Viral Menenjit - Kocaeli Üniversitesi
advertisement
VĐRAL MENENJĐT Emin Sami AKSOY Viral Menenjit Emin Sami ARISOY* * Prof.Dr., Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Enfeksiyon Hastalıkları BD, ĐZMĐT Aseptik menenjit, birçok nedenle gelişebilen ve beyin omurilik sıvısı (BOS) enflamasyonu ile seyreden bir menenks hastalığıdır. Aseptik menenjitte, BOS’ta, genellikle, lenfositik nitelikte bir pleositoz ve protein artımı vardır, ancak rutin inceleme, boyama ve kültürlerle bir etken saptanamaz (1,2). ‘Aseptik menenjit’ terimi, iyi bir klinik seyir yanı sıra beyin parankimi (ensefalit) ya da omurilik enflamasyonu (miyelit) bulgularının yokluğunu da niteler (3). Bazı patojenler daha çok aseptik menenjit, bazıları daha çok ensefalite neden olurken, bazı etkenler de merkez sinir sistemini (MSS) oluşturan yapıların tutulumlarının daha az ayrımlanabildiği menengoensefalit ya da ensefalomiyelite yol açar. Bu örtüşme nedeniyle, aseptik menenjit öntanısıyla değerlendirilen bir hastada parankimal tutulum ve etkenlerinin de söz konusu olabileceği akılda tutulmalıdır. Etyoloji ve Epidemiyoloji Virüsler aseptik menenjitin önde gelen nedenidir. Ancak, rutin yöntemlerle belirlenemeyen bazı bakteriler, mikoplazmalar, otoimmün veya kötü huylu hastalıklar ve ilaç reaksiyonları da aseptik menenjite yol açar. Ayrıntılı incelemelere dayalı araştırmalar, aseptik menenjitli hastalarda %70’e ulaşan oranda viral bir etken göstermektedir (2). Ayrıntılı inceleme yapılamadığında ise aseptik menenjit vakalarının yalnızca %10’unda bir etken belirlenebilir (1). Aseptik menenjite yol açan birçok virüs vardır. Enterovirüs (EV), aseptik menenjitin ilk sıradaki nedenidir ve bir etkenin gösterilebildiği aseptik menenjitlerin %80%95’inden sorumludur (4,5). Enterovirüslerden tip 1-3 poliovirüsler; A1-14, 16-18, 21, 22, 24 ve B1-6 ‘coxsackie’ virüsler; tip 1-9, 11-27, 29, 33 ‘echo’ virüsler ve EV 71 ile menenjit gelişebilir. Sağlıklı insanlarda farklı EV serotipleriyle birkaç kez aseptik menenjit oluşabilir (1). EV dünya genelinde dağılım gösterir. EV enfeksiyonu, ılıman iklim kuşağında yaz ve sonbahar döneminde, tropik ve subtropik bölgelerde yıl boyu görülür. EV, atık su, kanalizasyon ve karasineklerden izole edilmiştir. ĐnsanT Klin J Ped Sp Iss 2004, 2 ların özensiz davranışı, özellikle sıcak hava ve iklim koşullarında EV fekal-oral yayılımını artırır. EV menenjiti açısından en duyarlı grup süt çocukları ve küçük çocuklardır. Finlandiya’da geniş bir araştırmada, viral menenjitin yıllık görülme sıklığı, yaşamın ilk yılında 100.000’de 219, 1-4 yaş arasında 100.000’de 19 olarak belirlenmiş; sonraki yaş gruplarında giderek azalmıştır (6). Bu çalışmada etken olarak büyük çoğunlukla EV saptanmıştır. Kabakulak, aşısız bir toplumda, aseptik menenjitin önde gelen nedenlerindendir (7). Virüsün tek bir antijenik tipi vardır (3). Kabakulak parotitisli hastaların yarısından çoğunda BOS pleositozu gelişir, ancak menenjit belirti ve bulguları yalnızca %10-%30’unda görülür (7). Kabakulak menenjitiyle en çok 5-9 yaşlarındaki çocuklarda karşılaşılır (1). Toplum çapında aşı uygulanan ülkelerde kabakulak menenjiti çok azalmıştır (8). Arbovirüsler, artropod aracılarla aktarılır. Dünyamızda yüzlercesi belirlenen arbovirüslerin her biri, hayvan kaynağı ve aracıya bağlı olarak farklı mevsimsel ve coğrafik dağılım özelliği gösterir. Arbovirüs enfeksiyonunda en sık karşılaşılan nörolojik tutulum ensefalittir. Ancak, bazı arbovirüsler menengoensefalit veya aseptik menenjite de neden olabilir. Arbovirüsler, büyük epidemiler dışında, oldukça az sayıda aseptik menenjit vakasının nedenidir (3). Örneğin, arbovirüsler Kuzey Amerika’daki aseptik menenjit vakalarının en çok %5’inden sorumludur (1). Sivrisineklerin aracı konak olduğu Kaliforniya, St. Louis, doğu beygir (eastern equine), batı beygir (western equine), Venezuella beygir ensefaliti virüsleri ve kenelerin aracı konak olduğu Kolorado kene humması virüsüyle aseptik menenjitler bildirilmiştir (2). Bir flavivirüs olan St. Louis ensefaliti virüsü, menenjit etkeni olarak en sık belirlenen arbovirüstür (9). Virüsün enfeksiyonu sırasında semptomlu vakaların %15’inde aseptik menenjit görülür. Çocuklarda bu oran %35-%60’ı bulabilir (4). Herpes virüs ailesinde yer alan herpes simpleks virüsü (HSV) tip 1 ve tip 2, Epstein-Barr virüsü (EBV), varisella237 Emin Sami AKSOY zoster virüsü (VZV), sitomegalovirüs (CMV) ve insan (human) herpes virüsü 6 (HHV6) enfeksiyonlarının seyrinde çeşitli MSS tutulumları gelişebilir (3). Bu etkenler viral menenjite yol açabilir, ancak yalnızca HSV menenjiti diğerlerine göre sık görülür (10). HSV, tüm aseptik menenjit vakalarının %0,5-%3’ünü oluşturur (11). Birincil HSV tip 2 genital enfeksiyonunda menenjit gelişebilir (1,12). Tekrarlayan HSV tip 2 genital enfeksiyonu, HSV tip 1 genital enfeksiyonu ve HSV tip 1 veya tip 2 nedenli genital olmayan enfeksiyon seyrinde ise menenjit gelişimi çok daha seyrektir (13). Birincil VZV enfeksiyonunda nörolojik tutulum, genellikle ensefalit, bazen aseptik menenjit tarzındadır. Herpes (zona) zosterli hastalarda da menenjit gelişebilir (1,2). Ayrıca, deri lezyonu olmayan ve BOS’ta VZV DNA’nın saptandığı menenjitli hastalar da bildirilmiştir (14). HHV6 enfeksiyonunda, roseola infantum seyrinde, menenjit ve ensefalit görülebilir (1,2,15). CMV ve EBV, özellikle immün yetersizliği olanlarda, genellikle bir mononükleoz sendromu eşliğinde, aseptik menenjite yol açabilir. Adenovirüs, kızamık ve kızamıkçık virüslerinin MSS enfeksiyonu ise büyük çoğunlukla ensefalit veya menengoensefalit tarzındadır (1). Seyrek olarak parainfluenza tip 3 (16), influenza (17), parvovirüs B19 (18), rotavirüs (19), rinovirüs ve koronavirüs (1) enfeksiyonları seyrinde menenjit gelişebilir. Đnsan bağışıklık eksikliği virüsü (human immunodeficiency virus; HĐV) enfeksiyonunda menenjit veya menengoensefalit görülebilir. HĐV, menenksleri enfeksiyonun erken döneminde enfekte edebilir ve MSS’de kalıcı olabilir (20). HĐV menenjiti birincil enfeksiyonun bir parçası olabildiği gibi, enfekte bireylerde sonradan da gelişebilir. HĐV ile enfekte hastaların %5-10’unda, birincil enfeksiyondan 3-6 hafta sonra enfeksiyöz mononükleoz benzeri bir hastalık eşliğinde akut menengoensefalit oluşmaktadır (1,2,20). Önceki yıllarda, önemli bir viral menenjit etkeni olan lenfositik koriomenenjit virüsü (LCV) ile menenjit bugün seyrek olarak bildirilmektedir. LCV insanlara hamster, fare, sıçan gibi kemirgenler veya atıklarıyla temas sonucu bulaşır (21). Bu nedenle, enfeksiyon riski, laboratuvar çalışanları, kemirgen besleyenler ve uygunsuz koşullarda yaşayanlarda en yüksektir. Olası bulaşımın hayvan idrarı ile bulaşmış yiyecek veya açık yaralar aracılığıyla olduğu düşünülür. Đnsandan insana bulaşım bildirilmemiştir (2). Kuduz, polio, kızamık, suçiçeği ve kabakulak aşıları ile çok seyrek olarak, aralarında bazen aseptik menenjitin de olduğu nörolojik sorunlar gelişebilir (1,22). Patogenez ve Patofizyoloji Bütün mukozalar virüslerle kolonize olabilir. Ancak, konak, virüs girişini önlemeyi amaçlayan birçok engele 238 VĐRAL MENENJĐT sahiptir. Örneğin, solunum sisteminde, ince bir mukus tabakası ve yabancı parçacıkları uzaklaştırmaya çalışan bir mukosiliyer hareket vardır. Bu engeller aşıldığında ise virüsler alveoler makrofajlarca fagosite edilir. Midenin asit ortamı çoğu virüsü etkisiz kılar. Midebağırsak sistemi enzimleri ve safra, viral zarflar, kapsit proteinleri ve lipoprotein zarları parçalar. Ancak, EV, adenovirüs, reovirüs, parvovirüs gibi zarfsız, aside dirençli virüsler mide-bağırsak sisteminde çoğalabilir (2). Konağın virüsle önceden karşılaşması sonucu, midebağırsak ve solunum sistemleri mukozası salgısal-IgA ile kaplanabilir. Salgısal IgA, virüsü nötralize ederek tutunmasını ve ertesinde hücreye girişini engeller. Bu savunma sistemlerinden kurtulan virüsler çoğalıp yayılabilir. Virüslerin çoğu, başlangıçta sinir doku dışı bir giriş yerinde çoğalır (23,24). Örneğin, EV, tipine bağlı olarak, başlangıçta peritonsiller lenfatikler, Peyer plakları, bağırsak lamina propriası ile damarsal ve endotelyal hücrelerde çoğalır. Bu ilk noktadaki çoğalımdan sonra viremi oluşur ve virüs karaciğer, dalak, kas gibi damarca zengin dokular başta olmak üzere vücuda yayılır. Çoğalımın ulaşılan dokularda da sürmesi kandaki virüs miktarını artırır. Dolaşımdaki virüsler retiküloendotelyal sistem (RES) tarafından ortadan kaldırılır. Temizlenme hızı virüs boyutuyla ilişkilidir. Büyük virüsler dolaşımdan daha çabuk yok edilir. Virüsler, bazı hücreleri kullanarak konak savunmasını bu aşamada etkisiz kılabilir. Örneğin, kızamık, herpes ailesi ve kabakulak virüsleri lökositlerde çoğalır. Böylece bu virüsler, özgül olmayan serum inhibitörleriyle etkisizleştirilme, dolaşımdaki antikorlarla nötralizasyon ve RES fagositozundan korunur (2). Virüsler, viremi sırasında kan-beyin engelini (KBE) aşarak MSS’ye ulaşır. MSS’ye ulaşım, çoğu virüs için, doğrudan, KBE’nin temelini oluşturan serebral kapiller endotel hücreler üzerindendir. Bu virüsler, komşu glia ve nöronların enfeksiyonu öncesinde, serebral mikrovasküler endotel hücreleri enfekte eder. Bazı virüsler ise glial hücreleri, endotel hücre enfeksiyonu olmaksızın enfekte eder. Yine bazı virüsler, enflamatuvar yanıtta yer alan hareketli ‘enfekte’ lökositlerin içinde, serebral kapiller endotel hücreler arasından KBE’nin ‘aralanması’ ile taşınır ve yayılır. Bir diğer virüs giriş yeri koroid pleksus epitelidir. Koroid pleksus üzerinden subaraknoid aralığa giriş ertesinde, virüs BOS içinde dağılarak menengeal ve epandimal hücrelere ulaşır. Hamsterlerde kabakulak virüsünün koroid pleksus yoluyla epandima ve parankimal hücrelere ulaşımı gösterilmiştir. Kabakulak menenjitli hastalarda da koroid pleksus ve epandima hücrelerinde viral nükleokapsitler bulunmuştur (2). T Klin Pediatri Özel 2004, 2 VĐRAL MENENJĐT Virüsler MSS’ye olfaktör sinir boyunca da ulaşabilir (2,23). Hamsterlerde HSV ve togavirüslerin burun içine inokülasyonuyla olfaktör soğan enfeksiyonu oluştuğu, olfaktör yolların kesilmesiyle de bu enfeksiyonun baskılandığı gösterilmiştir (2). Virüslerin MSS’ye ulaşmasına periferik sinirler de aracılık edebilir. Ekstremite kaslarına poliovirüs inokülasyonu yapılan farelerde, önce omuriliğin alt segmenti, sonra üst segmenti ve beyinde virüs belirlenmesi, polovirüsün MSS’ye yayılımının periferik sinirlerle olduğunu düşündürmektedir (25). MSS hastalığının gelişimi için, MSS’ye ulaşan virüsün uygun hücre reseptörlerine tutunması, girmesi, glia hücresi ve nöron enfeksiyonu biçiminde yayılımı gerekir. Virüsler dendrit, akson ve glia gibi yapılar ile hücreler arasındaki hücre dışı boşluklar boyunca yayılabilir ve glia yoluyla, nöronların yoğun akson ve dendirit dallanmaları ve ağı boyunca ilerleyebilir. Deneysel kanıtlar, MSS’ye virüs giriş ve yayılımının her tipini desteklemektedir. Bazı enfeksiyonlarda bu viral ulaşım yollarının tümü değişik derecelerde kullanılabilir (2). MSS’de viral enfeksiyon geliştiğinde, genellikle bir enflamatuvar hücre yanıtı ortaya çıkar. Ancak, enflamatuvar hücrelerin enfeksiyon alanında toplanmasına yol açan mekanizmalar ve MSS viral enfeksiyonlarındaki rolü kısmen anlaşılabilmiştir (23,24). Olasılıkla, çeşitli farklı viral antijenleri tanıma yeteneği olan çok sayıdaki lenfosit alt kümesinden birinin üyeleri, diffüze olan ya da endotelin luminal yüzeyine taşınmış özgül bir virüs proteinine yanıt verir ve enflamatuvar sitokinler salınır. Ancak, bazı viral MSS enfeksiyonlarında enflamatuvar bir yanıt gelişmeyebilir (2). LCV etkenli bir deneysel fare menenjitinde interlökin-6 (IL-6) ve interferon-γ (IFN- γ) BOS düzeylerinin yükseldiği gösterilmiştir (26). Bir çalışmada, EV menenjitli 16 hastanın %75’inde IFN- γ BOS’ta belirlenebilir düzeylerde saptanmış ve koksakivirüs enfeksiyonlarında, ekovirüse göre, daha yüksek titreler gösterilmiştir (27). Ayrıca, akut aseptik menenjitli hastalara ait 15 BOS örneğinin 12’sinde de BOS IL-6 düzeyleri artmıştır (26). Aseptik menenjitte BOS’ta diğer sitokinler de çalışılmıştır. On üçü EV nedenli 36 aseptik menenjitli hasta ve kontrol grubunda BOS’ta tümör nekrozis faktör-α (TNF-α) ve IL-1β düzeyleri ölçülmüş, hiçbirinde TNF-α aktivitesi belirlenememiştir (28). Hastaların %86’sında ve 14 kontrolün 2’sinde BOS IL-1β düzeyi belirlenebilir düzeyde ve düzey artımı BOS beyaz küre sayılarıyla ilişkili bulunmuştur. BOS enflamatuvar yanıtının gelişiminden sonra KBE’deki değişiklikler, serum proteinleri ve immünglobülinlerin (ĐG) BOS’a geçişine izin verir. Ek T Klin J Ped Sp Iss 2004, 2 Emin Sami AKSOY olarak, B lenfositlerin BOS’a girişi ve plazma hücrelerine farklılaşmasıyla yerel, MSS içi ĐG üretimi de gerçekleşir (2). Enfeksiyon, haftalarca kalıcı olabilen özgül ĐG’lerin BOS/serum oranıyla değerlendirilebilir. Virüsün MSS’den temizlenmesinde bağışıklık yanıtı önemlidir (23,24). Ancak, immünolojik tolerans, konağın bağışıklık kusurları ya da virüsün immün taramadan kurtulabilme yeteneğinin sonucu olarak immün yanıt yetersiz kalabilir. T lenfosit yanıtının, B lenfosit yanıtından daha önemli olduğu düşünülmektedir. Hücresel bağışıklığı baskılanmış hastalarda VZV, CMV, kızamık virüsü ve adenovirüs, humoral bağışıklık sorunu olan hastalarda ise EV ile kronik enfeksiyon gelişebilir (2). Klinik Bulgular Viral menenjitte farklı klinik bulgular görülebilir. Bazen menengeal tutulum bulguları bazen de başka organ tutulumlarına ait bulgular ön planda olabilir. En sık karşılaşılan aseptik menenjit olan EV menenjiti, viral menenjitin genel klinik özelliklerini büyük ölçüde yansıtır. Ancak, EV tipleri arasında bile, belirgin klinik farklılıklar olabildiği de bilinmelidir (1). EV menenjitinde klinik bulgular konağın yaşı ve bağışıklık durumuna bağlıdır (3,4). EV enfeksiyonunda, yenidoğanlar ağır sistemik hastalık riski altındadır ve sıklıkla menenjit veya menengoensefalit görülür (3). Bir çalışmada, kanıtlanmış EV enfeksiyonu olan 2 haftadan küçük yenidoğanların %75’inde menenjitin klinik ya da laboratuvar bulguları belirlenmiştir (29). Yenidoğan döneminin EV MSS enfeksiyonunda ateş hemen her zaman vardır ve eşliğinde kusma, emmeme, döküntü ve üst solunum yolu hastalığı bulguları olabilir. EV menengoensefaliti yenidoğanda, özellikle, belirti ve bulguların yaşamın ilk gününde ortaya çıktığı bebeklerde, yüksek morbidite ve mortalite riski taşır. Bu bebeklerde, plasenta yoluyla bulaşım olasılığı söz konusudur (3,29). EV MSS hastalığında, HSV enfeksiyonunu andıracak biçimde, ensefalitle uyumlu nöbetler ve fokal nörolojik bulgular görülebilir ve nörolojik tutuluma, fontanel kabarıklığı gibi menengeal enflamasyon bulguları eşlik etmeyebilir. Yenidoğan döneminde sıklıkla diğer organ sistemlerinin de tutulumu sonucu, karaciğer nekrozu, miyokardit ve nekrotizan enterokolit gelişebilir (4,29). EV enfeksiyonu yenidoğan döneminde, yaygın damar içi pıhtılaşma ve sepsisin diğer bulgularıyla, ağır bir bakteriyel enfeksiyondan ayırt edilemeyen klinik bir durum sergileyebilir. Perinatal EV enfeksiyonuna bağlı morbidite ve mortalite, sırasıyla %74 ve %10 kadar yüksek olabilir (3,29) Ölüm daha çok karaciğer yetmezliği (ekovirüsler) ya da miyokardit (koksakivirüsler) sonucudur (3) Đlk iki haftadan, özellikle yenidoğan döneminden sonra oluşan EV menenjitinde ağır hastalık ve kötü sonlanım 239 Emin Sami AKSOY seyrektir. Hastalığın başlangıcı genellikle anidir (1). Ateş hemen bütün çocuk ve erişkin hastalarda vardır, 38˚-40,5˚C arasında seyreder ve genellikle 5 gün sürer. Ateş bifazik olabilir; başlangıçta özgül olmayan semptomlarla birliktedir, normale döner ve menengeal bulgular eşliğinde yeniden ortaya çıkar (1,3). Baş ağrısı, -yaşı ifade etmeye uygun- hemen her hastada vardır, sıklıkla şiddetlidir, retroorbital ya da frontal yerleşimlidir. Fotofobi sıktır (4). Kusma, huzursuzluk, letarji, iştahsızlık, döküntü, karın ağrısı, ishal, öksürük, özellikle farenjit ve miyalji, enfeksiyonun diğer belirti ve bulgularıdır (3,30). Ateş dışındaki bu semptomlar da bifazik olabilir, bu durum erişkinlerde çocuklardan daha belirgindir (3). Küçük çocuklarda fontanel kabarıklığı görülebilir. Hastaların yarısından çoğunda, ense sertliği, Kernig ve Brudzinski –menengeal tutulum- bulguları vardır (30). Mental durum bozulabilir, ama fokal nörolojik bulgu beklenmez. Çocuklarda febril konvülziyon görülebilir. Bir araştırmada, EV menenjitli 102 hastanın 9’unda uygunsuz ADH sendromu saptanmıştır (31). Toplumda ekzantem, el-ayak-ağız hastalığı, herpanjina, plörodini, miyokardit, perikardit veya konjonktivit ile seyreden epidemik bir hastalık varlığı EV menenjiti açısından ipucu oluşturabilir. Ayrıca, bazı klinik özellikler bazı EV serotipleri ile ilişkilidir. Örneğin, ekovirüs 9 menenjitinde %30-%50 çocukta saçılmış biçimde makülopapüler döküntü görülür (1), el-ayak-ağız hastalığı sıklıkla EV 71 menenjiti eşliğindedir (32); ancak, her iki durum başka serotiplerle de gelişebilir (33). Herpanjina, orofarenks arka kesiminde ağrılı veziküllerle seyreder ve koksaki A virüslerle görülür. Perikardit veya plörezi, koksaki B virüs enfeksiyonunu düşündürmelidir (2). EV menenjitinde hastalığın süresi, özellikle büyük çocuklarda, bir haftadan uzundur (34). Erişkinde semptomlar 2 haftadan uzun sürebilir (3). Çoğu hastada lomber ponksiyon ertesinde rahatlama görülmesi, olasılıkla kafa içi basıncındaki azalmaya bağlıdır. Hücresel bağışıklık sistemiyle karşı konulan çoğu virüsün aksine, EV konaktan antikor aracılı bir süreçte temizlenir. Bu nedenle, humoral bağışıklığı yetersiz çocuk ve erişkinlerde, EV’nin vücuttan temizlenememesine bağlı olarak, kronik bir viral menenjit veya menengoensefalit gelişebilir, yıllarca sürebilir ve sıklıkla ölümle sonuçlanır (35). Kabakulak menenjitinde semptomlar, genellikle parotitisi izleyen beş gün içinde ortaya çıkar. En sık karşılaşılan bulgular ateş, kusma ve baş ağrısı üçlüsüdür (7). Ateş genellikle yüksektir ve 3-4 gün, bazen bir hafta sürer (3). Ense sertliği, letarji ve karın ağrısı görülebilir. Bradikardi ve anemi bildirilmiştir (3). Öte yandan, kabakulak menenjitli hastaların yaklaşık yarısında parotid büyümesi yoktur (2,3). Menengeal bulgular çoğu hastada vardır, 240 VĐRAL MENENJĐT ancak kortikal işlev bozukluğu beklenmez (2). Kabakulak menenjiti genellikle iyi seyirlidir ve hastalık 7-10 gün içinde tam klinik düzelme ile sonlanır. Kabakulak seyrek olarak ensefalit, poliradikülit, polinörit, kraniyal sinir felçleri, konvülsiyon, myelit, Guillain-Barré sendromu ve ölüm nedeni olabilir (7). Herpes virüs ailesi menenjitleri, klinik olarak diğer aseptik menenjitlerden ayırt edilemez ve bu virüslerin çok ağır seyredebilen ensefalit ve diğer nörolojik tutulumlarına göre iyi seyirlidir (3). Yenidoğan dönemi sonrasında, HSV nedenli ensefalit ile menenjiti ayırt etmek önemlidir. Çünkü, HSV -tip 1- ensefaliti, tedavisiz kaldığında genellikle ölümle sonlanırken, HSV -tip 2- menenjiti kendiliğinden iyileşen bir hastalık olarak seyreder (1,2). HSV ile ilişkili aseptik menenjit, en sık birincil HSV tip 2 genital enfeksiyonu sırasında veya hemen sonrasında görülür (3). HSV tip 2 menenjitinde genellikle ense sertliği, baş ağrısı ve ateş vardır. Bir çalışmada, HSV tip 2 menenjitli 27 hastanın %37’sinde nörolojik sorun belirlenmiş, beş hastada tekrarlayan menenjit bildirilmiştir (12). Ancak, HSV tip 2 menenjitli hastalarda, genellikle iyileşme tamdır ve nörolojik sekel beklenmez. Genital HSV enfeksiyonunun yüksek oranda semptomsuz olması nedeniyle HSV menenjiti sırasında genital lezyon olmayabilir (3). Seyrek olmakla birlikte, adenovirüs MSS enfeksiyonu, EV enfeksiyonuna göre daha ağır seyreder. HHV6, beyinde nöronlar ve glial hücreleri kalıcı olarak enfekte edebilir ve sessiz bir dönem ertesinde reaktive olabilir (15). Semptomsuz veya tekrarlayan febril konvülsiyonlu çocuklarda BOS’ta HHV6 veya HHV6 DNA gösterilmiştir (2,15). Menenjitli hastalarda farenjit, lenfadenopati ve splenomegali varlığı EBV, yaygın papüloveziküler döküntü VZV enfeksiyonunu düşündürmelidir (2). HĐV ile enfekte hastalarda aseptik menenjit, genellikle, HĐV’in yol açtığı enfeksiyöz mononükleoza benzeyen akut bir enfeksiyon tablosu eşliğinde görülür (20). Öte yandan, bazı hastalarda da atipik bir aseptik menenjit gelişebilir. Bu hastalarda sıklıkla tekrarlayıcı, kronik, genellikle V, VII ve VIII.- kraniyal sinir tutulumlarının yer aldığı bir menenjit ortaya çıkar (2). Baş ağrısı, ateş ve menengeal bulgular sıktır. Hastalık ilerleyici olmaktan çok, tekrarlayıcı ve kendiliğinden düzelen bir seyir gösterir. LCV enfeksiyonu genellikle hafif ateş, baş ağrısı, bulantı ve miyalji ile seyreder. Ağır vakalarda menenjit ve menengoensefalit gelişebilir (36). Ayırıcı Tanı Aseptik menenjit terimi, belirlenebilir bir bakteriyel nedenin yokluğunu niteler. Rutin incelemelerde belirlenemeyen bazı bakteri enfeksiyonlarının klinik özellikleri ve BOS bulguları viral menenjiti andırabilir. Bu etkenlerin T Klin Pediatri Özel 2004, 2 VĐRAL MENENJĐT başlıcaları spiroketler (leptospiroz, Lyme hastalığı, sifiliz, borreliyoz), mikobakteriler ve bruselladır (1,3). Menenjitin beklenen bakteriyel etkenleriyle oluşan, ancak gereğince tedavi edilmemiş olan ‘kısmen tedavi edilmiş bakteriyel menenjit’ ve paramenengeal enfeksiyonlar da viral menenjiti andırabilir. Bu durumlar, antibiyotik tedavisi gerektirmesi açısından, ayırıcı tanıda mutlaka düşünülmelidir (3). Mantar menenjiti, immün sorunlu hastalarda giderek artan sıklıkta saptanmaktadır. Mantarlar normal bireylerde de MSS enfeksiyonuna neden olabilir. Bu nedenle, herhangi bir atipik, yavaş seyirli aseptik menenjitte mantar menenjiti olasılığı da akılda tutulmalıdır (3). Mycoplasma pneumoniae enfeksiyonu ile ilişkili olarak, en sık aseptik menenjit ve ensefalit olmak üzere, çeşitli nörolojik tutulumlar bildirilmiştir. Mycoplasma hominis de, özellikle erkendoğan bebeklerde, yenidoğan menenjiti ile ilişkilidir (3). Đmmün sistemle ilişkili hastalığı olan veya ilaç kullanılan hastalarda, genellikle tekrarlarla giden aseptik menenjit gelişebilir. Aseptik menenjitin, sistemik lupus eritematozusun (SLE) ilk belirtisi olduğu birçok hasta bildirilmiştir. Ancak menenjit ile SLE’nin sonraki sürecinde daha çok karşılaşılır. Antienflamatuvar ilaç, özellikle steroid olmayan antienflamatuvar ilaç kullanımı, SLE, Sjögren sendromu ve romatoid artiritli hastalarda, bağ doku hastalığının yalnızca serolojik kanıtlarının olduğu hastalarda ve seyrek olarak da normal bireylerde aseptik menenjite neden olabilir. Başta sitozin arabinozid, immün globülin ve monoklonal antikor OKT3 olmak üzere, immünolojik düzenleyici bazı ilaçlar aseptik menenjitle ilişkili bulunmuştur. Antibiyotikler, özellikle sülfonamid içeren ilaçlar, bağ doku hastalığı olan hastalar yanı sıra normal bireylerde de aseptik menenjit oluşturabilir. Karbamazepin de aseptik menenjite neden olur. Kawasaki hastalığında, %70’e varan oranda aseptik menenjit gelişir (3). Mollaret menenjiti, tekrarlayıcı ve iyi seyirli aseptik menenjit ve semptomsuz ara dönemlerle seyreden nadir bir hastalıktır. Klinik olarak her tekrar viral menenjit ile uyumludur. Bazı hastalarda, BOS’ta lenfosit ağırlıklı pleositoza ek olarak endotelyal hücreleri andıran hücreler görülür. Mollaret hücreleri olarak adlandırılan bu hücreler frajildir ve geçici olarak saptanır. Bu hücrelerin monosit oldukları sanılır ve önemleri bilinmez. Genital bir enfeksiyonu olmayan tipik Mollaret menenjitli bazı hastalarda PCR kullanılarak nedenin HSV tip 2 olduğu gösterilmiş, HSV tip 1 ve EBV ile ilişkili vakalar da bildirilmiştir (3). Laboratuvar Bulguları ve Tanı Menenjitle uyumlu klinik bulguları olan, BOS’ta beyaz küre bulunmayan ama EV izole edilen hastalar bildiT Klin J Ped Sp Iss 2004, 2 Emin Sami AKSOY rilmekle birlikte, EV menenjitinde hemen daima mononükleer pleositoz olması beklenir (2-5). BOS’taki hücre sayısı milimetreküpte birkaç ile birkaç 1.000 arasında olup genellikle 100-1.000/mm3’tür. Enfeksiyonun erken döneminde, BOS’ta sıklıkla nötrofiller hakimdir. Đzleyen 648 saat içinde hızla lenfosit hakimiyeti gelişir. BOS proteininde yükselme, BOS glikoz düzeyinde azalma genellikle hafiftir. Ancak, her ikisi için de oldukça uç değerler bildirilmiştir. BOS beyaz küre sayısı yükseldikçe, BOS’tan EV izolasyonu olasılığı artar (2). EV menenjitinin özgül tanısı, BOS’tan EV izolasyonuna bağlıdır. Yöntemin duyarlığı, birçok koksaki A virüs serotipinin hücre kültüründe çoğalma yetersizliği ve yavru fare inokülasyonu gerektirmesi nedeniyle, EV serotipleri için yalnızca %65-%75’tir (4). BOS’tan izolasyondaki güçlük, BOS’taki düşük EV titreleriyle de ilişkilidir (2). BOS’tan EV üreme süresi ortalama 4-8 gündür. Aseptik menenjitli bir hastada, orofarenks ya da dışkıdan EV izolasyonu tanı için değerlidir. Enfeksiyondan sonra EV boğazda bir hafta, dışkıda haftalar boyu bulunabilir. Ancak, epidemiler sırasında sağlıklı bireylerde de EV varlığı gösterilmiştir (37). Bu nedenle, BOS ve kan dışındaki bir kaynaktan EV izolasyonu geçmiş bir enfeksiyonu yansıtıyor olabilir. Ayrıca, BOS dışı EV kültürlerini, EV MSS enfeksiyonunu belirlemede yararsız bulan çalışmalar da vardır (38). Bu nedenle tanı, izole edilen virüs için, akut ve nekahat dönem serolojik testleriyle doğrulanabilir (37). Çeşitli serotipler arasında ortak bir antijenin olmayışı ve virüsün vücut sıvılarındaki düşük yoğunluğu, EV enfeksiyonunun immün-esey yöntemlerle hızlı tanısını zorlaştırır (2). Tipe özgül IgM antikorların belirlenmesine yönelik testlerin özgüllüğü de bugün için düşüktür. PCR, viral kültüre seçenek olarak, tanıda en çok umut veren yöntemdir. EV serotipleri için tamamlayıcı DNA nükleik asit ‘probe’ları geliştirilmiştir. Ancak, menenjitli hastalardaki BOS EV titreleri düşük olduğundan, duyarlıkları %33’ü aşmamaktadır (4). Ancak, EV ‘reverse transcription-PCR’ birçok klinik çalışmada kullanılmış, kültürden daha duyarlı ve EV menenjiti tanısında %94-%100 özgül bulunmuştur (4,39). Kabakulak menenjitli hastalarda hemen daima BOS pleositozu vardır. Hücre sayısı genellikle 500/mm3’ten azdır ve hücrelerin %80’den çoğu lenfosittir (2). Pleositoz haftalarca sürebilir. BOS protein düzeyi, hastaların yarıdan çoğunda normal olarak bildirilmiştir (7). BOS glikoz düzeyi çoğu hastada normaldir, hastaların %25’inde azalmış bulunabilir (2). Menenjit ve menengoensefalitli hastalarda, serumda kabakulak-özgül IgM ve IgG ile karşılaştırmalı BOS ve serum antikor ölçümleri tanıda yardımcıdır (3). Tekrarlanan serum örneklerinde, dört katlık antikor düzeyi artışı tanısal değer taşır. Kabakulak virüsü, BOS kültürlerinde menenjit başlangıcından itibaren en az bir hafta süreyle, ancak, %30-%50 oranda üretilebilir (7). PCR gibi 241 Emin Sami AKSOY VĐRAL MENENJĐT moleküler yöntemlerin, kabakulak tanısını gelecekte daha hızlı ve güvenilir kılacağı düşünülmektedir. HSV tip 2 menenjitli hastalarda hücre sayısının 500/mm3’ün altında olduğu lenfositik bir pleositoz ve normal bir BOS glikoz düzeyi görülür (37). HĐV ile enfekte hastalarda, akut retroviral hastalık sırasında gelişen menenjitte, BOS hücre sayısının genellikle 200/mm3’ün altında olduğu hafif bir lenfositik pleositoz görülür. Protein düzeyi hafifçe yükselmiş, glikoz düzeyi normal ya da hafif azalmıştır. HĐV, nörolojik bulguları olan ve olmayan HĐV ile enfekte hastalarda BOS’tan izole edilmiştir (2). Arboviral menenjitli hastalarda, BOS bulguları EV enfeksiyonundaki gibidir. Virüs kan ve BOS’tan üretilebilir, ama tanı genellikle akut ve nekahat dönem serumlarının kıyaslanmasıyla konur (4,37). Tedavi Diğer viral etkenlerde olduğu gibi, EV çoğalım döngüsünün çeşitli basamakları antiviral tedavinin hedefini oluşturur. Virüsün tutunması, soyunması, RNA çoğalımı ve protein sentezi, anti-EV ilaçların hedefi olarak çalışılmıştır. Günümüzde EV enfeksiyonu için klinik kullanım ve araştırmalarda yer alan başlıca tedavi seçenekleri, ĐG ve bir anti-picornaviral ilaç olan plekonarildir. Plekonaril, EV protein kapsitine bağlanarak virüsün hücreye tutunma ve soyunmasını engeller (5,40). Plekonaril geniş ve güçlü bir anti-EV ve anti-rinovirüs etkinliğine sahiptir ve ağızdan kullanımda biyoyararlığı yüksektir (3). Klinik çalışmalar EV menenjitli çocuk ve erişkin hastalarda plekonarilin yararlı olduğu yönündedir (5,30). EV menenjitli 221 çocuk hastanın yer aldığı plasebo kontrollü bir çalışmada, hastalık semptomlarını değerlendirme puanlarında, bütün hastalarda belirgin düşüş saptanmıştır (3). Baş ağrısı süresi, sekiz yaşından büyük çocuklarda plekonaril tedavisi ile belirgin olarak azalmıştır. Tedavinin başlamasını izleyen ilk 24 saatte bile yanıt alınabilmiştir. Yine tedavi grubunda, plasebo grubuna göre, boğazdan EV saçılımı da azalmıştır. Plekonaril EV menenjitli erişkinlerde de çalışılmıştır. Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada 14-65 yaşlarındaki 180 hastaya günde üç kez 200 mg plekonaril veya plasebo verilmiştir. Tedavi grubunda baş ağrısı, menenjit semptomları, okul ya da iş günü kaybı sürelerinde iki günlük azalmalar gösterilmiştir (3). Bazı kronik EV menenjit ya da menengoensefalitli agamaglobülinemik hastalarda, kas içine veya intratekal ĐG uygulanmış ve hastalığın durakladığı veya düzeldiği gösterilmiştir (2,40). Ağır EV sepsis veya menenjitli yenidoğanlarda intravenöz ĐG (ĐVĐG), maternal serum veya plazma uygu242 lamalarıyla da seyrek olarak başarı sağlandığı bildirilmiştir (2). Yaşamın ilk iki haftasında, EV enfeksiyonlu yenidoğanlarda, ĐVĐG kullanımının yararını araştıran tek kontrollü çalışmada ĐVĐG verilen bebeklerde viral titre azalımı görülmüş, ancak klinik yarar gösterilememiştir (41). Kabakulak virüsu için özgül bir ilaç yoktur. Kabakulakta özgül hiper IG kullanımı orşit sıklığında azalma sağlamış, ancak nörolojik bulgular açısından yararlı olmamıştır (4). Arbovirüsler ve LCV için özgül antiviral tedavi yoktur (2,21,36). Birincil genital HSV enfeksiyonu sırasında kullanımı önerilen asiklovir (11), enfeksiyona menenjitin eşlik etmesi durumunda intravenöz yoldan uygulanmalıdır (2). Ancak, antiviral tedavinin menenjit seyrine etkisi açık değildir. Ensefalitin bulunmadığı HSV menenjitli hastalarda, antiHSV özellikteki ilaçlardan herhangi biriyle yapılmış bir çalışma yoktur (3). HSV ile ilişkisi kanıtlanmış Mollaret menenjitli hastalarda anti-HSV ilaç kullanımı profilaktik ve tedavi edici olarak yararlı olabilir (3). Viral ya da aseptik menenjitli hastalarda ağrı tedavisi önem taşır ve narkotik kullanımı gerekebilir (42). Beyin ödemi ve uygunsuz ADH sendromunun önlenmesi veya düzeltilmesi için sıvı dengesi dikkatle izlenmelidir. Serum elektrolitleri ve bazen idrar ve serum ozmolalite izlemi gerekebilir. Beyin ödemi EV menenjitinde seyrek karşılaşılan bir sorundur ve mannitol kullanımı uygun bir tedavi yaklaşımıdır. Konvülsiyon, yalnızca ateş nedeniyle ya da beyin parankiminin doğrudan viral (ensefalit) veya dolaylı enflamatuvar hasarına bağlı olabilir. Fenitoin veya fenobarbital konvülsiyon tedavisi için uygun seçeneklerdir. Hızla ilerleyici, kötüye giden, giderek daha yoğun destek gerektiren bir seyir hemen her zaman enteroviral bir nedenin aleyhinedir ve acilen diğer tedavi edilebilir nedenler düşünülmelidir (3). Önleme Kabakulaktan korunmada temel yaklaşım canlı attenüe kabakulak aşısı ile aktif bağışıklamadır. Yaşamın ilk yılından sonra kabakulak aşısı uygulamasıyla en az %97 oranda koruyucu serum antikor düzeyleri gelişir (7). Kabakulak aşısının yaygın olarak uygulandığı ülkelerde kabakulak ve menengoensefaliti oldukça azalmıştır (2). Kabakulak, örneğin ABD’de 1960 ortalarında viral ensefalitin önde gelen etkeniyken, 1980 ortalarında yedinci sıraya düşmüştür (7). Viral menenjitin önde gelen diğer etkenleri poliovirüs dışı EV, arbovirüsler ya da HSV için aşı ya da özgül bir koruyucu önlem yoktur. T Klin Pediatri Özel 2004, 2 VĐRAL MENENJĐT Emin Sami AKSOY KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. Cherry JD. Aseptic meningitis and viral meningitis. Feigin RD, Cherry JD, ed. Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 4. ed. Philadelphia: Saunders, 1998:450-7. Tunkel AR, Scheld WM. Acute meningitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 5. ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:959-97. Rotbart HA. Aseptic and viral meningitis. In: Long SS, Pickering LK, Prober CG, eds. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 2. ed. New York: Churchill Livingstone, 2003:284-91. Rotbart HA. Viral meningitis and the aseptic meningitis syndrome. In: Scheld WM, Whitley RJ, Durack DT, eds. Infections of the Central Nervous System. 2. ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:23-46. Sawyer MH. Enterovirüs infections: diagnosis and treatment. Pediatr Infect Dis J 1999;18:1033-9. Rantakallio P, Leskinen M, von Wendt L. Incidence and prognosis of central nervous system infections in a birth cohort of 12,000 children. Scand J Infect Dis 1986;18:287-94. Gnann JW Jr. Meningitis and encephalitis caused by mumps virus. Scheld WM, Whitley RJ, Durack DT, ed. Infections of the Central Nervous System. 2. ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:169-80. Centers for Disease Control. ACIP. Mumps prevention. MMWR 1989;38:388-400. Calisher CH. Medically important arboviruses of the United States and Canada. Clin Microbiol Rev 1994;7:89-116. Schlesinger Y, Tebas P, Gaudreault-Keener M, et al. Herpes simplex virus type 2 meningitis in the absence of genital lesions: Improved recognition with use of the polymerase chain reaction. Clin Infect Dis 1995;20:842–8. Corey L, Spear PG. Infections with herpes simplex viruses. N Eng J Med 1986;314:749-57. Bergström T, Vahlne A, Alestig K, et al. Primary and recurrent herpes simplex virus type 2-induced meningitis. J Infect Dis 1990;162:322-30. Corey L, Adams HG, Brown ZA, et al. Genital herpes simplex virus infection: Clinical manifestations, course and complications. Ann Intern Med 1983;98:958-72. Echevarria JM, Casas I, Tenorio A, et al. Detection of varicellazoster virus-specific DNA sequences in cerebrospinal fluid from patients with acute aseptic meningitis and no cutaneous lesions. J Med Virol 1994;43:331-5. Kimberlin DW. Human herpesviruses 6 and 7: identification of newly recognized viral pathogens and their association with human disease. Pediatr Infect Dis J 1998;17:59-68. Arısoy ES, Demmier GJ, Thakar S, Doerr C. Meningitis due to parainfluenza virus type 3: Report of two cases and review. Clin Infect Dis 1993;17:995–7. Paisley JW, Bruhn FW, Lauer BA, McIntosh K. Type A2 influenza viral infections in children. Am J Dis Child 1978;132:34–6. Okumura A, Ichikawa T. Aseptic meningitis caused by human parvovirus B19. Arch Dis Child 1993;68:784–5. Wong CJ, Price Z, Bruckner DA. Aseptic meningitis in an infant with rotavirus gastroenteritis. Pediatr Infect Dis 1984;3:244–6. Berger JR, Simpson DM. Neurological complications of AIDS. Scheld WM, Whitley RJ, Durack DT, ed. Infections of the Central Nervous System. 2. ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:255-71. Barton LL, Mets MB. Lymphocytic choriomeningitis virus: pediatric pathogen and fetal teratogen. Pediatr Infect Dis J 1999;18:540-1. Miller E, Goldacre M, Pugh S, et al. Risk of aseptic meningitis after measles, mumps, and rubella vaccine in UK children. Lancet 1993;341:979-82. T Klin J Ped Sp Iss 2004, 2 23. Tunkel AR, Wispelwey B, Scheld WM. Pathogenesis and pathophysiology of meningitis. Infect Dis Clin North Am 1990;4:555-81. 24. Cassady KA, Whitley RJ. Pathogenesis and pathophysiology of viral infections of the central nervous system. In: Scheld WM, Whitley RJ, Durack DT, eds. Infections of the Central Nervous System. 2. ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:7-22. 25. Ren R, Racaniello VR. Poliovirus spreads from muscle to the central nervous system by neural pathways. J Infect Dis 1992;166:747-52. 26. Frei K, Leist TP, Meager A, et al. Production of B cell stimulatory factor-2 and interferon γ in the central nervous system during viral meningitis and encephalitis: Evaluation in a murine model infection and in patients. J Exp Med 1988;168:449-53. 27. Chonmaitree T, Baron S. Bacteria and viruses induce production of interferon in the cerebrospinal fluid of children with acute meningitis: A study of 57 cases and review. Rev Infect Dis. 1991;13:1061-5. 28. Ramilo O, Mustafa MM, Porter J, et al. Detection of interleukin 1β but not tumor necrosis factor-α in cerebrospinal fluid of children with aseptic meningitis. Am J Dis Child 1990;144:349-52. 29. Abzug MJ, Levin MJ, Rotbart HA. Profile of enterovirus disease in the first two weeks of life. Pediatr Infect Dis J 1993;12:820–4. 30. Wilfert CM, Lehrman SN. Enteroviruses and meningitis. Pediatr Infect Dis 1983;2:333-41. 31. Chemtob S, Reece ER, Mills EL. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone in enteroviral meningitis. Am J Dis Child 1985;139:292–4. 32. Ho M, Chen E-R, Hsu K-H, et al. An epidemic of enterovirus 71 infection in Taiwan. N Engl J Med 1999;341:929–35. 33. Cherry JD. Enteroviruses: Coxsackieviruses, echoviruses, polioviruses and enteroviruses. Feigin RD, Cherry JD, ed. Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 4 ed. Philadelphia: Saunders, 1998:1787–838. 34. Rotbart HA, McCracken GH, Whitley RJ, et al. Clinical significance of enteroviruses in serious summer febrile illnesses of children. Pediatr Inf Dis J 1999;18:869–74. 35. McKinney RE Jr, Katz SL, Wilfert CM. Chronic enteroviral meningoencephalitis in agammaglobulinemic patients. Rev Infect Dis 1987;9:334-56. 36. Enders G, Varho-Göbel M, Löhler J, Terletskaia-Ladwig E, Eggers M. Congenital lymphocytic choriomeningitis virus infection: an underdiagnosed disease. Pediatr Infect Dis J 1999;18:652-5. 37. Connoly KJ, Hammer SM. The acute aseptic meningitis syndrome. Infect Dis Clin North Am 1990;4:599-622. 38. Johnson GM, McAbee GA, Seaton ED, et al. Suspect value of nonCSF viral cultures in the diagnosis of enteroviral CNS infections in young infants. Dev Med Child Neurol 1992;34:876-84. 39. Sawyer MH, Holland D, Aintablian M. Diagnosis of enteroviral central nervous system infection by polymerase chain reaction during a large community outbreak. Pediatr Infect Dis J 1994;13:177-82. 40. Rotbart HA. Antiviral therapy for enteroviral infections. Pediatr Infect Dis J 1999;18:632-3. 41. Abzug MJ, Keyserling HL, Lee ML, et al. Neonatal enterovirus infection: Virology, serology, and effects of intravenous immune globulin. Clin Infect Dis 1995;20:1201-6. 42. Rotbart HA, Brennan PJ, Fife KH, et al. Enterovirus meningitis in adults. Clin Infect Dis 1998;27:896–8. Yazışma Adresi: Dr.Emin Sami ARISOY Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Enfeksiyon Hastalıkları BD, ĐZMĐT 243
