Wnt/β-katenin Yolağı

Wnt/β-kateninYolağı
Wnt/β-kateninYolağı
•  Memelicanlılardaoldukça
korunmuşvegelişimiçin
oldukçaönemliolanbiryolak7r.
•  Drosophila’dayapılangene>k
çalışmalarsırasında
keşfedilmiş>r.
•  Özelliklesinirsistemi,kolve
bacaklarıngelişiminde,gözve
böbrekoluşumundaönemli
rollerivardır.
Wnt/β-kateninYolağı
•  Drosophilawingless(wg)genimemeliint1genininortolog’udur.Wntailesi
olaraktanımlanmışlardır.
•  wingless’tafonksiyonkaybıkanatlarınoluşumuvegözgelişiminiolumsuz
etkiler.
•  winglessmutantsineklerdeembriyonikvücutplanıbozulur,dolayısıyla
embriyonikletaldir.
•  İnsanlardaWntmutasyonlarıdoğumanomalileriilene>celenir.
Wnt/β-kateninYolağı
•  Segmentpolaritesininoluşmasındagörevalırlar.
Yumurta--->Larva
24saat!
--->
Wnt/β-kateninYolağı
•  Segmentpolaritesi
•  Wntsinyaliylekomşuhücrelerin
hangihücreleredönüşeceğibelli
olur.
Wnt/β-kateninYolağı
•  Wntsinyalineparalelolarak
sinyalinaramolekülüβ-katenin
seviyesidefarklılıkgösterir.
Wnt/β-kateninYolağı
•  SinyalMolekülleri
-  19adetWntsinyalmolekülüvardır.
-  Yaklaşık40kDabüyüklüğündedirlerveçokmiktardakorunmuş
sisteinaminoasitiçerir.
-  Wntmoleküllerimonodoymamışyağolan‘palmitoleikasit’ile
modifiyeedilirler.Bumodifikasyonunsinyalmoleküllerininetkinbir
şekildeile>lmesindensorumludur.
Wnt/β-kateninYolağı
Wnt/β-kateninYolağı
•  SinyalMolekülleri
-  WntmRNA’sındanWnt
proteinisentezlendikten
sonraEndoplazmik
Re>kulum’daPorcupine
(PORCN)aracılığıylalipid
eklenir.
-  Sonrasındatransmembran
proteiniWntless(Wls)’e
bağlanıpendozomlar
arcılığıylahücredışına
salınır.
Wnt/β-kateninYolağı
•  Reseptörler
-  FrizzledproteinleriWntsinyallerinin
birincilhedefreseptörleridir.
-  Frizzled7TMreseptörüdür.
-  Wnt’yebağlılipidsinyalreseptör
etkileşimiiçinönemlidir.
-  LRPproteinlerideWntsinyalininhücre
içerisineile>lmesindegörevalırlar.
Wnt/β-kateninYolağı
•  Reseptörler
-  Frizzledharicindealterna>f
reseptörleraracılığıylada
Wntsinyalleriile>lir.
Wnt/β-kateninYolağı
•  Reseptörler
-  Wntreseptörebağlıdeğilkenhücreiçiaramolekülüolanβkateninsürekliyıkımauğrar.
Wnt/β-kateninYolağı
•  β-katenin
-  Hücrelerinbirbirlerine
tutunmasındave
transkripsiyonfaktörü
olarakgörevalır.
-  Hücrebölünmesi,hücre
göçüveapoptozgibi
birçoksüreçtegörevalır.
Wnt/β-kateninYolağı
•  β-kateninParçalamaKompleksi
-  WntFrizzledreseptörünebağlıdeğilkenβ-kateninAPC,Axin,
GSK3veCK1denoluşanβ-kateninparçalamakompleksine
bağlanır.
-  β-kateninGSK3veCK1tarahndanfosforillenir.
-  Sonrasındaubiki>nbağlanarakproteozomlardaparçalanır.
Wnt/β-kateninYolağı
•  Hücreiçiaramoleküller
-  Dishevelled(Dvl/Dsh)
-  DvlveAxinproteinleriDIXdomainiiçerirvebu
domainaracılığıylabirbirlerinebağlanırlar.
Wnt/β-kateninYolağı
•  β-katenin/TCFilişkisi
-  TCFveGrouchotranskripsiyonelrepresörlerdir.
Wnt/β-kateninYolağı
•  TCFhedefgenleri
Wnt/β-kateninYolağı
•  Proteininteraksiyonları
Wnt/β-kateninYolağıveKökHücreler
-  Kökhücreler
•  Sınırsızbölünebilen
•  Kendileriniyenileyebilen
•  Farklıhücreleredönüşebilmepotansiyeliolanhücrelerdir.
YeIşkinKökHücrelerNerede
Bulunurlar?
•  Dokuveorganlarınhemen
hemenhepsindevarlıkları
gösterilmiş>r.
•  Ye>şkinkökhücrelerher
dokuverorgandaözelbir
mikroçevreiçerisindeyer
alırlar.
•  Bumikroçevre‘kökhücre
nişi’olaraktanımlanır.
Wnt/β-kateninYolağıveKökHücreler
-  Wntsinyalleriniştekök
hücrelerinfarklılaşmadan
kalmalarındaetkilidir.
-  LGR5,Axin2
Wnt/β-kateninYolağıveKanser
-  Wnt,Axin,APC,β-kateninveTCF
mutasyonlarıkanserle
ilişkilendirilmiş>r.
-  APCmutasyonlarınakolon
kanserindesıklıklarastlanır.
-  Represör/Ak>vatör
Hangisionkogen,hangisitümör
süpresör?
Wnt/β-kateninYolağıveKanser
•  AileselAdenomatozPolipozis
-  Kolonkanserlerinin%1’iAPCmutasyonune>cesindeortayaçıkar.
•  APCmutasyonlarıkolonkanserioluşumundaenilk
aşamalardandır.
Wnt/β-kateninYolağıveKanser
•  APCfonksiyonkaybıolanDrosophilaembriyosundaβ-katenin
seviyesi
Wild-type
APCmutant
Wnt/β-kateninYolağıveKanser
-  Wntsinyalyolununkökhücrelerdebozulmasıkökhücrelerin
kanserleşmesiilesonuçlanır.
Wnt/β-kateninYolağıveHastalıklar
Wnt/β-kateninYolağıveHastalıklar
•  Wnt3fonksiyonkaybımutasyonu
-  Teoa-amelia-Kolvebacaklarınolmaması
•  LRP5fonksiyonkaybımutasyonları
-  Düşükkemikkitlesivegözproblemleri
•  Wnt1fonsksiyonkazanımı
-  Şizofreni
-  Hücretutunmasıproblemleri,sinap>ketkileşimdeproblem
Wnt/β-kateninYolağıveTedavi
-  Wnt/β-kateninyolağıtamolarakaydınla7lamadığıiçinkanserve
diğerhastalıklardatedaviyaklaşımlarıkapsamlıolarakkullanıma
sokulamamış7r.
•  Wntsinyalvereseptörfazlalığıveyolağınçoksayıdafonksiyonel
işlevininolması
•  Wnt/β-kateninyolağınınherhücredeak>folmasıvekökhücrelerin
potansiyellerininkorunmasındaetkinrolalması
•  KanserdeWnt/β-kateninyolağıileilgilideğişimlerözelliklekanser
oluşumununilkevrelerindegerçekleşir.Sonrakiaşamalardakanser
hücreleriWnt/β-kateninyolağınınhedeflenmesinehassasiye>ni
kaybeder.
•  Wnt/β-kateninyolağınınyeterikadarkarakterizeedilmemişolması