Hücre Ölüm Mekanizmaları

Hücre Ölüm Mekanizmaları
Rasime Kalkan, PhD.
• Programlı hücre ölümü hücre bölünmesi
dengesi ve idamesi, doku organ ve vücut
büyüklüğünün dengesinde önemli rol
oynamaktadır.
 Programlı hücre ölümü :
• Hücresel içerik parçalanmaz
• Hücre ölümü inflamasyonsuz bir şekilde
gerçekleşir
 Patojenik hücre ölümü: tramva gibi akut lezyonlar
sonucu oluşmaktadır
• hücre ve organeller şişerek parçalanmakta ve bu
süreç nekroz olarak adlandırılmaktadır.
• Lizozomal enzimler serbest kalmakta ve
nekrotik hücre ölümü komşu
hücrelere zarar vermektedir.
• çevreleyen dokularda inflamasyon reaksiyonu
tetiklenmektedir
• Makrofajların aktivite ve sekresyonu ile bağışıklık
sisteminin hücreleri komşu dokularında
hasarlanmasına neden olmaktadır.
Gelişim sırasında programlı
hücre ölümü.
 A: gelişen uzuvlardaki
hücrelerin elimine edilmesi
 B: lumina oluşturulması
 C: erkeklerde mullerian kanalın
eliminasyonu (kadınlarda uterus
ve ovidükt oluşturmaktadır) Zıt
olarak wolffian kanal (
erkeklerde epididimis, vaz
deferans ve seminal vezikilleri
oluşturmaktadır) kadınlarda
elimine edilmektedir
 D: gelişen kurbağanın
kuyruğunun kaybolması
 E: self reaktif lenfositlerin
kaybolması
 F: kimyasal veya radyosyana
maruz kalmış hücrelerin
transformasyonu
 G: aşırı üretilmiş hücrelerin
elimine edilmesi
(Adapted from Jacobson et al. Cell, 1997;88:347–354).
• Gelişim sırasında programlı hücre ölümü
istenmeyen hücreleri yok etmektedir..
** Embriyonik gelişim sırasında perdeli el
ve ayaklar
• Programlı hücre ölümü anormal, yanlış
gelişmiş, fonksiyonel olmayan ve
potansiyel olarak tehlikeli hücrelerin
öldürülmesini sağlayan kalite kontrolü
sağlayan süreçtir.
Örneğin: vertebrate adaptive immun
system
T ve B lymphocytleri
Polyribosomes (arrowhead),
mitochondria (arrow)
autophagic vacuoles (double arrows)
normal hücre
Programlı hücre ölümünün farklı
formları
apoptotic hücre
Autophagic hücre ölümü
Figure legend
Programlı hücre ölümünün farklı formları
• A: nekroz, apoptoz ve otofajik hücre ölümlerine
ilişkin şematik morfolojik değişikliklerin gösterimi.
• Nekrotik hücre ölümünde apoptotik hücreler apoptotik
veziküller içerisinde paketlenmekte, inflamasyon
tetiklenmektedir..
• Otofajik hücre ölümü sitoplazmik vezüllerin
görüntülenmesi ile karakterizedir. Otofajik vezikülleri
lizozomlar tarafından parçalanmaktadır. Ek: Lizozom
tarafından otofajik vezikülün fizyonu otolizozom adı
verilen yapının oluşmasına neden olmakta ve hücre
otofajiyle parçalanmaktadır.
• B: normal hücre
• C: apoptotic hücre
• D:otofajik hücre ölümü
From Bursch, et al. J Cell Sci 2000;113:1189– 198, by permission
Apoptoz :
bitki ve ağaçlardaki mevsimsel yaprak dökümü
• Apoptoz ile ölen hücrelerde morfolojiik değişiklikler
olmaktadır.
 Kısalıp kondanse olmaktadır
 Hücre iskeleti yıkılmaktadır
 Nuclear zar gizlenmektedir
 Nuclear chromatin kondanse olup fragmentlere
parçalanmaktadır
 Hücre yüzeyinde kaparcıklar oluşmaktadır
 Apoptotik bodies oluşmaktadır
 kaparcıklar oluşmaktadır
 Fagosit sinyaller
Apoptoz
a) Apoptotik lenfosit
b) Apoptotik lenfosit(kesikli oklar) c) Dört apoptotik nötrofil.
ve apoptotik nötrofil
• Nötrofiller sürekli olarak büyük sayılarda üretilmektedir
fakat büyük çoğunluğu fonksiyonel olamadan birkaç gün
içerisinde apoptaza uğramaktadır
Apoptotik hücreler biyokimyasal
olarak tanımlanabilmektedir
• Apoptoz Sırasında:
**Endonukleaz kromozomal DNA’yı
farklı boyutlarda kesmektedir
**apoptotik nukleus TUNEK metodu
ile görüntülenebilmektedir
Apoptozun nedenleri
• Fizyolojik
• Patolojik
Fizyolojik Apoptoz
• Embriyogenez ve fetal gelişim.
• Hormon bağımlı organların eski haline dönmesi
•
•
Kastarasyon sonrası prostat epitelinin değişmesi
Süt kesimi sonrası regresyon
• Prolifere hücrelerde hücre kaybı.
•
•
Immature lenfositler
GI kanaldaki epitel hücreler
• Self-reaktif lenfositlerin elimine edilmesi.
• Görevlerini yapmış hücrelerin ölümü
Nötrofil ve lenfositler
Patolojik Apoptoz
• Radyasyon yada DNA hasarına bağlı
apoptoz.
• Yanlış katlanmış proteinlerin birikmesi
sonucu ER stresi ki apoptoz ile
sonuçlanmaktadı.
• HIV veya adenovirüs gibi viral
enfeksiyonlar sonucu apoptozun
indüklenmesi
• Kapalı kanal obstriksüyonu sonrası organ
atrofisi
Otofajik Hücre ölümü, Tip 2
hücre ölümü
• Artmış lizozomal aktivite ile ilişkili olarak çok
sayıda sitoplazmik vakuollerin
görüntülenmesi.
• Otolizozom (ölmüş hücresel bilesenler otolizozomda parçalanmaktadır)
• Fagositozdan bağımsızdır.
• atofaji, “to eat oneself”
Tip 3 hücre ölümü
• intracellular organellerin şişmesi ve
sitoplazma içerisinde lizozomal bağımsız
olarak “boş alanların oluşması
nekroz ile
benzerlik göstermektedir.
• Kromatin kondansasyonu olmamaktadır
• apoptoz ve otofajik hücre ölümünden farklı
olarak, Tip 3 hücre ölümünde (veya lizozomal
olmayan hücre ölümü) patolojik olmayan
durumlarda görülmemektedir.
Hücre Ölümünün Sonuçları
Nekroz
• Fonksiyonel dokuların kaybı
• Geçici veya kalıcı organ fonksiyon kaybı
Apoptoz
• Hasarlı veya istenmeyen hüvcrenin
çıkarılması
Nekroz
• İlerleyici bir şekilde
hücre yapısının bozulması
• Genellikle akut
enflamatuar hücre yanıtı
ortaya çıkmaktadır
(nötrofiller
gözlenmektedir).
• Geniş bir komşu alanı da
etkilemektedir
• intracellular çevre
kontrtol kaybı
• Hücre ve organeller
şişmektedir
ve
Apoptoz
• Hücre ölüm yolağı sıkıca
düzenlenmiş bir intihar
programı ile kontrol
edilmektedir
• DNA fragmentasyonu
• Nukleus fragmentasyonu
• Kabarcıklar oluşmakta ve
apoptotik vezükller serbest
kalmaktadır
• Nötrofil gözlenmez
• Genellikle dağınık olarak tek
tek hücreleri etkilemektedir
• Hücre içi ortamın kontrolü
muhafaza edilmektedir.
Genel Özellikler
NEKROZ
APOPTOZ
• DNA enzimler ile
kesilecek olursa rastgele
büyüklükte fragmentler
oluşacaktır (jel de smear)
• DNA enzimler ile kesilecek
olursa200 base pair
büyüklükte fragmentler
(ladder pattern in gels)
Apoptoz Hücre içi Genetik
Program tarafından
düzenlenmektedir
KASPAZLAR
• cysteine proteaz
• Apoptotik olayların başlatılması
• precursor-procaspase olarak hücrede
sentezlenmektedir
• Apoptotik uyaran
Aktivasyon
Substrate
Kesim Enzimi
Apoptozda Kaspazların Rolü
Hücre çevre ile teması kesmektedir
Hücre iskeleti yeniden organize olmaktadır
DNA replikasyonu ve tamiri durdurulmaktadır
DNA yıkımı
nuclear yapı yıkılmaktadır
Fagositozu indükleyici sinyaller
gönderilmektedir
• Hücre apoptotik vezüllere parçalanmaktadır
•
•
•
•
•
•
Kaspaz aktivasyonu ve Kaskadın
Aplifikasyonu
Executioner kaspazlar aktive oldu
mu hedefleri olan proteoliz
aktive edilmektedir :
1) DNAse İnhibitörüDNA fragmentasyonu
sağlamaktadır
2)Nuclear LaminsNukleus fragmentasyonunu
sağlamaktadır
3)Diğer hücre iskeleti ilişkili
proteinler- hücre iskleri be
hücre fragmentasyonunu
sağlamaktadır
• Apoptozu regüle eden kaspazlar:
*** initiator kaspazlar(procaspase- 2, -8, -9, and -10)
*** effector kaspazlar(procaspase-3, -6, and -7)
*** inflammatory kaspazlar (Caspase-1, -4, and -5)
Initiator Kaspazlar :
Uzun N-terminal domain
Efektör kaspazları
etkilemektedirler
EffectorKaspazlar:
Kısa veya N-terminal domain yok
Hücre ölümü başlatılmaktadır
Initiator Kaspaz Aktivasyonu
• Initiator kaspazlar internal (DNA hasar9)
veya eksternal (ligand bağlanması)sinyaller
tarafından aktifleştirilmektedirler
• Eksternal: initiator kasapzın spesifik
kofaktöre bağlanması ile
aktifleştirilmektedir ,FADD (Fasassociated protein with death domain)
• Initiator kaspazlar (ör: kaspase-8, -9, ve 10):
Uzun prodomain ile karakterizedir,
Düşük-intrinsic– enzimatik aktivite.
Hücreye zarar veremez.
 Bir kez aktive olduğunda effektor kaspazları
etkilemektedirler (ör., kaspaz-3, -6, ve -7),
Executioner/Effector Kazpaz
Aktivasyonu
• Effector kaspazlar diğer kaspazlar
tarafından aktive edilmektedirler
• Kaspaz aktivasyonu sonucundaProteolitik
kaskat aktive olmaktadır ve geri
dönüşümdüz bir süreçtir.
• Executioner kazpazlar :
 effector kaspazlar
 çeşitli hücresel substratları parçalamaktadırlar
 Normal hücresel fonksiyonlara zarar vermektedirler
ve hücre ölümüne yol açmaktadırlar
 Kaspaz aktivitesinin direkt sonucu olarak apoptozun
morfolojik özellikleri ortaya çıkmaktadır
 Hücrede kaparcıklar oluşması kaspaz bağımlı apaototik
ölümün en önemli özelliğidir
executioner prokaspazlar: prokaspazlar aktive
olduğu zaman alt yolaktaki executioner
prokaspazları aktive etmektedirler
Apoptoz sırasında Kaspaz Aktivasyon
Yolakları
Intrinsik Yolak – Mitokondri aracılıklı
Memeli hücrelerindeki major yolak!
–
–
–
–
–
Outer Mitochondrial Membrane Permeabilization (MOMP)
Mitokondroden sitozole Sitokrom C salınımı
Apoptosome Oluşumu- Initiator Kaspazların aktivasyonu
Effector kaspazların aktivasyonu
Trofik faktörler veya DNA hasarına yanıtta aktive olmaktadır
–
–
–
–
–
Ligand Ölüm reseptörlerine bağlanmaktadır
Adaptor Proteilerle ilişkilidir
Initiator Caspase gereklidir ve aktivasyon gerçekleşmektedir
Effector kaspazların aktivasyonu
Doku hemeostazı ve immun sistemde önemli rolleri bulunmaktadır
Extrinsik Yolak- Ölüm reseptörleri
Ekstrinsik and intrinsik yolaklar
ile kaspaz aktivasyonu
• Ekstrinsik ve İntrinsik yolaklar ile kaspaz aktivasyonu
extrinsic veya ölüm reseptörü yolağı (solda) FasL in
reseptörü olan Fas a bağlanması ile aktive olmaktadır.Bunu
Fas ilişkili proteinin ölüm domainine bağlanmas (FADD)
izlemektedir.
• DISC (death-inducing signaling complex ) oluşması
prokaspaz 8 i aktive etmektedir ki daha sonra ise kaspaz
8 aktive olacaktır..
•
• Mitokondriyal yolak (sağda) Bu yolak mitokondriden
sitokrom C salınmasını içermektedir.
• Sitoplazmada sitokrom C ,Apaf1 ve prokaspaz 9 un bir kompleks
oluşturmasını indüklemektedir.
• Apoptozom!!!
• Sitokrom C ye ek olarak Smac/Diablo gibi proapoptotik
proteinler de serbest bırakılmaktadır.
• Smac/ Diablo apoptoz inhibitorlerini engelleyerek hücre
ölümünün gerçekleşmesini sağlamaktadırlar.
Figure legend
Ekstrinsik Yolak
Extrinsic Yolak
Ölüm Ligand
Ölüm Reseptorleri
Kaspazlar
Hücre Ölümü
Ekstrinsik Yolak
• Ekstrinsik yolak hücre yüzeyine eksternal ligandın
ölüm reseptörlerine bağlanması ile aktifleşmektedir.
• Ölüm receptorleri: p75NTR, tumor necrosis factor receptor- 1
(TNF-R1) ,Fas ligand receptor, Fas
• Aktive olmuş reseptör, Fas-associated protein with
death domain [FADD]), aracılığı ile adaptör protein ile
prokaspaz 8 için gerekmektedir.
• Reseptor-adaptor prokaspaz- 8 protein kompleksi
ölümü indükleyen sinyal kompleksi-death-inducing
signaling complex (DISC) olarak adlandırılmaktadır.
Ligand- bağımlı hücre ölümü
“The death receptors”
FasL
Trail
Ligand-induced
trimerization
TNF
Death Domains
Death Effectors
Induced proximity of
Caspase 8
Activation of
Caspase 8
Ekstrinsik apoptoz yolağı FAS ölüm reseptörü aracılığı ile
aktive olmaktadır
Figure legend
• Ekstrinsik apoptoz yolağı FAS ölüm reseptörü aracılığı ile aktive
olmaktadır .
• Katil lenfositlerin yüzesindeki Fas ligand hedef hücredeki Fas ölüm
reseptörlerini aktive etmektedir.homotrimer oluşumu .
• Fas ın sitozolik kuyruğu adaptor protein FADD için gerekmektedir
• FADD proteini initiator prokaspazları (procaspase-8, procaspase-10
veya her ikisi) etkilemekte v e prokaspazlar ölümü indükleyici sinyal
kompleksini -death-indusing signaling complex (DISC)
oluşturmaktadırlar.
• Aktifleşmiş prokaspazlar kaspazları aktive etmektedirler.
• Aktifleşmiş kaspaz 8 ve kaspaz-10 executioner prokaspazları
aktifleştirmekte ve apoptoz başlatılmaktadır
Intrinsik yolak
Intrinsik yolak

Mitokondri

Sitokrom C

Apoptosome
kompleksi

Kaspazlar

Hücre ölümü
Intrinsik yolak
• Sitozelde prokaspaz aktivasyonu ile
başlamaktadır
• Mitokondri bu hücre ölümü tiğinde önemli rol
oynamaktadır, aynı zamanda bu yolağa
mitokondri yolağı da denilmektedir.
• Birçok ölüm uyaranına mitokondriden sitozole
sitokrom c salınarak yanıt verilmektedir.
• cytochrome-c Apaf-1’ bağlanmaktadır.
• ATP’nin Apaf1 ile bağlanması konfirmasyon
değişikliğine neden olmaktadır oligomerization.
Apoptozom: ytochrome c, Apaf-1, caspase-9, ve ATP den oluşan kompleks
Apoptozun intrinsik yolağı
Apoptosome: high molecular- weight complex of cytochrome c, Apaf-1, caspase-9, and ATP
a caspase recruitment domain (CARD)
Figure Legend
•
•
•
•
Apoptozun Intrinsik yolağı
A- Sitokrom C nin mitokondriden salınarak Apaf1 i aktive etmesinin şematik
gösterimi.
dADP’nin dATP ile değişmesi Apaf1 ve sitokrom c nin kompleksini
indüklemekte ve heptamerik apoptozom oluşmasını sağlamaktadır. Daha
sonra bu caspase recruitment domain (CARD) için gerekmektedir
Prokaspaz 9 apoptozom ile aktive olmaktadır be daha sonra alt yolaklardaki
executioner procaspases aktivasyonunu sağlamaktadır
B- Apoptozomun 3 boyutlu gösterimi
D. Aceham et al., Mol. Cell 9:423-432,2002. With permission from Elsevier
Apoptozun lntrinsik Yolağı
Mitokondri ile bağlantılıdır
Hasara yanıt / stres / DNA hasarı/ oksijen yokluğu/ besin /
extracellular sağ kalım sinyalleri
apoptoz programını aktifleştirmektedir
• Aktifleşen intrinsik apoptoz yolağı
proteinlerin salınması
mitokondrial
Radyasyon, UV
•Hücre içi ROT artışı
•ATP/ADP ve
NADPH’ın azalması
•Hipoksi
•Ca iyon artışı
•Büyüme faktör eksikliği
•Antikanser ilaçları
•DNA hasarı
• sitokrom c, kritik proteindir mitokondriyal
yolak için
• sitokrom c sitozole serbest bırakılması ile
prokaspaz aktive edici adaptor protein Apafl
(apoptotic protease activating factor-l)
bağlanmaktadır
Apaf1 im tekerlek
bezeri heptamer şeklinde oligomeriz olmasına
be apoptozom oluşturmasına neden
olmaktadır
• Apaf1 initiator prokaspazları
etkilemekte be prokaspazlar
aktive olmaktadır.
• Aktifleşmiş kaspaz 9 alt
yolaklardaki executioner
prokaspazlarıaktifleştirerek
apoptozu indüklemektedir.
Pro-apoptotic
Bax, Bad, Bid, Bcl-Xs
antiapoptotic
Bcl-2, Bcl-Xl
Bcl2 Proteinleri İntrinksik
Apoptoz Yolağını düzenlemektedir
• Hücrelerin ihtiyaç duyduğu zaman
kendilerini öldürmesini kontrol etmek
için düzenlenmiştir
• En önemli intracelüler protein Bcl2
ailesidir.
Bcl 2 ailesi üyeleri proteinleri sitokrom c ve diğer apoptotik faktörler
Smac/Diablonun serbest bırakılması sırasında görevli kritik apoptoz
düzenleyici görevi görmektedirler
• Memeli Bcl2 proteinleri intrinsik yolağı sitokrom c nin
salınmasını kontrol ederek düzenlemektedirler
• Memeki hücresinin yaşayıp ölmesi 2 fonksiyonel Bcl2 sınıfı
tarafından düzenlenmektedir.
• pro-apoptotic Bcl2
• anti-apoptotic Bcl2
Bcl-2 family
Pro-apoptotic
Bax, Bad, Bid, Bcl-Xs
antiapoptotic
Bcl-2, Bcl-Xl
• pro-apoptotic Bcl2 : apoptozu uyarır
• İki formu bulunmaktadır : BH3 domaini olmayan multidomain
üyeleri (Group II family), sadece BH3 domain bulunan (Group
III family)
• Ölüm sinyaline yanıt sırasında proapoptotik Bcl2 ailesi proteinler
mitokondriye taşınmakta
ve konformasyonel değişiklik meydana
gelmekte böylelikle sitokrom c serbest bırakılmaktadır
•anti-apoptotic Bcl2 : apoptozu inhibe etmektedir
•Bcl2 itself ve Bcl-XL
Bcl-2 ailesi proteinleri.
•
•
•
•
Fonksiyonel ve yapısal kriterlere göre Bcl2 ailesi 3 gruba ayrılmaktadır
Group I : antiapoptotic ve 4 BH domains (BH1-4) mevcut.
Group II Bcl-2 proteinleri: proapoptotic ve N-terminal BH4 domain yoktur
Group III: proapoptotic ve sadece BH3 domaini mevcut
• Bak ve Bax dan en az bir tanesi intrinsik yolağın düzenlenmesi
için gerekmektedir
• Bak veya Bax dan birinin olmaması apoptotik uyarana yanıtta
apaptozun başlanmasında başarısızlıklara neden olmaktadır
• BH-3 protienleri
BCL2 ailesinin en
büyük
alt
sınıfıdır
• Hücre apaptotik
uyarana
yanıt
için
üretip
aktive edebilir
ve antiapoptotik
Bcl2 proteinleri
inhibe edilerek
apoptoz
başlatılabilmektedir
Extracellular Sağkalım Faktörleri
Apoptozu çeşitli yollardan inhibe
etmektedir
• Sinir hücreleri
• Sınırlı sayıda sağkalım faktörü tarafından
sinir hücreleri desteklenmektedir
• Yetersi sağ kalım faktörü olmaması apoptozu
indüklemektedir.
Ekstraselüler sağ kalım faktörleri
apoptozu inhibe etmektedir -I
• Bazı sağkalım faktörleri
apoptozu antiapoptotik
Bcl2 veya Bcl-XL
proteinlerini transkribe
ederek engellemektedir
Ekstraselüler sağ kalım faktörleri
apoptozu inhibe etmektedir - II
• serine/threonin protein
kinase Akt aktivasyonu,
proapoptotik Bad
proteinini fosforilleyip
inaktive etmektedir.
• Fosforillenmemiş Bad
Apoptozu uyarmaktadır
• fosforillenmiş Bad
apoptozu baskılamaktadır
Intrinsic yolak (hasar):
Mitokondri
BAX
BAK
BOK
BCL-Xs
BAD
BID
B IK
BIM
NIP3
BNIP3
Sitokrom c salınımı
Pro-caspase 9
Pro-execution caspase (3)
BCL-2
BCL-XL
BCL-W
MCL1
BFL1
DIVA
NR-13
Several
viral
proteins
Hücresel proteinler, nukleaz aktivasyonu vs.
Ölüm
Apoptoz: Yolaklar
“ExtrinsicYolak”
Ölüm
Ligands
Ölüm
Receptors
“Intrinsic Yolak”
DNA
hasarı
& p53
Mitokondri/
Sitokrom C
Initiator
Caspase
8
Effector
Caspase
3
Initiator
Caspase
9
PHÖ
APOPTOZ: Sinyal & Kontorl Yolakları I
Externally driven
Apoptotic signals
p53
Internally Cytochrome C
driven
Initiator caspases
8, 9,12
mitochondrion
Execution caspases
7
Externally driven
Activators of
initiator enzymes
6,
2, 3,
Apoptosis events
Activation
APOPTOZ: Sinyal & Kontorl Yolakları II
Externally driven
Apoptotic signals
p53
Internally Cytochrome C
Bcl2
driven
Externally driven
Inhibitors
Activators of
initiator enzymes
Initiator caspases 6, 8,
9,12
External
Internal
Survival
factors
Execution caspases
2, 3, 7
Apoptosis events
Inhibitors
of apoptosis
Inhibition
Mitokondriyal Yolak
DNA
damage
p53
Fas
Casp8
Bid
Bid
Bax
Bid
Bax
H2O2
Growth factor
receptors
PI3K
Akt
casp3
BAD
Bcl2
casp9
Apaf1
ATP
Cyt.C
IAPs
casp3
Smac/
DIABLO
AIF
Pollack etal., 2001
‘Genetik olarak programlanmış
hücre ölümünün’ genetik kontrolü
Apoptoz
genleri
Protein ürününün
hücresel lokasyonu
Apoptoz Üzerindeki
etisi
bcl-2
Mitochondrial Membrane
myc
Nuclear Envelope
Endoplasmic Reticulum
Stimule eder
Nucleus
Nucleus
Wild-type Stimule eder
p53
p53*
APO-1/
FAS
Engeller
Mutant engeller
Hücre zarı
Stimule eder
Hücre sağkalımını düzenleyen Sinyal
Yolakları
• Sağ kalım faktörü olarak nörotrofinler
kaspazların be proaopototik moleküllerin
aktivasyonunu baskılmaktadır
• Nörotrofinler ve diğer büyüme faktörleri,
reseptörlerine
bağlanarak
tirozin
rezidüellerinin
dimerizasyon
ve
otofosforilasyona neden olmaktadırlar
• Phosphatidylinositol 3-kinase
(PI3K)/Akt
• Raf/mitogen-activated protein kinase
(MEK)/extracellular signal-regulated
kinase (ERK) yolağı
Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt
Sinyal Yolağı
• PI3K hücre sağ kalımının idamesini sağlamaktadırlar (protein kinase
B).
• Akt substratı proapoptotik proteinlerdir ve Akt tarafından
fosforillendikleri zaman inaktive olmaktadırlar
• Sağ kalım faktörlerinin yokluğunda, Akt inaktif olması halinde, FOXO
nukleusa taşınmakta proapoptotik genlerin ekspresyonunu aktive
etmektedir
• proapoptotic Bcl-2 ailesi üyesi BAD Akt tarafından
fosforillenmektedir
• Fosforillenmemiş olması halinde, BAD Bcl-XL ve diğer antiapoptotik
Bcl-2 ailesi üyelerine mitokondride direkt bağlanarak inhibe edecektir
• Fosforillendiği zaman BAD apoptotik aktiviteği nötralize etmektedir
The phosphatidylinositol 3-kinase
(PI3K)/Akt sinyal yolağı
Figure Legend
• Reseptör tirozin aktivasyonu (RTKs) PI3K aktivasyonunu direkt veya
adaptör proteinler aracılığı ile yapmaktadır (örneğin insulin receptor
substrate-1 [IRS]).
• PI3K : PI(4,5)P2’nın PI(3,4,5)P3, fosforillenmesini katalizlemektedir
• Akt aktive olduğu zaman proapoptotik genleri inaktive etmektedir
GSK-3β, FOXO, ve BAD gibi
• Akt IκB kinase kinase (IKK) ve antiapoptotik protein , CREB
fosforillemekte ve aktifleştirmektedir. IKK fosforilllenmesi
sonucunda nuclear factor-kappa B (NF-κB) aktive olmaktadır.
Raf/MEK/ERK Sinyal Yolağı
• Raf/MEK/ERK yolağı bir mitogenactivated protein kinase (MAPK) sinyal
yoağıdır ve hücre proliferasynunda çok
önemlidir.
• Birçok hücrenin sağ kalmasında oldukça
önemlidir.
Raf/Mitogen-Activated Protein Kinase (MEK)/
Extracellular Signal–Regulated Kinase (ERK) yolağı .
Figure Legend
• GTPase Ras aktivasyonu reseptör tirozin kinazlar
tarafından uyarılmasının ardından olmaktadır.
• Ras , Raf’ı aktive etmekte, MEK aktifleşmekte ve ardından
ERK aktifleşmektedir.
• ERK aktivastonu prokaspaz 9 fosforilasyonunu inhibe
etmektedir.
• ERK aynı zamanda BAD fosforillemektedir
• ERK aktivasyonu, CREB aktivasyonuna neden olmaktadır (
antiapoptotik)
APOPTOZ ve Hastalıklar ile
ilişkisi
• Apoptozdan etkilenen hastalık grubu ikiye
ayrılmaktadır
Apoptozun gerçekleşmemesi ve sonucunda da
abnormal bir şekilde yaşamaya devam eden
hücrelerin oluşması
Apoptozun prematüre olarak gerçekleşmesi
sonucunda artmış istenilmeyen hücre ölümü
gerçekleşmektedir
Aşırı veya yetersisz apoptoz
hastalıkları tettiklemektedir
• Kalp krizi ve felç (necroz)
• B cell lymphoma (Bcl2 translokasyonları)
• Mutant p53; apoptozun olmaması veya
hücre siklusunun durmaması
ATM/p53 Signaling Pathway