Herediter-Kongenital - Nefroloji Bilim Dalı

HEREDİTER VE KONGENİTAL
BÖBREK HASTALIKLARINA
YAKLAŞIM
Dr. Şule Şengül
Nefroloji Bilim Dalı
HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI
• Tüm hastalıklarda bilinen veya henüz
bilemediğimiz genetik bir bileşen vardır
• Böbreklerde değişen derecelerde yapısal
ve/veya fonksiyonel bozukluklara yol
açabilirler
• Diğer sistemlerle ilgili bulgular eşlik
edebilir
Kronik Böbrek Hastalığı (KBH): RİSK FAKTÖRLERİ
• Klinik
DM
HT
KBY aile öyküsü
Otoimmün hastalıklar
Sistemik infeksiyonlar
Üriner infeksiyon/Taş hastalığı
Alt üriner trakt obstrüksiyonu
Malignite
Geçirilmiş ABY
İlaçlar
Azalmış renal kitle
Düşük doğum ağırlığı
• Sosyodemografik
İleri yaş (>60)
Irk
Kimyasal/çevresel
maruziyet
Düşük gelir/eğitim
KBH:Etiyoloji
•
•
•
•
•
•
•
•
•
DM
HT
Ateroskleroz
Glomerüler hastalıklar
Toksik maddeler
– İlaçlar
Kalıtsal hastalıklar
Tübüler hastalıklar
Vasküler hastalıklar
Transplant nefropatisi
Filtrasyon
fonksiyonunu
etkileyen global
hastalıklar
Kidney disorder or syndrome
Genes
Proteins/Products
Alport syndrome (X linked)
COL4A5
Type IV collagen α5 chain
Alport Syndrome (autosomal recessive)
COL4A3 or
COL4A4
Type IV collagen α3 chain
Type IV collagen α4 chain
Alport syndrome with leiomyomatosis (X linked)
COL4A5 and
COL4A6
Type IV collagen α5 and α6 chain
Benign familial hematuria (autosomal dominant)
COL4A4
Type IV collagen α4 chain
Autosomal dominant polycystic kidney disease 1 (PKD1)
PKD1
Polycystin 1
Autosomal dominant polycystic kidney disease 2 (PKD2)
PKD2
Polycystin 2
Autosomal recessive PKD
PKD3
Polycystin ?
VonLippel-Lindau (VHL) disease
TSC/VHL
VHL protein
Nephrogenic diabetes insipidus (X- linked)
ADHRV2
Vasopresin receptor V2
Nephrogenic diabetes insipidus (autosomal recessive)
AQP2
Aquaporin 2
Familial hypocalcuric hypercalcemia
CASR
Ca 2+ sensing receptor
X- linked recessive nephrolithiasis
CLCN5
Cl- channel
X- linked recessive hypophosphatemic rickets
CLCN5
Cl- channel
Fabry disease (X- linked)
GLA
α-galactosidaseA (α-galA)
Juveline nephronophtysis
NPHP1
Steroid resistant nephrotic syndrome
NPHS2
podocin
HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI
• Kistik böbrek hastalıkları
• Genetik proteinürik / hematürik hastalıklar
• Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal
hastalıklar
• Genetik tubüler hastalıklar
• Ailesel su ve sodyum metabolizması
bozuklukları
• Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler
Kistik Böbrek Hastalıkları
• Genetik geçişliler
– Otozomal dominant (OD)
•
•
•
•
OD polikistik böbrek hastalığı
Von Hippel-Lindau sendromu
Tuberoz sklerozis
Erişkin başlangıçlı medüller
kistik hastalık
– Otozomal resesif (OR)
• OR polikistik böbrek hastalığı
• Juvenil nefronofitizis
• Meckel-Gruber sendromu
– X-bağımlı
• Orofasiyaldigital sendrom tip I
• Genetik olmayanlar
– Gelişimsel
• Medüller sünger böbrek
• Renal kistik displazi
– Multikistik displazi
– Alt üriner sistem obs. İle
kistik displazi
• Diffüz kistik displazi
– Sendromal
– Non-sendromal
– Akkiz
• Basit kistler
• Hipokalemik kistik hastalık
• Akkiz kistik böbrek hastalığı
ADPKD özellikleri
• Multisistemik bir hastalık
• Böbrek, KC, pankreas, araknoid membranlarda kistler
• Kistik olmayan ekstrarenal bulgular
– MVP
– İntrakranial anevrizmalar
– Herniler....
• Sıklık 1/400-1000
• En yaygın genetik böbrek hastalığıdır.
• Avrupa ve Amerika’da son dönem böbrek yetersizliklerinin
yaklaşık % 5’inden sorumludur.
• Otozomal dominant
• Genetik heterojenite
• Semptomlar orta yaşlarda çıkar
• Büyük polikistik böbrekler
APKD Genetik Heterojenite
Gen
Yer
Oran
PKD1
16p13.3
80-90%
PKD2
4q21-23
10-15%
PKD3
?
ender
ADPKBH:Renal Bulgular
•
•
•
•
Böbreklerde büyüme sonuçta %100
Hematüri ve hemoraji %40
Nefrolitiazis %20
Hipertansiyon böbrek yetmezliği gelişmeden
önce %75 gelişir ve yaşla birlikte artar
• Son dönem böbrek yetmezliği 57-73 yaşları
arasında %50 gelişir
ADPKBH:Ekstrarenal Bulgular
• Polikistik KC hastalığı: En sık ekstrarenal
bulgudur
• İntrakraniyal anevrizma: %8
• Koroner arter anevrizmaları
• Torasik aorta diseksiyonu
• Cervikosefalik arteriyel diseksiyon
• Valvular kalp hastalığı:
– MVP %25
ADPKBH: Tanı
• Ultrasonografi
Yaş
Aile hikayesi pozitif
genotip?
Yaş
Genotip 1+
<40
En az 3 uni ya da
bilateral kist
<30
En az 2 uni ya
da bilateral kist
40-59
En az 2 kist her bir
böbrekte
30-59
2 kist her bir
böbrekte
≥60
En az 4 kist her bir
böbrekte
≥ 60
4 kist her bir
böbrekte
Renal tümörler ile ilgili genetik kistik hastalıklar
• Von Hippel-Lindau (VHL) sendromu
– Otozomal dominant geçişli
– VHL gen tümör supresör etkilidir
– 3q25 yerleşimindeki gende mutasyonlar saptanabilir
• Tuberous Sclerosis Complex (TSC)
– TSC1 9q32.34
protein: Hamartin
– TSC 2 16p13
protein: Tuberin
• Ailevi Renal Hücreli Karsinom
– Ailevi renal hücreli karsinomlarda kromozom 3
translokasyonu saptanmıştır.
– Translokasyon sonucu DIRC2 (disrupted in renal
cancer) geni oluşmaktadır
Renal tümörler ile ilgili genetik kistik hastalıklar
von Hippel-Lindau (VHL) sendromu
–
–
–
–
–
–
–
•
•
•
•
•
Göz (hemangioblastoma)
Serebellum (hemangioblastoma)
Spinal kord
Adrenal gland
Pankreas
Epididimis
Renal ve pankreatik kistler
1:36.000
Tip I
TipIIA
TipIIB
TipIIC
Renal tümörler ile ilgili genetik kistik hastalıklar
Tuberous Sclerosis Complex (TSC)
• Hamartomlar
– Böbrekler (angiomyolipomlar ve kistler)
– Beyin
– Kalp
– Akciğerler
– Cilt
• 1:6000
Medüller Kistik Böbrek Hastalığı: MCKD
•
•
•
•
•
•
Otozomal dominant
SDBY 20-70 yaşlarında gelişir
Proteinüri -/minimal
Medüller kistler USG de görülebilir
MCKD Tip 1
MCKD Tip 2: Gut ve hiperürisemi (familiyal
juvenil hiperürisemik nefropati)
MCKD Tip 1
• Yavaş ilerleyen böbrek yetmezliğine yol açar
• Normal idrar incelemesi, hafif proteinüri veya
mikroskopik hematüri görülebilir
• Hiperürisemi ve gut nadir eşlik eder, böbrek
yetmezliğinin ileri evrelerinde görülebilir
• Aile öyküsünün alınabilmesi çok önemlidir
• Hastaların %40’ında USG de kistler görülebilir
• Renal biyopside; tübüler atrofi, intersitisyel
fibrozis, tübüler basal membranda karakteristik
lamellasyon
• Spesifik bir tedavisi yoktur
MCKD Tip 2
(Familiyal Juvenil Hiperürisemik Nefropati)
• Mutasyon üromodulin genindedir (UMOD geni)
• Hastalığın erken dönemlerinden itibaren (<20
yaş)hiperürisemi ve gut gözlenir
• Progressif böbrek yetmezliğine yol açar
• Mutant uromodulin tübüllerde birikir
• Böbrek biyopsisinde tübülointersitisyel hastalık saptanır,
ürat kristalleri gözlenmez
• Tanıda ailede böbrek yetmezliği ve gut hikayesi, normale
yakın idrar bulguları saptanması önemlidir
• USG bulgusu genellikle saptanmaz
• Mutasyon analizi kesin tanı için yapılabilir
Kistik Böbrek Hastalıkları
• Genetik geçişliler
• Genetik olmayanlar
– Otozomal dominant (OD)
– Gelişimsel
• OD polikistik böbrek hastalığı
• Medüller sünger böbrek
• Erişkin başlangıçlı medüller
• Renal kistik displazi
kistik hastalık
– Multikistik displazi
• Von Hippel-Lindau sendromu
– Alt üriner sistem obs. İle
• Tuberoz sklerozis
kistik displazi
– Otozomal resesif (OR)
• Diffüz kistik displazi
• OR polikistik böbrek
– Sendromal
hastalığı
– Non-sendromal
• Juvenil nefronofitizis
– Akkiz
• Meckel-Gruber sendromu
• Basit kistler
– X-bağımlı
• Hipokalemik kistik hastalık
• Orofasiyaldigital sendrom tipI
• Akkiz kistik böbrek hastalığı
ARPKD
• Renal toplayıcı kanallarda dilatasyon ve biliyer duktal
ektaziyle karakterizedir
• 1:20000 (canlı doğumda)
• 1994 (Gen lokus 6p12.1-p21)
• 2002 (Ward ve ark)
– PKHD1 klonlandı
• Hastaların çoğu inutero veya doğumda tanınır
• Ekojenik böbrekler, oligohidroamniyoz saptanır
• Potter fenotipi: pulmoner hipoplazi+ekstremite spinal
anomaliler+tipik yüz görünümü
• Hipertansiyon %70-80 ilk aylardan itibaren görülür
• Hematüri, proteinüri, steril piyüri
ARPKD
•
•
•
•
Prenatal tanıda fetal USG, genetik test yapılabilir
Postnatal tanıda görüntüleme yöntemleri kullanılabilir
Perinatal mortalite %30-50
Kombine Kc ve böbrek nakli gerekebilir
Juvenil Nefronofitizis
Klinik
presantasyon
Gen
Exons
Protein
Juvenil form
NPHP1 (2q12-13)
NPHP4 (1p36)
20
30
nephrocystin
nephrocystin-4/
nephroretinin
Adolesan form
Senior-Løken
sendromu
NPHP3 (3q21-q22)
27
nephrocystin-3
NPHP5 (3q)
IQCB1
13
nephrocystin-5
Infantil form
NPHP2 (9q22-31)
INVS
16
inversin
Juvenil Nefronofitizis
• Çocuk ve adolesanlarda SDBY vakalarının %615’ini oluşturur
• Hastalığın başlangıç yaşına göre:
– İnfantil
– Juvenil
– Adolesan
•
•
•
•
•
İdrar konsantrasyon defekti
Poliüri/polidipsi
Böbrek yetmezliği
Gelişme geriliği
Retinitis pigmentosa, retinal distrofi, nistagmus
Medüller Sünger Böbrek
• Medüller ve papiller bölgedeki toplayıcı kanallarda
dilatasyonla karakterizedir (sünger görünümü)
• Konjenital hemihipertrofi, Beckwith-Wiedeman
sendromu, Ehler-Danlos sendromu ve Marfan sendromu
gibi durumlara eşlik edebilen gelişimsel bir bozukluktur
• Sıklık 1:5000
• Genellikle asemptomatiktir
• Taş hastalığı, hematüri ve infeksiyonla ortaya çıkabilir
• Böbrek yetmezliğine progresyon göstermesi son derece
nadirdir
HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI
• Kistik böbrek hastalıkları
• Genetik proteinürik / hematürik
hastalıklar
• Böbrek ile ilgili lizozomal ve
peroksizomal hastalıklar
• Genetik tubüler hastalıklar
• Ailesel su ve sodyum metabolizması
bozuklukları
• Genetik geçişli trombotik
mikroanjiopatiler
Genetik Glomerüler Sendromlar
•
•
•
•
•
Alport sendromu
İnce basal membran hastalığı
Tırnak-patella sendromu
Ailesel fokal segmentalglomerüloskleroz
Ailesel Ig A nefropatisi
Alport Sendromu: (AS)
 Basal membrandaki tipIV kollagenin spesifik
proteinlerini (alfa 3-5 zincirleri) etkileyen mutasyonlar
sözkonusudur
 Başlıca bulgular:





Hematüri
Proteinüri ile beraber progressif nefrit
Böbrek yetmezliği
Sensörinöral sağırlık
Okuler anormallikler (anterior lentikonus-patognomonik bulgu-,
makulopati)
 Sıklık = 1/5000
 X-bağımlı AS vakaların %80 ini oluşturur
 Kardinal bulgu HEMATÜRİDİR.
İnce Basal Membran Hastalığı
• Benign familiyal hematüri
• Genel populasyonda %5-9
• COL4A3 ve COL4A4 genlerinde heterozigot
defektler söz konusudur
• Otozomal dominant
• Aile öyküsü %30-50 +
• Mikroskopik hematüri, makroskopik hematüri,
yan ağrısı görülebilir
• Proteinüri ve hipertansiyon nadirdir
• Uzun dönem prognoz genellikle iyidir
Tırnak-Patella Sendromu: (Osteoonikodisplazi)
•
•
•
•
•
•
Otozomal dominant (kromozom 9)
Patella yokluğu veya hipoplazisi
Distrofik tırnaklar
Bileklerde ve iliak kanatlarda displazi
22:1.000.000 (insidans)
Renal bulgular (proteinüri, hematüri, nefrotik
sendrom, hipertansiyon) hastaların %50’sinde
görülür
• Ortalama 33 yaşında hastaların %30’unda son
dönem böbrek yetmezliği gelişir
Ailesel Nefrotik Sendromlar/FSGS
• Otozomal resesif kalıtım
– Fin tipi konjenital NS (NPHS1- 19q13)
– Steroid-resistan NS (NPHS2-1q25-31)
– Pierson sd (LAMB2 - 3p14-p22) – (mikrokoria-konj NS)
• Otozomal dominant kalıtım
–
–
–
–
–
FSGS-1 locus: krom 19q13 (ACTN4)
FSGS-2 locus: krom 11q21-q22 (TRPC6)
FSGS-3 locus : krom 6 (CD2-associated protein)
WT1
Epstein sd : MYH9 (non muscle myosin heavy chain IIA)
• Mitokondriyal sitopati ile birlikte (MELAS sendromu)
– Genellikle sağırlık ve/veya diyabet ve/veya diğer
eksrarenal hastalıklar ile, ancak proteinüri ilk semptom
olabilir. En sık mutasyon: A324G
HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI
• Kistik böbrek hastalıkları
• Genetik proteinürik / hematürik
hastalıklar
• Böbrek ile ilgili lizozomal ve
peroksizomal hastalıklar
• Genetik tubüler hastalıklar
• Ailesel su ve sodyum metabolizması
bozuklukları
• Genetik geçişli trombotik
mikroanjiopatiler
Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal hastalıklar
• Fabry hastalığı
• Sistinoz
• Hiperoksalüri
Fabry Hastalığı
-galactosidase A eksikliğine bağlı
X-bağlı geçişli
Akroparestezi, angiokeratoma,
hipohidrozis ya da
korneal/lenticular lezyonlar
Renal, kardiovasküler ve serebral
hastalık
Hasta gen Xq22.1 üzerinde yer alır
İzole renal hastalık:
Proteinüri ve yüksek kan basıncı
Tanı renal biyopsi ile yapılır
200 üzerinde mutasyon
Prenatal tanı +
rekombinant -galactosidase A
Sistinoz
• Sistinoz: otozomal resesif geçişli, CTNS
geninde (17p13) de mutasyon sonucu
lizozomlarda sistin birikimi
– İnsidans ~ 1 : 200,000 yenidoğanda
– Tüm dünyada ~ 2000 sistinozlu hasta
• İnfantil nefropatik, juvenil, adolesan tipler
• ilk 9 eksonda 65 kb bir delesyon
• Hızlı bir PCR yöntem gelişmiştir
Primer Hiperoksalüri
• PH1
– AGXT gen defekti
– Glyoxylate aminotransferase enzim eksikliği
– Enzim analizi ile tanı konulan olguların
ancak % 47’sinde mutasyon gösterilmiş.
– Prenatal tanı ve taşıyıcılık açısından değerli
– Kromozom bölge: 2q36-37
• PH2
– GRHPR gen defekti
– Glyoxylate reductase/hydroxypyruvate
reductase enzim eksikliği
– Gen sembolü: GRHPR
– Kromozom bölge: 9cen
HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI
• Kistik böbrek hastalıkları
• Genetik proteinürik / hematürik
hastalıklar
• Böbrek ile ilgili lizozomal ve
peroksizomal hastalıklar
• Genetik tubüler hastalıklar
• Ailesel su ve sodyum metabolizması
bozuklukları
• Genetik geçişli trombotik
mikroanjiopatiler
Genetik Tübüler Bozukluklar
• Ailesel glukoz-galaktoz malabsopsiyonu
• Herediter renal glikozüri
• Aminoasidüriler
–
–
–
–
Sistinüri
Hartnup hastalığı
İminoglisinüri
Lisinürik protein intoleransı
• Herediter ürik asit tutulum bozuklukları
– Renal hipoürisemi
– Familiyal juvenil hiperürisemik nefropati
• Fanconi sendromunun kalıtsal nedenleri
–
–
–
–
–
–
–
Sistinozis
Galaktozemi
Fruktoz intoleransı
Tirozinemi
Wilson hastalığı
Lowe sendromu (okuloserebrorenal sendrom)
Dent hastalığı
HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI
• Kistik böbrek hastalıkları
• Genetik proteinürik / hematürik
hastalıklar
• Böbrek ile ilgili lizozomal ve
peroksizomal hastalıklar
• Genetik tubüler hastalıklar
• Ailesel su ve sodyum metabolizması
bozuklukları
• Genetik geçişli trombotik
mikroanjiopatiler
Ailesel Su ve Sodyum Metabolizması Bozuklukları
•
•
•
•
•
•
Bartter sendromu
Gitelman sendromu
Liddle sendromu
Mineralokortikoid fazlalığı
Glukokortikoidle düzeltilebili aldosteronizm
Adrenal enzim eksiklikleri
– 17 alfa-hidroksilaz eksikliği
– 11 beta-hidroksilaz eksikliği
•
•
•
•
•
Psödohipoaldosteronizm tip 1
21-hidroksilaz eksikliği
Aldosteron sentaz eksikliği
Gordon sendromu
Konjenital nefrojenik diabetes insipitus
HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI
• Kistik böbrek hastalıkları
• Genetik proteinürik / hematürik hastalıklar
• Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal
hastalıklar
• Genetik tubüler hastalıklar
• Ailesel su ve sodyum metabolizması
bozuklukları
• Genetik geçişli trombotik
mikroanjiopatiler
Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler
• Hemolitik Üremik Sendrom (HUS)
– C3 konvertaz aktivitesini kontrol eden faktör H
fonksiyonunda azalma HUS ve MPGN II oluşumunda
rol oynar.
– Ailevi ve sporadik HUS vakalarında faktör H
mutasyonları gösterilmiştir.
• Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)
– Von Willebrand-cleaving protease ADAMTS13
eksikliği TTP oluşturur.
– Mutasyon 9q34 bölgesinde ADAMTS13 genindedir.