Dünya`da ve Türkiye`de HPV Hastalık Yükü

Dünya’da ve Türkiye’de
HPV Hastalık Yükü
Doç. Dr. Nejat Özgül
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum AD
Gebeliğe Bağlı Komplikasyonlar & Servikal Kanser
Yılda Ölen Kadın Sayısı
Ölüm Oranı
Mileniumun Öncelikli
Kalkınma Hedeflerinden mi
Gelişen Dünyadaki
Yıllık Yatırım
Gebeliğe Bağlı
Komplikasyonlar
Servikal Kanser
273.500
275.000
%34 Azalma
(1990-2008)
%45 Artış
(1990-2008)
Evet
Hayır
12 Milyar Dolar
???
Globocan- Kadın Kanserleri 2012
Dünya
Türkiye
Her yıl 530.000 yeni servikal kanser
Her yıl 275.000 servikal kanserden ölüm
Türkiye’de İlk 10 Kanser Türü
ERKEK
KADIN
Yeni Vakalar ve Mortalite
4000
Serviks
Korpus
Over
3787
3500
3000
2400
2500
2000
1686
1628
1588
1443
1363
1500
1937
1804
New cases
1391
1247
Mortality
1001
1000
726
951
663
556
581
519
500
2
2
0
1
8
G
lo
b
oc
an
2
0
0
2
oc
an
b
G
lo
G
lo
b
oc
an
2
0
0
2
2
0
1
8
oc
an
G
lo
b
an
2
0
0
2
co
b
G
lo
G
lo
b
oc
an
2
0
0
2
2
0
1
8
0
0
G
lo
b
oc
an
2
oc
an
b
G
lo
G
lo
b
oc
an
2
0
0
2
0
Türkiye’de Serviks Kanseri
SERVİKS KANSERİ İNSİDANS DEĞERLERİ (YSH-100.000)
10,0
9,0
8,0
7,0
6,0
5,0
4,0
4,5
4,4
4,8
4,3
4,1
2007
2008
4,5
4,0
3,0
2,0
1,0
0,0
2004
2005
2006
2009
2010
Aşıyla Korunulabilecek Hastalıklardam
Ölümler
3.396.000 Milyon ölümden korunulabilir (2002 hesaplanan)
WHO 2006
Etken ve Kanser İlişkisi
HPV ve Serviks kanseri
İlişki Oranı
Sigara içme ve AC kanseri
HBV ve KC kanseri
Alkol ve oral kanser
ETS ve AC kanseri
Risk Faktörü Prevalansı
HPV İlişkili Kanser İnsidans ve Dağılımı
Serviks
Orofarenks
Anüs
Oral kavite
Vulva
Penis
Parkin DM, Int J Cancer, 2006
HPV Tipleri ve Taşıdıkları Riskler
Serviks kanserinde HPV varlığı (n=1918)
% 96.6
Yüksek risk
Orta risk
Düşük risk
16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51, 39, 68, 73, 82
26, 53, 66
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108
Muñoz N, N Engl J Med, 2003
Serviks Kanserinde HPV Tipleri
Kadın #
2.013.133.000
Olgu #
469.723
Tipe ait % (Toplam %)
53.5
HPV 16
HPV 18
HPV 45
HPV 31
HPV 33
17.2 (70.7)
6.7 (77.4)
2.9 (80.3)
2.6 (82.9)
2.3 (85.2)
2.2 (87.4)
1.4 (88.8)
1.3 (90.1)
1.2 (91.3)
1.0 (92.3)
0.7 (93.0)
HPV 52
HPV 58
HPV 35
HPV 59
HPV 56
HPV 51
HPV 39
0.6 (93.6)
0.5 (94.1)
0.3 (94.4)
1.2 (95.6)
4.4 (100)
HPV 68
HPV 73
HPV 82
Other
HPV X
0
20
40
60
Modified from Munoz N, Int J Cancer, 2004
80
100
Normal Sitolojide HPV Prevalansı
Global
%11.7
Afrika
%21.1
Amerika
%11.5
Avrupa
%14.2
Asya
%9.4
Bruni L, J Infect Dis, 2010
Serviks Kanseri Risk Faktörleri
 Human Papilloma Virus (HPV) enfeksiyonu
 Sigara
 Çok eşlilik
 Çok doğum
 Erken yaşta cinsel ilişki
 Bağışıklık sisteminin ilaçlarla baskılanması
 Beslenme faktörleri
 Genetik faktörler
Serviks Kanseri Gelişimi
Normal serviks
2-3 yıl içinde
%60’ı geriler
HPV
HPV enfeksiyonu
LGSIL (CIN1)
3-4 yıl içinde %15’i ilerler
HGSIL (CIN2,3)
10 yıl içinde %12’i ilerler
İnvaziv kanser
Wright TC Jr, N Engl J Med, 2003
Kofaktörler
Yüksek riskli HPV
(Tip 16, 18 vs)
Gelecek
n=100
n=60
Regresyon
HPV Enfeksiyonu
CIN
Cx Ca
n=15
Yıl
Yaş
2012
15
2016
19
2017
20
2022
25
n=1-3
2035
38
Etlik Zübeyde Hanım Hastanesi Verileri
2001
Evre
2005
Olgu #
%
IA
22
2.3
IB-IIA
328
IIB-IVA
IVB
Toplam
Evre
Olgu #
%
IA
29
2.2
34.8
IB-IIA
501
37.9
592
62.5
IIB-IVA
782
59.3
4
0.4
IVB
8
0.6
946
100
Toplam
1.320
100
Hacettepe Çalışması
HPV positifliği
ASCUS
AGCUS
LGSIL
HGSIL
41 (4%)
9 (%1.07)
2 (%0.2)
2 (%0.2)
1 (%0.1)
Toplam Hasta: 1.032
Dursun et al. BMC Infectious Diseases 2009
Distribution of cervical cytology and HPV in the study population
No. of Specimens Overall HPV (+)
Cytology
Mean Age
N,(%)
%
Normal
Abnormal
Cytology
ASCUS
LSIL
HSIL
38.1 ± 9.4 (20-67)
35.6 ± 8.7
(19-58)
37.0 ± 8.8
33.6 ± 8.9
38.0 ± 6.9
310 (77%)
20%
93 (23%)
36%
39 (42%)
43 (46%)
10 (11%)
22%
51%
60%
Detection and genotyping of cervical HPV with simultaneous
cervical cytology in Turkish women: a hospital based study
Arch Gynecol Obstet. 2012
Yuce K, Pinar A, Salman MC, Alp A, Sayal B, Dogan S, Hascelik G
 890 kadın
 Ortalama yaş 39.5
 Prevalence: %22
KETEM Çalışması
Çalışması(2011)
(2011)
 17 Merkez
 3500 Normal Taramaya Gelen Kişi
 Hpv Prevalansı: % 2.9
Üniversite gençliğinin cinselliğe bakışı
M.Ş. Ceyhan, Üniversite Gençliğinin Cinselliğe Bakış Açısı,(Doktora Tezi), 2005
Üniversite gençliğinin cinselliğe bakışı
M.Ş. Ceyhan, Üniversite Gençliğinin Cinselliğe Bakış Açısı,(Doktora Tezi-AÜ), 2005
T. Yıldırım,Üniversite çağındaki ergenlerin cinsel bilgi, tutum ve davranışları, (Uzmanlık Tezi), 2008
T. Yıldırım,Üniversite çağındaki ergenlerin cinsel bilgi, tutum ve davranışları, (Uzmanlık Tezi), 2008
Serviks Kanseri Önlenebilir!
Birincil önleme: Hastalığın
nedeninin (HPV enfeksiyonu)
önlenmesi
• Koruyucu aşılama
İkincil önleme: Hastalığın
belirlenmesi
• Tarama ve kanser öncesi tedavi
Basen-Engquist K, Cancer, 2003; Clifford GM, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005
Türkiye’de Kanser Kontrolü
Ulusal Kanser Kontrol Programı
2008-2012 Faz I, 2013-2017 Faz II
•
Kayıt
Kayıt
Önleme
Önleme
Tarama
Tarama
•
Toplum Bazlı Aktif Kayıt
Merkezleri
Epidemiyolojik Çalışmalar
•
•
•
•
Tütün Kontrolu
Obesite Kontrolü
Çevresel Etkiler
Sağlığın Teşviki
•
Meme
Rahim Ağzı
Kalınbağırsak
•
•
Tedavi
Tedavi
•
•
Tedavi
Palya-Türk
Türkiye Ulusal Kanser Tarama Standartları
Meme
Serviks
Kolorektal
Kadının kendini muayenesi
20 Yaş üzeri, ayda bir
Doktorun meme muayenesi
20 Yaş üzeri, 2 yılda bir
40 Yaş üzeri, yılda bir
Mamografi
40-69 yaş arası, 2 yılda bir
Smear Testi
30-65 Yaş arası, 5 yılda bir
HPV Testi
30-65 Yaş arası, 5 yılda bir
Dışkıda Gizli Kan Testi
50-70 Yaş arası, 2 yılda bir
Kolonoskopi
51 ve 61 Yaş, 10 yılda bir
Aşıyı Ulusal Programına Alan Ülkelerin Uygulamaları
Yaş
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Hedef yaş
Avustralya
Avusturya
Belçika
Kanada
Danimarka
Fransa
Almanya
Yunanistan
İtalya
Lüksemburg
Norveç
İspanya
İsveç
İsviçre
ABD
Birleşik Krallık
Telafi yaşı
Wright TC Jr, Gynecol Oncol, 2008
Cx Ca Ölüm Oranları ve Aşı Uygulamaları
GAVI: Global Alliance for Vaccines and Immunization, 2014
Cervarix® ve Gardasil® İçerikleri
Cervarix®
Antijenler
AS04 adjuvan
+
HPV 16 VLPs
20 µg
Aluminium
tuzu
(Al(OH)3)
500 µg
HPV 18 VLPs
20 µg
+
Immun sistem
uyarıcı
MPL
50 µg
AS04-ihitiva eden aşı
MPL = monophosphoryl lipid A
Gardasil®
Antijenler
Adjuvan 225 µg
+
HPV 6 VLPs
20 µg
HPV 11 VLPs
40 µg
HPV 16 VLPs
40 µg
HPV 18 VLPs
20 µg
Aluminium tuzu
(amorphous aluminium
hydroxyphosphate
sulphate [AAHS])
AAHS-ihitiva eden aşı
Villa LL, Lancet Oncol, 2005; Harper DM, Lancet, 2004
Gardasil®9 İçeriği
Antijenler
Adjuvan 500 µg
HPV 6 VLPs
30 µg
HPV 31 VLPs
20 µg
HPV 11 VLPs
40 µg
HPV 33 VLPs
20 µg
HPV 16 VLPs
60 µg
HPV 45 VLPs
20 µg
HPV 18 VLPs
40 µg
HPV 52 VLPs
20 µg
+
Aluminium tuzu
(amorphous aluminium
hydroxyphosphate
sulphate [AAHS])
HPV 58 VLPs
20 µg
http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/g/gardasil_9/gardasil_9_pi.pdf
Doğal Enfeksiyon Korumaz
Tipe özgü HPV enfeksiyonlarının hızı (%)
10,049 kadın Guanacaste, Costa Rica NCI Çalışması
3
2,7
2,4
2,1
1,8
1,5
1,2
0,9
0,6
0,3
0
Seronegative
1,7
Seropositive
1,3
1
HPV 16
0,7
0,8
HPV 18
HPV 31
0,7
Tekrarlayan, tipe özgü doğal HPV enfeksiyonları 5 yıllık takipten sonra,
tipe özgü serolojik durumdan bağımsız olarak kadınlarda eşit olarak görülür
Viscidi RP, CEBP, 2004
9-25 Yaş
erkekler
Cervarix® İçin FDA Endikasyonları
HPV 16 ve 18
tipleriyle oluşan
•Servikal kanser
•CIN 2+
•Servikal AIS
•CIN 1
FDA BL 125259/301, 21.07.2014
Cervarix® İçin EMA* Endikasyonları
Servikal kanser
CIN
VIN
VaIN
*EMA: European Medicines Agency, 06/02/014
Aşı Öncesi
HPV
enfeksiyonu
veya tip tayini
Servikal
smear
Gerekli
değildir
Servikal, vaginal,
vulvar kanser
Anal siğiller
Erkekler
Kızlar ve Kadınlar
Genital siğiller
CIN 1, 2, 3
Servikal AIS
VAIN 2, 3
Undiferansiye
VIN (VIN2,3)
AIN ve Anal
kanser
FDA 11/2010
AIN ve Anal
kanser
9vHPV Aşısı (Gardasil 9®)
• HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58 tipleriyle
oluşan servikal, vulvar, vaginal ve anal
kanserler
• HPV 6 ve 11 tipleriyle oluşan genital siğiller
(condyloma acuminata)
• HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58
tipleriyle oluşan
 CIN 2/3 ve servikal AIS
 CIN 1
 VIN 2/3
 VaIN 2/3
 AIN
• HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58 tipleriyle
oluşan anal kanserler
• HPV 6 ve 11 tipleriyle oluşan genital siğiller
(condyloma acuminata)
• HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58
tipleriyle oluşan
 AIN
9-26 Yaş kızlar
ve kadınlar
9-15 Yaş
erkekler
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ucm426445.htm
HPV Virus-like Particles (VLPs)
Noninfectious HPV VLP
Infectious HPV
Capsid proteins:
L1
Lacks
L2 protein
Lacks viral DNA
•Güçlü etkili
•Viral DNA olmadığından
⁻ Enfeksiyon yapamaz
L2
⁻ Kanser yapamaz
Viral DNA
Kirnbauer R, Proc Natl Acad Sci USA, 1992; Syrjänen KJ, Syrjänen SM. Chichester, United Kingdom: John Wiley & Sons Inc, 2000
Avustralya’da Doğmuş 21 Yaş Altı Kadınlarda
Genital Siğillerin Görülüş Dağılımı
20
18
Aşılama programı başlangıcı
16
Percent
14
12
10
8
6
4
2
0
Donovan B, Lancet Infect Dis 2011
<18 Yaş Altında HGAs, qHPV Aşı Programından
Önce ve Sonra
Vaccination Program Begins
HGA: High Grade Cervical Abnormalities
Brotherton JM, Lancet 2011
Genital Siğillere Aşının Etkisi (NZ)
Genital siğilli bireylerin ilk
vizitteki yüzdeleri
16
14
Males <20y
12
Females <20y
%63 düşüş
10
8
6
4
2
0
2007
2008
2009
2010a
2010
a
A2010
yılı sadece ilk altı ayına ait data mevcuttur: 2007-2010 arasında 40,793 yeni katılımcı
(11-12 yaş kızlarda okul aşılaması, 20 yaşa kadar telafi aşılaması)
Oliphant J, N Z Med J 2011
qHPV Sonrası Kaliforniya’da Genital Siğil İnsidansı
Sonuçlar
 Servis alan yıllık ortalama birey sayısı:
 >1,754,000 kadın
 > 258,000 erkek
 Genital siğil overall tanısı:
 Kadınlarda %0.7
 Erkeklerde %3.3
 Hem kadınlarda hem erkeklerde en yüksek oran 21-25 yaş genç erişkinlerde
görülmektedir
 En düşük hız >30 Y
 <21 Y kadınlarda, genital siğil tanısı %0.94’ten %0.61’e düşmüştür (Ptrend <
0.001)
 Düşüş aynı zamanda 21-25 Y kadınlar, <21 Y erkekler ve 21-25 Y erkeklerde
de görülmüştür
Bauer HM, Am J Public Health 2012
qHPV Aşılama Programını Takiben Belçika Datası
 Olgu # 13.117’si aşılanmış 16-20 Yaş 55.193 kadın
 435 genital siğil (GW) olgusu görülmüştür
 Aşılanmamış grupta 423 olgu
 Aşılanmış grupta 12 olgu
GW kümülatif insidansı
Aşılı
Aşılanmamış
P
0.12%
0.93%
<0.0001
Aşılanmamış grubun genital siğille yakalanma riski 8 kat yüksek
Van Tielen R, EUROGIN 2012
HPV Aşılaması Sonrası Seksüel Davranış
 Olgu # 339 (13-21 Y kızlar)
 Seksüel ilişkide bulunmayan %42.5 olgu, önceden
seksüel ilişkide bulunmuş % 57.5 olguda STI
açısından devam eden dönemde OR 0.13, 95% [CI]
0.03–0.69)
 HPV aşılamasından sonra seksüel davranış
değişikliği gösterilememiştir.
Mayhew A, Pediatrics 2014
HPV Aşıları Kime
Temel hedef 11-12 yaş kız ve erkekler
Tercihan seksüel aktivite başlamadan
Catch-up (Telafi) aşılama 13-26 yaş kadınlar; özel
durumlar hariç 13-21 yaş erkekler
45 Yaşa kadar kadınlarda endikasyonludur, bHPV’de
yaş üst sınırı yoktur
HPV Aşıları Kime ve Nasıl (EMA)
 bHPV
 9-14 yaş kızlar iki doz (0.-6.)
 >15 Yaş kızlar ve kadınlarda 3 doz
 qHPV
 9-13 yaş kız ve erkeklerde iki doz (0.-6.)
EMA: European Medicines Agency, 06/02/014
qHPV Aşısı 9-13 Yaş 2 Doz Kabul Eden Ülkeler
Europe:
38 Ülke
27 EU Member States**
27
Caribbean & Central
America
El Salvador
Honduras
Dominican Rep
Guatemala
Nicaragua
1
Asia Pacific:
5
Philippines
4
South America:
Chile
Peru
Columbia
Ecuador
1
Middle East &
Africa:
South Africa
<5 Yıl Etkinlik Metaanalizi
Delere Y, Dtsch Arztebl Int 2014
<5 Yıl Etkinlik Metaanalizi
Delere Y, Dtsch Arztebl Int 2014
≥5 Yıl Etkinlik Metaanalizi
Delere Y, Dtsch Arztebl Int 2014
9vHPV Aşısı
 Klinik gelişim sonuçları etkin
 Tüm etkinlik ve immünojenisite sonuçları tamamlanmıştır
• HPV 6, 11, 16 ve 18 tipleri için qHPV aşısıyla koruma eşit
• HPV 31, 33, 45, 52, 58 ilintili hastalıklar için %97 koruma
• İmminojenisite açısından adölesan vs erişkin sonuçları aynı
 Gelecekte cevaplanması gereken ek bilgiler
 Konkomitan kullanım
 qHPV yapılmış olgular
 Genç erkekler ile 16-26 yaş erkekler
 Son durum
 FDA 10/12/2014’te onay vermiştir
Luxembourg A, 9vHPV Vaccine Key Results, ACIP 2014
Gebelikte
 Gebelikte başlanmamalıdır
 Aşılamada ilk doz yapılıp gebe kalındıysa
doğum sonrası “0” dan başlanıp 3 doz
yapılmalıdır
 İki doz yapıldıysa 6. ay dozu için gebelik sonrası
emzirme dönemine bırakılmalı ve bir yıl içinde
yapılmalıdır
 Emzirme döneminde güvenle başlanıp
yapılabilir
Immune Bellek
GMT 95% CI
[log10 scale])
10,000
Immune bellek
gösterilmiştir
1,000
Gardasil
n = 78
100
10
Plasebo (Sero (-) ve PCR (-)
n = 70
0 2 3
6 7
12
18
24
30
36
Aylar
Aşılama 0., 2. ve 6. aylar
Immune challenge 60. ay
Olsson SE, Vaccine, 2007
↴
54
60
61
60+1
ay
Tekrar Doz (Rapel)
İmmün bellek varlığı 5. yıl
sonunda gösterildiğinden
Tekrar doz
gerekli
değildir
Yan Etkiler
Aşı canlı veya ölü virus taşımadığından virusa ait enfeksiyon veya
benzeri istenmeyen etki mümkün değildir
Aşı yerinde enjeksiyona bağlı;
• Kızarıklık
• Minimal ağrı
• Şişlik
• Hafif ateş
Bulantı, baş dönmesi, göz kararması
Ölümler
 Klinik çalışmalarda 32 ölüm bildirilmiştir
 Bu ölümlerin hiçbiri aşıya bağlı değildir
 Ölüm nedenleri
 Viral hastalıklar; akut myokardit, meningoensefalit, influenza B viral sepsisi
 Kardiyomyopatiye bağlı kalp aritmisi
 Diabetik ketoasidoz
 Epilepsi tanılı hastada epilepsi krizi
 Pulmoner emboli, DVT
 İlaç alışkanlığı olan olgularda ilaç yüksek dozu
 Trafik kazası
 Diğer ilaçlar
 Cinayet
http://www.cdc.gov/vaccinesafety/Vaccines/HPV/jama.h
tml
The Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), The Vaccine Safety Datalink (VSD),
The Clinical Immunization Safety Assessment (CISA) Network
Otoimmün Hastalıklar
ACOG Önerileri (2014)
WHO End-point Önerileri (2014)
IARC, HPV Working Group Report 21/08/2014
Tarama Devam Edecek mi?
Kesinlikle evet
• Aşı tüm HPV tiplerine karşı korumaz
• Bazı kadınlar kullanım sürelerine tam
uymayabilir ve bu nedenle aşının etkinliği
düşebilir
• Daha önce aşının etkilediği bir tip ile
enfeksiyon geçirilmiş olabileceğinden o tipe
karşı koruma olmayacaktır
Global Progress in HPV DNA testing
Eylül 2014
Global Progress in HPV vaccine introduction
Eylül 2014
Servikal Kanser Taramalarında
Uygulanan ve Gelecekteki Stratejiler
HPV
PREKANSER
15 Y
Tarama
programı
Gelecek
KANSER
30 Y
45 Y
60 Y
70 Y
Pap smear
HPV
Aşılaması
HPV DNA
Test 1
HPV DNA
Test 2
HPV (+) ise taramaya devam
(Ortalama 600.000 kadın)!