tip 2 diabetik kadınlarda tiroid fonksiyon testleri ve tiroid
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI TAKSİM EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1.DAHİLİYE KLİNİĞİ KOORD.ŞEFİ: Uz.Dr.İsmail Ekizoğlu TİP 2 DİABETİK KADINLARDA TİROİD FONKSİYON TESTLERİ VE TİROİD ULTRASONOGRAFİSİ (Dahiliye uzmanlık tezi) DR. MELEK BAŞ Tez yöneticisi UZ.DR.OSMAN MAVİŞ İSTANBUL-2008 i İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ iii KISALTMALAR iv GİRİŞ 1 GENEL BİLGİLER 2 MATERYAL VE METOD 38 BULGULAR 40 TARTIŞMA VE SONUÇ 46 ÖZET 50 KAYNAKLAR 51 ii ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimimin ilk yılında emekli olan değerli hocamız klinik şefim Dr.Ömer Şenkal’a , Asistanlığım süresince bilgi ve tecrubelerinden faydalandığım, her türlü desteğini bizden esirgemeyen 2. Dahiliye klinik şefi Dr. İsmail Ekizoğlu’na , Klinik bilgi ve deneyimlerini bizimle paylaşarak yetişmemizde büyük emekleri olan 1. Dahiliye Kliniği Şef Yardımcıları Dr. Rahime Özgür ve Dr. Osman Maviş’e, Birlikte çalıştığım uzmanlarım Dr. Pakize Cenk, Dr. Faik Akvardar ve Dr. Ali Abbas Özdemir’e, Çalışma ortamını keyifle paylaştığım asistan arkadaşlarıma, servis ve poliklinik hemşirelerimize, personelemize, Yardımlarını ve sevgilerini benden esirgemeyen aileme ve eşime, Sonsuz sevgi, saygı ve teşekkürler… iii KISALTMALAR DM: Diabetes Mellitus ADA: Amerikan diyabet birliği EASD: Avrupa diyabet çalışma birliği IDF: Uluslararası diyabet federasyonu IFG: Bozulmuş açlık glukozu IGT: Bozulmuş glukoz toleransı OGTT: Oral glukoz tolerans testi GDM: Gestasyonel diabetes mellitus AKŞ: Açlık kan şekeri HbA1c: Glikolize hemoglobin T3: Triiyodotironin T4: Tiroksin TSH: Tirotropin salgılayan hormon USG: Ultrasonografi MNG: Multinodüler guatr S.nodül: Soliter nodül D.hiperplazi: Diffüz hiperplazi TH: Tiroid hormonları TİİAB: Tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisi iv GİRİŞ Diabetes mellitus karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmalarında anormallikler ve bunlara eşlik eden klinik ve biyokimyasal bulgularla karakterize kronik bir hastalıktır. Diabetes Mellitus tüm dünyada en sık rastlanan endokrin hastalıktır. Türkiye diyabet epidemiyoloji çalışması (TURDEP)’nın sonuçlarına göre ülkemizde Tip 2 diyabet prevalansı %7,2 bulunmuştur. Tiroid hastalığı genel populasyonda sıktır ve prevalansı yaşla artar. Diyabetik hastalarda tiroid disfonksiyonunun tanısının sadece klinik manifestasyonlara dayanılarak konulması zordur. Kötü glisemik kontrol, artmış iştaha rağmen kilo kaybı ve yorgunluk gibi hipertiroidizme benzer özellikler gösterebilir. Diğer taraftan, ileri diyabetik nefropati ödem, yorgunluk, solukluk ve kilo kaybı nedeniyle hipotiroidizm olarak yorumlanabilir. Günümüzde modern cihazlarla tiroid fonksiyonlarının değerlendirilmesi basit ve ucuz bir yöntem haline gelmiştir. Hipotiroidizm erişkin populasyonda en sık görülen tiroid hastalığıdır ve yaşlı kadınlarda daha sıktır. Genellikle otoimmun orijinlidir. Tersine hipertiroidizm çok daha az sıklıktadır. Graves en sık sebeptir ve genellikle genç erişkinleri etkiler. Toksik multinodüler guatr ise ileri yaş grubunu etkileme eğilimindedir. Palpabl tiroid nodülleri populasyonun %4-7’sinde oluşur fakat nodüller USG’de insidental olarak %19-67 oranında bulunur. Tüm palpabl nodüllerin %5’i malign olduğundan tiroid nodülü değerlendirmenin asıl amacı maligniteyi dışlamaktır. Nodüllerin büyük kısmı asemptomatiktir ve tiroid nodülleri olan çoğu insan ötiroiddir. Diyabetik hastalar normal populasyonla karşılaştırıldığında tiroid hastalığı prevelansı yüksektir. Kadınlarda daha sıktır. Postpartum tiroidit sıklığı normal kadınların 3 katıdır.Tek organa spesifik otoimmun hastalıklarda diğer otoimmun hastalıkların gelişme riskinin yüksek olduğu bilinmektedir. Bu nedenle Tip 1 diyabetli bayan hastaların % 30’unda tiroid hastalığına rastlanması şaşırtıcı değildir. Yapılan çalışmalarda tip 2 diyabetlilerde tiroid hastalıklarına normal populasyondan daha sık rastlanılmıştır. Biz de çalışmamızda orta-ileri yaşlı, Tip 2 diyabetik bayan hastalardaki tiroid hastalığı sıklığını biyokimyasal/radyolojik olarak saptamaya çalıştık. 1 GENEL BİLGİLER 1.DİABETES MELLİTUS 1-1. DİABETES MELLİTUSUN TARİHÇESİ: Diabetes Mellitus hakkındaki bilgiler milattan önceki yıllara uzanmaktadır. M.Ö. 1500 yıllarında Mısır papirüslerinde aşırı idrarla seyreden bir hastalık tanımlanmıştır. M.Ö. V. Yüzyılda Hintli hekim Susruta “Susruta-Samhita” adlı eserinde aşırı susama, ağır bir ağız kokusu, yorgunlukla birlikte ballı idrarla seyreden bir hastalıktan bahsetmiştir. Hastalığa ilk kez diyabet adını M.S. 130-200 yılları arasında yaşayan Kapadokyalı Aretheaus vermiştir. Aretheaus eserinde diyabeti, “Hastalık etlerin ve uzuvların sulanarak idrar haline geçmesidir. Bu illete tutulan hasta su içmeye asla kanmaz, idrar etmekten asla kendini alıkoyamaz çünkü sıvılar vücudundan süzülerek (diabetes: süzme, süzülme) dışarı akar, böbrekler, mesane, idrar yolları sanki genişçe açılmış bir kanaldır. Bir süre sonra bu durum zayıflama ve kollapsusa neden olur, hayat ancak bir müddet devam eder, çok uzun sürmez” şeklinde tanımlamıştır. M.S. 1000 yıllarında İbn-i Sina, diyabetiklerde ilk kez gangreni tanımlamış, ayrıca diyabetin birbirinden farklı gidiş gösteren iki tipinin oluğunu belirtmiştir. Yüzyıllar boyu diyabetiklerin idrarı tatlı olarak bilinmekle birlikte, 1674 yılında Willis, idrarın bal ve tatlı karışımı bir tadı olması nedeniyle hastalığa Diabetes Mellitus (Mellitus: Bal) adını vermiştir. Ondokuzuncu yüzyıl başlarında pankreas ile hastalık arasındaki ilişki belirlenmiş, 1869’da Langerhans memelilerde pankreas adacıklarını tanımlamıştır. Kanadalı diyabetli bir çocuğa 1922’de injekte edilen pankreas ekstresinin, yüksek kan glukoz düzeyini düşürdüğü, glukozüri ve ketonüriyi kontrol altına aldığı gösterilmiştir. Meyer, Langerhans adacıklarında salgılanan ve kan glukozunu düşüren bu maddeye “insülin” adını vermiştir. İnsülinin moleküler yapısı 1955’te Sanger tarafından gösterilmiş ve bu buluşu kendisine Nobel ödülü kazandırmıştır. Steiner, 1967’de insülin prekürsörü olan proinsülini, 1969’da Hodgkin insülinin üç boyutlu yapısını 1980’de Bell insülin genini göstermişlerdir. Freychetin ve Cuatrecasas 1985’de insülin reseptör genini klonlamışlardır (2). 2 1-2. DİABETES MELLİTUSUN İNSİDANSI VE EPİDEMİYOLOJİSİ: İnsanların yaşam sürelerinin giderek uzaması, fiziksel aktivitenin azalması ve obezitenin artması, diabetes mellitus insidans ve prevalansında bir patlamaya neden olmuştur (12). Dünya sağlık örgütü, diyabetin prevalansının gelecek 22 yıl içinde iki katına çıkacağını düşünmektedir (13). Dünya genelinde 2025 yılında diyabet prevalansının erişkin populasyonun %5.4’ü olacağı ve bu olguların %75’inin gelişmekte olan ülkelerde bulunacağı tahmin edilmektedir (13, 14). Diyabet prevalansı ülkeler arasında ve farklı etnik gruplarda belirgin düzeyde değişiklik göstermektedir. Papua Yeni Gine’deki kabilelerde, Eskimolar arasında veya Çin’de %1 olan prevalans, Avustralya yerlilerinde, Mikronezya’daki Naurulularda veya Arizona’daki Pima Kızılderililerinde %20-45’e kadar çıkabilmektedir. Prevalansdaki bu farklılık uluslar arasında daha belirginleşmektedir. Örneğin beyaz ırka göre Amerika Birleşik Devletleri’nde Afrika kökenli Amerikalılar arasında iki kat, Meksika kökenli Amerikalılar arasına iki buçuk kat ve yerli Amerikalılar arasında 5 kat daha fazla diyabet görülmektedir (15,16). Ülkemizde yapılan çalışmalarda değişik değerler bildirilmekle beraber 2002 yılında sonuçları yayınlanan TURDEP çalışmasına göre prevalansın %7.2’e yükseldiği düşünülmektedir (16, 17). Farklı toplumlarda görülen diyabet prevalansındaki bu çeşitlilik büyük olasılıkla genetik ve çevresel faktörlerden kaynaklanmaktadır (15). Etnik gruplar dışında diyabet için risk altında olan belirli popülasyonlardan biri de yaşlılardır (36). Ulusal Sağlık ve Beslenme İncelemesi Anketi III (NHANES=National Health and Nutrition Examination Survey) verilerine göre diyabet prevalansının 20-39 yaşları arasındaki erkeklerde %1.6 iken 75 yaş üstü erkeklerde %21.1 olduğunu göstermektedir. Bu da gelecek yıllarda diyabet prevalansında öngörülen artışın en az yarısından yaşlanan dünya popülasyonunun sorumlu olacağını işaret etmektedir (18,19). Dünya genelinde çocuklar arasında fiziksel aktivitede azalma ve obezitede artış sebebiyle, klasik olarak düşük riskli kabul edilen bu popülasyonda da diyabet prevalansı sabit bir artış göstermektedir (20). 3 1-3. DİABETES MELLİTUSUN TANIMI: Diyabet, insülin eksikliği ya da insülin etkisindeki defektler nedeniyle organizmanın karbonhidrat, yağ ve proteinlerden yeterince yararlanamadığı, sürekli tıbbi bakım gerektiren, kronik bir metabolizma hastalığıdır. Kontrolsüz diyabetten kaynaklanan hiperglisemi akut komplikasyonlar ile ölüme yol açabilir, uzun dönemde gelişen kronik komplikasyonlar ile de yaşam kalitesini bozar. Hastalığın, akut komplikasyon riskini azaltmak ve uzun dönemde tedavisi pahalı ve kronik (retinal, renal, nöral, kardiyak ve vasküler) sekellerinden korunmak için sağlık çalışanları ve hastaların sürekli eğitimi şarttır. Glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarını ifade etmek için kullanılan ‘Disglisemi’ ise kalitatif bir terimdir (36,37). 1‐4. DİABETES MELLİTUSUN SINIFLANDIRILMASI (1,10): I. Tip 1 Diyabet ( -hücre harabiyeti, genelde mutlak insulin yetersizliği vardır.) A.Otoimmun B. İdiopatik II. Tip 2 Diyabet (İnsülin rezistansının ön planda olduğu durumdan, insülin sekresyonunun ön planda olduğu duruma kadar değişiklik gösterir.) III. Diğer spesifik tipler A- hücre fonksiyonunda genetik defektler • MODY 1 (Kromozom 20, HNF-4 ) • MODY 2 (Kromozom 7, glukokinaz) • MODY 3 (Kromozom 12, HNF-1 ) • MODY 4 (Kromozom 13, insulin promoter faktor-1;) 4 • MODY 5 (Kromozom 17, HNF-1 ) • MODY6 (Kromozom 2, NeuroD1) • Mitokondriyal DNA • Diğerleri B- İnsülin etkisinde genetik defektler • Tip A insulin rezistansı • Leprechaunizm • Rabson-Mendenhall sendromu • Lipoatrofik diabet • Diğerleri C- Ekzokrin pankreas hastalıkları • Pankreatit • Travma/pankreatektomi • Neoplazm • Kistik fibrosis • Hemakromatozis • Fibrokalküloz pankreas • Diğerleri D- Endokrinopatiler • Akromegali 5 • Cushing sendromu • Glukagonoma • Feokromasitoma • Hipertiroidizm • Somatostatinoma • Aldosteronoma • Diğerleri E- İlaç ya da kimyasal maddeler • Vacor • Pentamidin • Nikotinik asit • Glukokortikoidler • Tiroid hormonu • Diazoksit • B-adrenerjik agonistler • Tiazidler • Dilantin • α-interferon • Diğerleri F- Enfeksiyonlar 6 • Konjenital rubella • Sitomegalovirus • Diğerleri G- İmmun aracılıklı nadir görülen diabet formları • “Stiff-man” sendromu • Anti-insulin reseptor antikorları • Diğerleri H- Diabetle birlikteliği olan diğer genetik sendromlar • Down sendromu • Klinefelter sendromu • Turner sendromu • Wolfram sendromu • Friedreich ataksisi • Huntington koresi • Laurence-Moon-Biedl sendromu • Miyotonik distrofi • Porfiria • Prader-Willi sendromu • Diğerleri IV.Gestasyonel 7 1-5. DİABETES MELLİTUSUN TANI KRİTERLERİ (1,10,11): Diyabet ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarının tanı ve sınıflamasında son 10 yılda değişliklikler yapılmıştır. Önce 1997 yılında, Amerikan Diyabet Birliği (ADA) yeni tanı ve sınıflama kriterlerini yayınlamış ve hemen ardından 1999’da Dünya Sağlık Örgütü (WHO) bu kriterleri küçük revizyonlarla kabul etmiştir. Daha sonra 2003 yılında, bozulmuş açlık glukozu (IFG) tanısı için ADA tarafından küçük bir revizyon yapılmıştır. WHO ve Uluslararası Diyabet Federasyonu (IDF) tarafından 2006 yılı sonlarında yayınlanan raporda ise 1999 kriterlerinin korunması benimsenmiştir. Buna karşılık, ADA ve Avrupa Diyabet Çalışma Birliği (EASD) 2007 yılında yayınlanan son konsensus raporlarında ise 2003 yılındaki düzenlemenin değişmemesi gerektiğini savunmaktadır. Diyabet ve glukoz metabolizmasının diğer bozuklukları için 2003 yılı revizyonunu da kapsayan yeni tanı kriterleri Tablo-1.1’de görülmektedir. • • Diabetes mellitus Rastgele glukoz + diyabet semptomları ≥200 AGK (en az 8 saatlik açlığı takiben) ≥126 OGTT’de 2. saat KG ≥200 Bozulmuş Glukoz Toleransı (IGT) OGTT’de 2. Saat KG • 140-199 Bozulmuş Açlık Glukozu (en az 8 saatlik açlığı takiben) 100-125 Tablo-1.1’de görüldüğü gibi diyabet tanısı üç yöntemle konulabilir. Çok ağır diyabet semptomlarının bulunduğu durumlar dışında, genellikle hangi yöntemle diyabet tanısı konulmuşsa daha sonraki bir gün diğer bir yöntemle de tanı doğrulanmalıdır. Tanı için 75 g glukoz ile standart oral glukoz tolerans testi (OGTT) yapılması, açlık kan glukoz (AKG) düzeyine göre daha sensitif ve spesifik olmakla birlikte, bu testin aynı kişide günden güne değişkenliğinin yüksek, emek yoğun ve maliyetli olması rutin kullanımını 8 güçleştirmektedir. Diğer taraftan, AKG’nin daha kolay uygulanabilmesi ve ucuz olması klinik pratikte kullanımını arttırmaktadır. OGTT ile diyabet tanısı aldığı halde, AKG ile diyabet saptanmayan kişilerde glikozillenmiş hemoglobin A1C (HbA1C: A1C) yüksek değildir (<%6). Hastalığın aşikar klinik başlangıcı nedeniyle tip 1 diyabet tanısı için çoğu kez OGTT yapılması gerekmez. Tanı kriterleri venöz plazmada glukoz oksidaz yöntemi ile yapılan ölçümleri baz almaktadır. Klinikte veya hastaların evde glisemi takibinde kullandıkları tam kan glukoz, kapiller KG ve serum glukoz düzeyleri biraz daha düşüktür (*). WHO’ya göre açlık kapiller tam KG düzeyi venöz plazmadakine eşittir, ancak toklukta kapiller KG düzeyi plazmadakinden yaklaşık olarak %10 daha düşük kabul edilmektedir. Günümüzde IFG ve IGT, “Pre-diabet” olarak adlandırılmaktadır. Bunun nedeni, epidemiyolojik kanıtların bu düşük makrovasküler komplikasyonlarla düzeydeki birlikteliğini karbonhidrat ve sıklıkla intoleransının diabete bile ilerlediğini göstermesidir (33,34,38). 1-6. GESTASYONEL DİABETES MELLİTUS (GDM) (10): Gebelik diyabetinin araştırılması amacıyla, birçok toplumda genellikle 50g glukozlu tarama testi pozitif çıkan gebelerde birkaç gün sonra 100g glukozlu, 3 saatlik OGTT yapılmaktadır (30). Alternatif olarak 75g glukozlu, 2 saatlik OGTT de önerilmektedir. 50 g glukozlu tarama testi Gebeliğin 24.-28. haftalarında rasgele bir zamanda (açlık-tokluk durumuna bakılmaksızın) 50 g glukozlu sıvı içirildikten 1 saat sonra KG düzeyi ≥140 mg/dl ise normal değildir. 9 100 g glukozlu OGTT 50g glukozlu tarama testi pozitif olan gebelerde tanıyı kesinleştirmek için yapılmalıdır. 75 g glukozlu OGTT WHO ve bazı otörler, gebelerde de gebe olmayan erişkinler gibi 75 g glukozlu, 2 saatlik OGTT yapılmasını yeterli görmektedir. WHO gebelerde OGTT değerlendirmesinin tıpkı gebe olmayan yetişkinlerdeki gibi yapılmasını önermektedir. TABLO 1.2: ADA ve WHO’ya göre GDM tanı kriterleri ADA kriterleri Açlık 1. Saat 2. saat 3. Saat 100 g glukoz ile OGTT (en az 2 patolojik değer tanı koydurur) ≥95 ≥180 ≥155 ≥140 ≥95 ≥180 ≥155 - 75 g glukoz ile OGTT (en az 2 patolojik değer tanı koydurur) WHO kriterleri 75 g glukoz ile OGTT (en az 1 patolojik değer tanı koydurur) ≥126 - ≥200 Hipergliseminin ve metabolik ayarsızlığın belirgin olmadığı durumlarda testler tekrar edilmelidir. OGTT’nin rutin olarak uygulanması önerilmemektedir. Diyabet icin yüksek risk tasıyan bireyler, tanı amaçlı olarak OGTT ile değerlendirilmelidir (22). 10 - 1-7. ORAL GLUKOZ TOLERANS TESTİ. OGTT Endikasyonları (22): • Ailede DM hikayesi olanlar. • Ailesinde MODY tipi diyabet bulunanlar. • Gestasyonel diyabetin araştırılması amacı ile. • Tarama testlerinde AKS’nin 110mg/dl üzerinde olması. • Yüksek bir postprandiyal kan şekeri varsa (ADA diabet kriterlerini sağlamayan) • Anamnezde iri bebek (>4kg), spontan abortus, prematür doğum, ölü doğum, neonatal ölüm, hidroamniyos veya toksemi olan hastada hamilelik. • İzah edilemeyen nöropati, retinopati, erken ateroskleroz, koroner damar hastalığı, serebrovaskuler hastalık veya periferik damar hastalığı olanlarda ve bu patolojilere 50 yaş altında raslanması halinde. • Operasyon, stres, travma, infarktüs, diyabetojenik ilaç kullanımı veya gebelik esnasında hiperglisemi ya da glikozüri saptanan vakalarda bu olaylar geçtikten sonra. • Reaktif hipoglisemiyi düşündürecek semptomları olan kişilerde uygulanmalıdır. Standart OGTT protokolu: (22,23) • Kişi testten önce, en az 3 gün yeterli miktarda (≥150gr/gün) karbonhidrat içeren beslenme programına alınmalı. • Test 3. günün akşamından itibaren 8-14 saatlik açlığı takiben sabah yapılır. • Testten önceki akşam 30-50 gr karbonhidrat içeren bir oğün tüketilmesi önerilir. • Test sırasında sigara içilmemeli ve mutad fizik aktivite yapılmalıdır. 11 • Testin yorumunu etkileyebilecek (ilaçlar, inaktivite, infeksiyonler, hastalıklar vb) faktörler sorgulanmalıdır. • Enfeksiyon, diğer akut hastalıklar, ağır stres, uzun sürmüş inaktivite, aşırı fizik aktivite bulunmamalıdır. • Kortikosteroidler, diüretikler, oral kontraseptifler, difenilhidantoin, psikotrop ajanlar, tiroksin, -blokerler, nikotinik asit gibi ilaçlar testten en az 1 hafta önce kesilmelidir. • Malabsorbsiyonlarda, ağır karaciğer ve böbrek yetersizliklerinde, hipopotasemi durumunda, Addison Hastalığı, Cushing Sendromu, hipertiroidi, akromegali, feokromositoma gibi hastalıkların aktif dönemlerinde test ertelenmelidir. OGTT uygulanması (22,23): • 8-14 saatlik açlık sonrası sabah 0. saate (açlık) kan alınır (Açlık periyodunda sadece su içilmesine izin verilir). Vakanın glukoz içmeye başladığı an, testin başlangıcı kabul edilir. • 300 ml suda eritilmiş 75g glikoz 5 dakikada içirilir (Gebelerde 100gr içirilir.). • 0, 30, 60, 90, ve 120. dakikalarda glikoz ölçümü için kan alınır (100gr OGTT’de 3. Saatte de kan alınmalı). • Glisemi tayini hemen yapılmayacak ise, kan örnekleri sodyum florür (1 ml kan için 6 mg) içeren tüplerde toplanarak santrifüje edilir, plazması ayrılır ve glikoz ölçümüne kadar dondurulması gerekir. 1-8. TİP 2 DİABET İÇİN ARAŞTIRILMASI GEREKEN RİSKLİ DURUMLAR (23): 1. Obez veya kilolu (BMI>25 kg/m2) olan, özellikle santral obezite bulunan kişilerde 45 yaşından itibaren AKŞ ölçülmeli, normalse 3 yılda bir tekrar edilmelidir. 2. Ayrıca BMI>25 kg/m2 olan kişilerin aşağıdaki risk faktörlerinden birine mensup 12 olmaları durumunda, daha genç yaşlardan itibaren ve daha sık taranmaları gerekir: • Birinci derece yakınlarında diyabet bulunanlar. • Diyabet prevalansı yüksek etnik gruplara mensup kişiler (Afro-amerikalılar, Latinler, Nativ Amerikalılar, Asya-Amerikalılar, Pasific adaları yerli halkı) • İri bebek (>4 kg) doğurma veya daha önce GDM tanısı almıs olanlar. • Hipertansif bireyler (≥140/90). • Dislipidemiler (HDL <35 mg/dl ve/veya trigliserid düzeyi >250 mg/dl ). • Polikistik over sendromu olan kadınlar. •İnsulin rezistansıyla ilişkili diğer klinik durumlar (akantozis nigrikans). • Daha önce IFG veya IGT saptanmış olan bireyler. • Vasküler hastalık hikayesi (koroner, periferik veya serebral). • Düşük doğum tartılı olan kişiler. • Sedanter yaşam süren veya fiziksel aktivitesi düşük olan kişiler. • Doymuş yağlardan zengin ve posa miktarı düşük beslenme alışkanlığı olanlar. • Şizofreni hastaları. • Atipik antipsikotik ilaç kullanan kişiler (27,28). 1-9. TİP 2 DİABET İÇİN GLİSEMİK HEDEFLER: Glisemi kontrolü için ADA hedefleri (24) ACE hedefleri(25) HbA1c ⟨ %7 ⟨%6.5 Yemek öncesi plazma glukozu 90-130 ⟨110 mg/dl 13 2.TİROİD BEZİ ve FONKSİYONLARI 2-1. MOLEKÜLER FİZYOLOJİ: Hipotalamustan tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) ve hipofiz bezinden de tiroid stimülan hormon (TSH) salgılanması tiroid bezi fonksiyonlarının düzenlenmesinde ilk basamakları oluştururlar. TSH hipofizin anteromedial bölgesinden pulsatil olarak diurnal varyasyon ile salgılanır. Bu sabahın erken saatleri ve akşamın geç saatlerinde pik, gün ortası ve akşamın erken saatlerinde düşük TSH konsantrasyonlarına yol açan bir durumdur. Bu değişkenlikler TSH ölçümlerinde normal dışı değerlere neden olmazlar (39). Tiroid bezinde hormon üretimi, tiroid bezine iyot alımı ve tiroid bezinin büyümesi, TSH’nın tiroid bezi üzerindeki etkilerine bağlıdır. Dolaşımdaki tiroid hormon düzeylerindeki bir değişikliğe TSH salınımı azalarak veya artarak yanıt verir ve bazal tiroid hormon düzeylerinin korunmasına çalışır. TRH direkt olarak TSH salgılayıcı hücreler üzerine etkilidir ve ötiroid durumun korunmasında önemli bir rol üstlenir. Dopamin ve somatostatin gibi nörotransmitterlerin TSH baskılayıcı etkileri bulunmaktadır.Birçok ilaç da tiroid hormon kaskatını etkileyebilmektedir. Kortikosteroidler TSH salınımını baskılarken, amiodaron tiroid hormon üretiminde azalma veya artışa neden olabilmektedir. İod içeren bazı astım preparatları, kontrast ajanlar ve ekspektoranlar da tiroid fonksiyonları üzerinde etki gösterebilirler. Tiroid bezinde tiroksin (T4) ve triiodotironin (T3) sentezi bezin içinde oluşur. T4 sekrete edilen ana üründür ve rölatif olarak inaktiftir. Biyolojik olarak aktif olan ürün T3’ün %85’i, T4’den 5’-monodeiodinaz enzimi ile periferde meydana gelir (40). Tiroid hormonun etkileri genelde T3’ün nüklear reseptörlerine bağlanması ve bunların da tiroid hormonuna yanıtlı gen dizilerinin ekspresyonunu düzenlemeleri ile oluşur (41,42).T3 bu reseptörlere T4’den daha yüksek afinite ile bağlandığından T3’ün biolojik aktivitesi daha yüksektir. İki tane T3 reseptör geni bulunmaktadır: Alfa ve beta(44) ve bu reseptörlerin de her birinin en az iki haberci RNA ürünü vardır: Alfa 1-2 (42) ve beta 1-2 (44). T3 alfa 2 tarafından bağlanmaz (42) ve T3’ün nüklear reseptör bağlanması ve protein sentezini arttırmasından bağımsız olarak gelişen bir takım ekstra nüklear etkileri de bulunmaktadır 14 (45). Bu etkiler hızlı amino asid, şeker ve kalsiyum transportlarının uyarılması ile oluşmaktadır. 2-2. TİROİD HORMONUNUN GENEL ETKİLERİ: Tiroid hormonlarının vücuddaki genel etkileri şu şekilde özetlenebilir (46): 1-Kalorijenik etki: Tiroid hormonu oksijen tüketimi ve ısı üretimini büyük olasılıkla Na-K ATPaz üzerinden arttırmaktadır. 2-Sempatik sinir sistemi: Hipertiroidili hastalarda hiperadrenerjik durumdaki hastalara benzer klinik semptomlar gözlenirken, hipotiriodinin semptomları ise azalmış sempatik tonusu düşündürür (56). Birçok araştırmacı hipertiroidide katekolaminlere karşı artmış, hipotiroidide ise azalmış duyarlılık olduğunu öne sürmektedir (50). Katekolamin düzeyleri hipertiroidide azalmış ya da normalken, hipotiroidide artmış olarak bulunur. Tiroid hormonunun verilmesi beta adrenerjik reseptör ekspresyonunu arttırır, dolayısıyla beta adrenerjik duyarlılık da artar. Tiroid hormonu guanozin trifosfat (GTP) bağlayıcı proteinin (Gs) uyarıcı alt grubunun yapımını da arttırır (51). Deneysel bazı modellerde tiroid hormonunun izole miyositlerde (52) ve tüm kalp preparatlarında (53) beta adrenerjik reseptör uyarıya sebep olduğu gösterilmiştir. 3-Pulmoner etkiler: Solunum merkezinde hipoksi ve hiperkapniye karşı fizyolojik yanıtın devamlılığını sağlar. 4-Hematopoetik etkiler: Yüksek tiroid hormon konsantrasyonlarında artmış oksijen ihtiyacını karşılamak amacı ile eritropoez artar. Aynı koşullarda eritrosit 2-3 difosfogliserat miktarı da artarak dokulara oksijen verilmesi kolaylaştırılır. 5-Gastrointestinal etkiler: Artmış hormon düzeylerinde motilite de artarken, azalmış hormon düzeylerinin motilite üzerine etkisi tam tersidir. 6-Kemik metabolizmasına etkileri: Tiroid hormonları kemik rezorbsiyonu ve formasyonunu arttırdıklarından hipertiroidi durumunda osteopeni, hiperkalsemi ve hiperkalsiüri görülebilir. 15 7-Nöromusküler etkiler: Hipertiroidide kas dokusunda kayıp, hareketlerinde hızlanma olur. Fetal dönemde oluşan hipotiriodi, nörolojik sistemin gelişimi için tiroid hormonu gerekli olduğundan mental retardasyona yol açabilir. 8-Lipid ve karbonhidrat metabolizmasına etkiler: Hepatik glukoneogenez, glikojenolizis ve intestinal glukoz emilimi tiroid hormonları etkisi ile artar. Kolesterol sentezi ve degradasyonu artar, lipolizde artış olur. 9-Kardiovasküler sistem üzerine etkiler: Tiroid hormonu verilmesinin ilk etkilerinden biri periferik vasküler dirençte düşmedir (49). Bazı araştırmacılar tiroid hormonu verilmesinin metabolik aktiviteyi ve oksijen kullanımını arttırmasının lokal vazodilatatör etkili maddelerin salınması ile oluştuğunu ve bunun vasküler direncin düşmesine yol açtığını öne sürmüşlerdir (48). Düşük vasküler direnç diastolik kan basıncını azaltır ve kardiak debiyi arttırır. Yüksek debi perifere oksijen sunumunu arttırarak, artmış bazal metabolizma hızını ve artmış oksijen tüketimini destekler. T3 ayrıca total kan hacmini de arttırır. Bu durum sağ atrial basınçta ve kalbin ön yükünde artışa ve dolayısıyla kalbin debisinde yükselişe neden olur (54). T3’ün periferik direnç üzerine olan etkisinde rol oynayan bir diğer mekanizma da T3’ün düz kas hücrelerinde Na ve K girişini değiştirerek, düz kas kontraktilitesi ve vasküler tonusta azalmaya yol açması ve periferik direnci azaltması olarak ön görülmektedir (45). Hayvan deneylerinde, normal deneklerde T3 verilmesinden sonra kardiak debi ve atım hacminin arttığı, periferik direncin de düştüğü gözlemlenmiştir (55). Hipotiroidili hastalarda da düşük kardiak debi, azalmış atım hacmi, azalmış intravasküler hacim, artmış vasküler direnç, artmış dolaşım zamanı ve uzamış diastolik gevşeme zamanı gözlenir (48,56). Hipertiroidisi olan hastalarda tam tersi özellikler gözlemlenmektedir (54,56). Gerçekten de hipotiroidili hastalara T3 verilmesi, artmış olan periferik direnci düşürür (57). T3’ün koroner damarlar üzerindeki etkisi tam incelenmemişse de güncel bir çalışmada koroner iskemi yaratılan köpeklerde, T3 verilmesinden sonra koroner vasküler dirençte de azalma görüldüğü bildirilmiştir (58). Hipertiroidik hastalarda kalpte de hipertrofi gözlenmektedir. Deneylerde T4 verilişinin birinci haftasında hayvan kalbinde sol ventrikül boyutunda %135’e varan artışlar bildirilmiştir (59). Tiroid hormonunun kardiak protein sentezini arttırması hipertiroidik hastalardaki kardiak hipertrofinin bir nedeni olarak düşünülmektedir. Bu hipotezin test 16 edilmesi amacıyla Klein (60) deney hayvanlarına T4 ile beraber propranalol vermiş ve bu hayvanlarda kalp hızında artma ve kalpte hipertrofi yanıtlarının gelişmediğini gözlemlemiştir. Klein’ın Hong ile birlikte yaptığı çalışmada (61) fare kalbinde hemodinamik yüklenme olmadığı sürece tiroid hormonu verilmesinin hipertrofiye yol açmadığını görülmüş ve hipertiroidide artmış kardiak yükün hipertrofiye neden olduğu sonucuna varılmıştır. 2-3. TİROİD HASTALIKLARI: Tiroid hastalıklarının değerlendirilmesinde genellikle kullanılan testler TSH (normal sınırları: 0.4-4.8 Iu/mL), serbest T4 (normal sınırları: 4.5-12.0 g/dL) ve serbest T3’dür (normal sınırları: 80-180 ng/dL). TSH düzeyi tiroid fonksiyonlarının iyi bir göstergesidir. Günümüzde kullanılan modern ölçüm yöntemleri ile çok küçük miktarlardaki TSH konsantrasyonları dahi saptanabilmektedir. HİPOTİROİDİ: Genel bilgiler: Hipotiroidi, tiroid hormonlarının eksikliği veya nadiren etkisizliği sonucu ortaya çıkan bir sendromdur ve metabolik bir yavaşlama ile karekterizedir. Ortaya çıktığı yaşa ve tiroid hormonlarının eksikliği veya etkisizlik derecesine bağlı olarak özellikler gösterir. Hipotiroidi subklinik şekilde olabileceği gibi miksödem koması şeklinde kendini gösterebilir. Bebeklikte (Kretenizm) ve çocokluk çağlarında (Juvenil hipotiroidizm) ortaya çıktığında kayda değer büyüme ve gelişme geriliğine yol açabilir. Erken tanı ve tedaviye başlanması gerekir. Gecikme geri çevrilemiyecek kalıcı bozukluklara yol açar. Hipotiroidi primer tiroid patolojisine bağlı olarak(primer hipotiroidi) veya hipotalamustaki bozukluktan (tersiyer hipotiroidi) ileri gelebileceği gibi nadiren de tiroid hormonlarının periferik etkisizliğine bağlı olarak ortaya çıkabilir. Guatrlı hipotiroidi ve guatrsız hipotiroidi diye de ayrım yapılmaktadır, ancak otoimmün tiroidite bağlı bir primer hipotiroidide tiroid büyük de olabilir veya son dönem atrofisinde guatr tespit edilmeyebilir. 17 Klinik Belirtileri: Tiroid hormonları değişik metabolik fenomenleri etkilediğinden, hipotiroidinin geliştiği yaşa ve hormonların eksiklik ve etkisizlik derecesine göre değişik organ sistemlerine ait bulgu ve belirtilerle seyreder. Deri: Hipotiroidide hidrofilik aminoglikanların yıkımı azalır ve kapiller permabilitede artış meydana gelir, bunlar ara dokuda birikmeye başlayarak interstisyel ödeme yol açarlar. Deride ve adalelerde belirgin olmak üzere ara maddenin dağılımı bozulur. Hastalık tedavi edilmez ise su tutulur. PAS pozitif müsinöz bir ödem (miksödem) gelişir. Bu derinin şiş, soluk ve kaba bir görünüm almasına yol açar. Miksödem gode bırakmaz, göz çevresinde el ve ayakların sırt kısımlarında supraklavikular bölgede belirgindir. İnterstisyel birikim dilin büyümesine larinks ve larinks mukozalarının kalınlaşmasına sebep olur. Sinir sistemi: Santral sinir sisteminin gelişimi için tiroid hormonları gereklidir. Fetal hayatta veya neonatal dönemde eksikliği beyin gelişiminin duraklamasına yol açar. Kortikal nöronlarda hipoplazi myelinizasyonda gecikme ve damarlanmada azalma ile karakterizedir. Post natal dönemde eksikliği düzeltilmez ise irreversibl zedelenme gelişir. Erişkin yaşda başlayan hipotiroidide SSS’deki belirtiler daha siliktir. Entellektüel fonksiyonlarda yavaşlama karakteristiklerinden biridir. Yaşlılarda demans vardır ve genellikle senil demans ile karıştırılır. Miks ödem komasında epileptik ataklar da görülebilir. Kardiovasküler sistem: Tiroid hormonlarının eksikliği nedeniyle kardiovasküler sistemde pozitif inotropik ve kronotropik etkilerin kaybolması atım hacmini ve kalp hızını azaltır. Periferik resistans artmış, kan volümü azalmıştır. Cilde giden kan akımındaki azalma solukluğa ve soğukluğa neden olur. Otopsi çalışmalarında hipotiroidide koroner arter hastalığı insidansı konusunda değişik görüşler bulunmakla beraber, otopsi çalışmalarında hipotiroidide hiperkolesterolemi yanında hipertansiyonunun da varlığı gösterilmiştir. Hipotiroidili hastalar tiroid hormonu ile yerine koyma tedavisine alındıklarında sıklıkla angina pektoris 18 ortaya çıkmakta veya mevcut ise şiddetlenmektedir. EKG de sinüs bradikardisi, P-R uzaması, voltaj düşüklüğü, T dalgası düzleşmesi veya negatifleşmesi gözlenir. EKO da perikardiyal sıvı toplanması gözlenebilir. Solunum sistemi: Maksimal solunum kapasitesi ve difüzyon kapasitesi azalmıştır. Şiddetli hipotiroidide solunum adalelerinin miksödemli infiltrasyonu ve solunum merkezinin depresyonu gelişir. Obstrüktif uyku apneleri oldukça sıktır ve ötiroid durumun sağlanması ile kaybolur. Gastrointestinal sistem: İştah azalışı mevcuttur, sınırlı bir ağırlık artışı dokularda hidrofilik mukopolisakkaridlerin birikmesinden ileri gelir. Azalmış besin alımı ve barsak peristaltizminin azalması kabızlığa neden olur. Karsino embriyojenik antijen hipotiroidide artabilir. Hematopoatik sistem: Hipotiroidide hematolojik bozukluklar ortaya çıkabilmektedir. O2 ihtiyacının azalması total eritrosit seviyesinde ve eritropoetin seviyesinde azalma meydana getirir. Normositik normokrom anemi gelişir, hipotirodide B12 seviyesi düşük bulunmakta ve intrensek faktör vermekle düzelmektedir. Faktör VIII ve IX azalmasına bağlı pıhtılaşmada defekt gelişebilmektedir. Lokomotor sistem: Kemiklerin büyümesi ve gelişmesi için tiroid hormonlarının mevcudiyeti şarttır. Tiroid hormonları büyüme hormonunun hem sekresyonunu hem de etkisini kuvvetlendirmektedir. Tiroid hormonları kemiğin normal matürasyonu için gereklidir. Alkalan fosfotaz, juvenil ve infantil hipotiroidide karekteristik olarak düşüktür. 19 Metebolizma: Enerji metabolizmasında yavaşlama O2 tüketiminde azalmaya, bazal metabolizmanın düşmesine, iştah azalmasına, beden ısısının düşmesine ve soğuk intolaransına sebep olur. Oral glikoz tolerans testi karakteristik olarak yassıdır ve insülin cevabı gecikmiştir. Glukoz absorbsiyonu yavaşlamıştır. Diabetli hastalarda hipotiroidi gelişirse insülin ihtiyacı azalmaktadır. Kolesterol yüksekliği primer hipotiroidide en sık rastlanan bulgulardan biridir, trigliseridlerde de artış olabilir (1,6). Subklinik hipotiroidinin hipoglisemik etkisi görülmesine karşın HbA1c düzeyinde herhangi bir değişim gözlenmemiştir (65,66,67,68,69). Endokrin sistem: Uzun süre devam eden primer hipotiroidide tirotrop hücrelerin hiperplazisi ile adenohipofiz büyür, sella genişler. Primer hipotiroidili hastaların çoğunda TSH artışı ile paralelizm gösteren serum prolaktin yükselmesi gözlenmektedir. Ağır ve uzun süren hipotiroidilerde hipofiz ve adrenal fonksiyonlarında da bir azalma meydana gelebilir. Kronik otoimmün tiroiditis ve adrenal yetmezlik aynı hastada bulunabilir (Schmidt Sendromu). Hipotiroidide adrenal fonksiyonlar baskılanmıştır (70). Reprodüktüf sistem: Her iki cinste de tiroid hormonları seksüel gelişimi ve üreme fonksiyonunu etkiler. Bebeklikte başlayan hipotiroidi tedavi edilmemişse seksüel gelişme olmaz. Uzun süren hipotiroidide sekonder hipofizer yetmezlik gelişebilir. Bu da ovaryumda atrofi ve amenoreye yol açar. Erkeklerde hipotiroidizmde libido azalır, oligospermi ve impotans gelişebilir, androjenlerin sekresyonu azalır. Histolojik incelemeler hem overlerde, hem de testislerde dejeneratif degişiklikler bulunduğunu göstermektedir. Klinik Tipleri Ve Özellikleri: Erişkin hipotiroidisi: Erişkinde hipotiroidi sinsi seyirli bir başlangıç gösterir. İlk semptomlar non spesifiktir (kabızlık, soğuk tahammülsüzlügü, letarji ve menoraji gibi). Daha sonraki 20 aylarda entellektüel ve motor aktivitede yavaşlama başlar, iştah azalır ve ağırlıkta hafif bir artma olur. Hastalar deri kuruluğundan, adalelerin sertleşmesinden, kramplardan, saçların dökülmesinden yakınırlar. Ses kalın ve çatlak bir karakter alır, işitmede keskinlik azalır, yüz ifadelerinde küntlük, deride solukluk ve soğukluk periorbital yumuşak ödem, geniş ve büyük bir dil peltek ve ağır konuşma ile tipik bir miksödem tablosu gelişir (71,73). Bebeklik çağında hipotiroidi ve kretinizm: Hipotiroidide klinik tablo tiroid hormonlarının (TH) eksikliğinin belirdiği yaşa ve eksikliğin şiddetine göre değişir. Hipotiroidi doğumda mevcut olabilir veya ilk birkaç ay içinde ortaya çıkabilir. Bulgu ve belirtiler TH yetersizliğinin derecesi ile orantılıdır. Bebeklikte ağır hipotiroidi mental gelişmede gecikme ile karakterli kretenizme yol açar. Neonatal devrede fizyolojik sarılığın uzun sürmesi, solunum güçlüğü, siyanoz, beslenme problemi, kabızlık, somnolans ve sebat eden umblikal herni dikkat çeker. Kemik olgunlaşmasında aşikar bir gecikme vardır. Hipotiroidide bebeklikte kemiklere ait en patognomonik belirti epifizer disgenezistir. Yerine koyma tedavisine zamanında başlamakla bu belirtilerin oluşumu önlenebilir. Tedavi gecikirse mental bozukluklar normale çevrilemez. Miksödem Koması: Miksödem koması hayatı tehtid eden acil durumlardan birini oluşturmaktadır. Tedavi edilmemiş hipotiroidinin son evresi olarak gelişebilir. Stupor, koma, şok ve ölümle sonuçlanabilir. Spontan soğuğa maruz kalmakla, infeksiyona bağlı olarak, solunum yolları hastalığı sonucu, kalp yetersizliği, vasküler hastalıklar, ileus, aşırı sıvı verilmesi, sedatif ve narkotiklerin verilmesi sonucu açığa çıkabilir. Stupor ve komaya ilaveten hipotermi vardır, hiperkapni ve hipoksi vardır, hipotansiyon ve hipoglisemi görülebilir. EKG de düşük voltaj ve bradikardi tanıya varmada yardımcı laboratuar bulgularıdır. Serum ST3 ve ST4 düşüklüğü, yüksek TSH veya düşük TH düzeylerine rağmen düşük veya artmamış TSH tanıyı kesinleştirir. 21 Hipotiroidi Tanısı: Hipotiroidi tanısı klinik bulguların laboratuar olarak desteklenmesi ile konur. Tanıda laboratuar olarak önemli unsurlar tiroid hormonları (özellikle serbest fraksiyonları) ve TSH’dır. Ancak, primer hipotiroidi de TSH artışı ve buna bağlı stimülasyon ile bu T3 düşüklüğü telafi edilebilir ve klinik olarak hipotiroidili hastaların %20-30’unda T3 normaldir, ayrıca T3 düşüklüğü, normal serum T4 ve TSH ile birlikte, tiroid dışı hastalıkların seyri esnasında ve bazı ilaçların etkileri ile de ortaya çıkabilir. Serum TSH ölçümü, hipotirodi tanısının vazgeçilmez unsurunu teşkil eder. Hem hipotiroidinin tanısında hemde primer ve sekonder tipleri ayırt etmede yararlıdır. Primer hipotiroidinin açık klinik şeklinde TH düşük, TSH ise yüksekdir. Primer hipotiroidinin subklinik şeklinde(kopmansa hipotiroidi) TH normal TSH yüksektir. Hipotalamik veya hipofizer hastalığa bağlı sekonder hipotiroidide ise TH düşük, TSH artmamıştır. TSH düşük veya normal sınırlardadır. TSH ölçümü sadece primer hipotiroidiyi tanıda çok duyarlı bir laboratuar testi olmakla kalmaz, hipotalamo-hipofizer bir hastalığa bağlı ve nöroşirürji girişimi gerektirecek bir durumun da tespitini sağlar (74). Tedavi : Hipotiroidi tedavisinde genellikle L-Tiroksin (T4) kullanılmaktadır. T4 verilmekle normal T4 ve T3 düzeyi sağlanmaktadır. T4, T3' e dönüştüğünden fizyolojik bir yerine koyma sağlanmakta ve tiroid hormonlarında geniş oynamalar önlenmektedir. Erişkinde hipotiroidinin klinik ve biyoşimik belirtilerini gidermek için yeterli doz 0.1-0.2 mg T4/gündür. 70 yaşın üzerinde doz %20 düşük tutulur. Tedaviye küçük dozla 0.05/mg/gün başlayıp tedricen (4’er hafta arayla) artırmak uygun olur. Yaşlı ve kardiyak hastalarda başlangıç dozu daha küçük olmalıdır. Yüksek TSH, tedavinin yetersiz olduğunu gösterir, buna mukabil TSH nın normal olması iyi tedaviyi gösterir. Doz ayarlanmasının sadece test sonuçlarına bakarak değil, klinik durumun da dikkate alınarak yapılması uygun olur. T4’ ün yarı ömrü 7 gündür, birkaç gün alınmaz ise aşırı belirtiye yol açmaz. Tiroid hormonu ile hipotiroidi bulgu ve belirtilerinin pek çoğu birkaç ay içinde kaybolur. Tedaviye ilk cevap diürez artışı, ağırlık ve şişliklerde gerileme ile kendini gösterir. 22 Miksödem Koması Tedavisi: Süratle tedavisi gereken acil medikal duruma girer. Tedavi yoğun bakım ünitesinde yapılmalıdır, L-Thyroxin intra venöz olarak veriımelidir, başlangıç dozu olarak 0.3-0.4 mg T4 hemen damardan verilir. Duruma göre günde 0.1-0.5 mg ile hasta ağızdan beslenmeye geçince devam edilir (71,72,73,74). HİPERTİROİDİ: Tirotoksikoz serumda yükselmiş tiroid hormonu seviyelerinin doku düzeyinde biyokimyasal ve/veya klinik bulgulara neden olma durumudur. Sadece total ya da serbest tiroid hormon düzeylerinin yüksek olarak bulunması tirotoksikoz tanısı için yeterli değildir. Tiroid hormonunun artması tiroid hormonunun tiroid bezi tarafından fazla yapılmasına bağlıysa buna ‘Hipertiroidizm’ denir ve en sık nedeni Graves hastalığıdır. Tirotoksikoz depolanmış hormonların tiroid bezindeki hasar sonucu kana verilmesi nedeniyle ya da tiroid hormonunun aşırı salınımı sonucu da ortaya çıkabilir. Hastaların anamnezlerinde ve fizik muayenelerinde hipertiroidi ile uyumlu bulgular sorgulanılmalıdır. İştahda artış, kadınlarda menstrüel kanamanın azalması, diplopi, dispne, yorgunluk, sıcağa toleransın azalması, barsak motilitesinde artış, aşırı terleme, kas zaafiyeti, sinirlilik, fotofobi, uyku bozuklukları, tiroid bezi boyutlarında artış, tremor, kilo kaybı yardımcı bulgular olabilir. Hipertiroidinin en sık formu olan otoimmun Graves Hastalığı’nda, hipertiroidiye tiroid stimülan immunglobulinler yol açarlar (85). Graves hastalığı başlangıçta aşikar olmayabilir. Kişiye yakın zamanda iod fazlalığına yol açabilecek durumlara maruz kalıp kalmadığı sorulmalı, geçmişinde tiroid hormonu kullanıp kullanmadığı, boynun ön yüzünde ağrı olup olmadığı, hamilelik durumu ve ailesindeki guatr öyküsü de ayrıca sorgulanmalıdır. Fizik muayenede nabız dakika hızı ve düzeni, kan basıncı, kalp muayenesi, ekstremite proksimalinde kuvvetsizlik, derin tendon refleksleri, tremor incelenmelidir. Göz muayenesi ekzoftalmi, kapak inversiyonu, genişlemiş palpebral fissürler gibi bulguları ortaya koyabilir (86). Hekim cildin yumuşak ve düz olduğunu, palmar eritem ve pretibial miksödem bulunduğunu fark edebilir (87). Tiroid boyutları ve yapısı da incelenmelidir. Graves hastalığında genellikle homojen ve diffüz bir büyüme vardır. 23 Tanıda yüksek T4 ve T3 değerleri ile baskılanmış TSH düzeyi aranmalıdır (86). Eğer serbest T4 yüksekken TSH baskılanmamışsa, TSH üreten bir hipofizer adenomdan şüphelenilebilir. Tiroid oto antikorları ve radyoaktif iyot uptake testleri Graves Hastalığı ile ağrısız, postpartum ve subakut tiroiditler arasında ayırıcı tanı yapmaya yardımcı olabilirler (87). Eğer radyoaktif iyot (iyot-131 veya 131I) tedavi yöntemi olarak seçilecekse uptake ve sintigrafi doz ayarlanmasında yardımcı olacaklardır (88). Graves hastalığı tedavi seçeneklerinde antitiroid ilaçlar, tiroid cerrahisi ve radyoaktif iyot tedavi bulunmaktadır (89). Radyoaktif iyot tedavisi Amerika Birleşik Devletlerinde güncel olarak en sık tercih edilen alternatiflerden biridir. Hipotiroidi gelişimi bilinen tek yan etkidir, ancak bu tedavi alternatifi hamilelik ve emziren bayanlarda kontrendikedir. Metimazol veya propiltiyourasil ile yapılacak premedikasyon depolanmış hormon miktarını azaltarak hipertiroidi krizi gelişim riskini azaltır ve radyoaktif terapiyle oluşabilecek yan etkileri en aza indirir. Antitiroid ilaçlarla tedavi özellikle yaşlı hastalar, kardiak komplikasyonlar açısından risk altında olan hastalar ve ciddi hipertiroidisi olan hastalarda tercih edilir (87). Imseis ve arkadaşları I 131 terapisi öncesi metimazol ile preterapi uygulanan hastalarda propisiltiyourasil ile premedikasyon uygulanan hastalara oranla daha yüksek kür oranları saptamışlardır (70). Radyoaktif terapi sonrası tiroid fonksiyonları stabil değerlere ulaşana kadar bir kaç ay daha antitiroid ilaç kullanımı gerekebilir. Antitiroid ilaçlar radyoaktif tedavi öncesi premedikasyon olarak kullanıldıkları gibi primer tedavi seçeneği olarak da kullanılırlar. Tiroksin ile kombinasyonlarında antitiroid ilaçların iki yıllık bir tedavi sonrası remisyon sağlama oranları %40-%65 arasında saptanmıştır (86). Antitiroid ilaç alan hastalar T4 ve T3 ölçümleri ile 4-12 haftalık aralarla takip edilmeli, ötiroid durum sağlandıktan sonra dozaj azaltılmalı, birkaç aylık aralarla tiroid fonksiyon testleri kontrol edilmeli ve sonrasında da ilaç kesilmelidir (87). Antitiroid ilaçların yan etkileri arasında lökopeni, döküntü, kaşıntı, artralji ve agranülositoz sayılabilir (87). Eğer hastalarda bu semptomlara rastlanırsa ya da ateş, sarılık, orofarenjit saptanılırsa ilaçlar kesilmeli ve tam kan sayımı yapılmalıdır. Tiroidektomi Graves hastalğında pek tercih edilmese de radyoterapiye dirençli büyük guatr veya nodül olan hastalarda, antitiroid ilaçları kullanamayan hastalarda veya I-131 tedavisi istemeyen hastalarda göz önünde bulundurulabilir. Olası cerrahi komplikasyonlar arasında hipotiroidi ve rekürren laryngeal sinir hasarı sayılabilir. Yetersiz tiroid dokusunun çıkarılması 24 durumunda hipertiroidi devam edebilir. Tiroid durumu operasyondan iki ay sonra kontrol edilmeli, ötiroidi sağlandıktan sonra yıllık kontroller yapılmalıdır. Hipertiroidinin adrenerjik manifestasyonları olan taşikardi, tremor ve kas zaafiyeti, ötiroidi sağlanana değin beta adrenerjik blokerlerle kontrol edilebilir. Propranalol ve atenolol bu amaçla sık kullanılan beta blokerlerdir. Beta blokerleri tolere edemeyen hastalar diltiazem benzeri kalsiyum kanal blokerlerinden fayda görebilirler (87). Tedavide bazı durumlar özellik teşkil ederler. Hamile bayanlarda görülen hipertiroidi; preeklempsi, annede kalp yetersizliği, tiroid fırtınası, erken doğum, düşük ve ölü doğum gibi komplikasyonlara neden olabilir (85). Antitiroid ilaçlar optimal tedavi seçeneğidirler ve propisiltiyourasil plasentadan daha az geçtiğinden tercih edilmelidir (85,89). Amaç annenin hipertiroidisini bebekte hipotiroidi oluşturmamak için mümkün olan en düşük dozla kontrol altına almaktır. Hastalar her hafta takip edilmeli ve doğum sonrası da altıncı haftaya kadar takibe devam edilmelidir, çünkü doğum sonrası annede hipertiroidi seyri kötüleşebilir. Eğer düşük doz antitiroid tedavi yetersiz kalıyor ya da anne adayı bu tedaviyi tolere edemiyorsa ikinci trimesterde bilateral subtotal tiroidektomi uygulanabilir (85,89). Altmış yaş ve üstündeki populasyonda hipertiroidi insidansı daha genç populasyona oranla yedi kat fazla olarak bildirilmiştir (85). Kilo kaybı ve atrial fibrilasyon, konjestif kalp yetersizliği gibi kardiak bulgular bu popülasyonda en sık ve önemli bulgulardır. Tiroid krizi nadir ancak hayatı tehdit eden bir durumdur.Akut ve ciddi bir hipermetabolik tablo gelişir, sinüs taşikardisi veya atrial fibrilasyon, artmış nabız basıncı, yüksek ateş, taşipne, terleme, tremor, delirium, kusma ve karın ağrısı görülen semptomlardandır (88). Genellikle Graves hastalığında ve araya başka bir patolojinin (eşlik eden bir hastalık veya enfeksiyon, antitiroid tedavinin kesilmesi, I 131 tedavisi) girmesi ile görülür. Hastalar yoğun bakım şartlarında takip edilmeli glukokortikoid, antitiroid ve potasyum iyot tedavisi başlanılmalıdır. Toksik nodüler guatr (Plummer Hastalığı) yaşlılarda daha sıktır ve artmış tiroid hormon sentezi görülür. Graves’ ten farklı olarak tiroid bezi küçük ya da büyük olabilir, mikro veya makronodüler, tek veya multiple nodüller olabilir. Hipo ve hipertirodi gözlenebilir. Tiroid otoantikorlarının bulunmaması Graves’ den ayrımına yardımcı olur. Propiltiyourasil hipertirioidiyi kontrol altına alsa da, devamlı kullanılması gerekeceğinden 25 total tiroidektomi, operasyon açısından kontrendikasyonu bulunmayan hastalarda tedavi seçeneği olmalıdır. Soliter hiperfonksiyone nodülü olan hastalar I 131 ile tedavi edilirler (87). SUBKLİNİK HİPOTİROİDİ: Serum tiroid stimulan hormon (TSH) düzeyinin yüksek ve serum serbest tiroksin (sT4) düzeyinin normal olması durumunda subklinik hipotiroidi tanısı konulur. Subklinik hipotiroidi olgularında adından da anlaşılabileceği gibi ya hiç klinik belirti yoktur ya da çok az klinik belirti vardır. Bu nedenle bu hastaların pek çoğunda hafif tiroid fonksiyon yetersizliğinden kaynaklanan belirtiler veya bunun fizyolojik sonuçlarını ifade edebilmek amacıyla; “hafif tiroid yetersizliği”, “kompanse hipotiroidi”, “azalmıs tiroid rezervi”, “erken, latent, minimal semptomatik ve preklinik hipotiroidizm” gibi terimler kullanılmıştır(61,63). Subklinik hipotiroidi en sık görulen tiroid fonksiyon bozukluğudur(55). En son çalışmalarda taranan popülasyonun demografik yapısına, özellikle de cinsiyet ve yaş özelliklerine bağlı olarak hastalığın prevalansı %4-10 arasında değişmektedir(54,61,77) ve yaşlılarda yapılan çalışmada prevalans %7-26 olarak bulunmuştur (54,61,73,78-83). Whickam çalışmasında, kadınlarda sıklığı %7,5, erkeklerde ise %2,8 olarak belirlenmistir. Yaşla birlikte sıklığının dramatik olarak arttığı, 65 yaş üzeri kadınlarda ortalama %17,4’e yükseldiği belirtilmekte, ancak daha ileri yaşlarda subklinik hipotiroidinin azaldığı ve 80 yaş üzeri kadınlarda %6,2’ye düştüğü bildirilmektedir. Tiroid otoantikorlarının varlığı subklinik hipotiroidi gelişimi için oldukça önemli bir göstergedir (76). Yüksek TSH değerlerine sahip kişilerin, %20,7 oranında tiroid otoantikorları için seropozitif olduğu belirtilmektedir (82). Subklinik hipotiroidi en az beş farklı durumda görülebilir. Bunlar; hafif tiroid yetersizliği, yeterli tedavi edilmemis klinik hipotiroidi, fazla tedavi edilmiş hipertiroidi (antitiroid tedavi altında gelişen subklinik hipotiroidi), tiroid aksının geçici bozuklukları ve ötiroid varyantlarıdır. Tiroid yetersizliği dört evreye ayrılabilir: Evre a: En erken evre olup normal sT4 ve TRH’ya abartılı yüksek cevap veren, normalin üst sınırında TSH ile karakterizedir. 26 Evre b: TSH’nın 5-10 mIU/L arasındaki hafif yükseklikleri Evre c: TSH’nın 10 mIU/L üzerinde olduğu tiroid yetersizliğinin devam ederek ilerlediği evrelerdir. Evre d: sT4’un düştüğü, TSH’nın genellikle 10 mIU/L üzerine yükseldiği aşikar hipotiroidinin geliştiği dönemdir. Hafif tiroid yetersizliği genellikle asemptomatiktir, ancak %30 hastada tiroid hormon yetersizliğini düşündürecek bulgular olabilir(54). Yirmibeş bin kişiyi kapsayan Colorado çalışmasında (The Colorado Thyroid Disease Prevalence Study) artan serum TSH oranının %9.5 olduğu görülmüştür ve bunların da %75’inin serum TSH değerlerinin 5-10 mIU/L olduğu tesbit edilmistir. Subklinik hipotiroidili vakalarda ötiroid vakalara göre aşağıdaki belirtiler daha fazla görülmüştür. Çalışmaya göre hastalarda; %28 cilt kuruması, %24 hafızada zayıflama, %22 düşünce yavaşlaması, %22 kas güçsüzlüğü, %18 halsizlik, %17 kas krampları, %15 soğuk intoleransı, %12 gözlerde şişlik, %8 kabızlık ve %7 oranında ses kabalaşması tesbit edilmistir. Bu veriler TSH’nın 5-10 mIU/L arasında olduğu subklinik hipotiroidili gruba ait olup ötiroid kontrol grubu ile karşılaştırıldığında istatistiki olarak anlamlıdır. Tüm bu semptomlar ötiroid grubun % 12,1’inde, subklinik hipotiroidili grubun %13.7’sinde, hipotroidili grubun %16,6’sında görülmüş olup bu fark da istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Bu durum tiroid hormon seviyesi ile semptomlar arasındaki bağlantıyı da ortaya koymuştur. Sonuçta, teorik olarak asemptomatik olduğu ifade edilen subklinik hipotiroidili olgularda değişen derecelerde çeşitli yakınmalar gelişmektedir. Öte yandan benzer yakınmaların otiroidik grupta da görülmesi ve konuyla ilgili tedavi cevabını gösteren ayrıntılı, geniş çalışmaların olmaması, tedavi için farklı görüşlerin ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Subklinik hipotiroidinin ateroskleroza neden olduğunu gösteren çok sayıda çalışma vardır. Bu çalışmaların bazılarında subklinik hipotiroidinin ateroskleroz gelişimine katkıda bulunacak şekilde lipid metabolizması üzerindeki olumsuz etkileri gösterilmiştir (54,55-58). Bir grup çalışmada ise subklinik hipotiroidinin lipid profilinden bağımsız olarak tiroid hormonunun endotelyal etkileri nedeniyle ateroskleroza yol açtığı gösterilmiştir (62). Subklinik hipotiroidi kardiyovasküler risk faktörü olarak değerlendirilmektedir. Bu durum serum total kolesterol seviyesi ile LDL kolesterol seviyesinin artması ve HDL kolesterol seviyesinin azalması ile bağlantılıdır (54,55-58). 27 Bazı yayınlarda yüksek normal serum TSH değerinin bile serum lipid ve lipoprotein seviyesini ters yönlü etkilediği gösterilmiştir (87-89). Serum TSH seviyesinin 1 mIU/ml artması; serum total kolesterol konsantrasyonunu kadınlarda 0.09 mmol/L (3.5 mg/dl), erkeklerde 0,16 mmol/L (6.2 mg/dl) artırmaktadır (88). Rotterdam çalışmasında, subklinik hipotiroidinin aort aterosklerozu ve miyokard infarktüsü için bağımsız bir risk faktorü olduğu gösterilmiştir. Bununla beraber 20 yıllık takibe dayalı Whickham araştırmasında ise, subklinik hipotiroidi ile koroner arter hastalığı gelişimi arasında bir ilişki bulunamamıstır (84). Tüm bunlar göz önüne alınınca tedavi karşıtı düşünceler de savunulmaktadır (86). Subklinik hipotiroidi tedavisinin avantajlarını 3 kategoride inceleyebiliriz: 1-Aşikar hipotiroidi gelişiminin engellenmesi. 2-Lipid profili üzerindeki iyileştirici etkisinin kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklanan mortalite riskini azaltması. 3-Hafif hipotiroidizm semptomlarında azalma sağlaması. Subklinik hipotiroidinin, aşikar hipotiroidiye aşamalı olarak ilerlemesine neden olan risk faktörlerinin bilinmesi, tedavi verilmesi gereken hastaların belirlenmesi için gereklidir. Bu risk faktorleri; 60 yaş ve üzerinde olmak, kadın cinsiyet, baslangıç TSH değerinin 10 mIU/L üzerinde olması ve tiroid antikor titrelerinin yükselmesi olarak belirlenmiştir(82,90,91). TSH’nın 5-10 mIU/L arasındaki hafif yükseklikleri içeren, hasta populasyonunun %55-85’ini kapsayan evre b’deki hastalarda ise tedaviyi destekleyen faktörleri şu şekilde sıralayabiliriz: Tiroid antikorlarının pozitif olması, guatr bulunması, gebelik veya gebelik beklentisi olması, hiperlipidemi, manik depresif ve bipolar bozukluğun bulunması, infertilite veya anovulasyon bulunması, TSH’ın progresif olarak artması, çocuk ve adolesan olmak(92,93). Tedavinin amacı TSH seviyelerini normal biyolojik sınırlar içinde götürmektir. Ekseriya düşük doz tiroksin bu amaç için yeterlidir. Buna karşılık iskemik kalp hastalığı olan hastalarda tedavi kararında daha dikkatli olunmalıdır. Çünkü tedavi ile egzersiz aktivitesini zorlayabilir, sessiz anjinaları, disritmileri proveke edebiliriz. 28 SUBKLİNİK HİPERTİROİDİZM Subklinik hipertiroidizm normal serbest T3 ve T4 varlığında baskılanmış TSH düzeyleri ile karakterizedir (94). Subklinik hipotiroidide eksojen ve endojen faktörler bu tabloya neden olabilir. Sıklık %0.6-%16 arasında değişmektedir. Burada kullanılan TSH ölçme yöntemi ve toplumda iyot kullanım miktarı önemli rol oynar. Endojen form özellikle iyot eksikliği olan toplumlarda iyot kullanımının ani artması ile hızlı bir artış göstermektedir. Graves hastalığı olanlarda bu tablo geçici olabilir veya hastalığın erken görünümü şklindedir. Buna karşılık toksik nodüler veya multinodüler guatrı olan hastalarda tedavi edilmedikçe uzun süre kalıcı olabilir (95). Aşikar hipertiroidi gelişimi genellikle yüksek dozda iyot kullanımı ile ortaya çıkar. Bu nedenle subklinik hipertiroidisi veya multinodüler guatırı olan hastalarda iyotlu kontrast madde kullanımı veya amiodoron kullanımı öncesi dikkatli olmak gerekir. Prospektif çalışmalar subklinik hipertiroidi vakalarının %50’sinde 1-4 yıl içinde TSH seviyesinin yükseldiğini, %35’inde değişmediğini, %15 vakada ise aşikar hipertiroidiye gittiğini göstermektedir. Yıllık hipertiroidiye gidiş %5 olarak saptanmıştır (96). Subklinik hipertiroidizm sadece bir laboratuar bozukluğu olarak nitelendirilmemelidir. Üç nedenle bu tablo önemlidir: Aşikar hipertiroidiye gidiş, kardiyak etkileri ve iskelet etkileri nedeniyle (97,98). Tiroksin ile subklinik hipertiroidi yaratıldığında, kardiyak etkiler, kalp hında artış, atriyal ekstrasistoller gibi atriyal aritmilerde artış, sol ventrikül kitlesinde, sol ventrikül posterior duvarında ve interventriküler septal kalınlıkta artma olarak saptanmıştır. Endojen subklinik hipertiroidisi olan hastalarda (Graves hastalığı, multinodüler guatr, otonom fonksiyonlu nodül, tiroiditler) ek olarak atriyal fibrilasyon sıklığı da artmıştır. İskelet etkileri ile ilgili bulgular tartışmalı olmakla birlikte, metaanaliz çalışmaları premenapozal devrede kemik metabolizmasının etkilenmemesine karşın, postmenapozal devrede tüm bölgelerde kemik kütlesinde bir azalma göstermiştir. İleri yaşlarda ise hastalarda kalça kırık sıklığı 3 katı kadar yüksek bulunmuştur. Tedavide AACE önerisi hipertiroidizm semptomları, atriyal fibrilasyon, açıklanamayan kilo kaybı ve osteopeni varsa tedavi önermektedir (98). Buna karşılık bazı araştırmacılar sabit subklinik hipertiroidi varlığında sadece yaşlı hastaların değil genç ve orta yaştaki hastaların da erken tedavilerinin yaşam 29 kalitesini düzeltebileceğini vurgulamaktadırlar. Tedavi antitiroid ilaçlar, cerrahi veya RAİ şeklindedir. TİROİD NODÜLLERİ Genel Bilgiler: Tiroid nodülleri tiroid bezinde oluşan ve bezin normal dokusuna benzemeyen, farklı büyüklükte, yuvarlak veya oval kitlelerdir. Toplumda çok yaygın olup, sıklığı önemli ölçüde çalışmanın yapıldığı bölgenin iyot alımına ve nodüllerin saptanması için kullanılan yönteme bağlı olarak değişmektedir. Amerika Birleşik Devletleri gibi iyot eksikliğinin iyot proflaksisi ile düzeltildiği ülkelerde palpabl nodüllerin oranı %4-7 iken, iyot yetersizliğinin devam ettiği ülkelerde bu oran daha yüksektir (99). Tiroid bezinin görüntülenmesinde yüksek rezolusyonlu USG kullanımı ile bu oran %67, otopsi serilerinde %50 olarak bulunmuştur. Tiroid nodüllerine iyot eksikliği bölgelerinde, kadınlarda, yaşlılarda, radyasyona maruz kalanlarda daha sık rastlandığı bilinmektedir. Tesadüfen saptanan nodüllere tiroid insidentolomaları denmektedir. Nodüller tek(soliter) veya birden fazla (multipl) şeklinde görülebilir. Palpe edilen soliter nodüllerin USG ile birden fazla olduğu sıklıkla saptanabilir (100). Tiroid nodülü saptandığında cevaplanması gereken soruları şu şekilde sıralayabiliriz (101). 1.Nodül/nodüller malign mi? (Malignite oranı yaklaşık %5’tir). 2.Nodül/nodüller tiroid disfonksiyonuna neden oluyor mu? (Saptanan bir nodül otonom olarak çalışıyor ve hipertiroidizme neden olmuş olabilir.Yada kronik tiroiditle birlikte olan nodül varlığı ve hipotiroidizm söz konusu olabilir.) 3.Bası semptomları var mı? (Nodül veya nodüller çok büyük olup dispne, disfaji veya disfoni gibi semptomlara neden olabilir.) Değerlendirmenin sonucuna göre her hastaya uygun tedavi ve takip planı çizilmelidir. 30 Boyun muayenesinde mutlaka lenf adenopatiler araştırılmalı ve bulunmamalarının maligniteyi ekarte ettirmeyeceği unutulmamalıdır. Düz, yumuşak kıvamda, kolay hareket ettirilebilen nodüller benign olarak düşünülebilirken, sert kıvamlı, düzensiz sınırlı, yapışık nodüller maligniteyi düşündürmelidir. Ani gelişen ya da artış gösteren boyun ağrısı ve sertliği, ailede benign tiroid nodülü hikayesi, Hashimato Tiroiditi ve başka otoimmun hastalık varlığı genellikle benign nodül lehinedir. Progresif disfaji, nefes darlığı malignite lehine yorumlanmalıdır. Boyun bölgesine radyoterapi anamnezi, ailede tiroid kanseri hikayesi malignansi riskini arttıran bulgulardır (102). 14 yaşından küçük çocuklarda soliter bir nodül %50 malignansi potansiyeline sahiptir, yaşlı bir hastada yeni gelişen soliter bir nodül de anaplastik tiroid kanserinin habercisi olabilir. Tiroid nodüllerinin değerlendirilmesinde TH ve TSH düzeyinin ölçümünün nodüllerin benign-malign ayrımına katkısı olamasa da rutin olarak ölçülmektedir. Malign tiroid nodüllü hastaların hemen hepsi ötiroiddir. Tiroid nodüllü hastada medüller tiroid karsinomu veya MEN tip 2 aile öyküsü varsa serum kalsitonin ölçülmesi genel kabul görmüş yaklaşımdır. Bazal tiroglobulin ölçümünün tiroid nodüllerinin değerlendirilmesinde değeri yoktur. Ancak diferansiye tiroid karsinomu (papiller veya foliküler) nedeni ile tedavi görmüş hastaların takibinde değerli bir tümör markırıdır (103). Tiroid Nodüllerinin görüntülenmesi: Tiroid glandı boyunda yüzeyel olarak yerleşmiş olduğunda birçok radyolojik uygulamanın yapılması mümkündür. A- Tiroid Sintigrafisi: Tiroid sintigrafisi, tiroid bezinin anatomik yapısı hakkında bilgi verdiği gibi bezin fonksiyonu hakkında da bilgi vermesi nedeniyle tiroid patolojilerinin araştırılmasında en sık kullanılan yöntemdir. Tiroid nodüllerinin sintigrafide saptanabilmesi için 1 cm’den büyük olmaları ve normal fonksiyonel tiroid dokusundan farklı aktivitede olmaları gereklidir (104). Tiroid sintigrafisi bize tiroid glandı hakkında şu bilgileri sağlayabilir: 1-Tiroid nodüllerinin anatomik ve fizyolojik olarak değerlendirilmesi, 31 2-Kronik tiroiditlerin değerlendirilmesi, 3-Tiroid kanserlerinde fonksiyonel metastatik lezyonların değerlendirilmesi, 4-Boyunda, mediastinumda ve bazen overlerde bulunan kitlelerin değerlendirilmesi, 5-Operasyondan veya radyoaktif iyot ile ablasyondan sonra, geride kalan tiroid dokusunun miktarını tespit etmeyi, 6-Otonomik tiroid nodüllerinde nodülün otonom olduğunu kanıtlamayı sağlar Sintigrafi ile ortaya çıkarılan nodüller aktivitelerine göre 4’e ayrılır: 1-Hiperaktif nodüller: Burada nodül radyoaktif maddeyi çevre tiroid dokusuna göre fazla tutar. Miller ve arkadaşları hiperaktif nodülleri şu şekilde tanımlamışlardır: a) Otonom hiperaktif lezyonlardır, b) Çevre tiroid dokusuna göre tiroidit veya dejenerasyonda nispeten normal fonksiyondadırlar, c) Genellikle selim lezyonlardır. Nadir de olsa sıcak nodüllerle birlikte tiroid kanseri olguları bildirilir. 2-Normoaktif nodüller: Sintigrafide çevre tiroid dokusuna benzer aktivite gösteren nodüllerdir. Hoffern tarafından yapılan bir çalışmada,normoaktif nodüllerde kanser oranı %5 olarak bulunmuştur. Otonom normoaktif nodüller ileri dönemlerde hiperaktif nodül haline gelebilirler. 3-Hipoaktif nodüller: Tiroidin diğer kısımlarına göre daha az aktivite tutan nodüllerdir. 4-Non-fonksiyone nodüller: Hiç aktivite tutmayan nodüllerdir (105). Hipoaktif ve non-fonksiyonel nodüllere soğuk nodüller adı da verilir. Tiroid sintigrafisi ince iğne aspirasyon biyopsisi (TİİAB) gibi ilk sırada olmasa da, soliter tiroid nodülü ve suprese TSH düzeyi olan her hastada hiperaktif nodülü göstermek 32 için ve TSH düzeyine bakılmaksızın tüm multinodüler guatrlı (MNG) hastalarda istenmelidir. Benign TİİAB sonucu olan, soliter nodüllü hastalarda TSH düzeyi suprese olmasa da nodülün aktivitesini göstermek için sintigrafi istenmelidir. Çünkü, henüz TSH supresyonuna neden olmamış hiperaktif nodül varlığı söz konusu olabilir ve böyle bir hastaya nodülün büyümemesi için TSH supresyon tedavisi verilirse tirotoksikoz gelişebilir. Yine toksik nodüler guatr ve toksik MNG tanısında tiroid sintigrafisi çok değerlidir (106). B- Tiroid Ultrasonografisi: Transducer ile ses dalgaları hastaya uygulandığında, ses dalgaları değişik yoğunluktaki dokulardan farklı sürelerde yansıyacaktır. Bu farklı ses yansımaları tekrar elektrik enerjisine dönüştürülüp, osiliskopa yansıtılabilir veya polaroid filmlere kalıcı kayıt yapılabilir (107,108). Tiroidin uygun yapısı ve yüzeyel yerleşiminden dolayı 1955 yılından beri bu organın incelenmelerinde ultrasonografi kullanılmaktadır. Tiroid nodüllerinde ultrasonografi şu amaçlarla kullanılabilir (108): 1-İnisyal teşhislerde; a) Nodülün solid, kompleks veya kistik olduğunun ayırt edilmesinde, b) Klinikte soliter nodül bulunanlarda, nonpalpabl nodül araştırılmasında, c) Neoplazm riski yüksek olanlarda, nonpalpabl nodül araştırılmasında, d) Bölgesinde yapı bozukluğunun incelenmesinde, e) Adenopatilerin tespitinde. 2-İğne biyopsisine yardımcı olarak; a) Solit komponentin lokalizasyonunda, b) Sıvı dolu alanların lokalizasyonunda, 3-Supresyon tedavisine karar vermede ve takibinde; 33 a) Büyüklük değişimlerinde objektif gözlem için, b) Büyüme nedeninin tespitinde, Normal tiroid glandı “B-Mode” ultrasonografisi ile çevre dokulardan farklı, belirgin görüntü verir. Trachea’nın ön yüzü görülürse de ekolar lümeni hava dolu trachea’dan geçemediğinden, bütün lümeni veya trachea’nın kesitini görebilmek imkansızdır. İnternal juguler ven ve carotis kesit olarak incelendiğinde, sonolusent boşluklar şeklinde görülebilirler. Servikal vertebralar ve kemik dokusu ultrasonografik dalgaları geçirmediğinden U şeklinde eko vermeyen alanlar olarak görülürler. Sternocleidomastoid adaleler düşük eko gösterirler. Özofagus real-time incelemelerde su içilerek görülebilir. “B-Mode” ultrasonografide kistik lezyonlar sonolusent olarak görülürler. Kist duvarında akustik impedans çevre dokulardan ve kist sıvısından farklı olduğundan belirgin olarak izlenebilir. Ultrasonografide sonolusent bir kitle görülürse basit kist, eskimiş kan veya kistik olabilir. Preoperatif olarak tanı amacıyla ultrasonografide kistik olduğu tespit edilmiş lezyonlarda aspirasyon ve sitolojik inceleme yapılabilir (109). Solid tiroid lezyonları “Gray scale” ultrasonografide genellikle belirgin eko verir. Ancak ses dalgalarının arka duvara ulaşana kadar zayıflamasından dolayı belirgin olarak izlenemezler. Özellikle adenomlar ultrasonografide halo oluşumu gösterirler. Kistik tiroid lezyonları ultrasonografik olarak kısmen kistik ve kısmen solit görünüm verirler. Miks yapının nedeni, genellikle solit yapının daha sonra kistik jenerasyona uğraması ve intranodüler kanamadır. Nontoksik diffüz guatr, tiroiditler ve toksik diffüz guatrda ultrasonografide genellikle glandın normalden büyük olduğu görülür. Toksik guatrlarda diğerlerine göre daha muntazam elde edilir. Bazen tiroiditlerde ödem ve lenfoid infiltrasyona bağlı olarak ultrasonografide eko dağılımı parçalı olarak görülür. Ancak aynı durum özellikle eskimiş guatrlarda dejenerasyon odaklarına bağlı olarak izlenebilir (108). Boyunda bulunan dermoid kist, thyroglassal kist gibi nedenlerle meydana gelen kitlelerde ultrasonografi ile tetkik edilebilir. Her iki tip tiroid glandına yandaş kitleler özellikle eko verirler. Tiroid hastalarının takibinde ultrasonografinin esas olarak tanısal değeri vardır. Sadece habaset olasılığı düşük olan, çapı 4 cm’den küçük, kist sıvısında habis hücre bulunmayan ve berrak renkte olan, aspirasyondan sonra nüks etmeyen kistik 34 lezyonlarda eğer hastanın ameliyata engel olarak yandaş rahatsızlıklar varsa tedavi amacıyla aspirasyon uygulanabilir. Ultrasonografi, solid ve kistik lezyonları ayırt edebilmekte ve 0.33 mm çapa kadar palpable edilemeyen nodülleri saptayabilmekteyse de malign ve benign ayırımında tek başına güvenilir sonuçlar verememektedir. Tiroid nodülünün solid ve kistik komponent içermesi, hipoekoik özellikte olması, kenar düzensizliği, kalın düzensiz yer yer kesintiye uğrayan halo, ince punktat şeklinde milimetrik boyutta kalsifikasyonlar ve renkli doppler incelemede nodül içerisinde artmış kanlanmanın olması maligniteyi destekleyen sonografik bulgulardır (105). C-Diğer görüntüleme yöntemleri: ∗Direkt Radyografi: Çok büyük nodüllerin veya MNG varlığında boyun grafisi kompresyon derecesini değerlendirmek için istenebilir. ∗Kompüterize Tomografi(CT) ve Magnetik Rezonans Görüntüleme(MRG): Her iki yöntemin de tiroid nodüllerinin ilk değerlendirilmesinde yeri yoktur. Retrosternal guatrın genişliğini, çevre dokular ile ilişkisini değerlendirmek için kullanılır. ∗Fluorine-18 Fluorodeoxyglucose Positron Emmision Tomografisi(FDG PET) PET’in tiroid karsinomlarının takibinde kullanımı son zamanlarda giderek artmaktadır. Tiroid nodüllerinin tanısında özgüllüğü düşüktür (%63). Tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisi: TİİAB tiroid nodüllerinin değerlendirilmesinde, benign-malign ayrımında, cerrahi tedavi gerektiren hastaların seçiminde ilk sırada kullanılan, çok değerli bir yöntemdir. Soliter nodüllerin %4 oranında malignansi riski bulunur ve mümkünse ince iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB) ile değerlendirilmeleri gerekir. İİAB, multinodüler guatrda dominant nodüllerin değerlendirilmesi için de tercih edilen yöntemdir. Bu olgulardaki klinik öneme sahip tiroid kanseri prevalansı ise %1’ in altındadır (110). 1-Benign(%70): Laboratuar testleri ile uzun dönem takip, görüntüleme yöntemleri, tekrar biyopsi alınması ve gerekirse levotiroksin ile supresyon tedavisi. 35 2-Malign(%4): Papiller, medüller ve anaplastik karsinom tanınırken, foliküler karsinom tanısı konamaz. Folliküler karsinom tanısı için vasküler veya kapsül invazyonu gösterilmelidir. Cerrahi ile konsültasyon, operasyon gereğinde radyoterapi gereklidir. 3-Folliküler veya Hurthle hücreli tümör şüphesi: %10-%20 malignensi riski ile bu lezyonlar ileri inceleme gerektirirler. TSH düzeyi, T4 düzeyi ve antimikrozomal antikor tetkikleri ile Hashimato tiroiditi ve hipertiroidizm ekarte edilebilir. Sintigrafide hiperfonksiyone gözüken nodülün benign olduğu düşünülse de İİAB ile kontrolü gereklidir (100). 4-Tanı için yetersiz materyal: %20 biyopside yeterli materyal alınamayabilir. Biyopsinin tekrarı gereklidir. Biyopsi sonucu ısrarla nondiyagnostik olan nodüllerin %50’sinin malign olduğu saptanmıştır. Bu nedenle bu hastalar cerrahi tedaviye verilmeli veya yakın takip edilmelidir. Tiroid Nodüllerinin Tedavisi: Cerrahi tedavi: Cerrahi tedavi gerektiren durumlar aşağıda sıralanmıştır (107). • TİİAB sonucu malign veya malignite yönünden şüpheli olan nodüller • Disfaji, dispne, disfoni gibi bası semptomlarının varlığı • Nodülün boyutunun 3 cm ve üzerinde olması • En az 3 kez yetersiz, nondiagnostik İİAB sonucu • LT4 tedavisi altında veya ilaçsız takipte büyüyen nodüller • İİAB sonucu benign de olsa malignite yönünden klinik şüphenin devam etmesi Medikal Tedavi: Sitolojik olarak benign olduğu gösterilmiş tiroid nodüllerinin medikal tedavisi için LT4 ile TSH supresyon tedavisi yıllardır kullanılmaktadır. TSH supresyonu ile var olan nodüllerin küçülmesi veya büyümemesi ve yeni nodül gelişiminin engellenmesi amaçlanır (103). Klinik gözlemler, küçük (⟨2 cm) ve yeni oluşmuş nodüllerde L-T4 tedavisinin daha 36 etkili olduğunu, büyük ve fibrotik nodüllerde ise pek etkili olmadığını göstermiştir. Tedavi sırasında ST3 düzeyi normal değerler içinde, TSH’nın normal değerlerin alt sınırında tutulması önerilir. Yaşlılarda(⟩50 yıl) ve postmenapozal kadın hastalarda atriyal fibrilasyon ve kemik kaybı oranı yüksek olduğu için tiroid nodüllerinin tedavisinde L-T4 önerilmemektedir (111). Radyoaktif iyot tedavisi küçük, otonom fonksiyone nodüllerde verilirken büyük nodüllerde (3-4 cm) cerrahi tedavi önerilir. Bazı merkezlerde kullanılan perkütan etanol enjeksiyonu yöntemi, koagulasyon nekrozu yolu ile uygulandığı nodüllerde küçülmeye neden olur. Lazer fotokoagulasyon ile yeterli veri yoktur (112). 37 MATERYAL VE METOD Bu çalışma prospektif olarak tasarlandı. Çalışmaya Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Diyabet Polikliniği’nde takip edilen Tip 2 DM tanılı 51 bayan olgu alındı. Kontrol grubunu randomize seçilen 42 sağlıklı bayan olgu oluşturdu. Çalışmaya alınmadan önce tüm hastalar çalışma hakkında detaylı olarak bilgilendirildi. Anamnezleri alınırken öz ve soy geçmişleri ve ilaç kullanımı sorgulandı. Tiroid hormonu düzeyini etkileyen ilaç kullananlar (glukokortikoidler, fenitoin, karbamazepin, yüksek doz salisilat, amiodoron, propranolol, iyot içeren ilaçlar) gebelik, ağır sistemik hastalık, hipotalamo-hipofizer hastalık, akut psikoz ve depresyonu olanlar çalışma dışı bırakıldı. Diyabetik hastalar kontrol grubu ile yaş, vücut kitle indeksi (BMI), FT3 (serbest T3), FT4 (serbest T4), TSH (Tiroid stimulan hormon) düzeyleri ve tiroid USG bulguları bakımından karşılaştırıldı. Ek olarak diyabetik hastaların diyabet süresi sorgulandı. Açlık kan şekeri (AKŞ) ve HbA1c (glikolize hemoglobin) düzeyleri ölçüldü. Kan örnekleri 12 saatlik açlık periyodu sonrasında sabah saatlerinde alındı. Serum glukoz düzeyi Roche/Hitachi modular p otoanalizörü kullanılarak enzimatik kolorimetrik metod ile çalışıldı. HbA1c COBAS INTEGRA 400 cihazıyla Roche Diagnostics firmasının HbA1c kiti kullanılarak immünotürbidimetrik yöntemle ölçüldü. Normal referans aralıkları %4,65.2 idi. FT3, FT4, TSH ölçümleri chemiluminesent microparticle immunoassey (CMIA) yöntemi ile yapıldı. Referans aralığı FT3: 2.4-7.2 pg/ml, FT4: 0.9-1.9 μg/dl, TSH: 0.4-4 IU/ml olarak raporlandı. Olguların vücut kitle indeksleri TANİTA biyoelektriksel impedans ölçüm cihazı (T3F-611,Tanita) ile hesaplandı. Tüm olguların tiroid dokusu ultrasonografi ile değerlendirildi. Verilerin analizi SPSS for Windows 11.5 paket programında yapıldı. Sürekli değişkenlerin dağılımının normale uygun olup olmadığı Shapiro Wilk testi ile değerlendirildi. Tanımlayıcı istatistikler sürekli değişkenler için ortalama ± standart sapma veya ortanca (25-75) persantil olarak nominal değişkenler ise gözlem sayısı ve (%) şeklinde gösterildi. Ortalamalar arasındaki farkın önemliliği Student’s t testi ile ortancalar arasındaki farkın anlamlılığı ise Mann Whitney U testi ile araştırıldı. Nominal değişkenler 38 Pearson’un Ki-Kare testi ile incelendi. p<0.05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 39 BULGULAR Biz çalışmamızda Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Diyabet Polikliniği’nde takip edilen 51 Tip 2 DM tanılı bayan olguyu değerlendirdik. Kontrol grubu olarak 42 sağlıklı bayan olgu alındı. Çalışma ve kontrol grubu arasında yaş ve beden kitle indeksi açısından anlamlı bir farklılık saptanmadı (p⟩0.05), (Tablo 1). Tablo 1. Demografik Veriler Değişkenler pa Kontrol Grubu Çalışma Grubu (n=42) (n=51) Yaş 49.3±13.1 54.1±12.4 0.074 Beden Kitle İndeksi(kg/m2) 32.1±5.3 31.2±5.6 0.435 Diyabet Yaşı (yıl) - 6.7±5.3 - Açlık Kan Şekeri (mg/dl) - 157(129 – 210) - HbA1c - 7.2(6.7 – 9.2) - a Student’s t testi. Çalışma grubunda ortalama diyabet yaşı 6.7±5.3 (yıl), açlık kan şekeri (mg/dl) 157 (129-210) ve HbA1c 7.2 (6.7-9.2) olarak saptandı. Her iki grup tiroid fonksiyonları açısından değerlendirildiğinde çalışma grubunda FT3 değeri anlamlı olarak düşük idi (p⟨0.001), (tablo 2). FT4 (p= 0.018) ve TSH (p= 0.009) değerleri arasında da anlamlı fark mevcuttu (şekil 1-2-3). 40 Değişkenler Kontrol Grubu Çalışma Grubu pa FT3 (pg/ml) 4.4 (3.7 – 5.2) 2.9 (2.6 – 4.1) <0.001 FT4(µg/dl) 1.1 (1.0 – 1.3) 1.3 (1.1 – 1.4) 0.018 TSH (IU/ml) 1.9 (1.0 – 3.0) 1.3 (0.7 – 2.3) 0.009 a Mann Whitney U testi Tablo 2. Tiroid fonksiyon testleri 7 84 6 5 4 3 2 FT3 1 11 0 N= 42 51 Kontrol Grubu Çalışma Grubu Şekil 1. Gruplar arasında FT3 düzeylerinin dağılımı 41 2,5 37 2,0 36 86 85 1,5 1,0 FT4 ,5 43 0,0 N= 42 51 Kontrol Grubu Çalışma Grubu Şekil 2. Gruplar arasında FT4 düzeylerinin dağılımı 39 6 89 4 2 TSH 0 -2 N= 42 51 Kontrol Grubu Çalışma Grubu Şekil 3. Gruplar arasında TSH düzeylerinin dağılımı 42 USG ile değerlendirmede kontrol grubunda patoloji saptanma oranı %40.5, çalışma grubunda %56.9 olarak bulundu. Her iki grupta da ultrasonografik olarak en sık rastlanan patoloji MNG (multinoduler guatr) idi (tablo 3). Tablo 3. Gruplar Arasında Tiroid USG Sonuçlarının Dağılımı Tiroid USG Kontrol Grubu Çalışma Grubu (n=42) (n=51) Normal 25 (%59.5) 22 (%43.1) D.Hiperplazi 1 (%2.4) 4 (%7.8) MNG 10 (%23.8) 15 (%29.4) S.Nodül 5 (%11.9) 8 (%15.7) Tiroidit 1 (%2.4) 2 (%3.9) Çalışma grubunda subklinik hipotiroidi sıklığı (%7.8) kontrol grubuna kıyasla (%4.8) daha fazla olmakla birlikte hipotiroidi her iki grupta da yalnızca 1 olguda saptandı. Subklinik hipertiroidi saptanma yüzdesi ise kontrol grubunda (%4.8) çalışma grubundan (%2) daha fazla idi (tablo 4). 43 Tablo 4. Gruplar arasında Tiroid Fonksiyon Testine göre tanı sonuçlarının dağılımı Tiroid USG Kontrol Grubu Çalışma Grubu (n=42) (n=51) 37 (%88.1) 44 (%86.3) Hipotiroidi 1 (%2.4) 1 (%2.0) Hipertiroidi - 1 (%2.0) Subklinik hipotiroidi 2 (%4.8) 4 (%7.8) Subkilik hipertiroidi 2 (%4.8) 1 (%2.0) Normal Gruplar arasında tiroid USG bulguları açısından fark saptanmadı (p= 0.116), (tablo 5). Tablo 5. Gruplar arasında Tiroid USG ve Tiroid Fonksiyon Testine göre tanı sonuçlarının dağılımı Değişkenler Kontrol Grubu Çalışma Grubu (n=42) (n=51) Tiroid USG 0.116 Normal 25 (%59.5) 22 (%43.1) Patolojik 17 (%40.5) 29 (%56.9) Tiroid Fonksiyon Testi Tanısı 0.794 Normal 37 (%88.1) 44 (%86.3) Normal Değil 5 (%11.9) 7 (%13.7) A Pearson Ki-Kare testi. 44 pa Tiroid fonksiyon testlerine göre hipotiroidi, hipertiroidi, subklinik hipotiroidi, subklinik hipertiroidi şeklinde sınıflandırdığımız tüm olguları patolojik olarak kabul edersek kontrol ve çalışma gruplarını karşılaştırdığımızda aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p= 0.794), (tablo5). Diyabetik hastaları diyabet yaşı, BMI, AKŞ ve HbA1c düzeyleri bakımından kendi aralarında kıyasladığımızda tiroid fonksiyon testleri patolojik olanlar ile normal saptananlar arasında anlamlı fark gözlenmedi (tablo 6). Tablo 6. Çalışma Grubu İçerisinde Tiroid Fonksiyon Testine Göre Normal Grup ile Normal Olmayan Grup Arasında Yaş, Diyabet Yaşı, BMI, AKŞ ve HbA1c Düzeylerinin Dağılımı Değişkenler Normal (n=44) Normal Değil (n=7) P Yaş 53.0±12.5 61.0±9.7 0.114a Diabet Yaşı (yıl) 6.7±5.6 6.9±3.2 0.493b BedenKitle İndeksi (kg/m2) 31.0±5.7 32.6±5.5 0.475a AKŞ (mg/dl) 156 (129 – 189.7) 210 (141 – 311) 0.052b HbA1c 7.2 (6.2 – 9.0) 8.6 (7.1 – 10.5) 0.104b a Student’s t testi. b Mann Whitney U testi. 45 TARTIŞMA Diyabetli hastalarda yılda bir kez tiroid fonksiyon testlerinin ölçülmesinin kullanışlılığı hakkında tartışmalar vardır. Test yaptırmayı destekleyen çalışmalar yetersizdir. Bahsedeceğim ilk çalışma 1983’te tek bir merkezde diyabet kontrolü ve komplikasyonları çalışmasında (DCCT) yer alan ve 18 yıl takip edilen 58 tip1 DM tanılı hastada tiroid fonksiyon testlerinin incelendiği çalışmalar incelemektedir. 16 hastada yeni hipotiroidi saptandı ve bu durum kadınlarda daha sıktı. Hipertiroidizm seyrek olarak görüldü. Bu çalışmadaki veriler Tip1 DM’li hastalarda tiroid fonksiyon testlerinin düzenli olarak yapılması yönündeki öneriyi desteklemektedir. Avustralyada Chubb SA ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada Tip 2 diyabetli kadınlarda subklinik hipotiroidi prevalansı araştırıldı. Çalışmaya 420 erişkin kadın dahil edildi. Subklinik hipotiroidi sıklığı %8.6 olarak bildirildi. Bu oran yaşla ilişkili fakat kan şekeri ve HbA1c den bağımsızdı. Zdrojewicz Z ve arkadaşlarının bildirdiği bir çalışmada Tip 2 diyabetli hastalarda tiroid bezi fonksiyonları değerlendirildi. Yaşları 33-80 arasında 75 diyabetli hasta, 91 sağlıklı bireyle karşılaştırıdı. Tiroid fonksiyonları açısından anlamlı fark bulunamadı. Pimenta WP ve arkadaşları tip 2 diyabetli hastalarda tiroid hastalığı araştırdılar. Çalışma grubuna 256, kontrol grubuna 75 hasta dahil edildi. Tüm hastalara tiroid ultrasonografisi ve tiroid fonksiyon testleri yapıldı. Hormon değerlerlerinin etkilendiği ve ultrasonun anormal olduğu hastalar tiroid hastalığı olarak değerlendirildi. Tiroid hastalığı sıklığı çalışma grubunda %51.6, kontrol grubunda %38.7 olarak saptandı. Tiroid hastalıkları kadın cinsiyetle ilişkili bulundu. Her iki grup arasında tiroid fonksiyonları açısından fark saptanmadı. Suudi Arabistan’dan bildirilen bir çalışmada 100 tip 2 DM tanılı hasta, yaş ve cinsiyet uyumlu 100 olgu ile karşılaştırıldı. Bu çalışmada tiroid disfonksiyonu sırasıyla %42 ve %7 olarak bildirildi. İskoçya’da yapılan bir çalışmada diyabetik hastalarda yıllık taramanın önemini vurgulamak adına tiroid disfonksiyonu sıklığı araştırıldı. Rastgele seçilmiş 1310 diyabetik 46 erişkin hastada tiroid fonksiyonları ölçüldü. Tiroid hastalığı prevalansı %13.4 olarak bulundu. En yaygın tanı subklinik hipotiroidi idi. Bunu hipotiroidi, hipertiroidi ve subklinik hipertiroidi izledi. Tiroid disfonksiyonu kadın cinsiyette daha sık rastlandı. Bu çalışmaya dayanarak hastalara yıllık tarama önerildi. Nijerya Kalabar Hastanesi’ne başvuran 161 diyabetik hastanın değerlendirildiği bir çalışmada tiroid patoloji sıklığı %19.8 olarak değerlendirildi. Hipotiroidi prevalansı kadınlarda daha yüksekti. Şu ana kadar yapılan çalışmaların bazılarında Tip 2 diyabetik hastalar ile kontrol grubu arasında tiroid fonksiyonları açısından fark bulunmamakla birlikte çalışmaların çoğunda diyabetik hastalarda tiroid hastalıklarının prevelansı, non diyabetik hastalardan 23 kez yüksek saptanmıştır. Yaş, kadın cinsiyet ve otoimmunite ile ilişkili fakat açlık kan şekeri ve HbA1c den bağımsız bulunmuştur. Bizim çalışmamızda tiroid disfonksiyonu saptanma sıklığı çalışma grubunda %13.7, kontrol grubunda %11.9 olarak bulunmakla birlikte aralarında anlamlı fark yoktu (p0.794). Fark saptanmamasının nedeni çalışmaya alınan hastaların diyabet yaşının fazla olmaması ve hastalıklarının nispeten iyi kontrollü olması olabilir. (HbA1c=7.9) En sık rastlanan tiroid patolojisi subklinik hipotiroidi idi. Çalışma grubunda %7.8, kontrol grubunda %4.8 olarak saptandı. Hipotiroidi, hipertiroidi ve subklinik hipertiroidi saptanma yüzdeleri eşit idi. Tiroid patolojisi saptanan diyabetik hastaların yaş ortalaması (61±9.7), patoloji saptanmayanlardan (53±12.5)daha yüksek olmasına rağmen aralarında anlamlı fark yoktu. Bunun nedeni olarak yapılan çalışmalardaki hasta populasyonun yaş ortalamasının bizim hastalarımızın yaş ortalamasından yüksek olması gösterilebilir. Diyabet yaşı, AKŞ ve HbA1c bakımından diğer çalışmalarla uyumlu olarak istatistiksel fark saptanmadı. Bu güne kadar yapılan çalışmalarda sağlıklı erişkinlerde tiroid USG ile insidental olarak bulunan nodüllerin prevelansı %19 ile %67 arasında değişmektedir. Tüm tiroid nodüllerinin yaklaşık %5’i malign olduğundan tiroid nodüllerinin değerlendirilmesinin esas amacı malignensiyi ekarte etmektir. California hastanesinde Ezzat S ve arkadaşlarının yaptığı 100 hastayı içeren çalışmada nodül sıklığı %21 olarak saptandı. Nodüllerin 47 prevalansı kadınlarda daha fazla ve MNG soliter nodüle göre daha sık gözlendi. Porto Alegra Hastanesi’nde Furlanettu Tw’nin yaptığı çalışmaya 207 kadın dahil edildi. Nodül sıklığı %35.3 bulundu, yaşla nodül sıklığı arasında bağlantı mevcuttu. Yine Çin’de Ulusal Tayvan Üniversitesi Hastanesi’nde 277 hastanın alındığı bir çalışmada %37 hastada tiroid anomalileri saptandı. USA’da yapılan iki çalışmada nodül prevalansı %45 idi. Roma’da Festuccia F ve arkadaşlarının planladığı 2672 obez hastanın dahil edildiği çalışmada tiroid hastalığı prevalansı %22 idi ve yaş ve vücüt ağırlığı ile korole bulundu. Junik R. Nicolas’ın Copernicus Üniversitesi’nde tiroid hastalığı olmayan 130 diyabetik, kötü kontrollü hastayı içeren çalışmada MNG, soliter nodül ve diffüz parankimatöz hastalık, kontrol grubuna göre anlamlı olarak fazla bulundu. Bizim çalışmamızda ultrasonografik olarak MNG, soliter nodül, diffüz hiperplazi ve tiroiditi içeren tiroid patoloji sıklığı kontrol grubunda %40.5, çalışma grubunda %56.9 idi. Bu patolojiler ayrı ayrı karşılaştırıldığında da saptanma yüzdesi çalışma grubunda daha yüksek bulundu. Aralarında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p⟩0.05). Tiroid patolojisi yüzdesinin diğer çalışmalara göre hem kontrol, hem de hasta grubunda daha yüksek saptanma nedeni olarak çalışmaya aldığımız olguların obez ve orta-ileri yaşta olmasını gösterebiliriz. Çalişmamızda kontrol grubu ile anlamlı fark saptanmama nedeni ise çalışma grubundaki hastaların Hba1c düzeylerinin çok yüksek olmaması (ortalama 7.2), hastalığın nispeten iyi kontrollü olması olabilir. Kötü kontrollü DM bozulmuş tiroid fonksiyonuna yol açar. En sık bulgu 5 monodeiyodinasyon reaksiyonu yoluyla periferde tiroksinin (T4) tri-iyodotironine (T3) dönüşümünde azalma nedeniyle izole düşük T3 düzeyidir. Bu bulgu pnömoni veya sepsis gibi tiroid dışı hastalığa sahip hastalarda ve major bir cerrahi girişim uygulananlarda görülen, hastalıkları süresince tiroid testlerinin anormal olduğu bir durum olan ‘hasta ötiroid sendromu’ na benzer. Çok hasta kişilerde hafif bir azalma olabilse de T4 ve tiroid stimüle eden hormon (TSH) düzeyleri genelde normaldir. Değişen tiroid fonksiyonları glisemik kontrolün düzelmesiyle normale döner. Kötü kontrollü diyabetik hastalarda, daha iyi bir diyabetik kontrolle normale dönebilen, tirotiropin salgılayan hormona (TRH) TSH cevabında bozulma gözlenebilir. 48 Bizim çalışmamızda da bahsedildiği gibi FT3 düzeyi çalışma grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük saptandı (p 0.001). Ek olarak FT4 ve TSH düzeylerinde de anlamlı fark mevcuttu. Sonuç olarak DM insidansı tüm dünyada artarken eş zamanlı olarak komplikasyonlarında da artış görülmektedir. Bu nedenle hekimler DM’nin diğer organ sistemleriyle etkileşimiyle ilgili problemleri de daha yoğun şekilde tedavi etmelidirler. Kötü kontrollü diyabet endokrin organlarda bazı fonksiyonel bozukluklara sebep olabilmekte ve endokrin laboratuar testleri etkileyebilmektedir. Başta tiroid patolojileri olmak üzere bu anormallikler genellikle geri dönüşümlüdür. Ve diyabet kontrolü sağlandığında normalleşecektir. Klinik gözle, Tip 1 DM ve diğer otoimmun kaynaklı endokrinopatiler arasında etkileşim olasılığı bakımından uyanık olunmalıdır. Hipertiroidi gibi bazı endokrin hastalıklar hiperglisemik etkilere sahip hormonların aşırı salınımı ile karakterizedir. Bunun sonucunda duyarlı kişilerde glisemik kontrol aniden bozulabileceği gibi bozulmuş glukoz toleransı veya aşikar DM’in ortaya çıkmasına katkıda bulunabilir. Hipotiroidi hatta subklinik hipotiroidi bile tip 2 diyabette sıklıkla eşzamanlı bulunan dislipidemiyi arttırabilir ve fazla artış artmış kardiyovasküler hastalık riski ile bağlantılıdır. Tüm diyabetik hastalarda tiroid anomalilerinin düzenli taranması subklinik tiroid disfonksiyonunun erken tedavisine olanak sağlar. Duyarlı serum TSH ölçümü tarama testi olarak seçilmelidir. Tip 2 diyabet hastalarında TSH ölçümü tanı için yapılmalıdır ve belirli aralıklarda tekrarlanmalıdır. 49 ÖZET Tiroid disfonksiyonu diyabetik hastalarda sıktır ve anlamlı metabolik rahatsızlıklar oluşturabilir. Yapılan çalışmalar bu bilgiyi destekler nitelikte olup bu hastaların yıllık tarama programına alınmasını önermektedir. Biz çalışmamızda tip 2 diyabetik hastalarda tiroid patolojisi rastlanma sıklığını araştırdık. Çalışmaya Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Diyabet Polikliniği’nde takip edilen Tip 2 DM tanılı 51 bayan hasta alındı. Kontrol grubunu randomize seçilen 42 sağlıklı bayan olgu oluşturdu. Her iki grubun FT4, FT3, TSH düzeyleri ve tiroid USG bulguları karşılaştırıldı. Çalışmamızda subklinik hipotiroidi ve tiroid nodülü sıklığı çalışma grubunda hasta grubundan daha fazla bulunmakla beraber aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Diyabetik gruptaki tiroid disfonksiyonu yaş, diyabet yaşı, açlık kan şekeri ve HbA1c düzeyinden bağımsızdı. Bizim çalışmamızda tiroid patolojisi açısından anlamlı fark saptanmamakla birlikte yapılan çalışmaların ışığında diyabetik hastalarda tiroid disfonksiyonu saptanma oranı normal populasyona göre 2-3 kat yüksektir. Bu nedenle tüm diyabetik hastalarda TSH ölçümü yapılmalıdır. Tiroid görüntülenmesinde insidental olarak saptanan nodül sıklığı yüksek olmakla beraber her diyabetik hastaya rutin uygulama önerisinden önce daha fazla kontrollü çalışmaya gerek duyulmaktadır. 50 KAYNAKLAR 1. Burant CF: Medical Management of Type Two Diabetes 5 th. Ed. American Diabetes Association 2004 2. Diabetes Mellitus’un tarihçesi. In: Diabetes Mellitus 2000, Ed: Candeğer Yılmaz, Temel Yılmaz, Şazi İmamoğlu, Mayıs 2000, Gri Tasarım, pp: 13-15. 3. İmamoğlu Ş:Diabetes Mellitus 2006,44 4. İliçin G,Biberoğlu K,Süleymanlar G,Ünal S. ç hastalıkları 2.Baskı Güneş Kitabevi 2003 5. Koloğlu S. Diabetes Mellitus. Temel ve klinik endokrinoloji 1.Baskı. Medikal network ve Nobel Ankara 1996 P:367-386 6. Ueland PM, Refsum H,Stabler SP, Malinow MR, Anderson A,Allen RH.Total homocysteine in plasmo or serum:Methods and clinical application. Clin Chem 1993;39: 1764-79 7. Satman İ. Diabetes Mellitus’un tanı ve sınıflaması. Türkiye Klinikleri Endokrinoloji 2003;1: 157-68. 8. Endokrinoloji Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları Nobel Tıp Kitabevi Sencer E.2001;274 9. Hatemi H.Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavi. Yüce matbaacılık A.Ş. İstanbul 1989 10. American Diabetes Associations: Diagnosis and Classication of Diabetes Mellitus.Diabetes Care 27(suppl.1);s:5-10 2004 11. Williams G, Pickup JC. Handbook of Diabetes, 3.th edition Türkçe çevirisi. Blackwell Publishing Company. 2004 51 12. Eschwege E, Simon D, Balkau B. The growing burden of diabetes in the world population. International diabetes federation Bulletin 1997;42: 14-9. 13. Boyle JP, Honeycutt AA, Narayan KM et al. Projection of diabetes burden through 2050: impact of changing demography and disease prevalence in the US. Diabetes Care 2001;24:1936-40. 14. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025:prevalence, numerical estimates and projections. Diabetes Care 1998;21:1414-31. 15. Laakso M. Tip 2 diyabetin epidemiyolojisi ve tanısı. In: Tip 2 Diyabet, ed. Goldstein BJ, Wieland DM, AND, 2003, İstanbul, pp: 2-12. 16. Orhan Y. Diabetes Mellitus. In: Endokrinoloji, Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları, ed. Sencer E, Nobel, 2001, İstanbul, sayfa 246-86. 17. Satman I, Yılmaz MT, Şengül A. At al Population based study and risk characteristics of Turkey. Diabetes Care 2002;25: 1551-6. 18. Haris MI, Flegal KM, Cowie CC et al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance in US adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Diabetes Care 1998;21: 518-24. 19. Kenny SJ, Aubert RE, Geiss LS. Prevalence and incidence of non-insulin independent diabetes. In: National Diabetes Group, ed. Diabetes in America, Bethesda, MD: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 1995:47-68. 20. Greger N, Edwin CM. Obesity:a pediatric epidemic. Pediatr Ann 2001;30:694-700. 21. Joslin’s Diabetes MellitusEds: C.R.Kahn, G.C.Weir, G.L.King, A.M. Jacobson, A.C.Moses, R.J.Smith 14 th.Edition, 2005 22. İç Hastalıkları, İliçin G, Biberoğlu K, Süleymanler G, Unal S, Güneş kitapevi, 2003, 52 S:2279-2291 23. Satman İ, DM tanı ve izleminde yeni kriterler, Turkiye klinikleri Journal of ınternal Medical Sciences 2007, 3(3):1-15 24. Standarts of medical care for patients with diabetes mellitus.Diabetes Care 2003;26(suppl 1):S33-S50 25. American College of Endocrinology: Consensus statement on guidelines for glycemic control.Endocr Pract 2002;8(suppl 1):6-11. 26. Williams Textbook of endocrinology Eds: P.R.Larsen,H.M.Kronenberg,S.Polonsky 10 th.Edition,2003 27. Manuel of Endocrinology and Metabolism. Ed.Norman Lavin. Lippincott Williams and Wilkins 2002 28. Masharani U,Karam JH, German MS:Treatment of Diabetes Mellitus.In:Basic and Clinical Endocrinology.7th Edition,McGraw Hill, New York,2004;pp:689-90 29. Bell DSH. Type 2 diabetes mellitus: Am J Med116(5A):235,2004 30. American Diabetes Accociation. Standarts of medical care in diabetes. Diabetes Care 2005;28(suppl 1):S4-S36. 31.Satman İ,Yılmaz MT, engül A,Population-based study of diabetes and risk characteristics in Turkey: Results of the Turkish Diabetes Epidemiology Study (TURDEP).Diabetes Care 25: 1551-1556,2002 32. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Commitee on the Diagnosis and Classification of Diabetes. Diabetes Care. 2003 Jan;26 Suppl 1:S:5-20. 33. International Diabetes Federation: Diabetes Atlas Edition, Brussels, IDF Publ, 2006 53 34. Narayan KM, Boyle JP, Thompson TJ, Lifetime risk for DM in the United States. JAMA 2003;1884-1890 35. Kahn CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ. Joslin’s Diabetes Mellitus.14.th Edition.2005 LippincottWilliams-Wilkins 36.Satman İ,Yılmaz T,Bostar I et all. Diabetes Epidemiology Study in Turkey: First Step Data Results. Diabetes 1998;47:A384,1480 37. Zimmet P, Mccarthy D.Diabetes 1994 to 2010 Global Estimations and Projections. Melbourne: nternational Diabetes Institute,1994 38. Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM,Larsen PR,Williams Textbooks of Endokrinology 9.th edition WB.Saunders Company 39. Masters PA. Simons RJ. Clinical Use of Sensitive Assays for Thyroid – stimulating Hormone. J Gen Intern Med. 1996;11: 115-127. 40. Levey GS, Klein I .Disorders of The Thyroid. In: Stein J, editor. Stei’s textbook of Medicine. 2nd edition. Brown;1994.p.1383-97. 41. Glass CK , Holloway JM. Regulation of Gene Expression by The Thyroid Hormone Receptor. Biochem Biophys Acta 1990;1032:157-76. 42. Brent GA, Moore DD , Larsen PR. Thyroid Hormone Regulation of Gene Expression. Ann Rev Physiol 1991;53:17-35. 43. Koerner D, Schwartz H , Surks MI , Oppenheimer JH , Jorgensen EC. Binding of Selected Iodothyronin Analogues to Receptor Sites of Isolated Rat Hepatic Nuclei: High Correlation Between Structurel Requirements for Nuclear Binding and Biological Activity. J Biol Chem 1975;250:6417-23. 44. Lazr MA. Thyroid Hormone Receptors: Multiple Forms, Multiple Possibilities. Endocr Rev 1993;14: 184-93. 54 45. Dillman WH. Biochemical Basis of Thyroid Hormone Action in The Heart. Am J Med 1990;88: 626-30 46. Dyke CM , Yek T Jr , Lehman JD , Abd-Effatah A , Ding M , Wechsler AS , etal. Triiodonine-enhanced Left Ventricular Function After Ischemic Injury. 47. Klein I.Thyroid Hormone and Blood Pressure Regulation. In: Laragh JH, Brenner BM , Kaplan NM , editors. Endocrine Mechanisms in Hypertension. Vol.2 New York: Raven Press ;1989.p.1661-74. 48. Klein I. Thyroid Hormone and High Blood Pressure. In: Laragh JH, Brenner BM Kaplan NM, editors. Endocrine mechanisms in hypertension. Vol.2 New York: Raven Press; 1989 p.61-80 49. İliçin, Biberoğlu, Süleymanlar, Ünal. İç Hastalıkları cilt 2 2.baskı s:2171- 2172 Güneş Kitapevi ISBN 975-8531-78-6 50. Fichtlscherer S, Rosenberger G, Walter DH, Breuer S, Dimmeler S, Zeiher AM 2000 Elevated CRP levels and impaired endothelial vasoreactivity in patients with coronary artery disease. Circulation 102:1000-1006 51. Arem R, Escalante D 1996 Subclinical hypothyrodism: epidemiology, diagnosis and significance. Adv Intern Med 41: 213-250 52. Cooper DS 1998 Subclinical thyroid disease: a clinician’s perspective. An Intern Med 129:135-138 53. Ayala AR, Danese MD, Ladenson PW 2000 When to treat mild hypothyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am 29: 399-415 54. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC 2000 The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med 160:526-534 55. Ross DS 2000 Subclinical hypothyroidism. In: Braverman LE, Utiger RU (eds) Werner and Ingbar’s the thyroid, Eight Edition, Lippincott- Williams&Wilkins, New York, p:1001-1006. ’’ 55 56. Graettinger JS, Muenster JJ , Checcia CS , Grissom RL , Campbell JA. A Correlation of Clinical and Hemodynamic Studies in Patients with Hyperthyroidism and without Congestive Heart Failure. J Ciln Invest 1959;38: 1316-27. 57. Klein I. Thyroid Hormone and The Cardiovascular System. Am J Med 1990;88:631-7. 58. Danese MD, Ladenson PW, Meinert CL; Powe NR 2000 Effect of thyroxine therapy on serum lipoproteins in patients with thyroid failure: a quantitative review of the literature J Clin Endocrinol Metab 85:2993-3001 59. Ladenson PW, Singer PA, Ain KB 2000 American thyroid association guidelines for detection of thyroid dysfunction. Arch Intern Med 160:1573-1575 60. Kim G, Davis T.F 2002 Hypothyroidism. In: Beser G.M, Thorner M.O (eds) Comprehensive clinical endocrinology, Third Edition, Mosby. London, p:145-149. 61. Tunbridge WMG, Evered DC, Hall R, Appleton D,Brewis M, Clark F, Grimley Evans J, Young E, Bird T 1977 The spectrum of thyroid disease in a community: The Whickam Survey. Clin Endocrinol 7: 481-493 62. Haber RS, Loeb JN.Effect of 3,5,3’triiodothyronine Treatment on Potassium Efflux From Isolated Rat Diaphragm: Role of Increased Permeability in The Thermogenic Response. Endocrinology 1983;3: 1217-23. 63. Kapitola J, Vilimovska D. Inhibition of The Early Circulatory Effects of Triiodothyronine in Rats by Propranalol. Physiol Bohemoslov 1981;30: 347-52. 64. Levey GS. Catecholamine Sensitivity, Thyroid Hormone and The Heart: A Revealuation. Am J Med 1971;50 65. Das KC, Mukherjee M, Sarkar TK, Dash RJ, Rastogi GK. Ereythropoiesis and erythropoietin in hypo-and hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1975;40: 211-220. 66. Lamberg B-A. Glucose metabolism in thyrohid disease. Acta Med Scand 1965;178:351-362. 56 67. Doar JWH, Stamp TCB, Wynn V, Audhya TK. Effects of oral and intravenous glucose loading in thyrotoxicosis. Diabetes 1969;18:633-639. 68. Levy LJ, Adesman JJ, Spergel G. Studies on the carbohydrate and lipid metabolism in thyroid disease: effcts of glucagon. J Cline Endocrinol Metab 1970;36:372-379. 69. Landing BH, Pettit MD, Wiens RL, Knowles H, Guest GM.Antithyroid antibody and chronic thyroiditis in tiabetes. J Clin Endocrinol Metab 1963;23:119-120. 70. Singer PA, Cooper DS , Levy EG , et al. Treatment Guidelines for Patients with Hyperthyroidism and Hypothyroidism. JAMA. 1995;273:808-812. 71 .Mazafferi EL. Evaluation and Mangment of Common Thyroid Disorders in Women. Am J Obstet Gynecol. 1997;176:507-514. 72. Mehta V, Savino JA. Surgical Managment of the Patient with A Thyroid Disorder. Ciln Geriatr Med. 1995;11:291-309. 73. Attia J, Margetts P, Guyatt G. Diagnosis of Thyroid Disease in Hospitalized Patients: A Systematic Review. Arch Intern Med. 1999;159:658-665. 74. Weetman AP. Hypothyroidism: Screening and Subclinical Disease. BMJ. 1997;314:1175-1178. Surg 1991;52: 14-9. 75. Hollowell J, Braverman LE, Spencer CA, Staehling N, Flanders D, Hannon H 1999 Serum TSH, T4 and thyroid antibodies in the United States population: NHANES III.72nd Annual Meeting of the American Thyroid Association, Palm Beach, FL, Abstract 213 76. Geul KW, van Sluisveld ILL, Grobbee DE, Docter R, de Bruyn AM, Hooykaas H, van der Merve JP, Hemert AM, Krenning EP, Hennemann G, Weber RFA 1993. The importance of thyroid microsomal antibodies in the development of elevated serum TSH in middle-aged women: Association with serum lipids. Clin Endocrinol 39:375-380 77. Rivolta G, Cerutti R, Colombo R, Miano G, Dionisio P, Grossi E 1999. Prevalance of subclinical hypothyrodism in a population living in the Milan metropolitan area. Endocrinol. Invest 22: 693-697 57 78. Bagchi N, Brown TR; Parish RF 1990 Thyroid dysfunction in adults over age 55 years. A study in an urban U:S: community. Arch intern Med. 150:785-787 79. Sawin CT, Chopra D, Azizi F, Mannix JE, Bacharach P 1979 The aging thyroid. Increased prevalence of elevated serum thyrotropin levels in the elderly. JAMA. 242:247250 80. Lindeman RD, Schade DS, LaRue A, et al. 1999 Subclinical hypothyrodism in a biethnic, urban community. J Am Geriatr Soc 47:703-709 81. Hak AE, Pols HAP, Visser TJ, Drexhage HA, Hofman A, Witteman JCM 2000 Subclinical hypothyrodism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: The rotterdam study. Ann Intern Med 132:270-278 82. Rosenthal MJ, Hunt WC; Garry PJ, Goodwin JS 1987 Thyroid failure in the elderly: microsomal antibodies as discriminant for therapy. JAMA 258:209-213 83. Parle JV, Franklyn JA, Cross KW, Jones SC, Sheppard MC 1991. Prevalence and follow-up abnormal TSH concentrations in the elderly in the United Kingdom. Clinendocrinol (Oxf) 34:77-83 84. Vanderpump MPJ, Tunbridge WMG, French JM, Appleton D, Bates D, Clark F, Grimley Evans J, Rodjers H, Tunbridge F, Young ET 1995 The incidence of thyroid disorders in the community: A twenty-year follow up of the Whickam Survey. Clin Endocrinol 43:55-69 85. O’Donnell AL. Hyperthyroidizm: Systemic Effects and Differential Diagnosis.Falk SE. Thyroid Disease:Second Edition.Lippincott Raven.Philadelphia.1997;14: 241-252 86. Uysal AR. Tirotoksikoz ve Hipertiroidizm. İşgör A (ed).Tiroid Hastalıkları ve Cerrahisi. Avrupa Tıp Kitapçılık.İstanbul. 2000; bölüm 6: 299-324 87. Werner and Ingbar’s The Thyroid Lewis Braverman, Robert D. Utiger 2000 s:678 88. Thyroid Disease Stephan A. Falk, 2. Bası 1997 58 89. Thyrotoxicosis Endocrinol Metab. Clin Of North America 1998 90. Rosenthal MJ, Hunt WC, Garry PJ, et al 1987 Thyroid failure in the elderly: microsomal antıbodies as discriminant for therapy. JAMA 258:209-213 91. Kabadi UM 1993 “subclinical hypothyroidism”:natural course of the syndrome during a prolonged follow-up study. Arch Intern Med 153:957-961 92. Haddow JE, Palomaki GE, Alan WC, et al. 1999 Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 341:549-555 93. Vahab Fatourechi 2002 Subclinical hipothyroidism: How should it be managed? Trea Endocrinol. 1(4):211-216 94. AACE Thyroid Task Force. American Association Of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the evaluation and tretment of hyperthyroidizm and hypothyroidizm. Endocrine Practice 457-69,2002 95. Biondi B, Palmieri EA, Lombardi G, Fazio S.Effects of subclinical thyroid dysfunction on the heart.Ann Intern Med 137:904-914,2002 96. Cooper DS. Subclinical Hypothyroidism. N. Eng. J. Med345:26-65,2001 97. Helfand M. Screening for subclinical thyroid disfonction in nonpregnant adults: a summary of the evidence fort the US preventive services task force. Ann Intern Med 140:128-141,2004 98. Kek PC, Ho SC, Khoo DH. Subclinical Thyroid disease.Singapore Medj.44 ,595600,2003 99. Castro MR. Gharib H. Thyroid disorders.Thyroid nodules.IN:Evidence-based Endocrinology.Camacho PM, Gharib H, Sizemore GW eds. Lippincott Williams and Wilkins Co Philadelphia 2003; pp:39-73 59 100. Castro MR Gharib H.Continuing contraversies in the management of thyroid nodules. Ann Intern Med 2005;142:926-31 101. Ezzat S, Sarti DA, Cain DR, Braunstein GD.Thyroid incidentalomas.Prevalence by palpation and ultrasonography.Arch Intern Med 1994;154:1838-40. 102. Burguera B, Gharib H. Thyroid incidentolamas. Prevalence, diagnosis, significance, and management. Endocrinol metab Clin North Am 2000;29: 187-203 103. Hegedus L,Bonnema sj, Bennedbaek. Management of simole nodular goiter:current status and future perspectives.Endocrine Reviews 2003;24:102-103 104. AACE Clinical practice guidelinesfor the diagnosis and management of thyroid nodules. Endocrine practice 1996;2 80-84 105. Pacini F, Burroni L, Ciuoli C,Di Cairano G, Guarino E. Management of thyroid nodules: a clinicopathological, evidence- based approach.Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31:1443-9 106. Hegedus L.Clinical practice. The thyroid nodule.N Engl J Med 2004;351:1764-71 107. Papini E.The dilemma of non-palpable thyroid nodules. J Endocrinol Invest 2003;26:3-4 108. V ierhapper H,Raber W,Bieglmayer C, Kaserer K,Weinhausl A,Niederle B 1997 Routine measurement of plazma calcitonin in noduler thyroid diseases. J Clin Endocrinol MetaB 82: 1589-1593 109. Marqusee E, Benson CB, Frates MC, Doubİlet PM,Larsen PR,Cibas ES,Mandel SJ.Usefulness of ultrasonograph in the management of noduler thyroid disease.Ann Intern Med.2000;133:294-9 110. Koc M, Ersoz HO, Akpınar ı, Gogas-Yavuz D, Deyneli O, Akalın S.Effect of low and high dose levothyroxine on thyroid nodule volume: a crossover placebo-controlled trial.Clin Endocrinol 2002;57:621-8 60 111. Erdoğan MF, Kamel N,Aras D,Akdoğan A, Baskal N,Erdoğan G.Value of reaspirations in benign noduler thyroid disease.Thyroid 1998:1087-90 112. Alagöl F. Tiroid hastalıkları.’Endokrinoloji, Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları’ Editör: E.Sencer.Yayınevi: Nobel,2001. Sayfa 93-158. 61
