Hedgehog Sinyal Yolağı

HedgehogSinyalYolağı
Wild-Type
Shh-/-
Gli3-/-
HedgehogSinyalYolağı
•  Hedgehogsinyalyoluilkolarak
Drosophila’dakeşfedilmiş7r(1978,1995
Nobelödülü)veomurgalılardada
korunmuşbirsinyalyoludur.
•  Drosophila’dasegmentpolaritesininve
vücutplanınoluşmasında(özellikle
kanatlarınoluşmasında)görevalır.
•  Hedgehogmutantsineklarvalarında
vücutlarındakısasivriçıkınKlarolduğuiçin
kirpi(hedgehog)sinyalyoluolarak
adlandırılmışKr.
HedgehogSinyalYolağı
•  Hedgehogbirmorfogendir.
•  Morfogen,gelişenembriyodasalgılandığıhücreden
konsantrasyonuazalanşekildeçevredekihücrelereulaşıp
hücrelerinfarklılaşmalarınıindükleyenmolekülolarak
tanımlanmaktadır.
HedgehogSinyalYolağı
•  Hedgehogsinyalyoluhücrelerinbölünmesivefarklılaşmasında
görevalarakembriyonikgelişimsırasındaorgangelişimini
kontroleder.
-  Organlarındoğruyervedoğrubüyüklükteolduklarınıkontroleder.
•  Vertebralılarda;
-  Sol-sağasimetrisini,
-  Ekstremitelerin,iskeletsisteminin,adeleyapılarının,gözlerin,
akciğerlerin,dişlerin,sinirsistemininvebağırsaklarındoğru
biçimdeoluşumunu,
-  Spermvekıkırdakdiferansiasyonunuindüklemektedir.
-  Deridekılgelişiminidüzenler.
HedgehogSinyalYolağı
•  Ventralnöraltüpgelişimi
•  Orta-hatpaternininbelirlenmesi
HedgehogSinyalYolağı
•  Hedgehogsinyalyolubileşenlerindegörülenmutasyonlarçok
sayıdagelişimselanomalilereyolaçar.
-  Beyin,yüzvediğerortahatanomalileri
-  Holoprosensefali,siklopi,burungelişimininolmamasıveyarık
damakdudak
HedgehogSinyalYolağı
•  Hedgehogsinyalyolubozukluklarıkolvebacakanomalileriile
parmakanomalilerineyolaçabilir.
Wild-Type
Shh-/-
Gli3-/-
HedgehogSinyalYolağı
HedgehogSinyalYolağıBileşenleri
Hedgehogsinyalmolekülü,
Hedgehog(Hh)
Hedgehogreseptörü,
Patched(PTCH)
Hedgehogsinyalyolundasinyal
ile7minibaşlaKr
SMOak7vitesinibaskılar
HücreyüzeysinyalileIcisi,
Smoothened(SMO)
PTCHtara]ndanbaskılanır,buşekildeHedgehog
sinyalyolununak7fleşmesiengellenir
Hücreiçiaramolekül,
Glitranskripsiyonfaktörü
SuppressorofFused(SuFu)veGli
ailesitranskripsiyonfaktörleri
sitozolikproteinkompleksi
oluştururlar.Ak7veedilmeleri,
hücrebölünmesivefarklılaşmasını
te7kleyengenleriak7fleş7rir.
HedgehogSinyalYolağıBileşenleri
•  Hedgehogsinyalmolekülü,Hedgehog
(Hh)
•  IndianHedgehog(IHH):Bağırsakve
kondrositlerdeifadeedilir.
•  DesertHedgehog(DHH):Tes7slerde
ifadeedilir.
•  SonicHedgehog(SHH):Gelişiminbirçok
aşamasındarolalır,ençokçalışılan
hedgehogsinyalmolekülüdür.
HedgehogSinyalYolağıBileşenleri
•  Hedgehogsinyalmolekülü,Hedgehog
(Hh)
•  SHHmolekülü45kDabüyüklüğündedir.
Endoplazmikre7kulumiçerisinde2’ye
kesilerek25(C-terminal)ve20kDa(Nterminal)büyüklüğünde2protein
oluşur.
•  SHHmolekülüC-terminaldomaininde
yeralanotokatalizdomainiaracılığıyla
kendinikeser.
HedgehogSinyalYolağıBileşenleri
•  SonrasındaN-terminalucuna
palmitoleat,C-terminalucunaise
kolesteroleklenir.
•  Palmitoleateklenmesisiyalinreseptöre
dahagüölübağlanmasınısağlar.
•  30katdahagüçlübağlanır.
HedgehogSinyalYolağıBileşenleri
•  Patched(PTCH)
•  Hedgehogsinyalininreseptörüdür.
•  Patched1vePatched2olmaküzere2
izoformuvardır.
•  12transmembranproteinidir.
•  SHHsinyalyolununnega7f
regülatörüdür.
HedgehogSinyalYolağıBileşenleri
•  Smoothened(SMO)
•  Hedgehogsinyalibağlanmasada
reseptörkompleksininbirparçasıdır.
•  7transmembranproteinidir(Gprotein
eşliklireseptörlerebenzer).
•  SHHsinyalyolununpozi7f
regülatörüdür.PTCHyokluğundasinyal
yolağınınsürekliak7fkalmasınısağlar.
HedgehogSinyalYolağıBileşenleri
•  GliTranskripsiyonFaktörü
•  Zn++fingertranskripsiyonfaktörüdür.
•  9bazuzunluğundabirkonsensusdiziyi
tanıyarakHedgehogsinyalyoluhedef
genleriniak7fleş7rir.
HedgehogSinyalYolağı
Hhsinyali
bağlıdeğil
inhibisyon
Sinyalyokluğunda,
PTCHSMO’yuinhibe
ederveHedgehog
sinyalibaskılanır
HedgehogSinyalYolağı
•  Hedgehogsinyalireseptörebağlıdeğilken,PTCHreseptörüSMO’yu
inhibeeder.
•  PTCHSMO’nunhücreiçerisindeendozomikvezikülleriçerisinde
hapsoluphücrezarınagelmesiniengeller.
•  BudurumdaSMOhedefiolanSuFu-Gliproteinkompleksini
ak7fleş7remediğindensinyalile7migerçekleşmez.
HedgehogSinyalYolağı
HedgehogsinyaliPTCH
reseptörünebağlandığındasinyal
yoluak7fleşir,hedefgenlerin
ifadeleribaşlaKlır
Hedefgenlerin
akIvasyonu
HedgehogSinyalYolağı
•  HedgehogsinyaliPTCHreseptörünebağlandığındaPTCH’nınSMO
üzerindekibaskılayıcıetkisiortadankalkar.
•  SMOtaşıyanendozomikveziküllerhücrezarınalokalizeolurve
hedefiolanSuFu-Gliproteinkompleksiniak7fleş7rir.
•  Ak7fleş7rmeişlemiSMO’nunbirkısımsitoplazmikproteinleri
ak7fleş7rmesi,onlarındaGlitranskripsiyonfaktörünefosfor
eklemesiilegerçekleşir.
•  Ak7fleşenGlihücreçekirdeğinegidipilgilihedefgenleri
ak7fleş7rir.
HedgehogSinyalYolağıveKanser
•  Hedgehogsinyalyolununanormalak7vasyonubirçokkansertürü
ileilişkilendirilmiş7r.
•  FarklıkanserlerdeHedgehogsinyalyolununanormalak7vasyonu
farklımekanizmalarlagerçekleşir;
-  Sinyalmolekülündenbağımsız
ü  Örneğin,Bazalhücrelikarsinoma(BCC),Medulloblastoma
ü  SMO’nunsürekliak7folmasınasebepolanPTCH(inakIveedici)
yadaSMO(akIveedici)gibiHedgehogsinyalproteinlerinde
mutasyon
-  Sinyalmolekülünün(Hedgehog)tümörhücreleritara]ndan
yüksekdüzeydeifadeolunması
ü  Örneğin,overkanseri,kolorektalkanser
HedgehogSinyalYolağıveKanser
Süreklihedefgen
ifadesi
Tümörhücreproliferasyonu
HedgehogSinyalYolağıveKanser
Süreklihedefgen
ifadesi
Tümörhücreproliferasyonu
HedgehogSinyalYolağıveHastalıklar
•  GorlinSendromu
•  1/57000’degörülennadirbirgene7k
hastalıkKr.
•  Hastalardabazalhücrelikarsinoma
yatkınlıkvardır.
•  PTCHgeninde1ebeveyninden
mutasyonluallelkalıKlır.
•  Birçoksemptomgörülür
ü 
ü 
ü 
ü 
ü 
ü 
Polidak7li
Hareketsizbaiparmak
Genişyüz
Kaburgadefektleri
Dişanomalileri
Medulloblastomaiçinartmışrisk