HEMATOPOEZ (HEMAPOEZ) Güher Saruhan- Direskeneli İTF Fizyoloji AD KAN HÜCRELERİ ERİTROSİT Oksijen taşıma LÖKOSİT Patojenlerden korunma Morfolojik sınıflama GRANÜLOSİT Nötrofil Eozinofil Bazofil AGRANÜLOSİT Lenfosit Monosit TROMBOSİT Pıhtılaşmayı uyarma MORFOLOJİK DEĞERLENDİRME Boyanarak ışık mikroskobunda inceleme ile: Romanovsky (Metilen mavisi + Eozin) Asidik yapıları boyar DNA Bazik yapıları boyar Majör bazik protein Uygulanan benzer yöntemler: – Wright – Giemsa HEMAPOETİK KÖK HÜCRE Miyeloid öncülü Lenfoid öncülü NK TİMUS PLURİPOTENT KÖK HÜCRE B lenfosit T lenfosit Eritrosit Megakaryosit Bazofil Trombosit Eozinofil Nötrofil Monosit MORFOLOJİ Sitoplazma GRANÜLOSİT (POLİMORFONÜKLEER LÖKOSİT) NÖTROFİL Geniş, pembe Granül yapısı Çekirdek Mor, ince Azurofilik Parçalı 2-5 lob 1-2 (Genç hücre) 10-15mm Parçalı 2-3 lob Parçalı 2-3 lob 10-15mm ÇOMAK Çap EOZİNOFİL Geniş, pembe Kırmızı, kaba BAZOFİL Geniş, pembe Koyu mor, kaba Dar, mavi (-) Yuvarlak 7-18mm Geniş, mavi (-) Nal,böbrek 12-20mm AGRANÜLOSİT LENFOSİT MONOSİT 10-15mm PERİFERİK KAN LÖKOSİT FORMÜLÜ % oranı Sayısı mm3 = ml kanda % 100 4000-10000 Nötrofil % 40-75 1600-7500 Eozinofil % 1-6 40-600 Bazofil <% 1 <40-100 Monosit % 2-10 80-1000 En büyük Lenfosit % 20-45 800-4500 En küçük LÖKOSİT LÖKOSİTOZ >10000 LÖKOPENİ <4000 En sık HEMAPOEZ (HEMATOPOEZ) Bir tip kök hücreden tüm farklı kan hücrelerinin gelişmesi sürecidir. Kan hücreleri kısa ömürlü hücrelerdir: – Sürekli yenilenirler : 108-109 lökosit/saat, 1010 eritrosit/saat – Yenilenme hızları vücut gereksinimine göre düzenlenir: • Periferik kanda sayıları gerekli sınırlar arasında tutulur • Gereksinim artığında üretim artırılır: – Homeostatik düzenlenme – Strese yanıt – İnfeksiyonda tüketim artışı • Uyarı alanına göç • Apoptozis KAN HÜCRELERİNİN YAPIMI: KEMİK İLİĞİNDE Kemik Trabeküler kemik Trabeküler bölge Sinüzoid Santral ven Medüler arter KEMİK İLİĞİ • hemapoetik kök hücreyi içerir • hemapoetik kök hücreye çoğalma ve farklılaşmada yapısal ve diğer yollarla destek sağlar • yapışma aracılığıyla mikroçevre özellikleri ile farklılaşmayı yönlendirir Kemik İliğinden Gelişen ve Kemik İliğinde Bulunan Hücreler Kemik ya da kıkırdak Stromal kök hücre İlik yağ Destekleyici stroma hücresi Osteoblast Osteosit Hematopoetik kök hücre KEMİK İLİĞİ STROMA HÜCRELERİ: MİKROÇEVRE Hematopoetik Kök Hücre dışı hücrelerce oluşturulur: – Adventitial hücreler (CXCL12, SCF) – Retiküler hücreler (CXCL12) – Yağ dokusu hücreleri • Büyüme faktörleri sağlar • Hacim değişikliği ile üretime uyum sağlar • Membran sentezi için gerekli lipidleri sağlar – Osteoblast – Makrofaj ve osteoklastlar ÇÖZÜNÜR ARACI MOLEKÜLLER •Reseptörünü taşıyan hücre tiplerine etkili olurlar •Protein yapılı hormon molekülleridir HEMOTOPOETİK BÜYÜME FAKTÖRLERİ Koloni stimüle edici faktör (GM-CSF vb.) • • • • • Normal hematopoezde etkili Gereksinim artışına uyum etkileri olur Hem olgun hem de öncül hücrelere etkili olabilirler Sinerjistik etki gösterirler Çok yönlü (multipl) etki göstermekle birlikte bir etki ön plandadır SİTOKİNLER (İNTERLÖKİN 1-40, TNF vb.) • • • • • Özgül ve özgül olmayan uyarılarla salgılanır İnflamatuar süreçlerde düzenleyici rol alır Çeşitli hücreler üzerinde büyüme faktörü etkisi gösterirler Sentezleri uyarı ile başlar ve hemen salgılanır Bir çoğu bir çok hücre tipinde yapılır Kemokinler: CC, CXC, CX3C HEMAPOETİK KÖK HÜCRE (HKH) HKH kemik iliğinde “uykuda”dır (quiescent): 1. Bölünerek kendini yeniden üretme özelliği (Mitotik) Self-renewal 2. Farklılaşarak olgun kan hücrelerine dönüşebilme özelliği (Postmitotik) • Pluripotent ya da omnipotent hücre • Farklılaşmaya başlayan hücre unipotent= commited= yönlenmiş hücreye dönüşür (PROGENİTOR) • Kemik iliğinde % 0.01-0.05, periferik kanda da az sayıda bulunur HKH HKH Miyeloblast Promiyelosit Miyelosit KAN HKH Farklılaşmasının Düzenlenmesi OSTEOBLAST Hücre-hücre etkileşimi Çözünür faktörlerin salgısı Çözünür faktörler Diğer aracı hücrelerin düzenleyici rolü Kemik Aracı hücreler Lenfoid öncülü Miyeloid öncülü HEMATOPOETİK BÜYÜME FAKTÖRLERİ • Koloni stimüle edici faktör: (Colony Stimulating Factor) • İnterlökinler: M-CSF G-CSF GM-CSF MONOSİT NÖTROFİL İL-3 İL-5 İL-6 İL-7 HKH EOZİNOFİL LENFOSİT •Hematopoeze özgül faktörler: Eritropoietin Trombopoietin Eritrosit Trombosit Çoğu kemik iliği dışındaki hücrelerden de kaynaklanır. HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE IL-3, GM-CSF IL-3, GM-CSF, IL-1, IL-6 TP O ERİTROPOİETİN NK Lenfoid öncülü Miyeloid öncülü IL-12 IL-7 PLURİPOTENT KÖK HÜCRE IL-5 Megakaryosit IL-5 IL-5 IL-7 B lenfosit IL-2, IL-7 T lenfosit IL-3, GM-CSF G-CSF M-CSF Eritrosit Trombosit Bazofil Eozinofil Nötrofil Monosit İLTİHAP (İNFEKSİYON) Aktif makrofaj Endotel Fibroblast Lenfosit Kemik iliği Granülosit Monosit/makrofaj Guyton 2006 PERİFERİK KAN LÖKOSİT FORMÜLÜ LÖKOSİT Nötrofil % oranı Sayısı mm3=ml kanda % 100 4000-10000 % 40-75 1600-7500 Nötrofillerin %50 si kapiler endotel üzerine “tutunmuş” durur: MARJİNAL HAVUZ NÖTROFİLİ NÖTROPENİ İmmun (Bağışık) Yanıt: İltihap? Güher Saruhan- Direskeneli İTF Fizyoloji AD HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE Miyeloid öncülü Lenfoid öncülü IL-7 IL-15,IL-7 B lenfosit IL-3, GM-CSF, IL-1, IL-6 PLURİPOTENT KÖK HÜCRE IL-12 IL-2, IL-4, IL-7 NK IL-5 IL-5 IL-5 Bazofil Eozinofil T lenfosit IL-3, GM-CSF G-CSF Nötrofil M-CSF Monosit İTME Patojenle ilgili moleküller ve sitokinler iter PERİFERE ÇEKİM İnfeksiyonda yokedilen immun hücrelerin azalması çekim oluşturur HKH Farklılaşmasının İnflamasyona Uyumu Miyeloblast Promiyelosit Azurofilik granül Miyelosit Özgül granüller Metamiyelosit Mitoz(-) Çomak (Band şekli) KAN NÖTROFİL GELİŞİMİ Mitotik Miyeloblast Postmitotik Promiyelosit Miyelosit Metamiyelosit Olgun 6.5 gün 7.5 gün Nötrofil Band şekli Dolaşım 6 –24 saat Doku 1-2 gün % 40-75 (1600-7500) Nötrofillerin %50 si kapiler endotel üzerine “tutunmuş” durur: MARJİNAL HAVUZ NÖTROFİLİ NÖTROPENİ ETKİLİ BÜYÜME FAKTÖRLERİ 1. G-CSF: Farklılaşma ve nötrofil işlevlerinde önemli 2. GM-CSF: 3. IL-3 Öncüllere etkili 4. KÖK HÜCRE FAKTÖRÜ KEMİK İLİĞİ MİTO TİK OLGUN LAŞMA KAN DEPO DAMAR DIŞI (DOKU) MARJİNAL DOLAŞAN Akut:Stres, zehirleme hipoksi, infeksiyon Endotoksin, kortikosteroid Kİ deposu dolaşıma Akut:Stres Marjinal havuz boşalmış Egzersiz,adrenalin Kortikosteroid Dokuya geçiş azalmış Kronik: İnfeksiyon Tümör, inflamasyon KML Hücre çoğalması (ömrü uzamış ?) EOZİNOFİL GELİŞİMİ Mitotik Miyeloblast Promiyelosit Postmitotik Miyelosit Metamiyelosit Band şekli 2.5 gün 6.5 gün 9 gün Olgun Dolaşım 3-18 saat ??? 1 ETKİLİ BÜYÜME FAKTÖRLERİ 1. İL-5: 2. GM-CSF 3. İL-3 Doku Farklılaşma ve eozinofil işlevlerinde önemli : 100 MAST HÜCRELERİNİN DAMARA YAKIN YERLEŞİMİ MAST HÜCRE AKTİVASYONU Direkt etkileşim Fc-R aracılı etkileşim Kompleman-R aracılı etkileşim Allerjen LTC4 IL-1 IL-6 TNF LTC4 IL-1 IL-6 TNF Proteaz Histamin Degranülasyon LTC4 IL-1 IL-6 TNF Proteaz Histamin TNF Degranülasyon Mekanik trauma Bakteri peptitleri Allerjen Sitokin Büyüme faktörleri Fosfolipaz A2 Siklooksijenaz Prostaglandinler Lipoksijenaz Lökotrienler Mast Hücre Degranülasyonu FC R (IgE) Allerjen • Gastrointestinal doku: – Hareket artışı – Sıvı salgısı artışı • Prostaglandin Hava yolları – Bronş çapının daralması (Bronkokonstriksiyon) – Müküs salgısı artışı Lökotrien • Sitokinler Histamin Damarlarda – Kan akımı artışı (Vazodilatasyon) – Geçirgenlik artışı (Ödem) MAST HÜCRESİ Yaşam süresi EOZİNOFİL NÖTROFİL Uzun Uzun Kısa Yerleşik Hareketli Hareketli Kemotaksi yanıtı Yok Degranülasyon +++ +++ ECF, C5a, Kemokin +++ +++ NCF, C5a, Kemokin + Fagositoz Yok + +++ Litik özelliği Yok +++ Bazik protein O2 radikalleri Uyarı Reseptörleri İgE C3a C5a Bekçi, Proinflam. İgE İgG C3b Antiparazit Pro/antiinfla. +++ Lizozomal enzimler, O2 radikalleri İgG İgA C3b Antibakteriyel Dinamik Biyolojik rol MONOSİT GELİŞİMİ Periferik kan Kemik iliği Dokular Kemik MSS Akciğer Karaciğer Bağ dokusu Dalak MONONÜKLEER FAGOSİT SİSTEMİ İLTİHAP GELİŞİMİ Lokal kan akımı artar VAZODİLATASYON Endotel yapışkanlığı artar •Bölgeye lökosit göçü artar KEMOTAKSİ •Lökosit yapışması ve DİAPEDEZ-GÖÇ artar Damar geçirgenliği artar •Lökosit ve mediyatörlerin dokuya geçişi kolaylaşır İNFLAMASYON YANITI •TRANSUDASYON ve EKSUDASYON DOKU ÖDEMİ •PIHTILAŞMA UYARILIR •HÜCRE ÖLÜMÜ ve DOKU HASARI Damar dışına kaçış artar Fibrinojen dokuda artar Öldürme mekanizmaları aktiflenir Doku onarımı başlar •ANGİOGENEZ ve MEZENKİMAL HÜCRE ARTIŞI UYARI C5a, LTB4,f-MLP YUVARLANMA L selektin E/P-selektin Endotel Gram- bakteri Doku makrofajları LPS TNF, İL-1 YAPIŞMA AGREGASYON İntegrin etkileşimi İL-8 TNF, İL-1 FAGOSİTOZ ÖLDÜRME LİPİD MEDİYATÖRLERİN ETKİSİ Nötrofil Monosit LKB4 Mast hücresi PGD2 Endotel hücresi Epitel hücresi Düz kas hücresi Nötrofil Monosit Eozinofil Çağrısı ve Aktivasyonu Vazodilatasyon Mukus üretimi Bronkokonstriksiyon İLTİHAP BULGULARI commissioned by D.A.W. and drawn by P. Cull for the Medical Illustration Department at St Bartholomew's Medical College. Lokal İnflamasyonu Sistemik Koruyucu etkiler Sistemik Patolojik etkiler İNFLAMASYONUN SİSTEMİK BULGULARI 1. ATEŞ: İL-1, İL-6 ve TNF-a Hipotalamus 2. LÖKOSİTOZ: İL-1, İL-6, CSF ler Kemik iliği 3. AKUT FAZ YANITI: İL-1, İL-6, TNF-a Karaciğer Sedimentasyon artışı: C reaktif protein Serum amiloid A proteini Haptoglobin Mannoz bağlayan lektin (MBL) Fibrinojen a1 Antitripsin a2 Makroglobulin Seruloplazmin 4. GLUKOKORTİKOİD SALINIMI: İL-1, İL-6 Hipofiz ve adrenal bez