peptit yapılı otokoidler

PEPTİT YAPILI OTOKOİDLER
Aminoasit zincirinden meydana gelmiş yapılardır.
• Anjiotensin
• Bradikinin
• Endotelin
• Atriyal Natridiüretik Peptit ve
• Endotel kaynaklı gevşetici faktör
ANJİOTENSİN:
Bilinen en güçlü vazokonstrüktör maddedir.
Vücutta iki ayrı anjiotensin sistemi bulunur:
•
•
Hormonal sistem: Tüm plazmada sentezlenir
Doku Renin-Anjiotensin sistemi: Damar endoteli ve düz kas hücrelerinde, kalp
gibi organlarda bulunan ve lokal hormon etkisi gösteren sistemdir.
Her ikisinin de güttüğü gaye 14 aa’li α-2 globülin yapısında bulunan Anjiotensinojen
prekürsörünün oktapeptid (10 aa’li) yapısındaki Anjiotensin II (AT-II)’ye dönüşümünü
sağlamaktır.
Normalde KC’de yoğun olarak sentezlenen Anjiotensinojen prekürsörü böbrekte
farklılaşmış düz kas hücreleri olan Juktaglomerüler aparatta sentezlenen “RENİN” adlı asit
proteaz vasıtasıyla; 10 aa’li AT-I’e dönüştürülür.
Oluşan AT-I süratle, özellikle AC’de yoğun olarak sentezlenen Anjiotensin
Dönüştürücü Enzim ( ADE ya da ACE) ya da diğer adıyla Kininaz II enzimi vasıtasıyla aktif
AT-II’ye (ki anjiotensin denildiğinde akla gelmesi gereken şey, aktif olan bu maddedir)
dönüştürülür.
Esas etkiyi oluşturan peptit fragmantı bu AT-II’dir. Oluşan bu AT-II’de daha sonra bir
aminopeptid olan anjiotensinaz vasıtasıyla AT-III’e dönüştürülür. Bilmemiz gereken AT-I ve
AT-II. AT-III ise bunun yıkım ürünüdür.
Sentezlenmiş olan anjiotensin hormonu, kendi reseptörleri üzerinden ve bazı dolaylı
yollardan bir takım etkiler gösterirler. AT reseptörlerinin iki alt tipi vardır. AT1 ve AT2.
AT1 reseptörleri üzerinden gelişen farmakolojik etkiler:
AT’nin asıl farmakolojik etkileri, bu AT1 reseptörleri üzerinden gerçekleşir. Bu etkiler:
•
•
Sıvı elektrolit dengesi (osmotik homeostaz) sağlanması
Arteriyel kan basıncının regülasyonu Şeklindedir.
AT; bu etkilerini:
- Vasküler düz kas
- Adrenal korteks
- Böbrek
- Santral Sinir Sistemi (SSS) üzerinden sağlar.
• Kardiovasküler etkiler:
Damarlar: AT’nin en önemli etkisi vazokonstrüksiyondur. Bununla beraber arteriol ve
srekapiller sfinkterleri büzerek, vücutta Total Periferik Damar Direnci (TPDR)’nin artmasına
ve Kan basıncının (KB) yükselmesine neden olur.
Kalp: Kan basıncının artışına bağlı olarak baroreseptör stimülasyonuna, dolayısıyla
kardiyak debinin azalmasına neden olur. KB’da çok ufak dozlarda bile damar düz kasındaki
AT1 reseptör aktivasyonuyla KB’yi artırır.
Daha yüksek dozlarda santral ve periferik sempatik aktiviteyi artırarak KB’nin daha da
yükselmesine neden olur.
• Adrenal korteks:
AT, KB’yi etkilemeyen ufak dozlarda bile böbrekte “zona miraloma” tabakasını
etkileyerek ALDOSTERON sekresyonunu artırır. Bunun sonucunda vücutta daha fazla
Sodyum ve su tutulumuna neden olur.
• Sempatik sinir sitemi:
Özellikle intravenoz (IV) verildiklerinde beyin sapındaki “Area Postrema” bölgesini
etkileyerek santral sempatik stimülasyona neden olurlar ve kan basıncını artırırlar. Periferde
ise Adrenerjik sinir uçlarından ve adrenal medulladan Adrenalin ve Nor-Adrenalin sentezi ve
salınımını artırırlar.
• Santral Sinir Sistemine etkileri:
Özellikle hipofizin arka lobundan “Antidiüretik hormon” salımını artırarak dipsojenik
(aşırı su içilmesi) etkiye neden olur.
• Böbrek:
İndirekt olarak aldosteron ve antidiüretik hormon salıverici etkisiyle doğrudan böbrek
kan akımını azaltıcı etkisinden dolayı antidiüretik, antinatriüretik etki oluşturur.
• Diğer Düz Kaslarda:
Özellikle uterus, GIS, Trachea, Bronş düz kaslarında güçlü bir biçimde kasıcı etki
oluşturur.
Böbrekte jugdaglomerüler hücrelerden salınan RENİN, başta sempatik sinirlerin
stimülasyonu ve böbreğe sunulan sodyum konsantrasyonundaki azalma gibi nedenlere bağlı
olarak sentezi ve salıverilmesinde artış görülür. Bu artışa bağlı olarak da AT peptidinin
oluşumu artar ve bu da çeşitli patolojik durumlara neden olabilir.
Normalde vücutta Renin-Anjiotensin sistemi ile Kinin-Kinuklidin sistemi denge
halinde bulunmaktadır. Bu dengenin çeşitli durumlarda; örneğin renovasküler tümörlerde,
kronik böbrek yetmezliğinde, esansiyet HT’da Renin-Anjiotensin yönüne doğru kayması,
hastalarda KB’nin yükselmesiyle karakterize HT’ya neden olmaktadır.
Yapılan çalışmalarda Esansiyel HT’li hastaların % 30’unda renin etkinliğinin de
artmış olduğu gözlenmiştir.
Anjiotensin Preparatları:
Bu ilaçlar klinikte iki amaçla kullanılırlar.
1. AT reseptörlerinin aktive edilmesi
2. AT etkisinin antagonize edilmesi
Klinikte kullanılan ilk AT preparatı, AT oktapeptidinin Asparjin ve Valin amino
asitlerinin değişikliğiğle üretilen ilaçtır.
Bu ilaç özellikle spinal anestezi veya hipotansif ilaç zehirlenmesine bağlı ortaya çıkan
KB düşüşünün tedavisinde kullanılmıştır.
Anjiotensin preparatlarının büyük çoğunluğu esansiyel HT tedavisinde kullanılır.
Anjiotensin Antagonistleri:
Bu ilaçlar 4 başlıkta toplanırlar.
a- Renin salımını inhibe eden ilaçlar:
PROPRANOLOL, KLONİDİN, METİLDOPA. Böbrekten reninin salınmasını
inhibe ederek AT dönüşümünü bloke eder.
b- Renin inhibitörleri:
Aktinomisesten elde edilen PEPSTATİN adlı madde renin enzimini inhibe ederek
KB’nin düşmesine neden olur.
c- Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri:
AT-I’in AT-II’ye dönüşümünü katalizleyen ADE’yi inhibe ederler. Büyük
çoğunluğu peptit yapılı değildirler. (TEPROTİD hariç). Bu ilaçlardan ilk tedaviye
gireni KAPTOPRİL’dir, bundan sonra da molekül üzerinde bir takım iyileştirici
modifikasyonlarla yan tesirleri azaltılmış ENALAPRİL, LİZİNOPRİL, RAMİPRİL,
FOSFİNOPRİL, KİNAPRİL, PERİNDOPRİL adlı ilaçlar bulunmuştur. Bu ilaçlar
Anjiotensin dönüştürücü enzimi inhibe ederek AT-II oluşumunu azaltmakta ve KB’i
düşürmektedirler.
Bu ilaçlar aynı zamanda aldosteron sentezinin azalmasına neden olur ve böbrekten
geçen kan akımını da artırarak diüretik ve natriüretik etki oluşturur.
Başta esansiyel ve renovasküler HT olmak üzere, konjestif kalp yetmezliği (KKY)
tedavisinde, Diabete bağlı gelişen nefropatiyi önleme ve tedavi etmekte, Miokard
İnfarktüs (MI)’ye bağlı sol ventrikül yetmezliği tedavisinde endikedir.
Peptid yapılı olan ilaç TEPROTİD de ADE’i inhibe ederek biraz önceki
hastalıkların tedavisinde kullanılabilir ancak pahalı olması dezavantaj teşkil eder.
d- Anjiotensin Reseptör Blokörleri:
Son yıllarda tedaviye girmişlerdir. AT-II peptidinin C ucundaki fenilalanin aa’in
izolösin ya da alanin aa ile yer değiştirmesi yapıya antagonistik özellik
kazandırmaktadır. Bu değişiklikle üretilen ilaçlar AT1 reseptörlerini bloke ederek
tedavide sıklıkla kullanılmaktadır. Özellikle başta sentezlenen SARALAZİN adlı ilaç
ve “7-izolösin AT-II” sonrasında geliştirilen bifenilimidazol yapısındaki LOSARTAN,
VALSARTAN, İRBESARTAN, KANDESARTAN adlı ilaçlar, AT1 reseptörleri
üzerinde kompetetif antagonist etkinlik göstererek esansiyel ve renovasküler HT
tedavisinde yaygın şekilde kullanılmaktadır.