TUM TEZ 15 - Başkent Üniversitesi
advertisement
BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ ANABİLİM DALI TOPLUM KÖKENLİ ÜRİNER SİSTEM İNFEKSİYONLARINDA DİRENÇ PATERNİ ve ÇOK İLACA DİRENÇLİ BAKTERİLER İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ UZMANLIK TEZİ Dr. Nuray TOPCUOĞLU Tez Danışmanı: Prof. Dr. Hande ARSLAN Ankara 2012 BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ ANABİLİM DALI TOPLUM KÖKENLİ ÜRİNER SİSTEM İNFEKSİYONLARINDA DİRENÇ PATERNİ ve ÇOK İLACA DİRENÇLİ BAKTERİLER İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ UZMANLIK TEZİ Dr. Nuray TOPCUOĞLU Ankara 2012 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince her türlü olanağı sağlayan ve çok değerli katkılarda bulunan, eğitimim ve tezimin her aşamasında büyük emeği olan Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Başkanı ve tez danışmanım Sayın Prof. Dr. Hande Arslan’a, şükranlarımı sunarım. Eğitimimin tamamlanmasında, büyük emekleri olan öğretim üyelerimiz, Sayın Prof. Dr. Funda Timurkaynak, Sayın Doç. Dr. Özlem Kurt Azap, Sayın Uzm. Dr. Ayşegül Yeşilkaya’ya teşekkürü borç bilirim. Birlikte çalıştığımız süre boyunca desteklerini esirgemeyen asistan arkadaşlarım, infeksiyon kontrol hemşireleri, mikrobiyoloji laboratuvarı çalışanları ve tezimin istatistiklerinde yardımcı olan Sayın Pervin Demir’e, eğitimim süresince yanımda olan ve beni destekleyen sevgili eşim Fatih Topcuoğlu başta olmak üzere tüm aileme çok teşekkür ederim. i ÖZET TOPLUM KÖKENLİ ÜRİNER SİSTEM İNFEKSİYONLARINDA DİRENÇ PATERNİ VE ÇOK İLACA DİRENÇLİ BAKTERİLER İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ Üriner sistem infeksiyonları (ÜSİ) sık görülen infeksiyonlardır. Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonlarında tedavi genellikle ampirik olarak başlanmaktadır. Ancak yıllar içinde giderek artan bakteriyel direnç oranları ampirik tedavide kullanılacak antibiyotik seçeneklerini azaltmakta ve tedavi başarısızlığına neden olmaktadır. Bu çalışmada, toplum kökenli ÜSİ etkenlerinde, direnç paterni ve çok ilaca dirençli (ÇİD) bakteriler için risk faktörlerinin belirlenmesi amaçlandı. Çalışmada Haziran 2011-Mayıs 2012 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Ankara Hastanesi polikliniklerine başvuran, toplum kökenli üriner sistem infeksiyonu (ÜSİ) tanısı almış, 18 yaş üzeri 437 hasta değerlendirmeye alındı. Hastalar, altta yatan hastalıklar ve komplike edici faktörler açısından sorgulandı. Kültürde üretilen üropatojenlerin antibiyotik duyarlılıkları belirlendi. ÇİD tanımına uyan E.coli infeksiyonları için risk faktörleri araştırıldı. Çalışmaya alınan 437 hastanın idrarından izole edilen 332 E.coli suşunun 37’sinde (%11.1) ÇİD saptandı. Erkek hastalarda ÇİD izole edilme oranı kadın hastalara göre 7.7 kat daha fazla bulundu. Cinsiyet dışında, ileri yaş, üriner kateter, nörolojik hastalık, son üç ayda antibiyotik kullanımı ve son üç ayda aminoglikozid kullanımı ÇİD izole edilme açısından risk faktörü olarak saptandı. ÇİD saptanan E.coli suşlarının antibiyotik direnç oranları; amoksisilin klavulonat için ve trimetoprim-sülfametoksazol (TMP-SMZ) için %100.0, siprofloksasin için %97.3, nitrofurantoin için %21.6, amikasin için %16.2, fosfomisin için %5.4, olarak bulundu. Toplum kökenli ÜSİ hastalarında ampirik tedavi başlanırken yerel direnç oranlarının bilinmesi yanında ÇİD etkenlerle gelişen infeksiyonlar da göz önünde bulundurulmalıdır. Çalışmamızda saptanan risk faktörlerine sahip olan toplum kökenli ÜSİ hastalarında infeksiyonlarda kullanılabilecek (üst üriner sistem ampirik seçenekler infeksiyonları, ii fosfomisin komplike ÜSİ, ve ciddi ürosepsis) karbapenemler olarak görünmektedir. Çalışmamızda amikasin direnci amoksisilin klavulonat, TMP-SMZ ve siprofloksasinden daha düşük bulunmuştur. Amikasinin ampirik kullanımı, yan etkileri ve hastaların tıbbi özgeçmişleri göz önünde bulundurularak opsiyonel olarak değerlendirilebilir. Anahtar kelimeler: Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonu, çok ilaca dirençli bakteri iii ABSTRACT THE RESISTANCE PATTERN OF COMMUNITY–AQUARIED URINARY TRACT INFECTIONS AND THE RISK FACTORS FOR MULTI-DRUG RESISTANCE BACTERIA The urinary system infections are common infections. In community-acquired urinary tract infections, treatment is usually started empirically. However over the years, the increasing rates of bacterial resistance to antibiotics used in empirical treatment reduced the options and lead to treatment failure. In this study, communityacquired urinary tract infection pathogens and their resistance patterns are evaluated. Among uropathogen E.coli isolates multi-drug resistant (MDR) strains are isolated and risk factors for multi-drug resistance are determined. This study is condocted between June 2011 and May 2012 in with 437 adult patients attending to our hospital with community-acquired urinary tract infections. The patients were asked about the underlying diseases and the factors that couse complication. The antibiotic sensitivity of uropathogens were identified. The risk factors were searched for MDR E.coli infections. MDR was found in 37 (11.1%) of 332 E.coli strains isolated from 437 patients urine. Men patients’ MDR isolation rates were found 7.7 fold higer than woman patients. Beside sex, elderly age, urinary catheter, having neurologic disease, antibiotic usage in last three months and aminoglycoside usage, were determined as risk factors in terms of MDR isolation. The antibiotic resistance rates of MDR E.coli strains were, 100.0% for amoxicillin–clavulanate and TMP–SMX, 97.3% for ciprofloxacin, 21.6% for nitrofurantoin, 16.2% for amikacin and 5.4% for fosfomycin. At the beginning of the treatment of patients with community-acquired urinary tract infections, the risk factors for the resistance should be known and the infections of MDR uropathogens should be considered besides the local resistance rates. The ampirical choices for the patients who have the risks for MDR uropathogen E.coli iv infections are determined as fosfomycin for cystitis and carbapenems for serious infections (the upper UTI, completed UTI and urosepsis) in this study. In our study, amikacin resistance was found lower than amoxicillin clavulanate, TMP–SMX and ciprofloxacin. The empirical usage of amikacin can be viewed as an option considering side effects and the medical profiles of the patients. Key words: Community-aquired urinary tract infections, multi-drug resistance bacteria v İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR ………………………………………… ……………………….……… i ÖZET ……………………………………………………………………...……….… ii ABSTRACT ………………………………………………………...………..……… iv İÇİNDEKİLER …………………………………………..………………...……..… vi KISALTMALAR DİZİNİ …………………………………..……………………… viii TABLOLAR DİZİNİ ………………………………………………….………...…… ix 1. GİRİŞ ve AMAÇ ......................................................................................................... 1 2. GENEL BİLGİLER.................................................................................................... 4 2.1. Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonları ......................................................... 4 2.2. Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonlarında sık kullanılan antibiyotiklere karşı direnç gelişme mekanizmaları ............................................................................. 6 2.2.1 Sulfonamid-Trimetoprim direnci ..................................................................... 6 2.2.2 Kinolon grubu antibiyotiklere direnç ............................................................... 7 2.2.3 Genişlemiş spektrumlu beta-laktamazlar (GSBL) ........................................... 8 2.2.4 Aminoglikozid grubu antibiyotiklere direnç.................................................. 10 2.3 Çok ilaca direnç (ÇİD) .......................................................................................... 11 3. GEREÇ ve YÖNTEM .............................................................................................. 13 3.1 Tanımlar ................................................................................................................ 13 3.2 Hastaların seçimi ve verilerinin toplanması.......................................................... 13 3.3 Mikrobiyolojik analiz ........................................................................................... 14 3.4 İstatistiksel analiz .................................................................................................. 15 4. BULGULAR .............................................................................................................. 17 4.1. Çalışmaya alınan hastaların özellikleri ................................................................ 17 4.2. ÜSİ etken dağılımları ........................................................................................... 17 4.3. Hastaların başvuru yakınmaları ........................................................................... 18 4.4. Hastaların son üç ayda antibiyotik kullanımı ...................................................... 18 vi 4.5. ÜSİ hastalarında altta yatan hastalıklar ............................................................... 19 4.6. Hastalarda ÜSİ gelişimi için saptanan olası risk faktörleri.................................. 19 4.7. Antibiyotik duyarlılıkları ..................................................................................... 20 4.8. Genişlemiş beta laktamaz enzimi (GSBL) taşıyan ve çok ilaca dirençli (ÇİD) bakteriler ..................................................................................................................... 21 4.8.1. Çok ilaca dirençli bakterilerin antibiyotik duyarlılıkları .............................. 21 4.8.2. ÇİD bakteri izole edilen hastaların demografik özellikleri ........................... 21 Tablo 4.8.2.1 ÇİD bakteri izole edilen hastaların cinsiyet, yaş değişkenlerinin karşılaştırılması ................................................................................................... 22 Tablo 4.8.2.2 ÇİD bakteri izole edilen hastaların cinsiyet, yaş değişkenlerinin karşılaştırılması ................................................................................................... 23 4.8.3. ÇİD bakteri izole edilen hastaların başvuru yakınmaları.............................. 23 4.8.4. ÇİD bakteri izole edilen hastaların son 3 ayda antibiyotik kullanımı........... 23 4.8.5. ÇİD bakteri izole edilen hastalarda altta yatan hastalıklar ........................... 25 4.8.6. Hastalarda ÇİD bakteri izole edilmesi ile komplike edici faktörlerin karşılaştırılması ....................................................................................................... 26 4.8.7. Hastalarda ÇİD bakteri izole edilmesi ile geçirilmiş ÜSİ öyküsünün karşılaştırılması ....................................................................................................... 27 4.8.8. Hastalarda ÇİD bakteri izole edilmesi ile geçirilmiş immünsupresyon öyküsünün karşılaştırılması ................................................................................... 27 4.8.9. Çoklu ilaç dirençli bakterilerin antibiyotik duyarlılıkları ............................. 27 5. TARTIŞMA ............................................................................................................... 29 6. SONUÇ ve ÖNERİLER ........................................................................................... 37 7. KAYNAKLAR .......................................................................................................... 39 8. EK ............................................................................................................................... 47 vii KISALTMALAR DİZİNİ AAC : Aminoglikozid asetilasyon ANT : Aminoglikozid adenilasyon APH : Aminoglikozid fosforilasyon CLSI : Clinical and Laboratory Standards Institute ÇİD : Çok ilaca direnç DHFR : Dihidrofolat redüktaz DHPS : Dihidropteroat sentetaz DM : Diabetes mellitus EMB : Eosin-Methylene-Blue GBS : Grup B Streptokok GSBL : Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz IDSA : Infectious Diseases Society of America IRT : İnhibitör dirençli beta-laktamazların KNS : Koagülaz negatif stafilokok KOAH : Kronik obstrüktif akciğer hastalığı PYR : Pyrrolidonyl arylamidase QRDR : Kinolon-direncini belirleyen bölge TMP-SMZ : Trimetoprim-sülfametoksazol ÜSİ : Üriner sistem infeksiyonları viii TABLOLAR ve ŞEKİL DİZİNİ Tablo 4.1 ÜSİ saptanan hastaların demografik özelliklerinin dağılımı Tablo 4.2 ÜSİ hastalarında etken dağılımı Tablo 4.3 Hastaların başvuru yakınmalarının dağılımı Tablo 4.4 Hastalar tarafından son üç ayda kullanılan antibiyotiklerin dağılımı Tablo 4.5 ÜSİ saptanan hastaların altta yatan hastalıklarının dağılımı Tablo 4.6 ÜSİ tanısı alan hastalarda olası risk faktörlerinin dağılımı Tablo 4.7 E.coli antibiyotik direnç oranları Tablo 4.8 E.coli bakterilerinde GSBL ve ÇİD oranları Tablo 4.8.1 ÇİD E.coli’lerin beta-laktamlar hariç antibiyotik gruplarına direnç oranları Tablo 4.8.2.1 ÇİD bakteri izole edilen hastaların cinsiyet, yaş değişkenlerinin karşılaştırılması Tablo 4.8.2.2 ÇİD bakteri izole edilen hastaların cinsiyet, yaş değişkenlerinin karşılaştırılması Tablo 4.8.3 ÇİD bakteri izole edilen hastaların başvuru yakınmalarının dağılımı Tablo 4.8.4.1 ÇİD bakteri izole edilmesi ile son üç ay antibiyotik kullanımının karşılaştırılması Tablo 4.8.4.2 ÇİD bakteri izole edilmesi ile son üç ayda kullanılan antibiyotik gruplarının karşılaştırılması Tablo 4.8.5 Hastalarda ÇİD bakteri varlığı ile altta yatan hastalıkların karşılaştırılması Tablo 4.8.6 Hastalarda ÇİD bakteri izole edilmesi ile komplike edici faktörlerin karşılaştırılması Tablo 4.8.7.1 ÇİD varlığı ile son bir yılda ÜSİ geçirme öyküsünün karşılaştırılması Tablo 4.8.8 ÇİD bakteri izole edilmesi ile geçirilmiş immünsupresyon varlığının karşılaştırılması Tablo 4.8.9.1 ÇİD E.coli’lerin antibiyotik direnç oranları ix 1. GİRİŞ ve AMAÇ Üriner sistem infeksiyonları (ÜSİ) sık görülen ve önemli mali yük getiren infeksiyon hastalıklarından biridir. Dünyada yılda 150 milyon ÜSİ meydana geldiği ve maliyetinin 6 milyar dolardan fazla olduğu tahmin edilmektedir (1). Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan bir epidemiyolojik çalışmada bir yıllık ÜSİ insidansı yaklaşık 8 milyon vaka olarak tahmin edilmiştir (2). Toplum kökenli ÜSİ etkenleri arasında ilk sırada Escherichia coli (E.coli) yer almaktadır. İdrar kültürünün yaklaşık 48 saat gibi bir sürede sonuçlanması ve etiyolojinin genel olarak tahmin edilebilir olması nedeniyle toplum kökenli ÜSİ tedavisinde genellikle ampirik tedavi başlanmaktadır (3). Bu amaçla tüm dünyada yaygın olarak standart rehberler kullanılmaktadır. Bu rehberlerde tedavide en sık önerilen antibiyotikler, oral absorbsiyonu iyi olan, TMP-SMZ, siprofloksasin ve betalaktamlardır (4). Ancak yıllar içinde giderek artan bakteriyel direnç oranları ampirik tedavide kullanılacak antibiyotik seçeneklerini azaltmakta ve tedavi başarısızlığına neden olmaktadır. Kuzey Amerika’da yapılan ve 2003-2004 yıllarını kapsayan çok merkezli bir çalışmada toplum kökenli ÜSİ izolatlarından E.coli’de, ampisilin direnci %37.7, siprofloksasin direnci %5.5, TMP-SMZ direnci %21.3 olarak saptanmış ve direnç oranlarının geçmiş yıllara göre artış gösterdiği bildirilmiştir (5). ECO-SENS çalışması olarak adlandırılan 16 Avrupa Ülkesi ve Kanada’da yapılan çalışmada toplum kökenli komplike olmayan ÜSİ etkenleri antibiyotik direnci açısından değerlendirilmiş, E.coli direnç oranları ampisilin için %29.8, siprofloksasin için %2.3 ve TMP-SMZ için %14.1 olarak bildirilmiştir (6). Maraki ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada da Yunanistan’da 2005 ve 2010 yıllarında toplum kökenli ÜSİ etkenlerinin antibiyotik duyarlılık oranları karşılaştırılmış ve E.coli direnç oranları sırasıyla ampisilin için %36.4, %39.7, siprofloksasin için %4.1, %9.7 ve TMP-SMZ için %19.8, %23.4 olarak bulunmuştur(7). Türkiye’de ise ülke genelini yansıtan çok merkezli bir çalışmada 2004 yılında beş aylık dönemde toplum kökenli ÜSİ’nda E.coli direnç oranları; siprofloksasin için %26.3, ampisilin için %55.1, ve TMP-SMZ için %38.9 olarak saptanmıştır (8). Aynı çalışmada siprofloksasin direnci için risk faktörleri; 50 yaş üzerinde olmak, kırsal 1 alanda yaşamak, komplike ÜSİ olması, etkenin GSBL pozitiflği ve siprofloksasin kullanımı olarak belirlenmiştir. Toplum kökenli ÜSİ tedavisini zora sokan bir diğer direnç sorunu da bakterilerin genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üretimidir ve kinolon ve TMP-SMZ’den sonra bir diğer tedavi alternatifi olan beta-laktamların tedavide kullanımını sınırlamaktadır. Toplum kökenli ÜSİ etkeni olarak ilk GSBL enzimi üreten E.coli suşu 1998 yılında İrlanda’da izole edilmiştir (9). O günden bu yana GSBL üreten E.coli’nin etken olduğu toplum kökenli ÜSİ insidansı dünya çapında artmıştır (10,11). Toplum kökenli ÜSİ tedavisi sıklıkla ampirik olarak başlandığından siprofloksasin gibi GSBL üreten bakterilerle oluşan infeksiyonlar için risk faktörlerinin bilinmesi de tedavi yaklaşımı açısından yardımcı olmaktadır. Bir çalışmada, GSBL üreten bakterilerle oluşan toplum kökenli ÜSİ için olası risk faktörleri; 65 yaş üstünde olmak, erkek olmak, uzun süreli sağlık hizmeti alıyor olmak, yakın geçmişte antibakteriyel ajan kullanmış olmak ve yakın geçmişte hastanede yatmış olmak olarak belirlenmiştir (12). Bir başka çalışmada ise olası risk faktörleri olarak, son bir yıl içinde üçten fazla ÜSİ atağı geçirmek, son üç ay içinde beta-laktam antibiyotik kullanmış olmak ve prostat hastalığı belirtilmiştir (13). Yine aynı çalışmada GSBL üreten E.coli’lerin siprofloksasin, TMPSMZ, gentamisin ve amoksisilin-klavulonat direnç oranlarının GSBL üretmeyen E.coli’lerden yüksek olduğu gösterilmiştir (13). Bu bilgilerden de anlaşılacağı gibi GSBL varlığında toplum kökenli ÜSİ tedavi alternatifleri oldukça kısıtlanmaktadır. İlk olarak 1990’lı yıllarda tüberküloz basilleri için tanımlanan çok ilaca direnç kavramı, sonraki yıllarda diğer mikroorganizmalar için de tanımlanmıştır. Literatürde kullanılan birçok “çok ilaca direnç” (ÇİD) tanımı vardır. Bunlardan biri üç ya da daha fazla antibiyotik grubuna direnç gelişimidir (14). Dirençli bakterilerle gelişen infeksiyonların tedavisi tüm dünyada sorun oluşturmaktadır. Toplum kökenli ÜSİ’larında artan direnç sorunu ÇİD ÜSİ etkenlerini gündeme getirmiştir. Bu konuda yapılan çalışmalar sınırlı olmakla birlikte Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan bir çalışmada toplum kökenli ÜSİ hastalarında üç veya da daha fazla antibiyotik grubuna dirençli E.coli oranı %6.9 olarak saptanmıştır (15). Ülkemizden Özyurt ve arkadaşları tarafından yayımlanan tek çalışmada toplum kökenli ÜSİ hastalarında ÇİD E.coli oranı %31.3 olarak bildirilmiştir (16). 2 Bu çalışmada; toplum kökenli ÜSİ etkenlerinde, direnç paterni ve GSBL varlığında farklı iki antibiyotik grubuna direnç saptanan izolatlarla gelişen ÇİD bakteri infeksiyonları için risk faktörlerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. 3 1. GENEL BİLGİLER 2.1. Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonları Üriner sistem infeksiyonları (ÜSİ), asemptomatik bakteriüriden piyelonefrit ve ürosepsise kadar değişen farklı klinik durumlarda ortaya çıkabilmektedir ve hekime en sık başvurulan bakteriyel hastalıklardandır. ÜSİ toplum ve hastane kökenli gelişebilmektedir. ÜSİ oluştuğu anatomik bölgeye göre alt ve üst ÜSİ, hastalarda komplike edici faktörlerin varlığına göre komplike ve komplike olmayan ÜSİ olarak sınıflandırılır. Komplike edici faktörler; üriner sistemin yapısal veya fonksiyonel anomalileri, kalıcı üriner kateter, nefrolitiazis, geçirilmiş üriner sistem operasyonu, erkek olmak, hastanede yatıyor olmak, çocuk olmak ve gebelik olarak kabul edilmektedir (17). ÜSİ toplum ve hastane kökenli gelişebilmektedir. Toplum kökenli ÜSİ genellikle komplike olmayan üriner sistem infeksiyonları şeklindedir. Komplike olmayan ÜSİ, fonksiyonel ve yapısal olarak normal, gebe olmayan genç kadınlarda görülen sistit ve piyelonefritlerdir. Bir çalışmada premenapozal kadınlarda sistit insidansı 0.7/kişi/yıl olarak saptanmıştır (18). Dünyada yaklaşık 150 milyon/yıl ÜSİ olgusu geliştiği ve tedavi maliyetinin 150 milyar Amerikan Doları’nı bulduğu tahmin edilmektedir (19). Amerika Birleşik Devletlerinde 2007 yılında ÜSİ nedeniyle 8.6 milyon ayaktan hasta başvurduğu ve bu hastaların %84’ünün kadın olduğu bildirilmiştir (2). Türkiye’de yapılan bir çalışmada birinci basamak sağlık kuruluşuna başvuran hastaların %17.8’inin ÜSİ tanısı aldığı bildirilmiştir (20). Komplike olmayan ÜSİ etkeni %75-%95 oranında E.coli’dir, diğer etkenler Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) başta olmak üzere diğer Enterobacteriaceae üyeleri ve Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis ve Streptococcus agalactiae gibi gram pozitif bakterilerdir (19). Türkiye’de, 2007 yılında ulusal bir kongrede yapılan sunumda; 2003-2006 yılları arasında yayımlanan literatür taramasında etken dağılımının %32-%90 E.coli, %3-%17 Klebsiella spp., %1-%8 Enterobacter spp., %1-%7 Proteus spp., %1-4 Pseudomonas spp., %1-%2 Acinetobacter spp. olarak saptandığı belirtilmiştir (21). Toplum kökenli ÜSİ sık karşılaşılan bir sağlık sorunudur. Bu nedenle tanı ve tedavi maliyetini azaltmak, tedaviye uyumu arttırmak için tüm dünyada yaygın olarak standart rehberler kullanılmaktadır. Ancak üropatojenlerden E.coli suşlarında giderek 4 artan direnç oranları nedeniyle tedavi seçenekleri azalmakta, daha önceki direnç verileri ile hazırlanmış olan rehberlerin geçerliliği kısıtlanmaktadır. Kullanılan rehberlerle ilgili önemli bir diğer konu da rehberin, bölgenin sürveyans verilerini göz önüne alarak çözümler üretmesi zorunluluğudur. 1940’lı yıllarda penisilinin kullanıma girmesiyle insanlar ve mikroorganizmalar arasında başlayan savaş devam etmektedir. Mikroorganizmalar kendilerini yok etmek için kullanılan antibiyotiklere karşı er ya da geç karşı koyma gücü yani direnç kazanmaktadır. Antibiyotiklerin uygunsuz ve gelişigüzel kullanımı ile gerek toplum kökenli gerekse hastane kökenli infeksiyonların tedavisinde önemli sorunlar yaşanmaktadır. Direnç sorunu daha yoğun olarak hastanede yatan hastalarda ortaya çıksa da gün geçtikçe toplum kökenli infeksiyonlarda da dirençli bakteriler ile karşılaşılmaktadır. Yaygın olarak kullanılan rehberlerden biri olan Amerika İnfeksiyon Hastalıkları Derneği’nin (Infectious Diseases Society of America-IDSA) üriner sistem infeksiyonları tedavi rehberinde; sistitin ampirik tedavisinde direnç prevelansının %20’den düşük olduğu yerlerde TMP-SMZ’ün, hastaneye yatış gerektirmeyen akut piyelonefrit tedavisinde ise direnç prevelansının %10’dan düşük olduğu yerlerde kinolonların kullanılabileceği belirtilmektedir (4). Benzer şekilde Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı tarafından 2003 yılında yayımlanan ve halen kullanılan Birinci Basamağa Yönelik Tanı ve Tedavi Rehberi’nde toplum kökenli komplike olmayan ÜSİ tanısının semptom ve piüri varlığı ile konulması, tedavide ilk seçenek olarak TMP-SMZ, ikinci seçenek olarak da kinolonların kullanılması önerilmiştir (22). Ancak son yıllarda ülkemizde yapılan çalışmalarda ÜSİ etkenlerinden E.coli’de, TMP-SMZ direncinin yüksek olduğu ve kinolon direncinin de gittikçe arttığı gösterilmiştir. TMP-SMZ ve siprofloksasine direnç oranları Arslan ve ark. tarafından yapılan çalışmada sırasıyla %38.9, %26.3, Kurutepe ve ark. tarafından yapılan çalışmada %41.5, %24.5, Pullukçu ve ark. tarafından yapılan çalışmada %44.6, %30.2, Yılmaz ve ark. tarafından yapılan çalışmada %45.6, %41.1 olarak bildirilmiştir (8, 23, 24, 25). Bu veriler ışığında ülkemizde bu iki ajanın özellikle toplum kökenli ÜSİ ciddi 5 olgularında ve komplike edici faktörlerin varlığında ampirik tedavide kullanılması oldukça zor görünmektedir. Toplum kökenli ÜSİ tedavisinde güçlüğe neden olan bir diğer sorun ise GSBL enzimi üreten bakterilerle gelişen infeksiyonlardır. Bu durum, direnç oranları nedeniyle TMP-SMZ ve siprofloksasin kullanılamadığı durumlarda ampirik tedavide seçenekleri daha da sınırlamaktadır. Azap ve ark. tarafından yapılan çalışmada toplum kökenli üropatojenlerden E.coli’de GSBL oranı komplike olmayan ÜSİ hastalarında %6.3, komplike ÜSİ hastalarında %17.4 olarak saptanmıştır (13). Kurtaran ve ark. tarafından 2011 yılında yayımlanan bir çalışmada ise toplum kökenli ÜSİ izolatlarından E.coli’de GSBL oranı %22.3 olarak bildirilmektedir (26). 2.2 Toplum Kökenli Üriner Sistem İnfeksiyonlarında Sık Kullanılan Antibiyotiklere Karşı Direnç Gelişme Mekanizmaları 2.2.1 Trimetoprim- Sülfametoksazol Direnci Bakterilerde folik asit metabolizması, protein ve nükleik asit sentezi için gereklidir. Sulfonamidler bu metabolik yolda dihidropteroat sentetaz (DHPS) enzimini inhibe etmektedir. Trimetoprim ise dihidrofolat redüktaz (DHFR) enzimini inhibe ederek bu metabolik yolda tetrahidrofolik asit sentezini engellemektedir. Sulfonamidlere direnç kromozom veya plazmidlerce kodlanabilmektedir. Kromozomal dhps genlerindeki mutasyonlar birçok türde bildirilmiştir. Gram negatif bakterilerde en sık gözlenen mekanizma, bakterinin sulfonamidlerin düşük afinite gösterdiği değişik bir DHPS enzimi sentezlemesidir (sul1, sul2). Sulfonamidlere direnç oluşturan genler çoğunlukla plazmidlerde bulunan integronlarda yer almaktadır. Trimetoprime direnç kromozom ya da plazmid kontrolünde gelişebilir. DHFR'nin aşırı sentezine ya da permeabilitede azalmaya yol açan kromozomal mutasyonlar oluşabilmesine karşın bunlar klinikte nadirdir. Trimetoprime karşı kazanılan dirençte en sık gözlenen mekanizma, plazmid veya transpozonlarda bulunan DHFR genleri tarafından yeni, trimetoprime sentezlenmesidir. 6 dirençli bir DHFR enzimi Toplum kökenli ÜSİ’nun ampirik tedavisinde, rehberlerde en sık önerilen antibiyotiklerden biri TMP-SMZ. Ancak tedavi seçeneklerinde bölgesel direnç prevelansının göz önünde bulundurulması bir zorunluluktur. Ülkemizde yapılan değişik çalışmalarda ÜSİ etkenlerinde E.coli’de TMP-SMZ direnç oranları %26 ile %72 arasında değişmektedir (27). Bu veriler günümüzde ampirik tedavide TMP-SMZ seçeneğini ortadan kaldırmaktadır. 2.2.2 Kinolon Grubu Antibiyotiklere Direnç Kinolonlar bakterilerde DNA replikasyonu için gerekli olan iki tip topoizomeraz; DNA giraz ve topoizomeraz IV ile etkileşime girerek DNA sentezini durdurmaktadır. DNA giraz, iki GyrA ve iki GyrB alt biriminden oluşan tetramerik bir enzimdir; topoizomeraz IV de ParC ve ParE alt birimlerinden oluşmaktadır. Gram negatif bakterilerde birincil hedef DNA giraz iken gram pozitif bakterilerde topoizomeraz IV'dür. Buna karşın bazı florokinolonlar için (örneğin sparfloksasin) gram pozitif bakterilerde de birincil hedef DNA girazdır. Kinolon grubu antibiyotiklere direnç hedef enzimlerdeki mutasyonlara, geçirgenlikte azalmaya veya antibiyotiğin aktif atımına bağlı olabilmektedir. Bunların tümü kromozomal mutasyonlar sonucu olmaktadır. Klinikte en sık gözlenen florokinolon direnci topoizomeraz enzimlerindeki değişikliklere bağlıdır. Bu değişiklikler söz konusu enzimleri kodlayan genlerde oluşan spontan nokta mutasyonları ile oluşmaktadır. Kinolonlara direnç mekanizmalarının en çok çalışıldığı bakterilerden biri E.coli'dir. E.coli'de GyrA ve ParC'de direnç ile ilişkili mutasyonlar daha sık olarak enzimin amino ucundaki bir bölgede oluşmaktadır. Bu bölgeye "kinolon-direncini belirleyen bölge" (QRDR) denilmektedir (28). Plazmid aracılı kinolon direncinin varlığı ilk kez 1998 yılında Martinez ve ark. tarafından siprofloksasine dirençli K.pneumoniae suşunda gösterilmiştir (29). 218 aminoasitten oluşan bir proteini kodlayan ve qnr ismi verilen yeni bir gen bulunmuştur. Bu genin ürünü olan Qnr proteininin DNA girazı kinolon inhibisyonundan koruduğu gösterilmiştir. Qnr proteini tek başına düşük düzey kinolon direncine neden olmasına rağmen, kromozomal farklı mekanizmaların birlikteliği ile yüksek düzey kinolon direncine de yol açabilmektedir (30). 7 Toplum kökenli ÜSİ tedavisinde bir diğer seçenek kinolonlardır. Son yıllarda ülkemizde yapılan çalışmalarda E.coli’de, kinolon direncinin gittikçe arttığı gösterilmiştir. Siprofloksasine direnç oranları Arslan ve ark. (8) tarafından yapılan çalışmada %26.3, Kurutepe ve ark. (23) tarafından yapılan çalışmada %24.5, Pullukçu ve ark. (24) tarafından yapılan çalışmada %30.2, Yılmaz ve ark. (25) tarafından yapılan çalışmada %41.1 olarak bildirilmiştir. Bu, dünya literatürü ile karşılaştırıldığında oldukça yüksek bir direnç oranıdır. Kuzey Amerika’da yapılan çok merkezli bir çalışmada toplum kökenli ÜSİ izolatlarından E.coli’de, siprofloksasin direnci %5.5 (5), ECO-SENS çalışması olarak adlandırılan 16 Avrupa ülkesi ve Kanada’da yapılan toplum kökenli komplike olmayan ÜSİ etkenlerinde antibiyotik direncinin değerlendirildiği çalışmada E.coli’de siprofloksasin direnci %2.3 olarak bildirilmiştir (6). Bu durumda ülkemizde özellikle toplum kökenli ciddi ÜSİ (üst üriner sistem infeksiyonları, komplike ÜSİ, ürosepsis) tedavisinde ampirik kinolon kullanımı oldukça sıkıntılı bir durumdur. 2.2.3 Genişlemiş spektrumlu beta-laktamazlar (GSBL) GSBL üreten bakterilerle meydana gelen infeksiyonlar, tüm dünyada ve ülkemizde mortalite ve morbiditeye neden olan önemli sorunlardan biridir. GSBL enzimi; beta-laktam grubu antibiyotiklerin çoğunu hidrolize ederek tedavide etkisiz olmalarına yol açmaktadır. GSBL’lerin ortaya çıkışından üçüncü kuşak sefalosporinlerin ve diğer antibiyotiklerin hatalı ve yoğun olarak kullanımı sorumlu tutulmaktadır (31). GSBL’ler; oksiimino-sefalosporinleri hidroliz edebilen, aktif bölgelerinde serin içeren ve klavulanik asit, sulbaktam, tazobaktam gibi beta-laktamaz inhibitörleri ile inhibe olan enzimlerdir. GSBL enzimi bakterilerde penisilinler, aztreonam ve sefalosporinlere karşı direnç kazandırırken, sefamisin ve karbapenemler GSBL enzimi ile hidrolize olmamaktadır (32). GSBL’ler Ambler sınıflamasında grup A’da, Bush ve arkadaşları tarafından yapılan sınıflamada ise grup 2be’de yer almaktadır. GSBL’lerin çoğu, gendeki seçilmiş bir bölgede birkaç nokta mutasyonuyla karakterize TEM ve SHV enzim türevleridir (33). Bunların dışında CTX-M tipi enzimler ve OXA’lar ile henüz gruplandırılamayan enzimler de mevcuttur. 8 İlk GSBL üreten bakteriler 1983 yılında izole edilmiştir (34). 1990’lı yıllarda ağırlıklı olarak etkeni Klebsiella pneumoniae olan nozokomiyal salgınlar bildirilmiştir (35). Ülkemizde GSBL’ler 1992 yılında bildirilmeye başlanmıştır (36). Bu enzimler çoğunlukla büyük plazmidler aracılığı ile bakteri türleri ve suşları arasında yayılabilmektedir ve genellikle Klebsiella spp. ve E.coli’de saptanmakla birlikte Salmonella spp. ve Shigella flexneri de dahil, bir çok enterik bakteride raporlanmıştır (37). Dünyanın çeşitli bölgelerinde yapılan çalışmalarda elde edilen veriler toplum kökenli GSBL üreten bakterilerin neden olduğu infeksiyonların önemine dikkat çekmektedir (38). Toplum kökenli GSBL üreten ilk izolat 1998 yılında yaşlı bir hastanın idrarından izole edilen E. coli’dir. Bu hastanın yakın zamanda hastanede yatış öyküsü olmamasına karşın çok sayıda antibiyotik kullanım öyküsü mevcuttur (38). Daha sonraki yıllarda birçok ülkeden gittikçe artan sayıda GSBL üreten bakterilerle meydana gelen üriner sistem infeksiyonları (39, 40, 41) ve bakteriyemiler (12, 41, 42) bildirilmiştir. GSBL üreten mikroorganizmalar birçok infeksiyonun etkeni olmakla birlikte toplum kökenli infeksiyonlardan en sık üriner sistem infeksiyonlarında etken olarak saptanmaktadır (43). Ülkemizden yapılan çok merkezli bir çalışmada; toplum kökenli komplike olmayan üriner sistem infeksiyonuna neden olan E. coli izolatlarının %5’inde ve komplike üriner sistem infeksiyonu izolatlarının %15’inde GSBL pozitifliği saptanmıştır (8). Son yıllarda yapılan çalışmalarda, toplum kökenli infeksiyonlarda GSBL üretiminin en sık E. coli’de olduğu gösterilmiştir ve bu infeksiyonlardan izole edilen E.coli’lerde CTX-M tipi enzim sıklığı giderek artmaktadır (35). Bu infeksiyonların tedavisindeki güçlükler nedeniyle toplum kökenli GSBL üreten bakterilerin neden olduğu infeksiyonlar için risk faktörlerinin ve epidemiyolojisinin daha iyi anlaşılabilmesi için birçok çalışmanın yapılmasına ihtiyaç vardır. Beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörlerinin GSBL salgılayan bakterilere etkili olduğu in-vivo ve in-vitro çalışmalarda gösterilmiştir (44). Ancak bakterilerde eş zamanlı olarak yüksek oranda beta-laktamaz yapımının olması veya diğer betalaktamazların; özellikle de inhibitör dirençli beta-laktamazların (IRT) veya porin 9 defektinin beraber olması gibi durumlarda bu bakterilerle gelişen infeksiyonlarda betalaktamaz inhibitörlü antibiyotikler de etkisiz olabilirler. GSBL enzimi bakterilerde penisilinler, aztreonam ve sefalosporinlere karşı direnç kazandırırken, bu suşlar aynı zamanda aminoglikozidler, TMP-SMZ ve kinolonlara da dirençli olabilmektedir (37, 45). Antimikrobiyal ilaçlara karşı geniş bir direnç spektrumuna neden olan GSBL üretimi, hem tedavide kullanılabilecek antibiyotiklerin sayısını sınırlamakta hem de bu ilaçların etkilerinin azalmasına neden olmaktadır. Bu nedenlerle GSBL üreten bakterilerle meydana gelen ÜSİ infeksiyonlarının tedavisinde çok fazla seçenek bulunmamaktadır. 2.2.4 Aminoglikozid Grubu Antibiyotiklere Direnç Toplum kökenli ÜSİ tedavisinde bir diğer seçenek aminoglikozidlerdir. Aminoglikozidler ribozomların 30s alt birimine bağlanarak protein sentezini inhibe etmekte, ayrıca hücre duvarındaki polisakkaritleri birbirine bağlayan Mg+2 ve Ca+2 iyonlarının yerine geçerek, hücre duvarı geçirgenliğinin bozulmasına yol açmaktadır. Aminoglikozidlere karşı direnç ribozomal hedeflerde değişiklik, antibiyotiğin hücreden atımı veya enzimatik yolla oluşabilmektedir. Ancak aminoglikozid direncinde en önemli mekanizma, bu antibiyotiklerin amino ya da hidroksil gruplarının enzimatik olarak değiştirilmesidir. Değişim sonucu aminoglikozid molekülü ribozomlara iyi bağlanamadığından bakteri aminoglikozide direnç göstermektedir. Aminoglikozid molekülünü değiştiren üç enzim ailesi tanımlanmıştır; aminoglikozidleri asetilleyen enzimler aminoglikozid asetilasyon (AAC); adenilleyen enzimler aminoglikozid adenilasyon (ANT); fosforile eden enzimler ise aminoglikozid fosforilasyon (APH) enzimleri olarak isimlendirilmektedir. Bu enzimlerin birçoğu plazmid üzerindeki genlerle kodlanmaktadır ve bu genler çoğu zaman transpozonlarla taşınabilmektedir. Aminoglikozid antibiyotiklere karşı gelişen ribozomal direnç ise, bu antibiyotiklerin bakteri hücresindeki hedefleri olan ribozomların metilasyonu sonucu ribozomun afinitesindeki azalma ile ortaya çıkmaktadır. Türkiye’nin 13 ayrı şehrindeki 15 merkezden gelen izolatlarla yapılan çalışmada sistit olgularında gentamisin direnci %8 (8), yine ülkemizde dört ayrı coğrafi bölgeden gelen izolatlarla yapılan bir diğer prospektif çalışmada gentamisin direnci 10 %14.2 olarak bildirilmiştir (13). Bu direnç oranları TMP-SMZ ve kinolonlarla kıyaslandığında daha düşüktür. 2.3 Çok ilaca direnç (ÇİD) Bakterilerde antibiyotiklere karşı direnç dört mekanizma ile gelişebilmektedir; hücredeki antibiyotik miktarının azalması (dış membran veya iç membran geçirgenliğinde azalma, ya da aktif atım pompası yoluyla), antibiyotiğin hedefinde oluşan değişiklik (mutasyon veya enzimatik değişiklik), bakteri tarafından sentezlenen enzimle ilacın inaktive edilmesi, antibiyotikten etkilenmeyen farklı bir metabolik yol kullanılması (28). Bazı mikroorganizmalar bir kaç mekanizmayı barındırarak çok ilaca dirençli olma potansiyeli taşırlar. Gram negatif bakterilerde ÇİD gelişimi genellikle dış membran geçirgenliğinde azalmayla başlar, daha sonraki buna birçok antibiyotik grubunu taşıyan ÇİD’e neden olan aktif atım pompasının aşırı sentezi eklenir (46). Bakteriler farklı antibiyotiklere direnç oluşturan taşınabilir genetik materyallerin transferi yoluyla da çoklu ilaca direnç geliştirebilirler (47). Örneğin GSBL direncinin bakteriler arasında transfer edilmesini sağlayan büyük plazmidler diğer antibiyotik grupları için de direnç genleri taşıyabilirler. Bu nedenle GSBL üreten bakterilerde aminoglikozid ve TMP-SMX direnci de görülebilmektedir (48). Ülkemizde yapılan çok merkezli bir çalışmada toplum kökenli ÜSİ’nda E.coli direnç oranları siprofloksasin için %26.3, ampisilin için %55.1 ve TMP-SMZ için %38.9 saptanmıştır, üstelik bu çalışmada siprofloksasin dirençli suşlarda GSBL pozitifliği oranı %71 olarak bulunmuştur (8). Yine ülkemizden yayımlanan bir derlemede 2002-2007 yılları arasında ayaktan ÜSİ hastalarında üropatojen E.coli’nin antibiyotik duyarlılıkları değerlendirilmiş ve TMP-SMZ direnci %45.4, siprofloksasin direnci %24.1, gentamisin direnci %16.6 ve GSBL oranı %13.1 olarak bildirilmiştir (49). Bu iki çalışma göz önüne alındığında bile izole edilen bu suşların büyük oranda ÇİD bakterilerden oluştuğu çıkarımı yapılabilir. Antibiyotik direnci önemli bir halk sağlığı sorunudur. Yukarıda bahsedilen veriler günlük pratiğimize yansımaktadır ve çok ilaca dirençli bakterilerin ortaya çıkması hem hastane, hem toplumdan kazanılan infeksiyonların tedavisinde büyük bir problem oluşturmaktadır. 11 Üç veya daha fazla grup antibiyotiğe direnç olarak tanımlanan çok ilaca direnç kavramının literatüre girmesinden sonra değişik ülkelerden ÜSİ etkenlerinde ÇİD ile ilgili çalışmalar yayımlanmıştır. Sahm ve arkadaşları tarafından 2000 yılında ABD’de yapılan bir çalışmada poliklinik ÜSİ hastalarında ÇİD E.coli oranı %6.9 olarak saptanmıştır (15). Moniri ve arkadaşlarının 2003 yılında yayımlanan bir çalışmasında ise toplum kökenli ÜSİ hastalarında ÇİD E.coli oranı kadınlarda %10.4, erkeklerde %13.2 olarak bildirilmiştir (50). Santo ve arkadaşları tarafından 2007 yılında Brezilya’da yapılan bir çalışmada poliklinik ÜSİ hastalarında ÇİD E.coli oranı %22.0 olarak saptanmıştır (51). Ülkemizden Özyurt ve arkadaşları tarafından yayımlanan tek çalışmada toplum kökenli ÜSİ hastalarında ÇİD E.coli oranı %31.3 olarak bildirilmiştir (16). Günümüzde toplum kökenli ÜSİ tedavisinde antibakteriyel direnç önemli bir sorundur. Yerel direnç oranlarının ve direnç için risk faktörlerinin bilinmesi ampirik başlanan toplum kökenli ÜSİ tedavisinde yol gösterici olacaktır. 12 3. GEREÇ ve YÖNTEM 3.1. Üriner Tanımlar sistem infeksiyonu (ÜSİ): Üriner sistem infeksiyonuna ait semptomlardan (idrarda yanma, sık idrara çıkma, suprapubik ağrı, yan ağrısı, yüksek ateş, idrarda kan gelmesi, bulantı kusma) en az birine sahip hastalarda, ≥10⁵ koloni oluşturan birim/mililitre (kob/ml) bakteriüri varlığının saptanması. Toplum kökenli ÜSİ: Son üç ayda hastaneye yatmamış olan hastalarda saptanan üriner sistem infeksiyonu. Komplike ÜSİ: Komplike edici faktörlerden (erkek olmak, böbrek yetmezliği hastası olmak, üriner kateteri bulunmak, nefrolitiazisi olmak, üriner sistem operasyonu geçirmek, renal transplantasyon olmak, gebelik) en az birine sahip olan hastalarda saptanan ÜSİ komplike üriner sistem infeksiyonu. Çok ilaca direnç: Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) enzimi pozitif olan, aynı zamanda karbapenemler hariç beta laktam antibiyotikler grubu dışında iki veya daha fazla antibiyotik grubuna daha dirençli olan bakteriler. 3.2 Hastaların seçimi ve verilerinin toplanması Bu çalışmada Haziran 2011-Mayıs 2012 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Ankara Hastanesi Mikrobiyoloji Laboratuvarı’nda, idrar kültüründe ≥10⁵ kob/ml bakteri üremesi olan 18 yaş üzeri poliklinik hastaları değerlendirmeye alındı. Bu hastalara telefonla ulaşılarak çalışma anlatıldı ve çalışmaya katılmak üzere sözlü onam alındıktan sonra telefonda ekteki form (Form 1) dolduruldu. Bu formda, hastalar semptomlar (idrarda yanma, sık idrara çıkma, yan ağrısı, ateş, bulantı kusma, suprapubik ağrı ve/veya hassasiyet) açısından irdelendi. Semptom varlığı ve bakteriüri varlığı ile ÜSİ tanısı alan hastalar son üç ayda hastaneye yatış öyküsü olup olmadığı açısından değerlendirildi. Son üç ayda hastaneye yatış öyküsü olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Son üç ayda hastaneye yatmamış olan ve ÜSİ tanısı alan hastalar toplum kökenli ÜSİ hastaları olarak kabul edilerek demografik özellikler (cinsiyet, yaş), son 3 ayda antibiyotik kullanım öyküsü, son 1 yılda ÜSİ geçirme öyküsü, altta yatan hastalıklar (diabetes mellitus, nörolojik hastalık, kronik karaciğer hastalığı, kronik 13 obstrüktif akciğer hastalığı, kronik böbrek hastalığı, malignite), ÜSİ gelişimi açısından komplike edici risk faktörleri (geçirilmiş ÜSİ, üriner kateter varlığı, nefrolitiazis, transplantasyon, üriner sistem operasyonu geçirme, gebelik, immünsupresyon) açısından sorgulandı. İki hafta içerisinde fenotipik olarak (antibiyotik duyarlılık paterni) identik bulunan bir suş ile tekrarlayan ÜSİ gelişen hastalar ilk atakları ile çalışmaya alındı. Farklı bir bakteri ile ya da aynı bakterinin farklı bir izolatı (antibiyotik duyarlılık paternine göre) ile infeksiyon gelişen hastalar çalışmaya dahil edildi. Kültürde üretilen üropatojenlerden E.coli suşlarının antibiyotik duyarlılıkları belirlendi. Bu duyarlılık paternine göre çok ilaca dirençli (ÇİD) saptanan suşlarla gelişen ÜSİ için risk faktörleri irdelendi. 3.3 Mikrobiyolojik analiz İdrar örneklerinden öze yardımıyla 0.01 ml alınarak Kanlı Agar ve EosinMethylene-Blue (EMB) agar plaklara ekim yapıldı. Plaklar 37°C’de, normal hava ortamında, 18 saat inkübe edildi. İnkübasyon sonucunda üreme olan plaklarda üreyen bakteri miktarı kob/ml şeklinde belirlendi. Anlamlı bakteriüri için sınır değer 10⁵ kob/ml olarak kabul edildi (52). Anlamlı üreme saptanan plak besiyerilerindeki kolonilerin identifikasyonu için önce makroskopik morfolojileri değerlendirildi. Daha sonra kolonilerden alınan örnekler Gram yöntemiyle boyandı. Gram negatif bakteriler için konvansiyonel identifikasyon yöntemleri (üç şeker, üre, sitrat, metil kırmızısı, indol, lizin, ornitin, hareket besiyeri, oksidaz testi, katalaz testi) kullanıldı. Bu yöntemlerin yeterli olmadığı durumlarda otomatize identifikasyon yöntemleri (BBL, Crystal Enteric/NF 4.0 identification kits, Becton Dickinson® ) kullanıldı. Gram pozitif kok morfolojisinde olanlara katalaz testi uygulandı; katalaz pozitif olanlar stafilokok kabul edildi. Bu bakterilere tüpte plazma koagülaz testi yapılarak koagülaz pozitif olanlar Staphylococcus aureus; koagülaz negatif olanlar, koagülaz negatif stafilokok (KNS) olarak tanımlandı. 0.5 McFarland koagülaz negatif kok süspansiyonu Mueller-Hinton agar plaklara yayılarak 5 µg Novobiocin diski yerleştirildi ve 35°C’de 18 saat inkübe edildi. İnkübasyon sonrasında inhibisyon zon çapı 16 mm’nin altında olanlar Staphylococcus saprophyticus olarak adlandırıldı. Gram pozitif 14 koklardan katalaz testi negatif olanlara Pyrrolidonyl arylamidase (PYR) testi uygulandı ve PYR pozitif olanlar enterokok olarak belirlendi. Enterokok ve katalaz negatif olan diğer gram pozitif kokların identifikasyonu için otomatize identifikasyon yöntemleri (BBL, Crystal Gram positive identification kits, Becton Dickinson®) kullanıldı. İzole edilen üropatojen E.coli suşlarının antibiyotik duyarlılıkları Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) kurallarına uygun olarak Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi ile belirlendi. Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) enzimi taşıyan E.coli’lerin tespiti için CLSI önerilerine uygun olarak seftazidim/seftazidim klavulanik asit ve sefotaksim/ sefotaksim klavulanik asit fenotipik doğrulama testi uygulandı. Testin uygulama şekline göre; seftazidim (30µg)/seftazidim klavulanik asit (30µg/10µg) ve sefotaksim(30µg)/sefotaksim klavulanik asit (30µg/10µg) içeren diskler 0.5 McFarland yoğunluğundaki bakteri süspansiyonunun yayıldığı Mueller-Hinton Agar plaklarına 25mm aralıkla yerleştirildi. Plaklar, 35°C’de 18 saat inkübe edildi. İnkübasyon sonrası klavulanik asit içeren ve içermeyen disklerin etrafında oluşan inhibisyon zon çapları ölçülerek karşılaştırıldı. Kombinasyon diskleri etrafındaki zon çapı klavulanik asit içermeyen disk etrafındaki zon çapına göre ≥5mm daha geniş olarak saptandığında, E.coli suşu GSBL enzimi üretimi açısından pozitif kabul edildi. Kontrol suşu olarak E.coli ATCC 25922 (GSBL negatif) ve K.pneumoniae ATCC 700603 (GSBL pozitif) standart suşları kullanıldı. 3.4 İstatistiksel analiz İstatistiksel analiz ve hesaplamalar için MS–Excel 2007 ve SPSS for Windows Ver. 15.0 (SPSS Inc., Chicago, ILL, USA) programları kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak kabul edildi. E.coli üreyen grupta; istatistiksel analizlerde ölçümle elde edilen yaş değişkeninin normal dağılıma uygunluğu grafiksel olarak Shapiro–Wilks testi ile değerlendirildi ve yaş değişkeninin normal dağılıma uymadığı görüldü. Bu nedenle, yaş ve idrar yolu enfeksiyonu geçirme sayısı değişkenleri için ortanca (Çeyreklikler Arası Genişlik–ÇAG, Interquartile Range–IQR) tanımlayıcı istatistiği kullanıldı. Kategorik değişkenlerin; demografik özellikler (cinsiyet, yaş grubu), başvuru yakınmaları (idrarda yanma, sık idrara 15 çıkma, suprapubik ağrı, yan ağrısı, yüksek ateş, idrarda kan gelmesi, bulantı kusma), komplike edici faktörler (immünsupresyon, üriner sistem operasyonu, nefrolitiazis, üriner kateter, gebelik, transplantasyon), son bir yılda geçirilmiş ÜSİ, son üç ayda antibiyotik kullanımı, antibiyotik dirençlerinin gösteriminde sayı ve yüzde değerleri verildi. Yaş değişkeni ve ÜSİ geçirme sayısını, ÇİD olan ve olmayan gruplar arasında karşılaştırmak için Mann–Whitney U testi kullanıldı. Kategorik değişkenler ile ÇİD varlığı arasındaki ilişkiler Pearson Ki-kare testi ile araştırıldı. Karaciğer yetmezliği, ile ÇİD varlığı arasındaki ilişki Ki–kare en çok olabilirlik (Likelihood) testi ile incelendi. Ki–kare testinde gözelerdeki beklenen denek sayısının %25’ inin 5 değerinden küçük olduğu değişkenler (nörolojik hastalık, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, böbrek yetmezliği, malignite, üriner kateter, taş, transplantasyon, üriner sistem operasyonu, gebelik) için Kikare Fisher’s exact test sonucu alındı. ÇİD tanımlanan hastaların antibiyotik gruplarına olan dirençleri sayı ve yüzde olarak verildi. ÇİD varlığı üzerinde risk faktörü olduğu belirlenen değişkenler için Odds ratio (OR) değerleri ve OR değeri için %95 güven aralıkları % 95 Confidence Interval- %95 CI) hesaplandı. 16 4. BULGULAR 4.1.Çalışmaya alınan hastaların özellikleri Çalışmaya alınan 437 hastanın cinsiyetleri incelendiğinde 346 hastanın (%79.2) kadın, 91 hastanın (%20.8) erkek olduğu görüldü. Yaş ortalaması kadınlarda 53.5, erkeklerde 66.8 olarak saptandı. ÜSİ hastalarının yaşa göre dağılımı Tablo 4.1’de verilmektedir. Tablo 4.1. ÜSİ saptanan hastaların demografik özelliklerinin dağılımı Hasta sayısı Hastaların yaşları n=437 (%) Kadın 50 < 150 (43.4) 50 ≥ 196 (56.7) Erkek 50 < 12 (13.2) 50 ≥ 4.2. 79 (86.8) ÜSİ etken dağılımları Üriner sistem infeksiyonuna (ÜSİ) neden olan etkenlerin dağılımları incelendiğinde ilk sırada E.coli 332 (%76.0) saptandı. Diğer etkenlerin dağılım oranları Tablo 4.2’de gösterilmektedir. Tablo 4.2. ÜSİ hastalarında etken dağılımı Etkenler Hasta sayısı n=437 (%) E.coli Klebsiella spp. Enterococcus spp. Enterobacter spp. KNS Proteus spp. Grup B streptokok Pseudomonas spp. S.aureus 332 (76.0) 42 (9.6) 30 (6.9) 8 (1.8) 7 (1.6) 6 (1.4) 6 (1.4) 4 (0.9) 2 (0.5) 17 4.3. Hastaların başvuru yakınmaları Hastaların, hastaneye başvuru yakınmaları incelendiğinde, en sık yakınmanın idrarda yanma olduğu saptandı. 241 hastanın (%55.2) idrarda yanma şikayeti ile başvurduğu görüldü. Diğer başvuru yakınmaları ve dağılımı Tablo 4.3’de verilmektedir. Tablo 4.3. Hastaların başvuru yakınmalarının dağılımı Yakınmalar Hasta Sayısı n=437 (%) İdrarda yanma Sık idrara çıkma Suprapubik ağrı Yan ağrısı Yüksek ateş İdrarda kan gelmesi Bulantı kusma 4.4. 241 (55.2) 124 (28.4) 64 (14.7) 44 (10.1) 29 (6.6) 29 (6.6) 11 (2.5) Hastaların son üç ayda antibiyotik kullanımı Hastaların son üç ayda antibiyotik kullanımına bakıldığında 82 hastanın (%18.8) son 3 ayda 97 antibiyotik kullanmış olduğu saptandı. 13 hastanın birden fazla antibiyotik kullandığı belirlendi. Hastalar tarafından son üç ayda kullanılan antibiyotikler ve dağılım oranları Tablo 4.4’de verilmektedir. Tablo 4.4. Hastalar tarafından son üç ayda kullanılan antibiyotiklerin dağılımı Kullanılan antibiyotikler Antibiyotik sayısı n= 97(%) Amoksisilin klavulonat Siprofloksasin Ampisilin Sefolosporin Gentamisin Moksifloksasin Fosfomisin Nitrofrontain Trimetoprim sulfametoksazol Amikasin Levofloksasin Amoksisilin 9 (9.3) 34 (35.1) 3 (3.1) 21 (21.7) 3 (3.1) 4 (4.1) 7 (7.2) 4 (4.1) 4 (4.1) 2 (2.1) 4 (4.1) 2 (2.1) 18 4.5. ÜSİ hastalarında altta yatan hastalıklar Çalışmaya alınan ÜSİ hastaları, altta yatan hastalıklar açısından incelendiğinde 150 (% 34.3) hastada yandaş hastalığın eşlik ettiği saptandı. ÜSİ hastalarında saptanan yandaş hastalıklar ve dağılım oranları, Tablo 4.5’te gösterildiği şekildedir. Tablo 4.5. ÜSİ saptanan hastaların altta yatan hastalıklarının dağılımı Hastalıklar Hasta Sayısı n=437 (%) Diabetes mellitus (DM) 68 (%15.6) Malignite 47 (%10.8) Nörolojik hastalık 32 (%7.3) Böbrek yetmezliği 18 (%4.1) Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) 11 (%2.5) Karaciğer yetmezliği 4 (%0.9) 4.6. Üriner sistem infeksiyonu hastalarında komplike edici faktörler Hastalar faktörler açısından irdelendiğinde immunsüpresif ilaç kullanımı ilk sırayı almaktaydı. İrdelenen diğer komplike edici faktörler ve dağılımı Tablo 4.6’da verilmektedir. Tablo 4.6. ÜSİ tanısı alan hastalarda olası risk faktörlerinin dağılımı Hasta sayısı Komplike edici faktörler n=437 İmmünsupresyon 78 (17.9) Üriner sistem operasyonu 50 (11.4) Nefrolitiazis 43 (9.8) Üriner kateter 31 (7.1) Gebelik 25 (5.7) Transplantasyon 16 (3.7) 4.7. Üriner sistem infeksiyonu hastalarında geçirilmiş ÜSİ Üriner sistem infeksiyonu saptanan hastalarda son bir yılda ÜSİ geçirme sıklığı %21.1 (92 hasta) olarak saptandı. 19 4.8. Antibiyotik duyarlılıkları Komplike ve komplike olmayan ÜSİ hasta gruplarından izole edilen E.coli antibiyotik direnç paterni ayrı ayrı değerlendirildi. Komplike ÜSİ hastalarından izole edilen E.coli suşlarında imipenem ve mereopenem’e, komplike olmayan ÜSİ hastalarından izole edilen E.coli suşlarında ise ertapenem, imipenem, mereopenem ve fosfomisine direnç saptanmadı. Antibiyotik direnç oranları Tablo 4.7’de verilmektedir. Tablo 4.8 E.coli antibiyotik direnç oranları Komplike ÜSİ Nonkomplike ÜSİ n=165 (%) n=167 (%) 6 (3.6) 1 (0.6) Amoksisilin klavulonat 58 (35.2) 37 (22.2) Ampisilin 109 (66.1) 92 (55.1) Ampisilin sulbaktam 58 (35.2) 37 (22.2) Aztreonam 42 (25.5) 21 (12.6) Ertapenem 1 (0.6) 0 Gentamisin 29 (17.6) 17 (10.2) 0 0 0 0 Nitrofurantoin 14 (8.5) 3 (1.8) Norfloksasin 70 (42.4) 32 (19.2) Sefazolin 55 (33.3) 33 (19.2) Sefepim 45 (27.3) 21 (12.6) Sefoksitin 1 (0.6) 0 Seftazidim 44 (26.7) 21 (12.6) Seftriakson 46 (27.9) 22 (13.2) Sefroksim aksetil 54 (32.7) 34 (20.4) Siprofloksasin 72 (43.6) 32 (19.2) Trimetoprim sulfametoksazol 83 (50.3) 59 (35.3) Fosfomisin 2 (1.2) 0 Piperasilin tazobaktam 10 (6.1) 9 (5.4) Antibiyotikler Amikasin İmipenem Meropenem 20 4.9. Genişlemiş beta laktamaz enzimi (GSBL) taşıyan ve çok ilaca dirençli (ÇİD) bakteriler Üropatojenlerden E.coli’de saptanan GSBL pozitifliği ve ÇİD oranları Tablo 4.8’de gösterilmektedir. Tablo 4.9 E.coli bakterilerinde GSBL ve ÇİD oranları Hasta sayısı n=332 (%) GSBL pozitifliği ÇİD 67 (20.2) 37 (11.1) 4.9.1. Çok ilaca dirençli bakterilerin antibiyotik duyarlılıkları Çok ilaca dirençli E.coli suşlarının beta-laktam antibiyotikler dışında antibiyotik gruplarına direnç oranları Tablo 4.8.1’de gösterilmektedir. Tablo 4.9.1 ÇİD E.coli’lerin beta-laktamlar hariç antibiyotik gruplarına direnç oranları Antibiyotik grupları Hasta sayısı n=37(%) Kinolon + trimetoprim sulfametoksazol 36 (97.3) Aminoglikozid + kinolon 25 (67.6) Aminoglikozid + trimetoprim sulfametoksazol Kinolon + trimetoprim sulfametoksazol +AG 25 (67.6) 25 (67.6) 4.9.2. ÇİD bakteri izole edilen hastaların demografik özellikleri Yaş ortancası 57.0 (ÇAG=35.0) yıl olarak elde edildi. Hastaların yaş ortalamasının 55.28±20.04 yıl olduğu görüldü. ÇİD bakteri izole edilen hastaların yaş ortancası 64.0 (ÇAG=26.0) yıl iken, ÇİD olmayan bakteri izole edilen hastaların yaş ortancası 56.0 (ÇAG=35.0) yıl olarak elde edildi. İki grubun yaş ortancaları karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık olduğu belirlendi (Z = 2.522; p=0.012). ÇİD bakteri izole edilen hastaların yaş ortancasının daha yüksek olduğu sonucuna varıldı. 21 Kadınların 21’inde (%7.7), erkeklerin ise 16’sında (%27.6) izole edilen bakterilerde ÇİD varlığı görüldü. Cinsiyet ile ÇİD’li suş ile infekte olma olasılığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğu belirlendi (χ2=19.185; p<0.001). Erkeklerde ÇİD bakteri izole edilme sıklığı daha yüksek bulundu (Tablo 4.8.2.1). ÇİD bakteri izole edilme üzerinde etkili olabilecek diğer tüm faktörlerin sabit tutulduğu varsayıldığında (yaş vb) erkek hastalarda ÇİD bakteri izole edilme riski kadın hastalara göre daha fazla olduğu görüldü (OR= 4.59 %95 CI: 2.22; 9.50). Hastalarda yaş ve ÇİD bakteri varlığı arasındaki ilişki incelendiğinde istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmuştur (χ2=6.442; p=0.011). Yaş arttıkça ÇİD bakteri izole edilme riski artmaktadır. 50 yaş üzeri olanlarda ÇİD bakteri izole edilme riski 50 yaş ve altında olan hastalara göre (OR=2.78 %95 CI: 1.229; 6.283) daha fazla olduğu görülmüştür. Tablo 4.9.2.1 ÇİD bakteri izole edilen hastaların cinsiyet, yaş değişkenlerinin karşılaştırılması Hastaların özellikleri Hasta Sayısı χ2 p 19.185 <0.001 6.442 0.011 n=437 (%) Cinsiyet Kadın 21 (7.7) Erkek 16 (27.6) Yaş 50< 8 (5.9) 50≥ 29 (14.8) Kadın ve erkek hastalarda ÇİD bakteri izole edilme oranları yaşa göre gruplandırıldığında, kadın hastalarda 50 yaş ve üzeri olanlarda ÇİD bakteri izole edilme riski 50 yaş altında olan hastalara göre OR=1.805 kat fazladır ancak bu risk artışı istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (χ2=1.550; p=0.213). Benzer şeklide erkek hastalarda da 50 yaş üzeri olan hastalarda ÇİD bakteri izole edilme riski 50 yaş ve altında olan hastalara göre fazla olduğu görülmüştür (OR=3.529 ) ancak bu risk artışı istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0.420) (Tablo 4.8.2.2). 22 Tablo 4.9.2.2 ÇİD bakteri izole edilen hastaların cinsiyet, yaş değişkenlerinin karşılaştırılması ÇİD Değişkenler Kadın Erkek Yok Var 50 yaş ve altı 50 yaş üzeri n (%) 120 (94.5) 133 (90.5) n (%) 7 (5.5) 14 (9.5) 50 yaş ve altı 50 yaş üzeri 8 (88.9) 34 (69.4) 1 (11.1) 15 (30.6) χ2 p 1.550 0.213 * 0.420 *: Ki-kare Fisher’s exact test sonucudur. 4.9.3. ÇİD bakteri izole edilen hastaların başvuru yakınmaları İdrar kültüründe ÇİD bakteri izole edilen hastaların başvuru yakınmaları irdelendiğinde 26 hastanın (%70.3) idrarda yanma yakınması ile başvurduğu saptandı. Diğer yakınmalar ve dağılımları Tablo 4.8.3’de verilmektedir. Tablo 4.9.3 ÇİD bakteri izole edilen hastaların başvuru yakınmalarının dağılımı Yakınmalar Hasta Sayısı n=37 (%) İdrarda yanma 26 (70.3) Sık idrara çıkma 10 (27.0) Yan ağrısı İdrarda kan gelmesi 6 (16.2) Yüksek ateş 4 (10.8) Suprapubik ağrı 4 (10.8) Bulantı kusma 1 (2.7) 5 (13.5) 4.9.4. ÇİD bakteri izole edilen hastaların son 3 ayda antibiyotik kullanımı Son üç ayda antibiyotik kullanımı ile hastalardan ÇİD bakteri izole edilmesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulundu (χ2= 32.364; p< 0.001). Son üç ayda antibiyotik kullanan hastalarda ÇİD izole edilme oranının daha fazla olduğu görüldü (Tablo 4.8.4.1). Son üç ayda antibiyotik kullanan hastalarda ÇİD izole edilme 23 riski son üç ayda antibiyotik kullanmayan hastalara göre daha fazla bulundu (OR= 6.71 %95 CI: 3.26; 13.81). Tablo 4.9.4.1 ÇİD bakteri izole edilmesi ile son üç ay antibiyotik kullanımının karşılaştırılması ÇİD bakteri Yok Var n (%) n (%) Son üç ay antibiyotik kullanımı Yok Var 251 (93.7) 44 (68.8) 17 (6.3) 20 (31.3) χ2 p 32.364 < 0.001 Son üç ayda kullanılan antibiyotik grupları ile ÇİD bakteri izole edilmesi arasındaki ilişkiler incelendiğinde sadece aminoglikozid kullanımı ile ÇİD bakteri varlığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğu belirlenmiştir (χ2=11.688; p≤0.001). Aminoglikozid kullanan hastaların 5 (%100.0)’ inde ÇİD bakteri varlığı görülmüştür. ÇİD bakteri izole edilmesi ile son üç ayda kullanılan antibiyotik gruplarının karşılaştırılması Tablo 4.8.4.2’de gösterilmektedir. Tablo 4.9.4.2 ÇİD bakteri izole edilmesi ile son üç ayda kullanılan antibiyotik gruplarının karşılaştırılması ÇİD Antibiyotik grupları Aminoglikozid Yok Var Amoksisilin-Klavulonat Yok Var Kinolon Yok Var Penisilin Yok Var Sefalosporin Yok Var TMP-SMX Yok Var Yok n (%) Var n (%) χ2 p 52 (71.2) 0 (0.0) 21 (28.8) 5 (100.0) 11.688 0.001 46 (64.8) 6 (85.7) 25 (35.2) 1 (14.3) 1.433 0.231 28 (60.9) 24 (75.0) 18 (39.1) 8 (25.0) 1.696 0.193 51 (67.1) 1 (50.0) 25 (32.9) 1 (50.0) 0.242 0.623 39 (67.2) 13 (65.0) 19 (32.8) 7 (35.0) 0.034 0.855 50 (65.8) 2 (100.0) 26 (34.2) 0 (0.0) 1.648 0.199 24 4.9.5. ÇİD bakteri izole edilen hastalarda altta yatan hastalıklar Nörolojik hastalığı olan hastalardan izole edilen suşların %33.3’ünde ÇİD varlığı mevcut iken, nörolojik hastalığı olmayan hastalardan izole edilen suşların %9.6’sında ÇİD vardır. Nörolojik hastalığın varlığı ile izole edilen bakterilerde ÇİD varlığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkinin var olduğu görüldü (p=0.004). ÇİD bakteri ile infekte olma riskinin nörolojik hastalığı olanlarda olmayanlara göre daha fazla olduğu belirlendi (OR=4.68 kat %95 CI=1.75; 12.51). Altta yatan hastalıklardan DM, karaciğer yetmezliği, KOAH, böbrek yetmezliği, malignite ve diğer hastalıklar ile izole edilen bakterilerde ÇİD varlığı arasında anlamlı bir ilişkinin olmadığı saptandı (Tablo 4.8.5). Tablo 4.9.5 Hastalarda ÇİD bakteri varlığı ile altta yatan hastalıkların karşılaştırılması ÇİD bakteri Hastalılar Yok n (%) Var n (%) 255 (89.8) 40 (83.3) χ2 p 29 (10.2) 8 (16.7) 1.728 0.189 281 (90.4) 14 (66.7) 30 (9.6) 7 (33.3) * 0.004 294 (89.1) 1 (50.0) 36 (10.9) 1 (50.0) 1.871 0.171 288 (88.9) 7 (87.5) 36 (11.1) 1 (12.5) * 1.000 284 (89.3) 11 (78.6) 34 (10.7) 3 (21.4) * 0.196 272 (88.9) 23 (88.5) 34 (11.1) 3 (11.5) * 1.000 294 (88.8) 1 (100.0) 37 (11.2) 0 (0.0) 0.237 0.627 DM Yok Var Nörolojik Hastalık Yok Var Karaciğer yetmezliği Yok Var KOAH Yok Var Böbrek yetmezliği Yok Var Malignite Yok Var Diğer Yok Var * : Ki-kare Fisher’s exact test sonucudur. 25 4.9.6. Hastalarda ÇİD bakteri izole edilmesi ile komplike edici faktörlerin karşılaştırılması Hastalarda, ÜSİ için komplike edici faktörlerden taş, transplantasyon, gebelik hikayelerinin olması ile ÇİD bakteri izole edilmesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki görülmedi. Üriner kateterinin olması ile ÇİD bakteri varlığı arasındaki ilişki incelendiğinde istatistiksel olarak bir anlamlılık olduğu görüldü (p= 0.030). Üriner kateteri olan hastaların ÇİD bakteri ile infekte olma açısından üriner kateteri olmayan hastalara göre (OR=3.69 % 95 CI: 1.22; 11.13) daha fazla risk altında olduğu sonucuna varıldı. Üriner sistem operasyonu geçirmiş olan hastaların %29.7’ sinde ve üriner sistem operasyonu geçirmemiş olan hastaların %8.8’ inde ÇİD bakteri ile infekte olma durumuna rastlandı. ÇİD bakteri varlığı ile üriner sistem operasyonu varlığı arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p≤0.001). Üriner sistem operasyonu geçiren hastalarda geçirmeyenlere göre ÇİD bakteri ile infekte olma riski (OR= 4.38 %95 CI: 1.94; 9.86) daha fazla olduğu sonucuna varıldı (Tablo 4.8.6). Tablo 4.9.6 Hastalarda ÇİD bakteri izole edilmesi ile komplike edici faktörlerin karşılaştırılması ÇİD bakteri Komplike edici faktörler Üriner Kateter Yok Var Transplantasyon Yok Var Üriner Sistem Operasyonu Yok Var Gebelik Yok Var Yok Var n (%) n (%) χ2 p 283 (89.8) 12 (70.6) 32 (10.2) 5 (29.4) * 0.030 286 (89.1) 9 (81.8) 35 (10.9) 2 (18.2) * 0.352 269 (91.2) 26 (70.3) 26 (8.8) 11 (29.7) * 0.001 275 (88.1) 20 (100.0) 37 (11.9) 0 (0.0) * 0.145 * : Ki-kare Fisher’s exact test sonucudur. 26 4.9.7. Hastalarda ÇİD bakteri izole edilmesi ile geçirilmiş ÜSİ öyküsünün karşılaştırılması Son bir yılda ÜSİ geçiren hastaların %30.4’ ünde ÇİD bakteri saptanırken, son bir yılda ÜSİ geçirmeyen hastaların % 3.8’inde ÇİD bakteri saptandı. Son bir yılda ÜSİ geçirme durumu ile ÇİD bakteri varlığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmıştır (χ2= 47.823; p< 0.001). Son bir yılda ÜSİ geçiren hastalarda ÇİD bakteri izole edilme riski daha yüksektir. Son bir yılda ÜSİ geçiren hastalarında ÇİD bakteri var olma riski (OR= 11.23 %95 CI: 5.04; 25.00) daha fazla olduğu görülmüştür. Tablo 4.9.7.1 ÇİD varlığı ile son bir yılda ÜSİ geçirme öyküsünün karşılaştırılması ÇİD Yok n (%) 231 (96.3) 64 (69.6) Son bir yılda geçirilmiş ÜSİ Yok Var Var n (%) 9 (3.8) 28 (30.4) χ2 p 47.823 < 0.001 4.9.8. Hastalarda ÇİD bakteri izole edilmesi ile immünsupresyon öyküsünün karşılaştırılması Hastalarda ÇİD bakteri izole edilmesi ile immünsupresyon varlığı arasındaki ilişki incelendiğinde istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki görülmedi (Tablo 4.8.8). Tablo 4.9.8 ÇİD bakteri izole edilmesi ile immünsupresyon varlığının karşılaştırılması ÇİD bakteri İmmünsupresyon Yok Var Yok Var 250 (88.7) 45 (90.0) 32 (11.3) 5 (10.0) 0.078 0.780 4.9.9. Çoklu ilaç dirençli bakterilerin antibiyotik duyarlılıkları ÇİD saptanan 37 E.coli suşunun antibiyotik duyarlılık oranlarına bakıldığında; 6 suşun (%16.22) amikasine, 37 suşun (%100) amoksisilin klavulonata, 36 suşun (%97.30) siprofloksasine, 37 suşun (%100) trimetoprim sülfametoksazole, 2 suşun (%5.41) fosfomisine, dirençli olduğu görüldü. İmipenem ve meropenem dirençli ÇİD 27 E.coli suşu saptanmadı. Diğer antibiyotikler ve direnç oranları Tablo 4.8.9.1’de verilmektedir. Tablo 4.9.9.1 ÇİD E.coli’lerin antibiyotik direnç oranları Antibiyotikler Sayı n=37 (%) 6 (16.2) 37 (100) 37 (100) 34 (91.9) 1 (2.7) 21 (56.8) 0 0 8 (21.6) 36 (97.3) 37 (100) 37 (100) 1 (2.7) 37 (100) 37 (97.3) 36 (100) 37 (100) 2 (5.4) 7 (18.9) Amikasin Amoksisilin klavulonat Ampisilin Aztreonam Ertapenem Gentamisin İmipenem Meropenem Nitrofurantoin Norfloksasin Sefazolin Sefepim Sefoksitin Seftriakson Sefroksim Siprofloksasin Trimetoprim sulfametoksazol Fosfomisin Piperasilin tazobaktam 28 5. TARTIŞMA Çok sık karşılaşılan bir sağlık sorunu olan toplum kökenli ÜSİ’nda etiyolojinin hemen tamamının önceden tahmin edilebilir olması ve idrar kültürünün yaklaşık 48 saat gibi bir sürede sonuçlanması nedeniyle genellikle ampirik tedavi başlanmaktadır. Tüm dünyada ÜSİ’nda tanı ve tedavi maliyetini azaltmak, tedavi uyumunu arttırmak için standart rehberler kullanılmaktadır. Ancak üropatojen E.coli suşlarında giderek artan direnç oranları nedeniyle tedavi seçenekleri azalmakta, daha önceki direnç verileri ile hazırlanmış olan rehberlerin geçerliliği kısıtlanmaktadır. Rehberlerin geçerliliğini arttırmak için bir diğer konu, bölgesel sürveyans verilerini ve direnç gelişimi için risk faktörlerini göz önüne alarak çözümler üretmesi zorunluluğudur. Bu çalışmada, toplum kökenli ÜSİ etkenlerinde ülkemiz için çok büyük bir sorun olan ve tedavi alternatiflerini kısıtlayan GSBL üreten E.coli suşlarında gözlenen ÇİD paterni ve bunların risk faktörleri irdelenmiştir. Çalışmamızda toplum kökenli ÜSİ tanısı almış 437 hasta ve bu hastalardan izole edilen üropatojenler irdelendi. Hastaların cinsiyet dağılımına bakıldığında, 346 (%79.1) hastanın kadın, 91 (%20.8) hastanın erkek olduğu görüldü. Çalışmaya alınan hastaların cinsiyet dağılımı ülkemizde ve dünyanın çeşitli bölgelerinde yapılan çalışmalardaki bulgularla benzer bulundu (2, 8, 53,54). Hasta yaşlarının cinsiyete göre dağılımına bakıldığında, kadın hastalardan 150 (%43.4) hastanın 50 yaş ve altı, 196 (%56.7) hastanın 50 yaş üzeri olduğu, erkek hastalardan ise 12 (%13.2) hastanın 50 yaş ve altı ve 79 (%86.8) hastanın 50 yaş üzeri olduğu saptandı. Yaş dağılımı irdelendiğinde hem erkeklerde hem de kadınlarda 50 yaş üzeri hasta sayısı, 50 yaş ve altındakilerden fazla idi. Erkeklerde ÜSİ için yaş dağılımı diğer çalışmalarla benzer bulunurken kadınlarda farklı olarak 50 yaş üzerindeki hasta sayısı daha fazla bulundu (55). Bunun nedeninin, toplumda yaş ortalamasının artışıyla veya hastanemize başvuran hasta profiliyle ilgili olabileceği düşünüldü. Çalışmamızda toplum kökenli ÜSİ’larında etken dağılımına bakıldığında en sık izole edilen patojenin literatürle uyumlu olarak E.coli (332, %76) olduğu bulundu. Avrupa ülkelerinde yapılan çok merkezli bir çalışmada izole edilen etkenlerde ilk sıraları E.coli’nin ardından Klebsiella spp., Proteus spp. ve Staphylococcus 29 saprophyticus (S.saprophyticus) alırken ülkemizde sık izole edilen etkenler E.coli, Klebsiella spp, Enterococcus spp. şeklinde sıralanmaktadır (6,24, 56). Çalışmamızda ÜSİ etkenlerinin dağılımları incelendiğinde ülkemizde yapılan çalışmalara benzer olarak ilk sırada E.coli, ikinci sırada Klebsiella spp. 42 (%9.6) ve üçüncü sırada Enterococcus spp. 30 (%6.9) saptandı. Diğer üropatojenler sırasıyla Enterobacter spp., Koagülaz Negatif Stafilokok (KNS), Proteus spp., Grup B Streptokok (GBS), Pseudomonas spp., S.aureus, olarak belirlendi. Çalışmamızda etken olarak S.saprophyticus saptanmadı. Başvuru anındaki semptom ve bulgular değerlendirildiğinde, çalışmamızda hastaların en sık başvuru yakınması 241 (%55.15) hastada dizüri olarak saptandı. Diğer yakınmalar ve oranları sırasıyla; sık idrara çıkma 124 (%28.4), suprapubik ağrı 64 (%14.7), yan ağrısı 44 (%10.1), bulantı kusma 11 (%2.5), hematüri 29 (%6.6) ve yüksek ateş 29 (%6.6) olarak bulundu. Hummers–Pradier ve arkadaşları tarafından kadınlarda yapılan bir çalışmada ÜSİ’nda semptomlar sıklık sırasına göre sık idrara çıkma %55, dizüri %52, yan ağrısı %17, suprapubik ağrı şeklinde raporlanmıştı (57). Bazı hastalıklar ve komplike edici risk faktörleri ÜSİ gelişme olasılığını arttırmaktadır. Üriner sistem infeksiyonu hastaları birçok çalışmada, yandaş hastalıklar ve ÜSİ gelişimi için komplike edici olası risk faktörleri açısından irdelenmiştir (25,58,59,60). Çalışmamızda hastalar, altta yatan hastalıklar açısından incelendiğinde, %15.6’sının DM, %10.8’sının malignite, %7.3’sinin nörolojik hastalık, %4.1’sinin böbrek yetmezliği, %2.5’sinin KOAH, %0.9’sinin karaciğer yetmezliği olgusu olduğu görüldü. Ürolojik girişim veya cerrahi, üriner kateter, taş, nörojenik mesane, böbrek nakli ve özellikle kadınlarda geçirilmiş ÜSİ için risk faktörleridir (61). Çalışmamızda hastalar literatürde belirtilen olası risk faktörleri açısından irdelendiğinde, %36.4 hastanın daha önce ÜSİ geçirmiş olduğu, %17.9 hastanın immünsuprese olduğu, %11.4 hastanın üriner sistem operasyonu geçirdiği, %9.8 hastanın böbrek taşının olduğu, %7.1 hastanın üriner kateterize olduğu, %3.7 hastanın renal transplantasyon olduğu ve %5.7 hastanın gebe olduğu belirlendi. Khawcharoenporn ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada toplum kökenli ÜSİ hastalarının %13’ünde yandaş hastalık olarak DM bulunmuş ve olası risk faktörlerinden transplantasyon oranı %3, geçirilmiş ÜSİ oranı ise %34 olarak 30 saptanmıştı (58). Matsumoto ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada ayaktan ÜSİ hastalarında DM %22, herhangi bir maligniteye sahip olma %10.9, immünsupresyon %3.3 olarak belirtilmişti (59). Martinez ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada ise toplum kökenli ÜSİ hastalarında DM %9.1, immünsupresyon %5.7, tekrarlayan ÜSİ %11.4, üriner kateterizasyon %5.6, ürolitiazis %9.6 ve gebelik ise %3 olarak raporlanmıştı (60). Ülkemizden Kurtaran ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada da ÜSİ hastalarında DM görülme sıklığı %26, ürolitiazis %17.8, gebelik ise %6.8 olarak raporlanmıştı (25). Literatürde diabetes mellitus’u olan hastalarda semptomatik ÜSİ sıklığının DM’u olmayan hastalara göre daha fazla olduğu vurgulanmaktadır (62). Çalışmamızda da hastalarda DM oranı diğer çalışmalarla benzer şekilde yüksek bulundu. İmmünsuprese hastaların oranının diğer çalışmalardan daha yüksek bulunma nedeni hastanemizin üçüncü basamak bir sağlık kuruluşu olması, aynı zamanda transplantasyon merkezi olması olabilir. Toplum kökenli ÜSİ infeksiyonlarında, etiyolojinin hemen tamamının önceden tahmin edilebilir olması ve idrar kültürünün yaklaşık 48 saat gibi bir sürede sonuçlanması nedeniyle genellikle ampirik tedavi başlanmaktadır. Tedavide emilimi ve idrara geçişi iyi oral antibiyotikler tercih edilmektedir. Tüm dünyada ÜSİ’nda tanı ve tedavi maliyetini azaltmak, tedavi uyumunu arttırmak için standart rehberler kullanılmaktadır. Ancak ülkemizde sık kullanılan ve rehberlerde önerilen antibiyotikler olan TMP-SMZ ve kinolonlara direnç, bu antibiyotiklerin kullanımlarını kısıtlayacak boyutlara ulaşmıştır. Çalışmamızda izole edilen etkenlerin direnç paterni incelendiğinde komplike ve komplike olmayan hastalardan izole edilen suşlarda direnç oranları sırasıyla; TMP-SMZ için %50.3, %35.3, siprofloksasin için %43.6, %19.2, seftriakson için %27.9, %13.2, gentamisin için %17.6, %10.2, nitrofurantoin için %8.5, %1.8, fosfomisin için %1.2, %0.0, amikasin için %3.6, %0.6 olarak bulundu. Ülkemizden yapılan çok merkezli bir çalışmada komplike ve komplike olmayan hastalarda direnç oranları sırasıyla; TMP-SMZ için %42, %36, siprofloksasin için %38, %17, seftriakson için %17, %6, gentamisin için %14, %8 saptanmıştır (8). Yine ülkemizden bir diğer çalışmada komplike ve komplike olmayan hastalarda direnç oranları sırasıyla; TMP-SMZ için %50, %35, siprofloksasin için %41, %22, seftriakson 31 için %18, %9, gentamisin için %19, %10 olarak bildirilmiştir (13). Yılmaz ve arkadaşları tarafından 2009 yılında yapılan bir çalışmada ise kadın ve erkek hastalarda direnç oranları sırasıyla; TMP-SMZ için %42.1, %57.3, siprofloksasin için %42.1, %63.3 olarak raporlanmıştır (24). Çalışmamızda saptanan verilerde de diğer çalışmalardakine benzer şekilde komplike ÜSİ hastalarında direnç oranları komplike olmayan ÜSİ hastalarına göre daha yüksek bulunmuştur. Tüm bu oranlar TMP-SMZ, kinolonlar, seftriakson ve gentamisinin toplum kökenli ÜSİ tedavisinde ampirik olarak kullanılmalarının güç olduğunu göstermektedir. Ampirik tedavide beta laktam/beta laktamaz tedavisi diğer bir seçenek olarak düşünülebilir. Ancak çalışmamızda üropatojenlerde oral kullanılacak seçenekler olan amoksisilin klavulonat ve ampisilin sulbaktamdan her ikisi için direnç oranı, komplike hastalarda %35.2, komplike olmayan hastalarda %22.2 olarak belirlendi. Ülkemiz verilerinin irdelendiği 2007 yılında yapılan bir sunumda toplum kökenli ÜSİ etkenlerinde amoksisilin klavulonat direnç oranları %11 ile %58 arasında bildirilmiştir (20). Bu veriler ülkemizde toplum kökenli ÜSİ ampirik tedavisinde oral beta laktam/beta laktamaz tedavisinin çok uygun bir seçenek olmayacağını düşündürmektedir. Toplum kökenli ÜSİ tedavisini güçleştiren diğer bir sorun da bakterilerin genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üretimidir. Dünyanın çeşitli bölgelerinde yapılan çalışmalarda elde edilen veriler toplum kökenli GSBL üreten bakterilerin neden olduğu infeksiyonların önemine dikkat çekmektedir (37). GSBL üreten mikroorganizmalar birçok infeksiyonun etkeni olmakla birlikte toplum kökenli infeksiyonlardan en sık üriner sistem infeksiyonlarında etken olarak saptanmaktadır (43). GSBL üreten bakterilerle infeksiyon gelişimi kinolon ve TMP-SMZ’den sonra bir diğer tedavi alternatifi olan beta-laktamların tedavide kullanımını sınırlamaktadır. Antimikrobiyal ilaçlara karşı geniş bir direnç spektrumuna neden olan GSBL üretimi, hem tedavide kullanılabilecek antibiyotiklerin sayısını sınırlamakta hem de bu ilaçların etkilerinin azalmasına neden olmaktadır. Bu nedenlerle GSBL üreten bakterilerle meydana gelen ÜSİ infeksiyonlarının tedavisinde çok fazla seçenek bulunmamaktadır. Çalışmamızda E.coli’de GSBL pozitifliği %20.2 olarak saptandı. Latin Amerika’dan yapılan bir çalışmada, toplum kaynaklı ÜSİ'nda GSBL 32 üreten E.coli oranı %29.5 olarak saptanmıştır (2). Yunanistan’da 2005-2007 yılları ile 2008-2010 yılları arasında toplum kökenli ÜSİ etkenlerindeki direnç oranlarının karşılaştırıldığı bir çalışmada E.coli’de GSBL oranlarını sırasıyla %1.7 ve %3.5 olarak bildirilmiş ve artışa dikkat çekilmiştir (7). Ülkemizden 2005 yılında yayımlanan çok merkezli bir çalışmada E.coli’de GSBL oranları; toplum kökenli komplike olmayan ÜSİ hastalarında %5 ve komplike ÜSİ hastalarında %15 olarak saptanmıştır (8). Yine ülkemizde toplum kökenli ÜSİ etkenlerinde izole edilen GSBL üreten E.coli oranları Kocaoğlu ve ark. tarafından yapılan çalışmada %3.4, Azap ve ark. ve ark. tarafından yapılan çalışmada %10.9, Yumuk ve ark. tarafından yapılan çalışmada %21, Yılmaz ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada %20.2 olarak belirtilmiştir (63, 13, 64, 25). Bu veriler ülkemizde toplum kökenli infeksiyonların ampirik tedavilerinde GSBL üreten etkenleri mutlaka göz önünde bulundurmamız gerektiğini göstermektedir. Tüm bu veriler ışığında ve çalışmamızda belirlenen direnç oranlarına göre toplum kökenli ÜSİ hastalarında ampirik tedavide kullanılabilecek seçenekler nitrofurantoin, fosfomisin ve amikasin olabilir. GSBL enzimi, bakterilerde penisilinler, aztreonam ve sefalosporinlere karşı direnç kazandırırken, bu suşlar aynı zamanda aminoglikozidler, TMP-SMZ ve kinolonlara da dirençli olabilmektedir (37, 45). GSBL direncinin bakteriler arasında transfer edilmesini sağlayan büyük plazmidler diğer antibiyotik grupları için de direnç genleri taşıyabilirler. Örneğin, GSBL üreten bakterilerde aminoglikozid ve TMP-SMX direnci de görülebilmektedir (48). Sonuç olarak tüm bunlar çok ilaca dirençli bakterilerle gelişen infeksiyonlarla karşı karşıya kalmamıza neden olmakta ve tedavi seçeneklerini azaltarak, daha önceki direnç verileri ile hazırlanmış olan rehberlerin geçerliliği kısıtlanmaktadır. Çok ilaca dirençli bakterilerin ortaya çıkması hem hastane, hem toplumdan kazanılan infeksiyonların tedavisinde büyük bir problem oluşturmaktadır. Üç veya daha fazla grup antibiyotiğe direnç olarak tanımlanan “çok ilaca direnç” (ÇİD) kavramının literatüre girmesinden sonra değişik ülkelerden ÜSİ etkenlerinde ÇİD ile ilgili sınırlı sayıda çalışmalar yayımlanmıştır. Çalışmamızda üropatojenlerden E.coli’de ÇİD oranı %11.1 olarak saptanmıştır. Amerika Birleşik Devletleri’nde 2000 yılında yapılan bir çalışmada poliklinik ÜSİ hastalarında ÇİD E.coli oranı %6.9 olarak saptanmıştır (15). İran’dan 2003 yılında yayımlanan bir çalışmasında, toplum kökenli ÜSİ hastalarında ÇİD E.coli oranı 33 kadınlarda %10.4, erkeklerde %13.2 olarak bildirilmiştir (50). Brezilya’da 2007 yılında yapılan bir çalışmada poliklinik ÜSİ hastalarında ÇİD E.coli oranı %22.0 olarak saptanmıştır (51). Ülkemizde toplum kökenli ÜSİ etkenlerinde ÇİD konulu yapılan tek çalışmada ise E.coli’de ÇİD oranı %31.3 olarak bildirilmiştir (16). Bu çalışmalarda direnç gelişen antibiyotik gruplarının farklı olması ÇİD oranlarını etkilemektedir. Bizim çalışmamızda GSBL varlığında gelişen ÇİD tanımı oranı relatif olarak düşük göstermiş olabilir. Verilerimiz toplum kökenli infeksiyonlarda tedavi başlanırken ÇİD etkenlerin göz önünde bulundurulması gerektiğini göstermektedir. ÇİD bakterilerle gelişen toplum kökenli infeksiyonlar dünyada ve ülkemizde tedavi konusunda klinisyenlerin işlerini zorlaştırmaktadır. İnfeksiyonlarda direnç için risk faktörlerinin bilinmesi antibiyotik seçimi açısından yardımcı olacaktır. Çalışmamızda ÇİD bakteri izole edilme oranı erkek hastalarda (%21.6), kadın hastalardan (%7.7) daha fazla saptandı ve bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu. Ayrıca çalışmamızda; ÇİD bakteri izole edilme oranı 50 yaş üzeri hastalarda riskinin 50 yaşın altında olan hastalara göre daha fazla olduğu görüldü. Wright ve arkadaşları tarafından 2000 yılında ABD’den yayımlanan bir çalışmada üropatojenlerden E.coli’de ÇİD oranı erkek hastalarda %43, kadın hastalarda %23 olarak saptanmıştır (65). Yine aynı çalışmada, üropatojenlerde ÇİD izole edilmesi ile hastaların yaşları arasında anlamlı ilişki bulunmuştur; 65 yaş ve üzerinde olan hastalar için ÇİD bakteri izole edilme oranı %25.4 bulunmuş ve risk 2.6 kat daha fazla saptanmıştır (65). Çalışmamızda üriner kateteri olan hastalarda ÇİD bakteri izole edilme riski üriner kateteri olmayan hastalara göre 3.7 kat fazla, son üç ayda antibiyotik kullanan hastalarda ÇİD bakteri izole edilme riski antibiyotik kullanmayan hastalara göre 6.7 kat fazla ve nörolojik hastalığı olan hastalarda ÇİD bakteri izole edilme riski 4.7 kat fazla bulundu. Yine çalışmamızda üriner kateteri olan hastaların %29.4’ünde, son üç ayda antibiyotik kullanan hastaların %31.3’ünde ve nörolojik hastalığı olan hastaların %33.3’ünde ÇİD bakteri izole edildi. 2000 yılında ABD’den yayımlanan bir çalışmada, üriner kateter, son üç ayda antibiyotik kullanımı ve nörolojik hastalık üropatojenlerde ÇİD bakteri izole edilmesi açısından risk faktörü olarak bulunmuştur. Üriner kateteri olan hastalarda ÇİD bakteri 34 izole edilme (%29.7) riski üriner kateteri olmayan hastalara göre 4.4 kat fazla; son üç ayda antibiyotik kullanan hastalarda ÇİD bakteri izole edilme (%59.3) riski antibiyotik kullanmayan hastalara göre 5.4 kat daha fazla; nörolojik hastalığı olan hastalarda ÇİD bakteri izole edilme (%22) riski 3.3 kat fazla saptanmıştır (65). Çalışmamızda son bir yılda ÜSİ geçiren hastalarda üropatojen olarak ÇİD E.coli izole edilme riski son bir yılda ÜSİ geçirmeyen hastalara göre 11.2 kat fazla bulundu. ÇİD E.coli izole edilme oranı son bir yılda geçirilmiş ÜSİ öyküsü olan hastalarda %30.3, son bir yılda geçirilmiş ÜSİ öyküsü olmayan hastalarda %3.8 saptandı. ABD’den yayımlanan bir çalışmada üropatojenlerde ÇİD izole edilmesi ile tekrarlayan ÜSİ öyküsü arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır (65). Çalışmamızda ayrıca toplum kökenli ÜSİ hastalarında üropatojen olarak ÇİD E.coli izole edilme riskini arttıran bir diğer faktör, son üç ayda aminoglikozid kullanımı olarak bulundu. Üriner sistem infeksiyonu etkenlerinden ÇİD E.coli izolatlarında direnç profili değerlendirildiğinde, çalışmamızda ÇİD E.coli izolatlarında tüm suşlar TMP-SMZ’e dirençli idi, kinolon direnci ise %97.3 olarak saptandı. ABD’de yapılan bir çalışmada ÇİD E.coli’de TMP-SMZ direnci %92.8, siprofloksasin direnci %38.8, nitrofurontain direnci %7.7 saptanmıştır (15). İran’dan yapılan bir çalışmada toplum kökenli ÜSİ etkenlerinden ÇİD E.coli’de TMP-SMZ direnci %91.7, siprofloksasin direnci %51.2, Nitrofurontain direnci %45.8, gentamisin direnci %75 olarak bildirilmiştir (50). Her iki çalışmada TMP-SMZ direnci %90’ın üzerinde olup bizim çalışmamızda bulunan değer iki çalışmada saptanan sonuçtan daha yüksek idi. Bu yüksekliğin nedeni, ÇİD tanımındaki farklılıktan veya karşılaştırılan iki çalışmanın (2000 ve 2003 yılları), çalışmamızdan daha eski tarihlerde yapılmış olmasından kaynaklanıyor olabilir. Çalışmamızda toplum kökenli ÜSİ etkenlerinden ÇİD E.coli izolatlarında gentamisin direnci %56.8 bulundu. Moniri tarafından yapılan çalışmada toplum kökenli ÜSİ etkenlerinden ÇİD E.coli izolatlarında gentamisin direnci %75 olarak bildirilmişti (50). Çalışmamızda ÇİD E.coli izolatlarında nitrofurantoin direnci çalışmamıza %21.6 bulundu. Üriner sistem infeksiyonu etkenlerinden ÇİD E.coli izolatlarında nitrofurantoin direnci Sahm ve ark. tarafından yapılan çalışmada %7.7, Moniri ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada %45.8 olarak saptanmıştı (15, 50). 35 Çalışmamızda saptanan ÇİD E.coli izolatlarında diğer bazı antibiyotikler için direnç oranları , amoksisilin klavulonat için %100, amikasin için %16.2, fosfomisin direnci %5.4 olarak bulundu. Bu bulgulara göre ülkemiz için ÇİD için risk taşıyan hastalarda trimetoprim sulfametoksazol, amoksisilin klavulonat ve kinolonlar tedavi için uygun seçenekler olarak görülmemektedir. Amikasin ve piperasilin-tazobaktam direnci sırayla %16.2 ve 18.9 idi. Saptanan ÇİD izolatlarda direnç oranlarının düşük saptandığı antibiyotikler karbapenemler, ve fosfomisin olarak bulundu. Fosfomisin direnci %5.4, olarak saptanırken 1 suş ertapenem dirençli olarak belirlendi. Tüm izolatlar imipenem ve meropeneme duyarlı idi. Toplum kökenli ÜSİ hastalarında ampirik tedavi başlanırken yerel direnç oranlarının ve direnç için risk faktörlerinin bilinmesi yanında ÇİD etkenlerle gelişen infeksiyonlar göz önünde bulundurulmalıdır. ÇİD bakteri infeksiyonları tedavi seçeneklerini sınırlamaktadır. Bu nedenle ÇİD bakterilerle gelişebilecek infeksiyonlar açısından risk faktörlerinin öngörülmesi toplum kökenli ÜSİ hastalarında ampirik tedavide yol gösterici olacaktır. Bizim çalışmamızda, ÇİD E.coli ile gelişen toplum kökenli ÜSİ için risk faktörleri erkek cinsiyet, ileri yaş, üriner kateter, nörolojik hastalık, son üç ayda antibiyotik kullanımı ve son üç ayda aminoglikozid kullanımı olarak bulunmuştur ve bu grup hastada kullanılabilecek ampirik seçenekler amikasin ve ciddi infeksiyonlarda (üst ÜSİ, komplike ÜSİ, ürosepsis) karbapenemler olarak görünmektedir. Amikasinin ampirik kullanımı, yan etkileri ve hastaların tıbbi özgeçmişleri göz önünde bulundurularak opsiyonel olarak değerlendirilebilir. 36 6. SONUÇ ve ÖNERİLER Haziran 2011–Mayıs 2012 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Ankara Hastanesi Mikrobiyoloji Laboratuvarı’nda, idrar kültüründe ≥10⁵ kob/ml bakteri üremesi olan 18 yaş üzeri ÜSİ tanısı alan ve son üç ayda hastane yatış öyküsü olmayan 437 poliklinik hastası değerlendirmeye alındı. Hastalar demografik özellikler (cinsiyet, yaş), son 3 ayda antibiyotik kullanım öyküsü, son 1 yılda ÜSİ geçirme öyküsü, altta yatan hastalıklar (diabetes mellitus, nörolojik hastalık, kronik karaciğer hastalığı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kronik böbrek hastalığı, malignite), ÜSİ gelişimi açısından komplike edici faktörler (üriner kateter varlığı, nefrolitiazis, transplantasyon, üriner sistem operasyonu geçirme, gebelik, immünsupresyon) açısından sorgulandı. Hastaların idrar kültüründe üretilen üropatojenlerin antibiyotik duyarlılıkları belirlendi. Hastalar altta yatan hastalıklar açısından incelendiğinde en sık eşlik eden hastalık DM olarak bulundu. Yine hastalar literatürde belirtilen olası risk faktörleri açısından irdelendiğinde 159 hastanın (%36.38) daha önce ÜSİ geçirmiş olduğu, 78 hastanın (%17.85) immünsuprese olduğu, 50 hastanın (%11.44) üriner sistem operasyonu geçirdiği, 43 hastanın (%9.84) böbrek taşının olduğu, 31 hastanın (%7.09) üriner kateterize olduğu, 25 hastanın (%5.72) gebe olduğu, 16 hastanın (%3.66) renal transplantasyon hastası olduğu belirlendi. Çalışmamızda toplum kökenli ÜSİ etkenlerinden E.coli’de komplike ve komplike olmayan hastalarda direnç oranları sırayla, TMP-SMZ için %50.3, %35.3, siprofloksasin için %43.6, %19.2, amoksisilin klavulonat için %35.2, %22.2, gentamisin için %17.6, %10.2 olarak bulundu, GSBL pozitifliği %20.2 olarak saptandı. Çalışmamızda belirlenen direnç oranlarına göre toplum kökenli ÜSİ hastalarında ampirik tedavide kullanılabilecek seçenekler nitrofurantoin, fosfomisin ve amikasin olabilir. Çalışmamızda idrar kültürlerinde izole edilen, GSBL üreten E.coli suşlarından karbapenemler hariç beta laktam antibiyotikler grubu dışında iki veya daha fazla antibiyotik grubuna daha dirençli olanlar çok ilaca dirençli (ÇİD) bakteri olarak tanımlandı. Saptanan 332 E.coli suşunun 37’sinde (%11.1) ÇİD saptandı. Erkek hastalarda ÇİD izole edilme oranı kadın hastalara göre 7.7 kat daha fazla bulundu. Cinsiyet dışında, ileri yaş, üriner kateter, nörolojik hastalık, son üç ayda antibiyotik 37 kullanımı ve son üç ayda aminoglikozid kullanımı ÇİD izole edilme açısından risk faktörü olarak saptandı. ÇİD saptanan 37 E.coli suşunun antibiyotik direnç oranları; amoksisilin klavulonat için ve TMP-SMZ için %100.0, siprofloksasin için %97.3, nitrofurantoin için %21.6, amikasin için %16.2, fosfomisin için %5.4, olarak bulundu. İmipenem ve meropenem dirençli ÇİD E.coli suşu saptanmadı. Toplum kökenli ÜSİ hastalarında ampirik tedavi başlanırken yerel direnç oranlarının ve direnç için risk faktörlerinin bilinmesi yanında ÇİD etkenlerle gelişen infeksiyonlar göz önünde bulundurulmalıdır. Çalışmamızda saptanan risk faktörlerine sahip olan hastalarda kullanılabilecek ampirik seçenekler çok sınırlı görünmektedir. Bu seçenekler fosfomisin ve ciddi infeksiyonlarda (üst üriner sistem infeksiyonları, komplike ÜSİ, ürosepsis) karbapenemler olabilir. Çalışmamızda amikasin direnci amoksisilin klavulonat, TMP-SMZ ve siprofloksasinden daha düşük bulunmuştur. Amikasinin ampirik kullanımı, yan etkileri ve hastaların tıbbi özgeçmişleri göz önünde bulundurularak opsiyonel olarak değerlendirilebilir. 38 7. EK Form 1: ÜRİNER SİSTEM İNFEKSİYONU TAKİP FORMU FORM NO: TARİH: HASTA ADI: PROTOKOL: YAŞ: CİNSİYET: Yakınması: İdrarda yanma ( ) Suprapubik ağrı ( Sık idrara çıkma ( ) ) Ateş ( Bulantı-kusma ( ) Yan ağrısı ( İdrarda kan gelmesi ( ) ) ) Diğer: Son 1 ayda hastaneye yatış var mı? Evet: ( ) Hayır:( ) Son 3 ayda hastaneye yatış var mı? Evet: ( ) Hayır:( ) Evet ise kaç gün önce: Son 3 ayda antibiyotik kullandı mı? Evet: ( ) Hayır:( ) Hangi tanı nedeniyle hangi antibiyotik? Son 1 yılda idrar yolu infeksiyonu geçirdi mi? Evet: ( ) Hayır:( ) Altta yatan hastalıklar: DM ( ) Nörolojik hastalıklar ( Böbrek yetmezliği ( ) ) Karaciğer Yetmezliği ( Malignite ( ) KOAH ( ) Transplantasyon ( ) ) İdrar yolu infeksiyonu açısından risk faktörleri: Geçirilmiş İYE ( ) Üriner kateter ( Üriner sistem operasyonu ( ) ) Gebelik ( 39 Taş ( ) ) İmmünsupresyon ( ) 8. KAYNAKLAR 1. Stamm WE., Norrby RS. Urinary Tract Infections: Disease Panorama and Challenges. J Infect Dis 2001; 183(Suppl 1): 1-4 2. Bours PHA., Polak R., Hoepelman AIM., Delgado E., Jarquin A., Matute AJ. Increasing resistance in community-acquired urinary tract infections in Latin America, five years after the implementation of national therapeutic guidelines. Int J Infect Dis 2010; 14: 770–4 3. Falagas ME., Polemis M., Alexiou VG., Marini-Mastrogiannaki A., Kremastinou J., Vatopoulos AC. Antimicrobial resistance of Esherichia coli urinary isolates from primary care patients in Greece. Med Sci Monit, 2008; 14(2): 75-9 4. Gupta K., Hooton TM., Naber KG., Wullt B., Colgan R., Miller LG., Moran GJ., Nicolle LE., Raz R., Schaeffer AJ., Soper DE. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis 2011; 52(5): 103-120. 5. Zhanel GG., Hisanaga TL., Laing NM., DeCorby MR., Nichol KA., Palatnick LP., Johnson J., Noreddin A., Harding GKM., Nicole LE., Hoban DJ. Antibiotic resistance in outpatient urinary isolates: Final results from the North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance (NAUTICA). Int J Antimicrob Agents 2005; 26: 380-8 6. Kahlmeter G. Prevalence and antimicrobial susceptibility of pathogens in uncomplicated cystitis in Europe. The ECO-SENS study Int J Antimicrob Agents 2003; 22: 49-52 7. Maraki S., Mantadakis E., Michailidis L., Samonis G. Changing antibiotic susceptibilities of communityacquired uropathogens in Greece, 2005-2010. J Microbiol Immunol Infect 2012 Jul 11 40 8. Arslan H., Azap ÖK., Ergönül Ö., Timurkaynak F. Risk factors for ciprofloxacin resistance among Escherichia coli strains isolated from community-acquired urinary tract infections in Turkey. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 914-8 9. Cormican M., Morris D., Corbett-Feeeney G., Flynn J. Extended Spectrum BetaLactamase Production and Fluorquinolone Resistance in Pathogens Associated with Community Acquired Urinary Tract Infection. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;32:317–9 10. Rodriguez-Bano J, Alcala JC., Cisneros JM., Gril F, Oliver A, Horcajada JP., Tortola T, Mirelis B, Navarro G., Cuenca M., Esteve M, Pena C, Llanos AC., Canton R., Pascual A. Community Infections Caused by Extended-Spectrum βLactamase–Producing Escherichia coli Arch Intern Med 2008; 168 (17) Sep 22 11. Apisarnthanarak A., Kiratisin P., Mundy LM. Predictors of Mortality From Community-Onset Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum β - Lactamase–Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29(7): 671-4 12. Ben-Ami R., Rodrıguez-Bano J., Arslan A., Pitout JDD., Quentin C., Calbo ES., Azap ÖK, Arpin C., Pascual A., Livermore DM., Garau J., Carmeli Y. A multinational survey of risk factors for infection with extended-spectrum blactamase–producing enterobacteriaceae in nonhospitalized patients. Clin Infect Dis 2009; 49: 682–90 13. Azap ÖK., Arslan H., Şerefhanoğlu K., Çolakoğlu Ş, ErdoğanH., Timurkaynak F., Senger SS. Risk factors for extended-spectrum β-lactamase positivity in uropathogenic Escherichia coli isolated from community-acquired urinary tract infections. Clin Microbiol Infect 2010; 16: 147-51 14. Magiorakos AP., Srinivasan A., Carey RB., Carmeli Y., Falagas ME., Giske CG., Harbarth S., Hindler JF., Kahlmeter G, Olsson-Liljequist B., Paterson DL., Rice LB., Stelling J., Struelens MJ., Vatopoulos A., Weber JT., Monnet DL. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an 41 international expert proposal for interim Standard definitions for acquired resistance Clin Microbiol Infect 2012; 18: 268-81 15. Sahm DF., Thornsberry C., Mayfield DC., Jones ME., Karlowsky JA. Multidrug-Resistant Urinary Tract Isolates of Escherichia coli: Prevalence and Patient Demographics in the United States in 2000. J Antimicrob Chemother 2001; 45: 1402-6 16. Özyurt M., Haznedaroğlu T., Şahiner F., Öncül O., Ceylan S., Ardıç N., Erdemoğlu A. Özgün çalışma İstanbul’da bir araştırma hastanesinde 2004-2006 yılları arasında izole edilen toplumdan kazanılmış üropatojen escherıchıa colı izolatlarının antibiyotik direnç profilleri. Mikrobiyol Bül 2008; 42: 231-43 17. Sobel JD., Kaye D. Urinary ttact infections in Principles and practice of infections diseases. Mandell GL., Bennett GL., Dolin R. Churchill Livingstone Elsevier; 2010 (69): 957-83 18. Jackson SL., Boyko EJ., Delia Scholes D., Abraham L, Gupta K, Fihn SD. Predictors of Urinary Tract Infection after Menopause: A Prospective Study. Am J Med. 2004; 117: 903-11 19. Hooton TM. Uncomplicated Urinary Tract Infection. N Engl J Med 2012; 366: 1028-37. 20. Canbaz S., Peksen Y., Sunter AT., Leblebicioğlu H., Sunbul M. Antibiotic prescribing and urinary tract infection. Int J Antimicrob Agents 2002; 20: 407-11 21. Arslan H. Toplum kökenli infeksiyonların sağaltımına akılcı yaklaşımlar: Üriner sistem infeksiyonları. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi 2007 22. T.C. Sağlık Bakanlığı birinci basamağa yönelik tanı ve tedavi rehberleri 2003; 205-8 42 23. Kurutepe S., Sürücüoğlu S., Sezgin C., Gazi H., Gülay M., Özbakkaloğlu B. Increasing antimicrobial resistance in E. coli isolates from community-acqired urinary tract infections during 1998-2003 in Manisa, Turkey. Jpn J Infect Dis 2005; 58: 159-61 24. Pullukçu H., Taşbakan MI., Aydemir Ş., Sipahi OR., Turhan A., Özinel MA., Ulusoy S. İdrar Kültürlerinden soyutlanan bakteriler ve çeşitli antibiyotiklere in- vitro duyarlılıklarının değerlendirilmesi. ANKEM derg 2006; 20 (1): 26-30 25. Yılmaz N., Agus N., Yurtsever SG., Pullukçu H., Gülay Z., Coşkuner A., Köse Ş., Aydemir Ş., Gülenç N., Özgenç O. Prevalence and antimicrobial susceptibility of Escherichia coli in outpatient urinary isolates in Izmir,Turkey Med Sci Monit, 2009; 15(11): 61-5 26. Kurtaran B., Candevir A., Taşova Y., Kibar F., İnal AS., Kömür S., Aksu HSZ. Antibiotic resistance in community-acquired urinary tract infections: Prevalence and risk factors. Med Sci Monit, 2010; 16(5): CR246-251 27. Arslan H. Komplike olmayan üriner sistem infeksiyonları: Rehberler yol gösterebiliyor mu? ANKEM Derg 2012; 26(Ek 2):158-162 28. Gür D: Bakterilerde antibiyotiklere karşı direnç. Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi. cilt 1, 3. Wilke Topçu A, Söyletir G, Doğanay M. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2008: 243-256 29. Martinez-Martinez L., Pascual A., Jacoby GA. Quinolone resistance from a transferable plasmid. Lancet 1998; 351: 797–99 30. Martinez-Martinez L., Cano ME., Rodriguez-Martinez JM., Calvo J. Plasmidmediated quinolone resistance. Expert Rev Anti Infect Ther. 2008; 6(5): 685-711 31. PfallerMA., Segreti J. Overview of the epidemiological profile and laboratory detection of extended-spectrum β-lactamases Clin Infect Dis 2006; 42:153–63 43 32. Stürenburg E., Mack D. Extended-spectrum b-lactamases: implications for the clinical microbiology laboratory, therapy, and infection control. J Infect 2003; 47: 273–95 33. Black JA., Moland ES., Thomson KS. AmpC disk test for detection of plasmidmediated AmpC β-lactamases in Enterobacteriaceae lacking chromosomal AmpC β-lactamases. J Clin Microbiol. 2005; 43(7): 3110-3 34. Jacoby GA, Medeiros AA: More extended-spectrum beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1697-1704 35. Coque TM., Baquero F., Canton R. Increasing prevalence of ESBL producing enterobacteriaceae in Europe. Eurosurveıllance 2008; vol.13: Issure 47 1-9 36. Gür D. Β-Laktamazlar Hacettepe Tıp Dergisi 2002; 33(2): 102 - 109 37. Gür D. Toplum kökenli infeksiyonlarda direnç sorunu. ANKEM derg 2006; 20: 274-7 38. Pitout FDD., Nordmann P., Laupland KB., Poirel L. Emergence of Enterobacteriaceae producing extended-spectrum b-lactamases (ESBLs) in the community. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 52-9 39. Rodriguez-Bano J., Navarro MD., Romero L., Martinez-Martinez L., Muniain MA., Perea EJ., Perez-Cano R., Pascual A. Epidemiology and Clinical Features of Infections Caused by Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli in Nonhospitalized Patients. J Clin Microbiol 2004; 42(3): 1089-94 40. Colodner R., Rock W., Chazan B., Keller N., Guy N., Sakran W., Raz R. Risk Factors for the Development of Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Bacteria in Nonhospitalized Patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: 163–7 44 41. Pitout JDD., Hanson ND., Church DL., Laupland KB. Population-Based Laboratory Surveillance for Escherichia coli–Producing Extended-Spectrum βLactamases: Importance of Community Isolates with blaCTX-M Genes. Clin Infec Dis 2004; 38: 1736–41 42. Borer A., Gilad J., Menashe G., Peled N., Riesenberg K., Schlaeffer F. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae strains in community-acquired bacteremia in Southern Israel. Med Sci Monit, 2002; 8(1): 44-7 43. Cornaglia G., Garau J., Livermore, DM. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2008; 14 (Suppl. 1), 1–2 44. Amyes SGB., Miles RS. Extended-spectrum beta-lactamases: the role of inhibitors in therapy. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 415-7 45. Rodriquez-Bano J., Paterson DL. A change in the epidemiology of ınfections due to extended-spectrum β-lactamase–producing organisms Clin Infect Dis 2006; 42:935–7 46. Piddock LJV. Clinically Relevant Chromosomally Encoded Multidrug Resistance Efflux Pumps in Bacteria. Clin Microbiol Rev, 2006; S: 382–402 47. Bennett PM. Plasmid encoded antibiotic resistance: acquisition and transfer of antibiotic resistance genes in bacteria. British Journal Pharmacology 2008; 153:347-57 48. Pitout JDD. Infections with extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae changing epidemiology and drug treatment choices. Drugs 2010; 70 (3): 313-333 49. Taşbakan MI., Pullukcu H., Sipahi OR., Yamazhan T., Arda B., Ulusoy S. A pooled analysis of the resistance patterns of Escherichia coli strains isolated from urine cultures in Turkey: a comparison of the periods 1997-2001 and 20022007 Türk J Med Sci 2011; 41 (3): 557-564 45 50. Moniri R., Khorshidi A., Akbari H. Emergence of multidrug resistant strains of Escherichia coli ısolated from urinary tract ınfections. Iranian J Publ Health, 2003; 32(4): 42-6 51. Santo E., Salvador MM., Marin JM. Multidrug-Resistant Urinary Tract Isolates of Escherichia coli from Ribeirão Preto, São Paulo, Brazil. Braz J Infect Dis 2007; 11(6): 575-8 52. Wilson ML, Gaido L. Laboratory diagnosis of urinary tract infections in adult patiens. 2004 Medical Microbiology 38;1150-8 53. Magliano E., Grazioli V., Deflorio L., Leuci AI., Mattina R., Romano P., Cocuzza CE. Gender and Age-Dependent Etiology of Community-Acquired Urinary Tract Infections. Scientific World Journal 2012; 1-6 54. Yıldırım M., Şahin İ., Öksüz Ş., Özdemir D., Güçlü E., Acar S., Şencan İ. Üropatojen Escherıchıa colı suşlarında bazı oral antibiyotiklere direnç ve dirençle ilişkili risk faktörleri. ANKEM Derg 2009;23(1):1-7 55. Yıldırım M., Şahin İ., Gülcan A., Özdemir D., Küçükbayrak A., Uzun H., Kaya D. Toplum kökenli üriner sistem enfeksiyonu olan çocuk ve yetişkin hastalardan izole edilen üropatojenler ve antimikrobik duyarlılıkları. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2010; 30(2): 533-8 56. Dağlar D., Demirbakan H., Yıldırım Ç., Öztürk F., Özcan A., Sipen N., Öğünç D., Çolak D. İdrar örneklerinden izole edilen bakteriler ve antibiyotiklere duyarlılıkları. Türk Mikrobiyol Cem Derg (2005) 35:189-194 57. Hummers-Pradier E., Ohse AM., Koch M., Heizmann WR., Kochen MM. Management of urinary tract infections in female general practice patients. Fam Pract 2005; 71-7 58. Khawcharoenporn T., Vasoo S., Ward E., Singh K. High rates of quinolone resistance among urinary tract infections in the ED. Am J Emerg Med. 2012; 30(1): 68-74 46 59. Matsumoto T., HamasunaR., Ishikawa K., Takahashi S., Yasuda M., Hayami H., Tanaka K., Kiyota H., Muratani T., Monden K., Arakawa S., Yamamoto S. Nationwide survey of antibacterial activity against clinical isolates from urinary tract infections in Japan (2008). Int J Antimicrob Agents 2011; 37:210-8 60. Martinez MA., Inglada L., Ochoa C., Villagrasa JR. Assessment of antibiotic prescription in acute urinary tract infections in adults. J Infect. 2007; 54: 235-44 61. Mamıkoğlu L., İnan D., İdrar yolu enfeksiyonları, Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi. cilt 1, 110. Wilke Topçu A, Söyletir G, Doğanay M. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2008:1487-99 62. Geerlings SE. Urinary tract infections in patients with diabetes mellitus: epidemiology, pathogenesis and treatment Int J Antimicrob Agents 2008; 31: 54–57 63. Koçoğlu E.Karabay O. İnce NK., Özkardeş F., Yıldırım R. Toplum kökenli üriner sistem infeksiyonlarından izole edilen Escherichia coli suşlarında genişlemiş beta-laktamaz ve bazı antibiyotiklere direnç sıklığının araştırılması. ANKEM Derg 2007;21(1):5-9 64. Yumuk Z., Afacan G., Nicolas-Chanoine MH., Sotto A., Lavigne JP. Turkey: a further country concerned by community-acquired Escherichia coli clone O25-ST131 producing CTX-M-15. J Antimicrob Chemother 2008; 62: 284–288 65. Wright SW., Wrenn KD., Haynes M., Haas DW.Prevalence and risk factors for multidrug resistant uropathogens in ED patiens. Am J Emerg Med 2000; 18 (2): 143-6 47
