Akci¤erin Küçük Hücreli D›fl› Karsinomlar›nda Sitomorfolojik ve

ARAfiTIRMA
Akci¤er Kanseri
Akci¤erin Küçük Hücreli D›fl› Karsinomlar›nda Sitomorfolojik ve
Klinikopatolojik Özellikler Aras›ndaki ‹liflki
Mine G. Güllüo¤lu1, Zeki K›l›çaslan2, Göksel Kalayc›3, Alper Toker3, Dilek Y›lmazbayhan1
1
‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi Patoloji Anabilim Dal›, Sitopatoloji Bilim Dal›, ‹stanbul
‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹stanbul
3
‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi Gö¤üs Cerrahi Anabilim Dal›, ‹stanbul
2
ÖZET
Günümüzde en s›k rastlanan ve en ölümcül kanser türleri aras›nda yer alan akci¤er kanserinde en önemli
prognostik faktör, tümörün tan› kondu¤u s›radaki evresidir. Bu çal›flmada, küçük hücreli d›fl› akci¤er tümörlerinde, transtorasik ince i¤ne aspirasyon materyalindeki sitomorfolojik özellikler ile klinikopatolojik parametreler karfl›laflt›r›ld› ve bu özelliklerin prognostik anlam› olup olmad›¤› araflt›r›ld›. Çal›flmaya, tan›s› transtorasik ince i¤ne aspirasyonuyla konan ve opere edilerek tam tümör rezeksiyonu yap›lan 51 hasta dahil edildi. Bunlardan 17’si skuamöz hücreli, 24’ü adeno-, 7’si büyük hücreli ve üçü adenoskuamöz karsinomdu. ‹zlem süresi medyan 32 ayd›. Hastalara ait ince i¤ne aspirasyon materyallerinden haz›rlanan yaymalar arflivden
ç›kar›larak yeniden incelendi ve yayma hücreselli¤i, tümör hücrelerinin gruplaflma ve da¤›lma e¤ilimleri (diskohezyon özelli¤i), hücresel pleomorfizm yeniden de¤erlendirildi ve derecelendirildi. Daha hiposellüler olan
yaymalar›n izlendi¤i tümörlerde sa¤kal›m süresinin daha k›sa oldu¤u görüldü. Ancak, bu özellik di¤er klinikopatolojik özelliklerle korelasyon göstermedi¤inden, ileri yoruma gidilemedi. Daha diskohezif özellikler tafl›yan aspiratlar›n daha büyük çapl› tümörlerden elde edildi¤i gözlendi. Bu tümörlerin aspiratlar›ndaki hücresellik ve hücresel pleomorfizm derecesi daha yüksekti. Erken evre küçük hücreli d›fl› akci¤er karsinomlar›nda sitomorfolojik özelliklerin güvenilir birer prognostik parametre olmad›¤› sonucuna var›ld›. Ancak, bu çal›flma, inoperabl olan ileri evre tümörler de dahil olmak üzere, daha genifl bir hasta serisi üzerinde tekrarlanarak bu sonucun evreden ve operabiliteden ba¤›ms›z olup olmad›¤› araflt›r›lmal›d›r.
Anahtar sözcükler: akci¤er kanseri, sitoloji, transtorasik ince i¤ne aspirasyonu, sitomorfoloji, tan›, prognoz
Toraks Dergisi, 2005;6(3):181-188
ABSTRACT
Association Between Cytomorphological and Clinicopathological Features of Nonsmall
Cell Lung Carcinoma
The most important prognostic factor for lung carcinoma which is one of the most common cancer types, is
the stage of the tumor. In this study, we assessed the prognostic importance of cytomorphological features
of lung carcinoma in transthoracic fine needle aspiration biopsies with their clinicopathologic correlation.
Yaz›flma Adresi: Uzm. Dr. Mine G. Güllüo¤lu
‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi Patoloji Anabilim Dal›
Sitopatoloji Bilim Dal›, Millet Cad. Çapa 34390 Topkap›, ‹stanbul
Tel
: (0212) 414 23 99
Faks
: (0212) 631 13 67
E-posta : [email protected]
[email protected]
Bu çal›flman›n bir bölümü XVII. Ulusal Patoloji Sempozyumu’nda
(Gaziantep, 1-6 Ekim 2004) poster bildirisi olarak sunulmufltur.
TORAKS DERG‹S‹ • C‹LT 6, SAYI 3 • ARALIK 2005
181
Güllüo¤lu M.G. ve ark.
Fifty-one patients with lung carcinoma (17 squamous cell, 24 adeno-, 7 large cell and three adenosquamous
carcinomas) were diagnosed cytologically by transthoracic fine needle aspiration. All tumors were resected
completely. Median follow-up period was 32 months. The slides of the aspirates were retrieved from the archive and reviewed. The cellularity, cellular pleomorphism and cellular dyscohesion capacity of the malignant
cells were assessed and scored. Although the overall survival of the patients with tumors revealing hypocellular aspirates were found to be dismal, this cytomorphological feature did not correlate with other clinicopathological parameters. The larger tumors tended to yield aspirates with more dyscohesive features, and cellular pleomorphism and cellularity scores were higher in these tumors. As a result, the cytomorphological features of early stage non-small cell lung carcinomas were not found to be reliable parameters regarding prognosis. However, further studies with large series including patients with advanced stage tumors should be
awaited to clarify this issue.
Keywords: lung carcinoma, cytology, transthoracic fine needle aspiration, cytomorphology, diagnosis, prognosis
Toraks Dergisi, 2005;6(3):181-188
Gelifl tarihi: 02.01.2005
G‹R‹fi
Primer akci¤er kanseri, 1930’lara kadar s›k rastlanmayan bir kanser türüydü. 1920’de 956 akci¤er kanseri vakas› bildirilmiflken, durum 1950’de önemli bir halk sa¤l›¤›
sorunu olarak kabul edilmeye bafllanm›flt›r [1]. Son y›llarda tüm dünyada en s›k tan› konulan ve hem kad›nlarda
hem erkeklerde en s›k mortaliteye neden olan kanser tipidir [1,2]. Bu özelli¤iyle, erkeklerde gastrik karsinomun,
kad›nlarda meme karsinomunun önüne geçmifltir [1,3].
Ne yaz›k ki, 1960’lardaki tüm hastalar›n 5 y›ll›k sa¤kal›m
oran› olan %8, gelifltirilen yeni tedavi yöntemlerine karfl›n, günümüzde sadece %15’e kadar yükseltilebilmifltir
[4]. Lenf gangliyonu invazyonu olmayan hastalarda bile 5
y›ll›k sa¤kal›m oran› %50 ile %70 aras›ndad›r [5]. En
önemli prognostik faktör, tümörün tan› konuldu¤u s›radaki evresidir [6]. Tümör genelde ileri evrede fark edildi¤inden, hastalar›n %15’inden daha az› cerrahi flans›n› elde edebilmektedir [7]. Prognozu belirlemede, ayr›nt›l›
histopatolojik incelemelerin ve klinik prognostik faktörlerin yarar› s›n›rl›d›r [8]. Kesin tan› koymaya yönelik yöntemler aras›nda sitopatolojik yöntemler baflta gelmektedir. Bu amaçla kullan›lan sitopatolojik materyaller balgam, bronfl lavaj›, bronfl f›rçalama, bronkoalveoler lavaj,
transbronfliyal ve transtorasik ince i¤ne aspirasyon materyalleridir [9].
Akci¤er malignitelerinin tan›s›nda gerek eksfolyatif,
gerekse ince i¤ne aspirasyon sitolojisinin yeri tart›flmas›zd›r. Özellikle, cerrahi flans› olmayan hastalarda malign
tümörün sadece sitolojik özellikleri gözlemlenebilmektedir. Ancak, flimdiye kadar sitolojik materyaldeki hücresel
morfolojik özelliklerin prognostik belirleyici olarak po182
Kabul tarihi: 17.04.2005
tansiyeli üzerinde durulmam›flt›r. Sadece sitolojik materyalin incelenebildi¤i ileri evre tümörlerde bu özelliklerin,
varsa prognostik de¤erinin ortaya konulmas› yararl› olacakt›r.
Bu çal›flman›n amac›, akci¤er tümörlerinde, özellikle
periferik yerleflimli kitlelerin tan›s›nda en etkin yöntem
olan transtorasik ince i¤ne aspirasyon materyalindeki sitomorfolojik özellikleri, klinikopatolojik parametrelerle
karfl›laflt›rmak ve bu özelliklerin prognostik anlam› olup
olmad›¤›n› de¤erlendirmektir.
GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çal›flmaya, 1991-2001 y›llar› aras›nda ‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi Gö¤üs Cerrahisi Anabilim
Dal›’nda rezeksiyonu yap›lan akci¤er karsinomlu hastalar
aras›ndan sitolojik tan›s› Patoloji Anabilim Dal›, Sitopatoloji Bilim Dal› taraf›ndan transtorasik ince i¤ne aspirasyonuyla konulan 51 hasta dahil edildi. Merkezimizde, sözü
edilen y›llar aras›nda, transtorasik i¤ne aspirasyonuyla yaklafl›k 900 adet küçük hücreli d›fl› akci¤er karsinomu tan›s›
konulmufltur. Bu hasta grubunun seçilmesinin nedeni, bu
hastalarda patolojik evrenin kesin olarak biliniyor olmas›
ve tümörlerin sitomorfolojik ve histomorfolojik özelliklerini de karfl›laflt›rma amac›n› tafl›mam›zd›.
Klinikopatolojik özellikleri Tablo I’de gösterilen 51
hastan›n transtorasik ince i¤ne aspirasyon materyallerine
ait yayma preparatlar› arflivden ç›kar›larak sitolojik ve
histolojik tan›lar dikkate al›nmadan yeniden gözden geçirildi. Arfliv preparatlar›n›n incelenmesi s›ras›nda, de¤erlendirmede homojenizasyonu sa¤lamak amac›yla sadece Papanicolaou boyal› yaymalar de¤erlendirmeye al›nd›.
TORAKS DERG‹S‹ • C‹LT 6, SAYI 3 • ARALIK 2005
Akci¤erin Küçük Hücreli D›fl› Karsinomlar›nda
Sitomorfolojik ve Klinikopatolojik Özellikler Aras›ndaki ‹liflki
Mikroskopik De¤erlendirme
Toplam
Cinsiyet
Kad›n
Erkek
Yafl (ortalama 60.2±10.03)
Ortalaman›n alt›nda
Ortalaman›n üstünde
Tümör lokalizasyonu
Periferik
Santral
Sa¤ akci¤er
Sol akci¤er
Üst lob
Orta lob
Alt lob
Üst-alt lob
Yayg›n
Tümör çap›
≤ 3 cm
> 3 cm
Histolojik tan›
Skuamöz hücreli karsinom
Adenokarsinom
Büyük hücreli karsinom
Adenoskuamöz karsinom
Stromal dezmoplazi
Dezmoplazi (-)
Dezmoplazi (+)
Dezmoplazi (++)
Nekroz
Nekroz (-)
Nekroz (+)
Nekroz (++)
Lenf gangliyonu tutulumu
N0
N1
N2
Patolojik evre
IA
IB
IIA
IIB
IIIA
IIIB
IV
n
51
(%)
(100)
5
46
(9.8)
(90.2)
26
25
(51)
(49)
31
20
34
17
32
1
15
2
1
(60.8)
(39.2)
(66.7)
(33.3)
(62.7)
(2.0)
(29.4)
(3.9)
(2.0)
17
34
(33.3)
(66.7)
17
24
7
3
(33.3)
(47.1)
(13.7)
(5.9)
17
18
16
(33.3)
(35.3)
(31.4)
12
21
18
(23.5)
(41.2)
(35.3)
35
11
5
(68.6)
(21.6)
(9.8)
9
22
1
9
7
1
2
(17.6)
(43.1)
(2.0)
(17.6)
(13.7)
(2.0)
(3.9)
TORAKS DERG‹S‹ • C‹LT 6, SAYI 3 • ARALIK 2005
Vakalara ait ortalama 5 adet Papanicolaou boyal› yayma preparat (en az 1, en fazla 10 adet yayma) yeniden incelendi. Yaymalar›n hücreselli¤i, hücrelerin diskohezyon
derecesi (tek tek da¤›l›m› ve topluluk oluflturma özellikleri) ve hücresel pleomorfizm de¤erlendirildi ve derecelendirildi (fiekil 2a, b, c; 3a, b).
Tümörler, yaymalar›n hücresellik derecesine göre iki
kategoriye ayr›ld›. En az iki yaymada üç küçük büyütme
alan› bafl›na beflten fazla büyük hücre toplulu¤u ya da
20’den fazla tek ya da ikili-üçlü hücre topluluklar› görülen aspirasyon materyalleri hipersellüler kabul edildi.
120
100
*
80
Tümör Çap› (mm)
Tablo I. Hastalar›n klinikopatolojik özellikleri
60
40
20
0
N=
19
(-)
20
(+)
12
(++)
Diskohezyon Derecesi
fiekil 1. Tümör çap› ile tümör hücrelerinin diskohezyon derecesi
aras›ndaki iliflki.
fiekil 2a. Hipersellüler grupta yer alan ve diskohezyon özelli¤i (-)
olarak de¤erlendirilen bu vakada hücrelerin oluflturdu¤u s›k› gruplanmalar izleniyor (PAP, 125X).
183
Güllüo¤lu M.G. ve ark.
fiekil 2b. Hipersellüler olarak de¤erlendirilen ve (++) diskohezyon
kategorisinde yer alan bir aspirat. Hücresel pleomorfizm derecesi
(+) (PAP, 125X).
fiekil 3a. Yer yer asiner yap›lar içeren gruplanmalar›n gözlendi¤i bu
vakada hücresel pleomorfizmin derecesi (+) olarak de¤erlendirildi
(PAP, 310X).
fiekil 2c. Hiposellüler aspiratta (++) diskohezif özellikler izlenen bu
vakada hücresel pleomorfizm (++) olarak de¤erlendirildi (PAP,
125X).
fiekil 3b. Oldukça iri eozinofilik nükleollere, düzensiz kromatine ve
nükleer membrana sahip hücrelerin oluflturdu¤u gruplar içeren bu
vakada hücresel pleomorfizm derecesi (++) olarak de¤erlendirildi
(PAP, 500X).
Hücrelerin diskohezyon (tek tek da¤›lma) ve pleomorfizm özellikleri de¤erlendirilirken, sadece morfolojik yap›s› sa¤lam görünümde olan, dejenerasyon bulgular› içermeyen hücreler de¤erlendirmeye al›nd›.
Hücrelerde diskohezyon ve pleomorfizm de¤erlendirilmesinde kullan›lan kriterler Tablo II’de gösterilmektedir.
Kategorik de¤iflkenler χ2 testi kullan›larak kendi aralar›nda karfl›laflt›r›ld›. Kategorik de¤iflkenler ile devaml› de¤iflkenlerin karfl›laflt›r›lmas›nda One Way ANOVA testi
kullan›ld›. 0.05’in alt›ndaki p de¤erleri anlaml› kabul
edildi.
‹statistiksel De¤erlendirme
Hastalar›n klinikopatolojik özellikleri ve sitomorfolojik özellikler SPSS (Statistical Package for Social Sciences) 9.0 program› kullan›larak istatistiksel olarak incelendi. Sa¤kal›m analizleri Kaplan-Meier yöntemiyle yap›ld›.
184
BULGULAR
Çal›flmaya dahil edilen 51 hastadan 4’ü (%7.8) izlem
d›fl› kald›¤›ndan, sa¤kal›m analizi geri kalan 47 (%92.2)
hastada yap›ld›. Hastalar ortalama 23 ay (minimum 1 ay,
maksimum 71 ay, medyan 32 ay) izlendi. ‹zlem sonunda
evreden ba¤›ms›z ortalama sa¤kal›m süresi 41 ay olup,
hastalar›n 28’i (%59.6) hayattayd›.
TORAKS DERG‹S‹ • C‹LT 6, SAYI 3 • ARALIK 2005
Akci¤erin Küçük Hücreli D›fl› Karsinomlar›nda
Sitomorfolojik ve Klinikopatolojik Özellikler Aras›ndaki ‹liflki
Tablo II. Diskohezyonun ve hücresel pleomorfizmin de¤erlendirilmesinde kullan›lan kriterler
Diskohezyonun de¤erlendirilmesi:
(-) Tümör hücreleri genelde üç boyutlu topluluklar ve/veya tabakalar halinde, yayma zemininde hücrelerin %10’undan az› tek tek izleniyor.
(+) Hücrelerin %10-75’i tek tek da¤›lm›fl halde; zeminde yer yer küçük topluluklar ya da gevflek tabakalanmalar mevcut.
(++) Tümör hücrelerinin %75-100’ü zeminde tek tek da¤›lm›fl halde izlenmekte.
Hücresel pleomorfizmin de¤erlendirilmesi:
(+) Tümör hücreleri genelde üniform, yuvarlak büyük nükleuslara sahip, küçük nükleollü ya da nükleolsüz hücreler.
(++) Büyük, belirgin nükleer membran düzensizlikleri içeren, düzensiz kromatin da¤›l›m› gösteren, bir ya da birden fazla büyük nükleole
sahip dar ya da düzensiz sitoplazmal› hücreler.
Tablo III. Preoperatif sitolojik tan›lar ile histolojik tan›lar›n karfl›laflt›r›lmas›
Preoperatif Sitolojik Tan›
Histolojik tan›
Skuamöz hücreli karsinom (SCC)
SCC
Adenoca
13
1
3
17
21
3
24
Adenokarsinom
Büyük hücreli karsinom (LCLC)
1
2
Adenoskuamöz karsinom
1
2
Toplam
15
26
LCLC
2
NSCLC
1
MTH
1
Toplam
7
3
2
7
1
51
NSCLC: küçük hücreli d›fl› akci¤er karsinomu; MTH: malign tümör hücreleri.
Hastalar›n preoperatif sitolojik tan›lar› ile postoperatif
histolojik tan›lar›n›n karfl›laflt›r›lmas› Tablo III’te görülmektedir. Buna göre, küçük hücreli d›fl› akci¤er karsinomlar›n›n alttiplemesinde sitoloji %70 oran›nda baflar›l› bulunmufltur.
Hücresellik ile hastalar›n yafllar›, tümörlerin lokalizasyonlar›, çaplar›, histolojik tan›lar›, dezmoplazi dereceleri,
nekroz dereceleri, lenf gangliyonu tutulumlar› ve patolojik evreleri aras›nda iliflki olmad›¤› saptand›.
Tümörlerin sitomorfolojik özellikleri kendi aralar›nda
karfl›laflt›r›ld›¤›ndaysa, hipersellüler aspirat elde edilen
tümörlerde diskohezif özellikler daha ön planda izlenirken (p=0.002), tümör hücrelerinde kromatinin genelde
kaba granüler yap›da oldu¤u (p=0.006) dikkati çekti.
Hücresellik ve dezmoplazi tüm tümörler ele al›narak
incelendi¤inde, aralar›nda anlaml› bir iliflki bulunmam›fl
olmakla birlikte, adenokarsinomlarda dezmoplazi derecesi artt›kça aspirat›n hücreselli¤inin azald›¤› dikkati çekti
(p=0.019).
Diskohezif özellikler ile klinikopatolojik ve sitomorfolojik özellikler karfl›laflt›r›ld›¤›nda, büyük çap› 3
cm’nin üzerinde olan tümörlerin (pT2) yaymalar›nda
diskohezif özelliklerin daha s›k gözlendi¤i dikkati çekti
(p=0.016).
TORAKS DERG‹S‹ • C‹LT 6, SAYI 3 • ARALIK 2005
Tümör çap› ile aspirattaki hücresel diskohezyon derecesi aras›ndaki bu iliflki, özellikle lenf gangliyonu tutulumu olmayan (N0) hastalarda dikkati çekti (p=0.013).
Diskohezyon derecesiyle tümör çap› do¤rudan karfl›laflt›r›ld›¤›ndaysa, aradaki iliflki daha belirgin flekilde görüldü (p=0.007) (fiekil 1).
Ayr›ca diskohezif özellikleri olan tümörlerde hücresel
pleomorfizmin derecesi de daha yüksek olarak izlendi
(p=0.018). Bu iliflki hiposellüler ve hipersellüler aspirata
sahip tümörlerde ayr› ayr› araflt›r›ld›¤›nda, hipersellüler
grupta pleomorfizm derecesi yüksek olan grupta diskohezif özelliklerin daha ön planda oldu¤u dikkati çekti
(p=0.037).
Hücresel pleomorfizm derecesi ile klinikopatolojik ve
sitomorfolojik özellikler karfl›laflt›r›ld›¤›nda, hücresel pleomorfizmin periferik tümörlerde, santral lokalizasyonlu
olan tümörlerdekinden daha fazla görüldü¤ü dikkati çekti (p=0.03). Bu iliflkinin tümörlerin histolojik altgruplar›ndan ba¤›ms›z oldu¤u saptand›. Diskohezyon d›fl›ndaki
di¤er parametreler ile hücresel pleomorfizm aras›nda bir
korelasyon izlenmedi.
Klinikopatolojik ve sitomorfolojik parametreler ile
hastalar›n sa¤kal›mlar› aras›ndaki iliflki araflt›r›ld›. Kaplan-Meier yöntemiyle yap›lan istatistiksel analizde, sa¤-
185
Güllüo¤lu M.G. ve ark.
kal›mda en etkin parametrenin lenf gangliyonu metastaz›
oldu¤u saptand› (p=0.0006). ‹zlem süresi sonunda N0
grubundaki 31 hastadan 24’ü (%77.4) hayattayken, N1
grubundaki 11 hastadan 3’ü (%27.2), N2 grubundaki 5
hastadan 1’i (%20) hayattayd› (p=0.002).
Tüm evre gruplar› birlikte de¤erlendirildi¤inde, sitomorfolojik parametrelerden hücresellik ile sa¤kal›m aras›nda iliflki saptand›. Daha hücresel aspirata sahip olan
tümörlerde sa¤kal›m oran›n›n daha yüksek oldu¤u görüldü (p=0.024). Evre IB grubundaki hastalar üzerinde yap›lan sa¤kal›m de¤erlendirmesindeyse, sitomorfolojik kriterlerden hiçbiri sa¤kal›mla iliflkili bulunmad›.
TARTIfiMA
Akci¤er karsinomlar›nda prognozun belirleyicisi olarak pek çok klinik, histolojik ve moleküler özellik ortaya
konulmufl olmas›na ra¤men, bu özelliklerden patolojik
evre d›fl›nda hiçbiri anlaml› bir üstünlük sa¤lamam›flt›r
[6]. Sitolojik materyaldeki morfolojik özelliklerin prognostik belirleyici olarak de¤eriyse flimdiye kadar araflt›r›lmam›flt›r. Bu nedenle, bu çal›flmada, temel sitomorfolojik
özellikler ile tümörün biyolojik davran›fl› aras›nda bir iliflki olup olmad›¤›n› araflt›rmay› amaçlad›k. Evre en önemli prognostik faktör oldu¤undan, tam rezeke edilerek patolojik evrelemesi yap›lm›fl, sitolojik ve histolojik özellikleri karfl›laflt›r›lma olana¤› elde edilebilen akci¤er küçük
hücreli d›fl› tümörleri aras›ndan, tan›s› transtorasik ince
i¤ne aspirasyonuyla konulmufl bir grubu seçtik. Sitomorfolojik özelliklerin klinikopatolojik özelliklerle ne derece
iliflkili oldu¤unu ve bu temel sitomorfolojik özelliklerin
tümörün biyolojik davran›fl›n› tan› s›ras›nda ve ek yöntemlere gerek duyulmaks›z›n belirlemede yararl› olup olamayaca¤›n› araflt›rd›k.
‹ncelemelerimizde hücresel diskohezyon derecesi ve
pleomorfizm ile prognoz aras›nda iliflki saptayamad›k. Buna karfl›l›k, bu özellik ile tümör çap›, yayma hücreselli¤i
ve pleomorfizm derecesi aras›nda do¤ru orant›l› bir iliflki
gözledik. Tümör çap›n›n, yayma hücreselli¤inin ve hücresel pleomorfizm derecesinin, diskohezyon derecesiyle birlikte artt›¤›n› ortaya koyduk.
Sitolojik yaymalarda hücresel diskohezyon, meme karsinomlar›nda araflt›r›lm›fl ve prognostik anlam› ortaya
konmufltur. Bu çal›flmalarda, diskohezif özellikler tafl›yan
aspirat elde edilen tümörlerin lenf gangliyonu metastaz›
ve uzak metastaz yapma flans›n›n daha yüksek oldu¤u saptanm›flt›r [10,11]. Ancak, Schiller ve arkadafllar›, meme
karsinomlar›n›n ince i¤ne aspirasyonlar› üzerinde yapt›klar› çal›flmada, diskohezyon derecesiyle lenf gangliyonu
metastaz› aras›nda iliflki saptayamam›fllard›r [12]. Yu ve
186
arkadafllar›, meme karsinomlar›n›n imprint sitolojisini
inceleyerek, daha yo¤un diskohezif özellikler gösteren tümörlerin, daha az oranda intersellüler adezyon molekülü
eksprese etti¤ini immünohistokimyasal olarak göstermifllerdir [13].
Sitolojik materyalde morfolojik olarak de¤erlendirilen
diskohezif özellikler ile intersellüler adezyon molekülleri
aras›ndaki iliflki, akci¤er ve meme karsinomlar›nda ortaya konmufltur [13,14]. Tsuji ve arkadafllar›, akci¤er adenokarsinomlar›n›n aspirasyon ve f›rçalama materyallerinde yapt›klar› incelemede, diskohezif özellikler içeren tümörlerin düflük E-cadherin ekspresyonu gösterdi¤ini saptam›fllard›r [14]. Akci¤er kanserlerindeyse, azalm›fl E-cadherin ekspresyonunun, kanser hücrelerindeki diferensiyasyon kayb›, yüksek invazyon ve metastaz kapasitesi ve
k›sa sa¤kal›m süresiyle iliflkili oldu¤u yap›lan çal›flmalarla
gösterilmifl [15,16] oldu¤undan, bu sitolojik özellik de agresif biyolojik davran›fl›n ve kötü prognozun iflareti olarak
kabul edilebilir. Ancak, çal›flmam›zda diskohezyon derecesiyle sa¤kal›m aras›nda bir iliflkiye rastlamad›k. Yaymalar›ndaki diskohezyon derecesine göre oluflturdu¤umuz
tümör gruplar› aras›nda prognostik aç›dan fark yoktu.
Bu aflamada diskohezyonu, dolay›s›yla intersellüler adezyonu de¤erlendirme konusundaki baz› sorunlara dikkat
çekmekte yarar vard›r. ‹ntersellüler adezyonu de¤erlendirmenin alt›n standard›n›n, hücrelerin fiziksel bir stres
alt›nda nas›l bir da¤›l›m gösterdiklerine bakmak oldu¤u
belirtilmektedir [11]. Hücreler aras› ba¤lant›lar, yayma
haz›rlan›rken uygulanan bas›nçla kopart›labilir. Bu nedenle, tek tek da¤›l›m gösteren hücrelerin miktar›, yayma
haz›rlan›fl› s›ras›nda uygulanan mekanik bas›nc›n derecesine göre de¤iflkenlik gösterebilir. Bu aç›dan, yaymalar›n
ayn› ekip/ayn› kifliler taraf›ndan yap›lmas› önem tafl›maktad›r [12].
Bu konudaki di¤er bir sorun da, nekrotik ya da nekroza giden tümör bölgelerinden gelen aspiratlardaki tümör hücrelerinin dejenerasyonu sonucu, hücreler aras›
ba¤lant›lar›n zay›flayarak bu hücrelerin diskohezif özellik kazanmas›d›r. Tümör çap› artt›kça histolojik incelemede saptanan nekroz derecesinin de artmas›, ulaflt›¤›m›z yan sonuçlardan biriydi. Bu sonuç ve diskohezyon
derecesiyle tümör çap› aras›nda saptad›¤›m›z do¤ru
orant›, bize, tümör büyüdükçe hücreler aras›ndaki ba¤lant›lar›n dejenerasyon nedeniyle zay›flad›¤›n› düflündürdü. Yaymalar›n incelenmesi s›ras›nda, dejenere/nekrotik görünümlü hücrelerin bulundu¤u alanlar de¤erlendirme d›fl› b›rak›lsa da, dejenerasyon etkilerinin sitomorfolojiye yans›mad›¤› erken dejenerasyon dönemlerindeki hücrelerin de de¤erlendirildi¤ini unutmamak
gerekir. Bu nedenle, özellikle büyük çapl› tümörlerde
TORAKS DERG‹S‹ • C‹LT 6, SAYI 3 • ARALIK 2005
Akci¤erin Küçük Hücreli D›fl› Karsinomlar›nda
Sitomorfolojik ve Klinikopatolojik Özellikler Aras›ndaki ‹liflki
ince i¤ne aspirasyon materyalinde sitomorfolojik de¤erlendirme yap›l›rken, bu durum önemli bir dezavantaj
oluflturmaktad›r. Yine büyük çapl› tümörlerde karfl› karfl›ya kal›nan di¤er bir durum da, aspire edilen materyalin tümörün nekroz derecesini her zaman yans›tmamas›d›r. Bunun en önemli nedeni, aspirasyon s›ras›nda, nekrotik olma olas›l›¤› en yüksek olan santral tümör bölgelerinden özellikle kaç›n›lmas›d›r.
Sulzer ve arkadafllar›, yapt›klar› immünohistokimyasal
çal›flmada, akci¤er tümörlerinin E-cadherin ekspresyonun
da histolojik özellikler gibi heterojen yap›da oldu¤unu
göstermifllerdir [17]. Bu bulgu temel al›narak, diskohezif
özelliklerin de heterojen olabilece¤i sonucuna var›labilir.
Tümörün heterojenli¤i söz konusu oldu¤unda, sitolojik
materyalin de, biyopsiden üstün olmakla birlikte, bu konuda s›n›rl› bir rolü oldu¤u düflünülebilir. Çünkü, aspirasyon ifllemiyle tan› için yeterli miktarda hücre elde edildikten sonra, komplikasyon riski nedeniyle tümörün farkl› alanlar›ndan aspirasyon tekrar edilmemektedir. Yaymalarda saptad›¤›m›z diskohezyon derecesiyle hastalar›n sa¤kal›m› aras›nda iliflki saptayamamam›z, tümör içerisindeki heterojenli¤e ba¤l› da olabilir.
Hücrelerdeki pleomorfizm derecesi, diskohezyon derecesiyle iliflkiliydi. Tümörler diferensiyasyon kaybettikçe, tümör hücreleri pleomorfizm kazan›r [18-20]. Diferensiyasyon kayb›, ayn› zamanda hücre adezyon moleküllerinin de kayb› anlam›na gelmektedir [8,15,16,21].
Buna göre, pleomorfizm derecesiyle diskohezyon derecesinin do¤ru orant›l› olmas› beklenen bir sonuçtur. Nükleer grad, meme karsinomlar›nda histolojik ve sitolojik
standart prognostik faktörler aras›nda yer al›rken [2225], akci¤er karsinomlar›nda sitolojik materyalde tümör
hücrelerinin nükleer morfolojisinin prognostik de¤eri
flimdiye kadar araflt›r›lmam›flt›r. Çal›flmam›zda, hücresel
pleomorfizm derecesine göre oluflturdu¤umuz tümör
gruplar› aras›nda prognostik aç›dan belirgin bir fark saptayamad›k.
Pleomorfizm derecesiyle iliflkili buldu¤umuz di¤er bir
parametre de tümör lokalizasyonuydu. Periferik yerleflimli tümörlerde hücresel pleomorfizmin derecesinin santral
yerleflimli tümörlerdekine oranla daha ileri oldu¤unu saptad›k. Periferik yerleflimli tümörler daha çok adenokarsinomlar olmakla birlikte [3], bu bulgumuz histolojik tipten
ba¤›ms›zd›.
Daha hiposellüler olan tümörlerde sa¤kal›m›n daha k›sa oldu¤u yönündeki sonucumuz, tümörlerin dezmoplastik stromaya sahip olup olmamas›yla iliflkili olabilir. Hücreselli¤in tümör stromas›ndaki dezmoplaziyle iliflkili oldu¤unu sadece adenokarsinomlarda saptad›k. Daha dezmop-
TORAKS DERG‹S‹ • C‹LT 6, SAYI 3 • ARALIK 2005
lastik stromaya sahip olan adenokarsinomlardan elde edilen aspiratlar›n daha hiposellüler oldu¤u belirlendi. Ancak, bu özelli¤in sa¤kal›ma olan etkisi konusunda güvenilir bir sonuca var›lamad›.
Çal›flmam›za dahil etti¤imiz hasta grubunu, sitomorfolojik-histomorfolojik korelasyon analizi de yapabilmek
amac›yla, operabl evrede olanlarla s›n›rl› tuttuk ve sitomorfolojik özelliklerin erken evre tümörlerde prognostik
aç›dan anlam tafl›mad›¤› sonucunu elde ettik. Bu flekilde,
sitomorfolojik düzeyde herhangi bir parametrenin prognostik bir kriter oluflturmad›¤›n› saptad›k. Ancak, bu çal›flma, ileri evre tümör gruplar›n›n da dahil edildi¤i daha
genifl bir hasta serisi üzerinde, daha uzun bir izlem süresiyle yap›lmal›d›r. Bu aç›dan yapt›¤›m›z çal›flma bir ön çal›flma niteli¤indedir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Nesbit JC, Lee JS, Komaki R, Roth JA. Cancer of the lung. In: Holland J,
Bast RC Jr, Morton D, Frei E III, Kufe DW, Weichselbaum RR; eds. Cancer Medicine. 4th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1997:1723-803.
Parkin M, Tyczynski JE, Boffetta P et al. Lung cancer epidemiology and
etiology. In: Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK; eds. Pathology and Genetics of the Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon: IARC Press; 2004:12-5.
Mooi WJ. Common lung cancers. In: Hasleton PS; ed. Spencer’s Pathology of the Lung. 5th ed. NewYork: McGraw-Hill; 1996:1009-64.
Alberts WM. Lung cancer guidelines: introduction. Chest 2003;123(1
Suppl):1S-2S.
Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997;111:1710-7.
Junker K. Prognostic factors in stage I/II non-small cell lung cancer. Lung
Cancer 2001;(Suppl 1):17-24.
Singhal S, Kaiser R. Multimodality therapy for nonsmall cell lung cancer.
In: Shields TW, LoCicero J, Ponn RB; eds. General Thoracic Surgery. 5th
ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins; 2000:1415-42.
Bremnes RM, Veve R, Hirsch FR, Franklin WA. The E-cadherin cell-cell
adhesion complex and lung cancer invasion, metastasis and progression.
Lung Cancer 2002;36:115-24.
Sterrett G, Frost F, Whithaker D. Tumors of the lung and mediastinum.
In: Gray W, McKee GT; eds. Diagnostic Cytopathology. 2nd ed. NewYork: Churchill Livingstone; 2003:71-131.
Layfield LJ, Robert ME, Cramer H, Giuliano A. Aspiration biopsy smear
pattern as a predictor of behavior in adenocarcinoma of the breast. Acta
Cytol 1992;36:208-14.
Yu GH, Cajulis RS, De Frias DVS. Tumor cell (dys)cohesion as a prognostic factor in aspirate smears of breast carcinoma. Am J Clin Pathol 1998;
109:315-9.
Schiller AB, Tadros TS, Birdsong GG, Grossl NA. Cellular dyscohesion
n fine-needle aspiration of breast carcinoma. Am J Clin Pathol 2001;
115:219-23.
Yu GH, Lawton TJ, Pasha TL, Reynolds C. Intercellular adhesion molecule expression in ductal carcinoma of the breast: correlation of immunohistochemical staining with cytologic smear pattern. Diagn Cytopathol
2000;23:73-6.
Tsuji K, Hirano T, Shibanuma H et al. Cytologic features based on the
expression of E-cadherin and catenins in lung adenocarcinoma. Acta
Cytol 1999;43:381-9.
Kase S, Sugio K, Yamazaki K et al. Expression of E-cadherin and b-catenin in human non-small cell lung cancer and the clinical significance.
Clin Cancer Res 2000;6:4789-96.
187
Güllüo¤lu M.G. ve ark.
16. Shibanuma H, Hirano T, Tsuji K et al. Influence of E-cadherin dysfunction upon local invasion and metastasis in non-small cell lung cancer. Lung
Cancer 1998;22:85-95.
17. Sulzer MA, Leers MP, van Noord JA et al. Reduced E-cadherin expression is associated with increased lymph node metastasis and unfavorable
prognosis in non-small cell lung cancer. Am J Resp Crit Care Med 1998;
157:1319-23.
18. Johnston WW, Elson CE. Respiratory tract. In: Bibbo M; ed. Comprehensive Cytopathology. Philadelphia: WB Saunders; 1991:320-98.
19. Kline TS. Handbook of fine needle aspiration biopsy cytology. 2nd ed.
NewYork: Churchill Livingstone; 1988.
20. Atkinson BF, Silverman JF. Respiratory cytology. In: Atkinson BF; ed. At-
188
las of Diagnostic Cytopathology. Philadelphia: WB Saunders; 1992:137-93.
21. Liu D, Huang C, Kameyama K et al. E-cadherin expression associated with
differentiation and prognosis in patients with non-small cell lung cancer.
Ann Thorac Surg 2001;71:949-54.
22. Masood S. Assessment of prognostic factors in breast fine-needle aspirates.
Am J Clin Pathol 2000;(5 Suppl 1):584-96.
23. Dabbs DJ. Prognostic information from fine-needle aspiration biopsy of
breast carcinoma. Am J Clin Pathol 2000;113(5 Suppl 1):576-83.
24. Dabbs DJ, Silvermen JF. Prognostic factors from fine needle aspiration:
breast carcinoma nuclear grade. Diagn Cytopathol 1994;10:203-8.
25. Masood S. Prognostic factors in breast cancer: use of cytologic preparations. Diagn Cytopathol 1995;13:388-95.
TORAKS DERG‹S‹ • C‹LT 6, SAYI 3 • ARALIK 2005