İmmunsupresif İlaçların Farmakokinetiği ve Akılcı Kullanımı 20 Nisan

İmmunsupresif İlaçların
Farmakokinetiği ve Akılcı Kullanımı
Prof. Dr. Fazıl Tuncay Aki
Hacettepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi
Üroloji Anabilim Dalı
Böbrek Transplantasyonu
Hasta ve Graft Sağkalımları (%)
3 ay 1 yıl 3 yıl 5 yıl 10 yıl
• Kadavra
– Graft
– Hasta
95.6 91.7 81.8 70.8 44.9
98.3 96.0 90.0 82.7 62.0
• Canlı
– Graft
– Hasta
98.0 96.5 90.5 82.8 61.2
99.5 98.6 95.8 91.6 77.5
USRDS 2010
CNI nefrotoksisite
Percentage affected
100
75
50
Arteriolar hyalinosis
Striped fibrosis
25
Tubular calcification
0
0
2
4
6
8
Years after transplantation
Nankivell BJ et al. Transplantation 2004;78:557–565
10
Böbrek Kaybı Nedenleri
315 renal transplant
Polyoma virus
nephropathy, %7
Medikal/Cerrahi %11
AAR,
%50
Glomerulonefritis %18
Olası AAR, %9
Karışık
rejeksiyon, %5
Sellares J et al. Am J Transplant 2012;12:388–399
Uyumsuz
Hasta %47
Uyumlu Hasta
%53
Tanımlar
•
•
Farmakoloji: Canlı organizma ile ilaç
arasındaki tüm etkileşmeleri ve ilaçların
yapısını inceleyen bilim dalı.
Farmakodinami: İlaçların canlılardaki etki ve
etki mekanizmalarını araştırır
–
–
•
Farmakokinetik: İlaçların emilim, dağılım,
dönüşüm ve itrahını inceler.
–
–
–
–
•
Etki
Yan etki
Absorption (Emilim)
Distrubution (Dağılım)
Metabolism (Dönüşüm)
Elimination (İtrah)
Farmakogenetik: kişilerin genetik yapılarında
var olan varyasyonlar nedeni ile ilaçlara karşı
verdikleri yanıtlardaki değişiklikleri inceler.
İlaçların metabolize edilmesinde rol alan veya
mekanizmanın işlemesinde etkin olan
genetik yapılardaki farklılıklar bazı kişilerde
ilacın yararlılığını ve/veya zararlı etkilerini
etkileyebilmektedir.
Genel Prensipler
• Area Under the
concentration vs time
curve (AUC)
• Biyoyararlanım (AUC
po/AUC iv) x 100
• Cort AUC/t
• Cmax
• tmax
• C0/Cmin
• t1/2
Toksik
• Doz etkinlik ilişkisi
• Uyumsuz doz vs kan
düzeyi
• Yüksek bireylerarası ve
birey içi biyoyararlanım
farkları
• Yüksek komplikasyon riski
• Dar terapötik pencere
• En önemli engel ilaç
verilmeden önce doz
ayarlaması yapılamaması
Terapötik
Terapötik İlaç İzleme - TDM
Sitokrom p450
•
•
•
•
•
•
•
•
Endojen ve ekzojen maddeleri oksidatif
metabolizma
50’den fazla izoenzim üyesi vardır
CYP 3A ilaçların %50’sinden fazlasını
metabolize eder
CYP3A4 ve CYP3A5 CsA, Tac, Sir ve Ever
metabolizmasında rol alır.
CYP3A5 ekspresyonu Tac absorpsiyonunu
azaltır
Barsak, karaciğer ve böbrekte eksprese olur.
Genelde CYP3A4 daha etkin iken böbrekte
CYP3A5 aktivitesi daha fazladır. Barsak ve
karaciğerdeki CYP3A aktivitesinde gözlenen
kişiler arası farklar parmakokinetik farkların
ortaya çıkmanasına neden olur.
Böbrekte CYP3A5 ekspresyonun düşük olan
kişilerde nefrotoksisite riski daha fazla
Permeability glycoprotein (P-gp)
• ABCB1 (adenosine triphosphate–
binding cassette membrane
transporters subfamily B – MDR1)
• Endojen madde veya ilaçları
hücre içi veya zarından
ekstrasellüler bölgeye pompalar.
• CsA, Tac, I/R ile ekspresyonu artar
• P-gp ekspresyonu artmaz ise
böbrekte CNI toksisitesi artar
(Örn: Sirolimus böbrekte ABCB1
inhibe eder ve intrarenal CsA
artar.
• Kadınlarda karaciğerde erkeklerin
1/3’ü
CYP-450
İnhibisyon
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Klaritromisin
Klotrimazol
Danazol
Deksametazon
Diltiazem
Eritromisin
Flukonazol
Greyfurt suyu
İtrakanazol
Ketokanazol
Mikonazol
Kinidin
Ranitidin
Troleandomisin
Verapamil
İndüksiyon
•
•
•
•
•
•
•
Karbamazepin
Glukokortikoidler
Fenobarbitol
Fenitoin
Rifabutin
Rifampin
trigltazone
Azathioprine
• Antimetabolit
• Biyoyararlanım %15 AZA, %40
6-MP
• T1/2: 10 dak-2 sa
• 3 saatte kanda belirlenemez
düzeye iner.
• 6-TGN eritrositlerde uzun süre
durur
• KC’de metabolize olur. İdrarda
%1 6-MP
• Farmakodinamik en iyi
belirteçler trombosit ve lokosit
sayısıdır
• TDM: TPMT veya 6-TGN
Siklosporin A - CyA
Siklosporin A - CyA
•
•
•
•
•
•
•
•
Kimyasal formül: C62H111N11O12
Lipofilik ajan
Absorpsiyon inkomplete ve değişken
Biyoeşdeğerliliği farklı 2 formül
Yağda çözünmüş ve mikroemulsiyon
Biyoyararlanım %30 vs %70
Mikroemulsiyon C0 %22 daha fazla
Kanda
–
–
–
–
•
•
•
Eritrosit %41-58
Lökosit %4-9
Lenfosit %5-12
Plazma %33-47 (%90 plazma proteinlerine
bağlanır, öncelikle lipoprotein)
Metabolizma: 30 metabolit, inaktif
Atılım %94 safra, %6 idrar, %0.1 değişmeden
Yarılanma ömrü 6.3-20.4 (Ort: 8 saat)
CsA - TDM
• AUC - C0 r2: 0.53
• AUC – C2 r2: 0.93
Takrolimus – FK506
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Kimyasal formül: C44H69NO12•H2O
Lipofilik ajan
Hızlı abssorbe olur
Tmax 0.5 h
Biyoyararlanım %5-67 (%29)
Kanda >%90 eritrositlerde bulunur
%99 plazma proteinlerine bağlanır
(alb ve a-1-acid glycoprotein)
Karaciğerden metabolize olur
9 metabolit
T1/2 19 saat,
%94 safra ile atilır. %1’den az ana
madde
TDM: AUC – C0 r2: 0.91-0.99
MPA türevleri
• MMF C23H31NO7
• MPA’nın 2morpholinoethyl ester
• MPA-Na C17H19O6Na
• MMF mideden MPA-Na
barsaktan emilir
• Hızlı ve tamamına yakını
abzorbe olur
(Biyoyaralanım %95)
• Aktif MPA karaciğerde
inaktif MPAG dönüşür
•
•
•
•
•
•
•
Enterohepatik döngü nedeni ile 6-8
saat sonra 2. tepe noktaya ulaşır
Tmax: MMF 1 saat, MPA-Na 2 saat
Emilen ilacın MPA %99’u plazmada
bulunur, serum alb bağlanır
Erken postoperatif dönemde ilaç
AUC %20-50 daha düşüktür. Üremik
durum absorpsiyonu azaltır
Böbrekten atılım %93, safra ile %6
MPAG %87 böbrekten atılır, MPA
%3.
T1/2 16 saat
Plasma MPA concentration (µ
µg/mL)
MPA türevleri
720 mg MPS
1000 mg MMF
10
1
0.1
0
2
6
4
Time (hour)
8
10
Sirolimus
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Sirolimus C51H79NO13, macrocyclic lactone
Lipofilik ajan
Tmax 2.1-3.7 saat
Biyoyararlanım %14-%17, tablet formlarda daha
yüksek
Kanda
– Eritrosit %95
– Granülosit %1
– Lenfosit %1
– Plazma %3 (%92 serum proteinlerine
bağlanır, %97 alb, lipoproteinlere ve a-2acid-glycoprotein)
Metabolizma: karaciğerde, 7 metaboliti
immnsupresif aktivitenin <%10
Atılım %91 safra, %3 idrar, %0.1 değişmeden
Yarılanma ömrü 62 saat
TDM: AUC – C0 r2: 0.95
Everolimus
• Sirolimusun hidrofilik OHetil derivatifi
• Tmax:1-2 saat
• Plazma proteinlerine
bağlanır (%74)
• T1/2: 18 saat
• Metabolizma:
karaciğerde, 6 metaboliti
immunsupresif aktivitenin
<%10
The Challenge of Achieving Target Drug Concentrations
in Clinical Trials: Experience From the Symphony Study.
Ekberg, Henrik; Mamelok, Richard; Pearson, Thomas;
Vincenti, Flavio; Tedesco-Silva, Helio; Daloze, Pierre
Transplantation. 87(9):1360-1366, May 15, 2009.
DOI: 10.1097/TP.0b013e3181a23cb2
FIGURE 4. Percent of patients above, within and below
target range at weeks 1, 2, 4, and 8, and months 6 and
12. (a) Standard-dose cyclosporine; (b) Low-dose
cyclosporine; (c) Low-dose tacrolimus; (d) Low-dose
sirolimus.
Farmakokinetiği Etkileyen Durumlar
• Böbrek Yetmezliği
• CNI ve m-TORi farmakokinetiği etkilenmez.
• MMF ve EC-MPA
– Akut: Proteine bağlanma azalır, serbest MPA artar
– Kronik: Serbest MPA düzeyi artar
• Hepatik Yetmezlik
• CNI ve m-TORi atılımı azalır.
• MMF ve EC-MPA Hiperbilirubinemi ve
hipoalbuminemi serbest MPA düzeyini arttırır.
• Glukuronidasyon azalır.
İmmunosupresif etkileşimler
• Steroidler CYP3A4 enzimini indükler. Erken postopertif dönemde yüksek
doz steroid kullanımı immunsupresif ilaçların düzeyini etkiler. Steroid
kesilmesi CNI düzeyini yükseltir.
• Sirolimus ile CsA aynı anda alındığında sirolimus kan düzeyi yükselir. Bu
nedenle bu ilaçların 4 saat ara ile alınması önerilir. Benzer etki Tac ve Evrl
ile gösterilememiştir.
• MMF ve EC-MPA Takrolimus ile birlikte kullanıldığında kan MPA düzeyi
CsA’ye göre daha yüksektir. CsA MPAG’nin enterohepatik döngüye
girmesini engeller. Bu nedenle özellikle CNI’ler arasında değişimde veya
mTORi geçişlerde MPA dozlarının ayarlanması gerekebilir.
• Sirolimus birlikte kullanıldığında kanda MPA düzeyini arttırır.
• CNI değişikliklerinde iki ilaç arasında 24 saat olmalıdır.
Proton Pompa İnhibitörleri ve Anti-ülser
Tedaviler
• Proton pompa inhibitörleri, magnesium ve
aluminum hydroxide antacidler, H2 reseptör
blokörleri CYP3A4’ü inhibe ederek CNI ve
mTORi kan düzeyini arttırır
• Mide pH’sını etkileyen bu tedaviler MMF
absorpsiyonunu ektkilerken, EC-MPA barsakta
çözündüğü için etkilenmez.
Yaş, Cinsiyet, Irk
• Beş yaş altı çocuklarda genelde atılım daha hızlıdır. Bu
nedenle çocuk hastalarda daha yüksek ve sık doz
aralıklarında immunsupresif tedavi vermek gerekebilir
• Yaşlılarda immunolojik yanıt düşük, yan etki riski daha
yüksektir. Bu konuda kanıta dayalı bilgi bulunmamakla
birlikte daha düşük doz kullanılabilir.
• Kadınlarda gebelik, menapoz, OC ve adet dönemleri FK
etkileyebilir. Ancak klinik önemi gösterilememiştir.
• CNI ve mTORi biyoyararlanımı AA ve LA‘da beyaz ırka
göre daha düşüktür.
Plasentadan Geçiş, Laktasyon
• Tüm immunsuresif ilaçlar plasentaya ve anne
sütüne geçer.
• CsA, Tac ve Srl için risk kategorisi C
• AZA, MMF ve EC-MPA için risk kategorisi D
• Ever ?
• Srl gebelikten 12 hf önce kesilmelidir
• MPA ile birlikte gebelikler mutlaka rapor
edilmelidir
• İmmunsupresif ilaç kullanan annelerin
emzirmemesi önerilir.
Beslenme
• Yemekle alındığında CDI ve mTORi absorpsiyonu azalır.
• Cmax düşer, T max uzar.
• MMF ve EC-MPA alanlarda AUC değişmemesine karşılık
Cmax düşer, Tmax uzar
• Hastalara genellikle yemeklerden 1 saat önce veya 2
saat sonra immunsupresif ilaçlarını su veya portakal
suyu ile kullanmaları önerilir.
• İleri derecede malnütrisyon ve hipoalbumunemi ilaş
kan düzeyinde oynamalara neden olabilir.
• İlaç dozlarında değişiklik
yapıldıktan veya ilaç
düzeyini etkileyecek bir
durum ortaya çıktıktan
5-7 gün veya 5 doz ilaç
kullanımından sonra
kan düzeyi tekrar konrol
edilmelidir
AKILCI İLAÇ KULLANIMI
• Akılcı İlaç Kullanımı tanımı ilk defa 1985 yılında
Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılmıştır.
• Kişilerin klinik bulgularına ve bireysel
özelliklerine göre
– uygun ilacı,
– uygun süre ve dozda,
– en düşük fiyata ve
– kolayca sağlayabilmeleridir.
Akılcı İlaç Kullanımı
• Hasta uyumu graft sağ kalımını etkiler
• Hasta günlük egzersiz yapmalı, ateş, tansiyon, kilo gibi
temel sağlık parametrelerini düzenli takip etmelidir
• Hastalar kullandıkları ilaçlar ve yan etkileri hakkında
sözel ve yazılı olarak bilgilendirilmelidir.
• Hasta ilaçları ile ilgili sıklıkla sorgulanmalıdır
• Hasta nakil hekimine danışmadan ilaç kullanmamalı ve
ilaçlarında herhangi bir değişiklik yapmamalıdır.
• Jenerik ilaç değişikliği yapılacak ise mutlaka nakil
doktorunun kontrolünde yapılmalıdır.
Akılcı İlaç Kullanımı
• Hasta ilaçlarını mutlaka saatinde almalıdır.
• Diyetine özen göstermeli, immunsupresif ilaçlar
ile birlikte yiyebileceği besinleri ve kullanabileceği
ilaçları iyi bilmelidir.
• İmmunsupresif ilaçların kan düzeyini çok
arttıracak veya düşürecek besin ve ilaçlardan uzak
durulmalıdır.
• Beklenmedik bir sonuç gözlendiğinde mutlaka
nakil doktoru ile temasa geçmelidir.
• İlaçlara bağlı yan etkiler Türkiye Farmakovijilans
Merkezine (TÜFAM) bildirilmelidir.