Prof. Dr. Hakan Karadağ

Santral Sinir Sistemi
Nöromediyatörleri
Prof. Dr. Hakan KARADAĞ
Nöroregülatör
Nöroregülatör
 Nörotransmiter
 Nöromodülatör
 Nörohormon
 Endokrin iletişim
 Parakrin iletişim
 Otokrin iletişim
Nörotransmiter - Nöromodülatör



NÖROTRANSMİTER
Presinaptik uçtan
sinaps aralığına
salıverilir.
Postsinaptik membranı
(nöron, efektör hücre)
etkiler.
Tek başlarına uyarı
iletimini sağlar.



NÖROMODÜLATÖR
Presinaptik uçtan
sinaps aralığına
salıverilir.
Postsinaptik membranı
(nöron, efektör hücre)
etkiler.
Tek başlarına uyarı
iletimini sağlayamaz;
nörotransmiterin
etkilerini modüle eder.
Nöroregülatör
Nöroregülatör
 Nörotransmiter
 Nöromodülatör
 Nörohormon
 Endokrin iletişim
 Parakrin iletişim
 Otokrin iletişim
Nöromediyatör
Nöromediyatörlerin sentez,
depolanma ve salıverilmeleri
Küçük moleküllü nöromediyatörler
Peptidler
Nöroregülatör
Nöroregülatör
 Nörotransmiter
 Nöromodülatör
 Nörohormon
 Endokrin iletişim
 Parakrin iletişim
 Otokrin iletişim
Nöromediyatör
Sinapslar
İnhibitör
Eksitatör
disinhibisyon
D
E
+
B
+
C
A
-
+
YANIT
Ko-transmiter
A
B
Nörotransmiter
Nöromediyatör
Nöromodülatör
Küçük moleküllü
mediyatörlerin ve
nöropeptidlerin farklı
uyaranlarla salıverilmeleri
Presinaptik
reseptörler
(- )
HETERORESEPTÖR
OTORESEPTÖR
Presinaptik
reseptörler
SSS Nöromediyatörleri
Amin yapılı nöromediyatörler
Asetilkolin
Amino asit nöromediyatörler
Peptid yapılı nöromediyatörler
Diğerleri
Amin yapılı nöromediyatörler
 Monoaminler
 Katekolaminler
 Dopamin
 Noradrenalin
 Adrenalin
 Serotonin
 Histamin
Amino asit nöromediyatörler
İNHİBİTÖR
 GABA
 Glisin
EKSİTATÖR
 Glutamat
 Aspartat
Peptid yapılı nöromediyatörler
(Nöropeptidler)
 Glukagon
 Opiodler
 TRH, GnRH, ACTH
 P Maddesi (Substance P)  Anjiotensin II






Somatostatin
VIP
Kolesistokinin
Nörotensin
İnsülin
Gastrin








Bradikinin
Vazopressin
Oksitosin
Motilin, Sekretin
Nöropeptid Y, CGRP
Nörokinin A ve B
Galanin
Karnozin
Diğerleri
NO
Adenozin
Steroidler (Aldosteron, Kortizol, Progesteron, Estrojenler, Testosteron)
Prostaglandinler
Dopaminerjik Sistem
Tirozin
Dopaminerjik Uç
Tirozin
hidroksilaz
HVA
DOPA
Aromatik amino
asit dekarboksilaz
KOMT
Dopamin (DA)
MAO
Rezerpin
DA
DOPAC
DA
Kokain
Amfetamin
The nigrostriatal dopamine pathway and the
mesolimbic dopamine pathway
Fonksiyonları
 Nigrostriatal yolak
Parkinson hastalığında hipoaktivite
 Mezolimbik yolak ve mezokortikal yolak
Şizofrenide artmış etkinlik (?)
Pozitif pekiştiri
(Nucleus accumbensteki uçlarda dopaminerjik
etkinin güçlendirilmesine yol açan ilaç ve maddeler)
 Tuberoinfundibuler yolak
Nöroendokrin fonksiyon
Prolaktin, büyüme hormonu ve gonadotropinlerin
salgılanmasında azalma
James Olds ve Peter Milner, 1954
Kaliforniya Teknoloji Enstitüsü
Zevk Alma Merkezleri
(Pleasure Centers)
 Septal alan
 Lateral hipotalamus
 Mediyal ön-beyin demeti
(Diğerlerinden daha güçlü
+ pekiştiri sağlar)
 Ventral tegmental alan
 Dorsal pons
Hoşnutsuzluk Merkezleri
(Displeasure Centers)
 Hipotalamusun mediyal
bölgeleri
 Mid-brain tegmental
alanının lateral kısımları
Figure 51-9 Cocaine and nicotine affect the rate of electrical self-stimulation
of the brain. As the frequency of the self-stimulation current increases, the rate at
which the subject presses a self-stimulation lever increases. In the presence of
the drugs animals self-stimulate with a lower-frequency current that was
previously ineffective. (Adapted from Wise et al. 1992.)
Figure 51-10 Brain-reward circuitry in the rat. Intracranial self-stimulation may
act directly on descending myelinated fibers. Suspected sites of drug actions are
shown in boxes. Acc = nucleus accumbens; DA = dopaminergic fibers; Enk =
enkephalin and other opioid-containing neurons; GABA = GABA-ergic inhibitory
interneurons; LC = locus ceruleus; NE = norepinephrine-containing fibers; THC =
tetrahydrocannabinol; VTA = ventral tegmental area. (Adapted from Gardner and
Lowinson 1993.)
Dopaminerjik Reseptörler
İkinci Ulak
Selektif Agonist
Selektif Antagonist
D1
AS stim.
cAMP ↑
Fenoldopam
SKF 38393
SCH 23390
SCH 39166
SKF 83566
D2
AS inh.
K+ kanal açıl.
Ca2+ kanal inh.
Bromokriptin
Sulpirid
Domperidon
D3
AS inh.
Haloperidol, Sulpirid ve benzerleri: D3 > D2
D4
AS. İnh.
Klozapin: D4 > D3 = D2
Striatumda seyrek olduğundan klozapinin
ekstrapiramidal yan etkileri yoktur.
D5
AS stim.
cAMP ↑
Fonksiyonel önemleri bilinmemektedir.
Dopamin ve flufenazine karşı daha yüksek
afinite gösterirler.
Noradrenalin
Noradrenerjik Uç
Tirozin
Tirozin
hidroksilaz
DOPA
Yıkım ürünleri
Aromatik amino
asit dekarboksilaz
KOMT
Dopamin (DA)
NA
Rezerpin
MAO
DA
DbH
NA
Bazı antidepresanlar
NA
Noradrenalin (ve Adrenalin) Metabolizması
MAO
MAO
Noradrenalin
DOPGAL
Aldehid redüktaz
Adrenalin
Aldehid dehidrogenaz
KOMT
KOMT
DOPEG
DOMA
KOMT
Normetanefrin
KOMT
MOPEG
VMA
Aldehid redüktaz
Metanefrin
Aldehid dehidrogenaz
MOPGAL
MAO
DOPGAL: 3-4-dihidroksifenilglikolaldehid
DOPEG: 3-4-dihidroksifeniletilenglikol
DOMA: 3-4-dihidroksimandelik asid
MOPEG (MHPG): 3-metoksi-4-hidroksifeniletilenglikol
VMA: 3-metoksi-4-hidroksimandelik asid
MOPGAL: 3-metoksi-4-hidroksifenilglikolaldehid
MAO
Noradrenalin
Locus coeruleus (LC)
 Beyin noradrenalin içeriğinin yaklaşık % 70’i LC’de bulunur.
LC aktivasyonu: Dikkat kesilme, korku ve alarm durumu
Bu tabloya anksiyete, tremor, periferik sempatik
hiperaktivasyon eşlik eder.
LC tahribi
Uyuşukluk, çevreye karşı ilginin azalması
Lateral tegmental NAerjik sistem
LC’tan inen:
Lateral inici yolaklar
 Sempatik aktivasyon yapması olasıdır.
Dorsal inici yolaklar
 Antinosiseptif etkiye aracılık ederler.
Ventral inici yolaklar
 Lokomotor fonksiyonun noradrenerjik
modülasyonunda rol oynarlar.
Noradrenerjik sistemin
nöroendokrin etkileri
SALGIDA ARTMA
 GnRH
 Büyüme Hormonu
SALGIDA AZALMA
 ACTH
 Vazopresin
Serotonin
(5-Hidroksitriptamin)
Serotonerjik Uç
Triptofan
Triptofan
hidroksilaz
5-HİAA
5-HTF
Aromatik amino
asit dekarboksilaz
5-HT
MAO
5-HT
5-HİAA
MDMA
(metilendioksimetamfetamin)
= ECSTASY
5-HT
Bazı antidepresanlar
Serotonin
 Rafe Sistemi
 Çıkıcı Yolaklar
Uyku
Korteksteki nöronların senkronizasyonu
 İnici Yolaklar
a. Omurilik arka boynuz:
Antinosiseptif
b. Omurilik ön boynuz:
Uyku sırasında kas tonusunun düzenlenmesi (?)
Santral Serotonerjik
Sistemin Rol Oynadığı Olaylar
 Majör depresyon
 Şizofreni
 Panik ve anksiyete bozuklukları
 Uyku
 İştah (azaltıcı)
(Lateral hipotalamusta doygunluk merkezinin uyarılması)
 Ağrı
 Endokrin
Prolaktin  ACTH 
Serotonerjik Reseptörler
5-HT2
5-HT1
5-HT1A
5-HT2A
5-HT1B
5-HT2B
5-HT1D
5-HT2C
5-HT1E
5-HT1F
5-HT3
5-HT4
5-HT5
5-HT6
5-HT7
Serotonerjik Reseptörleri
Etkileyen Başlıca İlaçlar
Reseptör
5-HT1A
5-HT1AD
İlaç
Buspiron (parsiyel agonist)
Sumatriptan (agonist)
Etki
Anksiyolitik
Anti-migren
5-HT2A, 2C
LSD (agonist)
Klozapin vb. (antagonist)
Ondansetron vb (antagonist)
Halusinojen
Antipsikotik
Antiemetik
5-HT3
Histamin
Histamin

Mast hücrelerinde
 Mast
hücreleri kan damarlarının yakınında
yerleştiğinden onların kontrolünde rol
oynayabilir.

Nöronlarda
 Hipotalamusta
tuberomamiller nükleus
Çıkıcı aktive edici bir yolak oluşturur; kortikal uyanca
neden olur.
(H1 antagonistleri sedasyon ve uyku hali yaparlar.)
Asetilkolin
Fizyolojik Önemi
 Öğrenme ve bellek
Alzheimer hastalığında kolinerjik hipoaktivite
 Ekstrapiramidal sistemin dengeli çalışması
Kolinerjik/Dopaminerjik oran:
 Parkinson hastalığı
 Huntington koresi
Giles de la Tourette hastalığı
Friedreich hastalığı
Asetilkolin
Reseptörler
 Muskarinik
M1 : IP3/DAG Aktivasyonu
M2 : AS inhibisyonu, K+ kanallarının açılması,
Ca++ kanallarının kapanması,
Pre- ve postsinaptik.
M3 : IP3 /DAG Aktivasyonu
M4
M5
 Nikotinik
Heterojendir.
Pentamerik yapıda olup bu yapıya sadece  ve b alt birimler girer.
Presinaptik yerleşimli olanlar nöromediyatör salıverilmesini artırır.
GABA
(Gama Amino Bütirik Asit)
GABA
(Gama-amino bütirik asit)
Beynin en yaygın inhibitör
nöromediyatörüdür.
Genellikle ara nöron şeklindedir.
GABA Döngüsü
Glutamat
Glutamik asit
dekarboksilaz
Vigabatrin
Gabakulin
GABA
GABA transaminaz
TCA DÖNGÜSÜ
Süksinik semialdehid
GABA Reseptörleri
GABAA
İçinde klorür kanalı bulunur.
İnhibisyon yapar.
GABAB
İçinde iyon kanalı bulunmaz.
G proteini ile kenetlidir.
İnhibisyon yapar.
GABAA Reseptör Kompleksi





GABA bağlanma yeri (+)
 Agonist: GABA, musimol
 Antagonist: bikukulin
Barbitürat bağlanma yeri (+)
 Agonist: barbitüratlar
Benzodiazepin bağlanma yeri (+)
 Agonist: benzodiazepinler
 Ters agonist: b-CCE, b-CCM
 Antagonist: flumazenil
Benzodiazepin bağlanma yerinin en az
2 alt tipi olduğu saptanmıştır:
BZ1 (w1) ve BZ2 (w2)
Pikrotoksin bağlanma yeri (-)
 Agonist: pikrotoksinin, pentilentetrazol
Alkol bağlanma yeri (+)
 Agonist: alkol
Glisin
Glisin
 Omurilik ve beyin sapında yer alan inhibitör bir
nörotransmiterdir.
 Reseptörü hücre membranında klorür kanalı ile
kenetlenme gösterir. Striknin ile antagonize edilir.
 Tetanus toksini sinir ucundan glisin salıverilmesini inhibe
ederek konvülsiyon oluşturur.
Glutamat
Glutamat
Sentez ve yıkım
Glutamin
Glutamin sentetaz
Glutaminaz
Glutamik asit
Glutamat Reseptörleri
 NMDA reseptörleri
(N-metil-D-aspartat)
 AMPA reseptörleri (kiskalat res.)
(-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazol propionat)
 Kainat reseptörleri
 Metabotropik glutamat reseptörleri
mGlu1, mGlu2, mGlu3, mGlu4, mGlu5, mGlu6, mGlu7, mGlu8
Fizyolojik etkileri
Eksitatör iletilerin taşınması
Öğrenme ve bellek
Nöronlarda eksitotoksik etki
Ağrı duyusunun iletilmesi
NMDA reseptörü





Glutamat bağlanma yeri
Glisin bağlanma yeri
Poliamin bağlanma yeri
Mg++ bağlanma yeri
Fensiklidin bağlanma yeri
NMDA reseptörü
Ca++
Na+
l-glutamat
Glisin
NMDA
Ketamin
Dizosilpin
(MK 801)
Poliaminler
Fensiklidin
Mg++
İfenprodil
Eliprodil
Tim Bliss ve Terje Lømo
1973 Oslo - Norveç
Uzun Süreli Potansiyalizasyon
(Long Term Potentiation, LTP)
P Maddesi
P Maddesi
Primer duyusal nöronların (C ve Ad liflerin)
akson uçlarında glutamat ile birlikte
bulunur. Periferden gelen nosiseptif
uyarıları SSS’ye taşır.
Opioid Sistem
Endojen opioid peptidler
(Opiopeptinler)
Pro-enkefalin A
Prodinorfin
(Pro-enkefalin B)
enkefalinler
(met-enkefalin,
leu-enkefalin)
dinorfin-A,
dinorfin-B,
-neoendorfin,
β –neoendorfin
Kısıtlı dağılım
(hipofiz + hipotalamusta
nükleus arcuatus çevresi
 limbik sistem ve
periakuaduktal gri madde)
Yaygın dağılım
(ağrı iletimi ile ilgili bölgeler,
amigdala, hipokampus, LC,
medulla oblongata, median
eminens, adrenal medulla,
pankreas, GIK sinir
pleksusları)
Yaygın dağılım
(Pro-enkefalin A
sistemine benzerlik
gösterir)
 reseptörlerine  afinite
d reseptörlerine  afinite
Pro-opiomelano-kortin
(POMK)
β-lipotropin
β –endorfin
 reseptörlerine  afinite
Endojen opioid peptidler
(Opiopeptinler)
Pro-enkefalin A
Prodinorfin
(Pro-enkefalin B)
enkefalinler
(met-enkefalin,
leu-enkefalin)
dinorfin-A,
dinorfin-B,
-neoendorfin,
β –neoendorfin
Kısıtlı dağılım
(hipofiz + hipotalamusta
nükleus arcuatus çevresi
 limbik sistem ve
periakuaduktal gri madde)
Yaygın dağılım
(ağrı iletimi ile ilgili bölgeler,
amigdala, hipokampus, LC,
medulla oblongata, median
eminens, adrenal medulla,
pankreas, GIK sinir
pleksusları)
Yaygın dağılım
(Pro-enkefalin A
sistemine benzerlik
gösterir)
 reseptörlerine  afinite
d reseptörlerine  afinite
Pro-opiomelano-kortin
(POMK)
β-lipotropin
β –endorfin
 reseptörlerine  afinite
Memelilerde Endojen Opioid Ligandlar
Prekürsör
Endojen peptid
Amino asid sırası
Pro-opiomelanokortin b-Endorfin
YGGFMTSEKSQTPLVTLFKNAIIKNAYKKGE
Pro-enkefalin
Metorfamide
YGGFM
YGGFL
YGGFMRF
YGGFMRGL
YGGFMRRV-NH2
Pro-dinorfin
Dinorfin A
Dinorfin A(1-8)
Dinorfin B
-neoendorfin
b-neoendorfin
YGGFLRRIRPKLKWDNQ
YGGFLRRI
YGGFLRRQFKVVT
YGGFLRKYPK
YGGFLRKYP
Pro-nosiseptin / OFQ
Nosiseptin
FGGFTGARKSARKLANQ
Pro-endomorfin*
Endomorfin-1
Endomorfin-2
YPWF-NH2
YPFF-NH2
[Met]enkefalin
[Leu]enkefalin
Opioid reseptörler üzerine opiopeptinlerin etkileri
Opioid reseptörler
Endojen Opioid Peptid Afinitesi
Mü (µ)
OP3
Endorfin  enkefalin  dinorfin
Endomorfin I, II
Delta (δ)
OP1
Enkefalin  endorfin ve dinorfin
Kappa (κ)
OP2
Dinorfin  endorfin ve enkefalin
NOP
Nosiseptin (orphanin FQ)
(ORL-1  µ  κ  δ)
ORL-1
Bazı opioid etkilerine aracılık eden reseptör tipleri
Etki
Reseptör tipi
Supraspinal analjezi
µ1, δ, κ
Spinal analjezi
µ2, δ, κ
Öfori
Disfori
Sedasyon
Miyozis
Solunum depresyonu
Gastrointestinal transitin inhibisyonu
Diürez
Prolaktin salınımında artış
Büyüme hormonu salınımında artış
Asetilkolin salınımı inhibisyonu
Dopamin salınımı inhibisyonu
Beslenme
µ1
κ
µ, κ
µ1, κ
µ2
µ2, κ
κ
µ1
µ2, δ
µ1
µ2, δ
µ, δ, κ