fungal menenjitler
advertisement
FUNGAL MENENJİTLER Yrd. Doç. Dr. Sema ALP ÇAVUŞ Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Fungal Menenjit Etkenleri • Kriptokok Menenjiti • Kandida Menenjiti • Diğer Menenjitler – Histoplasma capsulatum – Coccidioides immitis – Sporothrix, Blastomyces, Scedosporium, Aspergillus, Cladophialophora • TNF alfa tedavisi ve menenjitler FDA Uyarısı • İyatrojenik Menenjit Salgınları 2 3 Kriptokok Menenjiti- Etken • En sık görülen fungal menenjit etkeni • 19 tür içinde 2 tür patojen • Cryptococcus neoformans – Serogrup A, C güvercin dışkısı • Cryptococcus gattii – Serogrup B, D okaliptüs ağaçları 4 Kriptokok Menenjiti- Etken • Seksüel ve aseksüel üreme gösterir • Blastomiçes ailesinde 5 Kriptokok Menenjiti- Epidemiyoloji http://www.cdc.gov/fungal/diseases/cryptococcosisneoformans/statistics.html 6 Park BJ, Wannemuehler KA, Marston BJ, Govender N, Pappas PG, Chiller TM. Estimation of the current global burden of cryptococcal meningitis among persons living with HIV/AIDS. Aids. 2009 Feb 20;23(4):525-30. http://www.cdc.gov/fungal/diseases/cryptoco 7 ccosis-neoformans/statistics.html 8 Kriptokok Menenjiti- Patogenez • İnsan mikrobiatasının üyesi değil • Hastalık oluşturmaksızın solunum yollarında kolonize olabilir • Basidiosporlar ya da kurutulmuş maya hücreleri solunum yolu ile alınır • Hedef bölge santral sinir sitemi • Deri, göz, prostat tutulabilir 9 10 Kriptokok Menenjiti- Riskli gruplar • • • • • HIV enfeksiyonu Solid organ nakli Yüksek doz kortikosteroid kullanımı Monoklonal antikor kullanımı Malignite • İmmün kompetan kişiler 11 12 13 • 17 yıllık dönem 40 HIV+ hasta • Ortalama yaş 49±18 (16-83) • %73 kadın • BOS %32 Kan %28 Balgam/BAL/akciğer dokusu %28 • %62 dissemine • Toplam mortalite %27 14 15 16 • Ulaşabildiğimiz kaynaklara göre, C.neoformans’ın Türkiye’de ilk defa insan kanından ve idrarından üretilmesi Vural ve ark. • Bir menenjit olgusundan ilk izolasyonu Meço ve ark. • Kutanöz lezyonlardan ayrılarak üretilmesi ile ilgili ilk bildirim Kantarcıoğlu ve Yücel tarafından yapılmış 17 Çevre Örnekleri 18 19 20 Tüm kriptokokkoz olguları içinde, tutulum yeri daha çok MSS 30/41, %73.2 erkek cinsiyetin dominant 24/38, %63.2 mortalite görece yüksek 18/41, %43.9 21 Kriptokok Menenjiti-Tanı • BOS örneğinin çini mürekkebi ile boyanması tanı için hızlı ve duyarlı bir yöntem • BOS, kan ve bronş lavaj sıvısının kültürü yapılabilir • Lateks aglütinasyon, ELISA ya da lateral akım yöntemi ile BOS ve serumda kriptokok antijen saptanması duyarlı ve özgün bir yöntem 22 Kriptokok Menenjiti- Tedavi 3 aşamada gerçekleştirilir: • İndüksiyon Lipozomal Amfoterisin B 3-4 mg/kg/g + flusitozin, 2 hafta; • Konsolidasyon Flukonazol 400-800 mg/g en az sekiz hafta • İdame Flukonazol 200 mg/gün 23 Kriptokok Menenjiti- Tedavi • Süre • AIDS’lilerde idame tedavisi CD4 >100 hücre µL ve saptanamayan HIV RNA ≥ 3 ay oluncaya kadar en az 12 ay sürdürülür • İzlem sırasında CD4 <100/ µL olursa idame tedavisine yeniden başlanması önerilir • Primer antikriptokokkal profilaksi rutin olarak önerilmemektedir • Ancak HAART tedavisinin uygun yürütülemediği, hastalık insidansının yüksek olduğu, ilaç direncinin olduğu bölgelerde serum antijen testi izlemi ile preemptif strateji uygulanması önerilmektedir 24 Kriptokok Menenjiti- Tedavi • • • • • Persistan enfeksiyon Etkili tedaviye rağmen 4. haftada hala BOS kültüründe pozitifliğin devam etmesi Pozitif çini mürekkebi boyaması, hücre sayısının artması ya da kimyasal reaksiyonlar ya da değişen antijen titreleri mikrobiyolojik relaps tanısı için yeterli değildir Relapsın nedeni Konsolidasyon ya da idame tedavisine uyumsuzluk, yetersiz doz ve süre İmmunsupresanların dozu azaltılmalı, HAART tedavisi etkili kullanılmalı, indüksiyon tedavisinin süresi uzatılmalı 4-10 hafta, antifungal dozları arttırılmalı (lipozomal 6 mg/kg), mutlaka kombine kullanılmalıdır. İntratekal amfoterisin önerilmemektedir 25 Kriptokok Menenjiti- Tedavi • İlaç MİK düzeyi çalışılmalı, öncekine göre ≥3 dilüsyon artış varsa dirençli kabul edilir ya da flukonazol için ≥16, flusitozin için ≥32 olması dirençli kabul edilir, alternatifleri kullanılmalı • Daha önce azol maruziyeti olanların tek başına azol ile tedavi edilmesi önerilmez • Rekombinan INF gama tedavisi antifungal tedaviye yardımcı olarak önerilir (100 µg/m2 haftada 3 kez , 10 hafta boyunca) . 26 Kriptokok Menenjiti- Komplikasyonlar • Tedavi sırasında immun rekonstrüksiyon sendromu (IRIS) gelişimi • Kafaiçi basınç artışı • Kriptokokoma gelişimi – Vital yapılara bası – ≥ 3 cm – 4 haftalık tedaviye rağmen boyutta gerileme yoksa cerrahi girişim gerekir 27 • Uganda ve Güney Afrikalı HIV ile enfekte menenjit kuşkulu 177 BOS 109 serum örneğinde çalışıldı • Fungitell ® • BOS duyarlılık %89 Özgüllük %95 Serum duyarlılık %79 • BOS BDG konsantrasyonu ortalama Kritokok menenjitlilerde 343 (200-597) pg/mL Diğerlerinde 37 (23-46) pg/mL • Fungal yük ≥ 10 000 CFU/mL ise duyarlılık %98 29 • Beta D glukan etkili kriptokokal tedavi ile hızla normale döner • Kritokokal relapsı IRIS den ayırmaya yarayabilir 30 KANDİDA MENENJİTİ • Kandida sıklıkla dissemine kandidiyazı olan hastaların beyin apselerinde saptanır ancak kronik menenjit tablosu nadirdir • Hastaların çoğu düşük doğum ağırlıklı yenidoğanlar kraniyal cerrahi geçirmiş olanlar immünsuprese hastalardır • Homozigot CARD9 mutasyonu olan kişilerde kandida menenjitine yatkınlık vardır 31 Kandida Menenjiti- Riskli gruplar • • • • • • • • Düşük doğum ağırlıklı yenidoğanlar Hematolojik maligniteli Yüksek doz kortikosteroid kullanımı HIV ile enfekte hastalar Solid organ nakli Monoklonal antikor kullanımı Malignite Kraniyal cerrahi • İmmün kompetan kişiler • … 32 • Kandida menenjitli yenidoğanlar tipik olarak – prematüre yoğun bakım servislerinde izlenmiş olan uzun süreli santral katater gereksinimi olan hastalar – Konjenital barsak ya da üriner sistem anomalileri nedeniyle komplike cerrahi geçirmiş hastalar • Kandidalar kan dolaşımına santral kataterden, komplikasyonlu intestinal cerrahi yoluyla ya da üriner obstrüksiyon yoluyla girerler • Klinik bulgular subakut başlangıçlı, sinsi hastalıktan çoklu organ yetmezliğine kadar değişebilir 33 • Yenidoğanların nörolojik durumlarını değerlendirmenin güçlüğü ve ateşin olmayışı tanıyı geciktirir • İrritabilite, beslenme bozukluğu, kusma, solunum bozukluğu, apne gelişebilir • Kandida menenjiti tanısı konduğunda hidrosefali gelişmiş olabilir • BOS bulguları belirgin olarak anormaldir, ancak kültürde çok az mikroorganizma ürediğinden kontaminasyondan şüphelenilebilir • Kandida ile enfekte olan BOS şantı şantın kısmen ya da tamamen tıkanması ile kendini gösterebilir • Hematolojik maligniteli hastalarda dissemine kandidiyazın bir parçası olarak kandidal menenjit gelişebilir 34 • Klinik bulgular akut bakteriyel menenjite benzer • Ateş, ense sertliği, bilinç değişikliği, başağrısı • Nötropenik hastalarda ateş tek bulgu olabilirken yenidoğanlarda sepsis ve çoklu organ yetmezliği tablosu görülebilir • Diğer dissemine enfeksiyon bulguları, endokardit, endoftalmi, cilt lezyonları, böbrek tutulumu • Yenidoğan yoğunbakımda bebeklerin %22’sinde kandida menenjiti gelişmiştir, ortalama gestasyonel yaşları 26 hafta, ortalama hastalık başlangıç yaşı 8 gün Fernandez M, Moylett EH, Noyola DE, Baker CJ. Candidal meningitis in neonates:a 10-year review. Clin Infect Dis 2010;31:458 35 • Genellikle etken C.albicans • C.parapisilosis, C.tropicalis de görülebilir • C.glabrata nadiren etkendir • • Sidrim JJC et al. Candida parapsilosis meningitis as the first manifestation of AIDS: case report. J Med Microbiol 2011;60: 1530–3 Bagheri F, et al. Candida parapsilosis meningitis associated with shunt infection in an adult male. Clin Neurol Neurosurg 2010;112: 248–51. 36 37 • • • • • • • • 12 yıllık süre 11 hasta C. albicans sık görülen etken %73 Tümünde yabancı cisim söz konusu 9 (%82) eksternal ventriküler drenaj 1 ventriküloperitoneal şant 1 Lomber dren Tedavi Flukonazol ya da Lipozomal amfoterisin B • Mortalite %27 Acta Neurocir. 2011; 153(6):1347-50 38 • Şant enfeksiyonları genelde cerrahi işlemden birkaç ay sonra ortaya çıkar • Hematojen yayılımdan çok işlem sırasındaki inokülasyondan kaynaklanır • Ateş yüksekliği, şant fonksiyon bozukluğu görülebilir • Bulantı, kusma, bilinç değişikliği • Barsak perforasyonu ve antibiyotik kullanımı risk faktörleri 39 Clinical characteristics, treatment and prognostic factors of candidal meningitis in a teaching hospital in Taiwan • • • • • • 14 yıllık sürede 17 hasta 10 hasta çocuk (1’i yenidoğan) 14 hasta >72 saat sonra tanı almış En sık C.albicans %65 Tüm yabancı cisimler çıkarıldı ya da yenilendi 4 erişkin öldü %23.5 Cen TL , et al. Scand J Infect Dis. 2004;36(2):124-30. 40 • Akut menenjit tablosunda kültür pozitifliği %80’lere varabilir ancak kronik menenjit tablosunda mikroorganizma sayısı az olduğu için kültür negatif bulunabilir • BOS’da beta glukan ölçülmesi yararlı bulunmuştur – Lyons JL, Erkinken MG, Vodopivec I. Cerebrospinal fuid (1,3)Beta-D glucan in isolated Candida meningitis. Clin Infet Dis 2015;60:161- 41 • AmB-d (1 mg/kg /g) (A-II). LFAmB (3–5 mg/kg /d g ) (B-II). • Flukonazol (12 mg/kg /g ) alternatif (BII). • Lomber ponksiyon ve göz muayenesi yapılmalı (B-III). • <1000 g yenidoğanlara flukonazol profilaksisi yapılmalı (A-I). 42 Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2007) 3(4) 43 Kandida Menenjiti Tedavi • • • • • Standart tedavi amfoterisin B ve flusitozin kombinasyonu Flukonazol BOS’a yüksek düzeyde geçer Vorikonazol BOS’a geçişi oldukça iyidir Posakonazol BOS’a geçişi iyi olmadığından önerilmez. Kaspofungin ve diğer ekinokandinler BOS’a yeterli düzeyde geçmezler, SSS enfeksiyonlarında kullanılmamalıdırlar • Antifungal tedavi süresi, klinik iyileşme, MR’da mikroapselerin düzelene, BOS hücre ve biyokimyasal değerleri normale dönene kadar sürdürülmelidir, haftalar aylar alabilir • LP haftada bir yapılmalıdır • Şant enfeksiyonlarında kür sağlanabilmesi için şant çıkarılmalıdır 44 • CARD9 (caspase recruitment domain family member 9) Lanternier F et al. J Allergy Clin Immunol 2015;135(6):1558-68 45 TNF alfa inibitörleri ve Fungal Menenjitler http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/briefing/3930B1_01_B-TNF.Briefing.htm 46 47 48 • TNF inhibitorleri funal enfeksiyon riskini arttırıyor özellikle histoplasmoz • Adalimumab (Humira®) • Certolizumab pegol (Cimzia®) • Etanercept (Enbrel®) • Golimumab (Simponi®) • Infliximab (Remicade®) 49 HİSTOPLAZMOZ • İmmunsupresyon – AIDS – Organ nakli – Steroid-TNF alfa inibitörü kullanımı • Gebeler • >55 y 50 • 1943 Türkiye’de ilk histoplazmoz tanısı, Dr. Tevfik Sağlam tarafından Rizeli bir hastaya postmortem histopatoloji • 1948 İkinci olgu Dr. Kamile Mutlu histopatolojik olarak Ankara’da teşhis edilmiş olan 38 yaşındaki Yozgatlı bir olgu • 1949 Veteriner hekim Reşat S. Akün rutin bir otopsi işlemi esnasında tesadüfi olarak tanımlanan ilk hayvan (kedi) olgusu, dünyada da ilk kez teşhis edilen kedi histoplazmoz olgusu • 1995 Arab ve arkadaşları, Malatya’da yaşamakta olan ve çiftçilikle uğraşan 53 yaşında erkek olgu prodüktif öksürük, halsizlik, dispne, kilo kaybı ve ateş 51 • 1989 Vidinel, histoplazmin cilt testi pozitifliği epidemiyolojik çalışma – Ankara %11 – Bodrum %9.1 – Adana %0.3’lük • 1998 , Yücel ve Kantarcıoğlu, 1998 yılında Manisa yakınlarındaki antik Sardes kenti nekropolüne (MÖ IV. yüzyıl) ait bir tümülüste H.capsulatum varlığını saptamışlar ve kültürde üretmişler • Bu önemli verilere rağmen Türkiye’de halen rapor edilmiş olan histoplazmoz olgu sayısı yok denecek kadar azdır. Turan V Mikrobiyoloji Bul 2009 52 IYATROJENİK MENENJİTLER Sri Lanka Haziran 2005 2 farklı Kadın Doğum Hastanesi 5 gebe, spinal anestezi Aspergillus fumigatus 679 tek kullanımlık enjektör 159 intravenöz ve spinal iğne 87 kanül 55 anestezik madde içeren ampul kültüre edildi Üç farklı firmaya ait 43 enjektörde Aspergillus fumigatus üretildi 53 54 55 56 • • • • • • • • • • • • Exserohilum rostratum (153 olgu) Aspergillus species (4) Cladosporium spp. (6) Alternaria sp. (4) Bipolaris sp. (1) Chaetomium sp. (1) coelomycete fungus (1) Epicoccum nigrum (1) Paecilomyces (1) Penicillium sp. (1) Scopulariopsis brevicaulis(1) Stachybotrys chartarum (1) http://www.cdc.gov/hai/outbreaks/laboratory/index.html 57 • • • • BOS 82 Doku 48 Eklem sıvısı Diğer 2 4 58 59 http://www.cdc.gov/hai/outbreaks/laboratory/index.html 60 61 SONUÇ • Devam eden HIV pandemisi, immünsupresan ilaçların yaygın kullanımı, fungal menenjitin de içinde yer aldığı mantar enfeksiyonlarını görülme sıklığını arttırıyor • Fungal menenjitlerde mortalite yüksek • Tanıda gecikme mortaliteyi arttırıyor • Sık rastlanmayan mantarların da etken olarak karşılaşılabilmesi akılda tutulmalı 62
