Metastas Biyolojisi - Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi

Metastas Biyolojisi
İzzet YELKOVAN PhD
Yrd. Doç. Dr.
Cumhuriyet Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Tıbbi Biyoloji AD.
[email protected]
Konu İçerikleri
• Kanser Biyolojisi
• Metastas Biyolojisi
• Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III
• Mart 2006- SİVAS
Kanser Biyolojisi
Sporadik Kanserler
(90% - 95%)
Familial (Hereditary) Kanserler
(5% - 10%)
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Kanser Biyolojisi
Karsinojenler
• Fiziksel karsinojenler
– İyonize edici ışınlar: x-ve gamma ışınları, alfa ve beta partikülleri
– Non-ionizing ışınlar: UV
– Diğer fiziksel faktörler: aspest, oksijen radikalleri
• Kimyasal karsinojenler
– DNA’ya doğrudan ya da dolaylı zarar veren maddeler/moleküller
– Metabolik dengeyi değiştiren maddeler/moleküller
– Detoksifikasyonu bozan maddeler/moleküller
• Viral karsinojenler
– Retroviruses: genom RNA, gag (kor proteinler), pol (revers transkriptaz), env
(virion), viral onkogenler
– İnsan Papillomavirusları: genom DNA, HPV’nin 16 ve 18 serotipleri, E6 (p53
ile) ve E7 (Rb ile) proteinleri
– Hepatit B and C Virusları: (tumor suppressor genler ve onkogenler üzerinden)
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Kanser Biyolojisi
Karsinogenesis
Tümörleşmenin Başlaması
= Hücrelerin kalıtımla gelen bir genetik değişikliğini
uyandıran ajanlarla karşılaşması.
Tümörün Promosyonu
= Tümörleşmiş hücrelerin proliferasyonlarını destekleyen
ajanlarla etkileşmeleri.
Bu tarz bir proliferasyon başka spontan mutasyonların
ortaya çıkmasına yol açar (malignant transformasyon).
Tümöral İlerleyiş
= Transforme olmuş hücrelerin sırasıyla lokal büyüme,
invazyon, ve metastaz geliştirmeyi başarmaları.
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Kanser Biyolojisi
Kanserin Altı Önemli Özelliği
• Proliferatif büyüme sinyal oluşumunda kendi
kendine yetme
• Büyümeyi inhibe eden sinyallere duyarsızlık
• Apoptozdan kaçma
• Sınırsız replikatif potansiyel kazanma
• Angiogenesisi devam ettirebilme
• İnvazyon ve metastasın indüklenebilmesi
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Kanser Biyolojisi
Büyümenin Kontrolü
• Sitokinler: Cyclinler, Cyclin bağımlı
kinazlar (CDK).
• Büyüme faktörleri – PDGF, EGF
• Büyüme inhibitörleri.
• Kanser/tümör suppressör genler – p53
• Onkogenler – c-onc, p-onc, v-onc vb.
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Kanser Biyolojisi
Kanser Genetiği
Genetik değişmeler
• onkogenlerin aktive olmaları
• tümör suppressör genlerin inaktive olmaları
Mekanizmalar
• gen amplifikasyonu ve over-expression
• nokta mutasyonları
• gen delesyonları ve bunların;
• kromozomal translokasyonlarında yeniden
düzenlenmeler
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Kanser Biyolojisi
Kanser Gelişiminden Sorumlu Genler
1. Onkogenler
- büyüme faktörleri
- büyüme faktörü reseptörleri: c-erbB reseptörler
2. Tümör suppressör ve apoptosis-ilişkili genler
3. Hücre döngüsü kontrol genleri
4. Hücre adezyonu ve harekette işe karışan genler
5. Extrasellular matrixi bozan enzimler
6. Angiogenik faktörler
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Genetik dengesizlik kansere yol açar
Onkogenler
Tümör Suppressör Genler
Normal
Hücre
Büyüme
Faktörleri
Dengenin Bozulması
Hücre Proliferasyonunda Artış
Apoptosis Azalışı
(Programlı Hücre Ölümü)
İleri Genetik Hasarlar
DNA Tamir Mekanizmalarında Başarısızlık
Kanser
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Kanser Biyolojisi
1. Onkogenler
Protoonkogenler/malignant transformasyon
Aslında büyüme ve farklılaşmayı değiştirmede işlevi olan
genlerdir, ancak genetik değişmeler nedeniyle düzenleyici
mekanizmalar kaybolmuştur.
N-myc {transkripsiyon faktör}-Neuroblastoma
Erb-B {hücre yüzey reseptörü}-Meme kanseri
RAS {hücre içi haberci}-Akut myeloid leukemia
BCL { transkripsiyon faktörü / apoptosis }- kronik myeloid
leukemia
Hücre proliferasyonu
• büyüme faktörlerinin membrana-bağlı reseptörlere bağlanması
• Reseptör aktivasyonu
• Plazma membranı ile çekirdek arasında sinyal transdüksiyonu
• DNA replikasyonunun aktive olması
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Kanser Biyolojisi
1. Onkogenler
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Kanser Biyolojisi
2. Tümör Suppressör Genler
• Tümör suppressör genlerin görevi hücresel büyümeyi kontrol
altında tutan sistemi korumaktır.
1. İnaktivasyonları ya da olmamaları dengenin regüle edilemeyen hücre
replikasyonuna doğru kaymasına neden olur
•
•
•
•
Rb {Hücre Döngüsü}- Retinoblastoma, Osteosarkoma 13q1.1
p53 {büyüme kontrolü/apoptosis}-sarkomlar, meme, ve beyin
BRCA1 ve BRCA2 {DNA tamiri}-meme ve yumurtalık
E-Kaderin (hücre adezyonu}- meme, kolon, deri, ve akciğer
2. Etkilenmiş bireyler bir dizi mutasyona da uğrarlar. RB1 mutasyon
fenotipinin ortaya çıkması için ikinci alelin somatik bir mutasyonla
kaybolması gerekir.
“Two-hit” Hipotezi
Kanser Biyolojisi
3. Hücre Döngüsü Kontrol Genleri
Kanser Biyolojisi
4. Hücre Adezyonu ve Hareket
Genleri
Kanser Biyolojisi
5. Extrasellular Matrix
Bazal Lamina
ECM
ECM:
CAMs:
Proteoglikanlar
Kollajen
Multiadesiv Proteinler
MMPazlar
Kadherinler
Ig Superfamily
Selektinler
Musinler
Integrinler
Kanser Biyolojisi
6. Angiogenik Faktörler
Angiogenic factors
Anti-angiogenic factors
Kanser Biyolojisi
Karsinogenesis
Tümörün Mikroçevresi ile Etkileşimi
–
–
–
–
–
–
Konukçu ile etkileşimleri
Hücre:hücre etkileşimleri
Hücre adeyonlari
Angiogenesis
Migrasyon(göç)/Hareket etme
Extra sellular Matrix’i yeniden şekillendirme
1 mm = 1mg = 106 hücre; 1 cm = 1 g = 109 hücre; 6-10 cm = 1 kg = 1012 hücre
Birkaç Yıl
Birkaç Yıl
Klinik Tanı Konulabilirlik
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Kanser Biyolojisi
Tümör Gelişimi
•Seçilme,
•Büyüme kontrolünden kaçış,
•Kendi kendine büyüme ve bölünme
•Apoptoz ve senesens sinyallerine
duyarsızlık/direnç,
•Bağışıklıktan kaçış,
•Angiogenesisin tetiklenmesi,
•İnvasion,
•Metastasis
Tümöral Hücre Populasyonu
Katlanma Sayısı
Kanser Biyolojisi
Non-Neoplastik Proliferasyon
Kontrol edilebilir & Geri döndürülebilir
•
•
•
•
Hipertrofi – büyüklük
Hiperplasi – sayı
Metaplasi – değişkenlik
Displasi – düzensizlik
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Kanser Biyolojisi
Neoplastik Proliferasyon
Kontrol Dışı & Dönüşümsüz
• Benign
– Lokalize, non-invaziv.
• Malignant (Kanser)
– Yayılıyor, invaziv.
İnvazyon
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Kanser Biyolojisi
Yayılma Yolları
•
•
•
•
Doğrudan çevresine
Vücut boşluklarına ve yüzeylere
Kan damarlarına (Hematogenous)
Lemfatik damarlara (Lymphatic)
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Kanser Biyolojisi
Benign
•
•
•
•
•
•
Büyüme yavaş,
Kapsüllü,
Non-invasiv
Metastas yok,
Farklılaşma iyi,
Sonek “oma”
ör. Fibroma.
Malignant
•
•
•
•
•
•
Büyüme hızlı,
Kapsül yok,
Invasiv & Infiltrate
Metastas yapabilir.
Farklılaşma zayıf,
Sonek “Karsinoma”
ya da “Sarkoma”
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Metastasis nedir?
 Meta = change= değişme;
 stasis = state = yer
 Yer Değiştirme
 Bir tümör hücresi:
1. Orijinal (primary) tümörden ayrılır ve yayılır
2. Diğer organlara taşınır
3. Yeni yerleştiği organda da kontrolsüz bölünür.
 Metastaslar ikincil tümörlerdir.
Metastasis
Primary
Tümör
Tümör
Hücresi
Invasyon
Diğer organlara
taşınma
• Yayılmış
hücreler
Mikrometastas
Tumorigenesis
Metastasis
Klinik bulgu düzeyi
İkincil Tümörler
Metastasis
 Başka organlarda tümör oluşturan
Metastatik kanser hücreleri hedef organ
işlevlerini bozar/önler.
 Büyüyen metastaslar yerleştikleri organları
tahrip edebilirler.
 Yapısı ve işlevleri bozulan organ. Ağrı ve
patolojik belirtilere yol açar.
Metastas Hücresi
Organ Seçer
Bazı kanser türlerinin tercih ettikleri
metastas yerleri vardır. Metastatik
hücre uyumluluk derecesine göre
organ seçer
Kanser
Prostat
Meme
Kolon
Akciğer
Metastatik yer
Kemik
Kemik (karaciğer, beyin, akciğer
Karaciğer
Beyin
Tümör İnvazyonu/Metastas Biyolojisi
Transformasyon
Büyüme
Gampertzion Eğrisi
Angiogenes
Ayrılma/kopma
Invazyon (istila)
Intravasation(damara geçiş)/serbest kalış
Survival (konukçu etkileşimleri)
Varış/durma-durdurulma
Extravasation-damardan çıkış/invazyon
Büyüme/angiogenesis (mikrometastas)
Klinik önemi olan metastas
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Tümör Hücre İnvazyonunda Anahtar
Olaylar
tümör hücre istilası
normal epitel hücre düzeni
epitelyum
E-kaderin
integrin
laminin
entaktin
Bazal lamina
(membran)
kollagen IV
fibronektin
kollagen I, III
stroma
fibroblast
Kan damarı
kılcalı
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Tümör Hücre İnvazyonunda Erken
Evreler
epitelyum
bazal membran
extrasellular matrix
invasiv hücre
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Metastas
İnvazyon ve Yayılma
primer tümör
normal epitelial hücre
invasiv tümör hücresi
endotelyum
bazal membran
vessel
metastatik hücre
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Metastas
Damar Dışına Çıkış ve Kolonileşme
İkincil tümör yerleşim yeri
Tümör hücresinin kılcal
duvarına yapışması
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS
FAZ II ENZİMLERİ
ALDH2
FAZ I ENZİMLERİ
ADH3
CYP
Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS