Notch/Delta Yolağı

Notch/DeltaYolağı
Notch/DeltaYolağı
•  Oldukçakorunmuşvegelişimiçinoldukçaönemliolanbiryolak5r.
•  Kısamesafelisinyalile;migerçekleşir.(Plazmazarınatutunmuş
proteinleraracılığıylasinyalile;mi)
•  Notchalleliilkolarak1914senesindeDextertaraLndanhomozigot
mutasyondurumundaembriyonikletalolduğukeşfedilmiş;r.
Heterozigotmutasyondurumundasinekkanatlarınınçen;kli
(notch)olmasıdolayısıylabuismialmış5r.
Notch/DeltaYolağı
•  Faredeembriyonikletaldir.İmmünsistemvedahabirçoksistem
üzerindeetkisivar.
•  Notch’dagörülenproblemlerdoğumanomalilerineyolaçar.
•  Hücreselfarklılaşmanınkontroledilmesindeönemligörevleri
vardır.Özellikleikilihücrekaderiseçiminderoloynar.
-  Örneğin;Drosophila’daNöralvs.Epidermalhücre
Notch/DeltaYolağı
•  Nocth1’inkeşfiTHücreliAkutLenfoblas;kLösemilibirhastadan
oluşturulanbirhücrehaYndabirkromozomaltranslokasyonun
t(7;9)(q34:q34.3)keşfedilmesiileolmuştur.
•  BukırılmanoktasındanNotch1geniTCRβpromotör/enhancer
bölgesiilebirleşmişveNterminalucugüdükvesürekliak;folan
birNotchproteiniüre;lmesineyolaçmış5r.
•  SonrakiyıllardayapılançalışmalarlaNotch1genininfarelerdeT
hücrelerininoluşumvegelişimindeönemlikatkılarıolduğutespit
edilmiş;r.
Notch/DeltaYolağı
•  Gelişimsürecindehücrelerinfarklılaşmasındagörevalır.
Notch/DeltaYolağı
•  Gelişimsürecindehücrelerinfarklılaşmasındagörevalır.
Notch/DeltaYolağı
•  Kökhücrepopülasyonunundevamlılığınınsağlanmasındarolalır.
Notch/DeltaYolağıBileşenleri
•  Sinyal:Delta,Jagged
•  Reseptör:Notch
•  Sinyalİşleme:ADAM,Sekretaz
Notch/DeltaYolağıBileşenleri
•  Sinyal:Delta,Jagged
-  2adetJagged
-  3adetDeltabenzeri
Notch/DeltaYolağıBileşenleri
•  Reseptör:Notchyapısıve
işlevi
-  Tekgeçişlihücreyüzeyi
reseptörüdür.
-  Notch1-4
-  İkikısımdanoluşur
ü  Hücredışındasinyalin
bağlandığıkısım
ü  Hücreiçerisindekesilerek
hücreçekirdeğinegiden
kısım
Notch/DeltaYolağıBileşenleri
•  Reseptör:Notchyapısıveişlevi
-  EGF-36adetekadarekraredenEpidermalbüyümefaktörü(EGF)benzeri
tekrarbölgesi
-  HD-HeterodimerizasyonBölgesi
-  NLS-NükleerLokalizasyonbölgeleri
-  PEST-prolin,glutamin,serin,treoninzenginbölge
-  TAD–Transak;vasyonbölgesi
Notch/DeltaYolağıBileşenleri
•  Reseptör:Notchyapısıveişlevi
-  NotchreseptörününişlenmesiS1,S2veS3noktalarındankesilmesiile
gerçekleş;rilir.
-  NotchreseptörüoluştuktansonraS1bölgesindenkesilerek;ligand
bağlandıktansonraNCIDkısmınınS2veS3tenkesilerekbubölgeninserbest
kalabilmesiiçinhazırhalege;rilir.BudurumdakesildiktensonraNotch’uniki
parçasıbirbirinekovalentolmayanbağlarlabağlıdır.
Notch/DeltaYolağıBileşenleri
•  Reseptör:Notchyapısıveişlevi
-  SinyalreseptörebağlanıncareseptörS2bölgesindenADAM-;pi
metalloproteazlararacılığıylakesilir.
-  SonrasındaS3bölgesindenγ-sekretazlararacılığıylakesilirveNCID
bölgesihücreiçerisindeserbestkalır.
Notch/DeltaYolağıveNörogenez
ü  Drosophilavememelilerde
nörogenezdegörevalır.
ü  Oluşacakhücresayısını
belirler
ü  Hangihücrelerinnöral
hangihücreleringlial
hücreleredönüşeceğini
belirler.
Notch/DeltaYolağıveKanser
•  Notchhemonkogenhemtümörsüpresörolarakgörevyapabilir.
Onkogenik aktivite
Tümör süpressör aktivite
SürekliakCf
-  Hücrefarklılaşmasını
bloklar,
-  Hücreçoğalmasınıte;kler,
Fonksiyonkaybı
-  Hücrefarklılaşmasını
bloklar,
-  Hücreçoğalmasınıte;kler,
-  T-ALL,Memekanseri
-  Akciğerkanseri,ciltkanseri
Notch/DeltaYolağıveKanser
•  Notchsinyalyolununanormalifadeedildiğikansertürlerindebu
sinyalyolunuhedefleyentedaviyaklaşımlarımevcuour;
-  γ-sekretazinhibitörleri
-  Nega;fregülatörbölgeyihedefleyen(NRR)monoklonalan;kor
Notch/DeltaYolağıveHastalıklar
•  Gelişimsürecindekiönemidikkatealındığındabuyolaktaki
problemlerinhastalıklarayolaçmasıbeklenir.
•  T-ALLkanseri
•  Notch1,3mutasyonları
-  CADASILSendromu(Cerebralautosomaldominantarteriopathywith
subcor;calinfarctsandleukoencephalopathysyndrome)
ü  İlerleyenUnutkanlık
ü  Migren
ü  Tekrarlayansubkor;kalserebralenfarktüs(damar5kanıklığı)
•  Delta-like3mutasyonları
-  Spondilokostaldisostosis
ü  Kaburgaanomalileri