1-ın sayfalar

Kombine tedavi uygulanmalıdır
Dr. Nurol Arık
19 Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nefroloji Anabilim Dalı
A
ni ve belirgin kan basıncı düşüşünün yaşamsal organların kanlanmasını bozacağı endişesiyle pek çok
hastada başlangıç antihipertansif ilaç dozları önerilen
tam dozdan daha düşük olmaktadır. Ancak hastaların önemli
bir kısmında tek ajanla hedef değerlere ulaşılamaması birden
fazla ilacı kullanmayı gerektirmektedir. JNC VII raporuna
göre hastanın hedeflenen kan basıncı düşmesi sistolik için
20 mmHg ve diastolik kan basıncı için 10 mmHg’den fazla
olduğunda tedaviye iki ilaçla başlanabilir. Bu ilaçlar ayrı olarak
başlanabileceği gibi sabit dozda karışım ilaçlar kullanılabilir.
Kombinasyon tedavisinin kullanılmasının çeşitli nedenleri bulunur:
1) İlaç kombinasyonu antihipertansif etkiyi arttırabilir;
2) Yan etkiler daha az görülebilir;
3) Farklı ilaçlar spesifik son organ etkilerini tamamlayabilir.
Antihipertansif etkinin artması
Çeşitli hemodinamik yollardan etki eden farklı grup
ilaçlar etkilerini arttırıcı etki yapabilirler. Örneğin diüretikler
dolaşan kan volümünü azaltır; beta blokörler periferik vasküler basıncı arttırırken kalp hızı ve kardiyak out putu azaltır;
Vazodilatörler( ACE inhibitörleri, kalsiyum antagonistleri,
alfa blokörler gibi) periferik vasküler basıncı düşürürler;
santral aktif ajanlar sempatik akımı azaltırlar. Aynı yoldan
etki gösteren ilaçların da hücrede etki gösterdiği yerler farklı
olduğundan additif etki yapabilirler.
Yan etkilerin azalması
Pek çok yan etki dozla ilişkili olarak meydana gelir. Kombinasyon tedavilerinde ilaçlar daha düşük dozda kullanılarak
istenen kan basıncı düşmesi sağlandığından yan etkilerin
görülmesi azalmaktadır.
Ayrıca farklı gruptan ilaçlar kullanılması sırasında ilaçlar
birbirlerinin istenmeyen etkilerini nötralize edebilirler. Örneğin diüretikler renin- anjiotensin sistemini uyarırlar ve bu
yüzden ACE inhibitörleri ve ATII reseptör blokörleriyle ideal
olarak kombine edilebilirler. Bu durum ayrıca hasta tolerabilitesinin artmasına neden olur.
Farklı ilaçların birlikte hedef organdaki etkilerini
tamamlayıcı etki göstermeleri
Örneğin kalsiyum antagonistleri afferent arteryel tonusu
azaltırken, ACE inhibitörleri başlıca efferent arteriolde etki
gösterir. Bu iki ilacın birlikte kullanılması ise glomerül içi
basıncın daha fazla düşmesini sağlar.
Kombinasyon tedavisinin en önemli handikabı alınan tablet
sayısının artması sonucunda hastanın tedaviye uyumunun azalabilmesidir. Bu sorun sabit dozda kombinasyon tabletleri kullanılarak aşılabilir. Tedaviye herhangi bir ilaç eklenmeden önce
mutlaka hasta uyumu sorgulanmalıdır.Kombinasyon tedavisinde aşırı hipotansiyondan kaçınmak için seçilen ilaç dozları çok
yüksek olmamalıdır. Ayrıca bu tedavi sırasında hastanın yaşam
tarzı değişikliklerine uyumunda bozulma olabilir.
JNC VII raporunda önerilen yaşam tarzı değişiklikleri ve beklenen kan basıncı düşmesi
Beklenen sistolik
Düzenleme
Öneri
kan basıncı düşmesi
Kilo verilmesi
Normal vücut ağırlığının
5- 20 mmHG ( 10
korunması (BMI 18.5- 24.9
kg kayıp)
kg/m2)
Yemek alışkanlığının
Meyve ve sebze tüketiminin
8- 14 mmHg
düzeltilmesi
arttrılması, düşük lipidli diyet
(total ve doymuş )
Diyette tuz kısıtlanması
Günlük tuz alımının 6 gramın
2- 8 mmHg
altına indirilmesi
Fiziksel aktivite
Düzenli aerobik fiziksel aktivite 4- 9 mmHg
Alkol alımının azaltılması Erkekelerde 2 kadınlarda 1
2- 4 mmHg
kadehten fazla olmaması
İyi bir kombinasyon tedavisi nasıl olmalıdır?
Öncelikle kombinasyon tedavisinde kullanılan ilaçlar birlikte additif etki göstermeli veya ilaçların tek tek etkisinden
daha fazla etkili olmalıdır. Tamamlayıcı hemodinamik mekanizmalarla etkili olan iki farklı ilaç başarılı sinerjistik etki
göstererek kan basıncında beklenenden daha fazla düşme
sağlanabilir.Örneğin diüretiklerin kan basıncı düşürmedeki
etkileri böbrekten renin salgılanmasını reaktif arttırmaları
nedeniyle sınırlıdır, ancak bu istenmeyen etki birlikte beta
blokör kullanımı ile azaltılabilir
İkinci olarak istenmeyen hemodinamik ve humoral mekanizmalar farklı gruptan ilaçların kullanılması ile nötralize
edilebilmelidir. Örneğin kalsiyum antagonistleri periferik
vazodilatasyon yaparken, adrenerjik ve renin anjiotensin
sistemin aktivasyonuna neden olur; bu durum birlikte ACE
inhibitörleri veya beta blokörlerin kullanımı ile azaltılabilir.
Bunların yanı sıra ilaçların kullanımı sonucu yan etkiler
minimal olmalı ve tercihen doku koruyucu etki artmalıdır.
Beta blokör ve diüretik kombinasyon tedavisi
Beta blokör ve diüretikler sistemik hipertansiyon tedavisinde en sık kullanılan ilk basamak ilaçlardır. Birlikte veya
sabit dozda kombinasyon preparatları kullanıldığında kan
basıncının kontrol edilmesi büyük ölçüde sağlanır. Sabit dozda preparatlar kullanılmasının basitliği ve rahatlığı yanı sıra
maliyetinin az olması en önemli avantajlarıdır. Bu formüllerin dezavantajı ise dozda esnekliğin sağlanamamasıdır.
İki ilaç birlikte kan basıncını daha iyi düşürdüğünden
kombinasyon için tercih edilebilecek ilaçlardır. Beta blokör
ilaçlar diüretiklerin yaptığı plazma renin aktivitesi artışı, ve
sempatik sistem akımındaki artışı, hipokalemiyi düzeltirken ;
diüretikler beta blokörlerin indüklediği sol ventrikül disfonksiyonuna bağlı ödemi azaltabilirler.
Yüksek dozda diüretik kullanılması sempatik sinir sistemi
ve renin anjiotensisn sisteminde sekonder aktivasyona, hipokalemi, hiperürisemi ve kan şekerinde yükselmeye neden
olduğu için önerilmemektedir.
Ace inhibitörleri ve diüretik tedavisinin kombinasyonu
Bu ilaçların kombinasyonunun önemli avantajları bulunmaktadır. Birincisi diüretiklerin kan basıncı düşürücü
kapasiteleri reaktif hiperreninemi nedeniyle sınırlıdır. Bu
kombinasyon mantıklı bir yaklaşımdır ve bazı çalışmalarda
% 80in üzerinde cevap alınmıştır.
Bundan başka düşük plazma renin seviyesi olan hasta
grubunda ( zenciler gibi) yalnızca ACE inhibitörlerine cevap
zayıftır, ancak ilaca duyarlılık diüretik eklenmesiyle düzeltilebilir.
Üçüncü olarak ACE inhibitörleri aldesteron oluşumunu
da azaltarak potasyum retansiyonuna neden olurlar; diğer
yandan tiazid diüretikleri potasyum kaybını arttırırlar. Ayrıca ACE inhibitörleri tiazid grubu diüretiklerin neden olduğu
kan şekeri ve ürik asit seviyelerindeki yükselmeyi azaltırlar.
Ace inhibitörleri diüretiklerin natriüretik etkisini arttırırlar. ACE inhibitörüne diüretik eklenmesi ihtiyaç olan ACE
inhibitörü dozunu azalır ve kan basıncı düşürülmesinde
sinerjistik etki yapar.
ACE inhibitörü ve diüretik kombinasyonu alan hastalarda tuz kısıtlaması yapılmalıdır.
Kullanılan tiazid dozunun ne kadar olması gerektiği
konusunda çeşitli çalışmalar yapılımıştır12.5 mg tiazid eklenmesi ile kan basıncının etkili bir şekilde düşürülebileceği
ve istenmeyen metabolik etkilerin minimal olduğu görülmüştür.
Bu tip kombinasyon tedavisinin çeşitli sakıncaları bulunmaktadır. Şiddetli kalp yetmezliğinde belirgin tuz retansiyonu
varsa reaktif hiperreninemi eğilimi göz önünde bulundurulmalı; bu hastalara ACE inhibitörü başlanması ilk doz etkisine
bağlı ciddi hipotansiyona neden olabilir. Benzer durum renal
arter stenozunun olduğu hastalarda oluşabilir. Dirençli kalp
yetmezliği olan veya bilateral renal arter stenozu olan hastalarda diüretik tedaviye ACE inhibitörü eklenmesi böbrek
fonksiyonlarında azalmaya neden olabilir.
Tedaviye potasyum tutucu diüretiklerin veya potasyum
desteğinin eklenmesi özellikle böbrek yetmezliği varlığında
tehlikeli hiperkalemiye neden olabilir Standart tedavide alışılmış dozda ACE inhibitörü ile düşük dozda diüretik( 12.5
mg veya daha az hidroklorotiazid) kullanılır.
Bunun dışında kaptopril furosemidin renal tubüler atılımı ile yarıştığı için furosemidin diüretik etkisine spesifik
inhibitör etki yapar. Bu durum furosemidin diüretik ve natriüretik etkisinin belirgin kaybına neden olur.
Kombinasyon tedavisine başlanırken diüretiklerin maksimum etkisini gösterebilmesi için 6- 12 hafta gerektiği hatırlanmalıdır.
Diüretik ve anjiotnsin reseptör inhibitörlerinin
kombinasyonu
kalp debisinde çok az değişiklik meydana gelir. Bu ilaçların
uygulanması sırasında dolaşımdaki anjiotensin II düzeyleri
yükselirken aynı anda renin anjiotensin mekanizması- ACEi
içermeyen yollarda üretilen AII dahil- tam olarak bloke olur.
Bu ilaç grubunun ACE inhibitörlerinden en önemli farkı
ACE inhibitörlerinin bazı yan etkilerinden sorumlu olan
kinin düzeyinde yükselme yapmamalarıdır.
ACE inhibitörlerinde olduğu gibi anjiotensin reseptör
blokörlerinin de hipertansiyonlu hastalarda direnç arterlerinin yapısını ve endotel işlev bozukluğunu düzelttiği saptanmıştır.
Anjiotensin reseptör blokörleri(ARB) böbrek yetersizliğinde de etkilidir ve proteinüriyi azaltırlar. ARB ile sol ventrikül boyutlarında gerileme olduğu bulunmuştur.
Yan etkiler genellikle az görülür ve güvenle kullanılabilirler. Ancak renin anjiotensin mekanizmasının bloke olması
nedeniyle hiperpotasemi, hipotansiyon, renal bozukluk görülebilir.
ARB tedavisine diüretik eklenmesi tedavinin etkinliğini
arttırır. Hidroklorotiazid ile ARB kombinasyonu aditif hipotansif etki yapar; çünkü iki ilaç farklı ve birbirini tamamlayan
yollardan etki ederler.
Kalsiyum kanal antagonistleri ve diüretiklerin
kombinasyonu
Tiazid grubu diüretiklerin akut ve uzun dönem uygulanması sonucu natriürezise yol açtığı iyi bilinmektedir. Ancak
tuz alımının kısıtlandığı durumlarda da bu etkinin sürmesi,
dahası tuz tüketiminin azalması ile antihipertansif etkinin
artması bu ilaçların natriürezisten başka yollarla da etkili
olduğunu düşündürmüştür.
Tiazidler vasküler düz kas hücrelerinin kontraksiyonunu
direkt olarak inhibe eder. Uzun süreli tedavide tiazid diüetikler adrenerjik hiposensiviteye neden olabilirler.
Kalsiyum kanal antagonistleri diüretikler gibi kan basıncını natriüretik etkileri ve vasküler düz kastaki spesifik
gevşeyici etkileriyle düşürürler. Farmakolojik olarak hücresel
kalsiyum alımının engellenmesi damar genişlemesine yol
açar. Bu etkilerine ilaveten akut ve kronik natriüretik etkileri
de vardır.
Bu iki ilaç grubunun benzer yollardan etki etmesi nedeniyle teorik olarak kan basıncını düşürmede tamamlayıcı etki
yapmayacakları ileri sürülebilir. Diyetteki tuz ile kalsiyum kanal blokörleriinin antihipertansif etkinliği arasındaki ilişkiye
bakıldığında sodyum kısıtlamanın etkinliği azaltabileceği,
yüksek miktarda alınmasının ise etkinliği güçlendirebileceği
görülmüştür. Öte yandan bazı kontrollü çalışmalarda bu ilaçların diüretiklerle kullanılmasının ek bir antihiperansif etki
çıkardığı gösterilmiştir.
Beta blokörlerle kalsiyum antagonistlerinin
kombinasyonu
Renin anjiotensin sistemi kan basıncı ve sıvı-elektrolit
dengesinin düzenlenmesinde önemli role sahiptir. Sistemin
aktivasyonu sonucu oluşan anjiotensin II tip I reseptörler yoluyla kardiyovasküler sistemde önemli sonuçlara yol açar; bu
etkiler vazokonstriksiyon, sodyum- sıvı retansiyonu, hücresel
büyüme, pozitif inotropik etkilerdir. Bu sistem kalp yetmezliği ve hipertansiyon patogenezinde de önemli role sahiptir.
Beta blokörler sık kullanılan ilaçlar olmasına rağmen
antihipertansif etkilerini nasıl gösterdikleri hala yeterince
anlaşılamamıştır. Antihipertansif mekanizmaları çok sayıda
olup, bunlar başlangıçta kardiyak out putta azalma daha
sonra total periferik rezsitansta düşme, renin sekresyonunun
azalmasını içerir.
Anjiotensin reseptör blokörleri anjiotensin II yi AT-1
reseptöründen ayırıp, bilinen etkilerini antagonize eder;
sonuçta periferik dirençte doza bağlı düşme ve kalp hızı ve
Kalsiyum antagonistleri vasküler düz kas üzerindeki etkilerini L tipi kalsiyum kanlarlının inhibe ederek yapar. Bu
şekilde total periferik direnç düşer. Periferik vazodilatasyon
nedeniyle kalsiyum antagonistleri renin ve adrenerjik aktivasyonu arttırma eğilimindedir. Bu etki uzun süre etkili kalsiyum antagonistlerinde daha azdır. Ayrıca endotel koruyucu
etkileri ve insülin rezistansında düzelmeye yol açtıklarına
dair bazı bulgular vardır.
Beta blokörler kardiyak out putu azaltarak kalsiyum
antagonistleri periferal vazodilatasyon yoluyla birbirlerini
tamamlayıcı etki gösterirler.
Bu ajanlar düşük dozlarda kombinasyonda başaryla kullanılabilirler. Beta blokörler dihidropiridin grubu kalsiyum
antagonistleri ile nondihidropiridin grubundakilere göre
daha iyi kombine edilebilirler. Bu fark nondihidropiridin
grubundakilerin sinus ve atrioventriküler düğümdeki inhibitör etkilerine bağlıdır.
Beta blokör ve ace inhibitörlerinin kombinasyonu
Beta blokörler ve ACE inhibitörleri benzer yoldan etki
yapmaktadırlar. Bu ikili kombinasyon klasik hipertansiyon
tedavi şemalarına alınmamaktadır.
Yapılan çalışmalar bu iki ilacın beraber kullanılmasının
beklenenden daha fazla etkin olduğunu göstermiştir. Bu durumun temel mekanizması ACE inhibitörleriyle kimaz aktivitesinin inhibe edilememesi, anjiotensin I düzeylerinde artış
oluşması,anjiotensin II oluşumunun devam etmesi sonucu
olabilir. Beta blokörler bu yol için substratı azaltabilirler.
Yüksek reninli ve veya sempatoadrenerj,ik tonusu fazla
olan hastalarda özellikle bu kombinasyon etkili olabilir. Akut
miyokard infarktüsü sonrası beta blokör ve ACE inhibitörleri
kombinasyonunun kullanılması sadece aritmileri azaltmakla
kalmaz aynı zamanda ventriküler dilatasyon ve egzersiz toleransında düzelmeye de neden olabilir.
Kalsiyum antagonistleri ve ACE inhibitörlerinin
kombinasyonu
Kalsiyum antagonistleri voltaja bağımlı kalsiyum kanallarının farklı yerlerine etki ederek hücre dışındaki kalsiyum
iyonlarının hücrelere, özellikle düz kas hücrelerine girişini
azaltırlar. Kalsiyum hücre içinde sinyal mekanizması olarak
çeşitli süreçlerde rol oynar. Koroner arter hastalığında hücre
içi kalsiyumun yükselmesi trombosit aktivasyonu, vazokonstriksiyon ve damar düz kas hücrelerinin çoğalmasıyla sonuçlanır. Ayrıca endotel hücrelerinden, damarlar üzerinde etkili
maddelerin salıverilmesine neden olur.
Kronik nifedipin veya nitrendipin tedavisinin koroner
dolaşımda yeni lezyonlar gelişmesini, mevcut stenozları et-
kilemeksizin azalttığı anjiografi çalışmalarında gösterilmiştir.
Bu çalışmalarda lipid düşürücü ilaçlar kadar olmasa da antiaterojenik özellik taşıdıklarını doğrulamıştır.
Endotel çeşitli vazoaktif maddeler sentezleyip salgılar.
Bunlardan en önemlilerinden birisi endotel kökenli gevşetici
faktör olarak adlandırılan nitrik oksiddir. Vazodilatör, antiagregan ve antiproliferatif etkileri olan nitrik oksidin ortadan
kalkması klinik kardiyovasküler hastalık gelişiminde katkıda
bulunur.
Kronik ACE inhibitörü tedavisi L arginin- nitrik asit
yolunun bradikinin etkisiyle uyarılması ve endotel kaynaklı
hiperpolarize edici faktörün(EDHF) oluşumunu arttırır. Bu
etki, damar duvarını sürekli gevşek tutarak perfüzyonun artmasına, periferik direnç ve kan basıncının düşmesine neden
olabilir. ACE inhibitörlerinin uzun süre kullanılması, trombositlerin anjiotensin II reseptörleri içermesi ve bradikininin,
trombosit kümelenmesi ve yapışmasının nitrik oksid yoluyla
güçlendirmesi nedeniyle endotelin antitrombotik etkilerine
katkıda bulunabilir. Anjiotensin II büyümeyle ilgili onkogenlerin ekspresyonuna ve otokrin büyüme faktörlerinin eşlinde
düz kas hücre migrasyonuna ve hipertrofi gelişmesine neden
olur. ACE inhibitörlerinin dolaylı etkileri, nitrik oksidin proliferasyonu ve migrasyonu önleyici özelliklere sahip olması
nedeniyle damar duvarlarındaki hipertrofinin düzenlenmesi
açısından önemli olabilir.
Hem ACE inhibitörleri hem de kalsiyum antagonistleri
hipertansif hastalarda kan basıncını etkili bir şekilde düşürebilirler. Bu iki ilacın birlikte kullanılması farklı mekanizmalarla etkili olduklarından avantaj sağlayabilir. Kalsiyum antagonistleri güçlü vazodilatörken, renin-anjiotensin sistemini
etkilemezler. Sempatik sinir sistemi kalsiyum antagonistlerinin etksiyle uyarılırken; ACE inhibitörleri anjiotensin IInin
sempatik deşarjı uyarıcı etkisini önleyerek sempatik aktiviteyi azaltır. Ayrıca damar duvarında gösterdikleri sinerjistik
etkiyle damarın daha fazla korunmasını sağlayabilirler.
Böbrek fonksiyonlarının bozulması hipertansiyon ve diabetin önemli bir komplikasyonudur. Glomerül içi basıncın
yükselmesi bu hastalıklarda böbrek yetmezliğnin gelişmesinde önemli bir role sahiptir. ACE inhibitörleri öncelikli olarak
efferent arteriolde vazodilatasyona yol açarak glomerül içi
basıncı düşürürken; kalsiyum kanal antagonistleri glomerül
içi basıncı hem afferent hem de efferent arterollerdeki vasküler direnci azaltarak düşürür. Bu şekilde yapılan kombinasyon aditif etkiye sahip gözükmektedir.