Genelleşmiş anksiyete bozukluğunda plazma GABA düzeyi ve
advertisement
21 Eşel ve ark. 21 _________________________________________________________________________________________________________________ Genelleşmiş anksiyete bozukluğunda plazma GABA düzeyi ve sigara içme ile ilişkisi1 Ertuğrul Eşel,2 M.Tayfun Turan,2 Kader Köse,3 Hüseyin Oğuz,4 Fatih Karaaslan,5 Pakize Doğan,6 Ali Saffet Gönül,7 Seher Sofuoğlu8 _________________________________________________________________________________________________________________ ÖZET Amaç: Epidemiyolojik çalışmalarda sigara içme ile anksiyete bozuklukları arasında ilişki bulunduğu bildirilmesine rağmen, genelleşmiş anksiyete bozukluğu ile sigaranın ilişkisini araştıran çalışma sayısı oldukça azdır. Bu çalışmada amacımız sigara içmenin anksiyete bozukluklarında rolü olduğu kabul edilen gama-amino bütirik asit (GABA)’in plazma düzeyleri üzerinde bir etkisi olup olmadığını ve bu suretle genelleşmiş anksiyete bozukluğunun gelişmesine katkıda bulunup bulunmadığını araştırmaktı. Yöntem: Otuz dört düzenli sigara içen (20 kadın, 14 erkek, yaş ortalaması 31.6±6.2 yıl), 32 sigara içmeyen (26 kadın, 6 erkek, yaş ortalaması 32.2±7.3 yıl) genelleşmiş anksiyete bozukluğu olan hasta ve 33 düzenli sigara içen (13 kadın, 20 erkek, yaş ortalaması 30.2±6.8 yıl) ve 33 sigara içmeyen (20 kadın, 13 erkek, yaş ortalaması 29.9±5.8 yıl) sağlıklı kontrol deneğinin plazma GABA konsantrasyonları spektrofotometrik olarak ölçüldü ve değerlerin istatistiksel karşılaştırmaları yapıldı. Bulgular: Sigara içen hastaların plazma GABA değerleri sigara içmeyen hastalarınkinden ve kontrollerin değerlerinden anlamlı biçimde düşük bulundu. Sigara içmeyen hastaların GABA değerlerinin de her iki kontrol grubunun değerlerinden anlamlı biçimde düşük olduğu gözlendi. Sigara içen kontrol deneklerinin GABA değerleri sigara içmeyen kontrollerinkinden farklı bulunmadı. Cinsiyetin GABA değerleri üzerine herhangi bir etkisi gözlenmedi. Sonuç: Bu çalışmanın sonuçları anksiyete bozukluklarının patogenezinde GABA sisteminin işlev bozukluğunun rolünün olabileceği ve sigara içmenin bu bozukluğu daha da artırarak anksiyete bozukluklarının gelişmesini kolaylaştırabileceği fikrini desteklemektedir. (Anadolu Psikiyatri Dergisi, 2001; 2(1):21-28) Anahtar sözcükler: Gama-amino bütirik asit (GABA), genelleşmiş anksiyete bozukluğu, sigara, nikotin Effects of smoking on plasma GABA levels in patients with generalized anxiety disorder SUMMARY Objective: Although it has been reported that there is a relationship between anxiety disorders and smoking in the epidemiological studies, little is known about the effects of smoking on generalized anxiety disorder. We _________________________________________________________________________________________________________________ 1 X. Dünya Psikiyatri Kongresi’nde sunulmuştur (1996, Madrid). Yrd.Doç.Dr., 7 Öğr.Gör., 8 Prof.Dr., Erciyes Üniv. Tıp Fak. Psikiyatri ABD, Kayseri 3 Prof.Dr., Erciyes Üniv. Tıp Fak. Biyokimya ABD, Kayseri 4 Uzm.Dr., Devlet Hastanesi Psikiyatri Kliniği, Kastamonu 5 Doç.Dr., Sütçü İmam Üniv. Tıp Fak. Psikiyatri ABD, Kahramanmaraş 6 Prof.Dr., Hacettepe Üniv. Tıp Fak. Biyokimya ABD, Ankara Yrd.Doç.Dr. Ertuğrul EŞEL, Erciyes Ü.T.F. Psikiyatri ABD Kayseri e-posta: [email protected] 2 Anadolu Psikiyatri Dergisi 2001; 2(1):21-28 22 22 GAB’nda GABA düzeyi… _________________________________________________________________________________________________________________ aimed in this study to investigate whether cigarette smoking has an effect on plasma gamma-amino butyric acid (GABA), which is accepted to involve in the anxiety disorders, and in turn, contributes to development of generalised anxiety disorder. Method: Plasma GABA concentrations were measured spectrophotometrically in 34 regularly smoking (20 females, 14 males, mean age±SD: 31.6±6.2) and 32 non-smoking (26 females, 6 males, mean age±SD: 32.2±7.3) patients with generalised anxiety disorder, and in 33 regularly smoking (13 females, 20 males, mean age±SD: 30.2±6.8) and 33 non-smoking (20 females, 13 males, mean age±SD: 29.9±5.8) healthy control subjects. Statistical comparisons were carried out. Results: It was found that plasma GABA values of the smoking patients were significantly lower than both those of the non-smoking patients and those of the controls. It was observed that plasma GABA concentrations were also significantly reduced in the nonsmoking patients compared to both the smoking and non-smoking controls. There was no significant difference between GABA values of the smoking and non-smoking control subjects. It was not observed any gender effect on GABA levels. Conclusion: The results of this study support the idea that dysfunction in the GABA system may have a role in the pathogenesis of the anxiety disorders, and cigarette smoking may exacerbate or precipitate generalised anxiety disorder via reducing GABA system activity. (Anatolian Journal of Psychiatry, 2001; 2(1): 21-28) Key words: Gamma-amino butyric acid (GABA), generalised anxiety disorder, smoking, nicotine _________________________________________________________________________________________________________________ GİRİŞ Epidemiyolojik çalışmalarda sigara içme ile psikiyatrik hastalıklar arasında ilişki bulunduğu gözlenmektedir. Sigara içenlerde veya nikotin bağımlısı olanlarda depresyon,1-8 anksiyete bozuklukları2,4,9,10 ve özellikle anksiyete bozukluklarından panik bozukluğu,10-13 sosyal fobi,14 travma sonrası stres bozukluğu (PTSD)15 ve genelleşmiş anksiyete bozukluğu (GAB)13 sıklığının normal topluma göre artmış olduğu, obsessif kompulsif bozukluk (OKB) sıklığının ise toplumdaki görülme sıklığından daha düşük olduğu16 bildirilmiştir. Ancak, sigara içme ile anksiyete bozuklukları arasındaki bu ilişkinin nedeni tam olarak aydınlatılamamıştır: - Sigara içme anksiyete bozukluklarına neden oluyor olabilir. - Anksiyete bozukluğunun varlığı kişiyi sigara içmeye yöneltiyor olabilir (kendini tedavi veya nikotinin ödüllendirici ve mizaç yükseltici etkisinden faydalanmak için) - Bir başka faktör (genetik, çevresel veya kişilik özellikleriyle ilgili) her iki duruma da yatkınlık oluşturuyor olabilir. γ-aminobutirik asit (GABA) beynin en önemli inhibitör nörotransmitteridir ve GABA’erjik nöronlar içinde glutamattan glutamik asit dekarboksilaz enzimi vasıtasıyla sentez edilir. Plazma GABA düzeylerinin beyin GABA aktivitesini yansıtabileceği düşünülür.17 GABA sisteminin genelleşmiş anksiyete bozukluğu ve panik bozuklukta önemli rolünün olduğu düşüncesi bu bozuklukların tedavisinde etkili Anadolu Psikiyatri Dergisi 2001; 2(1):21-28 olduğu bilinen benzodiazepinlerin etki yerlerinin GABA-A reseptörleri ile ilişkili olduğunun bulunmasıyla ortaya çıkmıştır. Bir benzodiazepin molekülünün GABA-benzodiazepin reseptör kompleksindeki kendi bağlanma yerine bağlanması GABA’nın inhibitör etkisini artırır.18 Bu reseptör kompleksinin ters agonisti (inverse agonist) olan β-karbolinler insan ve hayvanlarda akut anksiyete sendromu ve panik atak oluşumuna neden olmaktadır.19 Dolayısıyla anksiyete bozukluklarında bu reseptör kompleksine bağlanan ve benzodiazepinlere benzeyen bir endojen ligandın yetersiz miktarda üretilmesi ya da reseptör sensitivitesinin değişmesinin semptomlara yol açıyor olabileceği ileri sürülmüştür.18 Sigara içenlerin çoğu sigaranın anksiyeteyi yatıştırdığını, sıkıntıyı azalttığını bildirmektedirler. Gerçekten de nikotinin keyif verici, performansı artırıcı veya anksiyeteyi azaltıcı etkilerinin olduğunu bildirenler olduğu gibi,20-22 nikotinin farmakolojik etkilerinin anksiyeteyi artırıcı yönde olduğunu bildirenler de vardır.23 Nikotinin anksiyeteyi azaltıcı etkisinin aslında nikotin yoksunluk semptomlarının giderilmesine bağlı olduğu da ileri sürülmüştür.24 Öte yandan sigara plazma norepinefrin ve epinefrinini artırmak suretiyle kan basıncı ve kalp hızı artışı gibi öznel anksiyete semptomlarına neden olmaktadır.23 Bu çalışmada hipotezimiz, sigara içmenin, nikotinin GABA sistemi üzerindeki baskılayıcı etkisi sonucunda genelleşmiş anksiyete bozukluğunun gelişmesine yol açabileceğidir. 23 Eşel ve ark. 23 ____________________________________________________________________________________________________________________ YÖNTEM VE GEREÇ Denekler Çalışmamızın hasta gruplarını psikiyatri polikliniğimize başvuran hastalar arasından DSM III-R25 kriterlerine göre “genelleşmiş anksiyete bozukluğu” (GAB) tanısı alan hastalar oluşturdu. Düzenli olarak sigara içen 34 (20 kadın, 14 erkek, yaş ortalaması 31.6±6.2 yıl) ve sigara içmeyen 32 (26 kadın, 6 erkek, yaş ortalaması 32.2±7.3 yıl) hasta çalışmaya alındı. Hastaların tümü en az 6 aydır GAB semptomları tanımlıyorlardı ve muayene ve laboratuar testleri (serum elektrolitleri, karaciğer fonksiyon testleri, tiroid fonksiyon testleri, tam kan sayımı ve idrar tetkiki) sonucunda depresyonu olanlar, sigara dışında bir madde kullanımı olanlar, nörolojik veya fiziksel hastalıkları olduğu düşünülenler çalışmaya alınmadı. Hasta-lardan ilaç almakta olanlar iki haftalık ilaçtan arındırma dönemi sonunda çalışmaya alındılar. Bütün hastalar bir psikiyatri asistanı ve bir uzman psikiyatrist tarafından değerlendirildiler. Anksiyete semptomlarının şiddetini değerlendirmek için “Klinik Anksiyete Ölçeği” (Clinical Anxiety Scale, CAS) uygulandı.26 Bu ölçek anksiyetenin değişik bileşenlerini ölçen 7 maddeden oluşan (psişik gerilim, gevşeme yetersizliği, ürkme cevapları, üzüntülü durum, endişeli durum ve huzursuzluk) ve her maddenin 0 ile 4 puan arasında skorlandığı bir ölçektir. Düzenli olarak sigara içen 33 (13 kadın, 20 erkek, yaş ortalaması 30.2±6.8 yıl) ve sigara içmeyen 33 (20 kadın, 13 erkek, yaş ortalaması 29.9±5.8) mental ve fiziksel bakımdan sağlıklı denek kontrol gruplarını oluşturdu. Hem hasta, hem de kontrol grubundaki sigara içen denekler günde en az 20 adet sigara içmekteydiler. Yine her iki gruptaki deneklerden kan alınmadan önceki iki hafta boyunca kafein içeren yiyecek ve içeceklerden sakınmaları istendi. Bu çalışma hastane etik komitesi tarafından onaylandı ve tüm hastalardan bilgilendirilmiş yazılı onamları alındı. Kan örneklerinin alınması ve GABA tayini Hasta ve kontrol grubundaki deneklerden bir gecelik açlıktan sonra sabah 09.00-10.00 arasında, heparin geçirilmiş plastik enjektörle antekübital venden 8 cc. venöz kan alındı. Alınan kan 15 dakika oda sıcaklığında bekletildikten sonra 2000 x rpm’de 15 dakika santrifüj edildi, plazma tabakası ayrılarak cam tüplere konuldu ve ölçüm yapılıncaya kadar 20oC’de dondurularak saklandı. Plazma GABA tayini Roberts’in (1970) tanımladığı şekilde transaminasyon ve NADP’ın redüksiyonu ile birlikte giden oksidasyon yolu yardımıyla GABA’yı süksinata çeviren enzimatik bir yöntem kullanılarak yapıldı.27 Bir cm. ışık yoluna sahip olan bir spektrofotometre küvetine, nihai hacim 2.75 ml. olacak şekilde; 91 mM potasyum pirofosfat tamponu (pH=8.6), 0.22 mM NADP sodyum tuzu (pH=7.0) ile Sigma tarafından temin edilen 0.2 ünite GABAase ve plazma örneği pipetlendi. 25oC’de 340 nm dalga boyunda karışımın absorbans değeri okundu. Daha sonra 0.15 ml. 20 mM alfa ketoglutarat (pH=7.9) solusyonu eklenerek reaksiyon başlatıldı. Test küvetindeki absorbans değerindeki yükselme tamamlanıncaya kadar takip edildi. Referans küvet olarak aynı çözeltileri içeren ancak plazma örneği içermeyen küvet kullanıldı. Sistemdeki 1 mikrogram GABA’nın 340 nm dalga boyunda 0.050 optik dansite farkı oluşturduğu saptandı. GABA içermeyen örneklerde optik dansite değişimi olmadı. GABA miktarları, 1 litre plazma örneğinde süksinata çevrilebilen GABA’nın mikromol değeri olarak hesaplandı. İstatistiksel Analiz Verilerin istatistiksel analizini yapmak için SPSS 8.0 paket programı kullanıldı. Sigara içen ve içmeyen hasta ve kontrol gruplarının yaş ortalamaları ve plazma GABA değerleri karşılaştırmaları tek yönlü varyans analizi (one-way ANOVA) ve ardından post hoc Bonferroni testi kullanılarak yapıldı. Cinsiyetin plazma GABA değerleri üzerine etkisini ölçmek amacıyla ANCOVA uygulandı ve denekler arası faktörler olarak grup (sigara içen ve içmeyen hastalar, sigara içen ve içmeyen kontroller) ve cinsiyet alındı. GABA bağımlı değişken olarak alındı. Plazma GABA değerleri ile yaş, içilen sigara miktarı, sigara içme süresi, anksiyete skorları ve GAB’nun süresi arasındaki ilişkiler “basit korelasyon-regresyon analizi” ile araştırıldı. Anadolu Psikiyatri Dergisi 2001; 2(1):21-28 24 24 GAB’nda GABA düzeyi… _________________________________________________________________________________________________________________ 1, Şekil 1). Ayrıca sigara içen hastaların GABA değerleri hem sigara içen, hem de sigara içmeyen kontrol gruplarının değerlerinden önemli derecede düşük bulundu. Sigara içmeyen hastaların GABA değerlerinin de her iki kontrol grubunun değerlerinden önemli biçimde düşük olduğu gözlendi. Sigara içen kontrol deneklerinin GABA değerleri sigara içmeyen kontrollerinkinden bir miktar düşük olsa da bu fark anlamlı düzeyde değildi. SONUÇLAR Hasta ve kontrol gruplarının yaşları arasında önemli bir fark yoktu. Ayrıca cinsiyetin de GABA değerleri üzerine bir etkisinin olmadığı saptandı (ANCOVA: F=0.76, df=1,131, p>0,05). Sigara içen hastaların plazma GABA değerleri sigara içmeyen hastaların değerlerinden istatistiksel olarak anlamlı biçimde daha düşüktü (ANOVA: F=20.04, df=3,131, p<0.001) (Tablo Tablo 1. Hasta ve kontrol gruplarının plazma GABA konsantrasyonlarının karşılaştırılması _________________________________________________________________________________________________________________ HASTALAR Sigara içen (n=34) Sigara içmeyen (n=32) Ort SS Ort SS KONTROLLER Sigara içen(n=33) Sigara içmeyen(n=33) Ort SS Ort SS _________________________________________________________________________________________________________________ 1.55a Plazma GABA (μmol/L) 0.46 2.02b 0.61 2.52 0.77 2.77 0.88 _________________________________________________________________________________________________________________ a : Sigara içmeyen hastalardan ve kontrollerden farklı (F=20.04, df=3,131, p<0.001) Plazma GABA konsantrasyonu ( mol/L) b : Sigara içen hastalardan ve kontrollerden farklı 3 2,5 b 2 a 1,5 1 0,5 0 Sigara İçen Hastalar Sigara İçmeyen Hastalar Sigara İçen Kontroller Sigara İçmeyen Kontroller Şekil 1. Hasta ve kontrol gruplarının plazma GABA konsantrasyonları a : Sigara içmeyen hastalardan ve kontrollerden farklı b : Sigara içen hastalardan ve kontrollerden farklı Anadolu Psikiyatri Dergisi 2001; 2(1):21-28 25 Eşel ve ark. 25 _________________________________________________________________________________________________________________ Sigara içen hasta grubunda plazma GABA değerleri ile yaş, günlük içilen sigara miktarı, sigara kullanma süresi, anksiyete skorları ve hastalık süresi arasında bir ilişki tespit edilemedi (Sırasıyla, r=-0.07, p>0.05; r=-0.13, p>0.05; r=-0.12, p>0.05; r=-0.26, p>0.05; r=0.07, p>0.05). TARTIŞMA GABA santral sinir sisteminin en önemli inhibitör nörotransmitteridir ve plazma GABA düzeylerinin beyin GABA aktivitesini yansıttığı düşünülür17. Bu çalışmada genelleşmiş anksiyete bozukluklu hastalarda plazma GABA düzeylerinin kontrollerin değerlerinden düşük olduğunu bulduk. Bu bulgu GABA ve anksiyete arasındaki hipotetik ilişkiyle uyumlu bir bulgudur. Aslında bu ilişkiyi doğrudan gösteren herhangi bir çalışma yoktur, daha çok stres oluşturan etkenlerin GABA-benzodiazepin reseptör kompleksi sayısı ve GABA bağlama özelliği üzerine olan etkileri28 ve anksiyete bozukluklarında etkili oldukları kanıtlanan benzodiazepinlerin etkilerini GABA-A reseptörlerinde kendi bağlanma yerlerine bağlanarak gösterdiklerinin anlaşılması ile bu ilişki ortaya konmuştur.18,29-31 Bilinen iki GABA reseptöründen birisi olan GABA-A reseptörleri klor iyon kanalı şeklinde olan reseptörlerdir ve bu reseptörler üzerinde aynı zamanda benzodiazepinler, alkol, barbitüratlar ve zolpidem, zaleplon gibi benzodiazepin olmayan hipnotik ajanlar için de birer bağlanma yeri vardır. GABA’nın varlığında benzodiazepinler kanalın klor iyonuna geçişini artırırlar ve GABA’nın inhibitör etkisini artırmış olurlar. Ancak, ortamda GABA yoksa benzodiazepinlerin bu etkisi ortaya çıkmaz. Ayrıca benzodiazepinler GABA’nın bu reseptöre affinitesini de artırmaktadır.18 Yaptığımız çalışmada sigara içen hastaların GABA düzeylerinin hem sigara içmeyen hastalarınkinden, hem de kontrollerinkinden düşük olduğunu bulduk. Bu sonuç daha önce yapılmış olan ve nikotinin GABA düzeylerini azalttığını gösteren çalışmaların sonuçlarıyla uyumludur,32,33 ama nikotinin GABA düzeylerini etkilemediğini bildiren çalışmalar da vardır.34 Nikotinin doza bağlı olarak santral GABA’erjik nöronal iletimde bir azalma oluşturduğu, bu etkinin nikotinden önce naloxone verilerek önlenebildiği bildirilmiştir.33 Ayrıca nikotinin akut olarak GABA salınımını artırdığı, ancak zamanla presinaptik GABA depolarının boşalması veya postsinaptik nikotinik veya GABA’erjik reseptörlerin duyarlılığını azaltmak suretiyle GABA etkinliğini azalttığı iddia edilmiştir.32 Yine hayvan beyinlerinde yapılan bir çalışmada nikotinin GABA’erjik geçişi düşük dozlarda artırdığı, doz arttıkça bu etkinin ortadan kalktığı, hatta GABA etkisini azaltıcı etki gösterdiği bildirilmiştir.35 Sonuçta nikotinin GABA aktivitesini azaltmak suretiyle anksiyete bozukluklarının gelişmesine katkıda bulunduğu düşünülebilir. Nikotinin gerek akut dönemdeki GABA salınımını artırıcı etkisinin,32,35 gerekse mezolimbik yapılar ve nükleus akkumbens’te dopamini (DA) artırıcı etkisinin36,37 oluşturduğu pozitif pekiştirici (positive reinforcing) ve ödüllendirici (rewarding) etkilerinin nikotin bağımlılığının gelişmesinde önemli olduğu düşünülmektedir. Nikotin sigara içme davranışını mezolimbik yapılar ve ventral tegmental alandaki dopaminerjik ödül merkezlerindeki nikotinik asetilkolin reseptörlerini aktive etmek suretiyle pekiştirir; fakat dopaminerjik nöronlar üzerindeki bu nikotinik reseptörler, nikotin alınmaya devam edildikçe saniyeler içinde duyarlılıklarını kaybederler.38 Dolayısıyla nikotinin uzun dönemde GABA işlevini azaltıcı etkisinin dopaminerjik ödül yollarındaki DA’in ek olarak artışına yol açması, yani ödüllendirici ve sigara içme davranışını pekiştirici etkinin bu yolla daha da artması mümkündür. Sigara içme ile anksiyete bozuklukları arasındaki ilişki tartışmalıdır. Çalışmamızda sigara içen anksiyete bozukluklu hastalardaki GABA düzeylerinin sigara içmeyen hastalarınkinden düşük bulunması, sigara içmenin plazma GABA düzeylerini düşürerek anksiyete bozukluğunun oluşmasına ya da semptomların şiddetlenmesine katkıda bulunduğunu düşündürebilir. Ancak, nikotinin GABA düzeylerini düşürücü etkisinin normal kontrollerde olmadığını gözledik. Ayrıca sigara içmeyen hastalarda da GABA düzeylerinin kontrollerinkinden düşük bulunması anksiyete bozuklukları ile GABA arasındaki ilişkiyi desteklerse de, sigara içme ile anksiyete bozuklukları arasında direkt bir ilişki kurmamızı Anadolu Psikiyatri Dergisi 2001; 2(1):21-28 26 26 GAB’nda GABA düzeyi… _________________________________________________________________________________________________________________ zorlaştırmaktadır. Bizim şu aşamada söyleyebileceğimiz şey, anksiyete bozukluğu olan hastalarda sigara içmenin GABA düzeylerini olduğundan daha da aşağıya düşürüyor olabileceğidir. Dolayısıyla genelleşmiş anksiyete bozukluğu olanlarda plazma GABA düzeyinin düşük olmasında sigaradan başka faktörlerin de olduğu düşünülmelidir. Sigara içenlerde veya nikotin bağımlısı olanlarda anksiyete bozukluklarının sık görüldüğünü bildiren çalışmalar,2,4,9-15,39 sigara içme davranışı ile bu hastalıklar arasındaki ilişkiye destek sağlamaktadır, ancak bu iki durum arasındaki ilişkinin nasıl olduğu halen anlaşılamamıştır. Sigara içmenin anksiyete bozukluklarına yol açtığı, anksiyete bozukluğunun bulunmasının sigara içme davranışını artırdığı veya bir üçüncü faktörün (genetik, çevresel ya da kişilik özellikleriyle ilgili) her iki duruma da yatkınlık oluşturduğu düşünülebilir.11 Son yıllardaki bazı epidemiyolojik çalışmalarda, sigara bağımlılığının anksiyete bozukluklarından önce başladığı tespit edilmiş ve bunun sigara içmenin hastalıklara neden olduğu şeklinde yorumlanabileceği öne sürülmüştür.10,11,13 Bir çalışmada günlük sigara içmenin ilk panik atak riskini belirgin biçimde artırdığı, ancak önceden panik atakların mevcut olmasının günlük sigara içme davranışı riskini artırmadığı bulunmuştur.11 Bizim sigara içen anksiyete bozukluklu hastalarda daha düşük GABA düzeyleri olduğu şeklindeki bulgumuz da dolaylı olarak bu bahsedilen çalışmaların işaret ettiği sonuçla, yani sigara içmenin anksiyete bozukluğuna yol açtığı bulgusuyla uyumlu gibi görünmektedir. Sigara içmenin anksiyete bozukluğunun sebebi değil, sonucu olabileceği şeklindeki görüşe gelince; literatürde bunu destekler biçimde nikotinin keyif verici veya anksiyeteyi azaltıcı etkilerinin olduğunu bildirenler vardır.20-22,40 Ancak, sigara içmenin anksiyete üzerine etkili olmadığını bildiren çalışmalar olduğu gibi,41 nikotinin farmakolojik etkilerinin daha çok anksiyeteyi artırıcı yönde olduğunu bildirenler de vardır.23 Nikotinin anksiyeteyi azaltıcı etkisinin aslında nikotin yoksunluk semptomlarının giderilmesine bağlı olduğu da ileri sürülmüştür.24 Sürekli sigara içmenin santral GABA’erjik veya dopaminerjik nöronlar üzerindeki nikotinik reseptörlerde duyarlılık azalmasına yol açtığı, sonuçta uzun dönemde GABA ve DA defisitinin ortaya çıktığı, dolayısıyla bu şekilde genelleşmiş anksiyete bozukluğu veya panik bozukluk gelişimine yol açtığı veya katkıda bulunduğu, ve sigara bağımlılarının bu olumsuz duygularını bastırmak amacıyla tekrar tekrar nikotin almak zorunda kaldıkları (olumsuz pekiştirici etki) düşünülebilir. Sigara içme ile anksiyete bozukluklarının birlikte sık görülmesinin nedeni bir başka etiyolojik faktörün her iki duruma da yatkınlık oluşturması da olabilir. Bu faktörler, genetik faktörler, çevresel nedenler, kişilik özellikleri ve kişinin baş etme mekanizmalarıyla ilişkili nedenler olabilir. Örneğin, nörotisizm, benlik değeri düşüklüğü ve kişinin sosyal becerilerindeki yetersizlikler hem sigara içmeye, hem de anksiyete bozukluklarına yol açıyor olabilir.42 Sonuç olarak, çalışmamızın verileri anksiyete bozukluklarının patogenezinde GABA’erjik sistemin işlev bozukluğunun rolünün olabileceği ve sigara içmenin bu bozukluğu daha da artırarak anksiyete bozukluklarının gelişmesini kolaylaştırabileceği ya da semptomları artırabileceği hipotezini desteklemektedir. Bu nedenle psikiyatristlerin sigara içmeyi psikiyatrik hastalıkları olumsuz olarak etkileyen bir halk sağlığı problemi gibi görerek tedavisinde daha aktif rol oynamaları gerektiği düşünülebilir. Ancak bulgularımızın ilerde daha geniş hasta gruplarında yapılacak ve anksiyete ile ilişkili diğer nöromediyatör sistemlerin de inceleneceği çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir. KAYNAKLAR 1. Anda RF, Williamson DF, Escobedo LG, Mast EE, Giovino GA ve ark: Depression and the dynamics of smoking. JAMA 1990; 264:15411545. Anadolu Psikiyatri Dergisi 2001; 2(1):21-28 2. Breslau N, Kilbey MM, Andreski P: Nicotine dependence, major depression, and anxiety in young adults. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:1069-1074. 27 Eşel ve ark. 27 _________________________________________________________________________________________________________________ 3. Breslau N, Kilbey MM, Andreski P: Nicotine dependence and major depression: new evidence from a prospective investigation. Arch Gen Psychiatry 1993a; 50:31-35. 4. Breslau N: Psychiatric comorbidity of smoking and nicotine dependence. Behav Genet 1995; 25:95-101. 5. Breslau N, Peterson EL, Schultz LR, Chilcoat HD, Andreski P: Major depression and stages of smoking: a longitudinal investigation. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 161-166. 6. Kendler KS, Neale MC, MacLean CJ, Heath AC, Eaves LJ ve ark: Smoking and major depression: a casual analysis. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 36-43. 7. Ginsberg D, Hall SM, Reus VI, Munoz RF: Mood and depression diagnosis in smoking cessation. Exp Clin Psychopharmacol 1995; 3: 389-395. 8. Brown RA, Lewinsohn PM, Wagner EF: Cigarette smoking, major depression and other psychiatric disorders among adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996; 12: 1602-1609. 9. Hughes JR, Hatsukami DK, Mitchell JE, Dahlgren LA: Prevalence of smoking among psychiatric outpatients. Am J Psychiatry 1986; 143: 993-997. 10. Pohl R, Yeragani VK, Balon R, Lycaki H, McBride R: Smoking in patients with panic disorder. Psychiatry Res 1992; 43: 253-262. 11. Breslau N, Klein DF: Smoking and panic attacks: an epidemiologic investigation. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 1141-1147. 12. Amering M, Bankier B, Berger P, Griengl H, Windhaber J ve ark: Panic disorder and cigarette smoking behavior. Compr Psychiatry 1999; 40: 35-38. 13. Johnson JG, Cohen P, Pine DS, Klein DF, Kasen S ve ark: Association between cigarette smoking and anxiety disorders during adolescence and early adulthood. JAMA 2000; 284: 2348-2351. 14. Sonntag H, Wittchen HU, Höfler M, Kessler RC, Stein MB: Are social fears and DSM-IV social anxiety disorder associated with smoking and nicotine dependence in adolescents and young adults?. Eur Psychiatry 2000; 15: 67-74. 15. Beckham JC: Smoking and anxiety in combat veterans with chronic posttraumatic stress disorder: a review. J Psychoactive Drugs 1999; 31: 103-110. 16. Bejerot S, Humble M: Low prevalence of smoking among patients with obsessivecompulsive disorder. Compr Psychiatry 1999; 40: 268-272. 17. Petty F, Fulton M, Kramer GL, Kram M, Davis LL ve ark: Evidence for the segregation of a major gene for human plasma GABA levels. Mol Psychiatry 1999; 4: 587-589. 18. Stahl SM: Essential Psychopharmacology. 2. baskı, Cambridge, Cambridge University Press, 2000, s. 311-323. 19. Dorow R, Horowski R, Paschelle G, Amin M: Severe anxiety induced by FG 7142, a betacarboline ligand for benzodiazepine receptors. Lancet 1983; 2: 98-99. 20. Brodsky L: Can nicotine control panic attacks? Am J Psychiatry 1985; 142: 524. 21. Carmody TP: Affect regulation, nicotine addiction and smoking cessation. J Psychoactive Drugs 1989; 21: 331-342. 22. Jarvik ME: Beneficial effects of nicotine. Br J Addict 1991; 86: 571-575. 23. Cryer PE, Haymond MW, Santiago JV, Shah SD: Norepinephrine and epinephrine release and adrenergic mediation of smokingassociated hemodynamic and metabolic events. N Engl J Med 1976; 295: 573-577. 24. Dilsaver SC: Nicotine and panic attacks. Am J Psychiatry 1987; 144: 1245-1246. 25. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd ed-revised. Washington DC, American Psychiatric Press, 1987. 26. Snaith RP, Baugh SJ, Clayden AD, Husain A, Sipple MA: The Clinical Anxiety Scale: an instrument derived from the Hamilton Anxiety Scale. Br J Psychiatry 1982; 141: 518-523. 27. Roberts E: Gamma-aminobutyric acid. SP Colowick, NO Kaplan (eds): Methods in Enzymology, vol VI’da, 3. baskı, New York, Academic Press Inc, 1970, s. 610-615. 28. Teicher MH: Biology of anxiety. Med Clin North Am 1988; 72: 791-814. 29. Enna SJ: Role of gamma aminobutyric acid in anxiety. Psychopathology 1984; 17 (Suppl. 1): 15-24. Anadolu Psikiyatri Dergisi 2001; 2(1):21-28 28 28 GAB’nda GABA düzeyi… _________________________________________________________________________________________________________________ 30. Tallman JF, Gallager DW: The GABAergic system: a locus of benzodiazepine action. Annu Rev Neurosci 1985; 8: 21-44. 37. Koob GF: Neurobiology of addiction: toward the development of new therapies. Ann N Y Acad Sci 2000; 909: 170-185. 31. Breslow FM, Fankhauser MP, Potter RL: Role of gamma aminobutyric acid in antipanic drug efficacy. Am J Psychiatry 1989; 146: 353-356. 38. Mansvelder HD, McGehee DS: Long-term potentiation of excitatory inputs to brain reward areas by nicotine. Neuro 2000; 27: 349-357. 32. Freund RK, Jungschaffer DA, Collins AC, Wehner JM: Evidence for modulation of GABAergic neurotransmission by nicotine. Brain Res 1988; 453: 215-220. 39. Özkan A, Arık AC, Tezcan AE: Psikiyatrik hastalarda tütün alışkanlığı ve kafeinizm. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 1990; 2: 277-282. 33. Beani L, Bianchi C, Ferraro L: Effect of nicotine on the release of acetylcholine and aminoacids in the brain. Prog Brain Res 1989; 79: 149-155. 40. Pomerlaeu CS, Pomerlaeu OF: Euphoriant effects of nicotine in smokers. Psychopharmacology 1992; 108: 460-465. 34. Fung YK, Reed JA: Effect of nicotine on central GABAergic system. Gen Pharmac 1988; 19: 533-536. 41. Fleming SE, Lombardo TW: Effects of cigarette smoking on phobic anxiety. Addict Behav 1987; 12: 195-198. 35. Zhu PJ, Chiappinelli VA: Nicotine modulates evoked GABAergic transmission in the brain. J Neurophysiol 1999; 82: 3041-3045. 42. Breslau N, Kilbey MM, Andreski P: Vulnerability to psychopathology in nicotinedependent smokers: an epidemiologic study of young adults. Am J Psychiatry 1993b; 150: 941-946. 36. Bardo MT: Neuropharmacological mechanisms of drug reward: beyond dopamine in the nucleus accumbens. Crit Rev Neurobiol 1998; 12: 37-67. Anadolu Psikiyatri Dergisi 2001; 2(1):21-28
