MORFİN VE BENZERİ İLAÇLAR

MORFİN VE BENZERİ
İLAÇLAR
Prof.Dr. Zeliha Yazıcı
OPİOİD (afyon grubu)
 Afyon Papaver somniferum (haşhaş) bitkisinin
kapsüllerinin ekstresidir.
 Sosyal ve medikal olarak öfori, analjezi ve uyku oluşturma,
ve diyareyi önleme amacıyla binlerce yıl kullanılmıştır.
 Morfin ve papaverin ile ilişkili birçok alkaloid içerir.
OPİOİD ANALJEZİKLER
 Fenantren türevi morfine benzer analjezikleri ve yapısal
olarak farklı, fakat farmakolojik etki olarak benzer sentetik
maddeleri içerirler.
 Analjezik olarak oral, enjektable veya intratekal
kullanılabilirler.
Morfin analogları
 Agonistler: morfin, diamorfin (Heroin), kodein
 Parsiyal agonistler: nalorfin, levallorfan
 Antagonistler: nalokson
Sentetik türevler
 Fenilpiperidin serisi: petidin (meperidin), fentanil,
sulfentanil
 Metadon serisi: metadon, dekstropropoksifen
 Benzomorfan serisi: pentazosin, siklozosin
 Semisentetik tebain türevleri: etorfin, buprenorfin
OPİOİD RESEPTÖRLERİ
 µ-reseptörleri morfinin analjezik etkilerinden ve bazı yan
etkilerinden (Solunum depresyonu, öfori, sedasyon,
bağımlılık) sorumludur.
 δ-reseptörleri analjezide özellikle periferde rol oynar.
 ĸ-reseptörleri spinal analjezide rol oynar ve sedasyon ve
disforiye neden olur.
 Tüm opioid reseptörler adenilil siklaz inhibisyonuna aracılık
eden G-proteinlerine bağlanır.
 Potasyum kanallarının açılmasını kolaylaştırır
(hiperpolarizasyon) ve kalsiyum kanallarının açılmasını
inhibe ederler (hiperpolarizasyon).
Opioid reseptörleri ile ilişkili fonksiyonel etkiler
Analjezi
Supraspinal
Spinal
Periferal
Solunum
depresyonu
Miosis
GI motilitede
azalma
Öfori
Disfori
Sedasyon
Fiziksel bağımlılık
µ
δ
ĸ
+++
++
++
++
-
+
++
+++
++
-
++
++
++
+
+
+++
++
+++
-
+++
++
+
AGONiST VE ANTAGONiSTLER
Endojen peptidler
β-endofin
Leu-enkefalin
Met-enkefalin
Dinorfin
Saf agonistler
Morfin, kodein,
oksimorfon,
µ
δ
ĸ
+++
+
++
++
+++
+++
+++
+
+++
+++
+++
+
+
dekstropoksifen
Metadon
Meperidin
Etorfin, bremazocin
Fentanil, sufentanil
Parsiyel/miks agonist
Pentazosin,
ketosiklazosin
Nalbufin
Nalofin
Buprenorfin
Antagonistler
Nalokson
Naltrekson
+++
++
+++
+++
+
+++
-
+
+++
-
+
+
++
(+++)
+
+
-
++
(++)
(++)
++
+++
+++
+
+
++
+++
OPİATLARIN ETKİ MEKANİZMALARI
Hücresel etkiler
 Tüm üç reseptör alt tipleri G-proteine bağlıdır.
 Adenilil siklaz enzimini inhibe ederler, intraselüler cAMP
azalır, protein fosforilizasyonu ve hücresel fonksiyon
etkilenir.
 Opiatlar potasyum kanallarının açılışını kolaylaştırırlar ve
voltaj bağımlı kalsiyum kanallarının açılmasını inhibe
ederler. Nöronal eksitabilite ve transmiter salınımı azalır.
Nosiseptif yolaktaki etkiler
 Periakuaduktal gri maddeye (PAG) morfin enjeksiyonu
analjezi oluşturur
 Spinal düzeyde morfin nosiseptif impulsları dorsal boynuza
iletimini inhibe eder ve nosiseptif spinal refleksi baskılar.
Primer afferent uclardan P maddesi salınımını engeller.
 Opiatlar periferde nosiseptif afferent nöronların işlevini
engeller. İnflamasyonda duysal nöron opioid reseptör
ekspresyonu artar.
FARMAKOLOJİK ETKİLERİ
Santral sinir sistemindeki etkileri






Analjezi
Öfori
Solunum depresyonu
Öksürük kesici
Bulantı ve kusma
Miosis (µ, ĸ)
Gastrointestinal sistem etkileri
 Konstipasyon (motilitede azalma, tonuste artma)
 Safra koliği
 Abdominal şişkinlik
 Dispepsi, disfaji
 Gastroenterit
 Paralitik ileus
 Rektal hastalıklar
Diğer etkileri
 Histamin salınımı, bronkokonstriksiyon, hipotansiyon
 Immunsüpresyon
Tolerans
 Analjezi, emesis, öfori ve solunum depresyonu etkilerine
karşı tolerans gelişir. Konstipasyon ve miosise tolerans
daha azdır.
 Tolerans yoksunluk sendromu ile birlikte çabuk gelişir.
 Hücresel mekanizma: Kronik opioid kullanımı adenilil
siklaz aktivitesini, G-protein ve çeşitli protein kinazları
artırır; cAMP oluşumunu inhibe eder; Cellular
mechanism: chronic administration of opioids increases
adenylyl cyclase activity, G-protein and various protein
kinases; inhibits cAMP formation; CREB’i (cAMP yanıt
elementi-bağlayıcı protein) yukarı yönde ayarlar; ilaç
sonlandırıldığında rebound cAMP artışı oluşturur.
Bağımlılık
 İki komponenti vardır:
1. Fiziksel bağımlılık yoksunluk (abstinans) sendromu
(Huzursuzluk, burun akıntısı, diyare, diarrhea, titreme
ve piloereksiyon) ile karakterizedir. Birkaç günde
sonlanır.
2. Psikolojik bağımlılık tutku ile ilişkilidir ve aylar veya
yıllar sonra biter. Analjezik olarak opioid kullanan
hastakarda nadiren oluşur.
 Birçok psikolojik değişiklik yoksunluk sendromu ile
ilişkilendirilerek açıklanmıştır.
 Bağımlılık µ-reseptörü agonistleri tarafından karşılanır ve
yoksunluk sendromu µ-reseptörü antagonistleri ile
çökeltilir.
 Metodon gibi zayıf, uzun etkili µ-reseptör antagonistleri
yoksunluk sendromlarını azaltmada kullanılabilir.
 Kodein, pentazosin, buprenorfin ve tramadol gibi bazı
opioid analjezikler fiziksel veya psikolojik bağımlılığa
neden olur.
ANALJEZİKLERİN ÖZELLİKLERİ
Morfin
 Akut ve kronik ağrıda kullanılır
 Oral, yavaş salınımlı form, iv, im, it, epidural
 Yarılanma ömrü 3-4 saat
 Aktif metaboliti morfin 6-glukuronid’e dönişür.
 Sedasyon, solunum depresyonu konstipasyon, bulantı,
kusma, kaşıntı, tolerans, bağımlılık, öfori bellibaşlı yan
etkileridir
 Tolerans ve yoksunluk sendromu etkileri aljezi tedavisinde
yaygın değildir
Diamorfin (heroin)
 Akut ve kronik ağrıda kullanılır
 Oral, injektabl
 Beyne penatrasyonu hızlı olduğu için morfinden daha
çabuk etki gösterir
 Morfine metabolize olur
 Yan etkileri morfine benzer
 Bazı ülkelerde kullanılmaz
Hidromorfon
 Akut ve kronik ağrıda kullanılır
 Oral, injektabl
 Yarılanma ömrü 2-4 saat
 Aktif metaboliti yok
 Yan etkileri morfine benzer, sedatif etkisi daha az
Metadon
 Kronik ağrıda ve bağımlıların sürdürme tedavisinde
 Oral, injektabl
 Yarılanma ömrü >24 saat
 Yan etkileri morfine benzer, öforik etkisi az
 Uzun yarılanma ömrü nedeniyle birikme olabilir
 Azalmış yoksunluk sendromunda iyileşme yavaştır
Petidin (Meperidin)
 Akut ağrıda kullanılır
 Oral, i.m., yavaş i.v.
 Yarılanma ömrü 2-4 saat
 Aktif metaboliti (norpetidin) stimülan etkiden sorumlu
olabilir
 Yan etkileri morfine benzer, antikolinerjik
 MAO inhibitörleri ile etkileşir
Buprenorfin
 Akut ve kronik ağrıda kullanılır
 Dilaltı, iv, im, sc, it
 Yarılanma ömrü 12 saat
 Yavaş başlangıçlı, ilk-geçiş metabolizması nedeniyle oral
yolla inaktif
 Yan etkileri morfine benzer, belirgin solunum depresyonu
daha az
 Nalokson ile geri çevrilemez, obstetrik kullanıma uygun
değil
 Kronik ağrıda hasta kontrollü enjeksiyon sisteminde
yararlıdır
Pentazosin
 Akut ağrıda kullanılır
 Oral, injektabl
 Yarılanma ömrü 2-4 saat
 Yan etkileri: disfori, enjeksiyon yerinde iritasyon
 Morfin yoksunluk sendromunu yatıştırabilir (µ-antagonistik
etki)
Fentanil
 Akut ağrıda ve anestezide kullanılır
 I.v., epidermal, transdermal patch
 Yarılanma ömrü 1-2 saat
 Yan etkileri morfine benzer
 Güçlü etkisi transdermal uygulamaya izin verir
Kodein
 Hafif ağrıda ve öksürükte kullanılır
 Oral
 Ön ilaçtır
 Morfin ve diğer aktif opioidlere metabolize olur
 Konstipasyon oluşturur
Dekstropoksifen
 Hafif ağrıda kullanılır
 Oral
 Yarılanma ömrü 4 saat, aktif metaboliti ile 24 saat
 Solunum depresyonu, konvulsiyon olulturur
Tramadol
 Postoperatif akut ağrıda ve kronik ağrıda kullanılır
 Oral, i.v.
 Yarılanma ömrü 4-6 saat
 Baş dönmesi, konvulsiyon oluşturur
OPİOİD ANTAGONISTERİ
Nalokson
 İlk saf opioid antagonisti
 Kısa etkili (2-4 saat)
 µ, δ ve ĸ reseptörlerini bloke eder
 Opioidin indüklediği analjezi ve solunum depresyonunu
hızla geriye çevirir
 Yüksek doz opioidin tedavisinde veya anneye verilen
opioidden etkilenen yenidoğanın solunumunu düzeltmede
kullanılır
 Morfin bağımlılarında yoksunluk sendromunu yatıştırır
Naltrekson
 Uzun etkilşi (40-50 saat)
 µ, δ ve ĸ reseptörlerini bloke eder
 Aşırı doz opioid tedavisinde veya detoksifikasyonda ve
etanol bağımlılığında kullanılır
Nalorfin
 Düşük dozda kompetitif antagonist (µ reseptörü)
 Yüksek dozda analjezik ve morfine benzer etkili (δ ve ĸ
reseptörlerinin parsiyal agonist)
 Fiziksel bağımlılık oluşturabilir
 Morfin ve diamorfin bağımlılarında yoksunluk
sendromlarını yatıştırabilir
DİĞER ANALGEZİK İLAÇLAR
Nonsteroidal anti-inflammatuar ilaçlar: Parasetamol ve diğer
NSAİ’lar
Trisiklik antidepresanlar: imipramin, amitriptilin
 Centrally inhibit noradrenaline reuptake
 Effective in neuropathic pain
Antiepileptics: carbamazepine, gabapentin, phenitoin
 Effective in neuropathic pain
Anaesthetics: Ketamin
 Blocks NMDA receptor channels in the dorsal horn
Local anaesthetics: Lidocain
 Blocks spontaneous discharges from damaged sensory
nerve terminals
CLINICAL USES OF ANALGESIC DRUGS
 To treat and prevent pain
o Pre-postoperatively
o Common painful conditions (e.g. headache,
dysmenorrhoea, labour, trauma, burn)
o Medical and surgical emergencies (e.g. mypcardial
infarction, renal colic)
o Terminal disease (metatastic cancer)
 Opioid analgesic are used in some non-painful conditions
(acute heart failure, terminal chronic heart failure)
 A progressive approach is often used (NSAIDs-weak
opioids-strong opioids)
 Severe acute pain is treated with injectable strong opioids
(morphine, fentanyl)
 Mild inflammatory pain: NSAIDs, weak opioids
 Severe pain: strong opioids (oral, i.t., epidurally, s.c.,
infusion)
 Chronic neuropatic pain: Tricyclic antidepressants,
antiepileptics
 Subanaesthetic doses of nitrous oxide are analgesic,
mixture of nitrous oxide and oxygen is used during labour,
for painful dressing changes and in ambulances