KANSERDE TROMBOZ YÖNETİMİ Mutlu DEMİRAY Anormal laboratuvar testi -------- Masif emboli Malignite tanısından aylar yıllar önce trombotik episod görülebilmektedir. Migratuar gezici tromboflebit (Trousseau’s syndrome) İdiopatik derin ven trombozu Trombotik endokardit (marantik endokardit) DIC Trombotik mikroanjiopati (TTP) Arteriyel tromboz Tromboz Patogenezi Kansere bağlı nedenleri: Doku faktörü (sarkom, melanom, over, pankreas, kolon ca, APL) Doku faktörü taşıyan mikro partikül Kanser prokoagülanları Kanserin direkt damara invazyonu, basısı Normal dokudan kaynaklanan prokoagülan aktivite: P-selektin Trombositlerdeki klonal anormallikler Hastaya ait Faktörler: Artan yaş ≥ 65 Steroid kullanıyor olmak BMI ≥ 35 kg/m2 Postoperatif komplikasyonlar Trombosit sayısı > 400.000/microL Uzun hastanede yatış (>1 hafta) Metastatik hastalık VTE RİSKİ & KANSER Danimarka Kohort çalışması; (57,591 kanser hastası; 287,476 kontrol) VTE insidans hızı: kanser hastalarında 8.0 kontrol popülasyonda 4.7 Kanser hastalarında ilk yılda insidans hızı daha yüksektir 15.0 vs 8.6 Pankreas kanserinde (41), beyin (18), karaciğer (20), myeloma (23) İleri evre kanserlerde de insidans yüksektir (28) Kaliforniya çalışmasında da benzer sonuçlar elde edilmiştir. 497,180 kanser hastasını içeren retrospektif tayvan çalışmasında VTE insidansı genel popülasyona göre 10 kat daha yüksek bulunmuştur (185 vs 15.9). Kanser hastalarının en az %10’unda klinik olarak VTE saptanır. Otopsi serilerinde oran çok daha yüksektir. Pankreas kanserli Hastalarda yapılan otopsi çalışmasında oran %30 bulunmuştur. Gövde ve kuyruk tümörlerinde %50 oranında tromboz bulgusuna raslanmıştır. Venöz Tromboemboli; kanserde mortalitenin bağımsız risk faktörü değil markırıdır. Kanserde mortalitenin 3 önemli nedeninden birisidir. Kanser progresyonu İnfeksiyon Tromboemboli Kansere Bağlı Tromboz Risk faktörleri ve Biomarkırları Kanserle İlişkili Tedaviyle İlişkili Hastayla İlişkili Primer bölge Kemoterapi İleri Yaş Evre (ileri evrede yüksek) Antianjiojenik ajanlar (Thalidomide vb) Irk (Afrika kökenli amerikalılarda yüksek, Asya/pasifik bölgesinde düşük) Kanser Histolojisi (Adeno karsinomlarda Squamöz hücreli tümörlere göre daha yüksek) Hormonal Tedavi Komorbidite (infeksiyon, renal hastalık, pulmoner hastalık, arteriyel tromboemboli) İlk Tanıdan sonraki geçen süre (ilk 3-6 ayda en yüksek) Eritropoez stimüle edici ajan kullanımı Radyasyon tedavisi Katater Kullanımı Cerrahi > 60 dakika Obezite VTE hikayesi Düşük performans Biomarkırlar Trombosit ≥ 350000/μL Lökosit > 11.000/μL Hemoglobin < 10 g/dl VTE risk değerlendirmesi ve khorana skoru KHORANA SKORU Risk Faktörü Puan Primer tümör Çok Yüksek Risk (Mide, pankreas) Yüksek Risk (Akciğer, lenfoma, jinekolojik, mesane, testis) Diğer bölge tümörleri Kemoterapi öncesi trombosit düzeyi ≥ 350.000/microL Hemoglobin düzeyi <10gr/dl veya Eritropoetin kullanımı Kemoterapi öncesi lökosit > 11.000/microL BMI ≥ 35 kg/m2 2 1 0 1 1 1 1 KHORANA Skoruna göre VTE İnsidansı Khorana Skor VTE riski puanı 2,5 ay (1) % 0 (Düşük) 0.8 1-2 (Orta) 1.8 VTE riski 2,5 ay (2) % 0.3 2 ≥3 (Yüksek) 6.7 7.1 VTE riski 6 ay (3) % 1.5 3.8 (1 puan) 9.6 (2 puan) 17.7 VTE riski 2 ay (4) % 1.5 4.8 12.9 2701 kanser hastasının 1. Kemoterapisini aldıktan sonraki 2,5 aydaki VTE insidansı (1). Bu hastaların arasındaki 1365 ECOG 0-1 olan hastadaki insidans (2) Yeni tanı konmuş veya progrese olmuş, ve 3 ay içinde kemoterapi almamış hastalardaki 6 aydaki VTE riski. Faz I klinik çalışmada 2 aylık VTE riski. DMAH Kullanımı VTE riskini azaltıyor mu ? DMAH kullanımı ile ayaktan hastalarda VTE riski azalması %5 altındadır. Absolü risk azalması %1-2 düzeyindedir. PROTECHT (Prophylaxis ThromboEmbolism during ChemoTherapy) 1150 metastatik veya lokal ileri hasta (nadroparin vs plasebo) VTE ve trombotik olay oranı azalmıştır (2.0 vs 3.9) SAVE-ONCO Çalışması (semuloparin vs Plasebo) 3212 metastatik ve lokal ileri hasta VTE %1.2 vs %3.4 Pankreas kanserlerinde VTE riski adeno kanserlere oranla 7-8 kat daha yüksektir. Sadece pankreas kanserlerinde yapılan 2 çalışmada (PROSPECT ve FRAGEM) VTE riskindeki azalma %10-20 oranında bulunmuştur. Tedavi edilen grupla kontrol grubu arasında sağkalım ve kanama açısından fark bulunmamıştır. komplikasyonu Proflaksi Herhangi bir sebeple hospitalize edilen aktif kanseri olan hastalarda eğer bir kontrendikasyon yoksa profilaktik antikoagülasyon önerilmektedir. Kemoterapi ve/veya steroid ile birlikte Thalidomide veya lenalidomide ile tedavi edilen hastalar Yüksek riskli hastalar proflaksi için değerlendirilmelidir (Khorana skoru ≥3; pankreas kanserleri)** Hikayesinde kanser tanısından önce provoke edilmemiş VTE olan hastalar da proflaksi açısından değerlendirilmedir.** ANTİKOAGÜLANLARIN ANTİTÜMÖRAL ETKİLERİ ? VTE önlenmesinden bağımsız olarak antikoagülasyon sağkalımı uzatbilmektedir. 11 hastalık metaanalizdeVTE den bağımsız olarak DMAH’lerle %8, warfarin ile %3 1 yıllık mortalitede azalma saptanmıştır. 2007 Cochrane değerlendirmesin de Heparin veya DMAH kullananlarda anlamlı sağkalım avantajı sağlanmıştır. Alt grup analizde anlamlı artış sadece sınırlı hastalığı olan KHAK’li hastalarda saptanmıştır. Altınbaş ve ark. Çalışmasında da tümör yanıt oranları DMAH kullananlarda daha iyi bulunmuştur (%69.2 vs %42.5 p=0.07) VTE TEDAVİSİ VTE tedavisinde heparin, fondaparinux, DMAH kullanılmaktadır. Heparin ve DMAH arasında etkinlik açısından fark olmadığı düşünülmektedir. Ancak DMAH kullan hastalarda ilk 3 ayda anlamlı sağkalım avantajı vardır. Tedavide öncelikli olarak DMAH’ler kullanılmalıdır. Ancak renal yetersizliklerde unfraksiyone trombositopeni heparin gelişen tercih edilebilir, hastalarda fondaparinux tercih edilebilir. da ACCP NCCN ASCO İlk/Akut Tedavi Kanser hastalarına özel değildir DMAH Dalteparin 200U/kg 1x1 Enoxaparin 1 mg/kg 2x1 Tinzaparin 175U/kg 1x1 Fondaparinux 5mg <50 kg; 7.5mg 50-100 kg;10 mg>100kg Unfraksiyone Heparin infüzyonu DMAH öncelikli tercih edilmelidir. Uzun dönem Tedavi DMAH’ler VKA’lerine tercih edilmelidir. DMAH ilk 6 aylık tedavide monoterapi olarak tercih edilmelidir. Warfarin 2.5-5 mg/gün sonrasında INR 2-3 olacak şekilde uygulanmalıdır. Uzun dönem tedavide DMAH’ler tercih edilmelidir. Minimum 3 ay, aktif kanseri olan hastalarda veya risk devam ediyorsa tedavi sürdürülmelidir. En az 6 ay tedavi edilmelidir. Aktif kanseri olan ve kemoterapi alan hastalarda DMAH ile tedavi uzatılmalıdır DMAH uygulanamayacak hastalarda dabigatran veya rivaroxaban tercih edilmelidir. Tedavinin süresi 3 ayın üzerinde tedavi süresi önerilir Eğer DMAH’ler mümkün değilse VKA’leri değerlendirilebilir. Trombolitik Tedavi Karşılaştırmalı çalışma olmamakla tek merkezli bir çalışmada kanserli hastalarda trombolitik tedavi için ekstra bir risk olmadığı görülmüştür. Trombolitik tedavi endikasyonu için kanser hastaları farklı değerlendirilmemelidir. VTE SONRASI PROFLAKSİ Uzun dönem proflakside DMAH’ler tercih edilmelidir. VKA’leri kanser hastalarında daha az etkindir. Karşılaştırmalı çalışmalarda ve metaanalizde bu bulgu saptanmıştır. DMAH’ler ile relatif risk azalması %53’tür. RENAL YERTERSİZLİK DURUMUNDA ANTİKOAGÜLASYON DMAH preparatlarının temel klirensi renal yol iledir. CrCl<30 mL/dak olduğunda birikici etkileri ortaya çıkar. Çoğu üreticinin renal yetersizlik durumunda doz önerisi yoktur (enoxaparin hariç). Tinzaparin uzun zincirli olduğu için RES tarafından da klirense uğramaktadır. Faktör Xa düzeyi takip edilemiyorsa uygun seçenek VKA’leridir. SEKONDER PROFLAKSİNİN SÜRESİ İlk 3-6 ay dan sonra antikoagülan tedaviye devam edilemelimidir ? Eğer risk devam ediyorsa Evet? Risk devam etmiyorsa ? Aktif kanseri olan ve tedavisi devam eden hastalarda antikoagülan tedaviye devam edilebilir. Ancak uzun dönem çalışmaların sonuçları halen alınamamıştır. (LONGEVA) Antikoagülan Tedavi Altında Tekrarlayan VTE Tekrarlayan VTE Tedaviye uyum ve HBT değerlendir Etkin Olmayan Antikoagülasyon VKA DMAH veya Heparin ile geçiş sonrası VKA (INR 2-3) DMAH Etkin Antikoagülasyon VKA DMAH DMAH‘e geç DMAH dozunu %20-25 arttır Etkin Dozda DMAH 1. Haftada Değerlendirme Düzelme Yok Semptomatik Düzelme Maksimum anti-Xa Düzeyi Mevcut Tedaviye Devam Hedef anti-Xa düzeyine göre tedavi 1X1 1.0-2.0 U/mL 2X1 0.8-1.0 U/mL Akut VTE ile Birlikte Trombositopeni Plt≥50x109/L Tam doz DMAH Plt<50x109/L Plt≥50x109/L Olacak Şekilde Transfüzyon Plt≥50x109/L Sağlanamıyorsa Plt 20-50x109/L Tam doz DMAH Yarı dozda DMAH Plt <20x109/L Antikoagülasyon sonlandırılır AKILDA KALMASI GEREKENLER KANSER HASTALARINA BÜYÜK ORANDA TROMBOZ EŞLİK ETMEKTEDİR. AKTİF HASTALIĞI BULUNAN HASTALAR HASTANEYE YATTIĞINDA PROFLAKSİ YAPILMALIDIR. AYAKTAN TEDAVİ UYGULANAN HASTALARA RUTİN PROFLAKSİ ÖNERİLMEZ. ANCAK BAZI HASTALAR PROFLAKSİ AÇISINDAN DEĞERLENDİRİLEBİLİR. (Khorana Skoru ≥ 3 ) AKUT VTE TEDAVİSİNDE VE UZUN DÖNEM PROFLAKSİDE ÖNCELİKLİ OLARAK DMAH’LER TERCİH EDİLMELİDİR. UZUN DÖNEM PROFLKASİ 6 AYDAN AZ OLMAMAKLA BİRLİKTE AKTİF HASTALIĞI OLAN VE TEDAVİ ALAN HASTALARDA PROFLAKSİYE DEVAM EDİLMESİ DÜŞÜNÜLMELİDİR.