Amiodaron ve tiroid - Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

DERLEME
Hacettepe T›p Dergisi 2005; 36:152-156
Amiodaron ve tiroid
Nefle Ünal1, Alper Gürlek2
1
Dr., Hacettepe
Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Endokrinoloji Ünitesi, Ankara
2
Prof. Dr., Hacettepe
Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Endokrinoloji Ünitesi, Ankara
A
miodaron, iyottan zengin bir antiaritmik olup, günümüzde ventriküler aritmi, paroksismal supraventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon, atriyal flutter
gibi aritmilerin tedavisinde sıklıkla kullanılmaktadır [1]. Ancak ilacın sahip olduğu yüksek iyot içeriği tiroid ve diğer dokular üzerinde olumsuz etkilere sahip olup
kullanımını sınırlamaktadır [2,3].
Amiodaron benzofuranik türevi bir ilaç olup, yapısal olarak tiroksine çok benzemektedir. Ağırlığının %37’sini iyot oluşturmaktadır. Her gün molekülün %10’u deiodinize olmakta ve günlük doz 200-600 mg arasında değiştiğinden günde 7-21 g
iyot dolaşımda serbest kalmaktadır. Günlük önerilen iyot alımının 150-200 µg arasında olduğu göz önünde tutulursa, amiodaron tedavisi 50-100 kat daha fazla iyot
salınmasına neden olmaktadır. Amiodaronun yarı ömrü 52.6 ± 23.7 gün, metaboliti olan desetilamiodaronun yarı ömrü ise 61.2 ± 31.2 gündür. Bu nedenle amiodaron tedavisi kesildikten sonra da etkileri devam etmektedir (Tablo 1, Şekil 1) [4].
AM‹ODARON ve T‹RO‹D
Periferik dokularda özellikle karaciğerde tip 1-5’ deiodinazı inhibe etmekte ve
bu şekilde T4’ün T3’e ve T3’ün 3-3’ diodotironine dönüşümünü engellemektedir
[3,5]. Amiodaron periferik dokularda tiroid hormon girişini inhibe ederek T4 seviyesini arttırmakta ve serbest T3 seviyesinde düşmeye neden olmaktadır. Serbest T4
seviyesi genellikle normalin üst sınırındadır, ancak daha yüksek dozlarda daha da
artabilir. Serbest T3 seviyeleri ise normalin alt sınırında bulunur [3,6]. Hipofiz bezi
seviyesinde ise amiodaron, TSH sentezini ve sekresyonunu etkilemekte ve tip 2-5’
Tablo 1. Amiodaron tedavisinin yan etkileri
İnsidans (%)
Korneal mikrodepositler
100
Gastrointestinal değişiklikler (bulantı-iştahsızlık)
80
Fotosensitivite ve gri-mavi renk değişikliği
152
55-75
Nörolojik semptomlar
(ataksi, tremor, periferal nöropati)
48
Karaciğer fonksiyon bozukluğu
25
Tiroid disfonksiyonu
14-18
Akciğer disfonksiyonu, interstitial pnömoni
10-13
Epididimit
11
Kardiyak bozukluklar (sinüs bradikardisi, kalp bloğu)
2-3
HACETTEPE TIP DERG‹S‹
Amiodaron ve tiroid
Tiroksin
I
I
HO
NH2
CH2
O
I
CH
COOH
I
Triiodotironin
NH2
I
I
HO
CH2
O
CH
COOH
I
Amiodaron
O
I
C
O
C 4H 9
O
CH2
CH2 N
C 2H 5
C 2H 5
I
Şekil 1. Amiodaron ve tiroid hormonların kimyasal formülleri.
deiodinaz enzimini inhibe ederek TSH konsantrasyonunu arttırmaktadır [7,8].
lürken, AİH daha çok yeterli iyot alımının olduğu bölgelerde görülmektedir [14]. Genel olarak AİT insidansı
%1-23 arasında, AİH insidansı %1-32 arasında değişmektedir. İyot alımı dikkate alınmadığında ise amiodaronun neden olduğu tiroid disfonksiyon insidansı
%14-18’dir (Tablo 2) [5,13].
Amiodaron tiroid follikül hücreleri üzerinde direkt
sitotoksik etkiye sahiptir. İyot ilaca ait bu toksik etkiye
katkıda bulunmaktadır. Tiroiddeki miktarı amiodarondan daha fazla olan desetilamiodaronun tiroid hücreleri üzerindeki toksik etkisi ilacın kendisinden daha yüksektir [9,10]. Dokular üzerindeki subselüler değişikliklerin, uzun dönem ilaç tedavisiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Amiodaronun tiroid otoimmünitesi üzerindeki
etkisi tartışmalı olmakla birlikte içeriğindeki iyotun tiroid otoimmünitesine neden olduğu bilinmektedir [11].
Bu yüzden amiodarondan salınan fazla iyotun tiroid
otoimmünitesini tetikleyebileceği düşünülmektedir. Yapılan çalışmalarda, yatkın bireylerde var olan spesifik
otoimmüniteyi arttırdığı ya da tetiklediği gösterilmiştir
ve bu özellikle amiodaron ilişkili hipotiroidi (AİH) de
önem taşımaktadır [12].
Aniden gelişebileceği gibi daha çok amiodaron tedavisinin erken döneminde ya da yıllar sonra gelişebilmektedir [15]. Amiodaron ve metabolitlerinin dokularda depolanması nedeniyle ilaç kesildikten aylar sonra
ortaya çıkabilmektedir [14].
Amiodaronun neden olduğu tiroid disfonksiyonu
Tip 1 AİT
Amiodaron tedavisi alan hastaların büyük çoğunluğu ötiroid kalmakla birlikte, bazılarında tirotoksikoz bazılarında ise hipotiroidi gibi tiroid disfonksiyonları görülebilmektedir [13]. Amiodaron ilişkili tirotoksikoz
(AİT) daha çok iyot alımının az olduğu bölgelerde görü-
Genellikle tiroid anormalliği olan hastalarda ve özellikle difüz ya da nodüler guatrı olan ya da latent Graves
hastalığı olan hastalarda görülmektedir. İyotun neden
olduğu fazla tiroid hormon sentezinden ve salınımından
kaynaklanmaktadır. İyot organifikasyonunda bozukluğa
Cilt 36 • Say› 3 • 2005
AM‹ODARON ‹L‹fiK‹L‹ T‹ROTOKS‹KOZ (A‹T)
Erkeklerde kadınlardan üç kat daha sık görülmektedir [16]. Patogenezi tam olarak anlaşılmamıştır. Normal
tiroid dokusunda görüleceği gibi anormal olan tiroid
dokusunda da görülebilmektedir ve buna göre iki tip
AİT tanımlanmıştır: tip 1 AİT ve tip 2 AİT.
153
Ünal ve Gürlek
Tablo 2. Amiodaronun neden olduğu tiroid disfonksiyonun sınıflandırılması
Mekanizma
Tip 1
Tip 2
Hipotiroidi
İyot fazlalığı (iyot eksikliği
olan bölgelerde)
Destrüktif tiroidit
İyot fazlalığı (iyotun yeterli
olduğu bölgelerde)
Tiroid antikoru
Genellikle pozitif
Genellikle negatif
Genellikle pozitif
Tiroid fonksiyonu
Tirotoksikoz
Tirotoksikoz
Hipotiroidi
RAIU
Düşük-normal-artmış
< %5
Genellikle düşük
Doppler USG
Hipervaskülarite
Azalmış kan akımı
Değişken
Tedavi
Yüksek doz antitiroid ilaçlar,
potasyum perklorat, iopanoik asit
cerrahi öncesi
Yüksek doz kortikosteroidler,
iopanoik asit
Levotiroksin sodyum
rastlanmamıştır [17]. İnterlökin (IL)-6 tiroiddeki destrüktif olayın önemli bir göstergesi olarak kabul edilmektedir
ve tip 1 AİT olan hastalarda normal ya da hafif yüksek seviyede bulunmaktadır [18]. Bartalena ve arkadaşlarının
1996 yılında yaptığı bir çalışmada, IL-6’nın bu iki formu
birbirinden ayırmakta yardımcı olduğu belirtilirken,
2002 yılında Eaton ve arkadaşlarının yaptığı çalışmanın
sonuçları bunu desteklememiştir. Mevcut hipervaskülaritenin renkli akım doppler ultrasonografi (USG) ile gösterilmesi tanıda yardımcı olmaktadır. Radyoaktif iyot “uptake” (RAIU) ise tip 1 AİT’de normal, düşük ya da yüksek
bulunabilir [18,19].
Tip 2 AİT
Önceden sentezlenmiş tiroid hormonlarının zarar
görmüş tiroid folliküler hücrelerinden salınmasından
kaynaklanan destrüktif tiroidittir. Tirotoksik faz hipotiroidi ile sonlanabilmektedir. IL-6 seviyeleri belirgin olarak yüksek ve renkli akım doppler USG’de vaskülarite
belirgin azalmış olarak bulunur [19]. RAIU tip 2 AİT’de
sıfıra yakındır [17].
Tüm bu yardımcı bulguların varlığına rağmen AİT
ayrımını yapmak zor olabilmekte ve mikst formlar görülebilmektedir. Ancak bu subgrupların tanımlanması
tedavinin düzenlenmesi için önemlidir.
Klinik
Klasik hipertiroidi semptomlarına rastlanmayabilir,
bu durum amiodaronun antiadrenerjik aktivitesi ve
T4’ün T3’e dönüşümünü engellemesi ile açıklanmaktadır. Oftalmopatiye genellikle rastlanmaz. AİT kardiyak
problemi olan hastada taşiaritmi ya da anjina oluşmasıyla veya kardiyak problemin kötüleşmesiyle kendini
gösterebilir [14]. Taşikardi ya da atriyal fibrilasyon oluşması ya da tekrarlaması durumunda tiroid fonksiyon
testleri mutlaka değerlendirilmelidir.
154
Tedavi
Tip 1 AİT: AİT tedavisi güç bir durumdur. Yüksek intratiroid iyot miktarı konvansiyonel tionamid tedavisinin etkinliğini azaltmaktadır [14]. Düşük ya da baskılanmış RAIU radyoaktif iyot tedavisini engeller. Medikal tedaviye cevapsız AİT’de tiroidektomi denenebilir. Yapılan
çalışmalarda tiroidektomi ile tedavi edilen hastalarda tirotoksikoz kontrolü kısa sürede sağlanmıştır ve bu hastalar operasyon açısından riskli hastalar olmasına rağmen mortaliteye de rastlanmamıştır [20]. Plazmaferezin
etkili olduğu gösterilmiştir, ancak etkisi kısa süreli ve geçicidir [21]. Tip 1 AİT tedavisinin amacı iyotun organifikasyonunun ve tiroid hormon sentezinin engellenmesidir. İyottan zengin tiroid bezi tionamidlerin etkisine daha dirençli olduğundan tedavide daha yüksek dozlarda
metimazol (40-60 mg) veya propiltiyourasil (600-800
mg) kullanılmalıdır. Ayrıca, iyodun tiroid bezine girişini
engelleyen potasyum perklorat ile tionamidlerin tedavi
etkinliği arttırılabilir. Ötiroidi sağlandıktan sonra genellikle altı haftada potasyum perklorat kesilmelidir [22].
Bazı çalışmalarda, lityum karbonat eklenmesi ötiroidinin sağlanması için gereken süreyi kısaltmıştır [23]. İopanoik asitin tip 2 AİT ve tiroidektomi gereken tip 1
AİT’de etkili olduğu saptanmıştır [24,25].
Tip 2 AİT: Tionamidler ve potasyum perklorat tip 2
AİT’nin patogenezinde destrüktif bir olay olduğundan
tedavide uygun değildir [26]. Tedavide steroidler
membran stabilize edici ve antiinflamatuvar etkileri ve
aynı zamanda 5’ deiodinazı inhibe edici etkileri nedeniyle kullanılmaktadır. Farklı doz ve sürelerle steroid
uygulanmış olan çalışmalar yapılmıştır (15-80 mg
prednizolon ya da 3-6 mg deksametazon; 7-12 gün sürelerle). Yapılan çalışmalar sonucunda tedaviye 30-40
mg prednizon (veya benzer etkinlikte olanı) ile başlanması, üç ay devam edilmesi ve tekrarlama riskini en
aza indirmek için dozun basamaklı olarak azaltılıp kesilmesi önerilmektedir.
HACETTEPE TIP DERG‹S‹
Amiodaron ve tiroid
Steroid tedavisi kesildiğinde tirotoksikoz tekrarlayabilmektedir. Böyle bir durumda steroid tedavisi tekrar başlanmalıdır. Mikst form AİT’de metimazol, propiltiyourasil ve steroid tedavisi en etkin tedavi rejimidir.
Amiodaron tedavisi kesilmeli mi?
Hayatı tehdit eden taşiaritmiler (ventriküler taşikardi ya da ventriküler fibrilasyon) nedeniyle kullanım
amiodaron kesilmesini imkansız hale getirmektedir.
Ayrıca, amiodaron tedavisi kesilse bile uzun yarılanma
ömründen dolayı tiroid bezi üzerindeki etkisi devam
edecektir. Bunların yanı sıra amiodaron ve metabolitlerinin kalp üzerindeki hipotiroidi benzeri etkisi nedeniyle ilacın kesilmesi “kalp tirotoksikozu” olarak adlandırılan klinik tabloya yol açabilir [27]. Bazı çalışmalarda
amiodaron tedavisi kesildikten sonra kardiyak ve tirotoksik semptomların belirginleştiği görülmüştür. Diğer
hipertiroidi durumlarına göre AİT tedavisi daha zor bir
bozukluk olduğundan amiodaron tedavisinin kesilmesi
AİT’ye yaklaşımın bir parçası olmalıdır. Bazı hastalarda
hastalık derecesi hafif olup, bu hastalar glukokortikoid
ya da tionamid tedavisine cevap verebilmektedir. Bu
durumdaki hastalarda amiodaron kullanımına devam
edilebilir. Eğer amiodaron tedavisi kesilemiyorsa veya
hasta medikal tedaviden fayda görmemişse tiroidektomi bir alternatif olabilmektedir. Tip 2 AİT’li hastaların
büyük kısmı tirotoksikoz düzeldikten sonra ötiroid olmakta, ancak bazılarında kendiliğinden ya da iyot maruziyetinden sonra hipotiroidizm gelişebilmektedir.
AİT hikayesi olan hastada amiodaron kesildikten sonra
tekrar kullanmak gerekirse amiodaron tedavisi başlanmadan önce radyoaktif iyotla ablasyon tedavisi yapılmalıdır.
Klinik
Hipotiroidi semptomları, yorgunluk, soğuk intoleransı, kuru deri gibi çeşitli semptom ve bulgular görülebilmektedir. LT4 tedavisi alan hastada amiodaron tedavisi T4’ün T3’e dönüşümünü engelleyeceğinden, ilaç
daha yüksek dozlarda verilmelidir.
Tedavi
Eğer kardiyak sorun için amiodaron tedavisi gerekli
ise levotiroksin tedavisiyle devam edilir, amiodaron tedavisi kesildiğinde hipotiroidizm kendiliğinden düzelecektir ve bu nedenle hastanın sık aralıklarla kontrolleri
yapılmalıdır. Serum TSH seviyeleri hastaların kardiyolojik sorunlarından dolayı normalin üst sınırında tutulmaya çalışılmalıdır. Amiodaron tedavisi kesildikten
sonra ötiroidi periyodunu kısaltmak için kısa dönem
(10-30 gün arası) potasyum perklorat verilebilir. Potasyum perklorat tiroid “uptake”ini inhibe eder, böylece
intratiroid iyotun inhibitör etkisini engeller [30].
AM‹ODARON TEDAV‹S‹ ALAN HASTALARIN
TAK‹B‹
Amiodaron tedavisi başlanmadan önce ve tedavi sırasında hastaların tiroid bezi muayenesi ve tiroid USG’si
yapılmalıdır. Çünkü nodüler ya da difüz guatr varlığında AİT oluşum riski artmaktadır. Bazal TSH, tiroid fonksiyon testleri ve tiroid peroksidaz antikoru amiodaron
tedavisi öncesi değerlendirilmelidir. Bu sayede tedavi sırasındaki tiroid fonksiyon testleri değişiklikleri takip
edilebilir. Her altı ayda bir tiroid fonksiyon testlerine bakılmalı ve tiroid bezi muayenesi yapılmalıdır.
Kaynaklar
1.
AM‹ODARON ‹L‹fiK‹L‹ H‹POT‹RO‹D‹ZM (A‹H)
İyotun yeterli olduğu bölgelerde daha sık rastlanmaktadır. Kadınlarda 1.5 kat daha sık görülmekte ve kadın cinsiyet (RR: 7.9) ile antitiroid peroksidaz antikor
(anti-TPO) pozitifliği (RR: 7.3) önemli risk faktörleri kabul edilmektedir. Her iki özelliğin bulunması halinde
risk 13.5 kat artmaktadır [28]. Bu yüzden amiodaron
kullanılacak hastalarda Hashimato hastalığının olması
önemli bir risk faktörüdür.
Patogenez
Hashimato hastalığı olan kişilerde önceden zarar
görmüş tiroid bezinin iyotun Wolf-Chaikoff etkisinden
kaçamamasından kaynaklanmaktadır [29]. Bu hastalarda iyot organifikasyon defekti görülmektedir.
Cilt 36 • Say› 3 • 2005
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Reiffel JA, Estes NA, Waldo AL, Prystowsky EN, Di Bianco R.
A consensus report on antiarrythmic drug use. Clin Cardiol 1994; 17:103-16.
Anonymous. Amiodarone and the thyroid: the Janus response. Lancet 1987; 2:24-5.
Wiersinga WM. Amiodarone and the thyroid. In: Weetman
AP, Grossman A (eds). Pharmacotherapeutics of the thyroid gland. Berlin: Springer Verlag, 1997; 225-87.
Holt DW, Tucker GT, Jackson PR, Storey GCA. Amiodarone
pharmacokinetics. Am Heart J 1983; 106:843-7.
Harjai KJ, Licata AA. Effects of amiodarone on thyroid function. Ann Intern Med 1997; 126:63-73.
Iudica-Souza C, Burch HB. Amiodarone-induced thyroid
dysfunction. The Endocrinologist 1999; 9:216-27.
Franklyn JA, Davis JR, Gammage MD, Littler WA, Ramsden
DB, Sheppard MC. Amiodarone and thyroid hormone
function. Clin Endocrinol 1985; 22:257-64.
Safran M, Fan SL, Bambini G, Pinchera A, Martino E,
Breverman LE. Effects of amiodarone and desethylamiodarone on pituitary deiodinase activity and thyrotropin secretion in the rat. Am J Med Sci 1986; 29:136-41.
155
Ünal ve Gürlek
9.
Chivato L, Martino E, Tonacchera M, et al. Studies on the
in vitro cytotoxic effect of amiodarone. Endocrinology
1994; 134:2277-82.
10. Beddows SA, Page SR, Taylor AH, et al. Cytotoxic effects of
amiodarone and desethylamiodarone on human thyrocytes. Biochem Pharmacol 1989; 38:4397-403.
11. Bagchi N, Brown TR, Urdanivia E, Sundick RS. Induction of
autoimmune thyroiditis by dietary iodine. Science 1985;
230:325-8.
12. Rabinowe SL, Larsen PR, Antman EM, et al. Amiodarone
therapy and autoimmune thyroid disease, increase in a new
monoclonal antibody defined T cell subset. Am J Med 1986;
81:53-7.
13. Lombardi A,Martino E, Braverman LE. Amiodarone and the
thyroid. Thyroid Today 1990; 13:1-7.
14. Martino E, Aghini-Lombardi F, Mariotti S, Bartalena L, Braverman LE, Pinchera A. Amiodarone: a common source of
iodine induced thyrotoxicosis. Horm Res 1987; 26:158-71.
15. Newnham HH, Topliss DJ, Legrand BA, Chosich N, Harper
RW, Stockigt JR. Amiodarone induced hyperthyroidism assessment of the predictive value of biochemical testing and
response to combined therapy with propylthiouracil and
perchlorate. Aust NZ J Med 1988; 18:37-44.
16. Albert SG, Alves LE, Rose EP. Thyroid dysfunction during chronic amiodarone therapy. J Am Coll Cardiol 1987; 9:175-83.
17. Martino E, Bartalena L, Mariotti S, et al. Radioactive iodine
uptake in patients with amiodarone iodine induced thyroid dysfunction. Acta Endocrinol (Copenh) 1988; 19:167-73.
18. Bartalena L, Grasso L, Brogioni S, Aghini-Lombardi F, Braverman LE, Martino E. Serum IL-6 in amiodarone induced
thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78:423-7.
19. Bogazzi F, Bartalena L, Brogioni S, et al. Color flow doppler
sonography rapidly differantiates type 1 and type 2 amiodarone induced thyrotoxicosis. Thyroid 1997; 7:541-5.
20. Meurisse M, Hamoir E, D’Silva M, Joris J, Hennen G. Amiodarone induced thyrotoxicosis: is there a place for surgery? World J Surg 1993; 17:622-7.
156
21. Aghini-Lombardi F, Mariotti S, Fosella PV, et al. Treatment
of amiodarone iodine induced thyrotoxicosis with plasmapheresis and methimazol. J Endocrinol Invest 1993;
16:823-6.
22. Wolff J. Perchlorate and the thyroid gland. Pharmacol Rev
1998; 50:89-105.
23. Dickstein G, Shechner C, Adawi F, Kaplan J, Baron E, IshShalom S. Lithium treatment in amiodarone induced
thyrotoxicosis. Am J Med 1997; 102:454-8.
24. Bogazzi F, Aghini-Lombardi A, Cosci C. Iopanoic acid rapidly controls type 1 AIT prior to thyroidectomy. J Endocrinol Invest 2002; 25:176-80.
25. Bogazzi F, Bartalena L, Cosci C. Treatment of type 2 AIT by
either iopanoic acid or glucocorticoid, a prospective randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:1999-2002.
26. Bartalena L, Brogioni S, Grasso L, Bogazzi F, Burelli A, Martino E. Treatment of amiodarone induced thyrotoxicosis, a
difficult challenge: results of a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:2930-3.
27. Newman CM, Price A, Davies DW, Gray TA, Weetman AP.
Amiodarone and the thyroid: a practical guide to the management of the thyroid dysfunction induced by amiodarone therapy. Heart 1998; 79:121-7.
28. Trip MD, Wiersinga WM, Plomp TA. Incidence, predictability and pathogenesis of amiodarone induced thyrotoxiosis
and hypothyroidism. Am J Med 1991; 91:507-11.
29. Wolff J, Chaikoff IL, Goldberg RC, Meier JL. The temporary
nature of the inhibition of excess iodide on organic iodine
synthesis in the normal thyroid. Endocrinology 1949;
45:504-13.
30. Martino E, Mariotto S, Aghini-Lombardi F, et al. Short term
administration of potasyum perchlorate restores euthyroidism in amiodarone iodine induced hypothyroidism. J
Clin Endocrinol Metab 1986; 63:1233-6.
HACETTEPE TIP DERG‹S‹