Hücre büyümesi, çoğalması, diferansiasyon, matürasyon

20.5.2015
• Rejenerasyon
HÜCRE BÜYÜMESİ- ÇOĞALMASI
DİFERANSİASYON-MATÜRASYON
• Doku Yenilenmesi
• Doku Onarımı
Doç. Dr. Yasemin Özlük
İTF Patoloji AD
Normal Hücre Proliferasyonu ve Doku Büyümesinin Kontrolü
Doku onarımı




Toksik uyaranlar ya da inflamasyon sonrası
tamir
Dokunun yapısının ve fonksiyonunun geri
kazanılması
Rejenerasyon: Proliferasyon kapasitesi olan
dokularda
Skar oluşumu: Proliferasyon kapasitesi
olmayan dokularda ya da destek bağ
dokusunun da hasarlandığı durumlarda
TAMİR = REJENERASYON + SKAR
Diferansiasyon:
Replikasyon
yeteneği
olmayan
özelleşmiş hücre
Apoptoz:
Fizyolojik veya
patolojik
nedenli
programlı
hücre ölümü
Normal Hücre Proliferasyonu ve Doku Büyümesinin Kontrolü
Fizyolojik Hücresel Proliferasyon
Menstrüel siklusta östrojen etkisi ile
endometrial hücrelerin proliferasyonu
 Gebelikte tiroid stimulan hormon aracılı
tiroid hücrelerinde replikasyon


Abartılı fizyolojik uyarı= Patolojik:
 Nodüler
 Nodüler
prostat hiperplazisi
guvatr
•G0, G1, S, G2, M
•Labil dokular
•Stabil Dokular
•Kalıcı Dokular
Proliferatif
aktivitelerine
göre hücre
grupları
Büyüme
faktörleri
İstirahat
fazı
1
20.5.2015

Labil dokular: Devamlı bölünen hücreler





Stabil dokular: İstirahatte olan hücreler




Yüzey epiteli (deri, oral mukoza, serviks, vagina)
GI ve üriner traktus
Kemik iliği
Kök hücreden kaynaklanıp diferansiye olurlar
Kök Hücre

hücrelerdir.

Replikasyon düzeyleri düşük dokular
Gerektiğinde uyarana karşı bölünürler
Karaciğer, böbrek, pankreas


1. Embriyonik kök hücre
2. Yetişkin tip kök hücre
Hücre siklusunun dışına çıkmış hücreler
Postnatal dönemde mitoza girmezler
Nöronlar ?, çizgili kas ?, kalp kası
Kök Hücre
Rejeneratif Tıp
Tedavi edici klonlama
Asimetrik Replikasyon

1.
2.
Sınırsız bölünebilme ve kendini yenileme, organ ve
dokulara dönüşebilme yeteneğine sahiptir.
Kalıcı dokular: Bölünmeyen hücreler

Bütün dokuları ve organları oluşturma kapasitesine sahip
Kendini yenileme
Asimetrik replikasyon
Her bölünme sonrası kök hücrelerden biri çoğalma
kapasitesini sürdürürken diğeri diferansiasyon yoluna
girer ve matür, bölünmeyen hücre popülasyonuna katılır.

Daha doğru tanımlamada, bir grup kök hücre çoğalarak
kendi varlığını koruyup ihtiyaca göre sayısını arttırırken,
diğer bir grup kök hücre ise diferansiyasyonla değişik
düzeyde ve tipte matür hücrelere dönüşür.
Embriyonik Kök Hücre
•
İnsan vücudunda 200den fazla tip hücre var
•
Bunların hepsi zigottan köken alır.
•
Embriyonik kök hücreler blastokist
aşamasındaki embriyodan elde edilirler.
(32 hücreli evre)
•
Pluripotent olmalarını sağlayan transkripsiyon
faktörleri: OCT3/4, SOX-2, c-myc, Klf-4
•
Diferansiasyonun devamlılığını sağlayan
homeobox protein: Nanog
(Keltlerin sonsuzluk
ülkesi Tir na n’Og)
2
20.5.2015
Embriyonik kök hücrenin önemi
Hücre sinyal ve diferansiasyonun
araştırılması
 Belli genlerin ve hastalık
mekanizmalarının araştırılması için
hayvan modellerinin oluşturulması
 Hasarlı organların yenilenmesi
Diferansiye hücrenin yeniden
programlanması
Uyarılmış pluripotent kök hücre (iPS)




Yenidoğan ya da yetişkin bireylerden elde
edilen fibroblastların transkripsiyon
faktörlerini içeren genler ile transdüksiyonu
sonucu oluşturulan kök hücreler
Her üç germ yaprağını oluşturabilirler
Hastaya özgü kök hücre terapisi
Yetişkin Kök Hücre
İmmünolojik
reaksiyon
olmaksızın, hasarlı
organın ya da
genetik defektin
tamiri

Matür organlarda bulunan rezervuar hücreler

Embriyonik kök hücreden daha sınırlı bir diferansiasyon
kapasitesine sahiptirler

Kemik iliği kök hücresi: Kapasitesi çok geniş

Kİ hematopoietik kök hücresi → tüm kan hücreleri

Kİ stromal kök hücresi → kondrosit, osteosit, adiposit, myosit,
endotel hücre öncülleri

Doku kök hücreleri

Deri

Gastrointestinal epitel
Yetişkin kök hücre
Embriyonik Kök Hücre
Yetişkin kök hücre
İndiferansiye
Daha az indiferansiye
Blastokist
Doku/organlar
PLASTİSİTE
 Son yıllarda kök hücrelerin tamamen değişik türden dokulara
özgü hücre tiplerine de dönüşebileceği anlaşılmıştır:
Kendini yenileme kapasitesi yüksek Kendini yenileme kapasitesi sınırlı

Nörona dönüşen kan hücreleri
Özelleşme yeteneği bulunduğu doku
Her üç germ yaprağına özelleşebilir
ile sınırlı

İnsülin yapabilen karaciğer hücreleri

Kalp kasına dönüşebilen hematopoietik hücreler… gibi.
3
20.5.2015
Kemik iliği kök hücresi
Kemik iliği kök hücresi:
 Hematopoietik kök hücre
 İlik stromal hücresi
Trombositler
Eritrositler
Myeloid
seri öncülü
Nötrofiller
Makrofajlar
Transdiferansiasyon
Pluripotent
Hematopoietik
Kök Hücre
B lenfositleri
Lenfoid seri
öncülü
T lenfositleri
Doku kök hücreleri:
Karaciğer
Beyin
 Deri
 İntestinal epitel
 İskelet kası ve kalp kası
 Kornea


Karaciğer kök hücreleri
Hering kanalları
4
20.5.2015
Hücre çoğalması


Büyüme faktörleri
“Ekstrasellüler matriks-Hücre” etkileşim mekanizmaları
HÜCRE
SİKLUSU
Hücre Siklusu Kontrolü

Hücre replikasyonu büyüme faktörleri tarafından uyarılır

Hücre siklusunun multipl kontrol noktaları vardır (özellikle
G1/S fazları arasında)

Bu kontrol noktalarında hem aktivatör hem de inhibitör
etkenler rol oynar

Hücre siklusunun ilerlemesi siklin adı verilen proteinler ve
bunlarla ilişkili kinazlar (siklin bağımlı kinazlar (CDK lar))
tarafından kontrol edilir
5
20.5.2015
Büyüme faktörleri

Hedef hücrede kendilerine spesifik olan reseptör
moleküllere bağlanarak etkilerini gösterirler.
 Bazı
 Bu
genlerin transkripsiyonunu uyarırlar
genlerden bazıları hücrenin hücre siklusuna
girmesini ya da siklus aşamalarından geçmesini
sağlar
BÜYÜME FAKTÖRLERİ (GROWTH FACTORS)

BÜYÜME FAKTÖRLERİ (GROWTH FACTORS)
EPİDERMAL GROWTH FACTOR (EGF)

Tirozin kinaz reseptörlerine bağlanır (c-erb B1)

Epitel hücreleri ve fibroblastlarda mitozu uyarır

TRANSFORMING GROWTH FACTOR -α (TGF-α)

PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR (PDGF)

TGF-β AİLESİ
 Düşük yoğunlukta PDGF sentezini uyarır (indirekt
mitojenik etki)
 Yüksek yoğunlıkta PDGF reseptör sentezini
durdurur (inhibitör etki)
Kronik iltihapta fibrozisi sağlar
Trombositler, endotel hücreleri, makrofajlar
tarafından yapılır

SİTOKİNLER
EGF ile aynı biyoloji ve reseptör
Fibroblast, düz kas ve monositlerin migrasyon ve
proliferasyonu

Interlökin, TNF (tumor necrosis factor),
interferonlar
FIBROBLAST GROWTH FACTOR (FGF)
Yeni damar oluşumu ile ilişkili
Hücresel Sinyaller
Büyüme faktörleri
Sitokinler

Sinyal sağlayan molekül: LİGAND

Ligandın bağlandığı ona spesifik
bağlanma molekülü: RESEPTÖR
HÜCRELER ARASI
SİNYAL TİPLERİ
• OTOKRİN
• PARAKRİN
• ENDOKRİN
6
20.5.2015
Hücre yüzey reseptörleri* ve hücre içi sinyal ileti yolları

Otokrin sinyaller yoluyla
 Karaciğer
rejenerasyonu
uyarısı almış lenfositlerin proliferasyonu
 Bazı tümörlerin büyümesi
 Antijen

Parakrin sinyaller yoluyla
 Yara
iyileşmesi (makrofajlar → fibroblastlar)
rejenerasyonu
 Karaciğer

Endokrin sinyaller yoluyla
Kompensatuvar
hiperplazi
Ekstrasellüler matriks-Hücre
etkileşimi
ECM şunların düzenlenmesinde rol oynar:
 Büyüme
 Proliferasyon
 Hareket
 Diferansiasyon
KARACİĞER
REJENERASYONU
ECM fonksiyonları

ECM’in sentezi ve degradasyonunun eşlik
ettiği durumlar:
 Morfogenez
 Rejenerasyon
 Yara
iyileşmesi
fibrotik süreçler
 Tümör invazyonu
 Metastaz
 Kronik
Mekanik destek
 Hücre İntegrin reseptörleri aracılığıyla
hücre proliferasyonunun kontrolü ve
diferansiasyon
 Doku tamir sürecinde çatı bütünlüğünü
korumak
 Mikroçevre
 Düzenleyici moleküllerin depolanması ve
gerektiğinde hızla kullanılması

7
20.5.2015
ECM komponentleri
Kollajen
Elastin
Fibröz Yapısal
Proteinler
Proteoglikanlar
ve hyaluronan
ECM tipleri

İnterstisyel matriks: kollajen, fibronektin,
elastin, proteoglikanlar, hyaluronat

Bazal membran: Tip IV kollajen ve laminin
Adhezif
Glikoproteinler
8