etkilerini fosfodiesteraz baskýlayýcý
etkisiyle gerçekleþtirmez ve bu etkisi saðlýklý
bireylerle kalp yetmezlikli bireylerde farklýdýr.
Her iki grupta TNF-a ve interferon-g
baskýlanýrken, interferon 1a ve interferon 1b
yalnýzca saðlýklý bireylerde baskýlanýr.
Vesnarinon potasyum kanallarýnýn
baskýlanmasýna baðlý olarak doðal öldürücü
(natural killer) hücrelerin etkinliðini de
baskýlar.
Anjiotensin reseptör baskýlayýcýlarý (AT1)
miyokarda hasarý (sol koroner arterin
pulmoner arterden çýkmasý), ardyükdeki
(afterload) ani artýþ (yenidoðanda aort
koarktasyonu), soldan saða geçiþli kalp
hastalýklarýnda (örneðin VSD, PDA vb.) kalbin
pompa yeteneðinin azalmasýna baðlý olarak
renin-anjiotensin sistemi uyarýlýr. Bu sistemin
uyarýlmasý sonucunda vazokonstriksiyon olur
ve su-tuz tutulumu gerçekleþir. Sempatik sinir
sisteminin uyarýlmasý ile hücresel büyüme
etmenlerinin de uyarýlmasý ile miyokard
hücreleri yeniden þekillenir. Dolaþýmdaki
anjiotensin II ve serbest oksijen radikallerinin
artmasý sonucunda nitrik oksit (NO) düzeyi
artar. Nitrik oksit güçlü vasodilatör etkisinin
yaný sýra platelet agregasyonunu ve miyosit
mitogenezini baskýlar. Anjiotensin
dönüþtürücü enzim baskýlayýcýlarýnýn (ACE
inhibitörleri) kalp yetmezliðinde morbidite ve
mortaliteyi azaltýcý etkileri olduðu uzun
zamandýr bilinmektedir. Ancak, ACE
basýlayýcýlarýyla tedavide bazý kýsýtlayýcý
durumlarýn olduðu düþünülmektedir. ACE
baskýlayýcýlarý ACE etkinliðini ve anjiotensin II
oluþumunu tam olarak baskýlayamazlar.
Enzimin katalitik kýsmý ile yarýþmalý baskýlayýcý
etki gösterdiklerinden baskýlamanýn etkinliði
ortamdaki substrat düzeyine baðlýdýr. ACE
baskýlayýcýlarý ile uzun süre tedavi edilen kalp
yetmezlikli hastalarýn serum anjiotensin I ve
renin düzeylerinde artýþ saptanmýþtýr. Yüksek
anjiotensin I düzeyleri enzimatik reaksiyonla
anjiotensin II'ye dönüþümü saðlar. Anjiotensin
dönüþtürücü enzim özgül bir enzim deðildir ve
bunun baskýlanmasý bradikinin, takikinin ve
nörotensin P yapýmýný da baskýlar. Bu yan
yollarýn etkilenmesi de kalp yetmezliði
tedavisinde istenmeyen etkilere yol açar. ACE
baskýlayýcýlarý ile tedavi sonrasýnda doku
anjiotensin II düzeylerinde artýþ izlenmesi,
anjiotensin II yapýmý için farklý yollarýn da
varlýðýný düþündürmektedir. Bunlardan en
önemlisi "insan kalp kimaz"ýdýr (human heart
chymase). Son zamanlarda ACE
baskýlayýcýlarýnýn baþarýsýzlýðýnda aldosteron da
suçlanmaktadýr. Kalp yetmezliðinde
aldosteron, tuz tutulumu, diüretik etkinin
azalmasý, miyokardial kollagen yapýmýnýn
artmasý ve diastolik iþlev bozukluðundan
sorumludur.
AT1 ve AT 2 olmak üzere iki temel
anjiotensin reseptörü vardýr. AT1'in,
anjiotensin II'nin vazokonstriksiyon, tuz ve su
tutulumu ve kardiyovasküler yeniden
þekillenme gibi temel etkilerine aracýlýk ettiðine
inanýlmaktadýr. AT2 ise fetal dokularda yüksek
oranda bulunur ve doðumdan sonra hýzla
azalýr. Bu da AT2 reseptörlerinin hücre
büyümesi, farklýlaþmasý ve adhezyonunda
önemli rol oynadýðýný düþündürmektedir.
Saðlýklý bireylerle kalp yetmezliði olanlarda
anjiotensin resptörerinin farklý daðýlým
gösterdiði saptanmýþtýr. Kalp yetmezliðinde
AT2 reseptörlerinin kollajen birikimi olan ve
fibroblast aktivitesi olan bölgelerde
yoðunlaþmasý miyokardiyal onarýmda rol
oynayabileceklerini düþündürmektedir.
AT1 reseptör baskýlanmasýna baðlý olarak
dolaþýmda anjiotensin II düzeylerinin artmasý
anjiotensin III ve anjiotensin IV düzeylerini de
artýrýr. Anjiotensin IV de AT4 reseptörleri
üzerinden etki göstererek endotelden
plazminojen aktivatörü baskýlayýcý C-1'in
salýnýmýna neden olur. Bu etkinin anlamý
bilinmemekle birlikte Fontan operasyonu gibi
antikoagulasyon uygulanan hastalarda bu
ilaçlar kullanýlýrken dikkatli olunmalýdýr.
Anjiotensin reseptör baskýlayýcýlarý, ACE
baskýlayýcýlarýna baðlý tedavi sürdürülmesini
engelleyecek þiddette anjioödem ve öksürük
gibi yan etkiler geliþtiðinde yeðlenebilir.
Ancak, bir AT1 reseptör baskýlayýcýsý olan
losartan'a baðlý olarak da anjioödem
bildirilmiþtir. Anjiotensin reseptör
baskýlayýcýlarýnda hipotansiyon daha az
görülen bir yan etkidir. Ancak bu yeni ilaçlar
üzerinde kalp yetmezliði tedavisindeki rollerini
anlayabilmek için daha fazla klinik çalýþmaya
gereksinim vardýr.
sted 2002 • cilt 11 • sayý 1 • 16