Farmakoloji
advertisement
22.05.2014 Farmakoloji Öğr.Gör.Dr. Soner METE Sunum İçeriği • • • • • • • • • • • • • • Farmakoloji giriş İlaçlarla İlgili Temel Kavramlar İlaçlarla Tedavi Sınıflandırma ve Adlandırma İlaç Kaynakları İlaç Özellikleri Yeni İlaç Geliştirme Farmasötik Şekiller İlaçları Uygulama Yerleri İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları-Farmakokinetik İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları-Farmakodinami Doz-Konsantrasyon-Yanıt Doz-Konsantrasyon-Yanıt-İlaçlar arasındaki etkileşmeler İlaçların Toksik Etkileri 1 22.05.2014 Tarihçe • • • İlaçlar hakkında ilk yazılı bilgilere Ebers papirüslerinde M.Ö. 1550 rastlanmaktadır. (800 reçetelik ve tanımlanan 700 ilaç) Sümer ve Mısırlılar’a ait kalıntılarda, ilaç olarak kullanılan bitkilerle ilgili kayıtlara rastlanmaktadır. Paracelsus modern tıbbın yanında, modern farmakolojinin (İlaçbilimi) de kurucusu olarak nitelendirilebilir. Farmakolojinin Tarihsel Gelişimi M.Ö. 2000 Al, bu kökü ye. M.S. 1000 O kök kötü. Gel, bu duayı oku. M.S. 1850 O dua batıl inanç. Al, bu iksiri iç. M.S. 1940 O iksir yılan yağı. Al, bu hapı yut. M.S. 1985 O hap etkisiz. Gel, bu antidepresanı al. M.S. 2013 O antidepresan işe yaramaz. Al, bu kökü ye. 2 22.05.2014 Farmakoloji Giriş • Farmakoloji, Yunanca ‟pharmacon” (ilaç) ve ‟logos‟ (bilim) kelimelerinin birleşmesinden oluşmuştur. • Farmakoloji: İlaçların kaynaklarını, kimyasal ve fiziksel özelliklerini, vücuda alınışlarını, etki şekillerini ve hastaya verilecek hale getirilme yöntemlerini araştıran bilim dalıdır. • Araştırmanın son amacı; hastalıkların tedavisi, tanısı, önlenmesi (profilaksisi) ve diğer tıbbi amaçlar (gebeliğin önlenmesi) için en uygun kimyasal maddenin saptanması ve ilaç olarak geliştirilmesidir. Farmakolojinin Dalları Farmakokinetik Farmakodinamik Klinik Farmakoloji Farmakoterapi İmmünofarmakoloji Nörofarmakoloji Farmakoloji Biyokimyasal Farmokoloji Toksikoloji Kemoterapi Moleküler Farmakoloji Farmasötik Kimya Biyofarmastik 3 22.05.2014 Farmakolojinin Dalları Farmasötik kimya • İlaçların canlıda emilim, dağılım, metabolizma ve atılımını (itrah) inceleyen bilim dalıdır. • İlaçların canlılardaki kimyasal, fizyolojik etkileri ile etki mekanizmalarını inceleyen bilim dalıdır. • İlaçlarla veya diğer kimyasal maddelerle oluşan zehirlenmeleri, zehirli maddelerin yapısını, özelliklerini, etki mekanizmalarını, zehirlenme belirtilerini ve tedavilerini inceleyen bilim dalıdır. • İnsan vücudunu istila eden parazit, mikroorganizma ve bakterilerin yaptığı hastalıkların tedavisini inceler. • İlaçların, hastalıkların tedavisinde kullanılmasını inceleyen bilim dalıdır. • İlaçların kimyasal yapısını ve özel şekillerde hazırlanmasını (tablet, ampul, kapsül vb.) inceleyen bilim dalıdır. Biyofarmasötik • İlaçların farmasötik şekillerine göre emilimini inceler. Farmakokinetik Farmakodinamik Toksikoloji Kemoterapi Farmakoterapi Klinik farmakoloji Moleküler farmakoloji Biyokimyasal farmakoloji Nörofarmakoloji İmmünofarmakoloji • Yeni ilaçların, bulunması ve geliştirilmesi amacıyla normal ve hasta insanlarda uygulanmasını ve sonuçların değerlendirilmesini inceleyen bilim dalıdır. • Canlıda biyolojik sistemlerle, ilaçlar arasındaki fizik ve kimyasal etkileşmeleri moleküler düzeyde inceleyen bilim dalıdır. • İlaçlar ile enzimler arasındaki etkileşmeleri inceleyen bilim dalıdır. • Sinir sitemini etkileyen ilaçların özelliklerini ve etki mekanizmalarını inceleyen bilim dalıdır. • İlaçların immün sisteme etkilerini inceleyen bilim dalıdır. İlaçlarla İlgili Temel Kavramlar • Dünya Sağlık Örgütüne (WHO) göre; İlaç: • fizyolojik durumları ya da patolojik olayları, alanın yararı için değiştirmek, incelemek amacıyla kullanılan veya kullanılması öngörülen bir madde ya da ürün olarak tanımlanır. Doz: • Bir defada verilen ilaç miktarıdır. Drog: • Tedavi amacı ile kullanılan tek bir maddedir. Günlük doz: • Gün boyunca verilmesi tavsiye edilen ilaç miktarıdır. Yan etki: • İlaçların olağan dozlarında bile istenilen tesirlerine ilaveten yaptıkları istenmeyen etkileridir. Toksik etki: • Genellikle ilaçların farmakodinamik etkilerinin şiddetlenmesine bağlı hasta için rahatsızlık veren ve bazı durumlarda ölüme neden olabilen etkidir. Emniyet aralığı: • İlacın tedavi dozu ile toksik etki gösteren dozu arasındaki aralığa denir. 4 22.05.2014 İlaçlarla İlgili Temel Kavramlar Endikasyon: Kontrendikasyon: • İlacın, kullanılması durumlarına denir. gereken • İlacın, kullanılmaması durumlarına denir. gereken Rezistans: • Mikroorganizmaların özelliklerine bağlı olarak ilaçlara direnç gelişmesi ve ilaçların etkisiz kalmasıdır. Tolerans: • İlaçlar devamlı kullanıldığında, normalde alınan etkinin gittikçe azalması durumudur. İlacın yarılanma ömrü: • Bir ilacın plazmadaki konsantrasyonunun yarıya inmesi için geçen süredir. İlaçlarla İlgili Temel Kavramlar Profilaksi: • Hastalıkların oluşumunu ya da gelişimini önlemek amacıyla yapılan tedaviye yönelik girişimlerdir. Yarar / Risk oranı: • İlaçlar normal dozlarda kullanıldıklarında bile toksik tesirler oluşturabildiklerinden (Örn. kanser ilaçları) ilaç tedavisinde göz önünde tutulması gereken nokta; ilacın yararının zararına üstünlüğünün saptanmasıdır. Farmakope: • İlaç yapmak için gerekli formül ve tariflerin yazılı olduğu kitaptır. Antagonizma: • Bir ilaç (antagonist) diğer bir ilacın (agonist) etkisini önler veya ortadan kaldırırsa bu duruma, "antagonizma" adı verilir. Çeşitli ilaç ve zehirli maddelerle meydana gelen zehirlenme olaylarında bu reaksiyondan yararlanılır. Sinerjizma: • İki ilacın birlikte kullanıldığındaki etkisi, yalnız kullanıldığındaki etkisinden daha fazla olmasına sinerjizma denir. Bir ilacın etkisinin diğer ilaç tarafından arttırılmasıdır. 5 22.05.2014 İlaçlarla İlgili Temel Kavramlar • Bazı maddeler gebe kadınlar tarafından alındıklarında, plasentadan fötal dolaşıma geçerek fötusta kalıcı bozukluklara neden olur. Bu duruma, teratojenezis ya da fötotoksik etki denir. Teratojenik etki: • Çeşitli sebeplerle meydana gelen ve hücre DNA‟sında oluşan kalıcı değişiklerdir. Mutajen; mutasyona neden olan etken maddedir. Mutajenik etki: Karsinojenik etki: • Vücuttaki hücrelerin, yeterli derecede farklılaşmaya uğramadan, kontrolsüz ve hızlı bir şekilde bölünmeleriyle kendini gösteren duruma kanser (karsinoma) denir. Kanseri oluşturan tüm maddelere karsinojen adı verilir. Örnek: asbest, tütün dumanı, antineoplastik ilaçlar vb İlaçlarla Tedavi Ampirik (ilkel) tedavi İkame (Yerine koyma) tedavi Semptomatik (Palyatif) tedavi İlaçla Tedavi Profilaktik (Koruyucu) tedavi Radikal (Rasyonel) tedavi 6 22.05.2014 İlaçlarla Tedavi Ampirik (ilkel) tedavi • Hastalığın sebebini, oluşum mekanizmasını ve ilacın hastalığa etki şeklini bilmeden, yalnız gözlem ve denemelere dayanılarak yapılan tedavi şeklidir. Günümüzde geçerliliğini yitirmiş bir tedavi şeklidir. Semptomatik (Palyatif) tedavi • İlaçlarla hastalığın nedenini ortadan kaldırmadan bulgu ve belirtilerini gidermek için yapılan tedavidir. Örnek: Tonsillitte yükselen vücut sıcaklığının, ateş düşürücü ile düşürülmesidir. Radikal (Rasyonel) tedavi • İlaçlarla hastalığın nedeninin tamamen ortadan kaldırılmasına, “radikal tedavi” denir . Örnek: Tonsillitin antibiyotik ile tedavi edilmesidir. Profilaktik (Koruyucu) tedavi • Hastalıklardan korunmak için yapılan uygulamadır. Örnek: aşı uygulamaları, bazı ameliyatlarda ameliyat öncesi antibiyotik verilmesi vb. İkame (Yerine koyma) tedavi • Vücutta eksikliği görülen maddelerin eksikliğini gidermek için yapılan tedavidir. Örnek: Demir eksikliği anemisinde, hastaya uygun yollardan demir (Fe) içerikli ilacın verilmesi. İlaçlarla Tedavi • İlaç kullanılırken organizmanın fizyolojisinin ve ilacın etki mekanizmasının çok iyi bilinmesi gerekir. En iyi tedavi için; 7 22.05.2014 Sınıflandırma ve Adlandırma • İlaçlar, özelliklerine sınıflandırılır. göre aşağıdaki Farmakolojik etki ve kullanım amaçlarına göre; şekilde • antipiretik (ateş düşürücü) ilaçlar, analjezik (ağrıyı geçiren ) ilaçlar Kaynaklarına göre: • bitkisel, hayvansal vb. Kimyasal yapılarına göre; • glikozidler, alkoloidler, steroidler vb. Etki yerlerine göre; • Kalp ve damarlar üzerine etkili olan ilaçlar “Kardiyovasküler sistem ilaçlar” olarak adlandırılır. Hazırlanış şekillerine göre; • ofisinal, majistral ve spesiyaliteler. Sınıflandırma ve Adlandırma • İlaçların adlandırılması üç şekilde olur. Genel ad (jenerik=uluslararası ortak adlandırma): • Sağlık alanında uluslararası bilimsel ortaklık sağlamak, bilimsel yayınların kolay ve anlaşılır olması için ilaçların genel adı kullanılır. Örnek: diazepam, digoksin parasetamol vb. Ticari ad (marka veya müstahzar adı): • İlacı bulan firmanın kendi ürünlerine verdikleri özel addır. Tek bir ilacın değişik adda birçok müstahzarı vardır. Örneğin: Dikloron, Difenak, Voltaren, Miyadren vb. ilaçların hepsi analjezik, antienflamatuar, antiromatizmal olarak kullanılan ilaçlardır. Kimyasal ad: • Uluslararası Kimya Birliği tarafından verilen addır. Genellikle uzun ve karmaşık olduğundan uygulamada kullanılmamaktadır. Örnek: Genel adı parasetamol olan ilacın kimyasal adı N-asetil-para-amino-phenol‟dür. 8 22.05.2014 İlaç Kaynakları İlaç Kaynakları 9 22.05.2014 İlaç Kaynakları Sentez İlaçlar • Laboratuvar ortamında sentez yoluyla elde edilen ilaçlardır. Eter, ilk sentez yoluyla elde edilen ilaçlardandır. Günümüzde doğal kaynaklı ilaçların büyük çoğunluğu sentez yoluyla üretilmektedir. İlaçların kimyasal yapılarında bazı yapay değişikliklerle yarı sentetik ilaçlar da elde edilmektedir. Örnek: yarı sentetik penisilin vb. • Bu teknik ile son yıllarda ilaç elde edilmeye başlanmıştır. Memeli hayvan hücrelerinden alınan DNA molekülü çeşitli işlemlerden geçirildikten sonra kolay üretilen bir mikroorganizmanın sitoplazması içine DNA Rekombinasyon Tekniği ile Elde Edilen yerleştirilir. Bu yöntemle büyüme hormonu, insülin ve bazı aşılar elde edilmiştir İlaçlar İlaç Özellikleri İlaçlar vücutta nasıl bir değişiklik yaparlar? İlaçlar vücut fonksiyonları veya zihinsel fonksiyonlar üzerinde etki oluştururlar. İnsan vücudunda üretilen veya dışardan alınması gereken ve eksikliği sonucu hastalık oluşturan aktif maddeleri yerine koyarlar. Vücuda girerek hastalık yapan patojen mikrop, parazit veya bazı zararlı maddeleri dışarıya atar veya yok edilmelerini sağlarlar. 10 22.05.2014 İlaç Özellikleri İlaçlar hangi özelliklere sahip olmalıdır? I. İlaç kullanılış amacı ile ilgili hücre ve yapılara ve buradaki biyolojik olaylara etki yapmalı, diğer yapı ve olayları etkilememelidir. Buna, ilacın seçicilik (selektivite) özelliği denir. Bu özellik ilaçlarda tam olarak değil, göreceli olarak bulunur. Örneğin digital glikozidleri kalp kasına en fazla etki gösterir. II. İlaç etkisinin geçici olması gerekir. Yani ilaç uygulaması kesilince etkisi kısa bir süre sonra ortadan kalkmalıdır. Vücutta kalıcı etki genellikle zehirlerin bir özelliğidir. III. İlacın etkisi doza bağımlı olmalıdır. (Doz: bir defada verilen ilaç miktarıdır, bir gün boyunca verilmesi önerilen miktar günlük doz diye adlandırılır.) İlaç Özellikleri İlaç Etkilerinde Rol Oynayan Faktörler !! İlaçların Veriliş Yolu ve şekli • Damar yolu ile verilen ilaçlar; diğer yollar ile verilen ilaçlara göre daha çabuk etki sağlar. Gelişim Dönemleri • Bazı ilaçlar hamilelik süresinde fetüs üzerindeki olumsuz etkilerinden dolayı kullanılmaz. Özellikle bebeklerin organları gelişimlerini tamamlamadığından ilaçlara duyarlıdır. Yaşlı insanlar da yaşlanma sürecinde fizyolojik değişiklikler geçirdiğinden bazı ilaçlara karşı duyarlıdır. Cinsiyet ve Kilo • Kadın ve erkekler arasında hormonel farklılıklar vardır. Cinsiyet, hormonların bazı ilaçları parçalaması ve etkisi üzerinde önemli bir faktördür. Bununla birlikte uygulanan ilacın dozu herkese uymayabilir. Bu nedenle bazı ilaçların dozları, kişinin kilosuna göre ayarlanarak uygulanır. Genetik Kültürel Faktörler ve • İlaçların büyük bir kısmı karaciğer enzimleri tarafından yıkılır. Bu enzimlerin çalışmaları ile ilgili olarak insanlar arasında bireysel farklılıklar mevcuttur. Kişinin yöresel olarak kullandığı bazı bitkisel tedaviler ilaçların etkisini azaltabilir ya da zıt etki gösterebilir. 11 22.05.2014 İlaç Özellikleri İlaç Etkilerinde Rol Oynayan Faktörler !! Çevre ve Beslenme • Yüksek kesimlerde oksijenin az olması bazı ilaçlara hassasiyeti artırabilir. Büyük bir kazaya uğramış kişiye kazanın bulunduğu bölgede sedatif (sakinleştirici) grubu bir ilacın uygulanması sakinleşme süresini uzatabilir. Beslenme biçimi de ilaç etkilerini, vücudun ilaca karşı reaksiyonunu etkileyebilir Psikolojik Etmenler • Yapılan tedaviye inanmak ilaca karşı tepkiyi etkilemektedir. Öte yandan ilacın yaratacağı etkiye inanmama ilacın etkilerinin az ya da daha yavaş ortaya çıkmasına neden olabilmektedir. Kronik Böbrek yetmezliğiKaraciğer yetmezliği • Eliminasyon ve metabolizma açısınsan önemli olan böbrek ve karaciğer, yetmezlik durumlarında ilaç ömürleri uzayabilir ve toksik etki yaratabilir. Tedavi Zamanı • Yemeklerin hemen ardından ilacın oral yolla alınması ilacın emilimini geciktirir. Yeni İlaç Geliştirme İlaç Geliştirme (Bio)Sentez Klinik Öncesi İncelemeler (tarama testleri) (Faz 0) Klinik Denemeler Faz 1 Faz 2 Faz 3 Ruhsatlandırma Pazarlama Sonrası Denemeler (Faz 4) 12 22.05.2014 Yeni İlaç Geliştirme (Bio)Sentez Klinik Öncesi İncelemeler (tarama testleri) • Faz 0 :Öngörülen etkinin araştırılması ve aynı zamanda maddenin terapötik indeksi, farmakokinetik özellikleri ve toksisitesinin araştırılması – Kültür – İzole organlar – Deney hayvanları Klinik Denemeler: • Faz 1 : 20- 80 sağlıklı gönüllüde yapılır. Bu fazda ilaç artan dozlarda verilerek, insanın dayanabilirliği (tolerebilitesi), ilacın güvenirliği, güvenli doz aralığı, insandaki farmakokinetiği ile plazma farmakodinamik etki arasındaki ilişkiler ilişkisi saptanır), düzeyi ve (FK/FD Yeni İlaç Geliştirme Klinik Denemeler: • Faz 2 : Yaklaşık 200 (kısıtlı sayıda) ilacın hedefi olan hastada yapılır; İlacın optimal dozu, terapötik doz aralığı, terapötik etkinin derecesi ve yan tesir profili saptanır, Klinik Denemeler: • Faz 3 : Çok sayıda hastada ve çok merkezde yapılan; genellikle; – ilacın terapötik etkisini plasebo ile değerlendirmek ve – yarar/risk oranını saptamak amacıyla yapılır karşılaştırarak Ruhsatlandırma Pazarlama Sonrası Denemeler • Faz 4 : Ruhsatlandırılmış ilacın – yüksek doz, yeni endikasyon, yeni yaş grubu (yaşlı, çocuk..), yeni veriliş yolu, yeni yan etkileri gibi amaçları hedefleyen çalışmalardır. 13 22.05.2014 Yeni İlaç Geliştirme İlaç Eşdeğerlikleri Farmasötik Eşdeğerlilik : İki farklı müstahzarın, Aynı etkin maddenin veya maddelerin aynı molar miktarını, aynı veya karşılaştırılabilir standartlara uyan farmasötik şekiller (tablet, kapsül, ampül..) içinde içermesidir. Terapötik Eşdeğerlilik : Bir müstahzarın, Etkililiği ve güvenliği daha önceden saptanmış başka bir müstahzarla aynı etkin maddeyi içermesi ve aynı etkililik ile güvenliliği klinik olarak göstermesi halidir. Biyoeşdeğerlilik : Farmasötik eşdeğer iki müstahzarın, Aynı molar dozda verilişinden sonra biyoyararlanımlarının (absorpsiyon hız ve derecesi boyutlarıyla) ve böylece terapötik etkilerinin hem etkililik (efikasite) hem de güvenlik bakımından aynı olmasını sağlayacak derecede benzer olmasıdır. 14 22.05.2014 Farmasötik Şekiller • İlaçların hastaya verilebilecek şekilde özel kalıplara sokulmuş hallerine ilaçların farmasötik şekli denir. Katı Farmasötik Şekiller Ağızdan alınanlar • • • Tablet – Toz halindeki ilaçların çeşitli bağlayıcı maddelerle karıştırılarak özel makinalarda sıkıştırılması ile elde edilir. Silindir, disk veya mercimek şeklinde olabilir. Mide-barsak kanalında su alıp şişerler ve dağılırlar (disintegrasyona uğrarlar). Köpüren (efervesan) tablet ve çiğneme tableti gibi şekilleri de vardır. Draje – Tabletlerin şeker, çikolata gibi maddelerle kaplanması sonucu elde edilirler. Böylece alınmaları daha kolaylaştırılmış olur Pilül – Toz halindeki etkin maddelerin bal, koyu şurup gibi inert yapıştırıcı maddeler ile yoğurulduktan sonra küçük küreler haline getirilmeleri ile elde edilen preparasyonlardır. 15 22.05.2014 Katı Farmasötik Şekiller Ağızdan alınanlar • • • • • Kapsül: – Lezzet ve kokuları hoşa gitmeyen katı ve sıvı ilaçların kolay alınmasını sağlayan zeytin veya silindir şeklinde jelatin muhafazalardır. Mide asidinden veya enzimlerinden bozulan ilaçlar keratin veya mide sindirimine dayanıklı başka maddelerle kaplanmış kapsüller halinde hazırlanırlar, bunlar barsakta açılır ve barsak kaplamalı (enteric coated) kapsüller adını alırlar. Kaşe: – Lezzet ve kokuları hoşa gitmeyen ilaçları koymak için hazırlanmış, nişastadan yapılan yassı silindirik şekilli muhafazalardır.Örn.: Gripin Toz (Poudre) – Sentetik veya doğal kaynaklı çeşitli ilaçlar toz haline getirilerek kaşık veya diğer ölçeklerle ağızdan alınırlar. Paket: – Toz halindeki ilaçların bir kezlik dozlarının kağıttan yapılmış ufak muhafazalara konulması suretiyle hazırlanır. Pastil: – Ağız içinde bekletilerek eritilen, genellikle ağız boşluğundaki hastalıkların tedavisinde kullanılan bir ilaç şeklidir. Katı Farmasötik Şekiller Diğer yollardan • • • Supozituvar: – Rektuma uygulanmaya özgü, kakao yağı, hidrojenlenmiş bitkisel yağ veya gliserin-jelatin-su karışımı gibi oda sıcaklığında katı, vücut sıcaklığında eriyen sıvı yağlar ile hazırlanan koni şeklindeki farmasötik şekillerdir. Ovül: – Kadınlarda vajinaya uygulamak üzere hazırlanmış supozituvarlara benzeyen farmasötik şekillerdir. Transdermal terapötik sistem (TTS): – Etkili maddenin bir flaster içine yerleştirilmesiyle hazırlanan farmasötik şekillerdir. Göğüs ya da kulak arkasına yapıştırılarak ilacın ciltten absorbsiyonu sağlanır. 16 22.05.2014 Katı Farmasötik Şekiller Sıvı Farmasötikler • • • Solüsyon: – Etkin maddelerin su veya başka bir çözücüde çözülmesi suretiyle elde edilir. Ağız içine uygulanan şekline gargara denir. Enjeksiyonluk Solüsyon: – Vücuda enjekte edilmeye özgü steril ve izotonik veya hipertonik solüsyonlardır. Yağlı solüsyonlar intravenöz olarak veya cilt altına enjekte edilmezler. Çözelti halinde çabuk bozulan ilaçlar steril ampul veya viyal (küçük şişe) içinde kuru toz halinde hazırlanırlar. Kullanılacakları zaman steril çözücü ilave edilerek uygulanırlar. Süspansiyon ve Emülsiyon: – Birbiri içinde çözünmeyen iki fazlı sistemlerdir. Emülsiyonlarda her iki faz da sıvı, süspansiyonlarda ise bir faz sıvı, diğer faz katıdır. Süspansiyon, katı ilaçların bir sıvı içinde ufak partiküller halinde dağılması suretiyle elde edilir. Katı Farmasötik Şekiller Sıvı Farmasötikler • • • • • • • Şurup: – %60 dan fazla şeker içeren sıvı preparasyonlardır. Şeker miktarları yüksek olduğundan içlerinde bakteri veya mantarlar üreyemez. Yalnız diabetli hastalarda bu konu dikkate alınarak diyet ayarlanmalıdır. % 64 şeker içeren şuruba basit şurup (sirop simple) adı verilir. Posyon: – Az miktarda şeker içeren, etkili maddenin çözünmüş olarak bulunduğu sıvı farmasötik şekillerdir. Şeker oranı düşük olduğundan içerisinde bakteri ve mantar üreyebilir. Majistral olarak 4-5 günlük hazırlanır. Eliksir: – Alkol ve su içeren, şeker ile tadlandırılmış, kokusu düzeltilmiş bir çözeltidir. Damla: – Ufak hacimde verilen ve damla saymak suretiyle kullanılan solüsyonlardır. Ağızdan kullanılabilir, ayrıca göz damlası (Kolir) burun ve kulak damlası gibi dıştan kullanılan şekilleri de vardır. Lavman: – Rektal yolla kullanılan solüsyon veya süspansiyonlardır. Küçük hacimde olanlara enema adı verilir. Merhem (Pomad): – Etkin maddelerin vazelin, lanolin gibi sıvağlar ile karıştırılması suretiyle hazırlanan, dışardan sürülmek suretiyle kullanılan preparasyonlardır. Kıvamı daha katı olanlara pat adı verilir. Aerosol: – İnhalasyonla uygulamaya özgü preparatlardır. Özel solventler içinde hazırlanırlar. 17 22.05.2014 İlaçları Uygulama Yerleri İlaçların belirli bir yerde etki gösterebilmesi için orada belirli bir konsantrasyonda bulunması gerekir. Bu konsantrasyona Minumum Etkin Konsantrasyon (MEK) denir. İlaç verilirken miktarları ve uygulama yerleri o şekilde saptanmalıdır ki, aktif madde etki yerine MEK de ulaşabilsin. İlaçların uygulama yerleri, ilacın verilmesiyle elde edilecek amaca göre iki gruba ayrılır. İlaçları Uygulama Yerleri 18 22.05.2014 İlaçları Uygulama Yerleri Lokal Cilt üzerine (epidermal) uygulama: İlaçların (merhem, pomat,vb.) cilt yüzeyine sürülerek uygulanmasıdır. Cilt içine (intrakutan) uygulama: Deri testlerinde, ilacın cilt içine enjekte edilmesidir. Omurilik sıvısı içine (intratekal) uygulama: Vertebralar arasındaki subaraknoid aralığa steril iğne ile girilerek ilaç enjekte edilmesidir. Plevra zarları içine (torasentez- intraplevral) uygulama: Plevra zarları arasına ilaç verilmesidir. Periton içine (intraperitoneal) uygulama: Periton içine ilacın enjekte edilmesidir. Kalp içine (intrakardiyak) uygulama: Acil durumlarda veya kalp ameliyatlarında myokart içine ve kalp boşluklarına ilaç enjekte edilmesidir. Eklem içine (intraartiküler) uygulama: İlacın enjeksiyon yolu ile eklem içine verilmesidir. İlaçları Uygulama Yerleri Lokal • • • • • • • Uterus içine (intrauterin) uygulama: İlacın uterus içine uygulamasıdır. Vajina içine (intravajinal) uygulama: Jel, ovül, köpük ve vajinal tablet şeklindeki ilaçların, vajina içine uygulanmasıdır. Rektum veya kolon içine uygulama: Rektumun yüzeysel lezyonları, hemoroid ve bazı kolon hastalıklarında rektum ve/veya kolona ilaç uygulanmasıdır. Konjunktiva üzerine uygulama: Solüsyon, pomad veya süspansiyon şeklindeki steril preparatlar göz ve göz kapaklarına ait enfeksiyon tedavisinde veya miyozis (pupillanın daralması) ya da midriyazis (pupillanın genişlemesi) oluşturmak için uygulanır. Ağız içi (bukal) uygulama: Ağız ve boğaz mukozasının yüzeysel iltihaplanmalarında, ilacın ağız boşluğuna uygulanmasıdır. Burun boşluğu içine (intranazal) uygulama: Toz, solüsyon (burun damlası) veya sprey şeklindeki preparatların, burun boşluğuna uygulanmasıdır. Dış kulağa uygulama: Dış kulak hastalıklarında ilaçlar, süspansiyon ve merhem şeklinde uygulanır. 19 22.05.2014 İlaçları Uygulama Yerleri Sistemik Sistemik uygulamada ilaçlar; enteral, parenteral, inhalasyon ve transdermal yollar ile verilir. Enteral (Sindirim Kanalından) Yol: Ağız yolu ile (oral, per os) ilaç verilmesi: İlacın ağızdan, emilerek veya içilerek alınmasıdır. Oral yol, ilaç alımının en çok uygulandığı yoldur. Özel durumlarda ağızdan veya burundan mideye özel bir kateter yardımıyla ilaç veya besleyici madde solüsyonu uygulanır. Buna gavaj adı verilir. Dilaltı (sublingual) yolu ile ilaç verilmesi: İlacın dil altına konulup, ağız mukozasından ve/veya lenf damarlarından emilmesidir. 0,5-1 dakika içinde etki başlar. Nitrogliserin gibi antianjinal ilaçlar, steroid yapılı hormonlar bu yolla uygulanabilir. Rektal yol ile ilaç verilmesi: Ağızdan ilaç vermenin uygun olmadığı durumlarda İlaçların rektuma uygulanması suretiyle ya lokal etki elde edilir ya da rektum mukozasından absorbe edilmek suretiyle sistemik etki elde edilir. Örnek: supozituvar, enama vb. İlaçları Uygulama Yerleri Sistemik Parenteral yolla ilaç uygulama yolları: İntravenöz (İ.V.) enjeksiyon: Bu yolla yalnız suda eriyen veya su ile karışabilen ilaçlar verilebilir. İntraarteriyel (I.A) enjeksiyon: Seyrek başvurulan bir ilaç verme yöntemidir. Sadece enjekte edilen doku ya da organa ilacın etkimesi istenilen durumlarda kullanılabilinir. Örnek: Bazı radyolojik tetkikler için radyoopak maddeler bu yolla verilebilir. Cilt altına (S.C.) enjeksiyon: Genellikle ilaç, kol (humerus) veya uyluk (femur) bölgesinde cilt altına uygulanır. Uygulanan solüsyonlar bu bölgelerde gevşek yağ dokusu içine yayılıp absorbe (emilim) olur. Kas içi (İ.M.) enjeksiyon: Genellikle ilaç gluteal, deltoid veya vastus lateralis gibi büyük kütleli kas içine uygulanır. Kemik iliği içine enjeksiyon: Bebeklerde venlerin zor bulunması, yetişkinlerde venlerin büzülmesi veya kalın bir yağ dokusu içinde gömülmüş olması durumlarında nadiren uygulanır. 20 22.05.2014 İlaçları Uygulama Yerleri Sistemik İnhalasyon (Solunum) Yolu Gaz veya buhar halindeki lipofilik (yağda çözünen) ilaçlar, solunum yoluyla alveol membranını aşıp genel kan dolaşımına geçer. Gaz ve uçucu sıvı anestezikler bu yolla verilir. Bazı ilaçlar da solunum yolları, mukoza veya düz kas tabakası üzerinde lokal etki elde etmek amacıyla kullanılır. Transdermal (Deri) Yol İlacın, özel bir farmasötik şekil içinde ciltten absorbe edilerek dolaşıma girmesini sağlamak amacıyla cilt üzerine uygulanmasıdır. Örnek: Nitrogliserin, testosteron, estradiol gibi ilaçlar bu yolla kullanılır. Skopolamin gibi bazı ilaçlar da kulak arkasına uygulanabilir. İlaçları Uygulama Yerleri Dozajlama 21 22.05.2014 İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik Farmakokinetik vücudun ilaca ne yaptığını inceler İlaçlar vücuda girdikten sonra emilir (absorpsiyon), dağılır, metabolize olur (biyotransformasyon) ve itrah (ekskresyonu) edilir. • A-D-M-E=“İlacın yazgısı” Absorbsiyon (Emilim ) Dağılım Metabolizma (biyotransform asyon) Ekskresyon (İtrah) İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik Uygulama alanındaki ilaç etkisi Emilim Plazmadaki ilaç Dağılım Dokulardaki ilaç ↓ Metabolizma Dokulardaki ilaç metabolitleri Atılım İdrar, feçes ve safradaki ilaç ve/veya ilaç metabolitleri 22 22.05.2014 İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların absorpsiyonu (emilim) İlaçların absorbsiyonu (emilmesi) uygulandıkları yerden kan veya lenf dolaşımına geçmeleri demektir. Absorbsiyonun hızı ve derecesi uygulama yoluna bağlıdır Sistemik etki yönünden, ilaç ne kadar çabuk absorbe edilirse etkisi o kadar çabuk başlar İlaçlar vücutta membranlardan nasıl geçerler? İlaçların absorbsiyonu ve diğer farmakokinetik olaylar sırasında membranları aşmaları beş şekilde olur Pasif (basit) difüzyon Aktif transport İlaçların Membranlardan Geçişi Kolaylaştırılmış difüzyon Pinositoz (endositoz) Reseptör aracılı endositoz İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların absorpsiyonu (emilim) Pasif (basit) difüzyon: İlacın hücre membranından geçişi yüksek konsantrasyonda bulunduğu taraftan düşük konsantrasyona doğru olur. Lipid tabakasında çözünerek membranın içinden geçer Suda fazla çözünen (hidrofilik) ilaçlar lipid tabakasından geçemezler. Membrandaki mikro-kanallar veya membran içi poruslar (delikler) hidrofilik iyonların pasif difüzyonla geçişini sağlar. Aktif transport: İlaç molekülü membranın bir yüzünde "taşıyıcı" adı verilen doğal bir moleküle bağlanır ve böylece membranı aşar. Bu olay enerji gerektirir. İlaçlar düşük konsantrasyonda oldukları taraftan, yüksek konsantrasyonda oldukları tarafa bu yolla geçerler. 23 22.05.2014 İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların absorpsiyonu (emilim) Kolaylaştırılmış difüzyon: İlaç molekülleri yüksek konsantrasyonda oldukları taraftan düşük konsantrasyonda oldukları tarafa bir taşıyıcı aracılığı ile geçerler. Enerjiye gereksinim göstermez. Pinositoz (endositoz): Büyük moleküllü bileşikler elektrik yükünün sağladığı kolaylıkla hücreye yaklaşınca, hücre membranının dış yüzünde bir çukurlaşma olur, membran molekülü sarar, membrandan kopan molekül hücre içine girer. Bu olayın tersi, yani bir molekülün hücre içinden çıkması da "ekzositoz" adını alır. Her iki olay da enerjiye gereksinim gösterir. Reseptör aracılı endositoz: hücre yüzeyinde kendilerine özgü reseptörlerle kombine olarak hücre membranını aşarlar. İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların absorpsiyonu (emilim) Dozaj şekli ile ilgili faktörler İlaçla ilgili fizikokimya sal faktörler Uygulama yeri ile ilgili faktörler İlaçların absorpsiyon hızı ve derecesini etkileyen faktörler 24 22.05.2014 İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların absorpsiyonu (emilim) İlaçla ilgili fizikokimyasal faktörler Molekül Büyüklüğü: Ufak moleküllü bileşikler daha kolay geçer. Dekstranlar ve heparin gibi büyük moleküller geçemez Molekülün Lipofilikliği: Molekülün non-iyonize şeklinin lipofilikliği ne kadar fazla ise membranlardan geçişi o kadar kolaydır. Lipofiliklik derecesi: Yağ/su dağılım katsayısı Ön ilaç İlacın İyonizasyonu: membranları aşar İlacın non-iyonize şekli İlacın sulu ortamdaki iyonizasyonunu ortam pHsı ve ilacın dissosiasyon (çözünebilme) katsayısına bağlı. İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların absorpsiyonu (emilim) İlaçla ilgili fizikokimyasal faktörler İlaçların tuz şekli: Zayıf asid ve bazların tuz şekilleri ana bileşiğe göre daha fazla çözünür ve daha hızlı emilirler. Partikül Büyüklüğü: İlaç partikülleri ne kadar ufaksa çözünme daha fazla Hidrat ve Solvatlar: İlaç çözücü moleküllerini de içeren kristaller halinde ise solvat. Daha hızlı ve fazla çözünür. İlacın derişimi: Konsantrasyon arttıkça emilim hızlanır İlacın Farmakolojik Özellikleri: Damar büzücü veya genişletici etki. 25 22.05.2014 İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların absorpsiyonu (emilim) Dozaj şekli ile ilgili faktörler Oral uygulanan dozaj şekillerinden yararlanım katıdan sıvıya gittikçe artar: Emülsiyon Solüsyon (çözelti) Kapsül Tablet Kaplanmış Tablet İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların absorpsiyonu (emilim) Uygulama yeri ile ilgili faktörler İlacın uygulandığı yüzeyin alanı İlacın uygulandığı yüzeyin geçirgenliği İlacın uygulandığı yerdeki kan akım hızı Mide-barsak kanalının yapısı Mide-barsak kanalının pH’sı Mide-barsak kanalının hareketleri ve boşalma hızı Mide-barsak kanalının salgıları Besin Malabsorbsiyon İlk geçiş etkisi Enterohepatik siklus 26 22.05.2014 İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların absorpsiyonu (emilim) Biyoyararlanım: Verilen ilacın sistemik dolaşıma kimyasal değişikliğe uğramadan geçen kısmı olarak ifade edilir. İlaç enteral yol ile alındığında biyoyararlanımdan söz edlir. İV verilen ilaç tümüyle sistemik dolaşıma geçer. Absorpsiyon yoktur. İlacın plazma konsantrasyonun zamanla değişim grafiği biyoyararlanım hakkında bilgi verir. Eğri altında kalan alan (EAA), maksimum konsantrasyon(Cmax) ve max. kons. İçin geçen süre(tmax) biyoyararlanım ölçüsüdür. İlacın plazma kons. İV enjeksiyon 100 oral (p.o) veriliş absorpsiyon) (kısmi 0 Zaman İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların Dağılımı İlaçların dağılımı: ilacın gerye dönüşümlü olarak kan dolaşımından hücreler arası alana (hücre dışı sıvı) ve/veya hücre içi sıvıya geçmesidir. Birtakım parametrelere bağlıdır: Kan akımı Kılcal damarların geçirgenliği İlacın doku ve plazma proteinlerine 70 kg bağlanma derecesi İlacın ne kadar lipofilik olduğu plazma Hücreler arası Hücre içi 42 L 14 L 28 L 4L 10 L 27 22.05.2014 İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların Dağılımı • Plazma: Yaklaşık olarak kan hacminin yarısını oluşturan plazma, kanın şekilli elamanları dışında kalan kısmıdır. • Hücreler arası (interstisyel) sıvı kompartmanı: Hücreler arası boşuğu dolduran sıvı ile BOS (Beyin Omurilik Sıvısı) ve vücut boşuklarındaki diğer sıvıları içerir. • Hücre içi (intraselüler) sıvı kompartmanı: Hücre içinde bulunan sıvıları içerir. İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların Dağılımı Kan Akımı: kalp debisi çeşitli organlara farklı olarak dağıldığından farklı dokuların kılcal damarlarına ulaşan kan akımı değişkenlik gösterir. Beyin, karaciğer, böbrek > iskelet kasları > yağ dokusu Kılcal Damarın geçirgenliği: Damarların yapısı: Kapiler endotel hücreler arasında bağlantı noktaları bulunur Beyin kılcal damarları bağlantı aralıkları yoktur. Kan-beyin bariyeri İlacın kimyasal yapısı: Elektrik yükü taşımayan lipofilik ilaçlar kolay geçer Elekrik yükü olanlar ise bağlantı noktalarından geçmek zorundalardır. İlaçların proteinlere bağlanması: ilaçların geriye dönüşümlü olarak proteinlere bağlanmaları diffüzyonu elverişsiz kılar Proteine bağlı ilaç farmakolojik etki göstermez, ilaç deposu (rezervuarı) görevi yapar. 28 22.05.2014 İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların Dağılımı Sekestrasyon: • İlaçların dokulara sıkı bir şekilde bağlanıp depolanmasına denir. Örneğin barbitüratlar yağda fazla çözünen maddelerdir, vücutta SSS (Santral Sinir Sistemi) ve adipoz doku gibi yağdan zengin yapılarda toplanırlar. • Fazla lipofilik ilaçlar intravenöz veya inhalasyon suretiyle hızlı bir şekilde verildiklerinde başlangıçta beyin, kalp ve böbrek gibi fazla kanlanan Redistribüsyon: organlarda yüksek konsantrasyonda toplanırlar. Bir süre sonra ilaç, yağ dokularına gitme olanağı bulur. Böylece ilaç için yeni bir dağılım kalıbı ortaya çıkar. • Özellikle, lipofilik ve iyonize olmamış ilaçlar, kolayca fötal dolaşıma geçebilirler ve fötus üzerinde önemli toksik tesirler oluşturabilirler İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların Dağılımı Santral Sinir Sistemine Geçiş: • Beyin, ilaç etkisine karşı kendini koruyacak bir yapıya sahiptir (kanbeyin engeli). SSS’ni etkileyen ilaçlar kural olarak fazla lipofilik bileşiklerdir. glukoz, mannitol hipertonik solüsyonların injeksiyonu,, sitotoksik ilaçlar gibi etkenler kan- beyin engelini gevşetirler İyon Tuzağı • Pasif difüzyona elverişli bir membranla birbirinden ayrılmış iki kompartımanda dağılan ilaç, eğer pH farkı varsa, daha fazla iyonize olduğu kompartımanda toplanır. Yani asidik ilaçlar bazik ortamda, bazik ilaçlar ise asidik ortamda toplanırlar. 29 22.05.2014 İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların metabolizması İlaçların vücutta enzimlerin etkisiyle kimyasal değişikliğe uğramasına metabolizma (biyotransformasyon) adı verilir. Genellikle daha az etkili veya etkisiz bileşikler haline gelirler. Bazen etkisiz bir bileşik vücutta etkili hale getirilir pro-drog (ön ilaç) veya inaktif prekürsör Bazı ilaçların metabolizma sonucunda etkilerinde değişiklik olmaz Metabolizma sonucu ilaçların dönüştükleri bileşiklere o ilacın "metabolitleri" adı verilir. İlaçları metabolize eden organ ve yapılar Karaciğer, enzimlerden en zengin organdır. Mide-barsak kanalı mukozası, Akciğerler Böbrekler Cilt SSS Plazma ve eritrositler. İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların metabolizması İlaçların metabolizması genellikle iki fazda olur. I. fazda oksidasyon, redüksiyon, kopma II. fazda ilaç veya metabolitleri bazı maddelerle bağlanır( konjugasyon) Bazı ilaçlar sadece I. Faza maruz kaldıktan sonra itrah edilirler. İLAÇ Faz I oksidasyon, redüksiyon, kopma Metabolit Faz II Konjuge ürün konjugasyon İTRAH 30 22.05.2014 İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik – İlk geçiş Eliminasyonu İV yolla uygulanan ilaç doğrudan sistemik dolaşıma katılırlar Oral yolla alınan ilaçlar ilk önce karaciğerden geçerler ve büyük oranda metabolize olurlar KARACİĞER Vücudun Diğer Kısımları İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların ekskresyonu (itrah,atılım) İlaçların vücuttan atılmalarında en büyük payı olan organlar böbreklerdir. Bir kısım ilaçlar karaciğer hücreleri tarafından safra yollarına salgılanır. Gaz ve uçucu sıvılar akciğerlerden Daha az önemli olan itrah yolları tükrük, ter ve sütle atılmadır. 31 22.05.2014 İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların ekskresyonu (itrah,atılım) Böbreklerden İtrah (Renal İtrah) Glomerüler Filtrasyon: Glomerül endotelinin Bol miktarlarda hücreler arası porus içermesi, Böbrek korteksinde yaklaşık 1.000.000 glomerüler filtrasyon bulunması Glomerüllerden geçen kan akım hızının yüksek olmasından dolayı çok hızlı meydana gelen bir pasif difüzyon olayıdır. Plazmadaki serbest ilaç filtrasyona uğrar, proteine bağlı ilaç glomerüler filtrasyona uğramaz. Dakikada filtrasyona uğrayan sıvı hacmi 130 ml kadardır. Buna göre 24 saatteki filtrasyon hacmi 190 litredir. Süzülen sıvının %99'u tubuluslardan ve toplayıcı kanallardan geri emilir. Bu süre içinde idrarın dışarı atılan miktarı 1,5 l dir. İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların ekskresyonu (itrah,atılım) Böbreklerden İtrah (Renal İtrah) Tübüler salgılama: Bu bir aktif transport olayıdır. En fazla proksimal tübülüslerde olur. Anyonik (asidik) ve katyonik (bazik) ilaçlara özgü iki ayrı taşıyıcı türü vardır. Katyonik bir ilaç diğer bir katyonik ilacın ve bir anyonik ilaç diğer bir anyonik ilacın tübülüslerden salgılanmasını inhibe edebilir. Salgılama suretiyle itrah glomerüler filtrasyona oranla çok daha hızlı olur. İtrahı azaltmaya çalışan bir olay tübüler reabsorbsiyondur Genellikle pasif difüzyon suretiyle olur. Tübüldeki konsantrasyon artışından ilaç tekrar sistemik dolaşıma geçer Metabolize edilmemiş ilacın böbreklerden itrahı suretiyle, bir dakikada o ilaçtan temizlenen plazma hacmine renal klerens denir 32 22.05.2014 İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların ekskresyonu (itrah,atılım) Karaciğerden Safra İçine İtrah İlaçlar ve metabolitleri karaciğer hücreleri tarafından safra kanalları içine salgılanırlar ve ince barsaklar içine atılırlar. Safraya atılım esas olarak pasif difüzyon ve aktif transportla olur. Bazen ilaç molekülleri ince barsaktan tekrar absorbe olabilir. Buna "enterohepatik siklus" veya enterokepatik dolanım adı verilir. – İlaçların etki süresinin uzamasına neden olan bir olaydır. İV yolla uygulanan ilaç doğrudan sistemik dolaşıma katılırlar Oral yolla alınan ilaçlar ilk önce karaciğerden geçerler ve büyük oranda metabolize olurlar KARACİĞER Vücudun Diğer Kısımları İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakokinetik - İlaçların ekskresyonu (itrah,atılım) Akciğerlerden İtrah Ufak moleküllü, lipid/su partisyon katsayıları yüksek olan gazlar ve uçucu maddeler alveol membranını aşarak alveol boşluğuna geçebilirler. Hava içinde ekspirasyon suretiyle dışarı atılır. Bu geçiş pasif difüzyonla olur. Diğer İtrah Yolları Tükrük bezleri ile iyodür, bromür, Lityum, eroin, amfetamin; Barsak mukozasındaki bezler ile çeşitli lipofilik ilaçlar, iyodür ve bromürler atılır. Süt içinde itrah da emziren kadınların aldıkları ilaçların bebeğine geçmesi açısından önemli bir konudur. Alkol de büyük oranda süt ile atılır. Gözyaşı ve ter bezleri ile iyodür ve bromürler itrah edilirler. 33 22.05.2014 İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakodinami Farmakodinami, ilaçların vücuttaki fizyolojik ve biyokimyasal olaylar üzerindeki temel etkilerini ve bu etkilerin oluş mekanizmalarını araştırır. Kısaca ilacın vücuda ne yaptığını inceler. Reseptör (algaç,alıcı): Hücrelerde, belirli bir makromolekülün özel bir kısmını oluşturan, etkin endojen madde ve onlara yapıca benzerliği olan ilaç moleküllerini seçici bir şekilde yüksek afinite (etkileşim) göstererek bağlayan ve etkinin başlamasında aracılık eden yerlerdir. Kimyasal sinyalibiyolojik sinyal => sinyal transdükleme + amplifiye Agonist: Vücuttaki tüm endojen etkin maddeler ve onlar gibi aktive edebilen maddeler. Antagonist: Agoniste yapıca benzeyen fakat reseptörü aktive etmeyen ve agonistin etkisini engelleyen. [İ] + [R] [İ-R]ikinci ulakE1E2E3…..E son etki İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakodinami Etki: İlaç moleküllerinin subselüler ve selüler yapılarda elektrofizyolojik veya biyokimyasal tepkimeler oluşturması ya da değişikliklere yol açmasıdır. Kasılma Gevşeme Salgılama Bradikardi Taşikardi v.b. Terapötik Etki Farmakolojik Yanı İlaç Etkisi 34 22.05.2014 İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakodinami • • • • Retard etki (gecikmiş etki): terapötik etkinin ortaya çıkmasındaki gecikme . TSA – en az 3 hafta sonra tam etki Plasebo etki: etken madde içermeyen fiziksel özellikleri bakımından aktif ilaca benzeyen maddelerin gösterdiği etki. Yan (advers=istenmeyen) etki: ilaç amacına uygun dozlarda kullanıldığında ortaya çıkan zararlı reaksiyon. Toksik etki: hastada ağır zararlara, doku lezyonlarına ve ölüme yol açan ilaç yan etkileridir. İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakodinami – İlaçların etki mekanizmaları 1. 2. 3. 4. Reseptörler üzerine etki İyon kanalları üzerine etki Enzimler üzerine etki Taşıyıcılar üzerine etki 35 22.05.2014 İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakodinami – İlaçların etki mekanizmaları 1. Reseptörler üzerine etki R İ Direkt İyon kanalı açılır Enzim aktivasyonu/inhibisyonu Agonist Trandüksiyon mekanizmaları İyon kanalı modülasyonu İ R DNA transkripsiyonu Antagonist Etki görülmez Endojen mediatörler bloke olur İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakodinami – İlaçların etki mekanizmaları 2. İyon Kanalı Üzerine etki • Hücre yüzeyine yerleşmiş olan reseptörlerin membranda kenetlendikleri iyon kanalları Na+, Ca++, Cl- ve K+ kanallarıdır. i i İK Blokerler İK Modülatörler Geçirgenlik durur Açılma artar / azalır 36 22.05.2014 İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakodinami – İlaçların etki mekanizmaları 3. Enzimler Üzerine Etki – İlaçlar, vücutta çeşitli yapılarda belirli fizyolojik fonksiyonların veya patolojik olayların oluşmasına aracılık eden enzimleri inhibe/aktive ederek bu fonksiyonların veya olayların değişmesi sonucu etki oluşturabilir. Örn; Aspirin COX enzimlerini inhibe eder i Normal reaksiyonun inhibisyonu Yalancı substrat Anormal metabolit üretimi Prodrog Aktif metabolit üretimi E İnhibitör E m x m E i İlaçların Vücuttaki Etki Mekanizmaları Farmakodinami – İlaçların etki mekanizmaları 4. Taşıyıcılar üzerine etki Normal taşıma İnhibitör Yalancı substrat Normal taşıma veya Taşınma bloke olur Doğal olmayan bileşik birikir 37 22.05.2014 Doz-Konsantrasyon-Yanıt MK (minimum konsantrasyon): ilaçların etki oluşturabilmeleri için vücuttaki etki yerinde aşması gereken en az konsantrasyon. Etki: verilen ilaç sonucu hücre, doku ve organ üzerindeki değişiklik. Tesir: oluşan etki sonucu dışarıdan gözlenebilen ve izlenebilen değişiklikler. örn:kan basıncı ölçülmesi Etki Yanıt Tesir Doz-Konsantrasyon-Yanıt • • • Yükleme Dozu: ilacın arzu edilen plazma konsantrasyonuna ulaşmasının gecikmesi durumunda istenilen konsantrasyona hızlı ulaşmak amacıyla uygulanan tek dozdur. Sonrasında ilacın infüzyonuna tedavi dozu ile (idame doz) edilir. Etkinlik (efikasite): bir ilacın oluşturduğu maksimum yanıttır. İlaçların gücü (potens): belli bir etkiyi oluşturmak için gerekli ilaç dozunun ölçüsüdür. Doz-yanıt eğri eğimi: dik eğimlilerde ilaç dozunda küçük bir artış yanıtta büyük değişikliklere yol açabileceği anlamına gelir. Biyolojik Etki • 100 A ilacı 50 0 İlaç konsantrayonunun logaritması 38 22.05.2014 Doz-Konsantrasyon-Yanıt A ilacı B den daha güçlü olduğu halde her ikisinin de etkinliği aynıdır C ilacının etki gücü ve etkinliği A ve B den daha düşüktür. 100 Biyolojik Etki A ilacı B ilacı 50 C ilacı 0 İlaç konsantrayonunun logaritması A ilacı ED50 B ilacı ED50 Doz-Konsantrasyon-Yanıt A ilacı B den daha güçlü olduğu halde her ikisinin de etkinliği aynıdır C ilacının etki gücü ve etkinliği A ve B den daha düşüktür. 100 Biyolojik Etki A ilacı B ilacı 50 C ilacı 0 İlaç konsantrayonunun logaritması A ilacı ED50 B ilacı ED50 39 22.05.2014 İalcın plazma kons. Doz-Konsantrasyon-Yanıt İlacın tek enjeksiyonu 100 doz İV 50 0 Zaman (Saat) t 1/2 İlacın yarılanma ömrü (t1/2) doza bağımlı değildir. İalcın plazma kons. Tekrarlanan sabit dozlar, ilacın oral alımının tekrarlanması ile emilim ve atılım dalgalanmaları 2.0 1,5 1.0 0,5 0 Tek sabit doz, oral yolla alınan ilacın max konsantrasyondan sonra atılım ile düşüşü Zaman (Saat) Doz-Konsantrasyon-Yanıt İV enjeksiyon 100 İlacın plazma kons. İM enjeksiyon (tam absorpsiyon) oral (p.o) absorpsiyon) veriliş (kısmi 0 Zaman 40 22.05.2014 Doz-Konsantrasyon-Yanıt İlaçlar arasındaki etkileşmeler: Farmakokinetik Etkileşmeler Farmakodinamik Etkileşmeler ADME tip etkileşmeler Antagonizma Kimyasal Fizyolojik Farmakolojik Sinerjizma Farmasötik etkileşmeler (geçimsizlik) Kompetitif antagonizma Sumasyon Potansiyalizasyon Parsiyel agonist kompetitif antagonizma Non-kompetitif antagonizma Doz-Konsantrasyon-Yanıt İlaçlar arasındaki etkileşmeler: Farmakokinetik etkileşmeler Bir ilacın diğer ilacın farmakokinetiğini yani absorpsiyon, dağılım, metabolizma (biyotransformasyon) ekskresyonu (itrah)’nu değiştirmesi sonucu oluşur 41 22.05.2014 Doz-Konsantrasyon-Yanıt İlaçlar arasındaki etkileşmeler: Farmakokinetik etkileşmeler Absorpsiyon düzeyinde, absorpsiyon (emilim) hızını ve/ya derecesini etkileyen I. Mide boşalma hızını ve barsak geçiş süresini etkileyen Antikolnierjik, TSA, antihistaminik , Opioidler ↓ Metoklopramid, proton pompası ↑ II. Mide pH değiştiren, çözünme ve parçalanma değişimi Antiasidler, H2 res. Antagonistler ↑ III. Mide barsak lümeninde bağlama veya kompleks oluşma Tetrasiklin, siprofloksasin ║ demir sülfat, digoksin IV. Mide barsak epitel dokuyu bozan emilimi etkileyen Penisilin; glukoz, tiamin, B12 ve demir emilimini bozar V. Barsak çeperinde etkileşmeler CYP3A enzim ve P glikoprotein ile Greyfurt suyu enzimleri etkileyerek bazı ilaçların tedavi indekslerini ↑ ↓ VI. Barsak florasını bozarak reabsorpsiyonu değiştiren Tetrasiklin ve ampisilin geniş spek. Antibiyotikler uzun süreli kullanımda florayı bozarlar Doz-Konsantrasyon-Yanıt İlaçlar arasındaki etkileşmeler: Farmakokinetik etkileşmeler Dağılım düzeyinde etkileyen Plazma proteinlerine (albumin gibi) ileri derecede bağlanan iki ilaç arasında görülür. Daha çok asid ilaçlar arasında Sanal dağılım hacmi küçük ve tedavi indeksi dar ilaçlarda klinik sonuçları bakımından önemlidir. Varfarin (antikoagülan) alan hastaya salisilat, sulfonamid verilmesi, varfarinin serbest hale geçerek kanamaya sebep olması gibi. Albumin üzerinde bağlı olan bilirubin, sulfonamid kullanımı ile yenidoğanlarda serbest bilirubini artırarak kernikterusa yol açabilir. 42 22.05.2014 Doz-Konsantrasyon-Yanıt İlaçlar arasındaki etkileşmeler: Farmakokinetik etkileşmeler Metabolizma düzeyinde etkileyen Enzim inhibisyonu Etkilenen enzimler genellikle siokrom P450 (CYP) grubudur. Bir başka ilaç tarafından engelenirse, diğer ilacın plazma düzeyinde istenmeyen artışlar ile etkisi şiddetlenebilir ve toksik etkiler görülebilir. Enzim indüksiyonu İndüksiyon sonucu kendi eliminasyonunun dışında diğer ilaçlarında metabolizmasını hızlandırabilirler. İlaç etkinliğinde azalma meydana gelir Rifampisin çok çeşitli CYP enzimlerini indükleyebilir ve terapötik etkinliklerini azaltabilir. Doz-Konsantrasyon-Yanıt İlaçlar arasındaki etkileşmeler: Farmakokinetik etkileşmeler Ekskresyonu (itrah) düzeyinde Böbrekler özellikle değişmeden atılan ilaç ve ayrıca metabolitlerin itrahında rol oynayan en önemli organdır. Mekanizmalar: Glomerüler filtrasyon Böbrek kan akımında azalma veya artma ilaçların olağan etkilerinde değişime yol açarlar. Tübüler salgılama Taşıyıcı sistem (transpor molekülde) afinitesi yüksek olan ilaç az olan ilacın plazma düzeyindeki miktarının artmasına neden olur. Probenesid-sefalosporin etkileşmesi Asid ilaçlarla zehirlenmede, bikarbonat verilerk idrar pH yükseltilir ve asidik ilacın itrahı hızlandırılır. Bazik ilaçlarla zehirlenmede ise, amonyum klorür veya askorbik asid verilerek idrar pH azaltılır. Tübüllerden reabsorpsiyon Yarışmalı veya yarışmasız olarak ilacın idrarla itrah hızı artırılabilir. 43 22.05.2014 Doz-Konsantrasyon-Yanıt İlaçlar arasındaki etkileşmeler: Farmakodinamik etkileşmeler Antagonizma: İki ilaç birarada verildiğinde birbirlerinin etkisini azaltmaları veya yok etmeleridir. 3 şekilde olur. 1. Kimyasal: iki ilaç aralarında kimyasal reaksiyona girerek birinin diğerini etkisiz hale getirmesi. Dimerkaprol un başta civa zehirlenmesi olmak üzere (altın,arsenik) antidot olarak kullanılması. 2. Fizyolojik: Ayrı reseptör ya da mekanizmayla etki yaptıkları halde bir ilacın diğer bir ilacı aksi yönde etki yaparak azaltılması veya ortadan kaldırılması. Rifampisin, oral kontraseptiflerin etkisini azaltmaktadır. Doz-Konsantrasyon-Yanıt İlaçlar arasındaki etkileşmeler: Farmakodinamik etkileşmeler 3. Farmakolojik: Aynı reseptöre yüksek afiniteli ve seçici bir şekilde bağlanabilen iki ilaç arasındaki antagonizmadır. Kompetitif antagonizma Parsiyel agonist kompetitif antagonizma Non-kompetitif antagonizma Farmasötik etkileşmeler (geçimsizlik): Aynı şişe, enjektör veya serum içinde kimyasal geçimsizlik Bulanıklık ya da çökelti Bazı antibiyotikler: gentamisin, penisilin ya da sefalosporinler 44 22.05.2014 İlaçların Toksik Etkileri İlaçlar, istenilen yararlı etkileri yanında birçok zararlı etkilere de neden olurlar. Hiçbir ilacın tek bir etkisi yoktur. İlacın kullanım amacı dışındaki etkileri yan etkiler diye adlandırılır. Yan etkisi olmayan ilaç yoktur. İlaçların Toksik Etkileri Fonksiyonel Yalın toksik etkiler Biyokimyasal Yapısal Özel toksik etkiler Mutajenik İlaçların Toksik Etkileri Dayanıksızlık reaksiyonları Alerji Kanserojenik Teratojenik İdiyosenkrazi 45 22.05.2014 İlaçların Toksik Etkileri • Yalın Toksik Etkiler – Doza bağımlı olarak gelişen öngörülebilir özellikte zararlı etkilerdir. • Fonksiyonel (Farmakodinamik) Toksik Etkileri – Yalın toksik etkilerin en sık görülen şeklidir. Hastanın yararı için değişen fizyolojik etkilerin yanında, istenmeyen bazı fizyolojik değişikliklerin oluşması durumudur • Biyokimyasal Toksik Etkiler – İlaçların klinikte ölçülen biyokimyasal değerlerde yaptığı değişikliklerdir. • Yapısal Toksik Etkiler – İlaçlar ve metabolitlerinin doku ve hücre düzeyinde yaptığı morfolojik bozukluklardır. En fazla karaciğer ve böbreklerde oluşurlar İlaçların Toksik Etkileri • Özel Toksik Etkiler – İlaç veya metabolitlerinin hücre çekirdeğini bozmalarına bağlı olarak gelişen, genellikle kalıcı nitelikte olan toksik etkilerdir. • Mutajenik (genotoksik) Etki – İlaçların veya radyasyonun hücre çekirdeğinde DNA moleküllerinde oluşturduğu kalıcı yapı değişikliklerine mutasyon adı verilir. Mutasyon yapan etkenlere mutajen, mutasyon sonucu oluşan yapıya mutant denir. • Kanserojenik (Karsinojenik) Etki – Kanserojenik etken kimyasal bir madde olabildiği gibi ultraviole ışınları, X ışınları ve bazı virüsler de olabilir. • Teratojenik Etki – Bazı maddeler gebe kadınlar tarafından alındıklarında plasentadan fötal dolaşıma geçerek fötusta kalıcı bozukluklara neden olurlar. Bu duruma teratojenezis ya da fötotoksik etki denir. Teratojenezis oluşturan etkene teratojen adı verilir 46 22.05.2014 İlaçların Toksik Etkileri İlaçların Toksik Etkileri Dayanıksızlık Reaksiyonları – Kişide bir hastalık hali varsa, ilaca normal kişilerden daha duyarlı olur ve istenmeyen reaksiyonlar oluşur. Bunlara dayanıksızlık (aşırı-duyarlık) reaksiyonları denir. Alerji – İlaca karşı reaksiyonun antijenantikor birleşmesi ve antijen-T lenfositi etkileşmesi gibi immünolojik (bağışıklıklarla ilgili) mekanizmalara dayanması durumudur. – İlaç alerjisinde en ciddi durum anaflaktik şoktur. Hafif bir fenalık duyumsamadan ölüme kadar giden, değişen şiddette reaksiyonlardır. – Tedavisi için adrenalin, antihistaminikler ve glukokortikoid ilaçlar verilir 47
