Yakut Akyön Yılmaz
advertisement
Yakut Akyön Yılmaz İmmünolojiye giriş Düşmanlar farklı.. Bağışıklık sistemi Yabancı nesnelere (“antijenlere”) karşı oluşan tüm savunma mekanizmalarını kapsar • İmmün (Latince - “immunus”) “sorumluluktan muaf”. • Bir organizmanın özgül patojen veya antijenleri tanıması ve kendini savunması. • Bağışıklık sistemi Patojen mikroorganizmalara karşı koruma sağlayan dokular, hücreler, hücre ürünleri ve biyolojik aktif kimyasallardan oluşmuş karmaşık bir sistem. • Rolü: • Koruma • Homeostaz (iç ortam dengesi) • Surveyans (gözetme-takip) • İmmün sistem (Bağışıklık sistemi)elemanları bir immün yanıt (bağışık yanıt) oluşturur; antijenleri tanıma ve yok etme • Bağışıklık → enfeksiyon hastalıklarına karşı oluşan özgül olan ve özgül olmayan bir korunma durumu İmmünoloji • Bağışıklık sisteminin elemanları, fonksiyonları ve bağışıklık sisteminin mekanizmaları İnsanın savunma mekanizmaları Özgül olmayan mekanizmalar (Doğal bağışıklık) Özgül olan mekanizmalar (Kazanılmış/edinilmiş bağışıklık) Doğal – Özgül Bağışıklık • Doğal bağışıklık – İlk ve ikincil savunma – Doğuştan ve ömür boyu – Özgül değil – Genel – Erken başlar (0-4 saat) • Kazanılmış bağışıklık – Üçüncül savunma – Antijenik uyarı ile başlar – Özgül – Değişken (seçici) – Yavaş başlar (4->96 saat) İmmün sistem Doğal immünite (özgül değil) •Anatomik engeller (Deri,mukoz membranlar) •Fizyolojik engeller (vücut ısısı, mide asidi, barsak hareketleri) •Fagositoz (makrofaj, nötrofil) •İnflamasyon (İltihap=yangı) kızarıklık, şişlik, sıcaklık, ağrı) Kazanılmış immünite (özgül) •Bir antijeni elimine etmek için ona karşı reaksiyon verir (Özgüllük) •Aynı antijenle tekrar karşılaşırsa onu hatırlar ve daha güçlü reaksiyon verir (Bellek) •Hücresel yanıt (T lenfositleri) •Hümoral yanıt (B lenfositleri) Mekanizmalar arası işbirliği Bağışıklık sisteminin elemanları • Hücreler – Monositler, makrofajlar, nötrofiller, bazofiller, mast hücreleri, eozinofiller, lenfositler • Organ/dokular – Primer: Kemik iliği, timus – Sekonder: Lenf nodları, dalak, yoğun lenfoid dokular • Moleküller – Enzimler, kompleman bileşenleri, sitokinler (interferon,interlökinler, vs), antikorlar Lenfoid hücreler B lenfositler T lenfositler Natural Killer hücreler Miyeloid hücreler Fagositler Monosit Makrofaj Polimorf nüveli lökositler (PMNL) Nörofil Bazofil Eozinofil Yardımcı hücreler Mast hücreleri Trombositler 14 Kemik iliği • Vücut ağırlığının % 5 dir ve erişkinlerde tüm kan hücrelerinin oluşumundan sorumludur (hemotopoiezis). • B lenfosit olgunlaşması • Pre-T hücrelerinin oluşması Kök Hücreleri (stem) Tüm hücreler değişime uğramamış bir (pluripotential hemopoietic stem cell) hücrelerinden gelişir (PHSC). 15 Doğal ve Kazanılmış bağışık yanıtta yer alan başlıca hücreler • Doğal bağışık yanıt – PMNL→ nötrofiller, eozinofiller, bazofiller, mast hücreleri – Monosit/ Makrofajlar – Dendritik hücreler – “Natural Killer” hücreler • Kazanılmış bağışık yanıt – Küçük lenfositler • B hücreleri→ hümoral yanıt • T hücreleri → hücresel yanıt – Yaşam boyu bağışık yanıt bellek hücreleri sayesindedir (B ve T hücrelerinin belleği vardır) Granülositler • (PMNL) • Sitoplazmik granülleri toksik ve enflamatuar bileşiklerle doludur PMNLs • Nötrofil – Doğal bağışık yanıtta fagositik hücre • Eozinofil – Paraziter hastalıklarda ve alerjik reaksiyonlarda • Bazofil – “Kan Mast hücreleri ’ olabilirler – Allerjik reaksiyonlarda önemli Diğer kan hücreleri • Megakaryosit – Trombosit oluşumunda – Yara tamiri • Eritrosit – Okisjen taşınmasında Mast hücresi • Tüm vücutta mukoz zarlarda ve bağ dokusunda yerleşmiştir • Paraziter enfeksiyonlarda • Alerjik reaksiyonlarda Mononükleer hücreler • Monositler – Fasulye şekilli çekirdekleri var – Kanda dolaşır – Doku makrofajlarının başlangıçları • Makrofajlar (MQ) – Dokudaki fagositik hücreler – Kan monositlerinden – Doğal ve kazanılmış bağışık yanıtta • Fonksiyonları – Fagositoz ve mikroorganizmaları öldürme – Antijen sunumu – T hücre aktivasyonu ve bağışık yanıt başlangıcı Dendritik Hücreler • Yıldız şekilli • (APC) Antijen sunan hücre • T hücre aktivasyonu ve kazanılmış bağışık yanıt başlaması • Lenfoid dokuda Lenfositler •Kazanılmış bağışık yanıtta •Yabancıyı kendinden ayırt eder •Primer lenfoid organlarda farklılaşır (109/gün) •Periferal lökositlerin %20’si •Yüzey proteinlerine göre ayırt edilir CD (cluster of differentiation) Large nucleus 25 Lenfosit sınıfları 1. B hücreleri => Plazma hücreleri => Antikorlar 2. T hücreleri: - Th (yardımcı) hücreler - Tc (sitotoksik) hücreler - Tr (regulatuar) hücreler => bağışık yanıtı baskılar 3. NK hücreler T-lenfositler Timus’ta olgunlaşır T hücreleri özgül antijeni tanıyıp yanıt vermeyi sağlayan bir algaça sahiptir (T cell receptor). – TCR1 TCR2 CD3 polipeptid ile bir kompleks oluştururlar TCR2 2 alt gruba ayrılır Th (T-helper) CD4+ Tc/s (T-cytotoxic/supressor CD8+ CD4+ MHC II ile bağlanır CD8+ MHC I ile bağlanır 27 CD8+ MHC I ile bağlanır CD4+ MHC II bağlanır 28 T hücrelerinin fonksiyonları • B hücrelerinin antikor üretimine yardım eder • Virusla enfekte hücreleri tanır ve yok eder • Patojenleri yok etmeleri için fagositleri aktive eder • Bağışık yanıtı kontrol eder 29 1. T Helper (TH) hücreler: • • • • • CD4+ ASH yüzeyinde antijeni tanır Makrofajı aktive eder Sitotokisk T hücre oluşumunu indükler B hücrelerini antikor üretimi için uyarır 30 Yardımcı T hücrelerinin başlıca görevi 31 2. Sitotoksik T (Tc) hücreleri: hedef hücreleri yok eder. • CD4 -. • Tüm hücre yüzeylerinde antijenleri tanır: – Virus veya bakteri ile enfekte konak hücrelerini yok eder. – Kanser hücrelerini tanır yok eder. – Transplantasyon yapılmış dokuyu tanır yok eder. 32 Sitotoksik T hücreleri enfekte hücreleri eritir 33 3. Gecikmiş aşırı duyarlılık hücreleri: T helper ve Tc hücreleri alerjik ve transplanatsyon dokusunun reddinde 4. T Supresör (Ts) hücreler: bağışık yanıtı durdurabilir 34 B-lenfositler kemik iliğinde (Bone marrow) olgunlaşır •% 5-15 periferal lenfositler •Yüzeylerinde Ig molekülleri var •MHC II antijeni •BCR (B cell receptor) •Antijenik uyarım plazma hücrelerine dönüşüme neden olur ve özgül Ig sentezi başlar 35 Natural Killer hücreler (doğal öldürücü) •Lenfositlerin % 15 •BCR TCR yok •Tümör hücrelerini tanır, öldürür •Virus enfekte hücreleri tanır, öldürür •IgG bağlı hücreleri bağlar ve öldürür (ADCC; antibody dependent cellular cytotoxicity) •Özgül değil. Antijen uyarımı gerekmez. •Fagositik değil, hücreyi öldürmek için temas etmeli. •IFN-, GM-CSF, IL-1 36 Viruses “Help !” Viruses Natural Killer Cell fagositler makrofajlar (doku) monositler (kan) •Fagositoz yaparlar, sitoplazmalarındaki enzimlerle 39 Bağışıklık sisteminin başlıca hücreleri 40 Antijen sunan hücreler 41 Antijen sunumu Organlar 43 Merkezi lenfoid organlar Merkezi (primer) lenfoid organlar lenfositlerin oluştuğu ve olgunlaştığı yerlerdir T hüreleri timusta olgunlaşır B hücreleri kemik iliğinde olgunlaşır 44 Çevresel lenfoid organlar Çevresel lenfoid organlar 1. Antijen yakalar 2. Bağışık yanıtı başlatırlar Blood circulation HEART capillaries 3. Dolaşımdaki lenfositlere sinyal yollarlar * (çevresel lenfoid organlar değil) 45 Primer Lenfoid Organlar İkincil lenfoid organlar Timus Kemik iliği Lenf bezi Dalak Mukoza ile ilişkili lenfoid organlar Kutanöz bağışıklık sistemleri 46 47 Timus 48 Timus Edinilmiş bağışık yanıt için immünkompetan CD3+4+ ve CD3+8+ hücrelerinin gelişmesi Kemik iliği B hücreleri kemik iliğinde gelişir Pre-T hücreleri oluşur, olgunlaşma ve seçilme için timusa gider 49 İkincil lenfoid organlar Kapsüllü Dalak Lenf bezi Kapsülsüz MALT GALT BALT 50 Dalak Kan kaynaklı antijenleri temizler 51 Dalak • Lenfoid en büyük kütlesel doku • fonksiyonları – Anormal kan hücrelerinin ve bileşenlerinin yok edilmesi – Demir deposu – Özgül bağışık yanıtın başlangıcı diğer kan 52 Dalak yapısı 53 Dalak yapısı 54 Dalak yapısı 55 Lenf bezleri Tüm vucütta yer alır Dokular arası sıvıdan ve lenfden gelen antijen hücreleri süzer •Böbrek şekilli •2 dolaşımı var kan lenf 56 Lenf bezleri 57 58 Çevresel lenf bezleri yapısı 59 Çevresel lenf bezleri yapısı 60 Çevresel lenf bezleri yapısı 61 Lenf bezi 62 63 Mukozal bağışıklık sistemi • GALT ve BALT • Sindirim sistemi – Epitel katmanda – lamina propria boyunca – Peyer plakları, ince bağırsaklar, bademcikler, apendiks 64 Mucozal bağışıklık sistemi Bağışıklık sisteminin en büyük bölümü Bağırsaklarda mukozal yüzeyin 200 m2’si Derinin 2m2’si 65 MALT 66 Kutanöz bağışıklık sistemi • En büyük organ • Epidermisdeki Langerhans hücreleri – Derideki hücrelerin%1 – %25’ini kaplar 67 68 İmmün sistemin doku ve organları • Primer lenfoid organlar im.sistem hüc.in geliştiği ve olgunlaştığı organlar – Timus – Kemik iliği • Sekonder lenfoid organlar im.sistem hüc.in antijenlere yanıt verdiği organlar – Lenf düğümleri – Dalak – Mukoza altı lenfoid doku (MALT) İmmün sistemin hücreleri • Tümü kök hücresinden gelişir – – – – Monosit ve makrofajlar T Lenfositler B Lenfositler Doğal öldürücü (NK) hücreler – Lökositler (granülositler) – Mast hüc. – Trombositler • Monosit/Makrofajlar → Monositler periferik dolaşımda, makrofajlar ise dokularda bulunur. Fagositoz yapan hücrelerdir. • NK (Natural killer) hücreleri → Vücuda yabancı hale gelmiş hücreleri (virusla enfekte hücre, tümör hücresi gibi) öldürürler. • Polimorfonükleer lökositler → Üç tipleri vardır. Bunlardan nötrofiller fagositoz yaparlar ve inflamasyonda rol oynarlar. Eosinofiller ve bazofiller ise allerjik olaylar ve parazitlere karşı bağışıklıkta rol alırlar. • Mast hücreleri → Allerjik olaylar ve parazitlere karşı bağışıklıkta rol oynarlar. • Trombositler → Pıhtılaşmadaki rollerinin dışında immün yanıtta ve iltihap oluşmasında rol oynarlar • T lenfositler → – Yardımcı T (Th) → Yüzeylerinde CD4 işareti taşırlar. İmmün sistemin orkestra şefi gibi fonksiyon yaparlar. Antijenle karşılaştıktan sonra çeşitli sitokinler salgılar ve diğer immün sistem hücrelerini organize ve regüle ederler. – Sitotoksik T (Tc) → Yüzeylerinde CD8 işareti taşırlar. Vücuda yabancı hale gelmiş (virusla enfekte hücre, tümör hücresi) hücreleri tanıyarak öldürürler. • B lenfositler → – Antijenik uyarımla veya Th uyarımı ile plazma hüc.e dönüşerek antikor sentezlerler. İmmün sistemin sıvısal molekülleri • Sitokinler → İmmün yanıtın oluşmasında tüm hücreler arasındaki iletişimi ve organizasyonu sağlayan temel moleküllerdir. Makrofajlar, T ve B lenfositleri, NK hücreleri gibi immün sistem hücreleri tarafından salgılanır ve hem salgılandıkları hücreler hem de diğer hücreler üzerinde etki gösterirler. Örneğin, interlökinler, kemokinler, interferonlar, vb. • Kompleman (C) → Serumda bulunan ve çok sayıda proteinden oluşan bir sistemdir. Bu proteinler zincirleme olaylarla enzim aktivitesi kazanır ve mikrobu ya da antijeni ortadan kaldıran fonksiyonlar ortaya çıkar. Bu olaya “kompleman aktivasyonu” denir. • Antikorlar → B hücrelerinin uyarım sonucu plazma hücrelerine dönüşmesi sonucu sentezlenirler. Oluştukları antijenle özgül olarak birleşir ve çeşitli mekanizmalarla ag.in ortadan kaldırılmasını sağlarlar. İmmün yanıtın oluşmasında sitokinler tarafından hücreler arası ilişkilerin sağlanması İmmün Sistemin Yanıt Tipleri • • • Normal immün yanıt – Doğal – Kazanılmış Anormal immün yanıt – Otoimmünite – Aşırıduyarlılık – İmmün yetmezlik sendromları İmmünolojik tolerans → Yanıtsızlık (immün sistemin self ag.lere karşı cevapsızlık hali) İmmün sistem Doğal immünite (özgül değil) •Anatomik engeller (Deri,mukoz membranlar) •Fizyolojik engeller (vücut ısısı, mide asidi, barsak hareketleri) •Fagositoz (makrofaj, nötrofil) •İnflamasyon (İltihap=yangı) kızarıklık, şişlik, sıcaklık, ağrı) Kazanılmış immünite (özgül) •Bir antijeni elimine etmek için ona karşı reaksiyon verir (Özgüllük) •Aynı antijenle tekrar karşılaşırsa onu hatırlar ve daha güçlü reaksiyon verir (Bellek) •Hücresel yanıt (T lenfositleri) •Hümoral yanıt (B lenfositleri) Savunma Sistemi: İmmün Yanıt • Etkeni ilk karşılayan: Doğal direnç • İkinci aşamada : Özgül bağışıklık Doğal bağışıklık • Organizmada doğal olarak var olan bağışıklıktır. Doğuşta mevcuttur, hayat boyu sürer. Vücudun ilk savunma şeklidir. Antijene özgül değildir, bellek oluşmaz. Türe, ırka ve bireye özgü farklılıklar gösterir. Genetik yapı, yaş, cins, hormonal durum, metabolik aktivite, vb ile değişebilir. Elemanları: • • • • – – – – – Anatomik engeller (Deri,mukoz membranlar, silier epitelyum, tükrük ve terde bulunan lizozim, vb) Fizyolojik engeller (vücut ısısı, deri, vajen pH’sı, mide asidi, barsak hareketleri, normal flora, vb) Hücresel elemanlar (makrofaj ve nötrofiller gibi fagositik hücreler, NK hücreleri) Çözünür moleküller (Kompleman, akut faz proteinleri, interferon) İnflamasyon → Herhangi bir fiziksel doku hasarı veya enfeksiyöz bir ajanın invazyonu sonucu, konağın, kendisini korumak ya da yenilemek için hücresel ve sistemik mekanizmaları kullanmasıyla ortaya çıkar. İltihap (yangı); kızarıklık, şişlik, sıcaklık, ağrı ile karakterizedir. Kazanılmış (özgül) bağışıklık • Doğal savunma mekanizmalarını aşan bir antijenle karşılaşma ile başlar. • Antijene özgüldür, bellek oluşur. • Belirli bir yabancı madde ile karşılaştıktan sonra (antijenik uyarı) ortaya çıkar • Mekanizmaları: • Humoral yanıt: B hücrelerinin oluşturduğu antikor yanıtı • Hücresel yanıt: T lenfositlerinin oluşturduğu yanıt • B lenfositler – Antikor sentezi • T lenfositler → – Yardımcı T (Th) → İmmün yanıtı organize ve regüle eder – Sitotoksik T (Tc) → Vücuda yabancı hale gelmiş (virusla enfekte hücre, tümör hücresi) hücreleri öldürür Humoral ve hücresel immünite Özgül bağışıklığın çalışma düzeni Antijenin tanınması Hücre yüzeyi reseptörleri İmmün sistem hücrelerinin uyarılması Sitokinler Antijen sunan hücreler (ASH) Antijen sunumu • Antijen sunma olayı → Th hücreleri antijeni doğrudan tanıyamazlar, antijenin mutlaka “antijen sunan hücreler (ASH)” tarafından alınıp işlenmiş hale getirilmesi gereklidir. ASH’ler antijeni hücre içine alır, parçalarına ayırır ve bu parçaları yüzeylerindeki MHC-II molekülü ile birleştirerek Th’nin tanıyacağı hale getirirler. Bu olaya antijen sunma denir. CD4+ hücrelere, MHC-II eşliğinde antijen sunumu Ekstraselüler antijenlerin veziküller içine alınması Proteinin endozomal/ lizozomal vezikülerde işlenmesi MHC-II lerin sentezi ve endozomlara Taşınmaları Veziküllerde İşlenmiş Peptitlerin MHC-II ler ile birleşmeleri Peptit-MHC Komplekslerinin Hücre yüzeyinde Ekspresyonu CD8+ hücrelere, MHC-I eşliğinde antijen sunumu TAP : Transporter Associated with Ag processing CD8+ T hücrelerinin sitotoksik aktivitesi 1 Cytotoxic T cell binds to infected cell INFECTED CELL Perforin molecule Foreign antigen Cytotoxic T cell 2 Perforin makes holes in infected cell’s membrane Hole forming 3 Infected cell is destroyed Hümoral immün yanıt • B lenf. Antijenik uyarı aktivasyon Plazma hüc.e dönüşüm Antikor sentezi • İnsanda immün sistem, milyonlarca çeşit (>108) antijene karşı farklı özgüllükte antikor (ak.) yapabilmektedir. Antikor Kavramı • • • • Humoral immün yanıtın temel molekülleri Protein yapısında İmmünoglobulin (Ig) Antikorlar belirli bir ag.e karşı oluşur ve onunla özgül olarak reaksiyona girer. • Antikorlar, antijenle birleştikten sonra birçok fonksiyon göstererek antijenin ortadan kaldırılmasını sağlarlar. Bağlanmı ş antijen Ag.bağlama bölgesi Fab kısmı Değişken bölge (V) Menteşe bölgesi Fc kısmı Antikor tipleri • • • • • IgA IgD IgE IgG IgM IgA • Salgılarda bulunur. • Mukozal yüzeylerden (üst solunum yolu, gastrointestinal yol genitoüriner yol) giren antijenlere karşı korunma • Anne sütünde bulunan IgA, bebeği solunum ve gastrointestinal enfeksiyonlara karşı korur. IgM • En büyük antikor molekülü • Enfeksiyonlar sırasında ilk oluşur, kısa sürede (3-6 ay) kaybolur • Primer immün yanıtın (ag.le ilk karşılaşma sonucu oluşan yanıt) temel antikorudur IgG • Serumda en fazla bulunan antikor • Plasentadan geçen TEK antikor • Anneden bebeğe geçen IgG antikorları doğumdan sonra bir süre (6-12 ay) bebeği korur. • Sekonder immün yanıtın (aynı ag.le daha sonraki karşılaşmalarda oluşan yanıt) temel antikorudur. • Uzun süre (yıllarca) hatta hayat boyu kalıcıdır. IgE • Alerjik reaksiyonların primer antikorudur. • Ayrıca parazit (özellikle helmint) enfeksiyonlarına karşı korumada rol oynar. IgD • Serumda çok az miktardadır. • B hücrelerinin yüzeyinde bağlı olarak bulunur. • B hüc.olgunlaşması ve farklılaşmasında rol oynar Antikorların fonksiyonları (Efektör mekanizmalar) Fc reseptörleri (FcR) • IgG için FcR (monosit/makrofaj, nötrofil, B lenf., NK, mast hüc., eozinofil, dendritik hüc.) • IgM için FcR (B lenf.) • IgA için FcR (Makrofaj/monosit, nötrofil, eozinofil, mukoza epitel hüc.) • IgE için FcR (B hüc., mast hüc., bazofil, eozinofil, foliküler dendritik hüc.) Nötralizasyon : IgG, IgA • Virusların yüzey ag.lerine veya bakteri toksinlerine bağlanan ak.lar, bunları kapatarak bloke eder ve konak hücreye tutunmalarını önler (nötralizasyon). Opsonizasyon : IgG, IgM • Fab ile ag.e bağlanan ak.lar, Fc ile fagositer hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanır ve fagositozu kolaylaştırır (opsonizasyon) Kompleman aktivasyonu: IgM, IgG • • Fab ile ag.e bağlanan ak.lar, Fc ile kompleman sistemini klasik yoldan aktive ederler. Sonuçlar: – hedef hücre erimesi – anaflatoksik etki – kemotaktik etki – inflamasyon Antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) : IgG, IgE B hücre gelişimi, aktivasyonu ve antikor sentezi • Ag.den bağımsız safha • Ag.e bağımlı safha Klonal seçim • Vücuda giren ag.nin, yüzeyinde kendisine uygun olan reseptörü taşıyan B lenfosit klonunu uyarması • Seçilmiş klonların Th yardımıyla aktive olarak çoğalması ve farklılaşması • B hüc.nin plazma hüc.ne farklılaşması • Plazma hüc. Bölünme yeteneğini kaybeder ve yüksek miktarda özgül ak. sentezler Antikor çeşitliliği • Bir bireyde, ~108 farklı özgüllükte antikor molekülü sentezleyebilecek B hücre klonu vardır. • Antikor çeşitliliği → özel genetik mekanizmalar
