Anksiyete Bozukluklarında Gabapentin Tedavisi

Araştırmalar/Researches
G. Karataş, L. Tamam, N. Özpoyraz
Anksiyete Bozukluklarında Gabapentin Tedavisi
Gonca Karataş1, Lut Tamam2, Nurgül Özpoyraz3
ÖZET:
ABSTRACT:
Anksiyete bozukluklarında gabapentin tedavisi
Gabapentin in the treatment of anxiety disorders
Gabapentin santral sinir sisteminin önemli bir nörotransmiteri
olan gamma amino bütirik asit (GABA)’in yapısal analogu ve
üçüncü kuşak antiepileptik bir ilaçtır. Parsiyel epileptik nöbetler
dışında nöropatik ağrı ve hareket bozukluklarının tedavisinde de
kullanılmaktadır. Psikiyatri alanında ise bipolar bozukluk,
anksiyete bozuklukları ve alkol bağımlılığının tedavisinde etkili
olduğunu bildiren çalışmalar vardır. Bu çalışmaların sonuçlarına
göre gabapentinin akut mani ve bipolar depresyonda, tek başına
veya ek tedavi olarak yeterince etkili olmadığı düşünülürken;
anksiyete bozukluklarında özellikle sosyal fobi, panik bozukluk,
travmasonrası stres bozukluğunun tedavisinde ek tedavi olarak
etkili olduğu bildirilmektedir. Bu görüşlerin klinik uygulamaya
yansıyabilmesi için daha geniş örneklem gruplarını içeren, çift kör
klinik çalışmaların yapılarak gabapentinin tek başına ya da ek
tedavi olarak uygulamalarındaki etkinliğinin saptanması büyük
önem taşımaktadır.
Gabapentin is a novel antiepileptic drug that was synthesized as a
structural GABA analogue. Apart form its primary indication for
use as adjunctive treatment for partial seizures, it has also been
used in the treatment of neuropathic pain disorders and
movement disorders. There are also several case reports and
studies reporting the efficacy of gabapentin in the treatment of
bipolar disorder, anxiety disorders and alcohol dependence. In
contrast to initial highly positive open-label data and spontaneous
case reports, no placebo-controlled trials confirm the efficacy of
gabapentin in treatment of bipolar disorders as either monotherapy
or adjunctive therapy. However, gabapentin has been reported to
be effective as an adjunctive therapy for the treatment of social
phobia, panic disorder and posttraumatic stres disorder. The
reflection of gabapentin’s clear antianxiety activity into clinical
practice needs further large scaled double blind drug trials testing
its efficacy either as a monotherapy or as an adjunctive therapy.
Anahtar sözcükler: gabapentin, GABA, anksiyete bozukluğu,
bipolar bozukluğu, antikonvülsan ilaçlar
Key words: gabapentin, GABA, anxiety disorders, bipolar disorder, anticonvulsants
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2003;13:37-42
Bull Clin Psychopharmacol 2003;13:37-42
G‹R‹fi
G
Dr., 2Yrd. Doç. Dr., 3Prof. Dr., Çukurova
Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim
Dalı, ADANA
1
Yazışma Adresi / Address reprint requests to:
Dr. Gonca Karatas, Çukurova Üniversitesi Tıp
Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı 01330
Balcalı- Adana-Turkey
Elektronik posta adresi / E-mail address:
[email protected]
Telefon / Phone: +90-322-338-6060 ext 3247
Faks / Fax: +90-322-338-6505
Kabul tarihi / Date of acceptance:
25 Şubat 2003 / Feb. 25, 2003
abapentin yeni kuflak bir
antiepileptik ilaçt›r (1). Santral sinir sisteminin (SSS) önemli bir nörotransmiteri olan gamma-amino bütirik asitin (GABA) yap›sal analogudur (2). Amerikan
G›da ve ‹laç Dairesi (Food and Drug
Administration-FDA) taraf›ndan 1993
y›l›nda 12 yafl›ndan büyük hastalarda
jeneralize ve di¤er parsiyel epileptik
nöbetlerin tedavisinde kullan›lmas›na
onay verilmifltir (3). Daha sonra yap›lan çal›flmalarda, antiepileptik etkinli¤i
d›fl›nda baflka hastal›klarda da gabapentinin etkili oldu¤una iflaret eden
bulgular elde edilmifltir. Epilepsi d›fl›ndaki endikasyonlarda gabapentin kullan›m›na yönelik yay›nlar, gabapentinle ilgili tüm yay›nlar›n yaklafl›k %40’›n›
oluflturmaktad›r (1). Gabapentinin epilepsi d›fl›ndaki bafll›ca kullan›m alanlar› nöropatik a¤r› sendromlar›, psikiyatrik bozukluklar ve hareket bozuklukla-
r›d›r (1). Psikiyatrik bozukluklarda önceleri sadece bipolar bozuklukta manik ve depresif ataklar›n tedavisinde
kullan›l›rken, deney hayvanlar› üzerindeki çal›flmalarda anksiyolitik etkisinin
gösterilmesinin ard›ndan (4) anksiyete
bozukluklar›nda kullan›m› ile ilgili olarak da çal›flmalar yap›lm›flt›r (3).
Bu gözden geçirme yaz›s›nda bafllang›çta antiepileptik ilaç olarak kullan›l›rken duygu durumu üzerine etkisi
oldu¤u gösterilen (5) gabapentinin genel özellikleri hakk›nda k›sa bir bilgi
verilmifl, ard›ndan psikiyatrideki kullan›m alanlar›ndan k›saca bahsedilerek,
anksiyete bozukluklar›ndaki kullan›m›
üzerinde durulmufltur.
FARMAKOK‹NET‹K, FARMAKOLOJ‹K VE KL‹N‹K ÖZELL‹KLER‹
Gabapentin GABA’n›n sikloheksan derivesidir. GABA’n›n yap›sal analogu olmas›na ra¤men, GABA reseptörleri ile
do¤rudan etkileflime girmez ve meta-
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 13, Sayı: 1, 2003 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 13, N.: 1, 2003 - www.psikofarmakoloji.org
37
Anksiyete bozukluklarında gabapentin tedavisi
bolize olarak GABA’ya dönüflmez (2). Gabapentinin
hemen hemen tamam› ince barsaktan absorbe olur
(6). Maksimum plazma konsantrasyonuna sindiriminden 2-4 saat sonra ulafl›r (3). Eliminasyon yar›lanma
ömrü 5-7 saat aras›ndad›r. ‹laç spesifik L aminoasitlerine ba¤lanarak, kan beyin bariyerini kolayl›kla geçer
(7). Karaci¤erde metabolize olmaz, biyotransformasyona u¤ramaz ve di¤er ilaçlar›n metabolizmas›n› etkilemez (6). Yiyecekler gabapentin emilimini bozmaz,
fakat yüksek proteinli diyet maksimum zirve konsantrasyonunu art›r›r. Gabapentin idrarla de¤iflmeden at›l›r. Böbrek ifllevlerindeki bozulmaya paralel olarak yar›lanma ömrü uzayabilir ve bu durumda dozun azalt›lmas› gerekebilir (3).
Gabapentin tek bafl›na uyguland›¤›nda, en çok
kompleks parsiyel nöbetlerin tedavisinde ve sadece
yüksek dozlarda etkilidir. Çocuklarda, eriflkinlerdeki
kadar yararl› oldu¤u gösterilememifltir (6). Gabapentinin ekleme tedavisinde 900-1800 mg/gün dozunda
kullan›lmas› önerilmektedir. Dozun 3600 mg/gün’e
kadar artt›r›ld›¤›n› bildiren çal›flmalar vard›r. ‹laca yatarken verilecek 300 mg/gün doz ile bafllanmal›, doz
300’er mg’l›k ilavelerle art›r›lmal›d›r. ‹laç dozu art›r›l›rken SSS ile iliflkili yan etkileri de izlenmelidir. Epilepsi monoterapisinde ve nöropatik a¤r› çal›flmalar›nda
daha yüksek dozlarda kullan›ld›¤› bildirilmektedir.
Monoterapide doz 4800 mg/gün, nöropatik a¤r›da ise
3600 mg/güne kadar artt›r›labilir. Hastalar›n tümünde
olmasa da ço¤unlu¤unda yüksek dozla daha iyi sonuçlar elde edilmifltir (6).
Gabapentin GABA sentez ve konsantrasyonunu,
dolay›s›yla GABAerjik aktiviteyi art›rmas›na ra¤men
GABA reseptörlerini etkilemez. Beyin GABA konsantrasyonunu doza ba¤l› olarak art›r›r (3). Gabapentin,
GABA-A ya da GABA-B reseptörlerine ve benzodiazepinler taraf›ndan etkilenen bölgelere ba¤lanmayan antiepileptik bir ilaçt›r. L tipi kalsiyum kanallar›n›n alfa2-delta alt ünitesine ba¤lan›r ve monoamin sal›n›m›n›
azalt›r. Beyinde GABA’n›n sentezini ve sinaptik
olmayan sal›n›m›n› art›r›r (8). Sodyum kanallar›n›n blokaj› ve plazma serotonin konsantrasyonunda art›fl, gabapentinin saptanabilmifl di¤er etkileri aras›ndad›r (9).
Gabapentinin di¤er antiepileptik ilaçlarla belirgin
bir etkileflimi yoktur. Alüminyum hidroksit, magnezyum hidroksit gibi antiasit ajanlar gabapentin absorbsiyonunu %25 oran›nda azalt›r. Gabapentin kullan›m›nda kan düzeyi takibi gerekmez (3).
Gabapentinin tek bafl›na kullan›m›nda ya da ekleme tedavisinde görülen yan etkileri daha çok SSS ile
iliflkilidir. Bunlar aras›nda en s›k gözlenenler somnolans, bafldönmesi, ataksi, nistagmus ve tremordur.
Gastrointestinal sistem yan etkileri daha az görülür.
En s›k görülen gastrointestinal sistem yan etkileri bulant›, kusma, abdominal a¤r› ve diyaredir. Di¤er s›k
38
görülen yan etkiler ise vazodilatasyon, yorgunluk,
diplopi, ambliyopi, lökopeni, kilo art›fl› ve periferik ödemdir (6). Gabapentinin gebelik ve emzirme dönemindeki kullan›m› sonucunda ortaya ç›kabilecek etkileri henüz bilinmemektedir (2).
EP‹LEPS‹ DIfiI KULLANIM ALANLARI
Gabapentinin epilepsi d›fl›nda kullan›ld›¤› bafll›ca
alanlar nöropatik a¤r›, psikiyatrik bozukluklar ve hareket bozukluklar›d›r (1). Nöropatik a¤r› sendromlar›ndan postherpetik nöralji (10), diyabetik nöropati (11),
trigeminal nevralji (12), refleks sempatik distrofi (13),
distal simetrik aksonopati ve radyasyona ba¤l› miyelopatide etkili oldu¤unu bildiren yay›nlar vard›r (1).
Baz› çal›flmalarda gabapentinin migren proflaksisinde etkili ve güvenli oldu¤u gösterilmifltir (14-16).
Gabapentinin esansiyel tremor (17), huzursuz bacak
sendromu (18), uykuda periyodik ekstremite hareketleri (19) ve edinsel nistagmus (20) gibi hareket bozukluklar›n›n tedavisinde yararl› oldu¤u bildirilmifltir. Gabapentin çocuklarda, demans hastalar›nda ve kafa
travmas›n› takiben görülen davran›fl bozukluklar›nda
da kullan›lm›flt›r (3,21,22,23).
PS‹K‹YATR‹DE KULLANIMI
Karbamazepin ve valproik asit gibi antiepileptik ajanlar›n bipolar bozuklukta etkin oldu¤unu gösteren
bir çok çal›flma; gabapentin, lamotrijin ve topiramat
gibi yeni kuflak antiepileptiklerin de bipolar bozuklukta etkin olabilece¤ini düflündürmüfl ve bu konuda
daha sonra yap›lan çok say›da çal›flman›n temel hipotezini oluflturmufltur. Buna paralel olarak gabapentinin etkinli¤inin denendi¤i ilk psikiyatrik hastal›k bipolar bozukluk olmufltur.
Erken olgu bildirimleri hipomani, bipolar depresyon ve bipolar bozuklu¤un proflaksisinde gabapentinin etkili oldu¤unu desteklemifltir (24,25,26). Young
ve arkadafllar› (27) da yapt›klar› çal›flmada gabapentinin bipolar bozuklu¤un hem depresif, hem de manik
dönemlerinde etkili oldu¤unu belirtmifllerdir. On dört
akut mani hastas› üzerinde yap›lan bir aç›k çal›flmada
ise gabapentinin özellikle di¤er duygudurum düzenleyici ilaçlarla kombine verildi¤inde orta fliddetteki
manide etkili oldu¤u, ancak fliddetli manide etkili ve
güvenli olmad›¤› gösterilmifltir (28). Tedaviye dirençli
bipolar bozuklu¤u olan hastalar›n akut tedavisinde
gabapentinin etkinli¤inin araflt›r›ld›¤› di¤er bir aç›k çal›flmada bipolar depresyon hastalar›n›n tamam›n›n,
hipomani ve manili hastalar›n ise %78’inin gabapentin
tedavisine iyi yan›t verdi¤i saptanm›flt›r. Bu çal›flmada
h›zl› döngülü hastalarda gabapentinin etkili olmad›¤›
gösterilmifltir (29).
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 13, Sayı: 1, 2003 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 13, N.: 1, 2003 - www.psikofarmakoloji.org
G. Karataş, L. Tamam, N. Özpoyraz
Bipolar bozuklukta gabapentinin etkin oldu¤unu
bildiren ilk çal›flma ve bildirimlerin aksine, sonraki
çal›flmalar farkl› ve aksine görüfller ileri sürmüfllerdir.
Pande ve arkadafllar›n›n (30) yapt›klar› plasebo
kontrollü çift kör bir çal›flmada bipolar bozuklu¤u olan ve lityum, valproik asit veya her ikisini birden kullanan hastalar›n tedavisine gabapentin (900-3600
mg/gün) eklenmifl olup; gabapentin ve plasebo eklenen grubun depresyon puanlar› aras›nda anlaml› bir
farkl›l›k bulunamam›flt›r. Ayn› çal›flmada plasebo alan
grupta gabapentin eklenen gruba oranla mani skorlar›nda anlaml› olarak daha fazla düzelme gözlenmifltir.
Yap›lan aç›k bir çal›flmada ise 18 bipolar bozukluk
hastas›ndan sadece 7’sinde iyilik halinin 3 y›ldan uzun
sürdü¤ü gözlenmifltir (31). Frye ve arkadafllar›n›n (32)
yapt›¤› alt› haftal›k çift kör bir çal›flmada ise, dirençli
duygudurum bozuklu¤u olan 31 hastada tek bafl›na
verilen gabapentin ve lamotrijinin etkileri plasebo ile
karfl›laflt›r›lm›fl ve klinik global düzelme skorlar›na göre lamotrijin grubunun %52’si tedaviye yan›t vermiflken; bu oran gabapentin grubunda %26, plasebo grubunda ise %23 olarak saptanm›flt›r. Bu çal›flman›n sonuçlar› gabapentin monoterapisinin bipolar bozuklu¤un tedavisinde etkisiz oldu¤unu ve dirençli duygudurum bozuklu¤u olan hastalarda plaseboya üstün olmad›¤›n› göstermektedir (32). Gerçeklefltirilen çift kör
çal›flmalar, gabapentinin; akut mani ve dirençli bipolar depresyonda veya bipolar bozuklukta duygudurum düzenleyicisi olarak etkisiz bir ilaç oldu¤unu göstermifltir (30,31,33).
Bununla beraber, son zamanlarda yap›lan baz› çal›flmalarda, özellikle komorbid anksiyete bozuklu¤u
ve madde ba¤›ml›l›¤› olan bipolar hastalarda, gabapentin ekleme tedavisinin etkili oldu¤u bildirilmifltir
(34-36). Yak›n tarihte yay›nlanan bir baflka makalede
de (34), gabapentinin antidepresan ve anksiyolitik özelliklerinin belirgin oldu¤u, ve bu ilac›n dirençli bipolar bozuklukta etkili olmas›n›n alt›nda, ilac›n komorbid panik bozukluk ve alkol kötüye kullan›m›na
olan etkinli¤inin yatt›¤› ileri sürülmüfltür. Bu görüflü,
gabapentinin anksiyete bozukluklar›nda etkili oldu¤unu bildiren baflka çal›flmalar›n sonuçlar› da desteklemektedir (4,37-40). Bütün bu çal›flmalar ve görüfller
gabapentinin etkinli¤ine yönelik araflt›rmalar›n, duygudurum bozukluklar›ndan anksiyete bozukluklar›na
yönelmesine katk›da bulunmufltur.
ANKS‹YETE BOZUKLUKLARINDA
GABAPENT‹N
Preklinik çal›flmalarda bazolateral amigdala, orta
beyindeki santral gri cevher ya da dorsomediyal hipotalamustaki lokal bask›lay›c› etkisi olan GABAerjik iletideki olas› de¤iflikliklerin anksiyete benzeri fizyolojik
ya da davran›flsal yan›tlara yol açt›¤› gösterilmifltir (41).
Ayr›ca anksiyete bozuklu¤u olan baz› hastalarda GABA-A reseptörlerinde ifllev bozuklu¤u saptanmas›, GABA-A reseptörlerine etkiyerek GABA aktivitesini art›ran
ve anksiyete bozukluklar›n›n tedavisinde s›kl›kla kullan›lan benzodiazepinlerin etki mekanizmalar›, anksiyete
bozukluklar›n›n etyolojisinde GABA’n›n belirgin bir rolü oldu¤unu düflündürmektedir (41). Bu hipotez temel
al›narak GABA metabolizmas›n›, reseptörlerini etkilemeden de¤ifltirebilen gabapentinin de anksiyete bozukluklar›n›n tedavisinde etkin olabilece¤i varsay›lm›fl
ve öncü çal›flmalar bunu desteklemifltir (4,37,38).
Gabapentinin anksiyolitik etkisi ilk olarak preklinik hayvan çal›flmalar›ndan elde edilen veriler sonucunda ortaya konmufltur (4). Chouinard ve arkadafllar› (37) primer psikiyatrik bozuklu¤u olan hastalar›n tedavisine gabapentin eklendi¤inde anksiyete belirtileri
ve sendromlar›nda azalma oldu¤unu bildirmifllerdir.
Daha sonra Pollack ve arkadafllar› (38) standart anksiyolitik yaklafl›mlara dirençli ikisi panik bozukluk, ikisi yayg›n anksiyete bozuklu¤u tan›s› alm›fl 4 hastada
gabapentinin anksiyete belirtileri üzerinde olumlu etkisinin oldu¤unu bildirmifllerdir. Bu olgu bildirimlerinin ard›ndan, anksiyete bozukluklar›n›n sa¤alt›m›nda
gabapentinin etkinli¤ini araflt›ran baz› klinik çal›flmalar da yap›lm›flt›r (39,40,42).
a. Sosyal Fobi ve Gabapentin
Gabapentinin anksiyete bozukluklar›nda etkin olarak kullan›ld›¤›n› bildiren ilk yay›nlar› takiben (37,38),
Pande ve arkadafllar› (39) sosyal fobi hastalar›nda çift
kör plasebo kontrollü bir çal›flma yapm›fllard›r. Bu çal›flmada 69 hastaya 14 hafta süre ile randomize olarak
gabapentin (900-3600 mg/gün) ya da plasebo uygulanm›flt›r. Çal›flma sonucunda hem hasta hem klinisyen de¤erlendirme ölçeklerine göre, gabapentin alan
grupta plaseboya oranla anksiyete skorlar›nda belirgin azalma belirlenmifltir. Gabapentin ile sosyal fobi
skorlar›nda, 10’ncu haftaya kadar ilerleyen bir azalma
görülmüfltür. Yan›t al›nan hastalar›n %62’sinde, çal›flmadaki en yüksek doz olan günlük 3600 mg gabapentin kullanm›flt›r. Bu çal›flmada sosyal fobi bozuklu¤unda yan›t oluflturulabilmesi için gabapentin dozunun yüksek tutulmas› gerekti¤ine iflaret edilmektedir
(39). Ayr›ca gabapentinin di¤er klinik uygulamada
gözlenen h›zl› anksiyolitik etkisinin aksine (43), bu
çal›flmada plaseboya olan üstünlü¤ü iki hafta sonra
ortaya ç›km›flt›r. Yine bu çal›flmada erkeklerin ve 35
yafl›n üstündeki hastalar›n gabapentine daha yüksek
oranda yan›t verdikleri de tespit edilmifltir (39). Az say›da olan çal›flmalardan elde edilen k›s›tl› verilere göre; gabapentinin sosyal fobili hastalar›n tedavisinde olumlu etkilerinin oldu¤u saptanm›flt›r. Bununla birlik-
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 13, Sayı: 1, 2003 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 13, N.: 1, 2003 - www.psikofarmakoloji.org
39
Anksiyete bozukluklarında gabapentin tedavisi
te bu bozuklu¤un tedavisinde kullan›lmas› gereken
dozla ilgili olarak, literatürde yeterince desteklenmifl
veri bulunmamaktad›r.
Gabapentinin sosyal fobi baflta olmak üzere anksiyete bozukluklar›n›n tedavisindeki etki mekanizmas›
tam olarak bilinmemektedir. Ancak preklinik çal›flmalar, stres ve anksiyete ile iliflkili davran›fllar› azaltmada
GABA’n›n rolünü desteklemektedir. Sosyal fobiyle ilgili yap›lan çal›flmalarda biyolojik mekanizmada serotoninin de önemli rolü üzerinde durulmufltur (39). Gabapentin uygulamas› s›ras›nda serotonin düzeylerinde
artma oldu¤unu bildiren çal›flmaya (44) karfl›n; gabapentinin SSS’nde do¤rudan serotoninin sentez, sal›n›m
ve geri al›m›n› ne ölçüde düzenledi¤i bilinmemektedir.
Monoamin sal›n›m›nda gabapentinle biraz azalma
oldu¤u gösterilmifltir (45), fakat bu da ilac›n etki mekanizmas›n› ayr›nt›l› olarak aç›klayamamaktad›r. Gabapentin tedavisi s›ras›nda 5-hidroksi-indolasetik asidin
serebrospinal s›v› düzeyinde bir de¤ifliklik olmad›¤›n›n
belirlenmesi, serotoninin SSS’ndeki dönüflümünün etkilenmedi¤ini göstermektedir. Bu bulgular ›fl›¤›nda,
gabapentinin sosyal fobideki etkinli¤inin, büyük olas›l›kla birden fazla mekanizma taraf›ndan düzenlendi¤i
ve terapötik etki için serotoninin do¤rudan etkisinin
temel oluflturmad›¤› belirlenmifltir (39).
b. Panik Bozukluk ve Gabapentin
‹lk olarak Pollack ve arkadafllar› (38) panik bozuklu¤u olan bir olguda 1200 mg/gün dozunda gabapentin uygulam›fl ve befl haftal›k bir tedavi süresi sonunda panik ataklar›n›n tamamen geçti¤ini ve fobik kaç›nman›n azald›¤›n› bildirmifllerdir. Bu hastan›n iyilik
hali en az 4 ay devam etmifltir.
Panik bozuklu¤unda gabapentinin etkinli¤ini araflt›ran sadece bir adet çift-kör çal›flma yap›lm›flt›r. Pande
ve arkadafllar› (40), 8 haftal›k çift-kör plasebo kontrollü bir çal›flma ile panik bozuklu¤u olan 103 hastada gabapentin ve plaseboyu karfl›laflt›rm›fllard›r. Çal›flmada
gabapentin 600-3600 mg/gün doz aral›¤›nda kullan›lm›flt›r. Plasebo ve gabapentin aras›nda bafllang›ç ve tedavi sonras› panik-agorafobi puanlar› aras›ndaki de¤iflim yönünden anlaml› bir farkl›l›k saptanmam›flt›r. Bununla birlikte, bafllang›çta daha yüksek panik-agorafobi puan› olan hastalarda, gabapentinin puanlarda plaseboya göre daha yüksek oranda azalmaya yol açt›¤›
bulunmufltur. Bu çal›flma sonucuna göre, gabapentinin
panik bozuklu¤u daha fliddetli olan hastalarda, anksiyolitik etkisini daha çok gösterdi¤i ileri sürülmüfltür
(40).
Di¤er anksiyete bozukluklar›nda oldu¤u gibi panik
bozuklu¤unda da gabapentinin etki mekanizmas› tam
olarak anlafl›lamam›flt›r. Panik bozuklu¤unda gabapentinin hangi mekanizma ile etkili oldu¤unun ortaya ç›k-
40
mas›, panik bozuklu¤un etyopatojenezine de ›fl›k tutulabilecektir.
c. Travmasonras› Stres Bozuklu¤u ve
Gabapentin
Sosyal fobi ve panik bozuklukta gabapentin kullan›m› ile ilgili yay›nlanan çal›flmalar›n ard›ndan (39,40);
Brannon ve arkadafllar›, daha önce fluoksetin ile tedavi edilen bir hastada 900 mg/gün gabapentin kullan›m›n›n ard›ndan gece kâbuslar›n›n s›kl›¤›nda azalma
oldu¤unu bildirmifller ve baflta gece kâbuslar›n›n tedavisi olmak üzere travmasonras› stres bozuklu¤u
(TSSB)’nun tedavisinde, gabapentinin mevcut tedavilere ek olarak kullan›labilece¤ini vurgulam›fllard›r
(42).
Yak›n tarihte yay›nlanan retrospektif bir çal›flmada ise 30 TSSB hastas›n›n 23’ünde (%77) 300-3600 mg/gün
(ortalama 1190±680 mg/gün) gabapentin kullan›m› ile
belirtilerde iyileflme saptand›¤› bildirilmifltir (46). Klinisyen izlem notlar›n›n gözden geçirilmesi ile bu hastalar›n tümünde gabapentin bafllanmas›n›n ard›ndan uykusuzlukta ve gece kâbuslar›n›n s›kl›k ve fliddetinde de azalma oldu¤u gösterilmifltir. Bu çal›flman›n sonuçlar›
antidepresanlarla kombine olarak gabapentinin dirençli kronik TSSB’nda s›kça rastlanan uyku bozuklu¤u ve
gece kâbuslar›n›n düzelmesine yard›mc› oldu¤unu göstermifltir. Ayr›ca, gabapentinin iyi tolere edilen, ilaç-ilaç
etkileflimi ve hepatik yan etkileri az olan ve ba¤›ml›l›k
yapmayan bir ilaç oldu¤u bildirilmifltir.
TSSB’nda beyinde önemli bir inhibitör nörotransmiter olan GABA arac›l›¤›yla, adrenerjik sistem gibi
anksiyetede etkili sistemlerin etkilendi¤i bilinmektedir. TSSB hastalar›nda artm›fl norepinefrin yan›t› oldu¤u gösterilmifltir ve bu durum uyku bozukluklar› gibi
TSSB’ndaki çekirdek semptomlar›n oluflumuna katk›da bulunabilir. Artm›fl GABA düzeyleri lokus seruleusun ateflleme h›z›n› ve daha sonra da aksonal projeksiyonlar›ndaki norepinefrin sal›n›m›n› azaltarak TSSB
semptomlar›nda azalmaya yol aç›yor olabilir (45). Gabapentinin TSSB’ndaki bu olas› mekanizmas›n›n di¤er
anksiyete bozukluklar› için de geçerli olabilece¤i ileri
sürülmektedir.
d. Yayg›n Anksiyete Bozuklu¤u ve
Obsesif Kompulsif Bozuklukta Gabapentin
Pollack ve arkadafllar› (38) 1998 y›l›nda yapt›klar›
olgu bildiriminde yayg›n anksiyete bozukluklu iki
hastada gabapentin kullanm›fllard›r. Daha önce verilen anksiyolitik tedavilere k›smi yan›t veren ya da hiç
yan›t vermeyen bu olgularda tedaviye gabapentin eklenmesinin ard›ndan kayg›da azalma bildirmifllerdir.
Bu konuda henüz kontrollü bir çal›flma yoktur. Gaba-
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 13, Sayı: 1, 2003 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 13, N.: 1, 2003 - www.psikofarmakoloji.org
G. Karataş, L. Tamam, N. Özpoyraz
pentinin ortalama 2500 mg/gün dozunda tek bafl›na
kullan›ld›¤›nda fluoksetine yan›t vermeyen obsesif
kompulsif bozukluklu hastalarda etkili oldu¤unu bildiren bir çal›flma da bulunmaktad›r (3).
SONUÇ
Gabapentin, kompleks parsiyel epileptik nöbetlerde ekleme tedavisi olarak kullan›lan yeni bir antikonvülsan ilaçt›r. Bu endikasyonu d›fl›nda son y›llarda gabapentinin çeflitli nöropatik a¤r› bozukluklar›, migren
ve hareket bozukluklar›nda da etkili oldu¤u saptanm›flt›r. Gabapentinin psikiyatrik bozukluklar içinde etkinli¤inin araflt›r›ld›¤› ilk hastal›k olan bipolar bozuk-
lukta tek bafl›na çok etkili olmad›¤›; ancak özellikle
depresyon, anksiyete ve dürtüsellik gösteren bipolar
hastalarda ek tedavi olarak önemli bir rol üstlenebilece¤i bildirilmektedir. Gabapentinin bipolar bozukluk
d›fl›nda sosyal fobi, a¤›r panik bozukluk, TSSB’nda etkili oldu¤unu ortaya koyan çeflitli çal›flmalar yap›lm›flt›r. Bu çal›flmalar›n sonuçlar› ›fl›¤›nda gabapentinin özellikle anksiyete bozuklu¤u olan hastalarda ek tedavi ilac› olarak etkin oldu¤u art›k kabul gören bir görüfltür. Ancak bu görüflün klinik uygulamaya yans›yabilmesi için daha genifl örneklem gruplar›yla içeren,
çift kör çal›flmalar›n yap›lmas› ve özellikle gabapentinin tek bafl›na uygulanmas›ndaki etkinli¤inin saptanmas› büyük önem tafl›maktad›r.
Kaynaklar:
1.
Magnus L. Nonepileptic uses of gabapentin. Epilepsia 1999;40
(Suppl 6):S66-S72
12. Sist T, Filadora V, Miner M, Lema M. Gabapentin for idiopathic
trigeminal neuralgia: report of two cases. Neurology 1997;48:1467
2.
Palmer CM, Pope HG Jr. Antiepileptic drugs. In: Gelder MG,
Lopez-Ibor JJ, Andreasen N, editors. New Oxford Textbook of
Psychiatry. Vol. 2, 1st ed. New York: Oxford University Press,
2000: 1326-1333
13. Mellick GA, Mellick LB. Gabapentin in the management of
reflex sympathetic dystrophy. J Pain Symptom Manage
1995;10:265-266
3.
Susman N. Other anticonvulsants. In: Sadock BJ, Sadock VA,
editors. Comprehensive Textbook of Psychiatry. Vol.2, 7th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2000: 2299-2303
4.
Singh L, Field M, Ferris P, Hunter JC, Oles RJ, Williams RG ve
ark. The antiepileptic agent gabapentin (Neurontin) possesses
anxiolytic-like and antinociceptive actions that are reversed by
D-serine. Psychopharmacology (Berl) 1996;127:1-9
5.
14. Di Trapani G, Mei D, Marra C, Mazza S, Capuano A.
Gabapentin in the prophylaxis of migraine: A double-blind randomized placebo-controlled study. Clin Ther 2000;151:145-148
15. Mathew NT, Rapoport A, Saper J, Magnus L, Klapper J,
Ramadon N, Stacey B, Tepper S. Efficacy of gabapentin in
migraine prophylaxis. Headache 2001;41:119-128
16. Curtis JL. Emerging uses of the new anticonvulsants: what’s the
state of evidence? Formulary 2002;37:24-31
Dimond KR, Pande AC, LaMoreaux L, Pierce MW. Effects of
gabapentin on mood and well-being in patients with epilepsy.
Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatr 1996;20:407-417
17. Adler CH. Effectiveness of gabapentin in various movement
disorders. Mov Disord 1996;11:251
6.
Dougherty JA, Rhoney DH. Gabapentin: a unique anti-epileptic agent. Neurol Res 2001;23:821-829
18. Adler CH. Treatment of restless legs syndrome with
gabapentin. Clin Neuropharmacol 1997;20:148-151
7.
Walden J, Grunze H. New anticonvulsants in bipolar disorders:
lamotrigine, gabapentin, tiagabine. In: Trimble M, Schmitz B,
editors. Seizures, Affective Disorders and Anticonvulsant
Drugs. Guilford: Clarius Press, 2002: 131-142
19. Ehrenberg BL, Muller-Schwarze A, Frankel F. Open-label trial of
gabapentin periodic limb movements disorder of sleep.
Neurology 1997;48:278
8.
Kelly KM. Gabapentin; antiepileptic mechanism of action.
Neuropsychobiology 1998;38:139-144
9.
Ketter TA, Post RM, Theodore WH. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure
disorders. Neurology 1999;53 (Suppl 2):S53-S67
21. Ryback R, Ryback L. Gabapentin for behavioral dyscontrol. Am
J Psychiatry 1995;152:1399
10. Rowbotham M, Harden N, Stacey B, Bernstein P, Magnus-Miller
L. Gabapentin for the treatment of postherpatic neuralgia: a
randomized controlled trial. JAMA 1998;280:1837-1842
22. Bozikas V, Bascialla F, Yulis P, Savvidou I, Karavatos A.
Gabapentin for behavioral dyscontrol with mental retardation.
Am J Psychiatrry 2001; 158:965-966
11. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, Schwartz SL, Fonseca V,
Hes M, LaMoreaux L, Garofalo E. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes
mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 1998;280:18311836
23. Miller LJ. Gabapentin for treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia. Ann Pharmacother 2001; 35:427-431
20. Averbuch-Heller L, Tusa RJ, Fuhry L, Rottach KG, Ganser GL,
Heide W, Buttner U, Leigh RJ. a double-blind controlled study
of gabapentin and baclofen as treatment for acquired nystagmus. Ann Neurol 1997;41:818-825
24. Schaffer CB, Schaffer LC. Gabapentin in the treatment of bipolar disorder. Am J Psychiatry 1997;154:291-292
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 13, Sayı: 1, 2003 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 13, N.: 1, 2003 - www.psikofarmakoloji.org
41
Anksiyete bozukluklarında gabapentin tedavisi
25. Stanton SP, Keck PE, McElroy SL. Treatment of acute mania
with gabapentin. Am J Psychiatry 1997;154:287
26. McElroy SL, Soutullo CA, Keck PE Jr, Kmetz GF. A pilot trial of
adjunctive gabapentin in the treatment of bipolar disorder. Ann
Clin Psychiatry 1997; 9:99-103
27. Young LT, Robb JC, Patelis-SiotisL, Mac Donald C, Joffe RT.
Acute treatment of bipolar depression with gabapentin. Biol
Psychiatry 1997; 42:851-853
28. Erfurth A, Kammerer C, Grunze H, Normann C, Walden J. An
open label study of gabapentin in the treatment of acute mania.
J Psychiatr Res 1998; 32:261-264
29. Altshuler LL, Keck PE Jr, McElroy SL, Suppes T, Brown ES,
Denicoff K, Frye M, Gitlin M, Hwang S, Goodman R, Leverich
G, Nolen W, Kupka R, Post R. Gabapentin in the acute treatment
of refractory bipolar disorder. Bipolar Disord 1999;1:61-65
30. Pande AC, Crockatt JG, Janney CA, Werth JL, Tsaroucha G.
Gabapentin in bipolar disorder: a placebo controlled trial of
adjunctive therapy. Bipolar Disord 2000;2:249-255
31. Schaffer CB, Schaffer LC. Open maintenance treatment of bipolar disorder spectrum patients who responded to gabapentin
augmentation in the acute phase of treatment. J Affect Disord
1999; 55:237-240
32. Frye M, Ketterer TA, Kimbrell TA, Dunn RT, Speer AM, Osuch
EA,Luckenbaugh DA, Cora-Ocatelli G, Leverich GS, Post RM. A
placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin
monotherapy in refractory mood disorders. J Clin
Psychopharmacol 2000; 20:607-614
33. Yatham LN, Kusumakar V, Calabrese JR, Rao R, Scarrow G,
Kroeker G. Third generation anticonvulsants in bipolar disorder: a review of efficacy and summary of clinical recommendations. J Clin Psychiatry 2002; 63:275-283
34. Perugi G, Toni C, Frare F, Ruffolo G, Moretti L, Torti C, Akiskal
HS. Effectiveness of adjunctive gabapentin in resistant bipolar
disorder: Is it due to anxious-alcohol abuse comorbidity. J Clin
Psychopharmacol 2002;22:584-591
35. Myrick H, Malcolm R, Braddy KT. Gabapentin treatment of
alcohol withdrawal. Am J Psychiatry 1998;155:1632
42
36. Bozikas V, Petrikis P, Gamvrula K, Savvidou I, Karavatos A.
Treatment of alcohol withdrawal with gabapentin. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002;26:197-199
37. Chouinard G, Beauclair L, Belanger MC. Gabapentin: long-term
antianxiety and hypnotic effects in psychiatric patients with
comorbid anxiety related disorders. Can J Psychiatry 1998;
43:305
38. Pollack MH, Matthews J, Scott EL. Gabapentin as a potential
treatment for anxiety disorders. Am J Psychiatry 1998; 155:992993
39. Pande AC, Davidson JR, Jefferson JW, Janney CA, Katzelnick
CA, Weisler RH, Greist JH, Sutherland SM. Treatment of social
phobia with gabapentin: a placebo- controlled study. J Clin
Psychopharmacol 1999; 19:341-348
40. Pande AC, Pollack MH, Crockatt MA, Greiner M, Chouinard G,
Lydiard RB, Taylor CB, Dager SR, Shiovitz T. Placebo-controlled
study of gabapentin treatment of panic disorder. J Clin
Psychopharmacol 2000; 20:467-471
41. Sullivan GM, Coplan JD. Anxiety disorders: Biochemical
aspects. In: Sadock BJ, Sadock VA, editors. Comprehensive
Textbook of Psychiatry Vol.1. 7th ed. Philadelphia: Lippincott
Williams and Wilkins, 2000: 1450-1456
42. Brannon N, Labbate L, Huber M. Gabapentin treatment for
posttraumatic stress disorder. Can J Psychiatry 2000;45:84
43. Jefferson JW. Benzodiazepines and anticonvulsants for social
phobia (Social anxiety disorder). J Clin Psychiatry
2001;62(suppl 1):S50-S53
44. Rao ML, Clarenbach P, Vahlensieck M, Kratzschmar S.
Gabapentin augments whole blood serotonin in healthy young
men. J Neural Transm 1988;73:129-134
45. Schlicker E, Reimann W, Gothert M. Gabapentin decreases
monoamine release without affecting acetylcholine release in
the brain. Arzneimittelfirsschung 1985;35:1347-1349
46. Hamner MB, Brodrick PS, Labbate LA. Gabapentin in PTSD: A
retrospective, clinical series of adjunctive therapy. Ann Clin
Psychiatry 2001;13:141-146
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 13, Sayı: 1, 2003 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 13, N.: 1, 2003 - www.psikofarmakoloji.org