Normal Doku: Erken ve geç etkilerin patogenezi Yeniden ışınlamada doku toleransı Klinik Radyobiyoloji Kursu 19-20 Şubat 2010 Ankara Dr. Mine Genç [email protected] Radyasyona bağlı doku reaksiyonlarını etkileyen faktörler • • • • • • • • Intrinsik radyoduyarlılık Dokunun kinetiği Doku içinde hücrelerin organizasyonu Total radyasyon dozu Fraksiyon şeması Tedavi zamanı Işınlanan volüm Eş zamanlı tedavi Radyasyona bağlı doku reaksiyonlarını etkileyen faktörler • • • • • • • Yaş Komorbidite Genetik sendromlar Enfeksiyon Diğer tedavilerle etkileşim Hastanın genel durumu sigara Radyasyona bağlı doku hasarını etkileyen faktörler • Radyasyon sonrası hücre ölümü hücre bölünmesi sırasında gerçekleşir. • Hızlı çoğalan dokularda hasar çabuk ortaya çıkar. GİS ve kemik iliği saatler içinde Cilt ve mukoza günler içinde • Hücrelerin nadiren bölündüğü dokularda uzun bir latent dönem sonrası hasar ifade olunur. Radyasyona bağlı doku hasarını etkileyen faktörler • Kök hücreler radyasyona çok hassas • Diferansiye olmakta olan hücreler kök hücrelerden daha radyoresistant • Akut hasar kök hücre proliferasyon ile hızla tamir edilir, geçicidir. • Geç hasar düzelebilir ama tam düzelmez, vasküler hasar, konnektif doku değişiklikleri ve parankimal hücre kaybına bağlıdır. • Sitokin uyarısı ile normal dokularda radyasyona bağlı erken ve geç etkilerde modulasyon olur. Radyasyona bağlı doku hasarını etkileyen faktörler • Erken ve geç etkiler birbirinden bağımsız • Consequential geç etkiler: • Erken cevap veren dokular bariyer görevini görüyorsa ve kök hücre populasyonu doku restorasyonu için gerekli seviyenin altına inmişse hasar kronikleşir ve geç etkiye dönüşür. Örneğin ciddi akut ülserasyonun fibrozis veya nekrozla sonuçlanması. • İntestin, mesane, oral mukoza, cilt, akciğer Erken etkiler 90 gün Geç etkiler Erken etkiler • Fraksiyonizasyon duyarlılığı düşüktür. • α/β~10 Gy • Tedavi zamanı önemlidir, kısaldıkça erken etkiler ciddileşir. • Genellikle geçicidir ancak bazen dolaylı etkiler oluşabilir. • Önemli miktarda hücre kaybına bağlı olup birkaç gün birkaç hafta içinde ortaya çıkar. Erken etkiler • Yüksek proliferasyona sahip dokularda kemik iliği Hiyerarşik hücre dizilimi (kök epidermis hücreler ve diferansiye hücreler) mukoza HÜCRE KAYBI kök Transit hücreler Transit hücreler 1.Otoregulasyon 2.Fonksiyonel hücre geri bildirimi Hücre kaybı Transit hücreler Postmitotik fonksiyonel h.ler Erken cevap veren dokuların proliferatif organizasyonu Birkaç gün-birkaç ay Erken etkiler Reaksiyonların ortaya çıkma zamanı 1. Kök hücrenin matür hücreye dönüşene kadar geçen zamana ve 2. Matür hücrenin yaşam süresine bağlıdır. Erken etkiler Vasküler etkiler ? Hipoplazi inflamasyon Sekonder etkiler enfeksiyon repopulasyon iyileşme 1.Humoral cevap Endotel Makrofaj Fibroblast Parankim hücreleri SİTOKİN Eritem inflamasyon 2. Hücre kaybı • • • • Kök hücre kaybı (epiteliyolizis, lökopeni) Sekonder enfeksiyon Oral mukozada 1. haftada %70 hücre kaybı >1.hafta subnormal-normal Dörr et al 1997 ve 2000 3. Hücresel fonksiyonda değişiklik • III PROTEİN EKSPRESYONUNDA↑ Endotel Vasküler düz kas h. makrofaj İnterleukin-1a TNF-α COX-2 iNOS Ppppkeratinositlerde EGF ve EGFR veya ICAM-1 ↑ 4. Rejenerasyon 1. 2. 3. Tedavi süresi ↑ca repopulasyon etkili olur ve radyasyon dozu kompanse edilir. Haftada 5 gün 2 Gy verildiğinde bu kompansasyon oluşur. Hücre kaybı repopulasyonun başlamasıyla azalır ve hücre sayısı sabitlenir. Repopulasyon mekanizmaları • 1. asimetri kaybı: Diferansiye hücre Kök hücre sayısı sabit kalır Kök hücre SİMETRİK BÖLÜNME Erken cilt toksitesi grad 1-4 Cilt ve mukoza Kemik iliği Kök hücreler çok hassas D0 < 1Gy Lenfopeni, granulopeni, trombopeni, anemi TBI 4-6 Gy 1.hf sonunda hızla düşüş ve 18-20 gün sonra min. değer • 1 hafta aplazi sonrası hızla rejenerasyon • • • • Kemik iliği apoptosis Kemik iliği mikroçevresi Işınlanmamış kemik iliğinde kompanzatuvar çoğalma >30 Gy kalıcı aplazi Hematopoetik büyüme faktörleri tedavide kullanılabilir Geç etkiler FİBROSİS TELENJİEKTAZİ ATROFİ Hücre ölümü, fibroblast diferansiyasyonu ve kapiller kaybı PARANKİM BAĞ DOKUSU VASKÜLER YAPILAR Parankim hasarı İMMUN SİSTEM Makrofaj, mast h. Sitokinler ve büyüme faktörleri Fonksiyon kaybı TÜM ORGANLARDA İZLENİR Kronik hipoksi Her hücrenin T. Dozu spesifik Serbest radikal/reaktif oksijen-nitrojen ürünleri Transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu sitokin, büyüme faktörleri TGF-β Parankim hücreleri Vasküler endotel fibroblastlar Proliferasyon, diferansiyasyon apoptosis Makrofaj aktivasyonu Parankimal değişiklik Vasküler değişiklik Fibrotik şekillenme • Telenjiektazi patolojik olarak dilate kapiller • Patogenez: endotel hücre hasarı, apoptosis Kapiller düz kas h. Kaybı arteriolde tunika medianın progresif sklerozu • Mitotik fibroblast postmitotik fibroblast dönüşümü ve artmış kollajen sentezi İntestin, üriner sistem ve SSS! Hemoraji Geç etkiler Telenjiektazi Cilt subkutan fibrosis • Fibroblast fibrosit TGF β ÇEŞİTLİ HÜCRELER kollajen Santral Sinir Sistemi • Ana hedef hücreler: endotel glial hücre • İskemik nekroz veya oligodendrosit veya glial progenitör hücre tutulumu VASKÜLER Miyelinize sinir Arter/Ven DÜZ KAS HÜCRESİ Kapiller VASKÜLER ENDOTEL ASTROSİT IL-1b TNF-a Sitokinler Telenjiektazi Hemoraji O-2A PROGENİTÖR OLİGODENDROSİT Apoptosis Proliferasyonun tetiklenmesi DEMİYELİNİZASYON 1-3 ay Kalıcı yıkım BEYAZ CEVHER NEKROZU 6-12 ay GEÇ VASKÜLOPATİ 1- 10 yıl GLİAL ATROFİ > 2 yıl Steel G, Basic Clinical Radiobiology, Böl 3: s37 2002 Demiyelinizasyon Miyelinize sinir O-2A PROGENİTÖR OLİGODENDROSİT Apoptosis L’Hermitte Belirtisi Proliferasyonun tetiklenmesi DEMİYELİNİZASYON Kalıcı yıkım 1-3 ay GLİAL ATROFİ > 2 yıl Steel G, Basic Clinical Radiobiology, Böl 3: s37 2002 Böbrek •••Geç etkiler açısından çok hassas Geç etkiler açısından çok hassas Geç etkiler açısından çok hassas •••Hasar çok yavaş gelişir Hasar çok yavaş gelişir (yıllar) Hasar çok yavaş gelişir •••/ ==2-3 / =2-3 2-3 / •••Fraksiyon hassasiyeti Fraksiyon hassasiyeti Fraksiyon hassasiyeti TD 5/5 (Gy) Emami, 1991 Volüm Doz 1/3 50 2/3 30 Median doz <17.5 Gy 3/3 23 Latent dönem • • • • Akut min 6-12 ay Kronik min 12-18 ay Ortalama >10 yıl ama >10 yıl • Uzun takip! Patogenez • Glomeruler endotel hasarı glomeruloskleroz Tubulointerstisyel fibroz Patogenez Patogenez Anjiotensinojen Renin Anjiotensin I ACE Anjiotensin II AT1res AT2res Akciğer • Erken pnomoni (4-6 hf) – En hassas organlardan – Volüm etkisi • Fibrozis aylar-yıllar • Güçlü sonuçsal etki – Fraksiyon dozu – Yaş – Tamoksifen TD 5/5 (Gy) Volüm Doz 1/3 45 V13 2/3 30 <%40 V20 <%25-30 V30 <%10-15 MLD <10-20 Gy 3/3 17.5 • Tip II pnomosit • Endotel hücresi • Fibroblast Radyasyona bağlı fibrosis Akciğer dokusunda hücresel olaylar Erken toksite: teknik ve hedef volüm Akciğer Kalp • Düşük dozda EKG değişiklikleri geçici • Yüksek dozda morfolojik değişiklikler – – – – – Perikard Miyokard Kapaklar İletim sistemi Koroner arterler TD 5/5 (Gy) perikardit • Volüm Doz 1/3 60 V33 <%60 V38 <%33 V42 <%20 2/3 45 3/3 40 Kalp-perikardit • • • • Perikardit +/- perikardiyal efüzyon ilk 6 ayda Geri kalanı 2 yılda Asemptomatik Spontan iyileşme Kalp/kardiyomiyopati • ↓ventriküler ejeksiyon, iletim blokları • 10-20 yıl içinde • 2 Gy/50 Gy %50 • HL, meme kanseri • Volüm etkisi + • Hassas yapılar var Kalp kapakcıkları Koroner arterlerin proksimalleri Miyokardial hasar • • • • • Nonspesifik Difüz int ve perivasküler fibrosis Kardiyomyosit kaybı Tip I kollagen ↑ diastolik disfonksiyon Mikrovasküler hasar Mesane TD 5/5 (Gy) Volüm Doz 1/3 N/A 2/3 80 3/3 65 Emami 1991 Mesane-Akut faz • 4-6. Hf • Mukozada hiperemi ödem • Sistit semptomları • Hematuri Geç etkiler mesane • • • • • En sık 2-5 yıl içinde 20-30 yıl sonra da izlenir Olduğundan daha az bildirilmekte Yeniden ışınlama??? Zor Ürotelyal ve endotelyal değ.lere bağlı fonksiyon bozulmasına sekonder geç fibrotik değişiklikler