(Microsoft PowerPoint - 16.Mehmet \326zt\374rk.ppt [Salt Okunur])
advertisement
HEPATOKARSİNOGENEZ “güncel bakış” Mehmet Öztürk 2. Hepatoloji Okulu Mayıs 2008-Antalya Hepatit B normal Hepatit C kolestaz steatoz steatohepatit fibroz siroz Model liver for divination 19th-18th centuries BC © Musée du Louvre/C. Larrieu Hepatoselüler Hepatoselüler kanser kanser Hepatosit Yaşlanması ve Sirozun Gelişmesi HBV, HCV, Alkol… Normal Kronik Hepatit…Siroz…Displazi... 10-30 yıl Metabolik İflas Replikatif İflas Fibroz HSK Sirozdan hepatoselüler kansere geçiş mekanizmaları • Aslında çok iyi bilinmiyor… • Öne çıkan olasılıklar: – Aşırı yaşlanmış bazı hepatositlerin kök hücremsi özelliklere geri dönmesi (tersine farklılaşma, – Bazı karaciğer kök hücrelerinin farklılaşamayıp denetim dışına çıkmaları, • Her olasılık için de, genetik ve epigenetik etmenlerin işbirliği gerekir. Hepatokarsinogenezde öne çıkan yeni kavramlar • Hücre yaşlanması ve ölümsüzlük • Hepatoselüler kanser kök hücreleri • Epigenetik lezyonlar Farklı etiyolojili sirozlarda hepatositle sınırlı hücre yaşlanması (senescence) Wiemann et al., 2002 (Bilinen) majör hepatoselüler kanser genleri • Genetik lezyonlar (mutasyonlar) – P53: % ~30 (% 70’e kadar) da etkisizleşme – β-katenin %~25 (% 45’e kadar) de etkinleşme • Genetik olmayan lezyonlar – p16INK4a : %~50 (%70’e kadar) de etkisizleşme – hTERT : %~80 (%90’ a kadar) etkinleşme *Ozturk M., Semin. Liver Dis. (1999); Laurent-Puig P & Zucman-Rossi J., Oncogene (2006) Bir çok stres yapıcı etmen hücrelerde yaşlanmayı tetikleyebilir Porath&Weinberg,2005 Majör hepatoselüler kanser genlerinin hücre ölümsüzlüğü ile ilintisi Senescence arrest (+) hTERT Immortalization PS C3 C1 C3 S PS I C1 S I hTERT GAPDH 200 89 ± 6% 2 ± 2% 96 ± 3% Tumor-free survival (%) 110 100100 90 80 80 Telomerase Activity (%) 150 100 50 C3 0 C1 C3 70 60 60 50 40 40 30 20 20 10 00 -10 0 0 5 10 15 20 25 30 10 30 20 Latency (days) 35 40 C1 Ozturk et al., 2006 Senesans ve hepatoselüler kanser • Kronik karaciğer hastalıklarında siroz aşamasında hepatositler yaşlanmaya bağlı olarak çoğalmayı durdururlar. • Bu ortamde kanserli hücrelerin gelişebilmesi için çoğalmayı durduran p53 gibi genlerin etkisiz hale getirilmesi ve telomerazın etkinleşmesi gerekecektir. • Hepatoselüler kanser hücrelerinde yaşlanma programı, hTERT baskılanması yolu ile yeniden başlatılabilir. Hepatoselüler kanser kök hücreleri • Kök hücre: normal dokunun yenilenmesi için gerekli bir hücre popülasyonu • Kanser kök hücresi: tümör dokusunun oluşması için gerekli hücre popülasyonu Meme Kanserinde Kök Hücre Hipotezi Shipitsin & Polyaki 2008 Hepatoselüler kanserde SP (yan populasyon) hücrelerin tümör yapma özelliği SP hücreler : H 33342 almayan hücreler Chiba et al., 2006 CD90+ hepatoselüler kanser kök hücreleri Yang et al., 2008 CD90+ hücreler tümör yaparken CD90- hücreler tümör yapmıyor Hücre hattından (+) (-) Hasta kanından (-) (+) Yang et al., 2008 Hepatoselüler kanser kök hücreleri • Tümör ya da kanserli hücre populasyonunun azınlığını teşkil eden hücreler • Bazı yüzey molekülleri (örn. CD90) ile tanımlanabilen hücreler • Kök hücrelerden gelişen tümörlerde genellikle yeni kök hücreleri de azınlık kalıyor • Varsayılan model geçerli ise, kanser tedavisinde yeni yaklaşımların geliştirilmesi yararlı olacaktır • Kanser kök hücre modeli tümörde klonal çoğalma hipotezinde nasıl tanımlanmalı??? Özet • Hepatoselüler kanserde genetik lezyonlar sınırlı düzeyde gözlenmektedir. • Sirozda hücre yaşlanması, hepatoselüler kanserde ise ölümsüzleşme kritik öneme sahiptir. • Hepatoselüler tümörler(in bir kısmı) anormal kök hücrelerin oluşturduğu tömörler olabilir.
