doğumsal böbrek hastalıkları

DOĞUMSAL BÖBREK HASTALIKLARI
Doğumsal anomaliler içinde üriner sistem anomalileri sıktır. Bu anomalilerin birçoğunda neden bilinmez ve
embriyonun morfogenezi sırasında etkili olan intrensek bir nedenle ilişkili oldukları düşünülür (primer malformasyonlar). Üriner sistemin primer malformasyonları izole (renal agenezi, hipospadias, mesane ekstrofisi, vb) ya da başka sistemlerin malformasyonları ile birlikte (akrorenal, serebrorenal anomaliler, vb) olabilir.
Sekonder renal malformasyonlar ise bilinen ekstrensek bir nedene bağlı olarak ortaya çıkan anomalilerdir.
Fetal alkol sendromu, diyabetik embriyopati, talidomid embriyopatisi gibi durumlarda diğer sistemlerde bozukluklarla birlikte renal patoloji de gelişir. Trizomi 13, trizomi 18, trizomi 21 sendromlarında renal patoloji sıktır. Genetik geçişli ya da genetik geçişi bilinmeyen birçok sendromda da (Alagille sendromu, tırnak-patella sendromu, Rubinstein-Taybi sendromu, Williams sendromu, Zellweger sendromu, tüberöz skleroz, Ehlers-Danlos sendromu, vb) renal patoloji görülür.
Çeşitli nedenlerle oluşan renal patolojilerin bir bölümü böbrek fonksiyonlarını etkilemez. Bir bölümü ise
üriner sistemde anatomik ya da fonksiyonel bozukluklara yol açarak böbrek fonksiyonlarını etkilerler. Üriner sistemde obstrüksiyon olması, böbrek fonksiyonlarını çok kısa sürede bozar. Renal displazide olduğu
gibi obstrüksiyonun tam olması durumunda böbrek tam atrofiye uğrayabilir. Tam olmayan
obstrüksiyonlarda erken tanı ve cerrahi düzeltme ile böbrek fonksiyonları korunabilir.
Üreteropelvik kavşak (UPK) darlığı: Üreter ve böbrek pelvisi birleşme yerinde darlık çocuklarda üst üriner
sistemin en sık görülen obstrüksiyon bölgesidir. Darlık intrensektir ya da eksternal bası ile oluşur. Antenatal
ultrasonografinin yaygın olarak kullanılması ile tanısı in anne karnında yapılabilmektedir. Bazı vakalar neonatal dönemde abdominal kitlenin palpe edilmesi ile saptanabilir. Bilateral ağır UPK darlıkları, yenidoğan
döneminde böbrek yetersizliği tablosu ile ortaya çıkabilir.
Üreterovezikal darlık: Üreterovezikal kavşaktaki darlık, üreter dilatasyonuna (megaureter) neden olur. Megaureter terimi patogeneze ilişkin yorum yapmadan üreter dilatasyonunu belirtir. Üreterovezikal darlıkta
oluşan megaureter, obstrüktif tiptedir. Bunun dışında megaureterin reflü ile ya da obstrüksiyon ve reflünün
birlikte olduğu tipleri de vardır.
Üreterovezikal darlık erkek çocuklarda ve sol üreterde daha sıktır. Obstrüksiyon, taş oluşmasına ve hematüriye neden olabilir. Daralan segmentin çıkarılması ve üreterin mesaneye reimplantasyonu ile cerrahi düzeltme yapılır.
Posterior üretral valv (PUV): PUV erkek çocuklarda en sık ve en ciddi obstrüksiyon tipini oluşturur. Tipik
valv üretrayı kapatan bir mukoza kıvrımıdır. Valv nedeni ile idrar akımı zorlaşır ve mesane duvarı hipertrofisi ve trabekülasyonu oluşur. Mesane basıncı artışı ile vezikoüreteral reflü gelişir, üreterler dilate ve kıvrımlı şekil alır. Obstrüksiyon in utero başladığı için ağır renal displazi olur. Renal displazi nedeniyle böbrek
fonksiyonları erken dönemde bozulursa böbrek yetersizliği, oligohidramniyos, pulmoner hipoplazi ve pnömotoraks görülebilir. Antenatal dönemde ultrasonografi ile tanı koyulur. Bazı vakalar neonatal dönemde idrar retansiyonu, damla damla idrar yapma yakınması ile hastaneye başvururlar. Tedavide valvin kesilmesi
(ablasyonu) gereklidir. Bu düzeltme yapılana kadar mesanenin sonda ile boşalması gerekir.
Üreter valvı, üreter polipi, retrokaval üreter, üreterosel, üretra polipi, anterior üretral valv diğer obstrüktif
üropati nedenleridir.
Abdominal kasların yokluğu, ürolojik anomali ve kriptorşidinin birlikte görüldüğü tablo “prune-belly sendromu” (Eagle-Barrett sendromu, üçlü sendrom) olarak adlandırılan, çok nadir bir sendromdur. Dilate üriner
sistem nedeniyle böbrek fonksiyonları bozulmuştur.
BÖBREĞİN KALITSAL HASTALIKLARI
Üriner sistemin kalıtsal hastalıkları için çeşitli sınıflamalar yapılmıştır (Tablo 1).
Son yıllarda kalıtsal böbrek hastalıklarının genetik geçişi ile ilgili bilgilerde büyük bir artış olmuştur. Moleküler genetik dalının yardımı ile birçok hastalığın geni klonlanmış ve hastalığa yol açan anormal proteinler
belirlenmiştir. Bu çalışmalar, birçok kalıtsal böbrek hastalığının intrauterin dönemde tanınmasına olanak
sağlamaktadır (Tablo 2).
Kistik böbrek hastalıkları
Birçok hastalık, böbrekte kist ile birliktedir. Bu nedenle ayırıcı tanı dikkatle yapılmalıdır (Tablo 3).
Polikistik böbrek
Böbreğin polikistik hastalığının, otozomal resesif geçişli infantil tip ve otozomal dominant geçişli
erişkin tip olmak üzere iki formu vardır. Genetik geçiş dışında iki hastalık klinik, radyolojik ve morfolojik
olarak farklıdır.
Otozomal resesif polikistik böbrek hastalığının perinatal, neonatal, infantil ve jüvenil olmak üzere
farklı formaları vardır. Perinatal formada, böbrekler çok büyük olabilir. Vakaların çoğu ilk günlerde akciğer
ya da böbrek yetersizliğinden kaybedilir. Neonatal ve infantil formalar, daha ilerki yaşlarda böbrek yetersizliğine neden olurlar. Bu hastalarda hipertansiyon, hematüri, idrar konsantrasyon kusuru görülebilir. Jüvenil
form, erişkin yaşlara kadar yaşar ve konjenital hepatik fibroz ile birliktedir. Bu hastalarda, histopatolojik
olarak, medüller toplayıcı kanallarda genişleme vardır. Tanı klinik özellikler ve radyolojik inceleme ile konulur. Ultrasonografi tanıda yararlı bilgiler verir. Bazı olgularda İVP, BT ve renal biyopsi gerekli olabilir.
Hastalığın 6. kromozomda olduğu ve tek gen hastalığı olduğu ortaya konulmuştur.
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı, erişkin yaşta ortaya çıkan bilateral, difüz büyük
böbrek kistlerinin görüldüğü bir hastalıktır. Çocukluk çağında ortaya çıkabilir. Çok ender olarak yenidoğan
döneminde de görülebilir. Genetik çalışmalar iki farklı tipin olduğunu, daha sık görülen anormal genin 16.
kromozom üzerinde, daha selim seyirli olan hastalık geninin ise 4. kromozomda olduğunu göstermiştir. Tanı
aile öyküsü, klinik ve radyolojik inceleme ile konulur. Tedavi semptomatiktir. Büyük kistler ağrıya neden
olursa aspire edilirler.
Kistik displazi
Renal displazi, metanefrik gelişim sırasında nefron ve toplayıcı kanallarda yapısal kusur oluşması sonucu
ortaya çıkar. Renal displazi değişik derecede yapı ve fonksiyon bozukluğu gösterir ve geniş bir spektrum
oluşturur. Displazik böbrekler solid ya da kistik, normalden küçük ya da büyük boyutta, böbrek biçiminde
ya da deforme olabilir. Displazik böbreklerin fonksiyonları da yapısal bozukluğun derecesine göre büyük
farklılıklar gösterebilir.
Mültikistik displazide ureter atreziktir. Böbrekte fonksiyon görülmez. Tek taraflı büyük böbrek ayırıcı tanısında düşünülmelidir.
Obstrüktif renal displazi, alt idrar yolları obstrüksiyonu ile birlikte görülür. Periferik kortekste kistler vardır.
Kistik renal displazi birçok sendroma (Jeune sendromu, Zellweger sendromu, vb) eşlik edebilir.
Renal kistler ile seyreden mültipl malformasyon sendromları
Meckel-Dieker sendromu, polidaktili, oksipital ensefalosel ve kistik böbrek triadından oluşur.
Zellweger sendromunda (serebro-hepato-renal sendrom) tipik yüz görünümü, hipotoni, fokal kortikal glomerüler ve tübüler kistler, kistik displazi vardır.
Jeune sendromu (asfiksi yapan torasik distrofi) dar toraks, kısa ekstremiteler, tubulointerstisyel nefropati ya
da kistik dispazi ile belirlenir.
Bardet-Biedl sendromunda retinitis pigmentoza, obesite, mental retardasyon, polidaktili ile birlikte renal
hipoplazi, tübülointerstisyel nefropati, mikrokistler vardır.
Ivemark sendromunda renal kistik displazi, biliyer disgenezi ve pankreas kisti ile birliktedir.
Çeşitli kromozom anomalileri ve bazı fakomatozlar (von Hippel-Lindau hastalığı, tüberoz skleroz) böbrekte kistler ile birlikte görülebilir.
Kortikal kistik hastalıklar
Histopatolojik olarak, glomerül çapında iki misli artış, 0.1 mm üzerindeki çapta kistlerin bulunması ya
da mikroskopik olarak Bowman boşluğunun 2-3 misli genişlemesi durumunda glomerülokistik böbrek hastalığından söz edilir. Glomerülokistik böbrekler sendromlarla birlikte olmayan glomerülokistik böbrek hastalıkları, sendromlarla (tüberoz skleroz, orofasiodigital sendrom Tip 1, brakimezomelia-renal sendrom, kısa
kosta-polidaktili sendromu, Jeune sendromu, Zellweger sendromu, ailevi jüvenil nefronoftizi, vb) birlikte
görülen glomerülokistik böbrek hastalıkları ve displazik böbreklerdeki glomerüler kistleri olmak üzere üç
gruptur.
Medüller kistik hastalık / jüvenil nefronoftizi
Jüvenil nefronoftizi çocukluk yaşında, medüller kistik hastalık erişkinde görülür. Her iki hastalık kronik
interstisyel nefritin kalıtsal tipleridir ve aynı hastalığın değişik formaları oldukları düşünülmektedir. Jüvenil
nefronoftizi 2-5 yaşlarında poliüri, polidipsi, anemi, büyüme geriliği ile belirir. Ergenlik yaşlarında kronik
böbrek yetersizliği gelişir. Çok ender olarak yenidoğan ve sütçocukluğu döneminde bulgular ortaya çıkabilir.
Medüller sünger böbrek, Cacchi ve Ricci hastalığı, kanaliküler prekalisiyel tübüler ektazi adlarını da
alır. Medüller toplayıcı kanallarda ektazi vardır. Taş ve enfeksiyona yol açabilir. Ultrasonografide medüller
nefrokalsinoz belirlenir. İVP’de dilate kanalların kontrast madde ile dolması tanı koydurucudur. Böbrek
fonksiyonları genellikle normal kalır. Yenidoğanlarda büyük böbrek ve medüller nefrokalsinoz vakalarından ayırt edilmelidir.
İzole kistler
Tek kistler:Yenidoğan döneminde ender olmakla birlikte görülebilir.
Mültiloküler kistler: Mültiloküler kistik nefroma ile karışabilir.
Edinsel kistik hastalık
Son dönem böbrek hastalarında (özellikle diyaliz tedavisinde) ortaya çıkar. Yenidoğanlarda kortikal ya
da medüller nekroz sonrası edinsel kistler görülebilir.
Displazik ve hipoplazik böbrek hastalıkları
Tek veya çift taraflı hipoplazi, nefron sayısının azlığı ya da postnatal gelişimin yetersizliği nedeniyle
böbreklerin küçük kalmasıdır. Böbreklerin şekilleri ve mikroskopik görünümleri normaldir. Parankimal
kantitatif bir kusur söz konusudur. Böbrek parankiminin hiç olmamasına aplazi denir.
Tek taraflı segmenter hipoplazi (Ask-Upmark böbreği) özel bir tablodur. Genellikle 10 yaş civarında
malign hipertansiyona yol açar. Kızlarda daha sıktır. İVP’nin nefrogram fazında segmenter çöküklüğün ve
buna uygun kaliks bozukluğunun gösterilmesi tanı koydurucudur.
Oligomeganefroni (oligonefronik hipoplazi), hipoplazinin en sık görülen şeklidir. Total nefron sayısında
azalma, mevcut olanların volümlerinde artış vardır. Doğumu izleyen ilk haftalarda başlayan kusma, iştahsızlık, poliüri, polidipsi, büyüme geriliği ortaya çıkar. İlerki yıllarda böbrek yetersizliği tablosu oluşur.
Renal displazide böbrek gelişiminde kalitatif bir defekte bağlı olarak böbrek yapısı bozulur (Bkz. kistik
displazi). Displazi ve hipoplazi tipleri Tablo 4’ de özetlenmiştir.
Kalıtsal nefritler
Kalıtsal nefritler, tekrarlayan hematüri ve ilerleyici böbrek yetersizliği ile karakterize heterojen bir grup
hastalıktır. Glomerül tutulması ön plandadır. Genetik ve klinik yönden birbirlerine benzerlik göstermeyen
bu grup içinde kalıtsal ilerleyici nefrit (Alport sendromu) ve değişik formaları ile tırnak-patella sendromu
(osteoonikodizostozis) ve familyal yineleyen hematüri sendromu yer alır. Familyal yineleyen hematüri böbrek yetersizliğine yol açmamasına karşın, ayırıcı tanıda önem kazanır.
Alport sendromu: Tekrarlayan hematüri atakları ve böbrek yetersizliğine gidiş yanında, böbrek dışı bulgular sıktır. Yüksek frekanslı işitme kusuru, keratokonus, katarakt gibi lens bozuklukları, miyopati, nistagmus gibi göz anomalilerine bağlı görme kusurları görülür. İşitme kusuru erken dönemde odiyometri ile saptanabilir. Ailenin diğer bireylerinde böbrek yetersizliği varlığı araştırılmalıdır.
Belirtiler genellikle yenidoğan döneminden sonra ortaya çıkar. Klinik gidiş erkeklerde daha ağırdır. Genetik geçişe ve klinik özelliklere göre hastalığın altı tipi tanımlanmıştır. Erkek hastalarda genellikle 20-30
yaşlarında böbrek yetersizliği gelişir.
Ailevi yineleyen hematüri: Tekrarlayan mikroskopik ya da makroskopik hematüri ataklarına karşın böbrek fonksiyonlarında bozulma görülmez. Sporadik ya da ailevi olabilir. Familyal olanlar genellikle otozomal
dominant geçiş gösterirken, otozomal resesif kalıtım da gözlenebilir.
Hematüri nedeni ile biyopsi yapılan ve ışık mikroskopisi bulgularının normal bulunduğu çocukların %
40’-ında elektron mikroskopi ile glomerüler bazal membranda fokal ya da difüz şekilde incelme saptanarak
“ince membran hastalığı” adı altında bir grup tanımlanmıştır. İnce membran hastalığının Alport
sendromunun bir tipinin heterozigot formu olduğu düşünülmektedir.
Tırnak-patella sendromu: Hipoplastik patella, radius başı anomalisi, distrofik/hipoplastik tırnaklar ve
iliak çıkıntı ile birlikte bazı vakalarda kalıtsal nefrit görülür. Böbrek hastalığı olan vakaların % 25’inde ilerleyici böbrek yetersizliği gelişir. Hastalık otozomal dominant geçiş gösterir. Proteinüri ve nefrotik sendroma
yol açar.
TABLO VE ŞEKİLLER
Tablo 1. Üriner sistemin kalıtsal hastalıkları
KİSTİK BÖBREK HASTALIKLARI
HİPOPLAZİK/DİSPLAZİK BÖBREK HASTALIKLARI
Tek veya çift taraflı aplazi ya da hipoplazi
Oligomeganefroni
Renal displazi
KALITSAL NEFRİTLER
Herediter progresif nefrit (Alport sendromu)
Familyal yineleyen hematüri
Tırnak-patella sendromu (Herediter oniko-osteodisplazi)
RENAL TÜBÜLER HASTALIKLAR
DEPOLANMA İLE BİRLİKTE OLAN HASTALIKLAR
Lizozomal hastalıklar
Lipidozlar
Glikosidaz eksikliği (Fabry hastalığı)
Sulfataz eksikliği (Metakromatik lökodistrofi)
Esteraz ve deasilaz eksikliği (Wolman hastalığı)
Mukopolisakkaridozlar (Hurler, Hunter, Sanfilippo,
Morquio sendromları)
Glikojenozlar (Pompe hastalığı)
Glikoproteinozlar (Siyalidoz tip 1, tip 2)
Diğer (Sistinoz, glutamil riboz-5 fosfat depo hastalığı)
Peroksizomal hastalıklar
Tek fonksiyon bozukluğu (Hiperoksalüri tip 1)
Mültipl fonksiyon bozukluğu (Zellweger sendromu)
Diğer
Familyal lesitin-kolesterol asiltransferaz eksikliği
ÜRİNER SİSTEM TAŞLARI İLE BİRLİKTE OLAN
HASTALIKLAR
Hiperoksalüri Tip 2
Ksantinüri
Pürin metabolizması bozuklukları (Lesch-Nyhan
sendromu)
Familyal hiperparatiroidi eşliğinde nefropati
Sistinüri
Glisinüri
DİĞER
Kalıtsal intestinal malabsorpsiyon
Orak hücreli anemi
Kalıtsal amiloidoz (periyodik ateş ile)
Primer familyal amiloidoz (polinöropati ile)
Tablo 2. Bilinen genetik bir defekte bağlı kalıtsal böbrek hastalıkları
Hastalık
Geçiş şekli
Lokalizasyon
Neden olan gen ya da protein
Alagille sendromu
Alport sendromu
OD
X’e bağlı
OR,OD
OD
OD
OD
JAG 1 insan homoloğu
Kollajen; COL4A5
COL4A3 ve COL4A4
Apolipoprotein A1
Gelsolin
PKD1
20p11.2
Xq22
2q36-37
11q23
9q34
16p13,31-
OD
OR
OR
PKD2
fibrocystin/polyductin
Na-K-2Cl transporter
4q21-23
6p12
15q15-
OR
OR
OR
OD
OR
sporadik
OD
ROMK K kanalı
Klor kanalı B mutasyonu
Barttin geni
EYA 1
Adenin-fosfo-ribozil-transferaz
WT1
SLC4A1
11q24
1p36
1p31
8q13.3
16q24
11p13
17q21-
OR
OR
X’e bağlı
OD
OR
OR
OR
ATP6VOA4
ATP6B1
Alfa-galaktosidaz
Kalsiyum reseptörü
Nefrin
podocin
Pirin ya da marenostrin
7q33-q34
2cen-q13
Xq22
3q13
19q13.1
1q25-31
16p13.3-
OR
X’e bağlı
X’e bağlı
Glükoz-6-fosfataz
Renal klor kanalı; CLCN5
PEX
17q21
Xp11.22
Xp22.1-
OR
X’e bağlı
Lesitin kolesterol asiltransferaz
HPRT 1
16q22.1
Xq26-
Epiteliyal Na kanalı (beta ya da gama)
16p12-13
9p34
Xq28
12q13
2q13
9q31
3q22
1p36
17q11.2
Xq26.1
8q22
2q36-37
9q34
16p13.3
Amiloidoz Tip IV
Amiloidoz Tip V
Erişkin tip kistik hastalık
13.12
İnfantil tip polikistik hastalık
Bartter sendromu tip1
21.1
tip2
tip3
tip4
Brakio-oto-renal sendrom
2,8 dihidroksiadenin taşı
Denys-Drash sendrom
Distal renal tübüler asidoz
q22
Fabry hastalığı
Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi
Fin tipi konjenital nefrotik sendrom
Steroide dirençli nefrotik sendrom
FMF (familial mediterranean fever)
13.1
Glikojen depo hastalığı Tip 1
Herediter nefrolitiyazis (Dent hast.)
Hipofosfatemik rahitis
22.2
LCAT eksikliği
Lesch-Nyhan sendromu
27.2
Liddle sendromu
Tırnak-patella sendromu
Nefrojenik diabetes insipidus
OR
OD
X’e bağlı
OR
Nefronoftizi tip 1
OR
tip 2 (infantil)
OR
tip 3 (erişkin)
OR
tip 4 (Senior-Loken send.) OR
Nörofibromatoz Tip 1
OD
Oküloserebrorenal (Lowe) sendromu
X’e bağlı
Osteopetrosis ile renal tübüler asidoz
OR
Primer hiperoksalüri Tip 1
OR
Tüberoz skleroz
OD
OD
Tuberointerstisyel nefrit
mitokondriyal
mitokondriyum
von Hippel-Lindau hastalığı
OD
Wilms tümörü
sporadik/OD
Zellweger sendromu
OR
OD: Otozomal dominant, OR: Otozomal resesif
Arginin vasopresin reseptörü
Aquaporin 2
nephrocystin 1
inversin
nephrocystin 3
nephrocystin 4
Nörofibromin
İnositol polifosfat-5-fosfataz
Karbonik anhidraz II
Epiteliyal Na kanalı (alfa ya da beta)
TSC-1 (hamartin)
TSC-2 (tuberin)
Mitokondriyal DNA mütasyonu
VHL
WT-1
Peroksin gen ailesi
3p25-26
11p13
7q11.23
Tablo 3. Kistik böbrek hastalıkları
Otozomal resesif polikistik böbrek hastalığı (infantil tip)
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (erişkin tip)
Kistik displazi
Mültikistik displazi
Obstrüktif renal displazi
Diğer hastalıklar ile birlikte kistik displazi
Renal kistler ile birlikte olan mültipl malformasyonlar
Sendromlar (Meckel, Zellweger, Jeune, Bardet Biedl,
Ivemark sendromları)
Kromozom anomalileri (9., 13., 18., 21. kromozomlar)
Fakomatozlar (von Hippel-Lindau hastalığı, tüberoz
skleroz)
Kortikal kistik hastalıklar
Glomerülokistik böbrek hastalığı
(izole veya sendromlarla ilişkili)
Kortikal mikrokistler ile birlikte difüz kronik
tübülointerstitisyal nefrit
Medüller kistik hastalık
Medüller kistik hastalık/nefronoftizi kompleksi
Medüller sünger böbrek
(Cacchi ve Ricci hastalığı, kanaliküler kalisyal tübüler
ektazi)
İzole kistler
Tek kistler
Mültiloküler kistler
Edinsel kistik hastalık
Diğer edinsel nedenler (medüller nekroz, piyelojenik kistler, tüberküloz, tümör nekrozu)
Tablo 4. Displazi ve hipoplazi sınıflaması
I. Renal displazi
A. Multikistik displazik böbrek
B. Obstruktif renal hipoplazi
C. Difüz kistik olmayan displazi
(sendromal )
D. Difüz kistik olmayan displazi
II. Renal hipoplazi
A.Basit hipoplazi
1.İzole
2. Sendromal
3. Unipapiler
4. Segmental hipoplazi
(Ask-Upmark böbreği)
B. Karışık (hipoplazi ve displazik)
C. Oligomeganefroni
1. İzole
2. Sendromal