akc**er kanserler*nde genet*k
advertisement
AKCİĞER KANSERLERİNDE GENETİK Dr.İSMAİL SAVAŞ ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABİLİM DALI AKCİĞER KANSERİ • Dünyada mortalitesi en yüksek kanserdir. • İnsidens olarak , kadınlarda meme , erkeklerde prostat kanserinin arkasından ikinci sıradadır. • Dünyada yıllık olgu sayısı 1.6 milyondur. Ölüm hızı aynı yıl 1.4 milyon olmuştur. • Erkeklerde genel ölüm hızları olarak akciğer kanseri ölümü vasküler hastalıkların arkasından ikincidir. • 5 yıllık sağkalım %15-25 arasındadır. AKCİĞER KANSERİ • Hücresel ve moleküler mekanizma çalışmaları epidemiyoloji, hastalığa yatkınlık , karsinogenez, kanser progresyonu, ilaca direnç ve radyoterapiye katkılar sağlamıştır. AKCİĞER KANSERİNDE GENETİK • Genetik ve çevresel faktörler akciğer kanseri gelişiminde önemli risk faktörleridir. • Tokuhata ve Lilienfeld akciğer kanserinin ailesel geçişi olduğunu dair çalışmalar yapmışlardır. • Sigara hikayesini erkeklerde, aile hikayesini kadınlarda önemli bulmuşlardır. • Sigara içmeyen akciğer kanserli olguların sigara içmeyen akrabalarında artmış akciğer kanseri riski saptamışlardır. Güney Louisiana çalışması • Yaş, cins,meslek, sigara etkisi düzeltildikten sonra akciğer kanserli olan bireyin yakın akrabaları incelenmiştir. • Birinci derece akrabalarda güçlü bir risk artışı saptanmıştır. • 40 yaş üzeri kadınlarda ailesinde kanser olmayanlara göre 9 kat risk olduğu gözlenmiştir. AKCİĞER KANSERİNDE AİLE HİKAYESİ • Kreuzer ve ark. 50 yaş altı akciğer kanserli hastaların birinci derece akrabalarında akciğer kanseri riskinin 2.6 kat daha fazla olduğunu göstermiştir. • Sellers ve ark. Akciğer kanseri riski yüksek olan 337 ailede otozomal kodominant bir örnek göstermişler ve akciğer kanserinden sorumlu bir gen bölgesi olduğunu söylemişlerdir. AKCİĞER KANSERİNDE AİLE HİKAYESİ • Samet ve ark. Ebeveynlerden biri akciğer kanseriyse risk 5 kat artıyor. • Akciğer kanserli kadınlarda yapılan bir çalışmada; Aile hikayesi olan sigara içmeyenlerde 5.7, Aile hikayesi olmayan sigara içenlerde 15.1 Aile hikayesi olup sigara içenlerde 30 misli risk Tuberk Toraks. 2009;57(3):251-8. Ergün D, Savaş I, Ergün R, Kaya A, Gülhan M. • 213 yeni veya daha önceden akciğer kanseri tanısı konan hastalar alındı. • 200 sağlıklı birey kontrol seçildi. • Akciğer ve diğer kanserler yönünden ailevi yatkınlık, yaş, cins, sigara alışkanlığı ve kanser hücre tipleri incelendi. • Hasta grubunun 1. derece akraba sayısı 2058 ve kontrol grubunun 2045 bulundu. Tuberk Toraks. 2009;57(3):251-8. Ergün D, Savaş I, Ergün R, Kaya A, Gülhan M. • Akciğer kanserli 213 bireyin %38’inde pozitif aile hikayesi saptandı. • Bu bireylerin %41.9’inde akciğer kanseri, %19’unda gastrointestinal sistem kanseri , %7.6’sında meme kanseri , %5.7’inde prostat kanseri, %25.7’inde diğer sistem kanserleri (larinks,deri,kemik, hematolojik sistem, santral sinin sistemi). • 213 hastanın %4.6’sında eşlik eden diğer sistem kanserleri vardı. (mesane, böbrek, akciğer ve başboyun) • Kontrol grubunda kanser için pozitif aile hikayesi %21.5 ve istatistik olarak anlamlıydı.(p< 0.001). Tuberk Toraks. 2009;57(3):251-8. Ergün D, Savaş I, Ergün R, Kaya A, Gülhan M. • Akciğer kanserli hastaların aile üyelerinde akciğer kanseri , gastrointestinal kanser, meme kanseri riski artmış olarak bulundu. • Akciğer ve diğer sistem kanserleri dışında ( prostate ve gastrointestinal sistem kanserleri dışında) akciğer kanserli hastaların erkek kardeşlerinde akciğer kanseri anlamlı olarak artmıştı ki, bu da genetik geçişi desteklemektedir. GEN-ENZİM ETKİSİ • Birçok genetik ve çevresel faktörler etkileşimdedir. • Gen-enzim ilişkileri Prokarsinojenlerin aktivasyonu, detoksifikasyonu DNA bağ bütünlüğü, DNA tamir mekanizmaları GEN-ENZİM ETKİSİ • Glucuronyl transferase; karsinojenik bileşikleri ( siagara dumanındaki potent karsinojen metilnitrozamino metaboliti ) bağlar ve inaktive eder. • Cytochrome P450 , ilaç metabolize eden genetik polimorfik bir enzimdir. GEN-ENZİM ETKİSİ • Cytochrome P4501A1 genindeki polimorfizm yassı hücreli kanserli hastalarda bağlantılı bulunmuştur. • Cytochrome P4501A1 ve aromatik hidrokarbon karboksilaz, benzopyrene ve diğer poliaromatik hidrokarbonların metabolik aktivasyonundan sorumludur. • Akciğer kanserli hastalarda artmış Cytochrome P4501A1 aktivitesi gösterilmiştir. Genetik yatkınlık Phase II enzyme (Glutathione S-transferase) Phase I enzymes of cytochrome p450 (CYP1A1, CYP2D6) CYP1A1 Polimorfizimi Glutathione S-transferase de genetik defekt Artmış akc. CA riski GEN-ENZİM ETKİSİ • Herediter genetik geçiş bireylerin sigara içiş davranışını da etkilemektedir. • Siagar içme davranışını etkileyen genler dopamin reseptörleri, dopamin ve serotonin taşıyıcı alleller ve cytochrome P450 ( CYP2A6) allelleridir. • Bu genetik faktörler nikotin ve diğer nörotransmitterlerin metabolizmasını ve bağlanmasını etkiler. • GST-m izoenzimi yetersiz veya GSTM1 null tiplerde akciğer kanseri riski %10-60 daha fazladır. GEN-ENZİM ETKİSİ • Sigara dumanındaki maddelerin metabolitleri ( Polisiklik aromatik hidrokarbonlar, aril aminler,nitrozaminler gibi) GSTM1 in potansiyel substratıdır. • CYP1A1 ve GSTM1 genotipi arasında bağlantı vardır. • GSTM1 null genotip ve CYP1A1 olan bireylerde risk artmaktadır. • Akciğer parenkimlerinde DNA parçalanmaları artmaktadır. AKCİĞER KANSERLERİNDE GENETİK • Tümörün ortaya çıkması ve ilerlemesi birçok basamağın etkilenmesiyle oluşur. • Herbir basamak yoğun klinik ve laboratuar araştırmaya adaydır. • Sigara içimi en önemli risk faktörü olmasına rağmen sigara içenlerin %10-15’inde akciğer kanseri gelişir. • Akciğer kanserinin gelişmesinde bireyler arasında genetik ve epigenetik faktörlerin farklılığı ortaya çıkmaktadır. AKCİĞER KANSERLERİNDE GENETİK AKCİĞER KANSERLERİNDE GENETİK • Normal hücreden malign hücreye transformasyon çok basamaklı bir durumdur ve bir seri genetik değişimle invazif kanser gelişir. • Bronş epitelindeki progresif patolojik değişim üç farklı morfolojik formda olabilir. Squamous displazi Atipik adenomatöz hiperplazi Diffüz idyopatik pulmoner nöroendokrin hiperplazi AKCİĞER KANSERLERİNDE GENETİK • Squamous displazi ve karsinoma insitu yassı hücreli kanserin preneoplastik lezyonudur. • Atipik adenomatöz hiperplazi adenokanserin • Nöroendokrin hücre hiperplazisi ise nöroendokrin akciğer kanserlerinin ön lezyonudur. AKCİĞER KANSERLERİNDE GENETİK • Akciğer kanseri gelişen herkes sigara içicisi olmadığı gibi, sigara içenlerin hepsinde kanser gelişmez. • Herediter faktörler akciğer kanseri gelişiminde rol oynar. • Akciğer kanserlerinin %25 inde sigara rol oynamayabilir. • Bunlar daha çok kadın, periferik yerleşimli, adenokanser olgularıdır. TELOMER • Kromozom uçlarındaki telomerlerin erozyonu kromozomal anormalliğe neden olur. • Telomer uzunluğu hücrenin üreme kapasitesini düzenler, her bölünmeyle telomer kısalır. • Telomer kısaldıkça hücre yaşlanır ve apoptoza gider. • Premalign hücrelerde Telomerazın aktivasyonu ( telomeri uzatan enzim) telomer ucunun kaybını önler ve hücreler ölümsüz olur. • Normalde sesiz olan telomeraz küçük hücreli dışı akciğer kanserlerde %80 den fazla aktifleşmiştir. APOPİTOZ • Normal hücrelerde DNA hasarı DNA tamir cevabının oluşmasına ve hasarlı hücrenin ortamdan kaybolmasına neden olan apopitoz programı aktive olur. • Premalign ve kanserli hücrelerde apopitoz programının kendisi hasarlıdır, tamir edilmemiş veya yanlış kodlanmış DNA hasarı hücre klonlarının devamına neden olur. KROMOZOMAL DEĞİŞİKLİKLER • Birçok somatik mutasyon akciğer kanserinde malign transformasyona neden olur. • Tümör supressor genler, onkogenler ve DNA tamir eden genlerdeki mutasyonlar bu transformasyonda rol oynarlar. • Kromozomal düzeydeki mutasyonlar (3p, 9p21, 12p, 17p13, 13q), heterozigozite kaybı, traslokasyonlar, kopmalar, nokta mutasyonlar akciğer kanserinde gösterilmiştir. • Bu mutasyonlar tanısal ve prognostik olabilirler. Malign değişim • Kromozomal düzeyde ; Genomik materyalde kayıp Translokasyon Mikrosatellit instabilite • Nükleotid düzeyinde; Tek veya birkaç nükleotid baz değişikliği • Transkripsiyon düzeyinde; Gen ekspresyonunda değişim ONKOJENİK AKTİVASYON • • • • Gen amplifikasyonu Nokta mutasyonları Gen aşırı ekspresyonu Bu mekanizmalar hücre büyümesini sağlayan mitojenik büyüme sinyallerini oluştururlar. Epidermal Growth Factor Receptor Gene • Ekstrasellüler sinyalleri EGFR ligandlarına bağlanarak ileten transmembran sinyal proteini dir. • Tyrosine kinase fosforile olarak intrasellüler değişiklikler ortaya çıkar. • Tirozin kinaz reseptör ailesinin 4 üyesi vardır. EGFR, ErbB-2(HER-2), ErbB-3, ErbB4 • 4 reseptörün intrasellüler Tirozin kinaz uçları korunmuş olsa da , ekstrasellüler uçları korumalı değildir, farklı ligandlarla bağlanır. • Ligandların bağlanmasını takiben reseptörlerin aktivasyonu ve çeşitli sinyal yolları aktifleşir. • EGF ve EGF benzeri büyüme faktörleri (TGF-alfa) başlanarak EGFR’ın aktive olması epitel hücresinin davranış düzenini ve birçok sinyalden epitel hücreli bir malign gelişmesinin başlangıcına neden olabilir. • Bu yollar RAS/RAF/MEK/MAPK yolları, PI3K/AKT yolları, sinyal iletim ve aktivasyon yolları…. • EGFR küçük hücre dışı akciğer kanserlerinini %5090’ında aşırı ekspresyon veya anormal aktivasyon gösterir. • Bu mutasyonlar 3 farklı somatik mutasyonla ( kopma, eklenme veya missense nokta mutasyonuyla) oluşur ve exon 19- 21 de lokalizedir. • Mutant EGFR ( exon 19 kopması veya exon 21 L858R mutasyonu) EGFR aktivasyonunun miktarını ve süresinin arttırır. • EGFR mutasyona uğrarsa özellikle sigara içmeyenlerde, aktif duruma geçer , aktive ligandlara ve büyüme faktörlerine sabit bağlanma olur. • EGFR aktivasyonu apoptozis inhibisyonu ve hücre çoğalma , migrasyon ve hareket özellikleri artar. • Küçük hücre dışı akciğer kanserlerinde aktifleşmiş EGFR mutasyonu olduğunda, wild – tip EGFR lı tümörlerin aksine , hedeflenmiş TKI leri tümör gerilemesinde etkilidir. • EGFR mutasyonu akciğer kanserlerinin %1020’sinde olmaktadır. Bu özellikle iyi differansiye asiner veya papiller büyüme özelliği olan nonmüsinöz adenokanserlerde, sigara içmeyen asyalı kadınlarda daha sıktır. • Son demografik analizlerde EGFR mutasyon sıklığı %40-50 lere yükselmiştir. • Büyük hücreli kanser ve yassı hücreli kanserde çok azdır. • Tümör dokusundaki EGFR’ın immünhistokimyasal incelemesi TKI’ne klinik cevapla korele değildir. • EGFR mutasyonu moleküler markerdır., hedefe yönelik tedavide EGFR amplifikasyonundan daha önemlidir, ve tedaviye cevabın prediktif faktörüdür. • FISH EGFR amplifikasyonunu gösterir ve bazen terapötik cevapla bağlantı gösterir, EGFR mutasyonu amplifikasyonla koreledir. PI3K/AKT YOLU • Reseptör Tirozin kinazların yolunda hücre çoğalması, büyümesi ve sağkalımında önemli bir düzenleyicidir. • Akciğer kanserinde aktive olmuştur. • Akciğer kanserinde PI3K/AKT erkenden ortaya çıkar • Apoptozi inhibe ederek hücre sağkalımını uzatır. PI3K/AKT YOLU • PI3K nın alt ünitesi p85’in SH2 ucunun bağlanmasıyla aktive olur. • Mutasyon ve PI3K nın katalitik altünitesini kodlayan PIK3CA nın amplifikasyonu yassı hücreli kanserde daha sıktır. RAS AİLESİ • Ras protoonkogen ailesi (KRAS,HRAS,NRAS,RRAS) sinyal iletimindeki membran proteinlerini kodlar. • RAS genleriyle kodlanan proteinler iki durumda bulunur. • GTP’ye bağlı aktif durumdadır ve GTPase etkisiyle GTP, GDP’a çevrilirse inaktif duruma geçer. • Nokta mutasyonuyla GTPase aktivitesi kaybolursa onkojenik potansiyel kazanır. • Kontrolsüz hücre çoğalması ortaya çıkar. KRAS ONKOGEN • 12.kromozomun kısa kolunda bulunur. • Küçük hücre dışı akciğer kanserlerinin %20’sinde mutasyon ve küçük bir kısmında amplifikasyon gösterir. • Adenokanserlerin %30-50’sinde KRAS mutasyonu vardır. • KRAS mutasyonu sigara içen adenokanserklerde, EGFR mutasyonu sigara içmeyen adenokanserlerde görülür. KRAS ONKOGEN • Mutasyona uğrarsa, GTP devamlılık sağlar ve sinyal aktif durumda kalır. • Aktif mutant KRAS kolon ve pankreas gibi çeşitli epitelyal tümörlerde bulunur, mitojen aktive eden protein kinaz (MAPK) fosforilasyonunu aktive eder. • Bu hücre çoğalması ve tümör ileriemesinin nükleer sinyaline neden olur. • Erkek , ileri yaş , ağır sigara içenlerde agrsif tümör ve kötü klinik görünümle korele gider. EML4/ALK • Kromozomal translokasyonuyla ortaya çıkan onkojenik füzyon proteinleri akciğer kanseri gibi solid tümörlerde sık değildir. • Ekinoderm mikrotübül protein 4 (EMLK4)/ anaplastik lenfoma kinaz (ALK) füzyonu son yıllarad akciğer kanserinde tanımlanmıştır. • Küçük hücre dışı akciğer kanserlerinde %7 , EML4/ALK • EMLK4 ile füzyon ALK’da ciddi transformasyon potansiyeli oluşturur. • Wild-type ALK değişime uğrar. • EMLK4/ALK daimi mitojenik sinyal salar ve malign dönüşüme neden olur. • Sigara içmeyen veya önceden içenlerde daha sık görülür.
