T m r Belirte leri

Tümör Belirteçleri
Prof. Dr. Yıldız Dinçer

Çeşitli kanser türlerinde bazı moleküllerin
üretimi aşırı bir şekilde artmaktadır.
Enzim, protein veya hormon yapısında
olabilen bu moleküllere Tümör
Belirteçleri adı verilmektedir.





İyi bir tümör belirteci şu özelliklere
sahip olmalıdır:
Ya sadece tümörün bulunduğu dokuda
bulunmalı ya da tümör tarafından
sentezlenmelidir.
Sağlıklı dokularda bulunmamalıdır.
Sağlıklı kişilerde ve benign durumlarda
plazma düzeyi çok düşük olmalıdır.
Dokuya spesifik olmalı eğer diğer
dokularda da sentezleniyorsa
immünolojik özellikleri farklı olmalıdır.



Plazmadaki düzeyi tümörün büyüklüğü
ve aktivitesi ile orantılı olmalıdır.
Yarı ömrü çok uzun olmamalıdır.
Tümör henüz çok küçük olsa bile
plazmada ölçülebilecek düzeyde
bulunmalıdır.
Tümör belirteçlerinin sınıflandırılması

Tümör belirteçlerini moleküler
yapılarına göre aşağıdaki gibi
sınıflandırmak mümkündür:






Enzimler, izoenzimler
Hormonlar
Onkofetal Antijenler
Monoklonal antikorlar tarafından
tanınan karbonhidrat epitoplar
Reseptörler
Genetik değişiklikler
Tümör belirteçlerinin klinikte kullanımı








Genel popülasyonda tarama
Semptomatik hastaların ayırıcı tanısında
Kanserin klinik evrelendirmesinde
Tümör hacminin öngörülmesinde
Prognozun izlenmesinde
Tedavinin başarısının değerlendirilmesinde
Reküransların yakalanmasında
Tedavi yanıtının izlenmesinde


İdeal olarak; bir tümör belirtecinin
asemptomatik kişilerde tarama amaçlı
kullanılabilmesi için sadece tümör hücresi
tarafından üretilmesi, sağlıklı kişilerde
bulunmaması gerekir.
Ancak tüm tümör belirteçleri normal,
benign ve kanserli dokularda bulunmakta
olup, tarama için hiç biri spesifik değildir.


Gerçekte; tek bir tümöre spesifik çok
az belirteç vardır. Belirteçlerin pek çoğu
aynı doku tipinden kaynaklanan farklı
tümörlerde bulunmaktadır.
Ancak tümör belirteçleri tümör dokusunda
veya kanserli hastalara ait plazmada,
sağlıklı kişilerdekinden ve benign
koşullardakinden daha yüksek miktarlarda
bulunmaktadır.

Tümör belirteçlerinin düzeyi klinik evrelendirmede
yardımcıdır. Plazmadaki düzeyi tümörün
alevlendirmesini yansıtır. Tümör belirtecinin tanı
konduğu andaki plazma düzeyi, kanserin
prognozu ve sağkalım süresi ile ilişkili bir
göstergedir. Başarılı bir başlangıç tedavisi
sonrasında (çoğunlukla cerrahi) belirtecin plazma
düzeyi azalır. Azalma hızı belirtecin yarı ömrü
kullanılarak tahmin edilebilir. Belirtecin plazma
düzeyindeki azalmanın hızı, tedavinin başarısını
gösterir. Reküranslarda belirtecin plazma düzeyi
tekrar artar.
Klinikte kullanılan tümör belirteçleri

Alkali Fosfataz (ALP): Artmış ALP
aktivitesi primer veya segonder kc
kanserinde, kemik metastazlarında
görülür. Over, akciğer, trofoblastik ve
gastrointestinal kanserler ile Hodgkin’s
hastalığında plasental ALP artmaktadır.



Prostatik asit fosfataz (PAP):
Prostat kanserlerinin evrelendirilmesinde
ve tedavinin izlenmesinde yararlıdır.
Osteogenik sarkoma, multiple myeloma,
kemik metastazları ile osteoporoz,
hiperparatiroidizm’de de serum PAP
aktivitesi artmaktadır.
Prostat spesifik antijen (PSA)



Prostat dokusunda sentezlenen ve seminal
pıhtılaşmayı engelleyen bir glikoproteindir.
Klinikte PAP’ın yerini PSA almıştır. Tarama ve
erken teşhiste PAP’dan çok daha spesifiktir.
PSA organ spesifik bir belirteçtir. Ancak son
yıllarda meme ve böbrek dokusunda da
sentezlendiği belirlenmiştir. Normal, benign,
hiperplazik ve malign prostat dokularında bulunur
fakat vücudun diğer dokularında bulunmaz.
Dolaşımda iki farklı formda mevcuttur. Büyük bir
kısmı proteinlerle kompleksleşmiş olup, küçük bir
kısmı serbesttir.


Prostat kanserinin erken evre
teşhisinde PSA ölçümü tek başına
yeterli değildir. Çünkü PSA diğer
prostatik hastalıklarda, mesane
kateterizasyonunda, dijital rektal
muayenede de artmaktadır.
Duyarlı, doğru bir teşhis için PSA dijital
rektal muayene ve transrektal
ultrasonografi ile birlikte kullanılmalıdır.



Prostatik kanserin benign prostatik
hiperplaziden ayırtedilmesinde
serbest PSA/total PSA oranı önemli
bir göstergedir.
Serum PSA düzeyi klinik evre,
patolojik grade ve metastaz ile
koreledir.
Klinikte en önemli kullanımı tedavinin
(prostatektomi, radyoterapi veya
antiandrojen tedavi) izlenmesindedir.



Tedavi sonrasında PSA düzeyi 2-3
haftada ölçülebilir limitin altına
düşmelidir.
Bu süre sonunda PSA hala yüksekse
resüdial tümör düşünülür.
Radyoterapi sonrasında residüal
kanserin teşhisinde PSA dijital rektal
muayeneden daha iyi bir göstergedir.

Antiandrojen tedavinin serum PSA
düzeyi üzerinde antitümör
etkisinden bağımsız, indirek olarak
azaltıcı etkisi vardır. Bu durum
gözden kaçırılmamalıdır.
Kalsitonin:



Kalsitonin kan kalsiyum düzeyini
azaltan bir hormondur. Medullar
tiroid karsinomunda düzeyi
genellikle artmaktadır.
Kalsitonin düzeyi tümör volümü ve
metastaz ile koreledir.
Tedavinin izlenmesi ve reküransların
teşhisinde yaralıdır.

Medullar tiroid karsinomu dışında
akc, meme, böbrek, kc kanserleri ile
pulmoner hastalıklar, pankreatit,
hiperparatiroidizm, Paget hastalığı,
myeloproliferatif hastalıklar ve
gebelikte de serum kalsitonin düzeyi
artmaktadır.
Human koryonik gonadotropin
(hCG)



Gebelikte sentezlenen bir
glikoproteindir. Plasenta ve bazı
testis tümörleri için belirteçtir.
hCG kan-beyin bariyerini geçemez.
BOS’ta yüksek düzeyde bulunması
beyine metastazı gösterir.
hCG düzeyi tümör volümü ve
hastalığın prognozu ile koreledir.
Onkofetal antijenler:AFP VE CEA



AFP: Glikoprotein yapısında olup,
hepatoselüler ve germ hücre
karsinomalarında belirteçtir.
AFP düzeyi gebelik ve kronik kc
hastalıklarında da artmaktadır.
AFP hepatoselüler karsinomada
tarama, prognozun belirlenmesi ve
tedavinin izlenmesinde yararlıdır.


Gebelik haricine, AFP düzeyinin >1000
µg/L olması hepatoselüler kanser
göstergesidir.
AFP düzeyi sağkalım süresi için de iyi
bir göstergedir. Sağlıklı kişilerde serum
AFP düzeyi <10 µg/L dir. Kanserli
hastalarda serum AFP düzeyi >10 µg/L
ve bilirubin düzeyi >2 mg/dl ise
sağkalım süresi kısadır.

AFP ve hCG’nin birlikte ölçümü germ
hücre tümörlerinin sınıflandırılması ve
evrelendirilmesinde yararlıdır. Bu tip
tümörlerde bu belirteçlerin biri veya
her ikisi artmaktadır.
CEA:



En iyi tanımlanmış tümör
belirteçlerinden biri olup, bir tümör
hücre yüzey proteinidir.
Kolorektal, gastrointestinal, akc ve
meme kanserleri için bir markırdır.
Serum CEA düzeyi siroz, pulmoner
amfizem, rektal polpler, ulseratif kolit
ve benign meme hastalıklarında da
artmaktadır.


Bazı tümör hücreleri CEA
üretmediğinden tarama amaçlı
kullanılamaz.
Klinik evrelendirme ve tedavinin
izlenmesinde yararlıdır.
Karbonhidrat belirteçler:


Bu grupta yer alan belirteçler ya
tümör hücre yüzey antijenidir, ya da
tümör hücrelerinden
salınmaktadırlar.
Bunlara karşı geliştirilmiş
monoklonal antikorlar aracılığı ile
seruma ölçülebilmektedirler.
CA 15-3



Meme kanseri için belirteçtir.
Pankreatik, akc, over, kolon ve kc
kanserleri ile bazı benign meme ve
kc hastalıklarında da serum CA 15-3
düzeyi artmaktadır.
Tanı için yararlı olmayıp, tedavinin
izlenmesinde iyi bir göstergedir.
CA 125


Over ve endometriyal kanserler için
belirteç olmakla birlikte çok spesifik
değildir.
Pankreatik, akc, meme, kolorektal
ve GİSnal kanserler ile siroz,
hepatit, endometriyozis, perikarditis
ve erken gebelikte de serumda
düzeyi artmaktdır.



İlk tedavi sonrasında residüal
kanserin teşhisinde yaralıdır.
65 kU/L den küçük preoperatif CA
125 değerine sahip hastalarda
sağkalım süresi 5 yıldan daha
fazladır.
CA 125 düzeyi over kitlesi bulunan
kişilerde malign/benign ayırımında
yararlıdır.


35 kU/L cut-off değeri ile malign
hastalıklar %78 duyarlılıkla
belirlenebilmektedir.
Serum CA 125 düzeyi reküransların
saptanmasında %75 doğrulukla
kullanılabilmektedir.
CA 19-9


Kolorektal ve pankreatik karsinoma
için belirteçtir.
Hepatobilier, gastrik,hepatoselüler
ve meme kanseri ile pankreatit,
hepatit, nefropati ve benign GİSnal
hastalıklarda da serumda düzeyi
artar.



CA 19-9düzeyi pankreatik
kanserlerde klinik evre ile koreledir.
Pankreatik ve kolorektal kanserlerde
tedavinin izlenmesinde yararlıdır.
Rekürans durumunda radyografik
ve klinik bulgulardan daha önce
serumda CA 19-9 düzeyi
artmaktadır.
Protein belirteçler:

Bu grupta yer alan en önemli
belirteçler β2 mikroglobulin, ferritin,
tiroglobulin ve monoklonal
immunglobulindir.
β2 mikroglobulin:


Multiple myeloma ve Hodgkin
lenfoma için belirteçtir.
Kronik inflamasyon ve viral
hepatitte de yükselmektedir.
Ferritin:


Hodgkin lenfoma, lösemi, akc, kc ve
meme kanseri için belirteçtir.
Tiroglobulin: Diferansiye tiroid
kanserinin teşhisinde iyi bir
markırdır.


Immunglobulin: Monoklonal
immunglobulin multiple myeloma için
belirteçtir. Monoklonal paraproteinler
serum protein elektroforezinde globulin
bölgesinde keskin bir band olarak
belirirler.
İdrarda bulunan Bence-Jones
paraproteini serbest bir monoklonal
immunglobulin hafif zinciridir.
Reseptör belirteçler


Östrojen ve progesteron reseptörlerinin
varlığı meme kanserinde hormon
tedavisi için iyi bir göstergedir.
Östrojen ve progesteron reseptörü (+)
olan hastalar hormonal tedaviye daha
iyi yanıt verme eğilimindedirler.


Hormon reseptörleri prognozu gösteren
markırlardır. Reseptör (+) hastalarda
sağkalım süresi daha uzundur.
Meme kanserli hastalardan çıkartılan
tümörlerde sitoplazmik östrojen
reseptörleri rutin olarak ölçülmektedir.
Meme kanserli hastaların %60 ında
Östrojen reseptörü (+) bulunmaktadır.


Östrojen reseptörü (+) hastaların
yaklaşık 2/3 ü, östrojen reseptör (-)
hastaların %5 ‘i hormonal tedaviye
yanıt vermektedir.
Progesteron reseptörü ölçümü
östrojen reseptör ölçümüne adjuvan
olarak yapılmaktadır. Çünkü
progesteron reseptörü sentezi için
östrojen etkisi gerekmektedir.


Tümör dokusunda progesteron
reseptörü ölçümü, bu dokuda
östrojen etkisinin tam olduğunun
göstergesidir.
Progesteron ve östrojen
reseptörlerinin her ikisi de (+) olan
hastalar hormonal tedaviye daha iyi
yanıt vermektedir.
C-erbB2 (HER-2 Neu)


Epidermal büyüme faktörü (EGF)
resptörü olduğu halde EGF bağlayıcı
bölgesi yoktur. EGF sinyal iletiminde
ko-reseptör olarak fonksiyon görür.
C-erbB2 nin aşırı ekspresyonu
reseptörün liganddan bağımsız olrak
aktivasyonuna ve artmış sinyal
iletimine neden olur.Anjiyogenez ve
metastazda önemli rol oynayarak
karsinogenezde etkin rol oynar



Over, meme, pankreas,tükrük bezi,
akciğer kanserlerinde C-erbB2 gen
amplifikasyonu görülmektedir
Herceptin spesifik C-erbB2 monoklonal
antikoru olup, C-erbB2 aşırı eksprese
eden tümörlerde büyümeyi inhibe etmek
için klinikte kullanılmaktadır.
Meme tümörlerinde C-erbB2 düzeyi
ölçülmekte ve eğer C-erbB2 aşırı
ekspresyonu varsa herceptin tedavisi
uygulanmaktadır
Genetik belirteçler

1)Hedef genler
Karsinogenezde rol oynayan 4 temel
gen grubu vardır:
*Protoonkogenler
*Tümör baskılayıcı genler
*Apoptozu düzenleyen genler
*DNA onarımından sorumlu genler

2)Kromozomal translokasyonlar





Protoonkogenler:

Protoonkogenler hücrelerin normal
büyüme ve farklılaşmasını sağlayan
genlerdir. Çeşitli mekanizmalarla
onkogene dönüşebilirler
Şüpheli protoonkogenler




Ras geni
Ras protoonkogeninin ürünü bir G
proteinidir ve GTPaz aktivitesi vardır
Mutasyona uğrayan ras geni GTPaz
aktivitesini kaybetmiştir
K-ras, N-ras genlerindeki bazı
mutasyonlar akut myeloid lösemi ve
nöroblastoma ile ilişkili bulunmuştur
Şüpheli tümör baskılayıcı genler




Retinoblastoma (Rb) geni
P53 geni
P21 geni
Bu genlerle ilgili araştırmalar henüz
tamamlanmamış olup, rutin
uygulamaları yoktur
Şüpheli DNA onarım genleri


BRCA 1 ve BRCA 2 genlerindeki
bazı değişikliler herediter meme ve
endometrium kanseri ile ilişkili
bulunmuş olup, son zamanlarda
bazı laboratuarlarda ölçülmektedir
Kolon kanserinde mismatch-onarım
genlerinde mutasyonlar
belirlenmiştir
Kromozomal translokasyonlar



Bazı tümörlerde karakteristik olarak
kromozomun bir bölümünün ayrılıp
başka bir kromozoma bağlandığı,
çoğunlukla bu değişimin karşılıklı
olduğu belirlenmiştir
Philadelphia kromozomu
Kronik myeloid lösemide görülen
Philadelphia kromozomunda 9. ve
22. kromozomlar karşılıklı olarak
yer değiştirmiştir

C-myc geni: Burkitt lenfomasında
hücre bölünmesini uyaran DNA
bağlayıcı bir proteini kodlayan myc
geninin kromozomal translokasyona
uğradığı (kromozom 8 ve 14
arasında iki parça karşılıklı olarak
yer değiştirmiştir) ve bu nedenle
aktiflendiği belirlenmiştir